RS50339B - Jedinjenja indazola i farmaceutske kompozicije za inhibiranje protein kinaza i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Jedinjenja indazola i farmaceutske kompozicije za inhibiranje protein kinaza i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS50339B
RS50339B YUP-929/01A YUP92901A RS50339B RS 50339 B RS50339 B RS 50339B YU P92901 A YUP92901 A YU P92901A RS 50339 B RS50339 B RS 50339B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
substituted
heteroaryl
aryl
found
Prior art date
Application number
YUP-929/01A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Steven Kania
Michael Raymond Collins
Steven Lee Bender
Allen J. Borchardt
John F. Braganza
Stephan James Cripps
Ye Hua
Michael David Johnson
Hiep The Luu
Cynthia Louise Palmer
Siegfried Heinz Reich
Anna Maria Tempczyk-Russell
Min Teng
Christine Thomas
Michael David Varney
Michael Brennan Wallace
Theodore Otto Johnson
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22498654&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50339(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Agouron Pharmaceuticals Inc., filed Critical Agouron Pharmaceuticals Inc.,
Priority to MEP-2008-451A priority Critical patent/ME00385B/me
Publication of YU92901A publication Critical patent/YU92901A/sh
Publication of RS50339B publication Critical patent/RS50339B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule l(a): u kome: R1 je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili grupa formule CH=CH-R3 ili CH=N-R3, gde je R3 supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; i R2 je supstituisani ili nesupstituisani aril ili Y-Ar, gde je Y: O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 ili N-(C1-C8 alkil), a Ar je supstituisani ili nesupstituisani aril; pri čemu: izraz alkil se odnosi na ravni i razgranati lanac C1-C12 alkil grupa, izraz alkenil se odnosi na ravni i razgranati lanac C1-C12 alkenil grupa, izraz cikloalkil se odnosi na zasićene ili parcijalno nezasićene C3-C12 karbocikle, izraz heterocikloalkil se odnosi na zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični radikal, koji sadrži atome ugljenika i najmanje jedan heteroatom, odabran od azota, kiseonika i sumpora, izrazi aril i heteroaril odnose se na monociklične i policiklične aromatične prstenaste strukture, sa arilom, koji se odnosi na one, koji su karbocikli, i heteroarilom, koji se odnosi na one, koji su heterocikli, a aril i heteroaril grupe opciono mogu biti supstituisane spojenom prstenastom strukturom ili mostom, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. Prijava sadrži još 16 patentnih zahteva.

Description

OBLAST PRONALSKA
Ovaj pronalazak upućuje na jedinjenja diaminotiazola koji moduliraju i/ili sprečavaju aktivnost odredjenih protein kinaza i na farmaceutske smese koje sadrže takva jedinjenja. Ovaj pronalazak je namenjen za terapeutsku i preventivnu upotrebu takvih jedinjenja i smesa, za metode tretiranja raka kao i drugih bolesti koje se javljaju' kao rezultat nepoželjne angiogeneze i/ili razmnožavanja ćelija, davanjem efektivnih doza tih jedinjenja.
OSNOVA PRONALASKA
Protein kinaze su grupa enzima koji kataliziraju fosforilaciju hidroksi grupe specifičnih ostataka tirozina, serina i treonina u proteinima. Normalno, takva fosforilacija u velikoj meri utiče na funkciju proteina, iako da su protein kinaze ključne pri regulisanju mnogih ćelijskih procesa, kao što je metabolizam, umnožavanje i diferencijacija ćelija i njihov opstanak. Od mnogih različitih ćeiijskih funkcija za koje je aktivnost protein kinaze neophodna, neki procesi predstavljaju atraktivne ciljeve za terapeutsku intervenciju kod različitih bolesnih stanja. Dva takva primera su angiogeneza i kontrola ćelijskog ciklusa, u kojem proteinske kinaze imaju značajnu ulogu;
ovi procesi su neophodni za rast čvrstih tumora a i za druge bolesti.
Angiogeneza je mehanizam stvaranja novih kapilara od postojećih krvnih sudova. Po potrebi, vaskularni sistem je sposoban da proizvodi nove kapilarne mreže, da bi obezbedio normalnu funkciju organa I tkiva.
Angiogeneza je prilično ograničena kod odraslih, i pojavljuje se samo pri zarastanju rana i pri neovaskularizaciji endometriuma za vreme menstruacije. Videti, Merenmies et al.,Cell Growth & Differentiation,8, 3-10 (1997). Sa druge strane, nepoželjna angiogeneza je osnova za nekoliko bolesti, kao što su retinopatija, psorijaza, reumatski arthritis, degeneracija mišića pri starenju (AMD), i rak (čvrsti tumori). Folkman,Nature Med.,1, 27-31 (1995). Proteinske kinaze za kojih je potvrdjeno da učestvuju u procesu angiogeneze, sastoje se od tri člana porodice tirozin kinaze receptora faktora rasta VEGF-R2 (receptor 2 za faktor rasta vaskulamog endotela), poznat I kao KDR (receptor domena uvlačne kinaze) kao i FLK-1); FGF-R (receptor fibroblastnog faktora rasta); i TEK (isto poznat kao Veza-2).
VEGF-R2, koji se pojavljuje samo na endotelnim ćelijama, vezuje moćan angiogenski faktor rasta VEGF i učestvuje u prenošenju lančanog signala preko aktivacije intracelularne aktivnosti kinaze. Očekuje se da pri direktnoj inhibiciji aktivnosti kinaze u VEGF-R2 dodje do smanjivanja angiogeneze čak i u prisustvu egzogenskog VEGF (videti Strawn et al.,Cancer Research,56, 3540-3545 (1996)), kao što je pokazano sa mutantnim VEGF-R2 koji ne uspevaju posredovati pri transdukciji signala. Millauer et al.,Cancer Research,56, 1615-1620 (1996). Isto tako, čini se da VEGF-R2 nema nikakvu drugu funkciju kod odraslih, osim regulacije angiogenske aktivnosti VEGF. Stoga se može očekivati da selektivni inhibitor aktivnosti kinaze u VEGF-R2 pokazuje nisku toksičnost.
Slično, FGF-R vezuje angiogenske faktore rasta aFGF i bFGF i posreduje pri intracelularnom prenosu signala. Nedavno je zabeleženo da faktori rasta, kao što je bFGF mogu igrati kritičnu ulogu u izazivanju angiogeneze kod čvrstih tumora koji su narasli do odredjene veličine. Yoshiji et al.,Cancer Research,57, 3924-3928 (1997). Za razliku od VEGF-R2, FGF-R se manifestuje u različitim tipovima ćelija u telu, i može, a ne mora igrati značajnu ulogu u ostalim normalnim fiziološkim procesima kod odraslih. Bez razlike, pri sistemskom davanju nisko-molekularnih inhibitora aktivnosti kinaze u FGF-R dolazi do blokiranja angiogeneze kod miševa, izazvane pomoću bFGF bez vidljive toksičnosti. Mohammadi et al.,EMBO Journal,17, 5896-5904
(1998).
TEK (poznat I kao Veza-2) je receptor tirozin kinaze koji se nalazi samo u endotelnim ćelijama koji učestvuju u angiogenezi. Vezivanje faktora angiopoetina-1 dovodi do autofosforilacije domena kinaze TEK koji obezbedjuje prenošenje signala . Ova transdukcija signala reguliše komunikaciju izmedju endotelnih ćelija sa peri-endotelnim pomoćnim ćelijama, čime se pomaže sazrevanje novoformiranih krvnih sudova. Faktor angiopoetin-2, s druge strane, suprotstavlja se delovanju angiopoetina-1 na TEK I sprečava angiogenezu. Maisonpierre et al.,Science, 277,55-60 (1997).
Kao rezultat gorenavedenih razvoja, predloženo je tretiranje angiogeneze korišćenjem jedinjenja koje sprečavaju aktivnost kinaze na VEGF-R2, FGF-R, i/ili na TEK. Na primer, VVIPO medjunarodna publikacija br. WO 97/34876 objavljuje pojedine derivate sinolina koji su inhibitori za VEGF-R2, i koji se mogu koristiti za tretiranje bolesnih stanja uzrokovanih abnormalnom angiogenezom, kao što je rak, dijabetes, psorijaza, reumatski arthritis, Karpošijev sarkom, hemangioma, akutne i hronične nefropatije, ateroma, arterijska restinoza, autoimuna bolest, akutna zapalenja i očne bolesti sa proliferacijom krvnih sudova retine.
Fosforilaza kinaze aktivira glikogen fosforilazu, tako povećavajući razlaganje glikogena i oslobadjanje hepatične glukoze. Proizvodnja hepatične glukoze poremećena je kod. dijabetesa tipa 2, i primarni je uzrok ubzane hiperglikemije, koja rezultuje brojnim sekundarnim komplikacijama koje muče ove pacijente.
Tako smanjenje oslobadjanja glukoze iz jetre može sniziti povećane nivoe glukoze u-plazmi. Inhibitori za foforilaza kinazu treba stoga da smanje aktivnost fosforilaze i glikogenolizu, smanjujući time hiperglikemiju kod pacijenata.
Naredni fiziološki odgovor na VEGF je vaskularna hiperpermeabilnost, za koju se predpostavlja da igra ulogu u ranijim stadijumima angiogeneze. U ishemičnim tkivima, kao što su ona koja se javljaju u mozgu kod obolelih od moždanog udara, ekspresija VEGF izazvana hipoksijom, vode ka povećanoj vaskularnoj permeabilnosti i na kraju do edema u okolnim tkivima. Kod modela pacova za moždani udar, pokazano je kod van Bruggen et al., J. Ciinical Invest., 104, 1613-20 (1999) da primena monoklonalnih antitela na VEGF smanjuju obim infarkta. Tako su inhibitori za VEGFR korisni kod lečenja od moždanog udara.
Osim njihove uloge u procesu angiogeneze, protein kinaze takodje igraju ključnu ulogu u kontroli ćelijskih ciklusa. Nekontrolisano umnožavanje ćelija je znak raka. Umnožavanje ćelija kao rezultat različitih stimulansa manifestuje se deregulacijom ciklusa deobe ćelije, procesa pri kome se ćelije umnožavaju i dele. Ćelije tumora obično imaju oštećenja na genima, koja direktno ili indirektno regulišu tok podele ćelija.
Cikfin zavisne kinaze (CDKs) su serin-treonin protein kinaze koje igraju kritičnu ulogu u regulisanju prelaza izmedju različitih faza ćelijskog ciklusa. Videti, na primer, članke sabrane uScience,274, 1643-1677 (1996). CDK kompleksi se formiraju udruživanjem regulacione podjedinice cikiina (na primer, ciklin A, Bi, B2, D1, D2, D3, i E) i katalitičke podjedinice kinaze (na primer, cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, i CDK6). Kako što i samo ime pokazuje, CDK-aze pokazuju potpunu zavisnost od podjedinica cikiina da bi mogli izvršiti fosforilaciju izabranih substrata, i od funkcije različitih parova kinaza i cikiina da bi se regulisala progresija kroz različite faze ciklusa ćelije.
CDK4 u kompleksu sa D cikiinom igraju značajnu ulogu u iniciranju deobe ćelija, od stanja mirovanja do stanja u kojem su ćelije spremne za deobu. Ovakav razvoj je zavisan od nekoliko mehanizma za regulaciju rasta I pozitivnih I negativnih. Nepravilnosti u sistemu kontrole, posebno one koja utiče na funkciju CDK4, dovode ćelije do faze u kojoj se razmnožavaju u velikom broju, stanja tipična za maligne pojave, kao što sufamiliarnimelanom, rak egzofagusa i rak pankreasa. Videti, na primer, Kamb,Trends in Genetics,11, 136-140 (1995); Kamb et al.,Science,264, 436-440 (1994).
Miriadova publikacija opisuje veliki broj hemijskih jedinjenja korisnih naspram velikog broja terapeutskih agenasa. Na primer WIPO medjunarodna objava br. WO 99/23077 i WO 99/23076 opisuju jedinjenja koja sadrže indazol sa inhibitorskom aktivnošću fosfodiesteraze tipa IV koja su proizvedena bioisostere zamenom katehola indazolom. Američka patentna prijava br. 5,760,028 otkriva heterocikle koji sadrže 3-[1-(3-(imidazolin-2-ilamino)propil]indazol-5-ilkarbonilamino]-2-(benziloksikarbonilamino)propionsku kiselinu, koji su korisni kao antagonisti za a. y$ 3
integrin i srodne adhezivne proteinske receptore na površini ćelija. WlPO medjunarodna objava br. 98/09961 otkriva izvesne derivate indazola i njihovu upotrebu kao inhibitora fosfodiesteraze (PDE) tipa IV ili za proizvodnju fakotra tumora (TNF) kod sisara. Kasniji dodaci biblioteci poznatih jedinjenja uklučuju one koja su opisani kao antiproliferativna terapeutska sredstva koja inhibiraju CDKs.
Na primer, Američki Patent Broj 5,621,082 od Xiong et al. otkriva nukleinsku kiselinu koja kodira inhibitor za CDK6, a Evropska Patentna Publikacija Broj 0 666 270 A2 opisuje peptide i podražavače peptida koji inhibiraju CDK1 i CDK2. WIPO Medjunarodno prijava Broj WO 97/16447 otkriva odredjene analoge hromona koji su inhibitori ciklin zavisne kinaze, konkretno o kompleksima CDK/ciklin, kao što su CDK4/ciklin D1, koji se može koristiti za inhibiranje prekomerne I abnormalne proliferacije ćelija, u suštini za tretiranje raka.
VVIPO Medjunarodno prijava broj VVO 99/21845 opisuje derivate 4-aminotiazoia koji su korisni kao CDK inhibitori.
Još uvek postoji potreba za jedinjenja sa malim molekulima koji se mogu brzo sintetizovati I koji su efikasna u inhibiranju jednog ili više CDK-za ili CDK/ciklin kompleksa.. Pošto CDK4 može poslužiti kao. opšti aktivator ćelijske deobe kod najvećeg broja ćelija, i kompleksi CDK4 i ciklini tipa D regulišu raniju Gi fazu ćelijskog ciklusa, postoji potreba za efikasnim inhibitorom za CDK4, kao i za tipom D cikiinskih kompleksa, za lečenje jednog ili više vrsta tumora. Isto tako, važna uloga cikiina E/CDK2 i cikiina B/CDK1 kinaze u G1/S fazi i G2/M prelazima, nude dodatne ciljeve za terapeutsku intervenciju kod sprečavanja deregulisane progresije ćelijskog ciklusa kod raka.
Druga protein kinaza, CHK1, igra važnu ulogu kao kontrolna tačka pri progresiji ćelijskog ciklusa. Kontrolne tačke su sistemi kontrole koji koordiniraju odvijanje ćelijskog ciklusa uticanjem na formiranje, aktivaciju i inaktivaciju ciklin zavisne kinaze koja sledi. Kontrolne tačke sprečavaju odvijanje ćelijskog ciklusa u pogrešnom vremenskom trenutku, održavaju metabolitičku ravnotežu ćelija, dok su ćelije još zaustavljene, i u nekim slučajevima mogu uzrokovati apoptozu (programiranu smrt ćelija) kada uslovi za kontrolne tačke nisu ispunjeni. Pogledati, na primer, O'Connor,Cancer Surveys,29, 151-182 (1997); Nurse,Cell,91, 865-867 (1997); Hartšell et al.,Science,266, 1821-1828 (1994); Hartwell et al.,Science,246, 629-634 (1989).
Serija kontrolnih tačaka prati integritet genoma. Kada pronadje oštećenu DNK, ove tačke za oštećenu DNK
blokiraju progres ćelija u G1 i G2 fazi, i
usporavaju progresiju tokom S faze. O'Connor,Cancer Surveys,29, 151-182 (1997); Hartwell et al.,Science,266, 1821-1828 (1994).
Ovakav postupak omogućava kompletiranje procesa za popravku DNK pre replikacije genoma i podelu genetskog materijala u nove ćerke-ćelije. Važno je navesti da gen koji je najčešće mutiran kod raka čoveka, r53 gen za supresiju tumora, proizvodi protein koji je kontrolna tačka za oštećenu DNK i blokira progres ćelijskog ciklusa u G1 fazi i/ili dovodi do apoptoze (programirana smrt ćelija) nakon oštete DNK. Hartwell et al.,Science,266, 1821-1828 (1994). Dokazano je da r53 supresor tumora jača aktivnost kontrolne tačke za oštećenu DNK u G2 fazu ćelijskog ciklusa. Pogledajte, Bunz et al.,Science,282, 1497-1501 (1998); Šinters et al.,Oncogene,17, 673-684
(1998); Thompson,Oncogene,15, 3025-3035 (1997).
Uzimajući u obzir važnu ulogu p53 inhibitora tumora kod raka čoveka, aktivno su istraživane terapeutske intervencije koji iskorišćavaju slabosti kod raka sa defektnim p53. Jedna od očitih slabosti je u funkcioniranju G2 kontrolne tačke kod ćelije raka sa defektnim p53. Ćelije raka, zbog nedostatka kontrolne tačke u G1, su posebno osetljive na odstranjivanje poslednje preostale barijere koja je štitila od sposobnosti agenasa koji ubijaju ćelije raka, ali oštećuju DNK: G2 kontrolna tačka. Ova tačka je regulisana kontrolnim sistemom koji je sačuvan iz kvasca za čoveka. U ovom zaštićenom sistemu, važnu ulogu igra kinaza CHK1, koja prenosi signale od senzorskog kompleksa oštećene DNK da bi inhibirala aktivnost ciklin B/Cdc2 kinaze, koji omogućuje mitozu. Pogledati, na primer, Peng et al.,Science,277, 1501-1505
(1997);
Sanchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997). Dokazano je da inaktivacija CHK1 sprečava obustavu G2 izazvanu oštećenjem DNK od strane antikanzeroznih agenasa
ili endogenog oštećenja DNK, i rezultira ubijanjem odredjenih ćelija koji nisu prošle kontrolnu tačku. Pogledajte, na primer, Nurse,Cell,91, 865-867 (1997); VVeinert,Science,277, 1450-1451 (1997); VVaivvorth et al.,Nature,363, 368-371 (1993); and AI-Khodairy et al.,Molec. Biol. Cell,5, 147-160 (1994).
Selektivna manipulacija kontrolne tačke kod ćelija raka može dovesti do šire upotrebe hemoterapeutskih i radioterapeutskih režima za tretiranje raka, i može omogućiti da se zaštitni znak raka, genomska nestabilnost, koristi kao selektivna osnova za uništavanje ćelije raka. Nekoliko faktora definišu CHK1 kao značajan cilj u kontrolnoj tački za oštećenu DNK. Objašnjenje uloge inhibitora za ovu i druge funkcijom povezane kinaze, kao što je Cds1/CHK2, za koju je nedavno otkriveno da je kinaza koja učestvuje sa CHK1 pri regulisanju razvoja S faze (pogledajte Zeng et al.,Nature,395, 507-510 (1998); Matsuoka,Science,282, 1893-1897 (1998)), može dovesti do novih terapeutskih elemenata kod tretmana raka.
Receptor integrina koji se vezuje za ECM započinje intracelularne signale koje FAK (Fokalna priijepljena kinaza; Focal Adhesion Kinase) reguliše, i koje su uključene u pokretnost ćelija, njihovo umnožavanje i opstanak. Kod raka čoveka, uvećana manifestacija FAK-a uključena je u tumorigenezu i u metastatički potencijal preko njene uloge u prenošenju signala u kojem integrin posreduje.
Tirozin kinaze mogu biti receptori (i imati vanćeiijski, transmembranski i intraćelijski domen) ili nereceptori (biti u potpunosti intracelularni).
Za bar jednu od protein tirozin kinaza koja nije receptor, naime LCK, pretpostavlja se da posreduje u transdukciji T-ćelija signala iz interakcije izmedju proteina na površini ćelije (Cd4) sa unakrsno-povezanim anti-Cd4 antitelom. Detaljnija diskusija o nereceptorskom tipu tirozin kinaze je priložena uOncogene,8, 2025-2031 (1993), koja je ovde citirana.
Pored gorenavedenih protein kinaza, postoje druge protein kinaze koje se razmatraju kao terapeutski ciljevi, i nekoliko publikacija se bave inhibitorima aktivnosti kinaze, kao što je slučaj sa McMahon et al,Oncologist,5, 3-10 (2000); Holash et al.,Oncogene,18, 5356-62 (1999); Thomas et al.,J. Biol. Chem.,274, 36684-92 (1999); Cohen,Curr. Op. Chem. Biol.,3, 459-65 (1999); Klohs et al.,Curr. Op. Chem. Biol.,10, 544-49 (1999); McMahon et al.,Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1,131-146 (1998); Stravvn et al.,Exp. Opin. tnvest. Drugs,7, 553-573 (1998). VVIPO Medjunarodno izdanje WO 00/18761 otkriva izvesne supstituisane 3-cijanohinoline kao inhibitore protein kinaze.
Još uvek postoji potreba za efikasnim inhibitorima protein kinaze.
Kao što je poznato onima koji su upućeni u stanje tehnike, poželjno je da inhibitori kinaze poseduju visoki afinitet za ciljnu kinazu kao i visoku selektivnost prema ostalim protein kinazama.
SAŽETAK PRONALASKA
Tako je krajni cilj pronalaska da otkrije moćne inhibitore proteinskih kinaza. Još jedan cilj pronalaska je da otkrije efikasne inhibitore kinaza sa jakim i selektivnim afinitetom prema jednoj ili većem broju kinaza.
Ovi i ostali ciljevi pronalaska, koji postaju očigledni iz opisa koji sledi, obuhvaćeni su otkrićem jedinjenja indazola, farmaceutski prihvatljivim ciljnim lekovima, farmaceutski aktivnim metabolitima, i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima (ova jedinjenja, ciljni lekovi, metaboliti, i soli zajednički se nazivaju „agensi") opisani su kasnije, koji moduliraju i/ ili inhibiraju aktivnost protein kinaze. Farmaceutske kompozicije koje sadrže u sebi takva sredstva korisna su u lečenju bolesti posredstvom aktivnosti kinaze, kao što je rak, kao i ostala stanja bolesti, povezana sa neželjenom angiogenezom i/ ili ćelijskom proliferacijom, kao što su diabetična retinopatija^neuvaskularni glaukom, reumatoidni artritis, i psorijaza. Dalje, sredstva imaju osobine koje se odnose na modulaciju i/ ili inhibiciju aktivnosti kinaze zajedno sa VEGF-R, FGF-R, CDK kompleksima, CHK1, LCK, TEK, FAK, i / ili fosforilaza kinaza.
U generalnom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom I:
gde: je R<1>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R3 ili CH=N-R3 gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril; i
R<2>je supstituisani ili nesupstituisani aril, heteroaril, ili Y-X, gde je Y 0,S , C=CH2,
C=0, S=0, SO2, alkiliden, NH, ili N-(Ci-Cs alkil) , i X je supstituisani ili nesupstituisani Ar, heteroaril, NH-(alkil), NH-(cikloalkil), NH-(heterocikloalkil), NH-(aril), NH(heteroaril), NH-(alkoksii), ili NH-(dialkilamid), gde je Ar aril;
Pronalazak se takodje odnosi na farmaceutski prihvatljive ciljne lekove, farmaceutski aktivne metabolite, i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom I. Takodje su opisani pogodni postupci za dobijanje jedinjenja sa formulom 1.
U još jednom generalnom pogledu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulonr Ka):
gde:
je R1 supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>ili CH=N-R3 gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril; i r<2>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili Y-Ar, gde je Y 0,S, C=CH2, C=0, S=0,
SO2, CH2,CHCH3, NH, ili N-(Ci-Cs alkil) , i Ar je supstituisani ili nesupstituisani aril.
Pronalazak se takodje odnosi na farmaceutski prihvatljive ciljne lekove, farmaceutski aktivne metabolite, i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa formulom l(a). Takodje su opisani pogodni postupci za dobijanje jedinjenja sa formulom I (a).
U još jednom generalnom pogledu, pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom II:
gde:
je R<1>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril; i
R<4>i R<7>su svaki za sebe nezavisno vodonik, OH, halo, C-|-Cs alkil, C1-C8alkoksi,
C1-C8alkenil, ariloksi, tioaril, CH2-OH, CH2-O- (C1-C8alkil),CH2-0-aril, CH2-S-(Ci-C8alkil), ili CH2-S-aril.
R5 j r<6>su svaki za sebe nezavisno vodonik, OH, halo, Z-alkil, Z-arii, ili Z-CH2CH=CH2, gde je Z O, S, NH, ili CH2, i alkilni i arilni ostaci od Z-alkila i Z-arila su po slobodnom izboru svaki za sebe supstituisani;
i farmaceutski prihvatljive ciljne lekove, farmaceutski aktivne metabolite, i i njihove farmaceutski prihvatljive soli
Poželjnim izvodjenjem sa formulom II: R"1 je supstituisani ili nesupstituisani bicikliČni heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH.r<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; R<4>i R<7>su svaki za sebe vodonik ili C1-C8alkil; i R<5>i R<6>su svaki za sebe halo, Z-alkil, ili Z-CH2CH=CH2, gde je Z O ili S.
U još jednom poželjnom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska su sa formulom III:
gde:
je R<1>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>ili CH=N-R3 gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril; i
Y je 0,S,C=CH2, C=0, S=0, SO2, CH2, CHCH3;NH ili N-(C-|-C8alkil);
R<8>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksil, ili ariloksil;
r<10>svaki za sebe odabran od vodonika, haiogena, ili nižeg-alkila; i farmaceutski prihvatljivi ciljni lekovi, farmaceutski aktivni metaboliti, i i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još poželjnije, u formuli III: R"<!>je supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; i
Y je 0,S,C=CH2, C=0, NH, ili N-(C-|-Cs alkil); R<8>je supstituisani ili nesupstituisani aril, heteroaril, alkil i alkenil, i R<10>je vodonik ili halogen.
U još jednom poželjnom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska su sa formulom lil(a):
gde:
je R<1>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>ili CH=N-R3 gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, iii heteroaril; i
Yje 0,S,C=CH2, C=0, S=0, SO2, CH2, CHCH35NH ili N-(Ci-Cs alkil);
R<8>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksil, ili ariloksil; i farmaceutski prihvatljivi ciljni lekovi, farmaceutski aktivni metaboliti, i i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još poželjnije, u formuli lll(a): R' je supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril,
ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; Y je 0,S,C=CH2, C=0, NH, ili N-(C-|-C8alkil); i R<8>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril.
U još jednom poželjnom izvodjenju, jedinjenja iz pronalaska su sa formulom IV:
gde: je R<1>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa sa formulom CH=CH-R<3>ili CH=N-R3 gde je R<3>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, ili heteroaril; i
Y je 0,S,C=CH2, C=0, S=0, SO2, CH2, CHCHo NH ili N-(Ci-Cs alkil);
R<9>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, alkoksil, ariloksil, cikloalkoksil, NH-(Ci-Cs alkil), NH-(aril), NH-(heteroaril), N=CH-(alkil), NH(C=0)R<11>, ili NH2, gde je R<11>svaki za sebe odabran od vodonika,
supstituisanog ili nesupstituisanog alkila,cikloalkila,heterocikloalkila,arila, i heteroarila; i
R<10>je svaki za sebe odabran od vodonika, halogena, i nižeg alkila; i farmaceutski prihvatljivih ciljnih lekova, farmaceutski aktivnih rnetabolita, i i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Još poželjnije, u formuli IV: R"1 je grupa sa formulom CH=CH-R<3>gde je R<3>
supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; Y je S ili NH, i R^ je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkoksil, ili NH-(heteroaril).
Još poželjnija su jedinjenja iz pronalaska odabrana od:
Ovaj pronalazak takodje se odnosi na metode za moduliranje ili inhibiciju aktivnosti kinaze u VEGF-R, FGF-R, TEK, a CDK kompleksu, CHK1, TEK, LCK, i/ili FAK i/ ili fosforilaze kinaze davanjem jedinjenja sa formulom I,II,III ili IV, ili farmaceutski prihvatljivog ciljnog leka, farmaceutski aktivnog metaboiita ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjna jedinjenja od ovog pronalaska koja imaju selektivnu aktivnost kinaze, tj. koja poseduju značajnu aktivnost prema jednom ili više specifičnih kinaza dok poseduju manju ili minimalnu aktivnost prema jednoj ili više različitih kinaza. U jednoj od poželjnih varijanti pronalaska, jedinjenja prema datom pronalasku su ona sa formulom I koji imaju značajno povećanu sposobnost naspram VEGF receptora tirozin kinaze nego naspram FGF-R1 receptora tirozin kinaze. Pronalazak se takodje odnosi na postupke moduliranja aktivnosti receptora VEGF tirozin kinaze bez značajnijeg modulisanja FGF aktivnosti receptora tirozin kinaze.
Jedinjenja iz pronalaska mogu se takodje koristiti u kombinaciji sa ostalim poznatim terapeutskim sredstvima. Na primer, jedinjenja sa formulama I, II, III, ili IV koja poseduju antiangiogensku aktivnost mogu se ponovo primeniti sa citotoksičnim hemoterapeutskim sredstvima, kao što su taksol, taksoter, vinblastin, cis-plantin, doksorubicin, adriamicin, i slično, da bi se proizveo pojačani antitumorski efekat. Povećanje dodatkom ili sinergično povećanje terapeutskog efekta može se takodje dobiti ponovnom primenom jedinjenja sa formulama i, II, II, ili IV koja poseduju antiangiogensku aktivnost sa ostalim antiangiogenskim agensima, kao što su kombretastatin A-4, endostatin, prinomastat, celekoksib, rofokoksib, EMD121974, IM862, monoklonalna antitela protiv VEGF, i monoklonalana antiteia protiv KDR.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smese od kojih se svaka sastoji od:, efikasne količine agensa odabranog od jedinjenja sa formulom I i farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski aktivnog metabolita, i farmaceutski prihvatljivih ciljnih lekova; i farmaceutski prihvatljiv nosač ili prenosnik takvog agensa. Pronalazak objašnjava metode tretiranja raka kako i drugih stanja bolesti udruženih sa neželjenom angiogenezom i/ili proliferacijom ćelija, kao I davanje efikasnih količina takvih agenasa pacijentu kome je potreban takav tretman.
DETALJAN OPIS PRONALASKA I POŽELJNIH IZVODJENJA
Nova jedinjenja sa formulom I, II, III, i IV korisna su kao posrednici za vreme aktivnosti protein kinaza. Preciznije, ova jedinjenja su korisna kao agensi koji inhibiraju angiogenezu i moduliraju i/ili inhibiraju aktivnost proteinskih kinaza, i mogu poslužiti pri tretmanu raka ili drugih bolesti izazvanih proliferacijom ćelija koja je regulisana protein kinazama.
Termin „alkil" se odnosi na ravne ili razgranate lance alkil grupa sa jedan do dvanaest atoma ugnjenika. Primeri alkilnih grupa su metil (Me), etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sekundarni butil, tercijarni butil (t-Bu), pentil, izopentil, tercijarni pentil, heksil, izoheksil.i slično. Termin „niži alkil" odnosi se na alkile sa 1 do 8 atoma ugljenika ( C1-8-alkil). Odgovarajuće zamene za alkile su fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil i slično.
Pojam „alkiliden: odnosi se na dvovalentne radikaie sa jednim do dvanaest ugijenikovih atoma. Ilustrativne alkilidenske grupe obuhvataju CH2, CHCH3, (CH3)2, i slično.
Termin „alkenil: se odnosi na nerazgranate ili razgranate lance alkenilne grupe sa dva do dvanaest atoma ugljenika. Takve grupe su, na primer, prop-2-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metilprop-enil, heks-2-enil i slično.
Pojam „alkinil" odnosi se na prave ili razgranate lance alkinil grupa koji imaju od dva do dvanaest atoma ugljenika.
Termin cikioalkil se odnosi na delimično zasićene ili nezasićene karbocikle (ugfjeničnih lanaca), uključujući biciklične i triciklične cikloalkilne strukture. Odgovarajuće cikloalkile su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.
Termin heterocikloalkil se odnosi na delimično zasićeni ili nezasićeni monociklični radikal koji ima atome ugljenika po mogućstvu od 4 do 5 atoma ugljenika u prstenu i bar jedan heteroatom, azot, kiseonik ili sumpor.
Termin aril (Ar) i heteroaril se odnosi na monociklične i policiklične nezasićene ili aromatične prstenaste strukture, pri čemu se aril odnosi na karbocikle, a heteroaril na heterociklične strukture. Primeri za aromatične prstene su fenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronattil, furil, tienil, piroril, piridil, pirindinil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1-H-tetrazol-5-il, indolil, hinolinil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil), i slično.. Ovi delovi se mogu po slobodnom izboru supstituisati sa jednom ili više struktura sa spojenim prstenom ili mostom, na primer, OCH2-O.
Termin "alkoksi" se odnosi na radikal -O-alkil. Takvi su, na primer, metoksi, etoksi, propoksi i slično.
Termin "ariloksi" se odnosi na -O—aril, u kome aril je već definisan ranije.
Pojam „cikloalkoksil: predstavlja -O-ciklalkil, gde je cikioalkil definisan ranije.
Termin "halogen" se odnosi na hlor, fluor, brom ili jod. Termin halo se odnosi na hloro, fluoro, bromo i jodo.
Uglavnom, različite polovine funkcionalnih grupa promenljivih u formuli, mogu imati jednu ili više odgovarajućih supstituenata.- Primeri za odgovarajuće supstituente su halogeni (F, Cl, Br, ili I), niži alkil, -OH, -N02, -CN, -C02H, -O-niži alkil, -aril, -aril-niži alkil, , -C02CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -S02NH2, haloalkil (na primer
-CF3, -CH2CF3), -O-haloalkil (na primer, -OCF3, -OCHF2), i slično.
Termini "sastoji" i "uključuje" su korišteni u otvorenom, neograničenom smislu.
Jasno je da pošto jedinjenja sa formulom I mogu pokazivati fenomen tautomerizma, crteži formula unutar ovog opisa jasno izražavaju samo jednu od dve moguća tautomerna oblika, Stoga treba da je jasno da unutar pronalaska formule predstavljaju bilo koji tautomerni oblik od predstavljenog jedinjenja i nisu ograničene na specifični tautomerni oblik koji je predstavljen crtežima formula.
Neka od jedinjenja mogu postojati kao slobodni stereoizomeri (tj. bez drugih stereoizomera , racemata, i/ili smeša enantiomera i/ili diastereomera. Svi slobodni stereozomeri, racemati injihove smeše, su u domenu ovog pronalaska. U najboljem slučaju, jedinjenja pronalaska koja su optički aktivna koriste se samo u optički čistom obliku.
Kako što je generalno jasno onima koji su upućeni u stanje tehnike, optički čisto jedinjenje sa jednim hiralnim centrom, je ono jedinjenje koje se sastoji od jednog do dva moguća enantiomera (tj. enantiomerno čista) i od optički čistog jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra, je ono koje je i dijastereoizomerno čisto i enantiomerno čisto. Najbolje je da se jedinjenja iz datog pronalaska koriste u formi koja je bar 90% optički čista, tj. u formi koja ima bar 90% pojedinačnog izomera (80% enantiomernog viška („e.e.") ili dijastereoizomernog viška („d.e.")), ili u boljem slučaju bar 95% (90% e.e.. ili d.e.), ili u još boljem slučaju bar 97.5% (95% e.e. ili d.e.), i u najboljem slučaju bar 99% (98% e.e. ili d.e.).
Isto tako, formule pokrivaju rastvorene kao i nerastvorene forme identifikovanih struktura. Na primer, formula I sadrži jedinjenja sa naznačenom strukturom i u hidratovanim i u nehidratovanim oblicima. Drugi primeri solvata su oni u kombinaciji sa izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etilacetatom, acetnom kiselinom ili etanolaminom.
Pored jedinjenja sa formulom I, 11,111, i IV, pronalazak obuhvata i farmaceutski prihvatljive ciljne lekove, farmaceutski aktivne metabolite, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
„Farmaceutski prihvatljvi ciljni lekovi" su jedinjenja koja se mogu prevesti, pod fiziološkim uslovima ili solvolizom, do specifičnog jedinjenja ili do farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
„Farmaceutski aktivni metabolit" je farmaceutski aktivan proizvod koji je proizveden metabolizmom u u telu specifičnog jedinjenja ili njegove soli. Metaboliti od jedinjenja
se mogu identifikovati rutinskih tehnika poznatih u ovoj oblasti a njihove aktivnosti se mere testovima koji su ovde opisani.
Ciljni lekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu se identifikovati korišćenjem rutinskih tehnika koje su poznate u stanju tehnike. Videti, na primer, Bertolini, G. et al. J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan, d. et a!., J. Pharm.. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshavve K., Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier press 1985); i Larsen, i.K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Developement (Krogsgaard-Larsen et al., Harvvood Academic Publishers, 1991).
„Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so koja je očuvala biološku efikasnost slobodnih kiselina i baza specifičnog jedinjenja i nije nepoželjna u biološkom ili bilo kom drugom smislu. Jedinjenje pronalaska može sadržati dovoljno kiselu, dovoljno baznu ili I jednu l drugu funkcionalnu grupu, i shodno tome mogu reagovati sa mnogobrojnim neorganskim ili organskim bazama, i neorganskim ili organskim kiselinama, da bi formirale farmaceutski prihvatljivu so. Primeri za farmaceutski prihvatljive soli su soli dobijene reakcijom jedinjenja pronalaska i mineralnom ili organskom kiselinom ili neorganskom bazom. Takve soli su sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrogenfosfati, dihidrogenfosfati, metafosfati, pirofosfati, hioridi, bromidi, jodidi, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sukcinati, soli suberinske kiseline, soli sebacinske kiseline, tumarati, maleaii, butin-1,4,-dioati, heksin-1,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati,
dinitrobenzoati, hidroksibenzoathmetoksibenzoati, ftalati, sultanati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati citrati, laktati, y-hidroksibutirati, glikolati, tartrati, metan-sulfonati, propansuifonati, naftalin -1-sultanati, naftalin-2 sultanati i mandelati. Ako je inventivno jedinjenje baza, poželjna farmaceutski prihvatljiva se može dobiti bilo kojom odgovarajućim metodom poznatoj u toj oblasti, na primer, tretman slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kako što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili organskom kiselinom, kako što je sirćetna, maleinska, ćilibarna, bademova , fumarna, malonska, pirogroždjana, oksalna, glikolna, salicilna , piranosiditna, kao što su glikouronska ili galakturonska, alfa-hidroksi kiselina, kao što je limonska ili vinska kiselina, aminokiselina, kao što su asparaginska ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzoeva ili cimetna kiselina, sulfokiselina, na primer p-toluensulfonska ili etansulfonska i si.
Ako je jedinjenje iz pronalaska kiselina, poželjna farmaceutski prihvatljiva so se može dobiti bilo kojim od odgovarajućih metoda, na primer, tretiranjem slobodne kiseline organskom ili neorganskom bazom, kako što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni), hidroksidi alkalnih ili zemnoalkalnih metala, i slično. Ilustrativni primeri za odgovarajući soli obuhvataju organske soli dobijene od amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonjak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, ciklični amini, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene iz natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvoždja, bakra, aluminijuma i litijuma.
Ukoliko su agensi u čvrstom stanju, onima koji su upućeni u stanje tehnike je jasno da inventivna jedinjenja i soli mogu biti u kristalnom ili polimorfnom obliku, i da su unutar opsega pronalaska i specifičnih formula.
Terapeutski efektivne količine agensa pronalaska se mogu koristiti za tretiranje bolesti regulacijom aktivnosti protein kinaza. Efikasna količina označava onu količina agensa, koja kada se daje sisaru kome je tretman potreban, je dovoljna da ima efekat na bolest koja je povezana sa aktivnošću proteinskih kinaza, kao što je tirozin kinaza. Tako, na primer, terapeutski efikasna doza jedinjenja sa formulom I, so, aktivni metabolit, ili ciljni lek je količina dovoljna da promeni, reguliše iili inhibira aktivnost jedne ili više proteinskih kinaza , tako da bolest koja je povezana za tu aktivnost je ublažena ili smanjena.
Količina datog agensa koji će reagovati na tu količinu zavisiti će od nekoliko faktora, kao što su posebno jedinjenje, stanje bolesti 1 njena jačina, istovetnost (na primer, težina) sisara kome je potreban tretman, što se može rutinski utvrditi od strane onoga koji je upućen u stanje tehnike. Tretiranje ovde znači ublaživanje bolesnog stanja kod sisara, kao što je čovek, koje je izazvano barem delom aktivnosti jedne ili više proteinskih kinaza, kao što je tirozin kinaza, i uključuje: sprečavanje pojave bolesti kod sisara, posebno kada je otkriveno da sisar ima predispoziciju za tu bolest, ali dijagnoza nije još postavljena za bolest kao takvu; moduliranje i/ili inhibiranje stanja bolesti, i/ili ublažavanje bolesti.
Agens iz pronalaska se može pripremiti putem reakcije ili sintezom, kao što je ranije objašnjeno, pomoću poznatih tehnika koje su raspoložive u nauci korišćenjem polaznih materijala koji su lako dostupni.
U jednom opštem procesu sinteze, jedinjenja formule I su pri
premljena na osnovu sledeće reakcine šeme:
6-Nitroindazol (jedinjenje V) tretira se sa jodom i bazom, na primer, NaOH , u vodenoj/organskoj smesi, po mogućstvu sa dioksanom. Smesa se zakišeljava i proizvod se izoluje filtracijom. Rezultujući 3-jodo-6-
nitroindazol u dihlormetanu-50% vodenom KOH na 0°C dodaje se zaštitna grupa („Pg") reagens (gde je X= halo), po mogućstvu trimetilsililetoksimetil hlorid (SEM-CI) i katalizator za prenos faza, na primer tetrabutilamonijum bromid (TBABr). Posle 1-4 sata, dve faze se razblažuju, organski slojevi se odvajaju, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu dajući jedinjenje sa formulom VI. Odbradjivanje jedinjenja sa formulom VI u odgovarajućem organskom rastvaraču sa odgovarajućim R^-organometalnim reagensom, po mogućstvu R1 -borna kiselina, u prisustvu vodenog rastvora baze, na primer, natrijum karbonata, i odgovarajućeg katalizatora, po mogućstvu Pd(PPh3)4
daje, posle ekstrakcije i hromatografije na silika gelu, jedinjenja sa formulom VII.
Supstituent R"1 može biti zamenjen sa jedinjenjima sa formulom VII ili sa intermedijerima koji se dobijaju kasnije preko ove šeme oksidativnog cepanja (na primer ozonoliza) uz dodatak rezultujućeg aldehida sa VVitigovom reakcijom ilf kondenzacionim transformacijama (kao u primeru 42(a-e)). Obradjivanje jedinjenja sa formulom VII sa redukcionim sredstvom, po mogućstvu sa SnCl2, obezbedjuje posle uobičajenog doradjivanja u vodenom rastvoru i posle prečišćavanja, jedinjenja sa formulom VII. Za seriju derivata gde je Y=NH ili N-niži alkil, jedinjenja sa formulom VIII mogu se tretirati sa aril ili heteroarilnim hloridima, bromidima, jodidima ili trifiatima u prisustvu baze, po mogućstvu CS2CO3, i katalizatora, po mogućstvu Pd-BINAP, (i gde je Y= N-alkil, sa fazom alkilacije koja sledi) da bi se dobilo jedinjenje sa formulom X. Da bi se izazvala ostala cepanja na Y, natrijum nitrit se dodaje u jedinjenje sa formulom VIII pod standardnim uslovima kisele sredine (uz hladjenje) uz dodatak kalijum jodida i lagano zagrevanje. Standardnim doradjivanjem i prečišćavanjem dobijaju se jodidi sa formulom IX.
Obradjivanje jedinjenja sa formulom IX sa organometalnim reagensom, na primer, butilijumom potpomognuto je izmenom litijum halogena. Ovaj intermedijer onda reaguje sa R<2>elektrofilom, na primer, karbonilom ili triflatom, kroz moguće posredovanje dodatnih metala i katalizatora, po mogućstvu zink hlorida i Pd(PPh3)4da bi se dobilo jedinjenje sa formulom X. Alternativno, jedinjenja sa formulom IX mogu se obraditi sa organometalnim reagensima kao što su organoborna kiselina u prisustvu katalizatora, na primer, Pd(PPh3)4, u atmosferi ugljen monoksida dajući jedinjenje sa formulom X. Alternativno, za derivate gde je Y= NH ili S, jedinjenja sa formulom IX mogu se obradjivati sa odgovarajućim aminima ili tiolima u prisustvu baze, po mogućstvu CS2CO3ili K3PO4i katalizatora, po mogućstvu Pd-BINAP ili Pd^
(bis-cikloheksil)bifenilfosfina da bi se dobilo jedinjenje sa formulom X. Uobičajene funkcionalne grupe koje se izmenjuju, na primer, oksidacijom, redukcijom, alkilacijom, acilacijom, kondenzacijom, i deprotekcijom mogu se upotrebiti za dalje pretvaranje u derivate ove serije dajući krajnje jedinjenje sa formulom I.
Jedinjenja sa formulom I mogu se takodje dobiti prema opštoj proceduri pokazanoj na sledećoj šemi: Pg-X
R<2->M
katalizator Y
? r
py-— /^a1
katalizator
f
1) modifikacije
p 2) Pg"
R1 xv R<1>I
6-Jodoindazole (XI) obradjuje se sa jodom i bazom, na primer, NaOH, u vodenoj/ organskoj smesi, po mogućstvu sa dioksanom. Smesa se zakišeljava i proizvod XII se izoluje filtracijom. U rezultujući 3,6-di-jodoindazol u dihlormetanu-50% vodenom KOH
na 0°C, dodaje se reagens sa zaštitnom grupom, po mogućstvu SEM-CI, i katalizator za prenos faze, na primer, TBABr. Dve faze se razblažuju, organski slojevi se odvajaju, suše sa natrijum sulfatom, filtriraju i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu dajući jedinjenja sa formulom XIII. Obradjivanje jedinjenja sa formulom XIII u odgovarajućem organskom rastvaraču
sa odgovarajućim R<2->organometalnim reagensom, na primer, R<2->ZnCI ili bor R<2->bornim reagensom i odgovarajućim katalizatorom, po mogućstvu sa Pd(PPh3)4daje posle ekstraktivnog doradjivanja i hromatografije na silika gelu, jedinjenja sa formulom XiV. Obradjivanje jedinjenja sa formulom XIV u odgovarajućem organskom rastvaraču sa odgovarajućim R<1->organometalnim reagensom (na primer, bor R"<1->borni reagens ili R<1->ZnCI) u prisustvu rastvora baze, natrijum karbonata, i odgovarajućeg katalizatora, po mogućstvu Pd(PPh3)4,daje posle ekstraktivnog doradjivanja i hromatografije na silika gelu, jedinjenje sa formulom XV. Uobičajene funkcionalne grupe koje se izmenjuju, na primer, oksidacijom, redukcijom, alkilacijom, acilacijom, kondenzacijom, i deprotekcijom mogu se upotrebiti za daije pretvaranje u derivate ove serije dajući krajnje jedinjenje sa formulom I.
Alternativno, jedinjenja sa formulom I gde je R<2>supstituisani ili nesupstituisani Y-Ar, gde je Y 0 ili S mogu se dobiti prema opštoj proceduri pokazanoj na sledećoj šemi:
Mešani acetonski rastvor od 3-hloro-cikloheks-2-enona (XV), H-R<2>, i anhidrovani kalijum karbonat refluktuju se 15-24 sata, hlade i filtriraju.
Koncentrovanjern i hromatografisanjem filtrata na silika gelu dobija se 3-R<2->cikloheks-2-enon (XVI).
Ketoni sa formulom XVI mogu reagovati sa odgovarajućom bazom (M-B) po mogućstvu sa litijum bis(trimetilsilil)amidom, i reaguju sa R^-CO-X (gde je X= halogen), koji posle standardnog kiselinskog doradjivanja i prečišćavanja daje jedinjenje sa formulom XVII. Ovaj proizvod, u HOAc/EtOH, kombinovan sa hidrazin monohidratom, zagreva se na odgovarajućoj temperaturi za isvesni vremenski period, po mogućstvu na 60-80°C u vremenu 2-4 sata. Posle hladjenja smesa se sipa u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, ekstrahuje se sa organskim rastvaračem, koncentruje i prečišćava na silika gelu dajući jedinjenje sa formulom XVIII. Jedinjenja sa formulom XVIII mogu se oksidovati korišćenjem širokog spektra poznatih postupaka u cilju dobijanja jedinjenja sa formulom i.
Druga jedinjenja sa formulom I se mogu pripremiti postupcima koji su slični opštim postupcima koja su ovde opisani ili detaljnim postupcima opisanim u primerima. Afinitet jedinjenja iz pronalaska može se povećati obezbedjivanjem višestrukih kopija liganada u samoj blizini receptora uz pomoć nosačkog dela (jednice). Dokazano je da prisustvo nekoliko multivaientnih jedinjenja sa optimalnim razmakom izmedju delova u velikoj meri poboljšava vezivanje sa receptorom. Videti, na primer, Lee et al.,Biochem,23, 4255 (1984). Multivalentnost i razmak se mogu kontrolisati selekcijom odgovarajućih delova nosača ili vezivnih jedinica. Ovi delovi obuhvataju molekulske potpore koje sadrže brojne funkcionalne grupe koje mogu stupiti u reakciju sa funkcionalnim grupama vezanim za jedinjenja iz pronalaska. Naravno, mogu se koristiti različiti nosači, na primer, proteini BSA ili HAS, veliki broj peptida uključujući, na primer, pentapeptide, dekapeptide, pentadekapeptide, i slično. Proteinski peptidi mogu sadržati željeni broj aminokiselinskih ostataka koji imaju slobodne amino grupe na njihovim bočnim lancima; ali se ostale funkcionalne grupe, kao što su sulfhidrilne ili hidroksilne grupe, mogu takodje koristiti za dobijanje stabilnih veza.
Jedinjenja sa potencijlanom sposobnošću da reguliraju, moduliraju ili sprečavaju aktivnost proteinskih kinaza vezanih za receptore, FGF, CDK komplekse, TEK, CHK1, LCK, i FAK, izmedju ostalih, i koja sprečavaju angiogenezu i/ili proliferaciju ćelija jako su poželjna i pretstavljaju jedan od poželjnijih izvodjenja datog pronalaska. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na metode moduliranja ili inhibiranja aktivnosti protein kinaza, na primer u tkivima sisara, davanjem inventivnog agensa. Aktivnost jedinjenja ovog pronalaska kao modulatora aktivnosti protein kinaze , tako da se aktivnost kinaze može izmeriti bilo kojom od metoda koja stoji na raspolaganju onima koji su upućeni u stanje tehnike, uključujući na primerin vivoi / ilifn vitrotestove. Primeri odgovarajućih testova za merenje aktivnosti opisani su u Parast. et al.,BioChemistry,37, 16788-16801 (1998); Jeffrev et al.,Nature,376, 313-320 (July 27, 1995); VVIPO Medjunarodno izdanje Broj ŠO 97/34876; i WlPO Medjunarodno objava broj WO 96/14843. Ove karakteristike se mogu, na primer, testirati biološkim testovima opisanim u sledećim primerima.
Aktivna sredstva iz pronalaska se može formulisati u farmaceutske smese kao što je opisano. Farmaceutske smese iz ovog pronalaska obuhvataju efikasno modulisanu, regulisanu ili inhibirajuću količinu jedinjenja sa formulama l, II , III ili IV i inertni , farmaceutski prihvatljivi nosač ili rastvarač.. U jednoj od varijanti farmaceutske smese, efikasne količine inventivnih agensa se koriste za obezbedjivanje terapeutskog olakšanja uključujući moduliranje protein kinaza. Pod „efikasnim količinama" podrazumeaju se oni nivoi u kojima su efekti protein kinaza u najmanju ruku regulisani.
Ove smese se pripremaju u jediničnim dozama u zavisnosti od načina davanja, na primer parentalno i!i oralno.
Inventivno sredstvo se daje u uobičajenim dozama dobijenih kombinovanjem terapeutski efikasne količine agensa (na primer, jedinjenje sa formulom I) kao aktivnog sastojka sa odgovarajućim farmaceutskim nosačima ili rastvaračima korišćenjem uobičajenih procedura. Ove procedure obuhvataju mešanje, granuiiranje I kompresovanje ili rastvaranje sastojaka u zavisnosti od načina pripreme.
Farmaceutski nosač može biti u čvrstom ili tečnom stanju. Nosači u čvrstom stanju su laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearinska kiselina I slično. Primeri za tečne nosače su sirup, ulje od kikirikija, maslinovo ulje, voda, i slično. Nosač ili rastvarač može imati u sebi materije sa odloženim dejstvom ili sa odloženim oslobadjanjem koje su poznate u stanju tehnike, kao što je glicerH monostearat ili giiceril distearat samostalno ili sa voskom, etil celulozom, hidroksi propil metilcelulozom, metil metakrilatom i slično.
Mogu se upotrebiti različite farmaceutske forme. Ako se koristi nosač u čvrstom stanju, preparat se može staviti u tvrdu želatinsku kapsulu u prahu ili u obliku tableta ili u obliku dražea. Količina čvrstog nosača će biti izmedju 25 mg do oko 1 g. Ako se koristi tečni nosač, preparat će biti u formi sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule, sterilne injekcije ili rastvor u ampulama ili posudama ili nevodenih tečnih suspenzija.
Da bi se dobila doza koja je rastvorljiva u vodi, farmaceutski prihvatljiva so inventivnog agensa rastvorena je u vodenom rastvoru organske ili neorganske kiseline , na primer 0.3M rastvor ćilibarne ili limunske kiseline. Ako je rastvorljiva forma soli nedostupna, agens se može rastvoriti u odgovarajućem korastvaraču ili u kombinaciji od nekoliko korastvarača. Odgovarajući korastvarači su, izmedju ostalih, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol 300, polisorbat 80, glicerin i slično, u koncentracijama od 0-60% od ukupne zapremihe. U jednom izvodjenju, jedinjenje sa formulom I je rastvoreno u DMSO i razredjeno sa vodom. Ova mešavina može biti u formi rastvora soli aktivnog sastojka u odgovarajućem vodenom nosaču kao što je voda i izotonični rastvor soli ili rastvor dekstroze.
Poželjno je da date doze agenasa koje se koriste u smesama pronalaska variraju prema naročitom kompleksu koji se koristi, specifičnim formulacijama jedinjenja, načina davanja kao i posebnog mesta, domaćina i tipa bolesti koji se tretira. Optimalne doze za odredjeni set uslova može se odrediti od strane onih koji su upućeni u stanje tehnike korišćenjem uobičajenih testova za odredjivanje doza, kada su poznati eksperimentalni podaci agensa. Za oralnu upotrebu, dnevna doza je obično oko 0.001 do 1000 mg/kg telesne težine, i tretman se ponavlja u odredjenim intervalima. Davanje ciljnih lekova dozira se prema nivoima težine koji su hemijski ekvivalenti nivoa težine potpuno aktivnog oblika.
Kompozicije pronalaska se mogu proizvoditi na način koji je generalno poznat za dobijanje farmaceutskih kompozicija,npr. korišćenjem farmaceutskih tehnika kao što su mešanje, rastvaranje, granuiiranje, pravljenje dražeja, praškova, emulzija, kapsula, ili liofilizacija. Ove kompozicije se mogu formulisati na uobičajeni način, koristeći jedan ili više fiziološki prihvatljivih nosača, koje se mogu odabrati od ekscipijenata I pomoćnih sredstava koji olakšavaju procesiranje aktivnih jedinjenja u preparate za farmaceutsku upotrebu.
Formulacija zavisi od izabranog načina primene. Za injekcije, agensi iz pronalaska mogu se formulisati u vidu vodenih rastvora, po mogućstvu u vidu fiziološki kompatibilnih pufera, kao što je Hanksov rastvor, Ringerov rastvor, ili fiziološki rastvor. Za transmukoznu upotrebu, upotrebljavaju se forme koju mogu da probiju barijeru i koji su generalno poznati u stanju tehnike.
Za oralnu upotrebu, jedinjenja se mogu lako formulisati kombinovanjem aktivnih jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima poznatim u stanju tehnike.
Takvi nosači omogućavaju formulaciju jedinjenja iz pronalaska u vidu tablete, dražeje, kapsule, tečnosti, gelova, sirupa, emulzija 1 suspenija, da bi pacijent koji se leči mogao oralno uzeti.. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu se mogu dobiti korišćenjem čvrste vezivne materije (ekscipienta) u primesama sa aktivnom supstancom (agens), po slobodnom izboru mlevenjem rezuitujuće smese I procesiranjem smese granula posle dodatka pomoćnih sredstava, ukoliko jepotrebno, da bi se dobile tablete ili dražee.
Kao vezivni materijali se mogu koristiti; punioci kao šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol, i celulozna preparate, na primer kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinačni škrob, škrob iz krompira, želatin, smola, metil celuloza, hidroksi propilmetil celuloza, natrijum karboksi metilceluloza, ili polivinil pirolidon (PVP). Po želji, mogu se dodati agensi za dezintegraciju, kao što su unakrsno povezani polivinil pirolidon, agar ili alginična kiselina, ili njena so, na primer natrijum alginat.
Dražee su opskrbljene sa odgovarajućim zaštitnim slojem. U tu svrhu, koriste se koncentrisani šećerni rastvori, koji mogu sadržiti gumirabiku, polivinil pirolidon, Karbopol gel, polietilen glikol, i /ili tltan dioksid, rastvori laka, i odgovarajuće organske rastvarače ili mešavine rastvarača. Boje i pigmenti se mogu dodati za identifikaciju dražeja i tableta, ili da bi se označile različite kombinacije aktivnog agensa.
Farmaceutski preparati koji se mogu koristiti samo za oralnu upotrebu obuhvataju želatinske kapsule za pritiskanje kako i meke zatvorene kapsule od želatina i plastifikatora, kao što je glicerol ili sorbitol. Kapsule za pritiskanje imaju aktivne supstance izmešane sa puniocima, kao što su laktoza, vezivne materije, na primer, škrob, ili ulja za podmazivanje, na primer talk ili magnezijum stearat, ili stabilizatore. U mekim kapsulama, aktivna sredstva se mogu rastvoriti ili suspendovati u odgovarajućoj tečnosti, kao što su na primer masna ulja, tečni paraffin, ili tečni polietilen glikoli. 1 ovde se mogu dodati stabilizatori. Sve formulacije za oralnu primenu treba da budu u dozama koje odgovaraju takvom načinu davanja. Pri davanju tretmana preko zidova usne šupljine (bukalno), kompozicije mogu biti u formi tableta ili dražea koje su formuiisane na uobičajeni način.
Za primenu intranazalno ili inhalacijom, jedinjenja za upotrebu prema datom pronalasku obično se isporučuju u obliku aerosol spreja pod pritiskom ili u vidu raspšivača. Pri tom se koristi odgovarajući potisni gas, kao što je dihloro difluoro metan, trihioro fluoro metan , dihloro tetrafluoroetan, ugljen dioksid ili neki drugi odgovarajući gas. Kod aerosola pod pritiskom, jedinična doza se može odrediti pomoću ventila koji otpušta odredjenu količinu gasa. Kapsule i patrone od želatina za korišćenje u inhalatoru ili insuflatoru (uduvavaču) se mogu dobiti mešanjem praskaste supstance sa praškastom bazom kao što je laktoza ili škrob.
Jedinjenja se mogu formulisati za parenteralnu upotrebu ubrizgavanjem, na primer ubrizgavanjem ili infuzijom. One mogu biti predstavljene u obliku jediničnih doza, na primer u obliku ampula ili u posudama za višestruko doziranje, sa dodatnim zaštitnim sredstvom. Kompozicije mogu biti u formi suspenzija, rastvora ili emulzija u ulju ili u vodi, I mogu sadržati sredstva za formulisanje kao što su sredstva za suspenziju, stabiliziranje ili dispergovanje.
Farmaceutske formulacije za parenteralnu upotrebu obuhvataju vodene rastvore aktivnog jedinjenja u rastvornom obliku. Suspenzije aktivnog sredstva se mogu pripremiti u formi uljastih suspenzija za ubrizgavanje. Odgovarajući lipofilni rastvarači ili nosači uklučuju masna ulja kao što je susamovo ulje, ili sintetički estri masnih kiselina, kao što je etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Vodene suspenzije za ubrizgavanje mogu sadržati supstance za povećanje viskoznosti suspenzije, na primer natrijum karboksimetil celulozu, sorbitol ili dekstran. Moguće je da suspenzije sadrže stabilizatore ili agense koje povećavaju rastvorijivost jedinjenja, da bi se dobili rastvori sa visokom koncentracijom.
Za očnu primenu, jedinjenje sa formulom I, II, III, ili IV se daje preko farmaceutski prihvatljivog oftalmološkog nosača, tako da jedinjenje ostane u kontaktu sa površinom oka dovoljno dugo, da bi jedinjenje prodrlo do delova rožnjače i unutrašnjih delova oka, na primer, prednje komore, zadnje komore, staklastog tela, očne vodice, tečnosti staklastog tela, rožnjače, cilijarnog dela dužice, sočiva, sudovnjače/retine, I beonjače. Farmaceutski prihvatljivi oftalmološki nosač može da bude mast, biljno ulje ili inkapsulirana materija. Jedinjenje iz pronalaska se može ubrizgavati direkto u staklastu ili vodenu tečnost.
Druga varijanta je da pre upotrebe aktivna supstanca bude u obliku praha radi sastavljanja sa odgovarajućim nosačem, na primer, sterilnom vodom oslobodjenom pirogena. Jedinjenja se mogu formulisati za rektalnu upotrebu, na primer u vidu čepića ili injekcija tečnosti u rektum sa odgovarajućom osnovom od kokosovog putera i drugih giicerida.
Pored gore navedenih formulacija, jedinjenja se mogu formulisati kao depo preparati. Ovakve formulacije sa produženim dejstvom se mogu davati usadjivanjem - implantacijom ( na primer, ispod kože, intramuskularno ili preko očiju) ili intramuskularnim ubrizgavanjem. Jedinjenja se mogu formulisati pomoću odgovarajućih polimernih ili hidrofobnih materija (na primer, emulzija u odgovarajućem ulju) ili jonoizmenjivaČkih smola, ili pomoću slabo rastvornih derivata, na primer, kao slabo rastvoljiva so.
Farmaceutski nosač hidrofobnih jedinjenja je kosolventni sistem koji se sastoji od benzil alkohola, nepolarnog površinski aktivnog sredstva, organskog polimera rastvornog u vodi i vodene faze. Kao kosolventni sistem se moze koristiti VPD sistem. VPD je rastvor od 3% w/v benzil alkohola, 8% w/v nepolarnog površinski aktivnog polisorbata 80, i 65% w/v polietilen glikola 300, u apsolutnom etanolu. VPD kosolventni sistem (VPD:5W) sadrži VPD rastvoren u odnosu 1:1 sa 5% dekstrozom u vodenom rastvoru. Ovaj kosolventni sistem dobro rastvara hidrofobna jedinjenja i proizvodi nisku toksičnost pri sistemskoj upotrebi. Normalno, proporcije kosolventnog sistema mogu značajno varirati bez da se uništi njegova rastvorljivost i toksične karakteristike. Isto tako, identitet kosolventnih komponenti može varirati: na primer, druge niskotoksična nepolama površinski aktivna sredstva mogu se koristiti umesto polisorbata 80; veličina frakcija polietilen glikola može da varira; ostali biokompatibilni polimeri mogu se koristiti umesto polietilen glikola, na primer polivinil pirolidon; I drugi šećeri ili poiisaharidi se mogu se upotrebiti umesto dekstroze.
Drugi prenosni sistemi se mogu koristiti za hidrofobna farmaceutska jedinjenja. Lipozomi i emulzije su poznati primeri prenosnih sredstava ili nosača hidrofobnih lekova. Mogu se koristiti izvesni organski rastvarači, kao što je dimetil sulfoksid, iako je toksičnost pri njegovom korištenju povećana. Isto tako, jedinjenja se mogu prenositi pomoću sistema sa odloženim osiobadjanjem, kao što su na primer polupropustljive matrice čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo . Utvrdjeni su I poznati različiti materijali sa odloženim osiobadjanjem . Ove kapsule, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, mogu da oslobadjaju jedinjenja od po nekoliko nedelja, do nešto više od 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, mogu se koristiti i druge strategije za stabilizaciju proteina. Farmaceutske kompozicije takodje mogu da sadrže odgovarajuće nosače sa čvrstim ili gel fazama ili ekscipijente. Takvi nosači i ekscipijenti (vezivne supstance) su kaicijum karbonat, kalcijum fosfat, šećeri, škrob, derivati celuloze, želatin i polimeri, na primer polietilen glikoli.
Neka od jedinjenja iz pronalaska mogu biti u formi soli sa farmaceutski kompatibilnim kontrajonima. Farmaceutski kompatibilne soli mogu se graditi sa mnogim kiselinama, kao na primer hidrohlornom, sumpornom, sirćetnom, mlečnom, vinskomjabučnom, ćilibarnom itd. Soli su lakše rastvorljive u vodenim ili protonskim rastvorima za razliku od odgovarajućih slobodnih baza.
Priprema poželjnih jedinjenja iz datog pronalaska je detaljno opisana u sledećim primerima, ali će stručno lice prepoznati da se opisane hemijske reakcije mogu lako prilagoditi za dobijanje drugih inhibitora protein kinaza iz pronalaska. Na primer, sinteza jedinjenja iz pronalaska koja nisu u primerima se može ostvariti modifikacijom sinteze k oja je vidljiva upućenima u stanje tehnike, na primer.zaštitom grupa koje interferiraju, različitih reagensa ili promenom uslova reakcije. Alternativno, ostale reakcije opisane ovde ili poznate u stanju tehnike biće prepoznate po tome što su upotrebljive za dobijanje ostalih jedinjenja iz pronalaska.
PRIMERI
Ako drugačije nije naznačeno u sledećim primerima, sve temperature su date u stepenima Celziusa I svi delovi I procenti su izraženi po težini. Reagensi su bili kupljeni od komercijalnih nabavljača, kao što je Aldrich Chemical Companv ili Lancaster Svnthesis Ltd, i korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja, osim ako nije drugačije naznačeno. Tetrahidrofuran (THF) i N, N-dimetiiforamid (DMF) su bili nabavljeni od Aldrich Comp. U zapečaćenim bocama i korišćeni su u stanju u kojem su bili dobijeni. Svi rastvarači su bili prečišćeni standardnim postupcima poznatim onima koji su upućeni u stanje tehnike.sem kada drugačije nije bilo naznačeno.
Reakcije koje su date kasnije uglavnom su bile izvedene pod pozitivnim pritiskom azota ili pomoću cevi za sušenje, na normalnoj temperaturi (osim ako nije drugačije označeno) u anhidrovanim rastvaračima I reakcioni baloni su pokrivani sa gumenim zapušačima za uvodjenje supstrata i reagenasa putem štrcalice. Sve staklene posude su bile sušene vrućim vazduhom i/ili u pećnici. Analitička tankoslojna hromatografija (TLC) se izvodi na pločicama sa silika gelom Analtech (0.25mm) , 60 F 254 I I one se ispiraju sa rastvaračima u odgovarajućim zapreminskim odnosima (v/v), i obeležavaju se kada je to potrebno. Reakcije su bile ispitane pomoću TLC i prekinute u zavisnosti od potrošenog početnog materijala.
Vizuelizacija pločica od TLC je bila izvršena p-anizaldehidnim reagensom u spreju ili sa fosfomolibdenskom kiselinom (Aldrich Chemical 20 težinskih% u etanolu) i aktivira se sa toplotom. Razvijanje reakcije je izvršeno dupliranjem reakcione zapremine sa reakcionim rastvaračem ili sa rastvaračem za ekstrakciju i onda ispiranjem sa označenim vodenim rastvorima koristeći 25% zapremine od ekstrakcione zapremine osim ako nije drugačije naznačeno. Rastvori proizvoda su sušeni na anhidrovanom Na2S04 pre filtracije i isparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom na rotacionom isparavaču I označeni su kao rastvarači koji su odstranjeniin vacuo.Uradjena je fleš hromatografija (Still et al.,J. Org. Chem.,43, 2923 (1978)) korišćenjem Bejkerovog i odnos silika gel: sirovi materijal je bio negde od 20:1 do 50:1, osim ako nije drugačije naznačeno. Hidrogenoiiza je uradjena pod pritiskom koji je naznačen u primerima ili pod okolnim pritiskom.
1|-i-NMR spektri su bili snimljeni na Brukerovom instrumentu na 300 MHz, i 13C-NMR spektri su bili registrovani na 75 MHz. NMR spektri su dobijeni sa CDCI3rastvorima (datih u ppm) korišćenjem hloroforma kao referentnog standard (7.25 ppm i 77.00 ppm) ili CD3OD (3.4 i 4.8 ppm i 49.3 ppm), ili unutrašnjeg tetrametilsilana (0.00 ppm)
po potrebi. Drugi NMR rastvarači su bili korišćeni po potrebi.Kada su objavljeni pikovi sa multiplicitetima, korišćene su sledeće kraćenice: s (singlet), d (dublet), t (triplet), m (multiplet), br (proširen), dd (dublet dubleta), dt (dublet tripleta). Kada su označene konstante sprezanja, date su u hercima (Hz).
Infracrveni (IR) spektri su registrovani na Perkin-EImer-u ( Perkin-EImer) FT-IR Spektrometru kao čista ulja, loptice sa KBr, ili kao CDCI3 rastvori, i kada ' su pokazani ,dati su u talasnim brojevima (cm-1). Maseni spektri dobijeni su korišćenjem LSIMS ili elektrosprejom. Sve tačke topjenja su neizmenjene.
PRIMER 1(a): 3[E-2-(3,4-Dimetoksi-fenil)vinil]-6-(3-metoksl-4-hidroksi-fenil-1 H-indazol
3-[E/Z-2-(3,4-dimetoksi-fenil)vinil]-6-[3-metoksi-4-(metoksimetoksi)fenil]-1 H-indazoi-.-(oko 205 mg, 0.461 mmol (teoretski)
rastvara se u tetrahidrofuranu (THF, 10 ml_) i obradjuje se sa vodom (10 ml_) i trifluorosirćetnom kiselinom (TFA, 20 mL). Reakciona smesa se ostavlja da se meša na 23°C 30 minuta (min.). Smesa se rastvara u toluenu (100 mL) i isparlljivi materijali se uklanjaju pod sniženim pritiskom (30 mm Hg, 35°C) da bi se dobila koncentrovana zapremina od oko 5 mL. Toluen se ponovo dodaje (100 mL) i smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirovi materijal koji još uvek sadrži neke tragove kiseline. Materijal se razdvaja izmedju etil acetatata i zasićenog natrijum bikarbonata, organski sloj se odvaja, suši preko natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak, smesa olefinskih izomera, (oko 185 mg, 0.461 mmol (teoretski)) sipa se u dihlormetan (50mL) na 23°C i obradjuje se sa jodom (80 mg).
Smesa se ostavlja da stoji na 23°C 12 sati. Smesa se obradjuje sa zasićenim natrijum bikarbonatom (10 mL) i 5% vodenim natrijum bisulfitom (10 mL). Smesa se rastvara sa etil acetatom (200 mL) i organski materijal se ispire sa zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL), suši na magnezijum sulfatu, dekantuje, i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirovi .proizvod. On se prečišćava na silika gelu (40 mL, 6:4-> 7:3 etil acetat/heksan) i sve frakcije koje sadrže željeni proizvod kombinuju se, koncentruju i ponovo talože (precipitiraju) iz dvostrukog sloja dihiormetan/heksan (40 1:3) da bi se dobio 3-[E-2-(3,4-dimetoksi-fenil)vinil]-6-[3-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazol u vidu bele supstance u čvrstom stanju (93 mg sakupljenih prinosa): Rf sm 0.42, p 0.35 (etil acetat-heksan 7:3); FTIR (tanki film) 3324, 1600, 1514, 1463, 1422,
1264, 1137, 1024, 959, 852 cm"<1>;<1>H NMR (CDCI3) 5 10.0 (bs,1H), 8.08 (d,1H, J=8.4
Hz), 7.59 (s,1H), 7.49 (d, 1H, J=16.6 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=1.4,8.4 Hz), 7.34 (d,1H, J=16.6 Hz), 7.20-7.12 (m, 4H), 7.03 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.91 (d,1H, J=8.2 Hz), 5.68 (bs,1H), 3.99 (s,3H), 3.97 (s,3H),
3.93 (S.3H); 13CNMR{CDCI3) 6 149.6, 149.5, 146.0, 144.0, 142.6, 140.8, 133.9,
131.4, 130.7, 121.7, 121.4, 120.9, 120.4, 120.2, 118.6, 115.4, 111.7, 110.8, 109.1, 108.2, 56.4, 56.3, 56.2. HRMS (ES)[m+H]/z Prorač. 403.1658, nadjeno 403.1658. [m-H]/z Prorač. 401, nadjeno 401.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i)
U balonu sa ravnim dnom od 2 litra (2-L) koji sadrži magnetnu mešalicu sa 6-aminoindazolom (40.8 g, 0.3065 mol, 1ekv.) dodaje se led (256 g), uz dodatak vode (128 mL) i reakcioni sud se spušta u ledeno kupatilo. U ovaj talog koji se meša na 0°C dodaje se koncetrovani HCI (128 mL, 1.53 mol, 5 ekviv.). Odmah posle toga dodaje se rastvor NaN02(23.3 g, 0.338 mol, 1.1 ekviv.) u vodi. Posle 10 min. mešanja na 0°C, KJ (61 g, 0.368 mol, 1.2 ekviv.) se dodaje veoma lagano (~100 mg zbog toga što prve manje količine KJ uzrokuju iznenadno oslobadjanje gasa) a zatim još brže (5 minuta ukupno vreme). Hladno kupatilo se uklanja i reakciona smesa se zagreva do 40°C (gas se oslobadja). Kada se brzina oslobadjanja gasa smanji (- 30 min) reakciona smesa se zagreva do 50°C u vremenu od 30 minuta. Smesa se zatim ohladi do 23°C, i dodaje se 3N NaOH (320 mL) da bi se neutralisao uz dodatak 50 % zasićenog NaHC03(320 mL). Talog se onda filtrira kroz Bihnerov levak pri čemu se dobija tamno crvenkasti-braon proizvod. Taj proizvod se sipa u zagrejani THF (80 mL) i dodaje se silika gel (600 mL suv) sa mešanjem.
Ovom talogu se dodaje heksan (1.2 L) i smesa se filitrira na vakuumu kroz sloj silike (300 mL) na velikom fiiteru. Silika se dalje ispire sa 2 L 40 % THF u heksanu. Filtrati se kombinuju i koncentruju pod sniženim pritiskom da bi se dobio čvrsti proizvod. On se dalje prevodi u prah sa etil acetatom (~100 mL), filtrira i suši pod sniženim pritiskom proizvodeći 6-jodo-1 H-indazol u vidu čvrste supstance braon boje (36.1 g, 48 %
prinos): Ftf sm 0.12, p 0.48 (Hex-EtOAc 1: 1);<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 7.9 (s, 1H),
7.42 (d,1H), 7.33 (d,1H); MS (ES) [m+H]/z prorač . 245, [m-H]/ z prorač. 243, Nadjeno 243.
00
U rastvor 6-jodo-1 H-imidazola (7.35 g, 30.1 mmol, 1 ekviv.) u THF (100 mL) koji je hladjen do 0°C u struji argona, dodaje se natrijum t-butoksid (2.89 g, 30.1 mmol, 1 ekviv.). Posmatra se promena boje iz narandžaste u crvenu.
Mezitilensulfonil hlorid (6.60 g, 30.1 mmol, 1 ekviv.) se dodaje odjednom i onda se uklanja ledeno kupatilo da bi se reakciona smesa zagrejala do 23° C. Posle 40 min. smesa se hladi sa zasićenim amonijum hloridom i razdvaja izmedju vode i etil acetata. Vodeni sloj se ekstrahuje ukupno 3 puta sa etil acetatom. Kombinovani organski materijal ispira se sa koncentrovanim rastvorom soli, suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom proizvodeći 6-jodo-1 -(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-imidazol u vidu čvrste supstance narandžaste boje (12. 8 g, prinos 100 %, 2:1 smesa).<1>H NMR (CDCI3) 8.51 (s, 1H), 7.95 (s, 0.66 H, glavni izomer),
7.91 (a, 0.33H, sporedni izomer), 7.47 (d, 0.33H, J= 8.4 Hz), 7.29(d, 0.33H, J=8.4 Hz), 7.26
(d, 0.6SH, J=8.9 Hz), 7.18 (d, 0.66H, J=8.9 Hz)„ 6.84 (s,2H), 2.51 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
(i<l>i)
Smesa 6-jodo-1-(2,4,6-trimetii-benzensulfonil)-1H-imidazola (5.78 g, 13.56 mmol, 1.00 ekviv.) i 3-metoksi-4-(metoksimetoksi)benzen-borna kiselina (3.45 g, 16.27 mmol, 1.20 ekviv.) u struji argona rastvara se u dioksanu (15 mL) i vodi (2.0 mL). U ovaj rastvor se dodaje trietilamin (2.83 mL, 20.3 mmol, 1.5 ekviv.), kalijum karbonat (2.8 g, 20.3 mmol, 1.5 ekviv.) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijurn (476 mg, 0.678 mmol, 0.05 ekviv.)\
Reakciona smesa se zagreva na 90°C 2 h i onda se hladi do 23°C. Smesa se razdvaja izmedju etil acetata (250 mL) i zasićenog natrijum bikarbonata (150 mL). Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirovi 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-feniI)-1 -(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-indazol koji se suši pod povišenim vakuumom 15 h i onda se koristi bez daljeg prečišćavanja.
3-Metoksi-4-(metoksimetoksi)benzensulfonska kiselina dobija se na sledeći način: U balonu od 100 mL u struji argona priprema se smesa 50% KOH u vodi (20 g KOH, 7
ekviv. 20 g led). U ovu smesu koja se ubrzano meša na 0°C (održava se na ledenom kupatilu) dodaje se dihlormetan (50 mL) uz dodatak 4-bromo-2-metoksifenola (10.1 g, 50 mmol, 1.00 ekviv.), metoksimetilhlorida (MOMCI) (10.1 g, 42.5 mmol, 1.05 ekviv.) i tetrabutilamonijum bromida ( 322 mg, 1
mmol, 0.02 ekviv.). Kupatilo se uklanja i smesa se lagano ostavlja da se zagreje do 23°C uz ubrzano mešanje u vremenu od 2h. Smesa se prenosi na levak za odvajanje i razblažuje sa dihlormetanom (350 mL) i vodom (300 mL) koje se koriste da bi se podpomogao prenos. Organski materijal (donji sloj) se odvaja, suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio 4-bromo-2-metoksi-1-(metoksimetoksi)benzen u vidu žute tečnosti koja se prečišćava pomoću 1NNMR(11.9g, 97%):<1>H NMR (CDCI3) 5 7.0 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H),
3.47 (s, 3H). MS (EI)[m+H]/z prorač. 235, nadjeno 235. U balonu sa okruglim dnom od
50 mL, 4-bromo-2-metoksi-1-(metoksimetoksi)benzen (4.80 g, 19.4 mmol, 1.00 ekviv.)
se dodaje u THF (35 mL) i hladi se do -78°C (20 min za ovu zapreminu). U ovo se dodaje n-BuLi (12.75 mL, 1.6 M u heksanu, 20.4 mmol, 1.05 ekviv.) i smesa se ostavlja da se meša na -78°C, 40 minuta. Ova smesa se onda dodaje putem cevčice u drugi balon sa B(OMe)3(22 mL, 194 mmol, 10 ekiv.) u THF (50 mL) na -78°C.
Posle 20 minuta, hladno kupatilo se uklanja. Posle 15 min zagrevanja (- 0°C, led oko balona počinje da se topi) dodaje se voda (50 mL) u reakcionu smesu koja se meša 45 minuta. Smesa se koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se uklonio najveći deo THF i onda se razdvaja izmedju etil acetata (300 mL) i vode (150 mL) koja postaje kisela dodatkom male količine 20%-tne limunske kiseline (-10 mL). Organski materijal se suši na natrijum sulfatu i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući čvrsti proizvod. Trituracija sa etil acetatom (10 mL) i heksanom (5 mL) uz filtriranje daje 3-metoksi-4-(metoksimetoksi)benzen-bornu kiselinu u vidu bele čvrste supstance (3.15 g, 77%): Rf sm 0.59, p 0.18 (etil acetat-heksan 1:1),<1>H NMR (CDCI3) 5 7.85 (d,1H,J=8 Hz), 7.72 (s,
1H),7.22 (d,1H,J=8Hz) , 5.30 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
(iv)
Neprečišćeni 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1H-indazol ( pod argonom) rastvara se u THF (20 mL) i obradjuje se sa 1N NaOH u MeOH (70 mL oslobadja se gasa propuštanjem mehurića kroz argon od 3 do 5 min).
Smesa se zagreva do 45°C 1 h i ostavlja se da se ohladi. Smesa se neutrališe dodavanjem 1N HCI (50 mL) uz dodatak zasićenog natrijum bikarbonata (200 mL)N Proizvod se ekstrahuje u etil acetatom (350 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirovi 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1H-indazol. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (500 mL silika, 20% etil acetat u benzenu (1.8 L), 30% etil acetat u benzenu (1.8 L)) dajući 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1H-indazol (1.19 g, 31%):<1>H NMR (CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.69
(d,1H,J=8.5Hz), 7.52(s,1H), 7.29 (d,1 H,J=8.5Hz), 7.16 (s, 1H), 7.13 (s, 3H), 7.08 (s,
1H). MS (EI)[m+Na]/z prorač. 337, nadjeno 337. MS (EI)[m+CI-]/z prorač. 349, nadjeno 349.
(v)
U balon sa okruglim dnom od 100 mL pod argonom, 6-(3metoksi-4-metoksimetoksi fenil)-1 H-indazol (1.19 g, 4.18 mmol, 1 ekviv.) rastvara se u dioksanu (25 mL) i 3N NaOH (14 mL). Smesa se obradjuje sa jodom (1.17 g, 14.60 mmol, 1.10 ekviv.) koji se dodaje u ~ 5 porcija (-10 min.). Nekoliko (-4) dodatnih porcija joda (svaka od 50 mg) dodaje se sve dok se reakcija ne završi što se može videti pomoću TLC (3: 7 etil acetat/ heksan). Smesa se zakišeijava sa 20% limunskom kiselinom (25 mL) i dodaje se 5% NaHSOš (20mL). Smesa se razdvaja izmedju etil acetata (150 mL) i vode (100
mL). Organski sloj se ispire sa zasićenim natrijum bikarbonatom (80 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (50 mL) i suši na magnezijum sulfatu i koncetruje pos sniženim pritiskom. Prečišćavanje kristalizovanjem iz etil acetata (3mL) pa onda i heksana (7mL) daje prečišćeni 3-jodo-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol u vidu čvrste supstance (1.33 g, 78%):<1>H NMR (CDCI3) 8 10.48(bs,lH), 7.62
(s,1H), 7.57 (d,1H,J=8.5Hz), 7.52(s,1H), 7.47 (dđ,1 H,J=1.3, 8.5Hz), 7.18 (m, 3H>, 5.29(s,2H), 3.99 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
(vi)
U balon sa okruglim dnom od 100 mL pod argonom, 3-jodo-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol (921 mg, 2.245 mmol, 1 ekviv.) rastvara se u THF (36
mL) i hladi se na -78°C( ostavlja se 8 minuta na ovoj skali). Dodaje se rastvor PhLi (2.5 mL, 1.8 M, 4.49 mmol, 2.00 ekviv.) i smesa se ostavlja da se meša 30 minuta.
Rastvor s-BuLi (3.63 g, 4.71 mmol, 2.1 ekviv.) se dodaje i reakciona smesa se ostavlja da se meša 1 h na -78°C. Dodaje se čisti DMF (1.4 mL, 18 mmol, 8.0 ekviv.). Hladno kupatilo se uklanja i reakciona smesa se ostavlja da se lagano zagreva do 0°C na vazduhu. Pošto se led topi dodaje se zasićeni natrijum bikarbonat (20 mL). Proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (200 mL) iz zasićenog natrijum bikarbonata ( još 75 mL), suši preko natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (450 mL silika, 4: 6 etil acetat/heksan) dobija se 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol-3-karbaldehid (498 mg, 71%): Rf sm 0.30, p 0.14 ( 4; 6 etil acetat/heksan):<1>H NMR (CDCI3) § 10.85 (s,1H), 8.37 (d,1H,J=8.4Hz), 7.67(s,1H), 7.60 (d,1HJ= 8.4Hz), 6.26
(d,1H,J= 8.7Hz), 7.19(m,2H), 5.30(s,2H), 3.99 (s, 3H), 3.55 (s, 3H).
(vii)
6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-feni!)-1 H-indazol-3-karbaldehid (441 mg, 1.41 mmol, 1
ekviv.) dodaje se kao suspenzija u dihlormetan (15 mL) i hladi se na 0°C. Smesa se obradjuje sa mezitilen sulfonil hloridom (324 mg, 1.48 mmol, 1.05 ekviv.) i dimetilamino piridinom (DMAP) (181 mg, 1.48 mmol, 1.05 ekviv.). Smesa se ostavlja da se meša 1h na 0°C i onda se hladi sa dodatkom vode. Smesa se razdvaja izmedju vode i organskog sloja etil acetata/ heksana u odnosu 1:1. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući sirovi materijal koji se prečišćava hromatografijom na silika gelu (50 mL silika, 3:7 etil acetat/ heksan) da bi se dobio 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1-(2,4,6-trimetil-
benzensulfonil)-1H-indazol-3-karbaldehid (374 mg, 54%). Rf sm 0.17, p 0.53( 4: 6 etil acetat/heksan):<1>H NMR (CDCI3) 5 10.20 (s,1H), 8.37 (d,1 H,J=8.5Hz), 7.73
(dd,lH,J=1,4,8.4Hz), 7.3(m,3H), 7.08(s,2H), 5.36 (s,2H), 4.08 (s,3H), 3.71 (s, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.40(s,3H).
Fino samleveni trifenil(3,4-dimetoksibenzil)fosfonijum bromid (1.09 g, 2.22 mmol, 4.0
ekviv.) dodaje se kao talog u THF (15 mL) i hladi se do -78°C. U ovu smesu dodaje se-n-BuLi (1.04 mL, 1.6 M, 1.66 mmol, 3.0 ekviv.) koji daje crveni-narandžasti rastvor,
smesa se ostavlja da se zagreva do 23°C 1 h. Ova smesa se onda putem cevčice dodaje u rastvor 6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1H-indazol-3-karbaldehida na 0°C (274 mg, 0.554 mmol, 1.0ekviv.) u THF (5 mL) .
Rezultujuća smesa se ostavlja da se meša 10 min na 0°C i onda se hiadi sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Rezultujuća smesa se razdvaja izmedju zasićenog natrijum bikarbonata i etil acetata. Organski materijal se suši pod sniženim pritiskom i ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (50 mL silika, 3:7 -> 4:6 etil acetat/ heksan) da bi se dobila smesa cis-trans 3-[2-(3,4-dimetokši-fenil)-vinil]-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 -(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-lH-indazola odnosu 2:5:1 (289 mg, 83%): Rf sm 0.53, p 0.32 (etil acetat/heksan 4: 6):<1>H NMR (CDCI3) 5 8.35 (S, 1H), 8.32 (s,0.7H),8.03 (d,0.3H,J=8.4Hz), 7.60-6.85(m, H),6.65(d,0.7H,J=8.4Hz), 6.60(d, 0.7H,J=12.5Hz), 5.30(s,0.6H), 5.29(s,14H), 4.00-3.50 (8 singieta, 12H), 2.72 (S.1.8H), 2.67 (s, 4.2H), 2.34 (s, 3H); MS (EI)[m+H]/z prorač. 629, nadjeno 349, MS [m-H]/z prorač. 627, nadjeno 627.
(ix)
1M rastvor KOH (1.0 g, 17.8 mmol) u 1:1 voda/MeOH (ukupno 18 mL) dobija se u struji argona i oslobadja se gasa na vakuumu/ ciklusima prečišćavanja sa argonom (5, puta). U odvojenom balonu pod strujom argona rastvara se 3-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-vinil]-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-feniI)-1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-indazo!
(289 mg, 0.461 mmol, 1.0 ekviv.) u THF (8 mL). U ovaj rastvor dodaje se gore pomenuti 1M rastvor KOH (10 mL, 1:1, voda/MeOH). Reakcija se zagreva do 30°C i ostavlja se da se meša 7 h. Reakciona smesa se neutralizuje sa dodatkom 20% limunske kiseline (7 mL). Rezultujuća smesa se razdvaja izmedju etil acetata (150 mL( i vode (100 mL). Organski materijal se odvaja, suši preko natrijum sulfata, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio cis-trans 3-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-vinil]-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol(sirovi proizvod): Rf sm 0.46, p1
0.17, p2 0.23 (etil acetat/heksan 1: 1):<1>H NMR cis izomer (CDCI3) 5 7.55 (s,1H), 8.32
(s,0.7H),8.03 (d,0.3H,J=8.4Hz), 7.60-6.85(m, H),6.65(d,0.7HJ=8.4Hz), 7.3-7.1 (m,6H), 7.02(dd, 1H,J=1,9,8.3Hz), 6.85 (d, 1H,J=12.5Hz), 6.78 (d, 1 H,J=12.5Hz), 6.74 (d,1H,
J=8.3 Hz), 5.21 (s,2H), 3.88(s,3H),3.70(s,3H),3.43(s,3H), 3.42(s,3H); MS (EI)[m+H]/z prorač. 447, nadjeno 3447, MS [m-H]/z prorač. 445, nadjeno 445.
Primer1 (b):3-(E-stiriI)-6-(3-benzi!oksi-4-hidroksi-feniI)-1 H-indazoi
Primer 1(b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 1(a), osim što se 4-bromo-2-benziloksi-fenol koristi u fazi (Hi) umesto 4-bromo-2-metoksi-fenola.
Rf sm 0.35, p 0.30 (etil acetat/heksan 4: 6):<1>H NMR (CDCI3) 6 8.06 (d,1H,J=8.6Hz),
7.63-7.18(m,17H),7.05(d,1H,J=8.2Hz),5.19(s,2H). MS (EI)[m+H]/z prorač. 419, nadjeno 419, MS [m-H]/z prorač. 417, nadjeno 417.
Primer 1 (c): 3-[E-2-(3,4-Dimetoksi-feni!)vinil]-6-(3-aliloksi-4-hidroksi-feniI)-1 H-indazol
Primer 1 (c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 1 (a), osim što se 3- aliloksi-4-(metoksimetoksi)benzen-borna kiselina koristi u fazi (iii) umesto 3-metoksi-4- (metoksimetoksi)benzen-borne kiseline,ufazi(iii).MS(EI)[m+H]/zprorač.429,nađ. 429 MS [m-H]/z prorač. 427, nadjeno 427.
Primer2(a):3-(Naftalen-2-iI)-6-(2-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazol
6-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-naftaien-2-il-1 H-indazol (25 mg, 0.055 mmol) rastvara se u smesi etil acetata (2 mL), benzena (2 mL) i metanola (2mL). U ovaj rastvor se dodaje paladijum na ugljeniku (25 mg, 10% tež.) i reakciona posuda se prečišćava na vakuumu sa vodonikom kroz pet ciklusa. Reakciona smesa se ostavlja da se meša 3 dana (d) na 23°C i filtrira se kroz sloj celita. Koncentracija < i prečišćavanje hromatografijom na silika gelom proizvodi 3-(Naftalen-2-il)-6-(g-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazol (8 mg, 40%):<1>H NMR (CDCI3) 6 10.3 (bs,1H),
8.50 (s,1H), 8.20 (d,1H,J=8 Hz), 7.98(d,1 H,J=8 Hz), 7.90(m,1H), 7.7-6.8 (m,9H), 3.98(s,3H). MS (EI)[m+H]/z prorač. 367, nadjeno 367, MS [m-HJ/z prorač. 365, nadjeno 365.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
( 0
2-Bromonaftalen (117 mg, 0.564 mmol, 6.0 ekviv.) rastvara se u THF (0.75 mL) i hladi do -78°C. Smesa se obradjuje sa n-BuLi (225 llL 2.5
M, 6.0 ekviv.) i ostavlja se da se meša do -78°C 30 minuta. Smeša se onda dodaje
sveže sušenom čvrstom ZnCl2(139 mg, 0.80 mmol, 8.5 ekviv.) preko cevčice i rezultujuća smesa se ostavlja da se zagreva do 23°C (tokom dodavanja žuta boja nestaje). Posle 30 minuta na 23°C smesa se putem cevčice dodaje smesi 6-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-jodo-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-indazola (60 mg, 0.094 mmol, 1 ekviv.) i Pd(PPh3)4(6 mg, 0.005 mmol, 0.05 ekviv.). Rezultujući rastvor se ostavlja da se meša 16 h. Dodaje se zasićeni natrijum bikarbonat (15 mL) i smesa se razdvaja izmedju zasićenog natrijum bikarbonata(15 mL) i etil acetata (15 mL). Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (1: 9- 2:8 etil acetat/ heksan) dobija se 6-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-naftalen-2-il-1 -(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-indazol u vidu čvrste supstance (42 mg, 70%): Rf sm 0.4, p 0.4(etil acetat-heksan 3:7).<1>H NMR (CDCI3) 5 8.44 (s,1H), 8.41(s,1H), 8.12(d,1H,J=8 Hz), 8.05-7.00(m,17H);
5.30(s,2H), 4.02 (s,3H), 2.80(s,3H), 2.34(s,3H).
6-(4-benziloksi-3-metoksi-fenii)-3-jodo-1 -(2,4,6-trimetil-benzilsulfonil)-l H-indazol dobija se na način sličan onome koji je opisan u primeru 1(a), faze (i) do (v).
(ii)
6-(4-benziloksi-3-metoksi-feni1)-3-naftalen-2-il-1-(2,4!6-trirnetil-benzensulfonil)-1H-indazol se prevodi u 6-(4-benziloksi-3-rnetoksi-fenii)-3-naftalen-2-il-1 H-indazoi kao Što je opisano u primeru l(a), faza (ix). Rf sm 0.40, p 0.17 (etii acetat-heksan 3:7).<1>HNMR(CDCl3) đ 8.40(s,1H), 8.12(d,1 H,J=8.5 Hz), 8.10(dd,1 H,J=1.6,8.4 Hz),
7.93(d,1H,J=8.3Hz), 7.88 (m,2H), 7.61 (m,lH), 7.56.(s,1H), 7.43(m,5H), 7.3009m,3H), 7.15(d,1H,J=2.0Hz), 7.08 (dd,lH,J=2.1, 8.3 Hz), 6.91(d,1H,J=8.3 Hz), 5.16(s,2H), 3.91(s,3H).
Primer 2(b): 3-fenil-6-(3-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazol
Primer 2(b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 2(a), izuzev Što se feniliitijum koristi umesto 2-naftillitijuma dobijenog iz 2-bromonaftalena u fazi (i).<1>H NMR(300 MHz,CDCl3) d 7.87 (d,1H), 7.83(d,2H),7.55-7.27 (m,5H), 7.01 (m,2H),
6.80(d,1H),3.83(s,3H). MS (EI)[m+H]/z prorač. 317, nadjeno 317, MS [m-H]/z prorač. 315, nadjeno 315.
Primer 2(c): 3-(3,4,5-trimetoksifenil)-6-(3-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazol
Primer 2(c) dobija se na način siiČan onome koji je opisan za primer 2(a), izuzev Što se 3,4,5-trimetoksifenil bromid koristi u fazi (i) umesto 2-bromonaftalena.Rf sm 0.67, p 0.38 (etil acetat-heksan 8:2);<1>H NMR(CDCl3) 57.93(d,1 H,J=8Hz), 7.58(s,1H),
7.39(d,1H, J=8Hz), 7.10 (m,4H), 6.92(đ,1 H,J=8Hz), 3.90 (s,9H),3.85(s,3H). MS (EI)[m+H]/z prorač. 407, nadjeno 407, MS [m-H]/z prorač. 405, nadjeno 405.
Primer 2(d): 3-(1 H-lndol-2-il)-6-(3-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazo!
Primer 2(d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 2(a), izuzev Što se 1-fenilsulfonil-indazol koristi u fazi (i) umesto 2-bromonaftalena. Rf sm 0.20, p 0.15
(etilacetat-heksan4:6)<1>HNMR(CDCl3) 6l0.0(bs,1H),9.05(bs,1H),8.01(d,1H,J=8.0Hz),
7.55(d,1H,J=8.0Hz),7.49(s,1H), 7.37(d,1H, J=8Hz), 7.29(d;1 H,J=8Hz), 7.2-7.1 (m,5H), 6.92(d,1H,J=8Hz),5.63 (bs,1H). MS (Ei)[m+H]/z prorač. 356, nadjeno 356, MS [m-H]/z prorač. 354, nadjeno 354.
Primer 2(e): 3-(Benzofuran-2-ii)-6-(3-benziloksi-4-hidroksi-fenii)-1 H-indazol
Primer 2(e) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 2(a), izuzev Sto se benzofuran koristi u fazi (i) umesto 2-bromonaftalena. i
<l>HNMR(CDCI3)cf8.21(d,1HJ=8.0Hz),7.60(m,3H), 7.30-7.10(m,12H),
7.01(d,1H,J=8Hz),5.82(bs,1H), 5.15 (s,3H).
Primer 3; 3-(1 H-lndoI-2-il)-6-(3-metoksi-4-hidroksi-feniI)-1 H-indazo!
3-(1 H-Benzoimidazol-2-il)-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol se prevodi u 4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-2-metoksi-fenoI prema postupku opisanom u primeru 1(a) (3.5 mg, 28%). HRMS (FAB) [m+H]/z prorač. 357.1351; nadjeno: 357,1349.
Polazni materijal dobija se na sledeći način:
6-(3-Metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1H-indazol-3-karbaldehid (iz primera 1(a), faza (vi)) (20 mg, 0.064 mmol, 1 ekviv.) rastvara se u smesi MeOH-voda .(0.7 mL) oslobodjenoj gasova u odnosu 1: 1 i obradjuje se sa sirćetnom kiselinom (19 mL, 5 ekviv.), 1,2-diaminobenzenom (8.3 mg, 1.2 ekviv.) i bakar(II)acetatom (18 mg, 1.4 ekviv.) na 23°C. Smesa koja se meša 30 minuta, razblažuje se sa etanolom (3mL) i vodom (2mL) i obradjuje se sa kljuČalom strujom SH23 min., a Što daje crni talog.
Smesa se ostavlja da se meša 12 h. Smesa se filtrira i
Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (6: 4 etil acetat: heksan) dobija se 3-(1H-benzoimidazol-2-ii)-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-feni!)-1 H-indazol u vidu čvrste supstance (14 mg, 54%). Rf sm 0.39, p 0.24 (etil acetat-heksan 6: 4),<1>H NMR (CDCI3) 6 8.69(d,lH, J=8.0 Hz), 7.70 (bs,2H), 7.58(s,1H), 7.53(d,1H, J=8Hz),7.30-7.15(m,7H),5.30(s,2H), 3.97(s,3H), 3.58(s,3H). MS(ES)[m+H]/z prorač. 401, nadjeno 401, [m-H]/z prorač. 399, nadjeno 399.
Primer 4(a): N-[3-(3-Stiril-1H-indazoi-6-iioksi)-fenil3-benzamid
Rastvor N-[3-(2-benzoil-3-stiril-1 H-indazol-6-iloksi)-fenilj-benzamida (0.90 g, 0.17
mmol) u 2mL 6N HCI (vodeni rastvor) i 3 mL MeOH zagreva se na 65°C oko 4 h. Hladjeni rastvor se oprezno sipa u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Precipitat se filtrira, sakuplja i podvgava hromatografiji na silika gelu i emira sa heksan/EtOAc (1:1) N-[3-(3-Stiri!-1H-indazol-6-iloksi)-fenil]-benzamid se dobija u vidu čvrste supstance bež bojeJ H NMR (CDCI3) S 13.50(s,1H), 10.32(s,1H), 8.23(d,1 H,J=8.7Hz),
7.92(d,2H,J=6.8Hz),7.72(d,2H,J = 7.3Hz),7.71-7.51(m,3H),7.51 -7.47(m,3H), 7.30(t,1 H,J=7.2Hz),7.05(s,1 H),7.01 (d,1 H,J=8.7Hz),6.86(dd, 1 H,J=8.2,2.3Hz).
Anal. prorač. C28H21N3O2. O.3H2O. C, 76.97, H,4.98,N,9.62. Nadjeno C, 76.94,
H,5.13,N,9,40.
Polazni materijal dobija se na sledeći način:
(i)
Suspenzija 3-(benzhidriien-amino)-fenola (10.47 g, 38.3 mmol), 3-hloro-ctkloheks-2-enona {5.00 g, 38.3 mmol) i kalijum karbonata (5.82, 42.1 mmol) u 150 mL acetona zagreva se tokom noći na refluksu. Hladjeni reakciona smesa se filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na silika gelu i eluira heksan/EtOAc (2:1). Na ovaj način, dobija se 3-[3-(benzhidrilen-amino)-fenoksi>
cikloheks-2-enon u vidu žutog proizvoda (8.82 g, 63%),<1>H NMR (CDCI3) 5
7.78(d,2H,J = 7.0Hz),7.50(d,1H,J = 7.1Hz),7.45(d,2H,J=7.7Hz),7.34-7.10(m,6H),6.69(d,1H,J = 8.0Hz),6.61(d,1H,J=8.0Hz),6.38(s,1H),4.89(s,1H), 2.55(t,2H,J=6.2Hz),2.34(t,2H,J=6.2Hz),2.06(m,2H).Analprorač. zaC25H2|N02
O.2H2O. C, 80.92, H,5.81,N,3.78. Nadjeno C, 81.12, H,5.81,N,3.72.
3-(Benzhidriliden-amino)-fenol se dobija na sledeći način: Mešani rastvor benzofenon imina (15.0g, 82.8 mmol) i 3-aminofenola (9.03 g, 82.8 mmol) u 25 mL toluena zagreva se na refluksu uz uklanjanje H2O postupkom po Din Štarku u vremenu od 3.5
h. Kristali koji se formiraju iz hladjenog reakcione smese sakupljaju se vakuum filtracijom, ispiraju se sa heksanom i suše na vazduhu. Na ovaj način se dobija 3-(Benzhidriliden-amino)-fenol kao čvrsta supstanca žute boje (17.3 g, 76%),<1>H NMR (CDCI3) 5 7.64(d,2H, J = 7. 1 Hz),7.38(d,1 H,J=7.1 Hz),7.34-7.15(m,7H),7.04(d,2H,J=7.2Hz),6.88(t,1H,J=8.1Hz),6.82(d,1H,),j=8.2Hz),6.23
uz dodatak EtOAc (100 mL). Rezultujuća emulzija se filtrira dok je topla kroz sloj celita i sloj celita se ispira sa toplim EtOAc (3x 100 mL). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvara u EtOAc, ispira sa koncentrovanim rastvorom soli, suši sa Na2S04, filtrira i koncentruje pos sniženim pritiskom dajući čvrsti proizvod. Sirovi materijal prećišćava se hromatografijom na silika gelu (2:8 • 7:3 etil acetat: heksan) da bi se dobio 3-stiri!-1-[2-(trimeti!-silani!)-etoksimetil]-1H-indazol-6-ilamin u vidu čvrste supstance žute boje (5.1 g, prinos 68%). MS(FAB)[M+H]/z, Prorač. 366. Nadjeno 366.
(v)
U 3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazol-6-ilamtn (1.1 g, 3 mmol, m-nitro-jodobenzen (0.9 g, 3.6 mmol), ĐINAP (0.07 g, 0.133 mmol), Pd2(dba)3(34 mg, 0.0375
mmol) i CS2CO3(1.37 g, 4.2 mmol) u atmosferi argona dodaje se toluen (6 mL).
REzultujuća heterogena smesa zagreva se na 80°C. Posle 46 h reakcija se hladi do 23°C razblažuje sa etil acetatom (EtOAc) (20 mL) i filtrira, dodaje se voda (5 mL), faze se razdvajaju i organski sloj se ekstrahuje sa 2x 50 mL EtOAc. Sakupljeni organski materijal ispira se sa koncentrovanim rastvorom soli, zatim suši sa Na2S04, filtrira i koncentruje na sniženom pritisku. Sirovi reakcioni proizvod prečišćava se
(s,1H),6.21(d,1H,J=7.8Hz).AnaI prorač. za C19H15NO.C, 83.49, H,5.53,N,5.12.
Nadjeno C, 83.51, H,5.65,N,5.03.
(ii)
Rastvor 3-[3-(BenzhidriIiden-amino)-fenoksi]-cikloheks-2-enona (4.37 g, 11.89 mmol) u 20 mL THF dodaje se lagano u rastvor LiHMDS (25.0mL 1.0 M rastvor u THF) u 10
mL THF na -78°C. Pet minuta pošto je dodavanje završeno dodaje se odjednom trans-cinamoil hlorid (1.98 g, 11.89 mmol) i mešanje se nastavlja na -78°C 30 min. Reakcija se hladi sa zasićenim rastvorom NH4CI, i ekstrahuje sa EtOAc (2x).
Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasićenim rastvorom NaCI, suše (MgS04)
i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgava hromatografiji na silika gelu i eluira sa heksan/EtOAc(5:1). Na ovaj način se dobija 3-[3-(Benzhidriliden-amino)-fenol]-6-(3-fenil-akriloil)-cikloheks-2-enon u vidu čvrste supstance žuto-narandžaste boje (3.34 g, 56%), 1 H NMR (CDCI3) 5 15.69(s,1H) 7.80(d,2H,J=7.lHz),7.63-7.01 (m,15H),6.93(d,1H,J=15.6Hz),6.75(d,1H,J=7.6Hz),6.66(d,1H,J=8.0Hz),6.46(s,1H) Anal prorač. za C34H27NO3.C, 82.07, H,5.47,N,2.82. Nadjeno C, 81.88, H,5.53,N,2.81.
("i)
U mešani rastvor 3-[3-(benzhidrilen-amino)-fenol]-6-(3-fenil-akriloil)-cikloheks-2-enona (i.81 g, 3.64 mmol) koji je rastvoren u 10 mL HOAc/EtOH (1:1) dodaje se hidrazin hidrat(2.0 ml,41.23 mool). Rastvor se zagreva na 75°C 25 minuta. Posle hladjenja, rekaciona smesa se oprezno sipa u zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski sloj ispire se sa zasićenim rastvor NaCl, suči (MgS04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na silika gelu i eluira sa heksan/EtOAc (1: 1). 3-(3-Stiril-4,5-dihidro-1H-indazl-6-iloksi)-tenilamin dobija se kao čvrsta supstanca žute boje (539 mg, 45%).
1HNMR(CDCI3)67.55(d,2H,J=7.2Hz),7.38(t,2H,J=7.2Hz),7.27(t,1H,J=7.2Hz),7.05(m,3H)6.38(d,1H,J = 8.0Hz),6.31(s,1H),6.23(d,lH,J = 7.9Hz),5.52(s,1H), 5.26(s,2H),2.92(t,2H,J=8.0Hz),2.58(t,2H,J=8.1Hz)
Anal prorač. za C21H19N3O..O.3H2O. C, 75.33, H,5.90,N,12.55. Nadjeno C, 75.46, H.5.96.N, 12.35.
(iv)
U mešani rastvor 3-(3-Stiril-4,5-dihidro-1 H-indazl-6-iloksi)-feni!amin (50 mg, 0.5 mmol) i N,N-diizopropilamina (54 u!, 0.31 mmol) u 5 ml CH2CI2dodaje se benzoil hiorid (36 u.!, 0.31 mmol). Posle
15 minuta, reakciona smesa se razblažuje sa CH2CI2i uzastopno ispire sa 0.5 N
HC1, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i koncentrovanim rastvorom soli, suši (MgS04) i koncentruje pod sniženim pritiskom. U mešani rastvor ostatka u 1,4-dioksanu dodaje se 2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ) (35 mg, 0.15 mmol). Posle 1 h, reakciona smesa se koncetruje pod sniženim pritiskom i ostatak se hromatografiše na silika gelu ispiranjem sa heksan/EtOAc (2:1). Na ovaj način, dobija se N-[3-(2-benzoil-3-stiril-1 H-indazol-6-iloksi)-fenil]-benzamid u vidu čvrstog proizvoda boje rdje (90 mg, - kvantitativno):<1>H NMR (CDCI3) 5 8.13(s,1H),8.02
(d,2H,J=7.0Hz),7.94(d,1H,J = 8.7Hz),7.74(d,2H,J=6.8Hz),7.57-7.19(m,17H),6.84(d,1H,J=8.3Hz).
Primer 4(b): N-[3-(3-Stiril-1 H-indazol-6-iloksi)-fenil3-acetamid
Primer 4(b) dobija se na način sličan onome koji je ranije opisan za primer 4(a),
izuzev što se anhidrid sirćetne kiseline koristi umesto benzoil hlorida u fazi (iv).<1>H N M R ( C D C I 3 )5 1 3 .08 ( b s , 1 H ) , 1 0 . 03 (s (d,1H,J=8.7Hz),7.72(d,2H,J=7.3Hz),7.52(s,2H),7.44-7.27(m,6H),7.01(s,1H), 6.96(dd,1H,J=8.7, 2.1Hz),6.78(d,1H,J=6.9Hz), 2.01 (s,3H). Anal prorač. za C23H19N3O2.O.25H2O. C, 73.88, H.5.26.N, 11.24. Nadjeno C, 74.20, H,5.57,N,10.82.
Primer 5(a): 5-Metil-tiazol-2-karboksilna kiselina {3-(3-Stiril-1 H-indazol-6-iloksi)-fenil]- amid
Suspenzija 5-metil-tiazol-2-karboksilna kiselina {3-[1-(5-metil-tiazol-2-karbonil)-3-Stiril-1H-indazol-6-iloksil)-fenil]-'",'amida (57 mg, 0.10 mmol) i kalijum karbonata (50 mg, 0.36 mmol) u MeOH meša se na 23°C 20 minuta. Rastvor se filtrira, ra::zblažuje sa EtOAc ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (2x). Organski sloj se suši (MgS04)
i koncentruje pod sniženim pritiskom. Na ovaj način, dobija se 5-metil-tiazol-2-karboksilna kiselina {3-(3-Stiril-1 H-indazo!-6-iloksi)-fenil]-amid u vidu čvrstog proizvoda boje kože sa prinosom od 47% :<1>H NMR (DMSO-d6) 5
13.00(s,1H),10.80(s,1H),8.23(d,1H,J=8.8Hz),7.79(s,2H),7.71(t,2HTJ=8.6Hz),7.53(s,2H), 7.41-7.27(m,5H),7.04(s,1H)7.00(d,lH,J=8.7Hz),6.89(d,1H,J=8.5Hz), 2.54(s,3H). Anal prorač, za C26H20N4O2S. 1.15H2O. C, 65.98, H,4.75,N, 11.84,S,6.78. Nadjeno C, 65.99, H,4.71,N,11.58,S,6.76.
Polazani materija! se dobija na sledeći način:
(i)
3-(3-Stiril-4,5-dihidro-1 H-indazoi-6-iloksi)-fenilamin se prevodi u 5-metil-tiazol-2-karboksilna kiselina {3-[l-(5-metil-tiazol-2-karbonil)-3-Stiril-1 H-indazol-6-iloksil)-fenil]-amid tretmanom sa 5-metii-tiazol-2-karboksilnom kiselinom i HATU
(o-(2-azabenzotriazol-1-i!)-N,N,N\NMetramatiluronijum heksafiuorofosfat) u DMF i analognim doradjivanjem, tretmanom sa DDQ i izolovanjem do primra 4(a(, faza (iv)
(prinos50%):1HNMR(DMSO-d6) § 10.85(s,1H))8.45(d,1H,J=9.8Hz)8.24(m,3H),7.99-7.62(m,6H),7.54-7.34(m,5H), 6.96(d, 1 H,J=8.5Hz),2.64(s,3H),2.54(s,3H).
Primer 5(b): 3-MetiI-N-[3-(3-StirH-1 H-indazo!-6-iloksi}-feni[]-benzamid.
Primer 5(b) dobija se na način sličan onome koji je ranije opisan za primer 5(a), izuzev što se m-tolilhlorid koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline i HATU
u fazi (i).<1>H NMR(CDCl3)S13..04(s,1H))10.28(s,1H),8.23 (d, 1 H,J=8.8Hz),7.73-7.30(m,14H),7.05(s,1H), 6.99(d, 1 H,J=8.5Hz),6.87(d, 1 H,J=7.7Hz),2.38(s,3H).Anal.
prorač. za C29H23N3O2-O.2H2OO.2 heksan:. C, 77.78, K,5.66,N,9.01. Nadjeno C,
77.80, H,5.84,N,8.93.
Primer 6(a): N-(3-{3-[2-(4-Hloro-feniI)-vinil]-1 H-indazol-6-iloksi)-fenil]-benzamid
Polazeći od N-(3-{3-[1 -benzoil-3-[2-(4-Hloro-fenil)-vinilj-1 H-indazol-6-iloksil}-feni!)-benzamida, koristi seopšti postupak za primer 5(a) za dobijanje jedinjenja iz naslova u vidu beličaste supstance sa prinosom od 72%.<1>
H N M R (
13.07(s,1H)J10.32(s,lH),8.24(d,2H,J=8.8Hz),7.92(d,2HlJ=7.1Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7 .59-7.40 (m,10H),7.05(s,1H), 7.00(d,1 H,J=8.7Hz),6.87(d, 1 H,J=7.9Hz). Anal prorač. za C28H20CIN3O2-O.4H2O-O.i5 heksan:. C, 71.41, H,4.75,N,8.65. Nadjeno C, 71.62,
H,14.83,N,8.45.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i)
Polazeći od 3-[3-(benzhidriliden-amino)-fenoksi]-cikloheks-2-enona i 3-(4-hloro-fenil)-akriloil hlorida (dobijenog kao što jepokazano niže), upotrebljava se opšti postupak za primer 4(a), faza (ii). Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja u postupku ciklizacijehidrazina, primer 4(a), faza (iii), da bi se dobio 3-{3-[2-(4-hloro-fenil)-vinil]-4,5-dihidro-1H-indazol-6-iloksil}-fenilamin u vidu žutog ulja sa prinosom od 30%.<1>H NMR(DMSO-d6)
6l2.45(s,1H),7.58(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.5Hz),5.52(s,1H),5.26(s,lH),2.92(t,2H,
J=8.0Hz),2.58(t,2H,J=8.0Hz). Anal prorač. za C21 H18C1N3O-075H2O: C, 66.84,
H,5.21,N,11.14. Nadjeno C, 66.73, H,4.89,N,11.01.
3-(4-hioro-fenil)-akriloil hlorid se dobija na sledeći način: U suspenziju 4-hloro-trans-cimetne kiseline (2.51 g, 13.77 mmol) u benzenu koja se meša dodaje se tionil hlorid (1.1 mL, 15.14 mmol) i katalitička količina DMAP. Reakciona smesa se zagreva na refluksu 1.5 h. Isparljivi materijali se uklanjaju pod sniženim pritiskom.
Beli ostatak se rasttvara u Et20 i ponovo koncentruje pod sniženim pritskom dajući 3-(4-hloro-feniI)-akriloil hlorid (2.78 g, kvantitativno) u vidu čvrste supstance beie boje<1>
H N M R
67.81 (d, 1 H,J=15.6H2),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.44(d,2H,J=8.6H2),6.65(d, 1 H,J=15.6Hz).
(ii)
3-{3-[2-(4-hloro-fenil)-vinil]-4,5-dihidro-1 H-indazol-6-iloksil}-feniiamin se prevodi u N-{3-{1-benzoil-3-[2-(4-hioro-fenil)-vini!]-4,5~dihidro-1 H-indazol-6-iloksil}-fenil)-benzamid postupkom koji je opisan u primeru 4(a), faza (iv) (prinos 85%).<1>H NMR(DMSO-d6)810.37(s,1H),8.43(d,1 H , J = 8 . 8 H z ) ,8 .0 0- 7 . 3 9 (m ,2 1 H), 7.34(d,2HJ=8.8Hz),6.93(d,1H,J=8.8Hz). Primer 6(b): N-(3-{3-[2-Indolii)-1H-indazol-6-iloksi]-feniI]-3metil-benzamid
Primer 6(b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za ranije pomenuti primer 6(a), osim što se 1-SEM-indazol-2-karboksilna kiselina koristi u fazi (i) umesto 4-hior-trans-cimetne kiseline.<1>H NMR(DMSO-de)513.19(s,1H),11.59(s,1H),10.29(s,1H),
8.23(dJH,J=8.7Hz),7.73-7.38(m,9H), 7.12(s,1 H),7.03(d,
2H,J=7.3Hz),6.88(d,lH)J=7.8Hz)!2.38(s,lH). HRMS [m+H]/z, prorač. 459.1821, nadjeno: 459.1836
Primer 7: 3-(Stiril-1H-indazoI-6-iioksi)-fenilamin
Suspenzija 3-(3-Stiri!-4,5-dihidro-1 H-indazol-6-iloksi)-fenilamina (75 mg, 0.23 mmol) i 90 mg 5% paladijuma na ugljeniku (Pd/C) zagreva se na 155°C. Posle 4 h, dodaje se još 5% Pd/C (39 mg). Posle 22 h, dodaje se još 5% Pd/C (30 mg). Reakciona smesa se filtrira dok topla posle 26 h. Katalizator se ispire i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se hromatografiše na silika gelu eluiranjem sa heksan/EtOAc (1: 1). Odgovarajuće frakcije se koncentruju i pretvaraju u prah sa CH2Cl2/heksan da bi se dobilo jedinjenje iz pronalaska u vidu beličaste supstance (20 mg, 27%): "<*>H
N M R ( D M S 0 -
d6)58.16(d,1H,J=8.5Hz),7.71 (d,2H,J = 6.7Hz),7.50(s,2H),7.40(t,2H,J=7.0Hz), 7.30(d,1H,J=6.5Hz),7.06-6.92(m,3H), 6.35(d,1 H,J=8.3Hz),6.23(s,2H), 5.26(s,2H). Anal prorač. za C21H17N3O-OI 5CH2CI2: C, 74.69, H,5.13,N,12.36. Nadjeno C, 74.64,
H.5.23.N, 12.25.
Primer8(a):3-(E-stiril)-6-fenoksi-1 H-indazol
Suspenzija 3-(E-stiril)-6-ienoksi-4,5-dihidro-1 H-indazola (200 mg, 0.64 mmol) i 5%
Pd/C (200 mg) u 10 mL tetralina zagreva se na 155°C 18 h.
Katalizator se uklanja filtriranjem toplog rastvora i ispiranjem sa THF, EtOAc i MeOH. Filtrat se koncetruje pod sniženim prtiskom i ostatak se hromatografiše na silika gelu eluiranjem sa heksan/EtOAc (2: 1) da bi se dobio 3-(E-stiriI)-6-fenoksi-1 H-indazol u vidu beličaste supstance (110 mg, 55%). 1 H NMR(DMSO-d6)66.96(s,2H),7.10(d,2H)J=7.7Hz),7.20(t,1H,J=7.1Hz),7.30(t,1H,J=7.1Hz),7.44(m,6H),
7.71(d,2H,J = 7.5Hz),8.20(d,1H,J = 9.2Hz),12.90(s,1H).Anal prorač. za C21H-I6N2O-01H2O: C, 80.28, H,5.20,N,8.92. Nadjeno C, 80.20, H,5.21,N,8.93.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i) U rastvor 3-hloro-cikloheks-2-enona (3.00 g, 23.0 mmol) i fenola )2.16 g. 23.0 mmol) u 25 mL acetona koji se meša dodaje se praškasti, anhidrovani K2CO3(3.81 g,
27.6 mmol). Posle 18 h refluktovanja. smesa se ladi i filtrira. Filtrat se koncentruje pod<1>sniženim pritiskom i hromatografiše na silika gelu eluiranjem sa heksan/EtOAc (4: 1) da bi se dobio 3-fenoksi-cikloheks-2-enon u vidu beličaste supstance.
1HN M R ( D M S O -
d6)52.10(kvint,2H,J=6.3Hz),2.40(t,2H,J=6.2Hz),2.68(t,2H,J=6.3Hz),5.14(s,1H),7.05(d,2
H,J=7.5Hz),7.26(t,1HlJ=7.3Hz),7.41(t,2H, J=7.6 Hz).
(ii) Rastvor 3-fenoksi-cikloheks-2-enona (301 mg, 1.6 mmol) u 1 mLTHF dodaje se u rastvor 1.0M litijum bis(trimeti!silii)amida u THF (3.2 mL) na -78°C. Posle 15 min., cinamoil hlorid (266 mg, 1.6 mmol) dodaje se sav odjednom. Posle 15 min., reakciona smesa se sipa u 0.5 N HCI i ekstrahuje se sa EtOAc (2x), Kombinovani organski slojevi ispiraju se sa zasićenim rastvorom NaCI, suše (MgS04), filtriraju, i koncentruju se pod sniženim pritiskom. Hromatografisanjem ostatka sa heksan/ etil acetat u odnosu 4:1 kao eluentom proizvodi se 220 mg (43%) 3-fenoksi-6-(3-fenil-akriloii)-cikloheks-2-enona u vidu čvrstog proizvoda žute boje (220 mg, 43%).<1>HNMR(CDCl3) (enolni oblik) 6 2.66(t,2H,J=7.2Hz),2.84(t,2H,J=7.lHz),5.11(s,1H),6.86(d,1H,J=15.6Hz),7.02(d,2H,J=8. 1Hz),7.20(m,2H), 7.28-7.38(m,3H). HRMS M+H<+>prorač. 319.1334, nadjeno 319,1340. (iii) U rastvor 3-fenoksi-6-(3-fenii-akriloil)-cikloheks-2-enona (1.13 g, 3.55 mmol) u 20 mL HOAc/ EtOH (1:1) koji se meša, dodaje se hidrazin monohidrat (21 mL, 4.3 mmol).
Reakcija se zagreva na 70°C 3 h, hladi i oprezno sipa u zasićeni rastvor Na HC03i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi ispiraju se sa zasićenim rastvorom Na Cl, suše (MgS04) i koncentruju na sniženom pritisku. Ostatak se hromatografiše na silika gelu eluiranjem sa heksan/ etil acetat u odnosu 2:1 proizvodeći 6-fenoksi-3-stiri!-4,5-dihidro-1 H-indazol (3) u vidu čvrstog beiičastog proizvoda (406 mg, 36%). 1 HNMR(DMSO-de) 5 2.64(t,2H, J=8.0Hz), 2.95(t,2H,
J=8.0Hz), 5.46(s,lH),7.04(AB,2H,J=16.8Hz),7.15(d,2H,J=8.1H)7.25(m,2H),7.42(m,4H),
7.55(d,2H,J=7.7Hz),12.44(s,1H). Anal prorač. za C2H-|8N2O-02H2O: C, 79.32,
H,5.83,N,8.81. Nadjeno C, 79.36, H,5.85,N,8.84.
Primer 8(b): 3-(E-stirii)-6-[4-(metoksimetoksi)fenoksi]-1 H-indazo!
Primer 8(b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore pomenuti primer 8(a), osim što se 4-(metoksimetoksi)fenol koristi umesto fenola .
ufazi (i).<l>HNMR(DMSO-d6)612.90(s,1H),8.17(d,lH,J=8.8H2),7.71(d,2H,J=7.6H2),
7.50(s,3H),7.41 (t,2H,J=7.6Hz),7.31 (d, 1 H,J=7.4H)7.10(s,3H),6.95(dd, 1 H,J=8.8,1.9Hz),6 .84(s,1H),5.20(s,2H),3.42(s,3H). Anal prorač. za C23H20N2O3: C, 74.17,
H,5.59,N,7.46. Nadjeno C, 74.21, H,5.59,N,7.46.
Primer 8(c): 3-(E-stiri()-6-fenilsuIfani[-1H-indazo!
Primer 8(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore pomenuti primer 8{a), osim što se tiofenol koristi umesto fenola u fazi (i).<1>HNMR (DMSO-d6)57.29(d,1 H,J=8,5Hz),7.45-7.59(m,9H),7.67(s,2H),7.86(d,2HJ=7.2Hz),8.35(d,1H,J=8.5Hz),13.30(s,1H).Ana! prorač. za C21 H16N2S.O.25H2O: C, 75.76, H,5.00,N,8.41 ,S,9,63. Nadjeno C, 75.79,
H,4.99,N,8.16,S, 9.63.
Primer 8(d): 6-(3-Bromo-fenoksi)-3-stiril-1H-indazoI
H
Primer 8(d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore pomenuti primer 8(a). osim što se 3-bromofenoi koristi umesto fenola u fazi (i).
1HNMR(DMSO-d6)5l3.08(s,1H),8.23(d,1H,J=8.8Hz),7.72(d,2H,J=7.3Hz),7.53(s,3H),7.43-7.35(m,4H),7.30(t,2HJ=7.2Hz),7.11(d,1H,J=7.2H},7.09(s,1H),6.98(dd,1HJ=88Hz) Ana! prorač. za C2lH15BrN20: C, 64.46, H,3.86,Br,20.42,N,7.16. Nadjeno C, 64.31, H,3.99,Br,20.52,N,7.11,
Primer9(a):3-(E-stiril)-6-[3-hidroksifenoksi]-1 H-indazol
U mešani rastvor 3-(E-stiril)-6-[3-metoksimetoksi)fenoksi]-1 H-indazoi (50 mg, 0.13
mmol) u 5 ml CH2CI2, na 25°C dodaje se trimetilsililbromid (75 ml, 0.57 mmol). Posle 1.5 h, dodaje se zasićeni rastvor NaHC03i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (2x).
Kombinovani organski slojevi ispiraju se sa zasićenim rastvorom NaCI, suše (MgS04)
i koncentruju na sniženom pritisku. Ostatak se hromatografiše na silika gelu eluiranjem sa heksan/ etil acetat u odnosu 1:1 proizvodeći posle trituriranja 3-(E-stiril)-6-[3-hidroksifenoksi]-1H- u vidu čvrstog beličastog proizvoda (22 mg, 50%).
<1>HNMR(DMSO-d6)56.37(d,lH,J=8.lHz),6.43(d,1H,J=8.1Hz),
6.50(d,1H,J=8.lHz),6.88(d,1H,J=8.8Hz),6.92(s,1H),7.12(t,1H,J=8.lHz),7.24(t,1H,J=8.1 H),7.31 (t,2H,J=7.6Hz),7.44(s,2H),7.64(d,2H,J=7.5Hz),8.12(d,1 H,J=8.7Hz),9.54(s,1 H),1
2.92(s,1H). Anal prorač. za C21 H-|6N2O2-0.3H2O: C, 75.57, H,5.01 ,N,8.39. Nadjeno C, 75.74, H,5.11,N,8.25.
Polazni materijal, 3-(E-stiril)-6-[3-metoksimetoksi)fenoksi]-1 H-indazol, dobija se kao što je opisano u primeru 8(b).
'HNMR
(DMSO-d6)53.42(s,3H),5.10(s,2H),6.64(d,1H,J=8.2Hz),6.72(s,1H),6.80(d,1H,J=8.3Hz),
6.98(s,1H),7.00(d,1H,J=8.8Hz),7.19-7.38(rn,5H)
7.53(m,3H),7.92(d,1H)J=8.9Hz). Anal prorač. za C23H20N2O3-M+H<+>373.1552.
Nadjeno, 73.1546.
Primer 9(b): 3-(E-stirU)-6-[4-hidroksifenoksih1 H-indazol
Primer 9(b) dobija se kao i ranije navedeni primer 9{a), izuzev što se 3-(E-stiril)-6-[4-(metoksimetoksi)fenoksi]-1 H-indazol koristi umesto 3-(E-stiril)-6-[3-(metoksimetoksi)fenoksi]-lH-indazola.<1>HNMR(DMSO-d6) 5 12.95 (s,1H), 9.58(s,1H),
8.33 (d,1H, J=9.0Hz), 7.89(d,2H, J=7.1Hz), 7.68(s,1 H),7.58(t,1 H, J=7.3Hz), 7.48(d,1H, J=7.3Hz),7.24(s,1H),7.13(m,3H),6.99(d,2H, J=8.8Hz):HRMS{m+H]/zpror. 329.1290 Nadjeno. 329.1293. Ana!, prorač. za C21H16N2O20.35H2O: C, 75.36, H,5.03,N,8.37.
Nadjeno. C, 75.35, H,5.22,N,8.24.
Primer10:6-(1-Fenii-vinil)-3-stiriI-1H-indazo!
6-(1-Fenii-vinil)-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetilj-1 H-indazol (6.2 mg, 0.0358 mmol) se rastvara u THF (0.6 mL) i obradjuje se sa tetrabutilamonijum fluoridom (TBAF,1M u THF, 0.6 mL). Smesa se zagreva na 60°C u struji argona 4 h. Smesa se hladi, neutrališe sa viškom zasićenog natrijum bikarbonata i organski materijal se ekstrahuje sa etil acetatom i koncentruje. Ova smesa 3 jedinjenja (vizualiziranjem sa TLC) se
obradjuje sa THF-voda-TFA (1:1:2,4mL) 30 minuta. Smeša se razblažuje sa toluenom
(20 mL), koncentruje, neutraiizuje sa viškom natrijum bikarbonata, i organski materija! se ekstrahuje sa etil acetatom. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje. Prečišćvanjem hromatografijom na silika gelu (2:8 etil acetat-heksan) dobija se 6-(1-Fenil-vinil)-3-stiril-1 H-indazol (4.6 mg, 40%):Rf sm 0.62, p 0.24(3:7 etil acetat-heksan).<1>HNMR(300MHz,CDCl3) 6 7.99 (d,1H, J=8.5Hz), 7.60-7.25(m,14H),5.58(d,1H,J=1.1Hz),5.56(d,1H,J=1.1Hz).HRMS(FAB)[m+H]/zprorač. 323.1548. Nadjeno. 323.1545.
Polazni materijal se dobija na slededći način:
(i)
6-Jodoindazol se prevodi u 3,6-dijodoindazol (82%) kao što je opisano u primeru 1 (a),
faza(V):1 HNMR(300MHz,CDCI3)5l 0.3(bs,1 H),7.90(s, 1 H),7.52(dd,1 H,J=1,2,8.5Hz),7.2
4(d,1H,J=8.5Hz).
3,6-Dijodoindazol (755 mg, 2.04 mmol) se dodaje 50% KOH(2.5 g u 2.5 mL vode) na 0°C i dodaje se dihlormetan (4 mL). U ovu smesu se dodaje tetrabutilamonijum bromid (TBABr,6.6 mg, 0.02 mmol, 0.01 ekviv.) i dodaje se, kap po kap, 2-(trimetil-
silaniD-etoksimetilhlorid (SEM-CI.397 uL, 2.24 mmol, 1.10 ekviv.) tokom 3 minuta.Smesa se ubrzano meša na O<O>C 1.5 h. Voda (20 mL) i dihlormetan (20 mL) se dodaju i organski materijal se odvaja, suši na natrijum sulfatu i koncentruje. Hromatografijom na silika gelu (5% etil acetat u heksan- • 150 mL silika) dobijaju se 2 izomema jedinjenja (1-SEM, 763 mg, 75% i SEM-2, 105 mg, 10%). Rf sm 0.08, p 0.34 i 0.27 (etil acetat-heksan 1:9);<1>HNMR(300MHz,CDCI3) 5 8.0(s,1 H),7.55 (d,1H,
J=8.5Hz), 7.24(d,lH,J=8.5Hz),5.69(s,1H)I3.58(t,2H,J=8.2Hz),0.590(t,2H,J=8.2Hz), -0.1
(s,9H).
(iii)
1-Bromostiren (26 u.L, 0.20 mmol, 2.0 ekviv.) rastvara se u THF (0.75 mL), hladi na -
78°C i onda se obradjuje sa t-BuLi(235 u.L, 0.40 mmol, 1.70 M, 4.0 ekviv.). Smesa se ostavlja da se zagreje do -42°C 10 minuta i onda se dodaje sveže sušeni cink hlorid (34 mg, 0.25 mmol, 2.5 ekviv.) Rezultujući rastvor se ostavlja da se zagreje do 23°C sa 25 min. mešanjem. Smesa se dodaje u smesu čistog 3,6-Dijodo-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil]-1H-indazola (50 mg, 0.10 mmol, 1 ekviv.) i Pd(PPh3)4(5 mg, 0.004
mmol, 0.04 ekviv.). Posle 10 minuta reakciona smesa je determinisana i kontroliše se pomoću TLC da je završena i hladi se sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski materijal se ekstrahuje u etil acetatu, suši na natrijum sulfatu i koncetruje pod sniženim pritiskom. Hromatografijom na silika gelu (5:95 etil acetat-heksan) proizvodi se 3-Jodo-6-(1-fenil-vinil)-1-
[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazoI (33.1 mg, 70%): Rf sm 0.39, p 0.36 (1:9 etil acetat-heksan);<1>HNMR(300 MHz, CDCI3) 6 7.50(s,1H), 7.42 (d,1H, J=8.4Hz),
7.33(m,5H),7.22(dd,1 H,J=1.2,8.4Hz),5.68(s,2H),5.59(d,1 H,J=1.0Hz),5.57(d,1 H,J=1.0H z),3.58(t,2H,J=8.2Hz),0.88(L2H,J=8.2Hz),-.09(s!9H).HRMS(FAB)[m+H]/zprorač. 477.0859. Nadjeno. 477.0866.
(iv)
Dobijanje 6-(1-fenil-vinil)-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetilj-1 H-indazola: E-2-Bromostiren (23 u.L, 0.174 mmol, 2.5 ekviv.) rastvara se u THF (1.0 mL) i zatim se hladi na -78°C. t-ĐuLi (205 mL, 0.348 mmol, 5.00 ekviv.) se dodaje i smesa se zagreva do -
42°C 7 minuta dajući tamnocrvenu smesu. Rastvor se dodaje sveže sušenom cink hloridu (29 mg, 0.209 mmol, 3.00 ekviv.) preko cevčice i smesa se ostavlja da se zagreva do 23°C uz dvadesetominutno mešanje. Smesa se dodaje u smesu čistog 3-Jodo-6-(1-fenil-vinil)-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazola (33.1 mg, 0.0696
mmol, 1 ekviv.) i Pd(PPh3)4(4 mg, 0.0035 mmol, 0.05 ekviv.)na 23°C prekocevčice.
Rastvor se ostavlja da se meša 15 min. i obradjuje se sa zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahuje u etil acetatu. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje. Hromatografijom na silika gelu korišćenjem dve kolone (5:95 etil acetat-heksan; 12 mL silika: i 1:99 etil acetat-benzen; 12 mL silika) proizvodi se 6-(1-fenii-vinil)-3-stiril-1-[2-(trimetil-silani!)-etoksimetil3-1H-indazol (16.2 mg, 51%): Rf sm 0.38, p o.29 (1:9 etil acetat-heksan);
<l>HNMR(300MHz,CDCI3)57.98(d,1H,J=8.4Hz),7.66-7.22(m,14H),5.71(s,2H),
5.57(s,2H),3.60(t,2H,J = 8.2Hz),0.90(t,2H,J = 8.2Hz),-0.8(s,9H).HRMS(FAB)[m+H]/zprorač. 453.2362. Nadjeno. 453.2354.
Primer 11: N-Metii-N-(3-stiriI-1 H-indazo!-6-ii}-benzen-1,3-diamin
U N-Metil-N-{3-stiril-1 -[2-(trimetil-silanil)-etoksimeti!]-1 H-indazol-6-il}-benzen-1,3-diamin (237 mg, 0.5 mmol) dodaje se 1M TBAF u THF (10.1 m<, 10.1 mmol), uz dodatak etilendimaina (0.34 mL, 5.04 mmol, 10 ekviv.). Rezultujuća smesa se zagreva na 70°C 5 h. Reakcija se onda gasi sa zasićenim NaHCC*3 (10 mL) i ekstrahuje s 3x35 mL ETOAc. Spojena EtOAc faza se ispire sa 5x20 mL H2O, zatim sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), suši sa Na2S04, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom, do pojave pene. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu (9: 1 dihlormetan/etil acetat) prizvodeći N-Metil-N-(3-stiril-1H-indazol-6-il)-benzen-1,3-diamin u vidu pene(120 mg, prinos 70%). Rf sm 0.73, Rf p 0.27 (7: 3 dihlormetan/etil acetat);
13c NMR(75MHz,CDCl3)5 150.3, 148.8, 147.5, 43.9, 143.4, 137.5, 131.1, 130.3,
129.3, 128 .9, 128.2, 127.9, 126.7, 21.0, 120.5, 117.0, 116.0, 112.6, 109.8, 109.0,98.3, 40.7;LCMS(ESI)[m+Hj/zprorač. 341, Nadjeno. 341. Anal. prorać.. C.77.62, H, 5.92, N,16.46. Nadjeno, C, 76.16, H, 5.88. N, 15.95.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
6-Nitro-1 H-indazol se prevodi u 3-Jodo-6-nitro-1 H-indazol kao što je opisano u primeru 1(a), faza (v) (50.6 g, 87%): FTIR (KBr) 3376, 3076, 3964, 2120, 1739, 1626,
1526, 1439, 1294, 1128, 954 crn"1;1 H N M R(300M H z, C D C13)58.28(s, 1 H),
8.05(s,1H),7.6 6(d,1H,J=8.13Hz),7.45(dd,1H,J=8.33,1.38Hz),7.1 7(d,1H, J=1.01Hz),7.14(s,1H),7.03(d,1H,J=8.04Hz),6.89(s,2H), 3.82(s,3H), 2.55(s,6H) 2.21 (s,3H), 1.32(s,9H). MS(FAB)[M+H]/zprorač. 311. Nadjeno. 311.Anal. prorač. C,69.66, H, 5.85, N.9.03. Nadjeno, C, =69.41, H, 5.98, N, 8.79.
(H)
3-Jodo-6-nitro-1 H-indazol se prevodi u 6-nitro-3-jodo-[2-(trimetil-silanil)-etoksimeti!]-1 H-indazol.kao što je opisano u primeru 10, faza (ii) (10.2 g, prinos 81%): t. topljenja 58°C. Anal. prorač. C,37.24, H, 4.33, N.10.02. Nadjeno, C, 37.21, H, 4.38, N, 10.00.
(iii)
U 6-nitro-3-jodo-[2-(trimetil-silaml)-etoksimeiii]-1 H-indazol. (11.0 g, 26.1 mmol), stiril borna kiselina (4.64, 31.4 mmol), i Ph(PPH3)4(1-25 g, 1.08 mmol) u atmosferi argona dodaje se toluen (192 mL), MeOH (4 mL) i 2N NaOH (aq) (32.6 mL, 65.3 mmol). Rezultujuća heterogena smesa se zagreva do 90°C. Posle 8 h reakciona smesa se razblažuje sem EtOAC (150 mL) i vodo (50 mL), faze se razdvajaju i organski sloj se ekstrahuje sa 2 x 50 mL EtOAc. Sakupljene organske faze ispiraju se sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), zatim se suše sa Na2S04, filtriraju i koncentruju na sniženom pritisku. Sirovi ostatak prečišćava se hromatografijommsilika gelu (1:9 EtOAc: heksan) pri čemu se dobija 6-nitro-3-siril-1-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetil]-1 H-indazol (7.65 g, 74%) u vidu čvrste supstance žute boje:<13>CNMR(75 MHz,CDCl3) 5 148.3, 145.0, 141.3, 138.1, 134.2, 130.5, 129.9, 129.8, 129.5, 128.1,
127.4, 123.2, 119.8, 117.8, 108.2, 79.7, 68.5, 19.2, 0.0; MS(FAB) MS(FAB)[M+Naj/z, Prorač. 418. Nadjeno. 418.Anal. prorač. 0,63.77, H, 6.37,'N,10.62. Nadjeno, C, 64.04, H, 6.29, N, 10.56.
(iv)
6-nitro-3-siril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol (8.1 g, 20.5 mmol) rastvara se u DMF(75 mL) na 23°C u atmosferi argona. SnCl2(12.9 g, 67.7 mmol) se dodaje uz dodatak vode (1.7 mL, 92.2 mmol) i rezultujuća smesa se zagreva do 50°C. Posle 4h, dodaje se 3N NaOH (45 mL, 135 mmol)
hromatografijom na silika gelu (eliranjem sa 9: 1 heksan: EtOAc) da bi se dobio (3-nitro-fenii)-{3-stiril-1-[2-(trimetil-si!anil)-etoksimetil3-1 H-indazol-6-i!}-amin u vidu čvrste supstance žute boje (7.65 g, 74%): TLC (Heksan: EtOAc 7: 3) Rf sm 0.16, Rf p 0.30 (etil acetat: heksan 3:7); FTIR (KBr) 3391, 3059, 2952, 2894, 1614, 1530, 1483, 1346,
1248,1 076,836,734cm-1;1HNMR(300MHz,CDCl3)57.86(s,1H), 7 . 8 3 ( s , 1 H),7.65.(dt, 1 H,J=2 .2 1 ,5 .1 3Hz),7.1 5 - 7.41(m,5H),6.93(dd,1H,J = 1.87,8.67Hz,5.56(s,2H),3.51(t,2H,
J=8.17Hz),0.81(t,2H,J=7.96Hz),-0.15(s,9H);<13>cNMR(75 MHz,CDCl3) 5 149.6, 144.8,
143.5, 142.4, 140.9, 137.3, 131.8, 130.3, 129.0, 128.2, 126.7, 122.8, 122.6, 120.1, 119.3,116.1,115.6, 111.4,98.5,77.9, 66.7, 18.0, -1.2; MS(ESI)[M+H]/z, Prorač. 487. Nadjeno. 487. Anal. prorač. C,66.64, H, 6.21, N.11.51. Nadjeno, C, 66.91, H, 6.21, N, 11.44.
(vi)
U (3-nitro-fenil)-{3-stiril-1 -[2-(trimetil-si!anil)-etoksimetil]-1 H-indazol-6-il}-amin (434 mg,
0.89 mmol) u THF (5 mL) hladjenjem do -5°C u atmosferi argona, dodaje se dimetilsulfat (0.42 mL, 4.5 mmol) uz dodatak LiHMDS (1M u THF) (1.8 mL, 1.8 mmol). Posle 20 minuta reakcija se gasi sa zasićenim NH4CI (aq) (2 mL), zatim ekstrahuje sa 3x20 mL EtOAc. Sakupljeni organski materijal se ispira sa koncentrovanim rastvorom soli (10 ml), suši sa Na2S04, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu
(eliranjem sa 9: 1 heksan: EtOAc) dobija se metil-<3-nitro-fenil)-{3-stiril-1-[2-(trimetil-" silanil)etoksimetil]-lH-indazol-6-il)-amin u vidu ulja (367 mg, 82%): TLC (Heksan: EtOAc 7:3) Rf sm 0.29, Rf p 0.39 (etil acetat: heksan 3:7); FTIR (KBr) 2951, 2894, 1611,1528,
1485,1348,1248,1077cm"1 ;1 HNMR(300MHz,CDCl3)57.99(d,1 H,J=8.67Hz), 7.77(t,1H,
J=2.25Hz),7.72(dd, 1 H,J=0.79,2.09,2.09Hz),7.60(d,2H,J=7.22Hz),7.26-7.54(m,7H),7.19 (dd, 1 H,J=0.78,2.41 Hz),7.07(dd,1 H,J=1.85,8.69Hz))5.70(s,2H),3.63(t,2H,J=8.10Hz),3.4
8(s,3H),0.92(t,2H,J=8.10Hz),-0.04 (s,9H);<13>cNMR(75 MHz,CDCl3) S 150.2, 149.6,
147.1, 143.5,-142.5, 137.3, 131.9, 129.8, 129.0, 128.2, 126.8, 123.1, 122.6, 120.2, 120.0,119.7,114.4, 111.4,104.5,78.0,5,66.8, 41.1, 18.0, -1.2; LCMS(ES!)[M+H]/z, Prorač. 501. Nadjeno. 510.
(vii)
Metil-(3-nitro-fenil)-{3-stiril-1 -[2-(trimetil-silanil)-etoksimetii]-1 H-indazol-6-il}-amin prevodi se u N-metil-N-{3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol-6-il}-benzen-1,3-diamin kao što je opisano u primeru 11, faza (iv). Rf sm 0.55, Rf p o.31 (etil acetat: heksan 3:7); FTIR(tanki film) 3455,3360,2951,2893 1621, 1601, 1494, 1449, 1249, 1 0 7 4 c m - 1 ; 1 HNMR(300MHz,CDCI3)57.81 (d,1 H,J = 8.8H z),7.58(d,2H, J=7 .21 Hz),7.26-7.50(m,5H),7.12(t,1 H,J = 7.93Hz),7.01 (d, 1 H,J=1.73Hz),6 .95(dd,1 H,J=1.99, 8.85Hz),5.67 (s)2H);3.63(t!2H,J=8.l2Hz))3.38(s,3H)l0.93(t!2HlJ=8.13H2)l-0.04(s,9H);13CNfv1R(75 MHz,CDCl3) 6 150.3, 149.0, 147.7, 143.4, 143.0, 137.6, 131.3, 130.4, 128.9, 128.0, 126.7, 121.2, 120.6, 117.3, 117.0,113.1,110.1, 109.3,97.5,77.8,66,6,41.0, 18.0, -1.2; LCMS(ESl)[M+H]/z, Prorač. 471.. Nadjeno. 471.Primer 12(a): N-{3-[Metil-(3-stiril-1H-indazol-6-iI)-amino]-fenii}-acetamid N-Metil-N-{3-stiril-1-[2-trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazoi-6-il)-benzen-1,3-diamin, dobijen u primeru 11 (34 mg, 0.041 mmol) suspenduje se u CH2CI2(0.5 mL) na 23°C u atmosferi argona. Dodaju se piridin (81 u.1, 1.0 mmol), AC2O (94 u.l, 1.0 mmol) i DMAP (kat.). Reakciona smesa postaje odmah homogena. Posle 1h, TLC analiza (CH2Cl2:EtOAc 4: 1) pokazuje da više nema polaznog materijala. Reakciona smesa se gasi sa zasićenim NaHC03(q.) (2 mL) zatim se razblažuje sa EtOAc (15 mL) i organska faza se ispira sa koncentrovanim rastvorom soli (3 mL), dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom do pojave uljstog proizvoda. Ulje se suspenduje u MeOH (2 mL) i dodaje se K2CO3(83 mg, 0.6 mmol). REzultujuća smesa se meša na 23°C u atmosferi argona. Posle 1 h, reakciona smesa se razblažuje sa EtOAc (15 mL) i organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (3 mL), dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom, Sirovi materijal se prečišćava polupreparativnom HPLC proizvodeći N-{3-{metii-(3-stiril-1 H--indazol-6-il)-amino]-fenil}-acetamid (8.4 mg, 22%). lHNMR(300MHz,CDCl3)67.86(d,1H,J=8.68Hz),7.58(d,1 H, J=7.1 7Hz),7.1 6-7.45(m,7H),7.15(d,1H,J=8.29Hz),6.98(m,1H),6.95(d,lH,J=1.92Hz),6.8(dd,1H,J=1.16, 8.05Hz),3.37(s,3H),2.14(s,3H); LCMS(ES!)[M+H]/z, Prorač. 383. Nadjeno. 383. Anal. prorač. C.75.37, H, 5.80, N,14.65. Nadjeno, C, 73.53, H, 6.01, N, 13.73.
Primer 12(b): N-{3-[Metil-(3-stiril-1 H-indazol-6-iI)-amino]-fenil}-benzamici
Primer 12 (b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za rnije pomenuti primer 12(a), osim što se benzoil hlorid koristi umesto anhidrida sirćetne kiseline. LCMS [M+H]/z, prorač. 475. Nadjeno. 475. Anal. prorač. C,78.36, H, 5.44, N,12.60. Nadjeno, C, 76.57, H, 5.50, N, 12.12.
Primer 12(c): Benzil estar {3-[Metil-(3-stiril-1 H-mdazol-6-iI)-amino]-fenii}-
karbaminske kiseline
Primer 12(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za rnije pomenuti primer 12(a), osim što se karbobenziioksi hlorid koristi umesto anhidrida sirćetne kiseline.
Rf sm 0.30, Rf p 0.57 (CH2CI2: EtOAC 8: 2); LCMS [M+H]/ z, prorač. 475. Nadjeno. 475. Anal. prorač. C,75.93, H, 5.52, N.11.81. Nadjeno, C, 75.60, H, 5.96, N, 10.75.
Primer 12(d): 5-MetiI-tiazo!-2-karboksilna kiselina {3-[Metil-(3-stiril-1H-indazol-6-il>-
amino]-fenil}-amid
U rastvor N-metil-N-(3-stiril-1 H-indazol-6-il)-benzen-1,3-diamina, dobijenog u primeru 11, (26 mg, 0.075 mmol) i 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline (64 mg, 0.45 mmol) u D .<I>MF (0.375 mL) na 23°C u atmosferi argona dodaje se HATU (171 mg, 0.45 mmol). Posle 1 h, TLC analiza (CH2CI2:EtOAc 8:2) pokazuje da više nema polaznog materijala. Reakcija se gasi sa zasićenim NaHC03(aq) (2 mL) zatim se razblažuje sa EtOAc (15 mL) i organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (3 mL), dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ulje se supsenduje u MeOH (2 mL) i dodaje se K2CO3(62 mg, 0.45 mmol). Rezultujuća smesa meša se na 23°Cu atmosferi argona. Posle 1h, TLC analiza (CH2Cl2:EtOAc 8:2) pokazuje da više nema polaznog materijala. REakcija se razblažuje sa EtOAc(15 mL) i organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (3 mL), dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom do pojave Čvrstog proizvoda. Sirovi materijal prečišćava se hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa CH2CI2: EtOAc 85:15) pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova posle prečišćavanja polupreparativnom HPLC (9.9 mg, 28%). Rf sm 0.25, Rf p 0.39 (heksan: EtOAC 8: 2); LCMS(ESI+) [M+H]/ z, prorač. 466. Nadjeno. 466. Anal. prorač. C,69.65, H, 4.98, N.15.04, S, 6.89. Nadjeno, C, 69.24, H, 5.35, N, 13.97, S, 5.95.
Primer 13: N-[3-(3-stirii-1H-indazol-6-ilamino>-fenil]-benzamid
N-[3-{3-stiril-1-[2-(trimetil-siianiI)-etoksimetil]-1H-indazol-6-ilamino}-fenil]-benzamid se prevodi u N-[3-(3-stiril-1 H-indazol-6-ilamino)-fenil]-benzamid kao što je opisano u primeru 11. LCMS(ESI+) [M+H]/ z, prorač. 431. Nadjeno. 431. Anal. prorač. C.78.12, H, 5.15, N.13.01. Nadjeno, C, 77.06, H, 6.91, N, 9.88.
Polazni materijal dobija se na sledeći način:
(i)
(3-Nitro-fenil)-{3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazol-6-iI}-amin dobijen u primeru 11, fza (vi), prevodi se u N-{- 3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetiI]-1H-indazoi-6-i!}-benzen-1,g-diamin kao što je opisano u primeru 11, faza (iv). LCMS(ESI+) [M+H]/z, prorač. 457. Nadjeno. 457.
U rastvor N-{: 3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazol-6-il}-benzen-1,3 diamina (91 mg, 0.2 mmol) i piridina (0.081 mL, 1.0 mmol) u CH2CI2(0.5 mL)
hladjenm na -5°C u atmosferi argona dodaje se benzoil hlorid (0.028 mL, 0.24 mmol). Posle 0.5 h reakcija se gasi sa zasićenim NaHCC>3 (aq) zatim se ekstrahuje sa 2 x 5
mL CH2CI2. Sakupljeni organski materijali ispiraju se sa koncetrovanim rastvorom soli (5 ml), suše sa Na2S04, dekantuju i koncentruju na sniženom pritisku dajući uljastu supstancu. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluranjem sa heksan: EtOAc 3:2) proizvodeći N-{3-(3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazo!-6-iiamino}-fenii)-benzamid (108 mg, prinos 96%). Rf sm 0.35, Rf p 0.44 (etil acetat: heksn 1:1 ); FTIR (tanki film) 3320, 2951, 2893, 1657, 1604, 1537, 1493, 1409,
1303, 1248, 1074 cm"<1>; LCMS (ESI)[M+H]/z, prorač. 561. Nadjeno. 561. Anal. prorač. C,72.82, H, 6.47, N.9.99. Nadjeno, C, 72.33, H, 6.39, N, 9.81.
Primer 14: Metil-fenil-(3-stiri|-lH-indazol-6-iI)-amin
Metil-fenil-{stiril-l-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetii]-1H-indazol-6-il}-amin prevodi se u metil-fenil-(3-stiril-1H-indazol-6-il)-amin kao što je opisano u primeru 11. MS(ESI)
[M+H]/ z, prorač.326. Nadjeno. 326.
Polazni materijal dobija se na sleeći način:
U rastvor 3-stirirl-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol-6-iiamina (1.58 g, 4 mmol) u AcOH (14 mL), vodi (3 mL) i koncentrovanoj HCI (1.67 mL) koji se hladi na 2°C dodaje se rastvor NaN02(304 mg, 4.4 mmol) u vodi (0.5 mL) tokom 5 min,
REzultujući rastvor tamnocrvene boje meša se na 2°C 0.5 h, zatim se dodaju rastvor KJ (797 mg, 4.8 mmol) i J2(610 mg, 2.4 mmol) u vodi (1 mL) , kap po kap, tako da se sačuva unutrašnja temperatura ispod 5°C. Posle 2 h na 2°C reakcija se osatvlja da se meša na 23°C 17 min. REakcija se gasi sa 3N NaOH (aq.), razblažuje sa EtOc(40 mL) i H20 (15 mL), faze se razdvajaju i.vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 15 mL
EtOAC. Sakupljena organska faza ispire se sa 3 x 20 mL 5% NaHS03
koncentrovanim rastvorom soli (15 mL), suši sa Na2S04, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirovi reakcioni proizvod prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 1: 1 heksan: EtOAc) proizvodeći 6-jodo-3-stiril-1-[2-(trimetil-si!anil)-etoksimetil]-1-H indazol u vidu čvrste supstance bele boje (1.3 g, prinos 68%).<1>HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 8.03 (s,1H), 7.79 (d,1H, J=9.0Hz), 7.30-7.60
(m,8H), 5,73(s,2H), 3.63 (t,2H, J=6,0Hz), 0.96(t,2H, J=6,0Hz), 0.0 (s,9);<13>CNMR (75 MHz, CDCI3) 5 143.6, 142.4, 137.2, 132.1, 130.8, 129.0, 128.3,
126.8, 122.5, 122.4, 119.6, 92.9, 78.1, 66.9, 18.0, -1.2. Anal. prorač. C.52.94, H, 5.29, N.5.88. Nadjeno, C, 52.66, H, 5.29, N, 5.74.
(ii)
6-Jodo-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol prevodi se u metil-fenil-{3-stiril-1-[2-(trimetil-silaniI)-etoksimetil]-1 H-indazol-6-il}-amin kao što je opisano u primeru 11, faza (v). Rf sm 0.35 Rf p 0.13 (EtOAc : heksan 1: 9); IR (KBr) 303, 2951,
1625, 1595, 1498, 1449, 1326, 1303, 1248, 1212, 1076, 835, 694 cm<1>; MS(ESI)
[M+H]/ z, prorač.456. Nadjeno. 456.
Primer 15: N-[3-(2-benzo[1,3]dioksol-5-iI-viniO-1 H-indazol-6-il]-N-metii-benzen-1,3-diamin
[3-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-vinil)-1 H-indazol-6-il]-metil-(3-nitro-fenii)-amin se prevodi u N-[3-(2-benzo[1,3]dioksol-5-il-vinil)-1H-indazol-6-il]-N-metil-benzen-1,3-diamin kao što je opisano u primeru 11, faza (iv). LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač.385. Nadjeno. 385. Anal. prorač. C,71.86, H, 5.24, N,14.57. Nadjeno, C, 70.99, H, 5.60, N, 13.80.
Polazni materijal se dobija na sledeći način.
U smesu 6-nitro-3-jodo-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazola (4.2 g, 10 mmol),
borne kiseline (3.46 g, 15 mmol) i Pd(PPh3)4(0.58 g, 0.5 mmol) na 23°C u atmosferi argona dodaje se 1,4-dioksan (38 mL) i 2N NaOH(aq.) (12.5 mL, 25 mmol).
REzultujuća smesa se zagreva do 90°C. Posle 2 h reakciona smesa se rablažuje sa EtOAc (100 mL), vodom (70 mL), faze se razdvajaju i organska faza se ekstrahuje sa 2 x 100 mL EtOAc. Sakupljena organska faza se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL),zatim se suši sa Na2S04, filtrira i koncentruje pod sniženim pritiskom.
Sirovi reakcioni proizvod prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 9: 1 heksan: EtOAc) proizvodeći 3-(2-benzo[1,3]diokso!-5-il-vinil)-6-nitro-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil]-1 H-indazol u vidu ćvrste supstance žute boje (4.15 g, prinos 94%). FTIR (tanki film) 2950, 2898, 1523, 1501, 1483, 1446, 1344, 1249, 1080, 1043, 927
cm"<1>.<1>HNMR (300 MHz, CDCI3) 8 8.56(dd,1H,J=0.68,1.75Hz), 8.14(d,1H,J=1.78Hz),
8.13(d,1H, J=0.67Hz), 7.50(d,1 H,16.53Hz), 7.25(d,1H,16.52Hz),7.18(d,1H,J=1.67Hz), 7.07(dd,1H,J=1.65,8.13Hz), 6.88(d,1 H,J=8.0Hz), 6.05(s,2H),5.84(s,2H), 3.66(t,2H,
J=7.33Hz), 0.97(t,2H, J=7.24Hz),0.0 (s,9H); 13CNMR (75 MHz, CDCI3) 8 148.5, 148.2,
147.0, 143.9, 140.1, 132.7, 131.3, 126.1, 122.3, 121.9, 116.7, 1008.7, 106.9, 105.7, 101.5, 78.4, 67.2, 17.9, -1.3. LCMS(ESI) [M+H]/z, prorač.531. Nadjeno. 531.
3-(2-Benzo[ 1.33dioksol-5-ii-vini l)-6-nitro-1 -[2- (trtm etil-silan i!)-etoksim etil]-1 H-indazo! prevodi se u 3-(2-Benzo[1.3]diokso!-5-il-vinil)-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazol-6-ilamin kao što je opisano u primeru 11, faza (iv).<1>HNMR (300 MHz, CDCI3) 57.73(d,1H,J = 8.56Hz),7.52(d,1H,J=16.57Hz),7.18(d,1H,J=16.56Hz), 7.10(d,1H,J=1.4 9Hz),6.98(d,1H,1.52,8.06Hz),6.80(d,1H,J = 8.01Hz), 6.68(d,1 H,J=1.44Hz),6.63(dd,1H,J=1.86,8.57Hz),5.95(s,2H),5.59(s,2H),3.59(t,2H, J=8.17Hz), 0.91 (t,2H, J=8.33Hz),0.04 (s,9H);<13>CNMR (75 MHz, CDCi3) 8 148.3, 147.6, 146.4, 143.4, 143.0, 132.0, 132.8, 122.0, 121.7, 118.8, 116.5, 113.1, 108.5, 105.5, 101.3, 92.9, 77.6, 66.3,17.9, -1.3. LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač.410. Nadjeno. 410.
3-(2-Benzo[1.3]dioksoi-5-ii-vinii)-1-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetil]-1H-indazo!-6-ilamin se prevodi u {3-(2-benzo[1.3]diokso!-5-il-vinil)-1-[2-
(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-inda2ol-6-il}-(3-nitro-feni!)-arnin kao što je opisano u primeru 11,faza(v);<13>CNMR (75 MHz, CDCI3) 5 150.8, 149.7, 149.1, 146.0, 144.8,
143.6, 142.1, 133.1, 132.7, 131.6, 124.0, 123.8, 123.1, 120.4, 119.5,117.2,116.8, 112.6, 109.9, 106.9,102.6, 99.7,79.1,67.9,19.2,0.0. MS(ESi) [M+H]/ z, prorač.531. Nadjeno. 531. Anal. prorač. C,63.38, H, 5.70, N.10.56. Nadjeno, C, 63.49, H, 5.76, N, 10.42.
(iV)
{3-(2-benzo[1.3]dioksol-5-il-vinil)-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazoi-6-il}-(3-nitro-fenil)-amin prevodi se u {3-(2-benzo[1.3]dioksol-5-il-vinil)-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol-6-il}-metil-(3-nitro-fenil)-amin kao što je opisano u primeru 11,faza(vi); FTIR (KBr) 2952, 2894, 1612, 1529, 1503, 1489, 1446, 1407, 1348, 1306, 1251,1077,1039 crrr">;13cNMR (75 MHz, CDCI3) 6 150.1, 149.5, 148.4, 147.8, 147.0, 143.5, 142.4, 131.8, 131.5, 129.8, 123.0, 122.49, 121.9, 120.1, 119.5,118.2,114.3, 11.3, 108.7, 105.7,104.5,101.4,78.,66.8,41.0,17.9,-1.2. MS(FAB) [M+H]/ z, prorač.545. Nadjeno. 545. Anal. prorač. C.63.95, H, 5.92, N,10.29. Nadjeno, C, 62.463, H, 5.72, N, 9.62. (V)
{3-(2-benzo[1.3]dioksol-5-il-vinil)-1-[2- (trimetil-siianiI)-etoksimetil]-1H-indazo l-6-ii>-metil-(3-nitro-fenil)-amin prevodi se u {3-(2-benzo[1.3]diokso!-5-il-vinil)-1 H-indazoi-6-il]-metil-(3-nitro-fenii)-amin kao što je opisano u primeru 11; LCMS(ESi) [M+H]/ z, prorač.415. Nadjeno. 415. Anal. prorač. C,66.66, H, 4.38, N.13.52. Nadjeno, C, 66.56, H, 4.48, N, 13.35.
Primer16(a):N-(3-{[3-(2-Benzo[1.3]dioksol-5-il-vinil)-1 H-indazol-6-il]-metil-amino}-
fenil)-benzamid
N-[3-(2-Benzo[l.3]dioksol-5-il-vinii)-l H-indazol-6-il]-N-metil-benzen-l,3-diamin (dobijen kao u primeru 15) prevodi se u N-(3-{[3-(2-Benzo[1.3]dioksol-5-il-vinil)-1 H-indazol-6-il]-metil-amino}-fenil-benzamid na način sličan onome koji je opisan u primeru 12(a). LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 489. Nadjeno. 489. Anal. prorač. C.73.76, H, 4.95, N, 11.47. Nadjeno, C, 73.19, H, 5.09, N, 11.20.
Primer 16(b): N-(3-{[3-(2-Benzo[1.3]dioksoI-5-il-vini!)-1 H-indazol-6-iI]-metH-amino}-
fenil)-3-metil-benzamid
Primer 16(b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore navedeni primer 15(a), osim što se m-toluil hlorid koristi umesto benzoil hlorid. LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 504. Nadjeno. 504. Anal. prorač. C.74.09, H, 5.21, N,11.15. Nadjeno, C, 73.04, H, 5.84, N, 10.29.
Primer 16(c): N-(3-{[3-(2-Benzo[1.3]dioksol-5-i!-vinif)-1 H-indazol-6-il}-metil-amino}-
fenil)-3-dimetilamino-benzamid
Primer 16(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore navedeni primer 16(a), osim što se m-dimetilaminobenzoil hlorid koristi umesto benzoil hlorida. LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 532. Nadjeno. 532. Anal. prorač. C.72.30, H, 5.50, N.13.17. Nadjeno, C, 71.61, H, 5.80, N, 12.75.
Primer 16(d): N-(3-{[3-(2-Benzo[1.3]dioksol-5-il-vinil)-1 H-indazol-6-il]-metil-amino}-
fenil)-3-trifluorometil-benzamid
Primer 16(d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore navedeni primer 16(a), osim što se m-trifluorometilbenzoil hlorid koristi umesto benzoil hlorida. LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 557. Nadjeno. 557. Anal. prorač. C.66.90, H, 4.17, N,10.07. Nadjeno, C, 66.64, H, 4.34, N, 9.82.
Primer 16(e): 3-Acetil-N-(3-{[3-(2-Benzo[1.3]dioksoI-5-il-vini!)-1H-indazoI-6-il]-meti!-
amino}-fenii)-benzamid
Primer 16(e) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore navedeni primer 16(a), osim što se m-acetilbenzoil hlorid koristi umesto benzoil hlorida. LCMS(ESI)
[M+H]/z, prorač. 531. Nadjeno. 531. Anal. prorač. C,72.44, H, 4.94, N, 10.56. Nadjeno, C, 55.51, H, 4.21, N, 7.58.
Primer16(f):6-[N-(3-(4-terc-butil-3-hidroksibenzamido)fenii)-N-metilamino]-3-E-[(3,4-metiiendioksifeniI)etenil]-1 H-indazol
Primer 16(f) dobija se na način sličan onome koji je opisan za gore navedeni primer 16(a), osim što se 3-terc-butil-4-hidroksi benzoeva kiselina, HATU, i TEA koriste umesto benzoil hlorida.<1>H NMR (300 MHzCD3OD)
87.90(d,1H,J=8.9lHz),7.83(d,1H,J=2.29Hz),7.63(dd,1H,J=8.36Hz,J=2.31 Hz), 7.54(1,1 H ,J = 1 .97Hz),7.25-7.43(m,4H),7.14-7.20(m,2H),7.06(dd,1 H,J=8.11Hz,J = 1.55Hz),6.96(dd,1 H,J=8.93,J = 1.97Hz), 6.90(m,1H),6.82(t,2H,J=8.18Hz),6.0(s,2H),3.41(s,3H),1.42(s,9H).
Primer 17: Fenil-(3-stiril-1H-inđazol-6-il)-metanon
Fenil-(3-stiril-1-[2-(trimetil-silaniI)-etoksimetil]-1H-indazol-6-il}-metanon se prevodi u Fenil-(3-stiri!-1H-indazol-6-il}-metanon kao što je opisano u primeru 11 (30 mg, 78%). MS(ESI) [M+H]/z, prorač. 325. Nadjeno. 325. Anal. prorač. 0,81.46, H, 4.97, N.8.46. Nadjeno, C, 80.36, H, 5.16, N, 8.51.
Polazni materijal dobija se na sledeći način:
(0
U rastvor 6-jodo-3-stiril-1-[2-(trimetii-silanil)-etoksimetil]-1H-indazola, dobijenog u primeru 14, faza (i) (43 mg, 0.3 mmol) u THF (1 mL) koji se hladi na -78°C u atmosferi argona dodaje se, kap po kap, n-BuLi (0. 2mL, 0.315 mmol). REzultujuća smesa meša se na -78°C 30 min., zatim se rastvor benzaldehida (0.035 mL, 0.33 mmol) u THF(0.5mL) brzo dodaje preko cevčice. Posle 0.5 h, reakcija se gasi sa zasićenim NH4CI (aq) i razblažuje sa EtOAc (10 mL) i H2O (3mL). Faze se razdvajaju i vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 10 mL EtOAc. Sakupljeni EtOAc ispira se sa koncentrovanim rastvorom soli (5 mL), suši sa Na2So4, dekantuj i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirova smesa se prečišćava hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa heksan: EtOAc 4: 1) proizvodeći fenil-{3-stiril-1 [2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol-6-il}-metatnol (68 mg, prinos 50%). Rf sm =0.72, Rf p=0.39 (heksan: EtOAc 7: 3); FTIR (tanki film) 3368,2952, 2893, 1621,1478, 1449, 1374, 1307, 1249, 1216,
1078,960,859, 835 cm"<1>. MS(ESI) [M+H]/z, prorač. 457. Nadjeno. 457.
(ii)
U rastvor fenil-{3-stiril-1[2-(trimetil-silanH)-etoksirnetil]-1H-indazol-6-il}-metanola (68
mg, 0.015 mmol) u dihlormetanu (3 mL) na 23°C u atmosferi argona dodaje se perjodinan (Des-Mariinov reagens) (190 mg, 0.045 mmol). REzultujuća smesa se meša 23°C 1 h. Rastvor se razblažuje sa heksanom (3mL) zatim se filtrira kroz Celit i koncentruje na sniženom pritisku do pojave čvrstog proizvoda. Sirovi materijal prečišćava se hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa heksan: EtOAc 9: 1) proizvodeći fenil-{3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-indazol-6-il}-metanon (54 mg, prinos 579%). Rf sm =0.41, Rf p=0.63(heksan: EtOAc 7: 3); FTIR (tanki film) 3059,2952, 2894, 1659,1474, 1448, 1307, 149, 1249, 1078,836, 649 cnr<1>. MS(ESI)
[M+H]/ z, prorač. 455. Nadjeno. 455.
Primer 18: (3-Amino-fenil)-(3-stiril-1 H-indazol-6-il)-metanon
(3-Amino-fenil)-[3-stiril-1 -[2-(trimetil-silanil)etoksimetil]-1 H-indazol-6-il}- metanon se prevodi u (3-Amino-fenil)-(3-stiril-1 H-indazol-6-il)-metanon kao [to je opisano u primeru 11. 1HNMR(300MHz,c
68,07 (dd,1 H,J =0.71,8.50Hz), 7.91 (s,1 H),7.64(dd,1 H,J = 1.35,8.48 Hz),7.54-7.60(m,2H),7.46(d,2H,J=12.84Hz),7.35-7.40(m,2H),7.22-7.13(m,2H),6.91(ddd,lH,J=1.08,7.89Hz). LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 340. Nadjeno. 340.
Polazni materijal dobija se na sledeći način:
(i)
6-Jodo-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)etoksimeti!]-1 H-indazol se prevodi u (3-nitro-fenil)-{3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)etoksimetil]-1H-indazol-6-il}-metanol kao što je opisano u primeru 17, faza (i). Rf sm=0.71, Rf p=0.25(heksan: EtOAc 7: 3); FTIR (tanki film) 3369,3061,2952, 2894,2361,1620,1578,1530,1478,1449,1350,1308,1249, .1215
1080,961, 859 cm- 1 ,1 H N M R ( 3 0 0 M H z , C D C I 3 ) 5
8.35(s,1H),8.14(dd,1H,J=1.34,8.14Hz),7.99(d,1H,J=8.38Hz),7.76(d,1H,J=7.72Hz),7.68( s , 1 H ) , 7 . 5 9 - 7.30(m,8H),7.21(d,1H,J=8.33Hz),6.09(s,1H),5.73(s,1H),3.61(t,2H,J=8.30Hz),0.90(t,2H,
J=8.30Hz),-0.06(s,9H).<13>CNMR (75 MHz,CDCl3) 5 148.5, 145.9, 143.4, 142.4, 141.3,
137.1, 132.7, 132.0, 129.5, 128.9, 128.2, 126.7, 122.6, 122.6, 121.8, 121.5,120.8,119.6,107.8, 77.7,75.4,66.8,17.8,-1.3.
Anal. prorač. C,67.04; H.6.23; N, 8.38. Nadjeno. C.66.93;, H, 6.20; N.8.41.
(ii)
(3-nitro-fenil)-{3-stiri!-1 -[2-(trimetit-silanil)etoksimetll}-1 H-indazol-6-il}-metano! se prevodi u {3-nitro-fenil)-{3-stiril-1 -[2-(trimetii-silanii)etoksimetil]-1 H-indazoI-6-il}-metanon kao što je opisano u primeru 17, faza (ii) (129 mg, 91%). Rf sm =0.46, Rf sm=0.23 (heksan: EtOAc 7: 3); FTIR (tanki film) 3082,2952, 2894, 1665,1613,1532,1476,1349,1298,1250,1080,836, 718 cm-"<1>. LCMS(ESI) [M+H]/z, prorač. 500. Nadjeno. 500.
(3-nitro-fenil)-{3-stiril-1 -f2-(trimetil-silanil)etoksimetil3-1 H-indazol-6-il}-metanon se prevodi u (3-amino-fenil)-{3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)etoksimetil]-1H-indazol-6-il}t metanon kao što je opisano u primeru 11, faza (iv) (102 mg, 84%). LCMS(ESI) [M+Hj/ z, prorač. 340. Nadjeno. 340.
Primer 19: N-[3-(3-Stirii-1 H-indazol-6-karbonil)-feniI]-acetamid
(3-amino-fenil)-{3-stiril-1H-indazol-6-il}-metanon, dobijen u primeru 18, prevodi se u N-[3-(3-Stiril-1H-indazol-6-karbonil)-fenil3-acetamid kao što je opisano u primeru 12(a)
(12.2 mg, 78%). Rf sm=0.16, Rf p=0.35
(8: 2 CH2CI2: EtOAc); LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 382. Nadjeno. 382. Anal. prorač. C.75.57; H.5.02; N, 11.02. Nadjeno. C.74.32;, H, 5.41; N,10.54.Primer 19(b): N-[3-(3-Stiril-1 H-indazoI-6-karbonil)-feniI]-benzamid Primer 19(b) dobija se na način sličan omone koji je opisan za primer 19(a), osim što se benzoil hlorid koristi umesto anhidrida sirćetne kiseline. 1 HNMR(300MHz,CDCl3) 5 8.40(s, 1 H),8.02(d,1 H,J=8.49Hz),7.98(d,1 H,J=1.01Hz),7.95(s,1 H),7.95(s, 1 H),7.83-7.88(m,3H, 7.65(dd,1 H,J=1.04,8.48Hz),7.29-7.56(m, 11H). MS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 444. Nadjeno. 444.Anal. prorač. C.78.54; H.4.77; N, 9.47. Nadjeno. C.78.01; H, 4.87; N, 9.32.Primer 19(c): Benzil estar [3-(3-Stiril-1H-indazol-6-karboniI)-fenil]-karbaminske kiseline
Jedinjenje iz naslova dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(a), osim što se karboksibenziloksi hlorid koristi umesto anhidrida sirćetne kiseline. 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6) 5 8.37(d,1 H,J=8.48Hz),7.98(s,1 H),7.88(s,1 H),7.79(s,1 H),
7.75(d,2H,J=7.44Hz),7.61(d,2H,J=1.81Hz),7.58
(s>lH),7.51(t,lH,J=7.79Hz),7.42(t,5H,J=6.56H2),7.31.-7.37(m,4H),5.16(s,2H); LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 474. Nadjeno. 474.Anal. prorač. C.76.09; H,4.90; N, 8.87. Nadjeno. C.73.82; H, 4.93; N, 8.27.
Primer 19(d): 5-Meti!-tiazo!-2-karboksilna kiselina [3-(3-Stiril-1H-indazol-6-
karbonil)-fenil]-amid
(3-Amino-fenil)-(3-Stiril-1H-indazol-6-il)-metanon se prevodi u 5-Metil-tiazol-2-karboksiina kiselina [3-(3-Stiril-1H-indazol-6-karbonil)-fenil]-amid kao što je opisano u primeru12(d)(9.9mg,28%).<1>HNMR(300MHz,CDCl3)5 8.l5(d,1 H,J=8.49Hz),8.09(t,1 H,J=1.86Hz),8.04(dd, 1 H,J= 1.0,7.98Hz),7.99(s,1 H),7.75(d d,1H,J = 1.31,8.47),7.67(s,1H),7.63(d,2H,J = 7.30Hz),7.54-7.58(m,3H),7.50(s,1H),7.42(t,3H,J=8.09Hz); LCMS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 465. Nadjeno. 465.
Primer 19(e): 6-[3-(5-metilpiridin-3-iIkarboksamido)benzoii]-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 19(e) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što se 5-metil-nikotinska kiselina koristi umesto 5-metii-tiazol-2-karboksilne kiseline.
<l>HNMR(300MHz,CDCl3)S9.22(s,1H);8.99(d,1H!J=0.59Hz),8.67(s,1H)>8.24(s,1H}I8.16(
d,lH,J=8.32Hz),2.97(dd,1H,J=8.3Hz!J=0.94Hz),7.72(d,1H)J=16.65Hz),7.64(d,2H,J=7. 21Hz),7.19-7.47(mI8H),695(d,1H,J=6.43Hz),2.49(s,3H).
MS(ESl) [M+HJ/z, prorač. 459. Nadjeno. 459. Anal. prorač. C.75.97; H.4.084; N, 12.22. Nadjeno. C.75.86; H, 4.94; N.12.10.
Primer 19(f): 6-[3-(indo!-4-ilkarboksiamido)benzoii]-3-E-3-Stiri!-1 H-indazo!
Primer 19(f) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što se 1H-lndol-4-karboksilna kiselina koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline.
<LC>MS(ESI) [M+H]/ z, prorač. 483. Nadjeno. 483. Anal. prorač. C.77.16; H.4.60; N, 11.61. Nadjeno. C.76.15; H, 4.49; N.11.31.
Primer 19(g): 6-[3-(piridin-2-!lacetmido)benzoii]-3-E-Stiri!-1 H-indazol
Primer 19(g) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što sepiridin-2-il-sirćetnakiselina koristi u mesto 1 HNMR(300MHz,CDCI3)58.50(dd, 1 H,J=4.86J=0.91 Hz),8.37(d, 1 H,J=8.51 Hz),8.09(s,l H),7.94(d, 1H,J=7.89Hz)l7.87(s,1H),7.73-7.79(m,3H),7.25-7.60(m,10H),3,86(s,2H).
MS(ESI) [M+H]/z, prorač. 459. Nadjeno. 459. Anal. prorač. C.75.97; H.4.84; N, 12.22. Nadjeno. C.74.70; H, 4.83; N.11.99.
Primer1 9( h) :6-r3-(2-metilDroDionamido)benzoiI]-3-E-Stiril-1 H-indazol
Primer 19(h) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(a). izobutiril hlorid se dobija umesto acetil hlorida. 1 H N M R (3 0 0 M H z, DMSO- d6
S8.38(d,1 H,J=8.13),8.06(t,1 H),7.96(s, 1 H,J=7.8Hz,J=1.91 Hz),7.88(s,1 H),7.75(d,2H,J=7. 25Hz),7.61 (d,2H,2.05Hz),7.40-, 7.58(m,5H),7.31(m,1H))2.60(mf1H,J=6.82Hz))1.1(d,6H,J=6.82Hz).
MS(ESI) [M+HJ/z, prorač. 432. Nadjeno. 432. Anal. prorač. C.76.26; H,5.66; N, 10.26. Nadjeno. C.75.14; H, 5.62; N,10.08.
Primer 19(i): 6- [3-(2acetamido-2-fenilcetamido)benzoil]-3-E-Stiril-lH-indazoI
Primer I9(i) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što se acetilamino-2-feni!-sir\etna kiselina koristi umesto 5-meti!-tiazol-2-karboksiine kiseline. "I H N M R ( 3 0 0 M H i[
13.5(s,1H),10.6(s,lH)l8.66(d,1H,J=7.66Hz),8.36(d,1H,J=7.8Hz,J=8.47Hz)I8.07(s,1H),7
.92(d,H,J=7.63Hz),7.86
(1H))7.7579d,2HlJ=7.33Hz),7.29-7.60(m,13H))5.61(d,lH,J=7.6Hz),1.92(sl3H). MS(ESl) [M+H]/z, prorač. 515. Nadjeno. 515. Anal. prorač. 0,74.69; H,5.09; N, 10.89. Nadjeno. C.73.01; H, 5.01; N.10.60.
Primer 190): 6-[3-(piridin-4-iikarboksamido)benzoi!]-3-E«Stiril-1 H-indazol
Primer 190') dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što se izonikotinska kiselina koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline. MS(ESI) TM+NaH/z, prorač. 467. Anal. prorač. 0,75.66; H.4.54; N, 12.60. Nadjeno. C74.17; H, 4.62; N, 12.31.
Primer 19(k): 6-[3-(piridin-4-ilkarboksamido)benzoil]-3-E-Stiril-1 H-indazo!
Primer 19(k) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što se piridin-2-karboksilna kiselina koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline.MS(Esi+)[M+Na]/ z,)prorač. 467. Nadjeno. 467. Anal. prorač. 0,75.66; H.4.54; N, 12.60. Nadjeno. 0,74.17; H, 4.61; N.12.44.
Primer 19(l): 6-[3-(izoksazol-4-ilkarboksamido)benzoii]-3-E-Stiril-1 H-indazol
Primer 19(1) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 19(d), osim što se izoksazol-5-karboksilna kiselina koristi umesto 5-meti!-tiazol-2-karboksilne kiseline. MS(ESI) [M+H]/z, prorač. 435. Nadjeno. 435. Anal. prorač. C.71.88; H.4.18;N,12.90. Nadjeno. C.71.36; H, 4.33; N, 12.47.
Primer 19(m): 6-[3-(6-hioropiridin-2-iIkarboksamido)benzoil]-3-E-Stiril-1 H-indazol
Primer 19(m) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 19(d), osim štose 6-hloro-piridin-2-karboksilna kiselina koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline. MS(ESI+) [M+Naj/z, prorač. 501. Nadjeno. 501.
Primer 19(n): 6-[3-{4-hloropiridin-2-ilkarboksamido)benzoil]-3-E-Stirii-1 H-indazol
PrimeMgfn) dobija se na način sličan onome koji je opisan za pnmer 19(d), osim što Lt„eOr°"P'nd,n"2-karb0kS"na kiSe"na koristi ?-'° 5-me,„-,iazo.-2-KarboKsi,ne
MS(ESI+[M+H.]/ z, prorač. 479. Nadjeno. 479. Anal. prorač. C.70.22; H.4.00; N, 11.70. Nadjeno. C.70.07; H, 4.309; N,11.64.
Primer 19(o): 6-[3-(2-hloropiridin-2-iikarboksamido)benzoil]-3-E-Stiri!-1 H-indazoi
Primer 19(o) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer I9(d), osim što se 2-hioro-izonikotinska kiselina koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline. MS(ES.I+[M+H ]/ z, prorač. 479. Nadjeno. 479.
Primer 19(p): 6-[3-(2-metilamino-2-fenilacetamido)benzoil]-3-E-Stirii-1 H-indazol
U rastvor 6-[3-(2-(N-t-butoksikarbonil-N-metilamino)-2-feniiacetamido)benzoilj-3-E-Stiril-1H -indazola (115 mg, 0.2 mmol) u CH2CI2(2mL) koji se hladi do O^C dodaje se TFA (2 mL). Posle 40 min. reakciona smesa se gasi sa zasićenim NaHC03(aq) zatim se ekstrahuje sa CH2CI2(2x 10 mL). Organske supstance se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli, suše sa Na2S04, dekantuju i koncentruju. Prečišćavanje hromatgrafijom na silika gelu (1: 10 metanol-dihlormetan) daje 6-[3-(2-metiiamino-2-fenilacetamido)benzoil]-3-E-Stiril-1 H-indazol (38 mg, 39%). MS(ES!+) [M+H]/ z, prorač. 487. Nadjeno. 487. Anal. prorač. C.76.52; H.5.39; N, 11.51. Nadjeno. C.74.99; H, 5.76; N,10.89.
(i) Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i) 6-[3-(2-{N-t-butoksikarbonil-N-metilamino)-2-fenilacetamido)benzoil]-3-E-Stiril-1H- indazol
6-[3-(2-(N-t-butoksikarbonil-N-metilamino)-2-fenilacetamido)benzoil]-3-E-Stiril-1H-indazol se dobija na način sličan onome koji se koristi za dobijanje primera 19(d) osim što se (t-butoksikarbonil-metil-amino)-fenil-sirćetna kiselina koristi umesto 5-metii-tiazol-2-karboksilne kiseline. MS(ESI) [M+Na]/ z, prorač. 587. Nadjeno. 587.
Primer20(a):6-(3-Aetamido-feniIsulfanil)-3-Stiril-1 H-indazol
6-(3-Actamido-fenilsulfanil)-3-Stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-lH-indazol se prevodi u 6-(3-Acetamido-fenilsulfanil)-3-Stiril-1 H-indazol kao što je opisano u primeru 11 (30 mg, 81 %). Rf sm 0.65, p 0.35 (10 % metanol u dihlormetanu);
<1>HNMR(300MHz,CDCl3) § 7.81(d,1H,J = 8.5Hz),7.59(bs,1H),7.48-7.0(m,13H),1.98(s,3H); HRMS(FAB) [M+Na]/ z, prorač. 408.1147. Nadjeno. 408.1156.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
U 9-BBN koji je proizvod pripajanja 3-naftalimido-tiofenola (1.4 ekviv.), koji se dobija in situ kao što je kasnije opisano, dodaje se 3,6-Dijodo-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol (250 mg, 0.5 mmol), Pd<*>dppf(Cl2(87 mg, 0.2 ekviv.) i kalijum fosfat (339 mg, 1.6 mmol, 3.00 ekviv.) u DMF (3.0 mL). Reakciona smesa se meša na 90°C 9 h. Smesa se hladi i razdvaja izmedju etil acetata i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2: 8 etil acetat-heksan) dobija se 6-(3-ftalimido-fennilsulfanil)-3-jodo-1H-indazol (159 mg, 50%): 1HNMR(300MHz,CDCl3) S
7.93(m,2H),7.79(m,2H),7.62(s,1H),7.5-7.3(m,5H), 7.22(d,1H),5.68(s,2H),3.55(t,2H,J=8.2Hz),0.87(t,2H,J=8.2Hz),-0.6(s,9H);HRMS(FAB)
[M+Cs]/z, prorač. 759.9563. Nadjeno. 759.9571.
Borni reagens se dobija na sledeći način: U Šlenkovom balonu od 10 mL suši se 3-ftalamido-tiofenol pod povišenim vakuumom. U ovo se dodaje rastvor 9-BBN (0.5 M u THF, 1.6 mL, 1.0 ekviv.). Smesa se zagreva do 55°C 2h. Isparljivi materijal se uklanja na vakuumu u struji argona na 70°C 1.5 h. Ostatak se koristi bez daljeg prečišćavanja.
6-(3-ftaIamido-fenilsulfanil)-3-jodo-1 H-indazol se prevodi u 6-(3-ftalamido-fenilsulfanii)-3-Stiril-1 H-indazol kao što je opisano u primeru 11, faza (iii).<1>HNMR(300MHz,CDCI3) S7.93(m,3H),7.78(m,2H),7.7(s, 1 H),7.58(m,2H),7.47-7.26(m,10H), 5.71 (s,2H),3.59(t,2H,J = 8.2Hz),0.89(t,2H,J= 8.2Hz),-0.06(s,9 HRMS(ESI) [M+Cs]/z, prorač. 736.1066. Nadjeno. 736.1058. U rastvor 6-(3-ftalamido-fenilsulfani!)-3-Stiril-1 H-indazola dodaje se hidrazin (63 u.L.,2.0 mmol, 10 ekviv.). Reakciona smesa se ostavlja da se meša na45 min na 23°C i onda se razblažuje sa zasićenim natrijum bikarbonatom i etil acetatom. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika .gelu (3: 7 etil acetat-heksan) dobija se 6-(3-aminofenilsulfanil)-3-stiril-1 H-indazol u vidu ulja (79 mg,90%):lHNMR(300MHz,CDCl3) 5 7.92(d,1 H,J=8.5Hz),7.57(m,3H),7.49(d,1 H,J=16.8Hz),7.4-7.25(m,4H),7.23(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),7.11(t,1H,J=7.9Hz),6.79(m,1H),6.70(t,1H,J=1.9Hz ),6.59(m,1H), 5.66(s,2H),3.60(bs,2H),3.59(t,2H,J=8.2Hz),0.90(t,2H,J=8.2Hz)-0.05(s,9H); HRMS(FAB) [M+H]/z, prorač. 474.2035. Nadjeno. 474.2019.
U rastvor 6-(3-aminofenilsuifanil)-3-stiril-1 H-indazola (43.7 mg, 0.10 mmol) u dihlormetanu (0.5 mL) dodaje se piridin (81 u.L, 1.0 mmol, 10 ekviv.) i anhidrid sirćetne kiseline (47 mL, 0.5 mmol, 5 ekviv.). Smesa se ostavlja da se meša 10 min. na 23°C. Smesa se razblažuje sa vodom i proizvod se estrahuje sa 30% heksanom u etil acetatu. Organski materijal se ispire sa 5%-tnom limunskom kiselinom i zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (3: 7 etil acetat-heksan) dobija se 6-(3-acetamido-fenilsulfanil)-3-stiril-1 H-indazol u vidu ulja (50 mg, 97%): Rf sm 0.33,Rf p 0.18 (3: 7 etil acetat-heksan) 1 HNMR(300MHz,CDCl3) 5 7.94(d,1H),7.6-7.1(m,13H,5.70(s,2H),3.62(t,2H,J=8.2Hz),2.18(s,3H),0.93(t,2H,J=8.2Hz)-0.05(s,9H); HRMS(FAB) [M+Cs]/ z, prorač. 648.1117. Nadjeno. 648.1098.
Primer 20(b): 6-(3-BenzoilamidoHeniisulfanil)-3-Stiril-1 H-indazol
Jedinjenje iz naslova se dobija na način sličan onome za primer 20(a), izuzev
što se benzoil hlorid koristi umesto anhidrida sirćetne kiseline u fazi (iv).<l>HNMR(300MHz,CDCl3)S8.03(s,1H),7.73(d,1H,J=8.5Hz),7.63(m,2H),7.47(m,1H),7.42
(t,
lH,J=1.9Hz),7.37(m,3H),7.31(m,1H),7.28-6.98(m,9H); HRMS(FAB) [M+H]/ z, prorač. 448.1484. Nadjeno. 448.1490.
Primer 21: 6-(1-(3-Aminofenii)-viniI)-3-Stiril-1H-indazoI
6-(1-(3-Aminofenil)-vinii)-3-Stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-lH-indazol se prevodi u jedinjenje iz naslova kao što je opisano za primer 11 (85 mg, 85%): Rf sm 0.72, p 0.37 (etil acetat-heksan 1:1); FTIR (tanki film) 3385, 3169,2953, 1621, 1581,
1489,1447,1349,1251,1165,1071,959,906,870,817 cm"<1>;<1>HNMR(300MHz,CDCl3) 5
7.98(d,1H,J = 8.5Hz),7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.4 8(s,1H),7.40(m,3H),7.29(m,2H),7.15(m,1H),6.78(m,1H),6.68(m,2H), 5.50 (s,2H), 3.65(bs,2H); MS(ES)
[M+H]/z, prorač. 338. Nadjeno. 338. MS(ES) [M-H]/z, prorač. 336. Nadjeno. 336. Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i)
U rastvor 6-jodo-3-Stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazola dobijenog prema primeru 14, faza (i), (330 mg, 0.693 mmol) u THF (3.0 mL) na -78°C dodaje se n-butilijum (0.56 mL, 1.5 M, 1.2 ekviv.). Posle 20 min., ovaj rastvor se zatim dodaje cink hloridu (170 mg) i smesa se zagreva na 23°C i meša 15 min. U ovu smesu se dodaje -(3-nitro-fenil)viniltriflat (146 mL, 1.05 ekviv.) i Ph (PPh3)4 (40 mg, 0.05 ekviv.). Ova smesa se meša 30 min., zatim se razdvaja izmedju etil acetata i zasićenog natrijum bikarbonata i organski sloj se odvaja. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika geiu (1: 9 etil acetat-heksan) zatim na drugoj koloni (1% etil acetat/benzen) dobija se 6-1 -(3-nitrofenil)-vinil)-3-stiril-1 -[2-(trimetil-silanil)-etoksimetiI]-1 H-indazol u vidu ulja (180 mg, 52%): FTlR(tanki film)2951,1616,1530,
1477,1448,1348,1305„1248,1217,1077,961,913,859 cm-1 ;1 HNMR(300MHz,CDCl3)
58.26(t,1H,J=1.9Hz),8.21(m,1H),8.00(d,1H,J=8.5Hz),7.69(dt,1H,J=1.4,7.8Hz),7.62-7.28(m,9H),7.19(dd,1H,J=1.4,8.4Hz),5.72(s,3H),5.69(s,1H),3.60(t,2H,J=8.2Hz),-0.05(s,9H); 13qnMR(75 MHz, CDCI3) 5 149.9,149.6, 144.7, 144.5, 142.8,140.7,
138.6,135.6,133.1,130.7.130.2,129.4,128.0,124.4,124.2,124.1,123.8,122.6,121.2,118. 9,111.0,79.2,68.0,19.2, 0.0; HRMS(FAB) [M+Na]/ z, prorač. 520.2031. Nadjeno:
SZO.ZO+O.
(ii)
6-1-(3-nitrofenil)-vinil)-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol se prevodi u 6-1-(3-Aminofenil)-vinil)-3-stiril-1-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetii]-1 H-indazol kao što je opisano u primeru 11, faza (iv) (140 mg, 95%): Rf sm 0.59, p 0.46 (etil acetat-heksan 4: 6); FTIR(tanki film)3460,3366,
3223,3084,2952,2894,2246,1616,1601,1581,1489,1474,1448,1359,1303,1249,1217, 1076,961,909,860,836,733,692cm-<1>;<1>HNMR(300MHz,CDCl3)
57.96(d,1 H,J=8.5Hz),7.59(m,3H^^
1H),7.14(m,lH),6.77(m,1H),6.68(m,2H);<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 151.6,147.7,
144.6,1 43.9,142.8,1 42.4, 138.6,132.8,130.6,.130.2>129.3,128.0,124.4,123.6,121.9,121.5,120.2,116.4,116.1,110
.8,79.0,67.9,19.2, 0.0; HRMS(FAB) [M+Na]/z, prorač. 490.2291. Nadjeno. 490.2302.Primer22(a):6-(1-(3-(5-Metil-tiaksol-2-karboksoilamido)feniI)-viniI)-3-stiril-1H-indazol
6-i-(3-Aminofenil)-viniI)-3-stiri!-1H-indazoI se prevodi u jedinjenje iz naslova kao što je opisano u primeru 12(d) (20 mg, 72%): FTIR (tanki film)3271,1673,
1605,1585,1538,1486,1428,1349,1304,1090,960,907,871cm-1;lH NMR(300MHz,CDCl3)
5l0.7(bs,1 H),9.09(s,1H),8.0(d,1 H),7.79(m, 1 H),7.60(m,3H),7.51 (m,3H),7-44-7.15(m,7H),5.59(s,2H),2.54(s,3H);<13>CNMR(75 MHz, CDCt3) 6 162.2,157.9,
149.8,1 44.4,142..8,1 42.2, 141.9,141.5,140.6,.137.63,137.56,131.6,129.5,129.1,128.3,126.9,125.1,122.6,121.2,1 20.9,120.5,120.2,119.8,116.1,110.2,12.8; HRMS(FAB) [M+H]/ z, prorač. 463.1593. Nadjeno. 463.1582.
Primer 22(b): 6-(1-(3-(Benzoilamido)fenil)-viniI}-3-stiril-1 H-indazol
Primer 22(b) dobija se na sličan način onome k oji je opisan za primer 22(a), izuzev što se benzoil hlorid koristi umesto 5-meti!-tiazol-2-karboksilne kiseline i HATU.
FTIR(tankifilm)3243,1 651 ,
1606,1 5 80,1 53 8,1 48 5,1 447,142 8,13 49,13 07,12 58,1 073,959,907crrr 1 ; 1 HNMR(300MHz,CDCl3)
59.09 (s,1 H),7.9 9(d,1 H,J = 8.5Hz),7.78(m,1 H),7.60(m,3H),7.5 1 (m,3H),7.43-7.15(m,10H),5.56(d,2H,J=3.2Hz);<13>CNMR(75 MHz, CDCI3) 5 166.5,149.7,
144.3,1 43.7,142.1 ,1 4 0.6," 138.1,137.6,135.0,.132.3,131.6,129.4,129.1,128.3,127.4,126.9,125.0,122.5,120.9,120
.8,120.6,120.5,115.9,110.2; HRMS(FAB) [M+H]/ z, prorač. 442.1919. Nadjeno. 442.1919. Primer 22(c): 6-(1-(3-(BenzoHamido)feniI)-vinil)-3-stiril-1 H-indazol
Jedinjenje iz naslova dobija se na sličan način onome koji je opisan za primer 22(a), izuzev što se karbobenziloksi hlorid koristi umesto 5-metil-tiazol-2-karboksilne kiseline i H A T U . F T I R ( tankifilm) 33
1606,1586,1537,1487,1445,1348,1216,1059,959,908cm-1;"lHNMR(300MHz,CDCl3)
57.99(d,1H,J=8.5Hz),7.6-7.8(m,18H),5.55(s,2H),5.19(s,2H);<13>CNMR(75 MHz, CDCI3)
5153.9,149.8,144.3,142.7,142.1,140.7, 138.2,137.6,136.3,.131.7,
129.4,129.1,129.0,128.7,128.3,126.9,124.0,122.6,121.1,120.8,120.4,115.9,110.1,67.4 ; HRMS(FAB) [M+H]/ z, prorač. 472.025. Nadjeno. 472.2026.
Primer 23: 6-(1-(3-Acetamido-fenil)-vinil)-3-stiril-1H-indazoI
6-(1-(3-Acetamido-fenil)-vinil)-3-stiril-1-[2-trimetilsilanil-etoksimetil]-1 H-indazol
se prevodi u 6-(1-(3-Acetamido-fenil)-vinil)-3-stiril-1 H-indazol kao što je opisano u primeru11: FTiR (tanki film) 3252,1667,1606, 1557,148 6 cm-<1>;<1>HNMR (300 MHz,CDCl3)5 10.4 (bs,1 H),7.91 (d,1 H,J=8.5 Hz),7.5-7.0(m,13H),5.47(s,2H),2.10(s,3H);
MS(FAB). [M+H]/ z, prorač. 380. Nadjeno. 380. [M-H]/ z, prorač. 378. Nadjeno. 378. Polazni materijal se dobija na sledeći način:
6-(1-(3-AminofeniI)-viniI)-3-stiril-1-[2-trimetilsilanil-etoksimetil]-1 H-indazol se prevodi u 6-( 1-(3-Acetamido-fenil)-vinil)-3-stiril-1-[2-trimetilsilanil-etoksimetil]-1 H-indazol kao kao što je opisano u primeru12(a): Rf sm 0.42,p 0.26(etil acetat-heksan 4: 6); FTIR (tanki f 3305,3059,2952,1667,1608,1585,1555,1486,1448,1443,1369,1306,1249,1076,912,8 59,836,748,693cm-<1>; 1 HNMR (300 MHz,CDCl3)5 7.98 (d, 1 H,J=8.5Hz),7.7-7.4(m,9H),7.35(m,2H),7.26(dd,1H,J=1.3,8.4Hz),7.16(bd,1H,J=7.8Hz),5.75(s,2H),5.62(s ,1H),5.61(s,1H),3.66(t,2H,J=8.2Hz),2.16(s,3H),0.98(t,2H,J=8.2
H z ) , • 0 . 0 2 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( 7 5 M H z , C D C I 3 ) S
169.8,150.9,144.6,143.5,142.8,142.0,139.4,138.6,132.9,130.3,129.3,127.9,125.6.12.2 ,123.7,122.0,121.3,121.0,117.1,110.8,68.0,25.8,19.1,0.0;HRMS(FAB)[M+Na]/z, prorač. 532.2396. Nadjeno. 532.2410.
Primer 24(a): 4-[3-(1 H-Benzoimidazol-2-ii)-1 H-indazoI-6-i!]-2-metoksi-5-metil-fenol
6-{5-Metoksi-2-metil-4-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetoksil-fenil}-1-[2-(trimetil-si]anil)-etoksimetil]-3-{1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetii]-1H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazol (326 mg, 0.43 mmol) se meša u rastom TBAF (4.5 mL od 1M u THF, koji se koncentruje na vakuumu do 2.5 mL) i etilendiamin (0.6 mL, 8.9 mmol) na refluksu 40 h. Reakciona smesa se razblažuje sa etil acetat/THF (40 mL,5 mL) i ispire sa H2O (20
mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL). Organski slojevi se suše (MgS04), i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje hromatgorafijom na silika gelu (60% THF/heksan) i zatim precipitiranjem iz hloroforma daje 108 mg (68%) 4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-metoksi-5-metil-fenol u vidu čvrste supstance bele bojeJHNMR(300MHz,DMSO-d6)513.62(s,1H),13.05(br s,1 H),9.01 (s,1 H),8.50
(d,1H,J=8.4Hz),7.62(br s,2H),7.49(s,1 H),7.28-7.20(m,3H),6.85(s,1 H),6.74(s,
1H),3.77(s,3H),2.15(s,3H).Anal.(C22Hi8N402-1 .3 H20)C ,H ,N .Prorač.
C,67.10;H,5.27;N,14.23. Nadjeno. C,67.30;H,5.27;N,14.11.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(0
Dobijanje 2-jodo-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-benzoimidazola. Rastvor 1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-benzoimidazola (5.029 g, 20.25 mmol) (videti VVitten et al., J. Org, Chem., 51, 1891-1894(1986) u THF (50 mL) se hladi na -78°C i dodaje se kap po kap tokom 12 minut preko cevčice u balon sa n-butilijumOm (2.5 M u heksanu,
12.2 mL) u THF (30 mL) na -78°C u struji argona. Posle mešanja u vremenu od 25
min. na -78°C, balon se zagreva do 0°C 10 min, zatim se ponovo hladi do -78°C. Ovaj rastvor se onda dodaje preko cevšice u drugi balon s jodom (25.7 g, 101 mmol) u THF(50 mL) na -78°C. Kada je dodavanje završeno (~5min), uklanja se hladjeno kupatilo i mešanje se nastavlja 30 min. Reakciona smesa se razdvaja izmedju etil acetata (500 mL) i vode (100 mL). Organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim natrijum matabisulfitom (2 x 100 mL) da bi se uklonio tamno obojeni jod i suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanjem hromatgorafijom na silika gelu (10% do 50% etil acetat/heksan) dobija se 4.79 g (63%) čistog 2-jodo-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil]-1 H-benzoimidazol u vidu čvrste supstance žute boje.lHNMR(3 00MHz,CDCl3)S7.7 6-7.72(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.29-7.25(m,2H),5.54(s,2H),3.59(t,2H, J=8.1 Hz),
0.92(t,2H,J = 8.1Hz),-0.03(s,9H).Anal.(Cl3Hi9JN2OS)C,H.Prorač. C,41.71 ;H,5.12;J,33,90;N,7.48. Nadjeno. 0,41.90;H,5.09;J,34.00;N,7.37.
(ii)
Dobijanje 6-nitro-1 -[2-(trimetil-siianil)-etoksimetil]-3-(trimetil-stananii)-1 H-indazola: 3-Jodo-6-nitro-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-inidazol (10.0 g, 23.9 mmol) i heksametilditin (10.0 g, 30.5 mmol) kombinuju se sa suvim toluenom (45 mL) u balonu koji je prečišćen sa argonom. Dodaje se Tetrakis(trifeni!fosfin)-paladijum(o), i reakcija se meša na refluksu u struji argona 2.5 h. Reakciona smesa se hladi na 23°C i razblažuje sa.etrorn (60 mL).
Organski slojevi se ispiraju sa 0.1 N HCI (20 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL), suše (MgS04) i koncentruju. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (3%
do 8% etar/heksan) dobija se 7.70 g (71%) 6-nitro-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-3-(trimetil-stananil)-1 H-inidazol u vidu čvrste supstance žute boje. 1HNMR(300MHz,CDCl3)58.53(d,1H,J=1.8Hz),8.03(dd,1H,J=8.7,1.8Hz), 7.81 (d,1H
,J=8.7Hz),5.84(s,2H),3.58(t,2H,J=8.1Hz),0.90(t,2H,J=8.1Hz),0.50(t,9H,J=28.2Hz),-0.05(s,9H). Anal.(Ci6H27N3'03SiSn)C,H,N. Prorač. 0,42.13;H,5.9;N,9.21. Nadjeno.
C,42.39;H,6.01;N,9.26.
(iii)
Dobijanje 6-nitro-1-[2-(trimetn-silanil)-etoksim^1H-benzoimidazo!-2-il}-1 H-indazola: 6-nitro-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-3-(trimetif-stananil}-1 H-indazol (7.50 g, 16.4 mmol),3-jodo-1-[2-(trirnetii-silanii)-etoksimetil]-1H-benzoirnidazol (6.50 g, 17.4 mmol), i bakar(l) jodid (313 mg, 1.64 mmol) kombinuju se sa suvim THF (150 mL) u balonu očišćenom sa argonom.
Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(o) i reakciona smesa se meša na refluksu u struji argona 23 h. Reakciona smesa se hladi direktno adsorbuje na silika gelu (-16g). Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (4% do 15% etil acetat/heksan) dobija se 7.28 g (82%) 6-nitro-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-3-{1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazol u vidu čvrste supstance žute boje.<1>HNMR(300MHz,CDCl3)58.91(d,1H,J=9.0Hz),8.059(d,1H,J=1.8Hz),8.22(dd,1H,J
= 8.7,1 .8Hz),7.92-7.89(m,1 H ) ,7 . 6 6 - 7 . 6 2 ( m , 1 H) , 7.4 0-7.36(m,2H),6.24(s,2H),5.90(s,2H),3.68-3.59(m,4H),0.94(t,2H,J = 8.1 Hz),0.86 (t,2H, J=8.1 Hz),-0.04(s,9H),-0.01 5(s,9H). Anal.(C26H37N504Si2)C,H,N. Prorač. C,57.85; H,6.91; N, 12.97 Nađeno
C,57.60;H,6.81;N,12.82.
(iv)
Dobijanje 6-Amino-1-[2-(trimetiI-silanil)-etoksimetiI]-3-{1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazola: Kalaj(ll) hlorid(12.0 g, 63.3 mmol) se dodaje u rastvor 6-nitro-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetiI]-3-[1-[2-(trimetil-silanil)etoksimetilj-1 H-benzoimidazol-2-il}-l H-indazola (7.18 g, 13.3 mmol) u DMF/H2O (160 ml_/10 mL) i reakciona smesa se meša na 50°C
2.5 h. Reakciona smesa se hladi na 0°C, i dodaje se polako zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, sa mešanjem sve dok se sva pena od hladjenja ne slegne.
Materijal se koncentruje na vakuumu i dodaje se u etar(100 mL). Nerastvorni materijal se uklanja filtracijom i ispire se sa etrom (50 mL). Filtrat se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL), suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu.
Prečišćavanjem hromatografijom na silika geiu (25% etil acetat/heksan) dobija se 6.05 g (89%) 6-amino-l-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-3-{1 -[2-(trimetii-silanil)-etoksimetil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazola u vidu čvrste voskaste supstance žute boje.<1>HNMR(300MHz,CDCl3)58.40(d,1H,J=9.0Hz),7.89-7.86(m,1H),7.63-7.60(m,1H),
7.35-7.31(m,2H),6.78(dd,1H,J=8.7,1.8Hz),6.75(s,1H),6.25(s,2H),5.69(s,2H),3.93(br s,2H),3.65-3.55(m,4H),0.93(t,2H,J=8.1Hz),0.85(t,2H,J=8.1Hz),-0.04(s,9H),-0.15(s,9H). Anal.(C26H39N502Si2)C,H ,N.Prorač.C,61.2 6;H,7.71 ;N,1 3.74.Nadjeno. C,61.18;H,7.65;N,13.82.
Dobijanje 6-jodo-1-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetil]-3-{1-[2-(trimetil-šilanil)-etoksimetil]-1 H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazola: Rastvor 6-amino-1-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetil]-3-[1-[2-(trimetil-silanil)etoksirnetil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazola (500 mg, 0.98 mmol) u sirćetnoj kiselini (1.5 mL)
razblažuje se sa H2O (1.0 mL) i meša se na 0°C. Dodaje se koncentrovani HCl (250
U.L, - 3 mmol) u H2O (1.0 mL). Dodaje se natrijum nitrat (90 mg, 1.3 mmol) u H2(300
u<_>L), i reakciona smesa se meša 8 min. Dodaju se jod (10 mg) i rastvor kalijum jodida (250 mg, 1.3 mmol) u H2O (250 u.L) i penasta reakciona smesa se meša 30 min. na 23°C. REakciona smesa se razblažuje sa H20 (25mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2
x20 mL).
Organski slojevi se ispiraju sa zasićenim rastvorom natrijum matabisulfita (10 mL) i koncentrovanim rastvorom soli(10 mL), suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu.
Prečišćavanjem hromatgorafijom na silika gelu (8% etil acetat/heksan) dobija se- 316 mg (52%) 6-jodo-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil3-3-{1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetiI]-1 H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazola u vidu ulja bledožute boje, koje polako kristalizuje do čvrste supstance bele boje ."<l>HNMR(300MHz,CDCl3)58.45(d,1H,J=9.0Hz),8.05(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.38-7.34(m,2H),6.24(s,2H),5.77(s,2H),3.65-3.57(m,4H),0.93(t,2H,J=8.1Hz),
0.85(t,2HlJ = 8.1Hz),-0.04(s,9H),-0.15(s,9H). Anal.(C26H37JN402Si2)C,H ,N.Prorač.C,50.31 ;H ,6.01 ;N ,9.03.Nadje no.
C,50.55;H,6.08;N,9.00.
(vi)
Dobijanje [2-(4-bromo-2-metoksi-5-metii-fenoksimetoksi)-etii]-trirnetii-siiana: 4-Bromo-2-metoksi-5-metil-fenol (Videti Chien-Hsun et al., Syn. Lett., 12,1351-1352(1997))
meša se u suvom CH2CI2(100 mL) na 23°C. Dodaje se DlEA (6.05 mL, 34.6 mmol) i nakon toga i 2-(trimeti!silil)etoksimetil hlorid (5.6 mL, 31.7 mmol). Posle mešanja u trajanju od 1h, rastvor se ispire sa H2O, 0.1 N HCl, H2O, zasićenim NaHC03, i koncentrovanim rastvorom soli (svaki sa 25 mL).
Organski slojevi se suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatogorafijom na silika gelu (6% etil acetat/heksan) dobija se 9.06 g (91%) [2-(4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetil-silan u vidu bistrog ulja.<l>HNMR(300MHz,CDCl3)67.06(s,1H),7.02(s,1H),5.24(s,2H),3.84(s,3H),3.79(t,2H,J
=8.4Hz),2.31 (s,3H),0.96(t,2H,J=8.4Hz),0.01(s,9H).
(vii)
Dobijanje 5-metoksi-2-metil-4-[2-(trimetii-silanil)-etoksimetoksi]-feni!-borna kiseline: [2-(4-Bromo-2-metoksi-5-metil--fenoksimetoksi)-etil]4rimetil-silan (2.6 g, 7.5 mmol) se meša u suvom THF (10 mL) na -78°C u struji argon. n-Butilijum (3.75 mL, 2.5 M u heksanu,9.35 mmol) se dodaje kap po kap, i reakciona smesa se meša 30 min. pre nego što se preko cevčice prenese u balon sa trimetil boratom (8.4 mL, 75 mmol) u THF (15 mL), koji se takodje meša na -
78° u argonu. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smesa se meša 30 min. na -
78°C i zatim još 30 min. dok se ne zagreje do 0°C. Onda se ohladi sa H2O (20 mL),
zakišeljava sa 0.1 N HCI, i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 25 mL).
Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL),suše (Na2S04)
i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatogorafijom na silika geiu (20% do 50% etil acetat/heksan) dobija se 1.11 g (47%) 5-metoksi-2-metil-4-[2-(trimetil-siianil)-etoksimetoksij-fenil-borna kiselina u vidu čvrste supstance bele boje.
<1>HNMR(300MHz,CDCl3)87.78(s,1H),7.10(s,1H),5.36(s,2H),3.93(s,3H),3.83(t,2H,J=8.4
Hz),2.79(s,3H),0.98(t,2H,J=8.4Hz),0.01(s,9H).
Prorač.C,57.15;H,7.88.Nadjeno. C,56.89;H,7.87;N.
(viii)
Dobijanje 6-{5-metoksi-2-metil-[4-2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil}-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetiI]-3-{1-[2-
(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-benzoimidazol-2-i1}-1 H-indazola.
6-Jodo-1 -[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-3-{1-[2-(trirnetil-silanil)-etoksimetil3-1 H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazol (350 mg,0.56 mmol), 5-metoksi-2-metii-4-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetoksi]-fenil-borna kiselina (211 mg, 0.68 mmol), i natrijum karbonata (72 mg, 0.68 mmol) dodaju se u smesu benzena (5 mL), H2O (330 u.L), i metanola (1mL) u balonu ispranom sa argonom. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paldijum (0), i reakciona smesa se meša na refluksu u struji argona 16 h. Posle hladjenja na 23°C, reakciona smesa se razblažuje sa etrom (20 mL), ispire sa H20 (10 mL) i koncentrovanim rastvorom soli (10 mL), suši i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanjem hromatogorafijorn na silika gelu (15% etil acetat/heksan) dobija se 1382 mg (89%) 6-{5-metoksi-2-metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-3-{1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-indazola u vidu čvrste supstance bele boje. 1 HNMR(300MHz,CDCl3)-6
8.68(d,1H,),7j = 8.4Hz),7.93-7.90(m,1H),7.54(s,1H),7.38-7.32(m,3H),7.13(s,1H),6.86(s,1H),6.29(s,2H),5.83(s,2H),5.34(s,2H),3.89(s,3H),3.86(t,2 H,J = 8.4Hz),3.69-3.58(m,4H),2.22(s,3H),1.0 1(t,2H,J = 8.4Hz),0.95-0.83(m,4H),0.03(s,9H),-0.15(s,9H).Anal.(C40H60N4O5Si3)C,H,N.Prorač.C,63.12;H,7.95;N,7.36.Nadjeno. C,63.22;H,7.93;N,7.46.
Primer 24(b): 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il}-1H-indazoi-6-ii}-3-metiI-fenoI
Da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, sledi postupak koji je opisan za primer 24(a), sa 2-metil-4-[2-trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-bornom kiselinom (dobijeno kao što je u daljem tekstu opisano) koja je supstituisana sa 5-metoksi-2-metii-4-[2-trimetilsilanil)-etoksimetoksi]-fenii-borna kiselina u fazi (viii).
1HNMR(300 MHz,CDCl3)513.60(s,1H),12.99(brs,lH),
9.4(s,1H),8.49(d,1H,),J=8.4Hz)7.72(br s, 1 H),7.52(br s, 1 H),7.45(s, 1 H),7.25-7.21(m,3H),7.12(d,1H,J = 8.1Hz),6.7 3-6.67(m,2H),2.2 0(s,3H) .Anal.(C2lHi6N40.0.7H20)C,H,N.Prorač.C,71.45;H,4.97;N,1 5.87.Nadjeno.
C,71.44;H,4.96;N,15.77.
2-Metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]--feni!-boma kiselina dobija se na sledeći
način:
(0 [2-(4-Bromo-3-metil-fenoksimetoksi)-eiil]-trimetil-silan dobija se sa prinosom od 86% iz 4-Bromo-3-metil-fenola prema postupku za [2-(4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetil-silan.<1>HNMR(300MHz,CDCl3)57.39(d,1 H,J=8.7Hz),6.93(d,1 H,J=2.7Hz), 6J5(ddjHJ=8.7,2.7Hz),5.16(s,2H),3.74(t,2H,J=8.4H2)!2.36(s)3H),C.95(t,2H,J=8.4Hz) Anal.(Ci3H21 Br02Si)C,H.Prorač.C,49.21 ;H,6.67. Nadjeno. C,49.33;H,6.67.
(ii)
2-Metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-borna kiselina dobija se sa prinosom od 52% iz [2-(4-bromo-3-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetil-silana prema ranije opisanom postupku za dobijanje 5-metoksi-2-metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-borne kiseline. 1 HNMR(300MHz,CDCl3) 5 8.15(d,1H,J=8.1Hz),6.98-6.92(m,2H))5.29(s,2H),3.78(t,2H,J=8.4Hz),2.78(s!3H)I0.98(t>2H,J=8.4Hz),0.01(s,9H). Anal.(Ci3H23B04Si-H20) C,H.Prorač.C,59.10;H,8.01. Nadjeno. C,59.07;H,8.08.
Primer 24(c): 4-[3-(1 H-benzoimidazol-2-il}-1 H-indazol-6-il]-2-hloro-metil-fenol
Da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, 5-hloro-2-metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-borna kiselina, dobijena kao što je niže opisano, se supstituiše sa 5-metoksi-2-metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-bornom kiselinom postupku opisanom u primeru 24(a), faza (viii). 1 HNMR(300MHz,CDCl3) 5
13.61 (s,1H),13.00(brs,1H),10.22(s,1H).8.51(d,1H,J=8.4Hz),7.64(brs,2H),7.50(s,1H),7. 26-7.21 (m,4H),6.95(s,1H),2.19(s,3H).
5-hloro-2-metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi3-fenil-borna kiselina se dobija na sledeći način:
(i)
2-Hloro-5-metil-fenol(6.68 g,46.9 mmol) se meša u acetonitrilu (200 mL). Dodaje se N-Bromosukcinimid (8.5 g, 47.8 mmol) i reakciona smesa se meša 45 min. Rastvorse koncentruje na vakuumu i ponovo rastvara u hloroformu (100 mL).
Organski slojevi se ispiraju sa zasićenim NaHC03(50mL) i koncentrovanim rastvorom soli (50 mL),suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatogorafijom na silika gelu (8% etil acetat/heksan) dobija se 7.98 g (77%) 4-bromo-3-hloro-5-metil-fenol u vidu bistrog ulja.
<1>HNMR(300MHz,CDCl3)87.47(s,1H),5.52(brs,1H),2.32(s,3H).Anal.(C7H6ClBrO-H2O)
C,H. Prorač.C,37.66;H,2.80.Nadjeno. C,37.57;H,2.82.
[2-(4-bromo-2-hioro-5-m se dobija sa prinosom od 83% iz 4-bromo-3-hloro-5-metil-feno!a prema postupku za [2-(4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetii-silan.
<l>HNMR(300MHzlCDCl3)57.51(s,1H),7.09(s,1H),5.26(s,2H),3.79(t,2H,J=8.4Hz),2.35(s>
3H),0.95(t,2H,J = 8.4Hz),0.02(s,9H).Anal.(Ci3H20CIBrO2Si)C,H.
Prorač.C,44.39;H,5.73. Nadjeno. C,45.08;H,5.91.
(i<i>i)
5-hloro-2-metil-4-[2-(trimetil-si!anil)-etoksimetoksi3-fenil-borna kiselina se dobija sa prinosom od 54% iz [2-(4-bromo-2-hloro-5-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetil-silana prema postupku za 5-metoksi-2-metil-4-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetoksi]-fenil-bornu kiselinu.
<l>HNMR(300MHz)CDCl3)58.11(s,1H)l7.09(s>1H),5.37(s,2H),3.84(t,2H,J=8.4Hz),2.76(s)
3H ), 0.98 (t,2H,J= 8.4Hz), 0.01 (s, 9H). Ana I. (C 1 3 H22 BC IO 4Si-H 2O) C, H.
Prorač.C,52.28;H,6.75. Nadjeno. C,51.98;H,6.84.
Primer 24(d): 3-1 H-Benzoimidazol-2-il-6-(4-hidroksi-2-metoksifeni!)-1 H-indazol
Primer 24(d) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(a), izuzev što se 4-bromo-3-metoksi-fenoi, koji je dobijen kao što je opisano od Carreno et aI.,Syn. Lett., 11, 1241-42 (1997), koristi umesto 4-bromo-2-metoksi-5-metil=fenola u fazi (vi).
"<l>HNMR(300MHz,DMSO-d6)58.11(s,1H)(13.52(s,1H),12.98(s,1H),9.63(s,1H),8.44(d,lH,j=8.4Hz),7.72(d,1H,J=6.
9Hz), 7.6 1 (s, 1 H),7.50(d,1 H , J = 6.9 Hz) ,7.36 (dd, 1 H,J=8.4,1 .5 Hz), 7.1 8-7.22(m,3H),6.55(d,1H,J=2.1Hz),6.48(dd,1H,J=8.1,2.1Hz),3.74(s,3H). MS(ES). [m+H]/z, prorač. 357. Nadjeno. 357. [m-H]/ z, prorač. 355. Nadjeno. 355.
Primer 24(e): 3-1 H-Benzoimidazol-2-ii-6-(2-etil-4-hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 24(e) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(a), izuzev što se 4-bromo-3-etil-fenol, koji je dobijen kao što je opisano od Carreno et al.,Syn. Lett., 11, 1241-42 (1997), za sintezu 4-bromo-3-metil-fenola, koristi umesto 4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenola u fazi (vi).<l>HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.66(sJH)J3.02(s,1H),9.43(s,1H),8.49(dllHJ=8.4Hz)7.72(dl1H,J=6.9Hz),7.53( d,lH,J = 6.9Hz),7.44(s,lH))7.18-7.25(m,3H)J.06(dJHJ=8.1Hz))6.75(dJHJ=2.lHz),6.66(dd,1H,J=8.1,2.1Hz),2.50(q)1 H,J=7.5Hz),1.04(t,3H,J=7.5Hz). MS(ES). [m+H]/z, prorač. 355. Nadjeno. 355. [m-H}/z, prorač. 353. Nadjeno. 353.
Primer 24(f): 3-1 H-Benzoimidazol-2-il-6-(2,4=dihidroksifenil)-1 H-indazol
6-(2-metoksi-4-hidroksifenil)-3-1H-benzoimidazol-2-il-1 H-indazol dobijen u primeru 24(d), (46 mg, 0.13 mmol) se zagreva u piridinijum hioridu (0.5 g) na 180°C 2 h. Reakciona smesa se ostavlja da se hladi, i gasi se sa zasić. NaHCC*3 (15 mL) i ekstrahuje se sa EtOAc(2 x 20 mL). Organski slojevi se suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatogorafijom na silika gelu (60% THF/heksan) dobija se 26 mg (59%) jedinjenja iz naslova u vidu čvrste spstance bele boje.
<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)
5l3.49(s,1H),12.94(s,1H),9.49(s,1H),9.39(s,1H),8.43(d,1 H,J=8.4Hz),7.71-7.7 4(m,2H),7.50(d,1H,J = 6.9Hz),7.4 3(dd,1H,J=8.4,1.2Hz),7.16-7.23(s,3H),6.45(d,1H,J=2.1Hz),6.35(dd,1H,J=8.4,2.1Hz). MS(ES). [m+H]/ z, prorač. 343. Nadjeno. 343. [m-H]/z, prorač. 341. Nadjeno. 341.
Primer 24(g): 3-1 H-Benzoimidazol-2-i!-6-(2-fenoksi-4-hidroksifeniI)-1 H-indazol
Primer 24(g) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(c), izuzev što se 3-fenoksi-fenol koristi umesto 2-hloro-5-metil-fenola u fazi (i).
<l>HNMR(300MHz,DMSO-d6)
5l3.54(s,lH),12.95(s,1H),9.78(s,1H),8.43(d,1H,J=8.4Hz),7.67-7.72(m,2H),7.49(dd,1H,J=6.3,2.1Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.33(t,2H,J=7.5Hz))7.17-7.22(m,2H),6.96-7.07(m)3H),6.72(dd!1H,J=8.4)2.1Hz),6.40(d,1H,J=2.1Hz).MS(ES)
[m+H]/ z, prorač. 419. Nadjeno. 419. [m-H]/z, prorač. 417. Nadjeno. 417.
Primer 24(h): 3-1 H-Benzoimidazol-2-il-6-(2-(2-metoksietil)-4-hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 24(h) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(a), izuzev što se {2-[4-bromo-3-{2-metoksi-etil)-fenoksimetoksi]-etil}-trimetil-silan, koji se dobija na način koji je opisan kasnije, koristi se umesto [2-(4-bromo-(2-metoksi-5-metii-fenoksimetoksi)-eti!]-trimeiil-silan, u fazi (vii).<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.60(s,1 H), 13.01 (s,1 H),9.4 4(s,1 H),8.49(d,1 H ,J =8 .4 H z) ,7.73 (br s,1H),7.46(s,1H).7.21 (app d,3H,J=8.1 Hz),7.09(d,1 H,J=8.1 Hz),6.78(d, 1 H,J=2.4Hz),6.70(dd,1 H,J=8.1,2.4Hz),3.40(t ,2H,J=7.2Hz),3.12(s,3H),2.75(t,2H,J=7.2Hz). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 385. Nadjeno. 385. [m-H]/ z, prorač. 383. Nadjeno. 383.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i) 4-bromo-3-(2-hidroksi-etil)-fenol se dobija u prinosu od 88% zamenom 3-(2-hidroksi-etil}-fenola u postupku koji je opisan u primeru 24(c), faza (i). <l>HNMR(300MHz,CDCl3)59.56(s,lH),7.29(d>1H,J=8.7Hz),6.74(d,lH,J=3.0Hz),6.55(dd, 1H,J=8.7,3.0Hz),4.71(t,2H,J=5.4Hz),3.52-3.59(m,2H),2.73(t,2H!J=7.2Hz). (ii)
2-[2-bromo-5-(2-trimetilsitanil-etoksimetoksi)-fenol se dobija sa prinosom od 65% zamenom 4-bromo-3-(2-hidroksi-etil)-fenola u postupku koji je opisan u primeru 24{a), faza
0 HNMR(300MHz,CDCl3)57.43(d,1 H,J=8.7Hz),6.97(d,1 H,J=3.0Hz),5.82(dd,1 H,J=8.7,3
.0Hz),5.19
(s,2H),3.88(q,2H,J=6.6H2)f3.74(t,2H,J=8.4Hz)>2.99(t,2H,J=6:6H2),1.42(t,1H,J=6.6Hz),0 .94(t,2H,J=8.4Hz),-0.01 (s,9H).
(Hi)
{2-[4-bromo-3-(2-metoksi-etil)-fenoksimetoksiJ-etil}-trimetil-siIan: 2-[2-(Bromo-5-(2-trimetilsilanil)-etoksimetoksi)-fenil]-etanol (1.9g,6.0mrnol) se dodaje u rastvor kalijum hidroksida (1.35 g, 24 mmol) u DMSO (16 mL). Dodaje se jodometan (1.12 mL,18 mmol) i rastvor se meša 16 h. Reakciona smesa se razblažuje sa vodom (50 mL), i ekstrahuje sa etrom (2 x 40 mL). Organski slojevi se ispiraju sa koncentrovanim^rastvorom soli (40 mL),suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatogorafijom na silika gelu (10% etar/heksan) dobija se 1.28 g (2-[4-bromo-3-(2-metoksi-etil)-fenoksimetoksi]-eti!}-trimetil-siiana u vidu bistroguija<f>HNMR(300MHz,CDCl3)67.40(dl1H,J=8.7Hz),6.96(d,1H,J=3.0Hz),6.80(dd,1H,J=8.7,3.0Hz),5.18(s,2H),3.74(t,2H,J=8.4Hz),3.60(t,2H,J=7.2Hz),3.37(s,3H),2.98(t)2H,J=7.2Hz), 0.95(t,2H,J=8.4H2),-0.01 (s,9H).
Primer 24(i): 3-1H-Benzoimidazol-2-il-6-(2-(2-hidroksietiI)-4-hidroksifenil)-1H-indazol
3-1 H-Benzoimdazol-2-il-6-(2-(2-metoksietiI)-4-hidroksifenil)-1 H-indazol, iz primera 24(i), (99 m g, 0.26 mrnol) rastvara se u EtOAc (20 mL) i hladi se na -78°C u argonu. Bor tribromid se dodaje kap po kap, i reakciona smesa se ostavlja da se meša sve dok se ne zagreje do sobne temperature tokom 3h. Rastvor se razblažuje sa EtOAc (60 mL) i ispire se sa zasić. NaHC03i koncentrovanim rastvorom soli (20 mL svaki).,
Organski slojevi se suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (THF) dobija se 56 mg (59%)jedinjenja iz naslova u vidu čvrste supstance bele boje.<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)6l3.6 0(s,1 H),13.01 (s,1 H), 9.4 1 (s,1 H),8.4 9 (d,1 H,J =8.4Hz),7.71 (br s,1H),7.46(s,1H),7.21 (app d,3H, J=8.1 Hz),7.08(d, 1 H,J=8.4Hz),6.77(d, 1H, J=2.1 Hz),6.69(dd, 1 H,J=8.1,2.1 Hz),4.57 ( br s,lH),3.46(t,2H,J=7.2Hz),2.68(t,2H,J=7.2Hz). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 371. Nadjeno. 371. [m-H]/z, prorač. 369. Nadjeno. 369.
Primer 24(j):3-1H-Benzoimidazol-2-il-6-(2,6-dimetil-4-hidroksifeniI)-1 H-indazol
Primer 240) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(a), izuzev što se 4-bromo-3,5-dimetil-fenol koristi umesto 4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenola u fazi (vi).<1>HNMR(300MHz,CDCl3)613.57(s, 1 H),12.99(s,1 H),9.22(s,1 H),8.52(d, 1 H,J=8.4Hz), 7.72(d,1H,J = 6.6H2),7.51(d,1H,J = 6.6Hz),7.31(s,1H),7.16-7.25(m,2H),7.02(d,1H,J=8.4Hz),6.66(s,2H),1.93(s,6H). MS(ES) [m+H]/z, prorač. 355. Nadjeno. 355. [m-HJ/ z, prorač. 353. Nadjeno. 353.Primer 24(k): 3-1 H-Benzoimidazol-2-il-6-(2-(2-metilsulfanil-4-hidroksifenil)-1 H-indazol Primer 24(k) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(c), izuzev što se 3-metilsulfanil-fenol, koji se dobija na kasnije opisani način, koristi umesto 2-hloro-5-metil-fenofa u fazi 1 HNMR(300MHz,CDCl3)613.59(s, 1H), 12.98(s, 1 H),9.64(s,1 H),8.48 (d, 1 H,J=8.4Hz),7.7 1 (brs,1 H),7.52(apps,2H),7.20-7.27(m,3H),7.12(d,1 H,J=8.4Hz),6.76(d,1 H,J =2.1Hz),6.65{dd,1H,J=8.4,2.1Hz),2.34(s,3H). MS(ES) [m+H]/z, prorač. 373. Nadjeno. 373. [m-H]/z, prorač. 371. Nadjeno. 371.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i)
Dobijanje 3-metilsilfanil fenola: 3-Hidroksitiofenol (5.0g,39.7 mmol) i kalijum karbonat (6.03g,43.6 mmol) se mešaju u acetonu (80 mL) na 0°C. Dodaje se jodometan (2.5mL,40 mmol) kap po kap, i reakciona smesa se meša 45 min. Rastvor se razblažuje sa H2O (150mL) i ekstrahuje se sa EtOAc (2x 100 mL). Organski slojevi ispiraju se sa koncentrovanim rastvorom soli (100 mL),suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (25% EtOAc/ heksan) dobija se 5.08 g (91 %)3-metilsilfanil fenola u vidu bistrog ulja.
<l>HNMR(300MHz,DMSO-d6)S7.15(t,1H,J=7.15
Hz),6.82(d,1H,J=8.1Hz),6.74(t,1H,J=1.8Hz),6.6 0(dd,1H,J = 8.1,1.8 Hz),4,86(s,1H),2.47(s,3H).
Primer 24(l): 3-1 H-Benzoimidazol-2-iI-6-(2-(etoksimeti!)-5-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1H-indazoI
Primer 24(1) se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 24(a), izuzev što se [2-(4-bromo-5-etoksimetil-2-metoksi-fenoksimetoksi)-etil]-trimetil-silan koji se dobija kao što je dalje opisano, koristi umesto [2-(4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetilsilana u fazi (vii
<1>HNMR(300MHz,CDCl3)513.53(s,1 H),12.99(s, 1 H),9.15(s,1 H),8.50(d,1 H,J=8.4Hz),7.7
3(dd)1H,J=6.6,2.1Hz),7.59(s,1H),7.51(dd,1H,J=6.6,2.1Hz),7.32(d,1H,J=8.4Hz),7.19-7.24(m,2H),6.94(s, 1 H),6.91 (s, 1 H),4.22(s,2H),3.81 (s,3H),3.39(q,2H, J=6.9Hz), 1.13(t,3H, J=6.9Hz). MS(ES) (m+H]/ z, prorač. 415. Nadjeno. 415.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(i)
2-Bromo-4-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-benzaldehid se dobija sa prinosom od 79% supstitucijom 4-bromo-3-formil-2-metoksi-fenola (Hazlet et al., J. Org. Chem., 27, 3253-55 (1962)) u postupku opisanom u primeru 24(a), faza (vi). "lHNMR(3 00MHz,CDCl3)5l0.16(s,1.H),7.68(s,1H),7.07(s,1H), 5.28(s,2H),3.94(s,3H),3.77(t,2H,J=8.4Hz),0.94(t,2H,J=6:9Hz),-0.03(s,9H).
Dobijanje [2-(4-bromo-5-etoksimetil-2-metoksi-feno^ Natrijum borohidrid (275 mg,7.2 mmol) se dodaje u porcijama tokom 10 minuta u rastvor 2-bromo-4-metoksi-5-(2-trimetilsilani!-etoksimetoksi)-benzaldehid (1.3 g, 3.6
mmoi) u MeOH (20 mL) na 0°C. Posle 30 min., reakciona smesa se razblažuje sa H2O (40mL) i ekstrahuje se sa EtOAc (2x 30 mL). Organski slojevi ispiraju se sa koncentrovanim rastvorom soli (30 mL),suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo 1.31 g [2-bromo-4-metoksi-5-(2-trimetil-silanil-etoksimetoksi)-fenil]-metanola u vidu bistrog ulja. "lHNMR(300MHz,DMSO-d6)57.29(s,lH),7.05(s,1H),5.27(s,2H),4.66(d,lH,J = 6.6
Hz),3.87(s,3H),3.79(t,2H,J=8.4Hz),1.92(t,lH,J=6.6Hz),0.96(t,2H,J=8.4Hz),0.01 (s,9H).
Sirovi benzil alkohol se meša sa rastvorom kalijum hidroksida (800 mg, 14.4 mmol) u DMSO (8 mL). Dodaje se jodoetan (580 mL,7.2 mmol) i reakciona smesa se meša sa H2O (30mL) i ekstrahuje se sa etrom (2x 30 mL). Organski slojevi ispiraju se sa koncentrovanim rastvorom soli (20 mL),suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu.
Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (15% EtOAc/ heksan)dobija se 1.30 g (90%) jedinjenja iz naslova u vidu bistrog ulja. 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)57.29(s,lH),7.03(s,1H),5.26(s,2H),4.48(s,2H),3.85(s,3H),3.79(t,2H,J=8.4
Hz),3.58(q,2H,J=6.9Hz),1.26(t,3H,J=6.9Hz),0.95(t,2H,J=8.4Hz), -0.01 (s,9H).
Primer 24(m): 3-1 H-Benzoimidazol-2-i!-6-(2-(hidroksimeti!)-4-etoksi-5-metoksi-feni!)-1 H-indazol
Primer 24(m) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 24(a) izuzev što se se 2-[2-bromo-5-etoksi-4-metoksi-benziloksimetoksi)-etil]-trimetil-silan koji se dobija na način koji je kasnije opisan, umesto [2-(4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenoksimetoksi)-etil]-trimetilsilana u fazi (vii). 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6) 5 13.64 (S, IH), 13.00 (s, IH), 8.50 (d,IH, J =8.4Hz),
7.73 (d,IH, J= 8.4Hz), 7.62 (s, IH),7.52 (dd, IH, 7 = 6.0, 1.3Hz), 7.32 (od, IH. 7 =
8.4, 1.2Hz), 7.19-7.24 (m,2H), 7.15 (s, IH), 6.91 (s, IH), 5.11 (t, IH, 7= 5.1Hz),
4.37 (d,2H, J= 5.1Hz), 4.08 (q, 2H.J =6.9Hz), 3.S0 (s. 3H), 1.37 (t,3H, 3=6.9Hz).
MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 415. Nadjeno. 415.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(0
Dobijanje 4-bromo-2-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-fenoia: [2-bromo-4-metoksi-5-(2-trimetitsilanil-etoksimetil)-fenil]-metanol, posle čuvanja tokom perioda od nedelju dana, podvrgava se SEM-rnigraciji od fenolnog do benzoinog alkohola da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova.<l>HNMR(300MHz,CDCl3)57.04(s,1H),5.54(s,1H),4.77(s,2H),4.57(s,2H),3.88(s,3H),3.68
(t,2H,J=8.4Hz),0.97(t,2H,J=8.4 Hz), 0.02(s,9H).
(i>)
Dobijanje [2-(2-bromo-5-etoksi-4-metoksi-benzi!oksimetoksi)-etil]-trimetil-silana: 4-Bromo-2-metoksi-5-(trimetilsiianil-etoksimetil)-fenol (1.28 g,3.53 mmol) se meša sa rastvorom kalijum hidroksida (790 mg, 14.1 mmol) u DMSO (8mL). Dodaje se jodoetan (565 mL,7.1 mmol), i reakciona smesa se meša 16 h pre nego što se razblažuje sa H2O(30mL) i ekstrahuje sa etrom (2x 30mL). Organski slojevi ispiraju se sa koncentrovanim rastvorom soli (20 ml_),suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (15% EtOAc/ heksan)dobija se 1.26 g (91%) jedinjenja iz naslova u vidu bistrog uija<1>HNMR(300MHz,CDCl3)57.02(s,1 H),6.98(s, 1 H),4.78(s,2H),4.60(s,2H),4.09(s,2H),4.09
(q,2H,J=6.6Hz),3.86(s,3H),3.69(t,2H,J=8.4 Hz),1,46(t,3H,J=6.6Hz),0.97(t,2H,J=8.4 Hz), 0.04(s,9H).
Primer 24(n): 3-1 H-Benzoimidazo!-2-iI-6-(2-(hidroksimetil)-5-metoksi-4-hidroksi-fenil)-1 H-indazol
Primer 24(n) dobija se na sličan način kao i onaj koji je opisan za primer 24(a), osim što se 6-[5-metoksi-2-hidroksimetil-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-(trimetilsilani!-etoksimetil)-3-[1 -(2-(trimetilsilanil-etoksimetil)-1 H-benzoimidazol-2-i!]-1 H-indazol koji se dobija kao što je to kasnije opisano, koristi umesto
6-[5-metoksi-2-m etil-4-(2-trimetiisilanil-etoksimetoksi)-fenil]- 1-(2-(trimetilsilanil-etoksimeti!)-3-[1 -(2-(trimetilsilanil-etoksimetil)-1 H-benzoimidazol-2-il]-1 H-indazola.
<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)
513.59(s, 1H), 12.95(s, 1 H),9.05(s, 1 H),8.49(d, 1 H,J=8.4Hz),7.72(dd, 1 H,J=6.3,2.1 Hz),7.6 0(s,1H),7.51 (dd,1H,J = 6.3,2.1Hz),7.31(d,1 H,J=8.4Hz),7.20-7.34(m,2H),7.02(s,1H),6.87(s,1H),5.02(t,1H,J=5.4Hz),4.32(d,2H,J=5.4Hz),3.80(s,3H). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 387. Nadjeno. 387. MS(ES) [m-H]/ z, prorač. 385. Nadjeno. 385.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
(•)
Dobijanje 4-metoksi-5~(2-trimetilsilanil-eto^ 2-Bromo-4-metoksi-5-(2-{nmetilsilanii-etoksirnetoksi)-benza)dehiđ (3.36g,9.3mmol) i heksametilditin (5.0g,15.3 mmol) mešaju se u suvom toluenu (80 mL) u balonu koji se prečišćava argonom. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(o) (500mg,0.45mmol) i reakciona smesa se meša na 100°C 23h. Zatim se hladi i koncentruje na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (5% EtOAc/ heksan) dobija se 2.77 g (67%) 4-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-2-trimetilstananil-benzaldehida u vidu bistrog ulja.<1>H N M R (300 MHz, CDc) 69.81 (dd,1 H,J=3,0,0.9Hz),7.66 (t, 1 H,J=6.6Hz),7.21(t, 1 H,J=9.0Hz),5.35(s,2H),3.99(s,3H ),3.82(t,2H,J=8.4Hz),0.25(t,9H,J=26.7Hz),0.98(t,2H,J=8.4Hz),-0.01(s,9H). 00
Dobijanje [4-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-2-trimetilstananil-fenil]-metanola: 4-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-2-trimetilstananil-benzaldehida (2.36g,5.3 mmol) se meša u MeOH (30mL) na 0°C. Dodaje se natrijum borohidrid (400 mg,10.6mmol) i rekaciona smesa se m eša 1h. Rastvor se razblažuje sa H2O(60mL) i ekstrahuje sa etrom (2x 50 mL). Organski slojevi ispiraju se sa koncentrovanim rastvorom soli (50 mL),suše ([\la2SO4) i koncentruju na vakuumu da bi se dobilo 2.16 g (91%) [4-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-2-trimetilstananil-fenilj-metanola u vidu bistrog ulja "lHNMR(300MHz,CDCl3)57.18(tl1H,J=6.9Hz),7.03(t,1H,J=9.3Hz),5.27(s,2H)l4.58-4.63(m,2H),3.89(s,3H),3.80(t,2H,J=8.4Hz),1.53(t,1 H,J=6.0Hz)I0.96(t,2H,J=8.4 Hz), 0.01 (s,9H).
(iii)
Dobijanje 6-[5-metoksi-2-hidroksimetiI-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-[1-(2-trimetilsiianil-etoksimetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-indazola: 6-Jodo-1-[2-trimeti!silanil-etoksimetii]-3-[1-(2-trimetilsilanil-silani!)-etoksimetil-1 H-benzoimidazol-2-ii3-1 H-indazola [primer 24(a),faza(v)] (300 mg,0.48mmol) i [4-metoksi-5-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-2-trimetilstananil-tenil]-metanol (282 mg,0.63 mmol) mešaju se u dioksanu (8mL) u argonu na 98°C 16h. Reakciona smesa se hladi u razblažuje sa EtOAc. Organski slojevi ispiraju se sa zasić. NaHC03i koncentrovanim rastvorom soli ,suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (20% EtOAc/ heksan)dobija se 224 g (60%)6-[5-metoksi-2-hidroksimetil-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-[1-(2-trimetilsilanil-
JUJJ?
etoksimetil)-1 H-benzoimidazot-2-il]-1 H-indazola u vidu bledožutog ulja ""HNMR(300MHz,CDCl3)68.70(d,1H,J=8.4Hz),7.89-7.92(rn,1H),7.63-7.66(m,2H)J
7.34-7.41 (m,4H),6.91 (s,1H),6.29(s,2H),5.83(s,2H)I5.36(s,2H),4.55(sI2H),3.78-3.92(rn,5H))3.59-3.70(m,4H),0.83-1.04(rn,6H),0.03(s,9H),-0.04(s>9H)l-0.13(s,9Hz).
Primer24(o):3-1 H-Benzoimidazol-2-il-6-(3-hidroksifeniI)-1H-indazoi
Primer 24(o) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 24(f), osim što se 6-(3-metoksi-fenil)-3-1H-benzoimidazol-2-il-1 H-indazol koji se dobija kao što je to kasnije opisano, koristi umesto 5-metoksi-2-metil-4-[(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenilborne kiseline u fazi (viii), koristi umesto 6-(2-metoksi-4-hidroksifenil)-3-1 H-benzoindazol-2-i!-1 H-indazol.<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)
6l3.67(s,1H),13.00(s,1H),9.58(s,1H),8.55(d,1H,J=8.4Hz),7.71-7.75(m,2H),7.49-7.57(m,2H),7.30(t, 1 H,J=7.8Hz),7.12-7.24(m,4H),6.80(dd, 1 H,J=8.1,1.5Hz).
MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 327. Nadjeno. 327. MS(ES) [m-H]/ z, prorač. 325. Nadjeno 325.
Primer 24(p): 3-1 H-Benzoimidazol-2-il-6-(2-metoksi-3-hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 24(p) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 24(a), osim što se 3-bromo-2-metoksi-fenol koji se dobija kao što je to kasnije opisano od Aristoff et al., Tet. Lett., 25, 3955-58(1984), koristi umesto 4-bromo-2-metoksi-5-metil-fenola u fazi (vi) . lHNMR(300MHz,DMSO-d6)
513.60(s,1H),12.97(sf1H),9.37(s,1H),8.52(d,1H,J = 8.4Hz)>7.69-7.74(m,2H),7.51(dd,1 H, J = 7 .8 ,1.8 Hz),7 .43 (dd ,1 H,J = 8.4,1.2Hz),7.19-7.24(m,2H),7.02(t,1H,J=7.8Hz),6.85-6.93(m,2H),3.50(s,3H).
MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 357. Nadjeno. 355. MS(ES) [m-H]/ z, prorač. 357. Nadjeno. 355.
Primer25(a):3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-6-(4-hidroksi-2-metoksifenil)-1 H-indazol
Rastvor 6-[5-metoksi-2-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazoia (68mg,0.11 mmol) u TBAF (1M u THF, 1.2 mL, 1.2 mmol) sa etilendiaminom (150 mL, 2.2mmo!) meša se na 68°C 48h. Rastvor se koncentruje na vakuumu i prečišćava se hromatografijom na silika gelu (2: 1 EtOH/ EtOAc). Precipitacijom iz acetonitrila dobija se 21 mg (53%)3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-6-(4-hidroksi-2-metoksifenil)-1 H-indazolauvidučvrste supstance bele boje.<1>HNMR(300MHz,DMSO-de)
513.70(s,1H),13.49(brs,lH),9.62(s,1H),9.01(brs,1H),8.43(d,1H!J=8.7Hz),8.34(d,1H,J=5.7Hz),7.64(s,lH),7.57(brs,lH),7.39(dd,1H,J=8.7,1.5Hz),7.21(d,1H,J=8.1Hz),6.55(d,1H, J=2.1Hz),6.49(dd,lH,J=8.1,2.1Hz),3.74(s,3H).
MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 358. Nadjeno. 358. MS(ES) [m-H]/ z, prorač. 356. Nadjeno. 356.
Intermedijeri su dobijeni na sledeći način:
3-(1,1-Dimetoksi-metil)-6-jodo-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol.Rastvor
6-jodo-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetiI)-1 H-indazola [primer 14, faza (i)] (1.28 g,
2.69 mmol) u CH2CI2(40 mL)/ MeOH (40mL) meša se n a -78°C. Reakciona smesa se obradjuje sa ozonom do postojanja plave boje, i onda se prečišćava sa argonom. Dodaje se metil sulfid (4mL) i reakciona smesa se meša 4h sve dok se ne zagreje do sobnoj temepraturi. Koncentrovanje na vakuumu daje sirovu smesu acetala i aldehida, koji se potpuno prevodi u acetal jednosatnim mešanjem u trimetil ortoformatu (10mL) sa Amberlvst 15 (mokrom) jonoizmenjivačkom smolom (0.8 g). Smola se uklanja filtriranjem, i rastvor se koncentruje na vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu daje 1.11 g (92%) 3-(1,1-Dimetoksi-metil)-6-jodo-1-(2-
trimetilsitanil-etoksimetil)-1H-indazola u vidu bistrog ulja. 1 HNMR(300MHz,CDCl3)
67.98(S,1 H),7.68(d,1 H,J=8.4Hz),7.48(dd,1 H,J=8.4,1.2Hz),5.77(s,1 H),5.69{s,2H),3.53(t, 2H,J=8.4Hz),3.43(s)6H),0.88(tI2H,J=8.4Hz),-0.06(s,9H).
3-(1,1-Dimetoksi-metiI)-6-[2-metoksi-4-(2-trimetilsiIanil"etoksi
trimetiIsilaniI-etoksimetil)-1 H-indazol.3-(1, 1-Dimetoksi-metil)-6-jodo-1-(2-trimetilsiianil-etoksimetil)-1 H-indazol (1.06g,2.37mmol), 2-metooksi-4-(trimetilsilanil-etoksirnetoksi)-feni!borna kiselina (0.99 g,3.32mrnol) i natrijum karbonat (352 mg,1.4mmol) mešaju se u smesi benzena (15m!_), MeOH (3mL), i vode (1mL) u balonu pročišćenom sa argonom. Dodaje se Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (220 mg,0.19mmol), i reakciona smesa se meša na refluksu 16h. Reakciona smesa se ostalvja da se ohladi i razblažuje se sa etrom (70mL).
Organski slojevi ispiraju se sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli (30mL svaki)
,suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (15% EtOAc/ heksan) dobija se 1.12 g (82%) 3-(1,1-Dimetoksi-metil)-6-[2-metoksi-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1 H-indazola u vidu bistrog ulja.
<1>HNMR(300MHz,CDCl3)57.91(d,1H,J=8.4Hz),7.64(s,1H)!7.37(dd,1H,J=8.4,1.2Hz),7.2
9(d,1H,J=8.4Hz),6.71-6.77
(m,2H),5.82(s,1H)l5.75(s,2H),5.2 8(s,2H),3.77-3.83(m,5H),3.57(t)2H)J=8.4Hz),3.46(s,6H),1.00(t,2H,J=8.4H2)l0.88(t,2H,J=8.4H2),-0.03(s,9H),-0.05(s,9H).
6-[2-metoksi-4-(2-trimetilsi!anil-etoksimetoksi)-feniI]-1-(2-tri metilsilanil-etoksimetil)-1H-indazo!-3-karbaldehid.3-(1 ,1-Dimetoksi-metil)-6~[2-metoksi-4-(2-trimetilsi ianil-etoksimetoksi)-fen il]-1 -(2-trimeti!si lan i l-etoksimeti I)-1 H-indazol, (1.1g,1.92mmol) meša se u 1% TFA/CH2Cl2(20mL) 1 h na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje na vakuumu proizvodi 1.01 g (100%) 6-[2-metoksi-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehida u vidu bistrog ulja. "lHNMR(300MHz,C 10.27(s,1H),8.28(d,1H,J=8.4Hz),7.73(s,1H),7.55(dd,1HtJ=8.4,1.2Hz),7.29(d,1H,J=8.4H z),6.72-6.79(m,2H),5.82(s,2H),5.28(s,2H),3.78-3.84(m,5H),3.61 (t,2HJ=8.1 Hz),0.89-1.03(m,4H),0.03(s,9H),-0.05(s,9H).
6-[5-metoksi-2-metii-4-(24rim etoksimeti!)-3-[3-(2-trimetilsite^ indazo!.6-[2-Meto ksi-4-(2-t rime ti i-si lan il-etoksimeto^ etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid (320mg,0.61mmol), 3,4-điamino-piridin (68 mg,0.62 mmol) i sumpor (23mg,0.73mmol) kombinuju se u suvom DMF (2mL) i mešaju na 90°C 16h u argonu. Reakciona smesa se hladi i razblažuje sa EtOAc (20mL). Organski slojevi ispiraju se sa zasić. NaHC03i koncentrovanim rastvorom soli(15mL svaki) ,suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (75% do 100% EtOAc/ heksan) proizvodi 78 mg (21%) 6-[5-m etoksi-2-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1 -(2-trimeti!silanil-etoksimetil)-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-1 H-indazola^HNMROOOMHz, CDa3) 5 10.69 (brs, IH), 921 (s, IH), 8.63 (đd,
IHJ« 8.4, 03Hz). 8^0 (d, lH,/= 5.4Hz), 7.73 (s, IH), 7.47 (brs, IH). 7.57 (dd,
IH,/= 8.7, l. 2Hz),7.33 (d,1U, J=8.4Hz), 6.74-6.80 (m, 2H), 5.80(s,2H), 5.29 (s,
2H), 3.78-3.85 (m. 5H), 3.63 (t. 2H, / = 8.1Hz), 0.89-1.04 (m 4H), 0.04 (s, 9H), -0.06
(s, 9H).
Primer 25(b): 3-(6-(2-morfolin-4-il-etilkarbamoH)-1 H-benzolmidazol-2-il]-6-(2-metoksi-4~hidroksi-fenil)-1 H-indazol
Primer 25(b) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 25(a), izuzev što se 3,4-diamino-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid koji se dobija kao što je kasnije opisano, koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv). 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)5l3.61(s,0.5H),13.59(s,0.5H),13.22(s,0.5H),13.18(s,0.5H),9.59(s,1H),8.35-8.46(m,2H),8.27(s,0.5H),8.02(s,0.5H),7.71-7J9(m,15H),7.63(s,1H)J.53(d,0.5^ 6.49(dd,1H,8.4,2.1Hz),3.75(s(3H),3.58(t,4H,J=4.5Hz),3.42(q,2H,J=6.0Hz)>2.43-2.51 (m,6H). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 513. Nadjeno. 513. MS(ES) [m-H]/z, prorač. 511. Nadjeno. 511.
3,4-diamino-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamid se dobija na sledeći način:
3,4-diamino-N-(2-morfoiin-4-il-etil)-benzamid. 3,4-Diaminobenzoeva kiselina (5g, 32.9 mmol), 4-(2-aminoetil)mortolin(5.2mL,39.4mmol),trietilamin(9.2mL,66mmol), i DMAP
(0.40 g, 3.3 mmol) kombinuju se u suvom DMF (80mL) na 0°C. Dodaje se EDC (9.45 g, 49.3 mmol), i reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi 24 h. Koncentrovanje na vakuumu i prečišćavanje hromatografijom na siiika gelu (10% MeOH/CH2Cl2sa 0.2% NH4OH) daje 2.6 g (31%)3,4-diamino-N-(2-morfoiin-4-il-eti!)-benzamid u vidu čvrstog proizvoda braon boje.1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)87.72(t,1 H,J=5.4Hz),7.02 (d, 1 H,J=1.8Hz),6.92(dd, 1 H,J=8.1,1 .SHz),6.46(d, 1 H,J=8.1
Hz),4.89(brs,2H),4.51(brs,2H),3.55(t,4H,J=4.8Hz),3.29(q,2H,J=7.2Hz),2.36-2.43(m,6H).
Primer 25(c): 3-(6-{4-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-iI]-6-(2-metoksi-4-hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 25(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), izuzev što se 4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzen-1,2-diamin (Harapa halli et al., J. Med. Chem., 39, 4804-09 (1996))koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv).
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)5l3. 51 (s,0.33H),13.38(s,067H),12.66(s,0.33H),
12.59(s,0.67H),9.58(s,1H),8.42(d,0.33H,J=8.4Hz),8.41(d,0.67H,J=8.4Hz),7.59(s,1H),7. 55(d,0.67H,J = 8.7Hz),7.31-7.37(m,1.33H),7.20(app d,1H,J=8.4,2.1Hz),3.74(s,3H),3.12(br s,4H),2.50(br s,4H),2.22(s,3H). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 455. Nadjeno. 455. MS(ES) [m-H]/ z, prorač. 453. Nadjeno. 453.
Primer 25(d): 3-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-6-(2-metoksi-4-
hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 25(d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što se3-(4-metil-piperazin-1-il}-benzen-1,2-diamin (Harapa halli et al., J. Med. Chem., 39, 4804-09 (1996)) analogno dobijanju 4-izomera) koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv).<l>HNMR(300MHz,DMSO-d6)613.41(brs,1H),12.79(brs,1H),9.60(brs,1H),8.37(d,1H,J=8.4Hz),7.60(s,1H),7.36(dd,
1H)J = 8.4,1.2Hz),7.22(d,lH,J = 8.4Hz),7.0 3-7.07(m,2H),6.46-6.56(m,3H),3.75(s,3H),3.62(brs,4H),2.62(brs,4H),2.28(s,3H). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 455. Nadjeno. 455. MS(ES) [m-H]/ z, prorač. 453. Nadjeno. 453.
Primer25(e):3-imidazoI-2-il-6-(2-metoksi-4-hidroksifeniI)-1 H-indazoi
Primer 25(e) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što se 6-[5-metoksi-2-metil-4-(2-trimetiisilanil-etoksimetoksi)-fenii]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-imidazol-2-il-1 H-indazol koristi umesto 6-[5-metoksi-2-metil-4-(2-trimetilsilanil-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-[3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-1 H-indazola. 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.10(s,1H),12.59(s,lH),9.56(s,1H),8.27(d,1H,J=8.4Hz),7.53(s,1H),7.25(dd,1H,J=
8.4,1.2Hz),7.13-7.20(m,3H),6.54(d,1H,J=2.1Hz),6.47(dd,1H,J=8.4,T.2Hz),3.73(s,3H). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 307. Nadjeno. 307.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
Glioksal (40 težinskih % u H20, 0.4 ml_T3.5 mmoi)se Dodaje kap po kap, u rastvor 420 mg (0.8 mmol) 6-[2-metoksi--4-(2-trimetiisilanii-etoksimetoksi)-feniI]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-inda2ol-3-karbaldehid, iz primera 25 (a) faza (iii), i 28% tečnog amonijaka (0.6mL) u THF (8ml_)/ MeOH (8ml_), i rastvor se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smesa se koncentruje na vakuumu i rastvara u CHCI3(50mL). Organski slojevi se ispiraju sa H2O i koncentrovanim rastvorom soli(25 mL), suše (Na2S04) i koncentruju na vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silka gelu (40% ETOAc/ heksan) daje 120 mg(27%) 6-[5-metoksi-2-metiI-4-(2-trimeti!silanii-etoksimetoksi)-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-imidazol-2-il-1 H-indazola u vidu bistrog u 1 HNMR(300MHz,CDCl3)S10.03(s, 1 H),8.48(d, 1 H,J=8.4Hz),7.65(s,1 H),7.46(dd,1 H,J=8.
4,1 .5Hz),7.29-7.48(m,2H),7.13(d,1 H , J = 1 . 5 H z ) , 6 . 7 3 - 6.78(m,2H),5.73(s,2H),5.28(s,2H),3.78-3.86(m,5H),3.60(t,2H,J=8.5Hz,0.88-1.03(m,4H),0.03(s,9H),-0.05(s,9H).
Primer 25(f): 3-[4-(2-hidroksietilsulfanil)-1 H-benzoindazol-2-ilJ-6-(2-metoksi-4-hidroksifeniI)-1 H-indazol
Primer 25(f) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što se 2-(2,3-diamino-fenilsulfanil)-etanol) koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv) .
<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)5l3.51(s)1H),13.02(s,lH),9.59(s,1H),8.45(d,1HIJ=8.4Hz),7.61(s,1H),7.32-7.40(m,2H),7.1 1 - 7.23(m,3H)16.55(d)1H,J=2.4Hz))6.48(ddt1H,J=8.1)2.4Hz),4.96(brs,1H))3.75(s,3H),3.65( brs,2H),3.33(t,2H,J=6.9Hz). MS(ES) [m+H}/ z, prorač. 455. Nadjeno. 455. MS(ES)
[m+HJ/z, prorač. 431. Nadjeno. 431.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
2-(3-Amino-2-nitro-fenHsulfaniI)-etanol.3-Hloro-2-nitro-anilin (1.12 g, 6.5 mmol), 2-merkaptoetanol (0.60 mL, 8.6mmol) i kalijum karbonat (0.99 g, 7.1 mmol) pomešanisu u suvom THF (15mL) i mešani su na 130°C 4h. Rastvor se ostavlja da se ohladi i koncentruje se na vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silka gelu (70% ETOAc/ heksan) daje 1.29g(93%) 2-(3-amino-2-nitro-fenilsulfanil)-etanola u vidu čvrste supstance crvene boje.<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)57.20(t, 1 H,J=8.1 Hz),6.80(s,2H),6.73(dd, 1 H,J=8.4,0.9Hz),6.63(dd, 1 H,J=7.8,1.2Hz),4 .92(t, 1 H,J=6.0Hz),3.58(q,2H,J=6.0Hz),2.98(t, 1 H,J=6.0Hz).
2-(2,3-Diamino-fenilsulfanif)-etanol.2-(3-amino-2-nitro-fenilsulfanil)-etanol (1.02 g, 4.8 mmol) se redukuje hidrogenovanjem korisšćenjem 45 psi H2sa 10% Pd-C (1809
mg) u EtOAc (25 mL) 6 h. Posle filtriranja korz celit, rastvarač se uklanja na vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silka gelu (ETOAc) daje 762
mg(87%) 2-(2,3-Diarnino-fenilsuifanil)-etanola u vidu čvrste supstance žute boje.
lHNMR(300MHz,CDCI-3)56.98(dd,1H,J=7. 5, 1.5Hz), 6.60-6.72(m,2H),3.67(t,2H,J=5.7Hz),3.55(brs,5H),2.91(t,2H,J=5.7Hz).
Primer 25(g): 3-(5-metiikarbamoiI-1 H-benzoindazoi-2-il)-6-(2-metoksi-4-
hidroksifeni!)-1 H-indazol
Primer 25(g) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što se 3,4-diamino-N-metil-benzamid (Kumar et al.,J. Med. Chem., 27, 1083-89 (1984))
koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv). 1 H N M R (300M Hz, D MS0-d6)5l 3.59 (S,0.5H),13.55(S,0.5H),13.21 (s,0.5H),13.14(s,0.5H),9.60(s,1H),8.38-9.46(m,2H),8.26(s,0.5H),8.03(s,0.5H),7.71-7 . 7 9 ( m , 1 .5H),7.63(S,1 H ) , 7 . 5 2 ( d , 0 . 5 H , J = 8. 4 H z ), 7 . 35-7.40(m,1H),7.21(d,1H,J=2.1Hz),6.55(d,1H,J=2.4Hz),6.49(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),3.75(s,3 H),2.82(d,1.5H,J=1.5Hz),2.81(d,1.5H,J=1.5Hz). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 414. Nadjeno. 414. MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 412. Nadjeno. 412.
Primer 25(h): 3-(5-Dimetilamino-1 H-benzoindazol-2-il)-6-(2-metoksi-4-
hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 25(h) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što se 3,4-diamino-N-dimetil-aniiin (Cazaux et al., Can. J. Med. Chem., 71, 1236-46
(1993)) koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv). 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.36(s,1H),12.51(brs,1H),9.58(s,1H),8.42(d,1H,J=8.4Hz),7.59(s,1H),7.49(brs,1H)
,7.33(dd, 1H, J=8.4,1.2Hz),7.20(d, 1 H,J=8.1 Hz),6.87(brd,2H,J=S.1 Hz),6.55(d, 1 H,J=2.1 H z),6.48(dd,1H,J=8.1)2.1Hz),3.73(s,3H),2.92(s,6H). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 400. Nadjeno. 400. MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 398. Nadjeno. 398.
Primer 25(i): 3-(5-Aminosulfonil-1 H-benzoindazol-2-ii)-6-(2-metoksi-4-
hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 25(i) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što se 3,4-diamino-benzensulfonamid koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (v).
1HNMR(300MHz,D MSO-d6)8l3.67(s,0.5H),13.64(s,0.5H),13.39(s,0.5H),13.35(s,0.5H),9.60(s,1H),8.43(d,1H,J=
8.1Hz),8.18(d,0.5H,J=1.5Hz),7.99(d,0.5H,J=1.5Hz),7.86(d,0.5H,J=8.4Hz)>7.62-7.72(m,2.5H),7.29(d,1H,J = 8.4Hz),7.20-7.28(m,3H),6.55(d, 1 H,J=2.1 Hz),6.49(dd,1 H,J=8.4,2.1 Hz),3.75(s,3H).
MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 436. Nadjeno. 436. MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 434. Nadjeno. 434.
Primer 25(j): 3-(4-metilkarbamoil-1 H-benzo»ndazol-2-iI)-6-(2-metoksi-4-
hidroksifenil)-1 H-indazol
Primer 25(i) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 25(a), osim što* se 2,3-diamino-N-metil-benzamid koristi umesto 3,4-diaminopiridina u fazi (iv).
<l>HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.71 (s,1H),13.46(s,1H),9.85(brd,1H,J=4.8Hz), 9.61 (s,1H),8.38(d,1H,J=8.4Hz),7.8
9(dd,1H,J=7.5,1.2Hz),7.66-7.72(m,2H),7.47(dd,1H,J=8.4,1.2Hz),7.36(t,1 H.J-7.8Hz),7.23(d,lH>J=8.1Hz)t6.56(d,1H,J=2.4Hz),6.50(dd,1H,j=8.4,2.4Hz),3.76(s,3H),3. 10(d,3H,J=1.8Hz). MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 414. Nadjeno. 414. MS(ES) [m+H]/ z, prorač. 412. Nadjeno. 412.
2,3-diamino-N-meti!-benzamid dobija se na sledeći način:
2-Amino-N-metii-3-nitro-benzamid.2-Amino-3-nitro-benzoeva kiselina (1.8 g, 9.9 mmol) i metilamin hidrohlorid (1.33 g,19.8 mmol) mešaju se u suvom CH2CI2(30mL)/
DMF (5mL) na 0°C. Dodaju se EDC (2.83 g, 14.8 mmol) i DIEA (4.92 mL,27.7 mmol)
i rastvor se meša 3h dok se ne zagreje do sobne temperature. Reakciona smesa se koncentruje na vakuumu i prečišćavanje hromatografijom na silka gelu (8% MeOH/ CHCI3) daje 1.42 g(74%) 2-amino-N-metil-3-nitro-benzamida u vidu čvrste supstance žute boje.<1>HNMR (300 MHz, DMSO) 8.58(brs,lH),8.23(brs,2H),8.15(dd,1H)J=8.1,1.8Hz),7.82(dd,1H,J=8.1,1.8Hz),6.68(t>1H, J=8.1Hz),2.76(d,3H,J=4.5Hz).
2,3-Diamino-N-metil-benzamid.2-amino-N-metil-3-nitro-benzamid (1.4 g, 7.2 mmol) redukuje se hidrogenacijom korišćenjem 50 psi H2sa 10% Pd-C (250 mg) u EtOAc (25 mL) 5 h. Posle filtriranja kroz celit, rastvarao se uklanja na vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom na silka gelu (10% MeOH/ CHCI3) daje 1.08 mg (91%) 2,3-Diamino-N-metil-benzamida u vidu čvrste supstance žute boje.<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)5
6.87(dd>lH,J=7.8,1.5Hz),6.76(dd)1H,J=7.8,1.5Hz),6.59(t,1H,J=7.8Hz),6.14(brsI1H),4.28(brs,4H),2.95(d,3H, J=5.1 Hz).
Primer 26: 6-(4-hidroksi-3-metoksifenil)-3-[E-2-(4-glicilamino-feniI)-etenil}-1 H-indazol
Primer 26 dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 1(a).
1HNMR(300MHz,CDCl 3)8
8.29(d,1H))7.80(m,5H)!7.58(m,3H),7.38(s(H),7.27(d,1H),7.01(d,1H),4.00(s)3H),3.42(st2 H). LCMS(100% zona) Rt= 3.44 min, (pos) [m+H]/z, prorač. 415.1. Nadjeno. 415. 2.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
3-Jodo-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetiI}-1 H-indazol se dobija iz jedinjenja dobijenog prema primeru 1(a), faza (v) na način sličan onome koji je opisan za primer 10, faza (ii): Rf sm 0.11, p 0.43 (etil acetat: heksan 3:7);<1>HNMR(300MHz,CDCl3)§ 7.71(s,1H),7.55(m,2H),7.33(m,1H),7.20(m,2H),5.82(s,2H),5.33(s,2H),4.02(s,3H),3.64(t, 2H),3.59(s,3H),0.95(t,2H), -.03 (s,9H). 3-Stiril-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1-[2-(trimetil-silaniI)-etoksimetil]-1H-indazol se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 11, faza (iii): Rf sm 0.41, p 0.35 (etil acetat: heksan 2:8);<!>HNMR(300 MHz, CDC13) 5 8.12 (đ, IH). 7.73 (s, IH), 7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 2h), 7.46 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 7.30 (m. 4H), 5.85 (s, 2H), 538 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 0.98 (t, 2H), -0.02 (s, 9H). 3-Karboksialdehid-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-{enil)-1 -[2-(trimeti l-silani!)-etoksimetilJ-1 H-indazol se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a), faza(i):<1>HNMR(300,CDCl3)8 10.33(s,1H)I8.34(d,1H))7.82(s,1H)I7.65(d,1H),7.25(ml3H),5.90(s,2H),5.36(s,2H))4.02(s ,3H),3.67(t,2H),3.51(s,3H),0.98(t,2H), -0.02 (s,9H). 3-(4-Nitrostiril)-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a), faza (ii) osim što se 4-nitrobenziltrifenilfosfonijum bromid i litijum heksametildisilazid koriste umesto 2-pikoliltrifenilfosfonijum hlorida-kalijum hidrida: LCMS(100% zona) Rt= 6.89 min, (pos) [m+H]/ z, prorač. 562.4. Nadjeno. 562.4. 3-(4-Nitrostiril)-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 11: FTIR (tanki film)3335,3178,2954,1592,1338,1257,1 136,1257, 1136, 987<l>HNMR(300MHz,CDCl3) 88.22(d,2H,J=8.8Hz),8.02(d,2H,J=8.5Hz),7.70(d,2H,J=8.8Hz),7.58(m,3H),7.45(dd,1H,J =1.3,8.5Hz),7.20(m,4H))7.26(s,2H),3.95(s>3H)l3.5'3(s,3H). LCMS(100% zona) Rt= 5.13 min, (pos) [m+HJ/z, prorač. 432.1. Nadjeno. 432.1. 3-(4-Aminostiril)-6-(3-metoksi-4-metoksimetoksi-fenil)-1 H-indazol se dobija na način sličan onome koji je opisan za primer 11, faza (iv): Rf sm 0.39,p 0.26 (etil acetat-heksan 6: 4); FTIR (tanki film) 3366,3 210,29 54,16 08,151 7,1465,1 412,12 59,1 1 57,1077,989,91 2cm-<1>; lHNMR(300MHz,CDCl3)58.1 1 ( d , 1 H),7.63(s,1 H) , 7 . 5 0-7.15(m,8H),6.71(d,2H),5.36(s,2H),3.97(s,3H),3.61(s,3H). LCMS(100% zona) Rt= 4.40 min, (pos) [m+H]/ z, prorač. 402.2. Nadjeno. 402.2.
3-(4-Aminostiril)-6-(3-metoksM^ (90 mg,0.224 mmol) se rastvara u dihlormetanu (2mL) i obradjuje se sa Boc-glicin (196 mg,1.12 mmol, 5 ekviv.), DMAP (82 mg, 3 ekviv.) i HATU (426 mg, 5 ekviv.). Smesa se ostavlja da se meša 30 minuta. Smesa se razdvaja izmedju etil acetata i vode. Organski materijal se koncentruje, sipa u metanol (5mL) i obradjuje se sa kalijum karobnatom (100 mg).
Smesa se zagreva na 50°C, 3 dana. Rezultujuća smesa se ponovo razdvaja izmedju etil acetata i vode. organski materijal se koncentruje, i prečišćava pomoću silike (109 mg, 66%): Rf sm 0.32,p 0.46 (etil acetat-heksan 6: 4);
<1>HNMR(300MHz,CDCl3)58.18(bs,1H),8.03(d,1H,J=8.1Hz)„7.56(m)5H),7.40(m,3H),7.2
0(m,3H),5.29(s,2H),5.20(bs,1H),3.98(s,3H),3.96(df2H),3.54(s,3H),1,48(s,9H).
Primer27:6-fenil-3-E-stiril-1 H-indazol
6-fenil-3-stiriI-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol (345 mg, 0.81 mmol) obradjuje se sa rastvorom TBAF (16 ml 1M rastvora u THF, 16 mmol), i etilen diaminom (0.53 ml..8.1 mmol), i zagreva se 70°C 2h. Rastvor se onda sipa u koncentrovani rastvor soli (200 mL), i ekstrahuje sa etil acetatom (3x 300 mL). Organski slojevi se suše preko MgS04, i koncentruju pod sniženim pritiskom.
Prečišćanje hromatografijom na silika gelu daje 6-fentl-3-E-stiriI-1 H-indazol u vidu čvrste supstance bele boje (80 mg, 34%); "lHNMR(300MHz,CDCl3)5 8.10(d,1H,J=8.5Hz); HRMS(FAB) [m+H]/ z, prorač. 297.1392. Nadjeno. 297.1393. Anal. prorač. C(85.10),H(5.44),N(9.45). Nadjeno C(85.10),H(5.46),N(9.43).
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
Rastvor 476 mg (1.0 mmol) 6-jodo-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol; iz primera 14, faza (i), u dioksanu (3ml_, oslobadjanje gasova sonifikacijom i izdvajanjem mehurića argona), Pd(PPh3)4(23 mg, 0.05 mmol), fenilborna kiselina (302 mg, 2.5 mmol) i Na2C03(1.25 ml 2M vodenog rastvora koji se oslobadja gasova kao što je predhodno opisano) zagrevaju se na 90°C 2h. Rastvor se onda razblažuje sa etil acetatom (100 mL) i ispire se sa koncentrovanim rastvorom soli (3x 300 mL) . Organski slojevi se suše preko MgS04, i koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćanje hromatografijom na silika gelu daje 6-fenil-3-stiril-1-[2-(trimetil-silanil)-etoksimetil]-1 H-indazol-3-E-stiril-1 H-indazol u braon ulja (345 mg, 81%);
1HNMR ( 300M Hz, CDCl3)5
8.09(dd,1H,J=8.5>0.7Hz).,7.75(s,1H),7.70(d,1H,J=7.0Hz),7.64-7.58(m,2H),7.56-7.51(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.34-7.27(m, 1 H),5.80(s,2H),3.73(t,2H, J=8.3Hz), 1.12(t,2H, J=8.3Hz).
Primer 27(b): 6-(3-metoksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(b) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 3-metoksifenilborna kiselina koristi umestofenilborne kiseline u fazi (i): lHNMR(300MHz,CDCl3)8 8.16(d)1H,J=8.4Hz)l7.70(s,1H))7.67-7.61(m,2H),7.60-7.43(m,3H), 7.43-7.33(m,3H),7.32-7.21 (m,3H), 6.99-6.92(m,1H), 3.88(s,3H). HRMS(FAB) [m+NaJ/z, prorač. 349.1317. Nadjeno. 349.1342. Analizirano sa 0.1 M H2O Prorač. C(80.50),H(5.59),N(8.55). Nadjeno C(80.44),H(5.49),N(8.55).
Primer 27(c): 6-(4-metoksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(b) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 4-metoksifenilborna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i): "lHNMR(3 00MHz,CDCl3)5l3.20(s>1H),8.23(d)1HlJ=8-.4Hz)!7.76-7.64(m,5H))7.54(s,1H),7.50-7.37(m,3H),7.33-7.25(m)1H),7.07(d,2H,J=8.8Hz),3.82(s,3H). HRMS(FAB) [M+H]/z, prorač. 327.1497. Nadjeno. 327.1502. Anal. Prorač. C(80.96),H(5.56),N(8.58). Nađeno C(80.71),H(5.42),N(8.47).
Primer 27(d):6-naft-1-il-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(d) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 1-naftalenborna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i):<l>HNMR(300MHz,CDCl3)510.11(s,1H),8.45(d,1H)J=8.41Hz),7.97-7.87(m,3H),7.66-7.37(m,13H),7.35-7.28(m,1H). HRMS(FAB) [M+Naj/z, prorač. 369.1368. Nadjeno. 369.1359. Anal. Prorač. C(86.68),H(5.32),N(8.19). Nadjeno C(86.52),H(5.32),N(8.19).
Primer 27(e): 6-piridin-3-il-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(e) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 3-piridinborna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i):<l>HNMR(300MHz,CDCl3)68.97(s,1H),8.63(d,1H,J=4.8Hz),8.30(d!1H,J=8.5Hz),8.27(d,1
H,J=8.1 Hz),7.86(s,1H),7.72(d,2H,J=7.5Hz)(7.62-7.56(m,4H)>7.54-7.42(m,2H),7.40-7.32(m,1H). HRMS(FAB) [M+H]/z, prorač. 298.1344. Nadjeno. 298.1356. Analizirano sa 0.25 M H2O Anal. Prorač. C(79.58),H(5.18),N(13.92). Nađeno C(79.53),H(5.16),N(13.8).
Primer 27(f): 6-piridin-4-il-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(f) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 4-piridinborna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i): lHNMR(300MHz, MeOH-d4)68.69(bs,2H),8.30(d,1 H,J = 8.5Hz),7.96(mI3H),7.87(d,2H,J=5.6Hz),7.75-7.68(m,3H),7.68-7.50(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.40-7.31(m)1H). HRMS(FAB) [M+HJ/Ž, prorač. 298.1344. Nadjeno. 298.1344. Anal. Prorač. C(79.34),H(5.19),N(13.88). Nadjeno C(79.14),H(5.08),N(13.84).
Primer27(g):6-indol-4-il-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(g) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 4-indoiborna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i):<l>HNMR(300MHz)MeOH-d4)68.25(d,1H,J=8.5Hz),7.35(s!1H))7.75-7.67(m,3H),7.67-7.52(m,2H),7.52-7.42(m,3H),7.39-7.22(m,4H),6.72(d,1 H,J=3.2Hz).HRMS(FAB)
[M+HJ/z, prorač. 336.1501. Nadjeno. 36.1506. Analizirano sa 0.3 M H2O Anal. Prorač.
C(78.95),H(5.20),N(12.03). Nadjeno C(78.95),H(5.20),N(12.0).
Primer 27(h): 6-[3-etoksi-4-hidroksifeniI]-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(h) dobija se na na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 3-etoksi-4-(2-trimetilsilanil)-etoksimetoksi)benzen borna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i): "<i>HNMR(300MHz)CDCl3)58.10(d,1H,J=8.7Hz),7.74(s,1H)>7.74-7.16(m,10H),7.07(d,1H,J=8.15Hz),4.27(q,2H,J=14.0Hz)l1.54(t,3H>J=14.0Hz). HRMS(FAB) [M+H]/z, prorač. 357.1603 . Nadjeno. 357.1611. Analizirano sa 0.2 M H2O Anal. Prorač. C(76.73),H(5.71),N(7.78). Nadjeno C(76.72),H(5.91),N(7.63). Polazni materijal se dobija na sledeći način: (0 4-Bromo-2-etoksi-fenol (Smith et al., Soc. Pl., 1877-78 (1992)) prevodi se u 3-etoksi-4-(2-trimetilsilaniI)-etoksimetoksi)benzen bornu kiselinu na sličan način kao što je to opisano za primer 2 4 ( a ), faze (vi) - (vii)<1>HNMR(300MHz,CDCl3)67.82(d,1H,J=8.7Hz),7.72(s,1H),7.31(d,1H,J=8.1Hz),5.37(s,2 H),4.29(q,2H,J=14.0Hz),3.87(t,2H,J=14.0Hz),1.54(t,2H,J=14.0Hz),0.99(t,2H,J=16.8Hz), 0.03(s,9H).
Primer 27(i): 6-[3-(2-hidroksietoksi)-4-hidroksifenil]-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(i) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 3-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetoksi)-etoksi3-4-(2-trimetilsilanil)-etoksimetoksi]-benzen borna kiselina, dobijena iz 2-(2-hidroksi-etoksi)-fenola (Yamaguchi et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 61, 2047-54 (1988)) na način sličan onome koji je opisan za primer 24(c), faze (i)-(iii), koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i): 1HNMR(3 0 0MHz,CDCl3)58.17(d,1H,J = 8.7Hz),7.73-7.17(m,11H),6.92(d,1H,J=8.2Hz),4.13(t,2H,J=9.7Hz),3.8(t,3H,J=14.0Hz). HRMS(FAB)
[M+H]/z, prorač. 373.1552 . Nadjeno. 373.1563. Analizirano sa 0.05 M trifluorosirćetnom kiselinom, Anal. Prorač. C(73.37),H(5.35),N(7.41). Nadjeno C(73.11),H(5.33),N(7.39).
Primer 27(j): 6-(3,4-dimetoksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol
Primer 27(j) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a), izuzev što se 3,4-dimetoksifenil borna kiselina koristi umesto fenilborne kiseline u fazi (i):<1>HNMR(300MHz,CDCl3)58.01(d,1H,J=8.1Hz),7.74(s,1H),7.51-7.05(m,11H),6.86(d,1H,J=8.0Hz),3.58(s,3H),3.65(s,3H). HRMS
(FAB) [M+H]/z, prorač. 357.1598 . Nadjeno. 357.1508. Analizirano sa 0.2 M H2O Anal.
Prorač. C(76.73),H(5.71),N(7.78). Nadjeno C(76.45),H(5.70),N(7.68).
Primer 27(k): 6-(2-metoksipiridin-5-il)-3-E-stiriI-1 H-indazol
6-(2-metoksipiridin-5-il)-3-((E-stiril)-1-[2-(trimetilsilanii)-etoksimetil)-1 H-indazol prevodi se u 6-(2-metoksipiridin-5-iI)-3-E-stiril-1 H-indazol na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a)<1>HNMR(300MHz,CDCl3)68.53(d)1H)J=2.1Hz),8.15(d,1H>J=9.2Hz))7.97(dd,1H)J=2.6,8 .6Hz),7.79(s,1H), 7.74-7.34(m,8H),6.94(d,1HIJ=8.6Hz). HRMS (FAB) [M+H}/z, prorač. 328.1450. Nadjeno. 328.1462. Anal. Prorač. C(77.04),H(5.23),N(12.83). Nadjeno C(77.00),H(5.28),N(12.65).
Polazni materijal se dobja na sledeći način:
Rastvor 5-bromo-2-metoksipiridina (2.00 g, 6.10 mmol), heksametilditina (1.15 g, 6.10 mmol), i Pd(PPh3)4(0.28 g, 0.24 mmol) u dioksanu oslobodjenom gasova (10 mL)
refluktuje se 16 h. Dodaje se 6-Jodo-3-((E-stiril)-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil)-1H-indazol (2.90 g, 6.10 mmol) uz dodatak Pd(PPh3)4
(0.35 g, 0.31 mmol). Reakciona smesa se refiuktuje 16 h. Smesa se razblažuje sa etil acetatom (150 mL) i ispere sa koncentrovanim rastvorom soli (30 mL). Organski slojevi se suše preko MgS04, zatim se koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu daje 6-(2-metoksipiridin-5-il)-3-E-stiril-1 H-indazol u vidu čvrste supstance žute boje (1.12 g, 40%)
<l>HNMR(300MHz,CDCl3)58.51(d)1H,J=2.5Hz),8.50(d,1HJJ=9.1Hz),7.93(dd,1H)J=2.5J8
. 6Hz),7.69(s,1 H), 7.697.28(m,8H)l6.89(d,lH,J=8.6Hz),5.83(s,1H),4.03(s)3H))3.64(t,2HJJ=8.3Hz),0.93 (t,2H,J=8.3Hz),-0.03(s,9H).Primer28(a):6-(3-hidroksifenil)-3-E«stiril-1H-indazoI
Rastvor 100 mg (3 mmol).6-(3-metoksifeniI)-3-E-stiril-1 H-indazola, iz primera 27(b),
hladi se na -78°C i obradjuje sa BBr3. (1.8ml 1M rastvora u CH2CI2, 1.8 mmol).
Rezultujući rastvor se održava na -78°C 15 m in., zatim se zagreva do 0°C, i čuva 3 h. Dodaje se rastvor zasićenog vodenog natrijum bikarbonata (10 ml), uz dodatak etil acetata (50 mL). Organski sloj se ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (20 ml), zatim se koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu daje 6-(3-hidroksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazola u vidu čvrste supstance bele boje (55mg,59%).
1HNMR (300 MHz,MeOH-d 4)58.1 6 (d,1 H,J=8.5 Hz) ,7.7 1 -7.62(m,3H ),7 .61 -
7.44(m,3H),7.43-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.20-7.1o(m,2H),6.85-6.79(m,1H);5 13.14(s,1H),9.60(s,1H),8.20(d
,lH,J=8.4Hz),7.73(d,2H,J=7.3),7.6 4-7.52(m,1H),7.47-7.37(m,3H),7.3-7.25(m,1H),6.89(d,2H,J=8.6Hz).
Primer 28(b): 6-(4-hidroksifeniI)-3-E-stiriI-1H-indazoi
6-(4-metoksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol, iz primera 27(c), prevodi se u 6-(4-hidroksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol na način sličan onome koji je opisan za primer28(a).<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)5l3.14(s,1 H),9.60(s,1H),8.20(d,1H,J = 8.4Hz),7.73(d,2H,J=7.3Hz),7.64-7.52(m,5H),7.47-7.37(m,3H),7.33-7.25(m,1H),6.89(d,1H,J=8.SHz).
HRMS(FAB) [M+Naj/z, prorač. 313.1341 . Nadjeno. 313.1347. Analizirano sa 0.5 M H2O, Prorač. C(78.48),H(5.33),N(8.72). Nadjeno C(78.35),H(5.26),N(8.49).
Primer 28(c): 6-(2-hidroksipiridin-5-iI)-3-E-stirii-1 H-indazol
6-(2-Metoksipiridin-5-il)-3-E-stiril-1 H-indazol, iz primera 27(k), prevodi se u 6-(2-hidroksipiridin-5-il)-3-E-stiril-1 H-indazol na način sličan onome koji je opisan za primer 2 8 ( a ) . 1 HNMR(300MHz,DMSO-d6)S8.22(d,1 H,J=8.4Hz),7.96(dd,1 H, J=2.6,9.65Hz),7.81 (d,1 H,J=2.0Hz),7.74-7.30(m,9H),6.50(d,1H,J=9.4Hz).HRMS(FAB) [M+H]/z, prorač. 314.129. Nadjeno.
314.1280. Analizirano sa 0.1 M trifluorosirćetnom kiselinom, Prorač. C(72.69),H(4.86),N(12.59). Nadjeno C(72.77),H(4.81),N(12.65).
Primer 28(d): 6-(3,4-dihidroksifeniI)-3-E-stiril-1 H-indazol
6-(3,4-Dimetoksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol, iz primera 27(j), prevodi se u 6-(3,4-dihidroksifenil)-3-E-stiril-1 H-indazol na način sličan onome koji je opisan za primer 28(a).1HNM R(300MHz,DMSO: d6)89.09(brs,1 H),9.07(brs,1 H),8.20(d,1 H,J=8.5Hz),7.73(d,2H,J=7.5Hz),7.56(d,2H,J=10.1Hz),7.53(s,1H),7.43-7.29(m,4H),7.11(s,1H),7.04(d,1H,J=8.2Hz),6.86(d,lH,J=8.2Hz). HRMS(FAB) [M+H]/z, prorač. 329.1290. Nadjeno. 329.1274. Analizirano sa 1.0 M H2O, Prorač. C(66.79),H(4.73),N(7.15). Nadjeno C(66.54),H(4.56),N(7.36).
Primer 29(a): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2,6-dihlorofenii)-etenil]-1 H-indazol
6-pirid-4-il-3-E-[2-(2,6-dihlorofenil)-etenil]-1-[2-trimetilsilanil-etoksimetil]-1 H-indazol se pevodi u 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2,6-dihlorofenil)-etenil]-1H-indazo! na način sličan onome koji je opisan za primer 27(a).
'HNMRC300MHZ, CDG3) 513.55 (s, IH), S.6S (dd, 2H, J=4.6, 1.6
Hz), 8.21 (d, IH, J=83 Hz), 7.96 (s, IH), 7.81 (dd, 2H, J=4.5,1.6 Hz), 7.66 (dd, IH,
Jl=8.5. 1.4 Hz), 738 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.51 (s, 2H), 739-7.32 (m. IH). MS (FAB)
[M+H]/z, prorač. 366. Nadjeno. 366. Analizirano sa 0.7 H20, Prorač. C(63.40),H(3.83),N(11.09). Nadjeno C(63.63),H(3.75),N(10.83).
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
2,6-Dihlorobenzil bromid (1.20 g, 5 mmol) se meša sa trietil fosfitom (1.66 g, 10 mmol) i zagreva se na 150°C 2 h. Rezultujuća smesa se onda destiluje na 160°C pod sniženim prtiskom (10 mmHg) da bi se uklonio višak trietil fosfita. Dietil estar (2,6-Dihloro-benzil)-fosfinske kiseline dobija se kao obojena tečnost (1.46 g, 100%). lHNMR(300MHz,CDCI-3)57.33-7.2 8(m,2H),7.15-7.07(m,1H),4.1 4-4.02(m,4H),3.60(d,2H,J=22.4Hz),1.27(t,6H,J=7.0Hz).
Ozon prolazi u mehurićima kroz rastvor 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2,6-dih!orofenil)-etenil]-1-[2-trimetilsi!anil-etoksimetil]-1H-indazola (2.13 g, 5.0 mmol) u THF(25 mL) i MeOH (25mL) na -78°C 15 min. Argon se onda propušta u mehurićima kroz rastvor 10 min.
na -78°C, i onda se dodaje dimetil sulfid (1.46 ml,20 mmol). Rastvor se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i onda se ostavlja da stoji 2 h. Rastvor se sipa u koncentrovani rastvor soli (300 mL), onda se ekstrahuje sa etil acetatom (3x 100 ml). Organski slojevi se suše na MgS04, onda isparavaju pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu
daje 6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilani!-etoksimetil]-1H-indazol-3-karboaldehid u vidu čvrste supstance beie boje (2.2 g,
75%).<1>HNMR(300MHz,CDCl3)5l0.39(s,1H))8.75(d,2H,J=1.6Hz),8.45(d,1H,J=2.8Hz))7
.91(sl1H)(7.75-7.66(m,3H),5.90(s)2H),3.63(t,2HrJ=2.7Hz),0.93(t,2H,J=2.8Hz)(0.0(s,9H). Rastvor dietil estra (2,6-dihiorobenzil)fosfinske kiseline (582 mg, 2.0 mmol) u DMF (15mL) hladi se na 0°C i obradjuje sa NaH (160 mg od 60% u mineralnom ulju,4.0 mmol). Rezultujući rastvor se čuva na 0°C 30 min, onda se obradjuje 6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil]-1 H-indazol-3-karboaldehid (353 mg, 1.0 mmol Rezultujući rastvor se ostavlja da se zagreva na sobnoj temperaturi više od sat vremena, zatim se čuva na sobnoj temepraturi još 2h. Rastvor se sipa u koncentrovani rastvor soli (250 mL), zatim se ekstrahuje sa etil acetataom (3 x 80 ml). Organski slojevi se suše na MgS04, zatim se koncentruju pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silka gelu daje 6-pirid-4-il-3E-[2-(2,6-dihlorofenil)etenil]-1-(2-trimetilsilanii-etoksimetil)-1 H-indazol u vidu ;vrste supstance žute boje ( 330 m 67%).<1>HNMR(300MHz,CDCl3)67.72(dd,2H,J=4.6,1.5Hz),8.16(d,1H,J=8.5Hz),7.84(s,1 H),7.62(ss,2H,J=4.5,1.6Hz),7.60(s,2H),7.56(dd,1 H,J=8.5,1.5Hz),7.39(d, 1 H,J=8.1 Hz),7. 18-7.12(m,1H),3.64(t,2H,J=8.3Hz),0.92(t,2H,J=8.3Hz),0.0(s,9H).
Primer 29(b): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(3-metilfenil)-etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(24rimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaidehid prevodi se u žeijeni proizvod na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). 1HNMR(300MHz,MeOH-d4)88.88(d,1H,J = 6.7Hz),8.41-8.35(m,3H),8.16(s,1H)',7,80(dcl,1H,J = 8.6,1.6Hz),7.67-7.48(m,4H),7.35(t,1H,J=7.6Hz)f7.22-7.17(m,1H),4.88(sf3H). MS(FAB) [M+H]/z, prorač. 312. Nadjeno. 312. Analizirano sa 0.2 H20.1.1 trifluorosirćetnom kiselinom Prorač. C{63.27),H(4.23),N(9.54). Nadjeno C(63.08),H(4.18),N(9.80).Primer 29(c): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(4-hlorofeniI)-etenil3-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u
željeni proizvod na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)5l3.40(s,1H),8.67(dd,1H,J=4.6,1.6Hz),8.33(dI1H,J=8.5Hz)I7.92(s,1H),7.81(dd,2H,J=4.6,1.6Hz),7.78(d,2H,J=8.5Hz))7.67-7.56(m,3H),7.46(d,2H,J=8.5Hz),
Analizirano sa 0.15 H20, Prorač. C(71.81),H(4.31),N(12.56). Nadjeno C(71.85),H(4.26),N(12.48).
Primer 29(d): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(bifeniI-4-il)-etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-eto^ se prevodi u željeni proizvod na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). 1 HNM R ( 3 0 0 M. H z.D MS O - d6)613.40(s,1 H),8.68(d)2H,J=4.6,1.5Hz)l8.35(d,1H,J=8.5Hz))7.93(s)1H),7.87-7.79(m,4H)>7.73(d)4H,J=8.1Hz),7.66-7.60(m,3H)I7.45(m,2H),7.41-7.34(m,1H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 374. Nadjeno. 374. Analizirano sa 0.20 H20, Prorač. C(82.82),H(5.19),N(11.15). Nadjeno C(82.82),H(5.19),N(11.16).Primer 29(e): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(3-metoksifenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(e), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5l3.39(s,1H),8.67(d,2H,J=5.3Hz),8.33(d,2H,J=8.5Hz),7.92(s,1H),7.81(dd)2H,J=4.6,
1.5Hz),7.65-7.54(m!3H),7.35-7.28(m,3H),3.83(s,3H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 328. Nadjeno. 328. Analizirano sa 0.20 H20, Prorač. C(76.20),H(5.30),N(12.70). Nadjeno C(76.17),H(5.34),N(12.65).
Primer 29(f): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(piridin-2-H)eteniI]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetiIsilanil-etoksimetil)-1H-i<p>dazol-3-karbaldehid prevodi se u primer 29(f) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). 1HNMR(300MHz, DMSO-d6)58-68(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),8.62(d,1H,J=3.8Hz),8.33(dl1HlJ=8.5Hz)7.99(d,1HJJ=16. 4Hz),7.94(s,1H),7.86-7.78(m,3H),7.73-7.57(m,3H),7.32-7.26(m)1H). Analizirano sa 0.05 H20, Prorač. C(76.26),H(4.75),N(18.72). Nadjeno C(76.22),H(4.79),N(18.76).Primer 29(g): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(3-fluorofeni!)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsi!anil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(g), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.40(s,1H),8.68(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),8.34(d,1HtJ=8.4Hz),7.92{sl1H),7.81(dd,2H,J =4.5,1.5Hz),7.74-7.52 (m,5H),7.49-7.40(m,1H),7.16-7.07(m,1 H).MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 316. Nadjeno. 316. Prorač. C(76.17),H(4.48),N(13.33). Nadjeno C(76.07),H(4.53),N(13.36).
Primer 29(h): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2-fluorofenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(24rimetilsiianil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid prevodi se u primer 29(h) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.43(s,1 H),8.6 6(dd,2H,J = 4.5)1 .6 Hz) ,8.23 (d, 1 H,J = 8.2Hz)7.98-7.90(m,2H),7.80(dd)2H,J=4.5,1.7Hz),7.73-7.54(m,3H),7.40-7.31 (m,1H),7.30-7.21(m,2H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 316. Nadjeno. 316. , Prorač. C(76.17),H(4.48),N(13.33). Nadjeno C(76.12),H(4.51),N(13.29).Primer29(i):6-pirid-4-il-3-E-[2-(3-hlorofenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1 -(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1 H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(i), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
<1>HNMR(300MHz,DMSO-d6)513.42(s,1H),8.68(dd,2H,J=4.5,1.6Hz))8.35(d,1H,J=8.1Hz),7.92(s)1H))7.86(s)1H),7.
82(dd,2H,J=4.5,1.6Hz),7.74-7.51(m,4H),7.43(t,1H,J=7.8Hz),7.37-7.21(m,1H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 332. Nadjeno. 332. Prorač. C(72.40),H(4.25),N(12.67). Nadjeno C(72.52),H(4.28),N(12.57).
Primer 29Q): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2-metiltiazol-4-il)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-tnmetilsilanil-etoksirr»et!l)-1 H-indazol-3-karbaldehiđ prevodi se u primer 29(j) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
1 H N M R ( 3 0 0 M H z, D M S O - d6)5l 3.38(S,1 H),8.67(dd,2H, J=4.5,1.6Hz),8.25(d,1 H, J=8.5Hz),7.92(s, 1 H),7.81 (dd,2H,J
=4.5,1.6Hz),7.70-7.50(m,4H),2.72(s,3H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 319. Nadjeno. 319 Analizirano sa 0.15 trifluorosirćetnom kiselinom , Prorač. C(65.51),H(4.25),N(15.70). Nadjeno C(65.56),H(4.37),N(16.53).
Primer 29(k): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(naftaien-2-il)etenH]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanii-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(k), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
1HNMR(3 0 0MHz,DMSO-d6)513.40{s,1H),8.68(dd,2H,J=4.6,1.4Hz),8.39(d,1 H,J=8.5Hz),8.17(s,1H),8.09-7.89(m,8H),7.83(dd)2H,J=4.6,1.6Hz)l7.74(s,2H),7.65(dd,1H,J=8.5,1.4Hz),7.60-7.46(m,4H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 348. Nadjeno. 348. Analizirano sa 1.05 trifluorosirćetnom kiselinom Prorač. C(67.10),H(3.89),N(9.00) . Nadjeno . C(67.20),H(3.93),N(9.05).
Primer 29(i): 6-pirid-4-iI-3-E-[2-(2,3-difluorofenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-tnmetilsilanil-etoksime prevodi se u primer 29(!) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). *lHNMR(300MHz,C DCl3 + MeOH-d4)58.68(d,2H,J=5.6Hz),8.02(d,1 H,J=8.5Hz))7.70(s,1 H),7.58(dd,2H,J=4.5,1.5Hz),7.57-7.39(m,3H),7.38-7.31(m,lH),7.06-6.96(m,2H). MS(FAB)[M+H]/z, prorač. 334. Nadjeno. 334. Analizirano sa O.8OH2O, Prorač. C(69.08),H(4.23),N(12.08). Nadjeno C(68.77),H(3.93),N(11.85).Primer29(m):6-pirid-4-il-3-E-[2-(3,5-difluorofenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(m), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
1H NMR(300MHz,MeOH-d4)58.69(d,2H,J=6.3Hz))8.34(d,1H,J=8.5Hz),7.97(sl1H),7.97(d,2H,J=6.3Hz),7.71(dJ1H)
J=10.0Hz).7.62(s, 1 H),7.60(s. 1 H),7.36(d, 1H,J=11.11 ),6.95-6.89(m, 1H). MS(ES)[M+H]/z, prorač. 334. Nadjeno. 334. Anal. Prorač. 0(72.06),H(3.93),N(12.61) . Nadjeno . 0(72.20),H(4.01),N(12.58).
Primer 29(n): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(bifenil-3-il)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimeti!silanil-etoksimetil)-1 H-indazo!-3-karbaIdehid prevodi se u primer 29(n) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). 1 H N M R ( 3 00 MH z,D MS O - d6)68.68(d,2H,J=6.1Hz),8.39(d)1H,J=8.5Hz))8.04(s,1H),7.92{s,1H),7.82{d>2H,J=6.2Hz) ,7.79-7.37(m,11H). MS(ES)[M+H]/z, prorač. 374. Nadjeno. 374. , Prorač. C(83.62),H(5.13),N(11.25). Nadjeno C(83.47),H(5.08),N(11.32).Primer 29(o): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2,6-dif luorofenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(o), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
lHNMR(300MHz, M eOH-d4)88.69(d,2H,J=6.3Hz),8.21(d,1H,J=8.6Hz),7.97(s,1H),7.88(d,2H,J=6.3Hz),7.83(dI1H, J=17.1Hz),7.71(1H,J=8.6Hz),7.65(d,1H>J=17.1Hz),7.40-7.35(m,1H),7.13-7.08(m,2H). MS(ES)[M+H]/z, prorač. 334. Nadjeno. 334. Analizirano sa 0.01 H20, Prorač. C(71.67),H(3.97),N(12.54). Nadjeno C(71.37),H(3.90),N(12.3i).
Primer 29(p): 6-pirid-4-ii-3-E-[2-(3-trifluorometoksifenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-ii-1-(2-trirnetiisiiani!-etoksirnetM)-1 H-tndazoI-3-karbaldehid prevodi se u primer 29(p) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). "lHNMR(300MHz,D MSO-d6)58.84(d)2H,J=6.4Hz)>8.43(d,1H,J=8.5Hz),8.19(d)1H)J=6.4Hz))8.07(s,1H))7.81-7.27(m,5H),7.78(s,1H). MS(ES)[M+H]/z, prorač. 382. Nadjeno. 382. Analizirano sa 1.0 triflurosirćetnom kiselinom, Prorač. C(55.76),H(3.05),N(8.48). Nađeno C(55.84),H(3.09),N(8.45).Primer 29(q): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(benzimidazol-2-il)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetiisilani!-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(q), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)58.69(d,2H,J=6.1Hz),8.25(d,1H,J=8.5Hz),8.03(d,1H,J=16.7Hz),7.97(s,1H),7.84(d,2
H,J=6.2),7.72(d,1H,J=8.5Hz),7.60-7.57(m,2H),7.53(d,1H,J=16.7Hz).7.22-7.19(m,2H). MS(ES)[M+H]/z, prorač. 338. Nadjeno. 338. Analizirano sa 2.0trifluorosirćetnom 0.2 H O, kiselinom, Prorač. C(52.77),H(3.08),N(12.31). Nađeno C (52.59),H(3.17),N(12.18).
Primer 29(r): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(3,4-metilendioksifenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetnstlantl-etoksimetii)-1 H-indazof-3-karbaldehid prevodi se u primer 29r na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a). 1 H N M R.( 3 0 0 M H z , D M S O - d6)58.67(d,2H,J=6.1 Hz),8-30(d,1 H,J=8.5Hz),7.89(s,1 H),7.81 (d,2H,J=6.1Hz),7.61 (d,1H,
J=9.9Hz),7.46-7.42(m,3H),7.18(d,1H,J=9.6Hz),6.95(d,1H, 8.0Hz), 6.05(s,2
MS(ES)[M+H]/z, prorač. 342. Nadjeno. 342., Prorač. C(73.89),H(4.43),N(12.311. Nadjeno C(73.74),H(4.52),N(12.40).
Primer 29(s): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(2,5-difluorofenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(s), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
1HNM R(300MHz,DMSO-d6)68.5 3(d,2H,J=6.0Hz),8.0 3(d,1H,J=8.5Hz),7.6 0(d,2H,J=6.2Hz),7.5 6-7.35(m,3H),7.34-7.26(m,1H),7.03-6.93(m,1H),6.90-6.81(m,1H).MS(ES)[M+H]/z, prorač. 334. Nadjeno. 334. Analizirano sa 0.30 H2O, Prorač. C(70.91),H(4.05),N(12.37).
Nadjeno C(70.97),H(4.17),N(12.37 ).
Primer 29(t): 6-pirid-4-il-3-E-[2-(1 H-pirol-2-il)etenil}-1 H-indazol
6-piridin-4-ii-1-(2-trimetilsilanil-etoksirnetil)-1 H-indazol-3-karbaldehid prevodi se u primer 29(t) na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
lH NM R(300MHz,MeO H-d4)58.60(d,2H,J=6.3Hz),8.13(dllH,J=8.5Hz),7.86(s<,1H),7.79(d,2H,J=6.2Hz),7.57(dd,
J1J=8.5,J2=1.5Hz),7.40(d)1H,J=16.8Hz),7.09(d,1H,J=16.7Hz)!6.87-6.82(m,1H),6.40-6.35(m>1H),6.16(t,1H,J=2.9Hz). MS(ES)[M+H)/z, prorač. 287. Nadjeno. 287., Analizirano sa 0.5 etil acetatom,0.5 tetrahidrofuranom,0.1 heksanom,0.1 etilen diaminom, Prorač. C(72.07),H(6.21),N(16.05). Nadjeno C(71.95),H(6.20),N(15.76).
Polazni materijal se dobija na sledeći način: (i) Rastvor 1H-pirol-2-karbaidehida (9.5 g, 100 mmol) u THF (500 ml) hladi se na ledenom kupatilu. Dodaje se BuONa(19.2 g, 200 mmol) i reakciona smesa se meša na 0°C 1h. Onda se dodaje MtsCI(32.7 mmol, 150 mmol). Reakciona smesa se ostavlja da se zagreva na sobnoj temperaturi i čuva se 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvor se onda obradjuje sa zasićenim vodenim rastvo. NH4CI (100ml_) i smesa se sipa u koncentrovani rastvor soli (2L). Smesa se ekstrahuje sa EtOAc (3x 300 mL). Kombinovani organski sloj suši se na MgS04i koncentruje pod sniženim pritiskom. REzultujuće ulje se prečišćava hromatografijom na silika gelu proizvodeći 1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1H-pirol-2-karbaldehid u vidu svetio žutog uija (15.7g,57%).
1 HNMR(CDCl3)59.50(s,1 H),7.79-7J4(rnl1H),7.12(dđ,1H,J=3.7,1.8Hz),6.95(s,2H)f6,38(t,1H,J=3.4Hz),2.50(s,6H),2.30(s,
'3LJ\
(ii) 1-(2,4,6-tn'metil-benzensuIfon!l)-1H-pirol-2-karbaidehid (2.77g,10mmol) u THF(100 mL) obradjuje se sa LiBH4(0.44 g, 20 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultujući rastvor se čuva na sobnoj temperaturi 1h. Zatim se dodaje MeOH (10 ml) i rezultujuća smesa se sipa u koncentrovani rastvor soli (600m!) i ekstrahuje se sa EtOAc (3x 200 mL). Kombinovani organski sloj suši se na MgS04i koncentruje pod sniženim pritiskom. RezuItujuće ulje se prečišćava hromatografijom na silika gelu proizvodeći 1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-pirol-2-ilj-metanol u vidu svetio braon ulja (2.43g,87%). 1 HNMR(CDCl3)57.17(dd,1 H,J=3.3,1.8Hz),6.99(s)2H),6.28-6.23(m,1H),6.18(t,1H,J=3.3Hz),4.42(s,2H),2.50(s,6H))2.30(sl3H). (iii) Rastvor {1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1H-pirol-2-il]-metanola (1.40 g, 5.0 mmol) u CHCl3(25mL) hladi se na ledenom kuptilu. Dodaje se polako SOCI2(1.1 m.1,15 mmo). Rastvor se ostavlja da se zagreva do sobne temerature, i čuva se dodatnih 45 min. Rastvor se onda koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobija se hlorometil-1-(2,4,6-trimetil-benzensulfonil)-1 H-pirol u vidu čvrste supstance braon boje (1.5g,1 00 %).1HNMR(CDCI 3)57.28 (dd,1 H,J = 3.3,1 .7Hz),6.98(s ,2H), 6.38-6.34(m, 1 H),6.19(t, 1 H,J=3.4Hz),4.58(s,2H),2.50(s,6H),2.30(s,3H).Primer29(u):6-pirid-4-il-3-E-[2-(3-metilkarbamoiimetoksifenil)etenil]-1 H-indazol
6-piridin-4-il-1-(2-trimetilsiianil-etoksimetil)-1H-inda2oi-3-karbaldehid se prevodi u primer 29(u), na sličan način onome koji je opisan za primer 29(a).
l HNMR(300MHz,MeO H - d4)58.68(d,2H,J=5.9Hz),8.51 (brs,1 H),8.37(d,1 H,J=8.5Hz),8.19(s,1 H),7.93(s,1 H),7.87(d ,1H,J=7.7Hz),7.85(d,2H,J=6.1Hz)l7.62(d,1H,J=8.1 Hz),7.6 5-7.63(m,3H),7.51(t,1H,J=7.6Hz). MS(ES)[M+H]/z, prorač. 355. Nadjeno. 355. Analizirano sa 0.4 trifluorosirćetnom kiselinom, 0.50 H2 O, Prorač. C(69.67),H(4.98),N(14.26). Nadjeno C(69.78),H(5.18),N(14.08 ).
Primer30(a):6-[3-benzamidofenoksi]-3-E-[2-(tien-2-il)eteniI]-1 H-indazol
Primer 30(a) dobija se na sličan način onome koji je opisan za primer 6(a) osim što se
(E)-3-tiofen-2-il-akriloil hlorid koristi na mestu 3-(4-hlorofenil)akriloil hlorida u fazi (i).<l>HNMR(DMSO-d6)
513.05(s,1H),10.33(s,1H),8.t9(d,1H,J=8.8Hz),7.92(d,2H,J=6.9Hz),7.70(d,1H,J=16.5Hz ),7.65-7.49(m,6H),7.40(t,1H,J = 8.1Hz),7.35(s,1H, sa finim cepanjem),7.20(d,1H,J=16.5Hz),7.10(m,1H),7.04(m,1H),6.98(d,1H,J=8.8Hz),6.86(s,1H ,J=9.8Hz).
Anal. prorač. za C26H19N302S- 0.6 H2O: Prorač. C,69.95,H,4.54,N,9.37;S,7.15.
Nadjeno: C,69.77;H,4.45;N, 19.52; S.7.02.
Primer 30(b): 6-[3-(1-acetilpiperidin-4-ilkarboksamido)fenoksi3-3-E-[2-(4-
hlorofenil)eteniI]-1 H-indazo!
Primer 30(b) dobija se na sličan način onome koji je opisan za primer 6(a) osim što se 1-acetil-piperidin-4-karboksilna kiselina i HATU koriste na mestu benzoil hlorida u fazi (M).1H N M R ( D M S O - dq )7.76(d,J=8.6Hz),7.53(d,J=6.2Hz),7.46(d,J=8.4Hz),7.37(m,3H),7.01(s,1H, sa finim cepanjem),6.97(d,J = 8.8Hz),6.78(d,J=7.7Hz),4.38(m,1 H),3.85(m,1 H),3.09-2.96(m,1H),2.587(m,2H),1.99(s,3H),1.77(s,2H),1.55(m,1H),1.37(m,1H). Anal. prorač. za C29H27CIN403- 1.3 H2O: Prorač. C,64.69,H,5.54,N,10.41. Nadjeno: C,64.64;H,5.51;N,10.23.Primer 30(c): 6-[3-benzamidofenoksi3-3-E-[2-(fur-2-il)etenill-1 H-indazol
Primer 30(c) dobija se na sličan način onome koji je opisan za primer 6(a) osim što se
(E)-3-furan-2-il-akolil hlorid, dobijen prema Collect, Czech. Chem. Comm., 52, 409-24(1987) koriste umesto 3-(4-hlorofenil)-akriloil hlorida u fazi (i).<1>HNMR(DMSO-d6)
5l3.00(s,1H),10.32(s,1H),8.14(d,1H,J=8.8Hz),
7.91 (d,2H,J = 7.2Hz),7.73(s,1H),7.70-7.51 (m,5H)7.40(t,1 H,J=8.4Hz),7.30(AB,2H,J=16.7Hz),7.04(s,1 H),6.98(đ,1 H,J=8.7Hz),6 .86(d,1H,J=8.0Hz),6.65(s)1H,sa finim cepanjem),6.60(s,1H,sa finim cepanjem). Anal. prorač. za C26H19N302- 0.7 H2O: Prorač. 0,71.694,H,4.74,N,9.68. Nadjeno: C,72.17;H,4.83;N,9.44.Primer 30(d): 6-[3-(indol-4-Hkarboksiamido)fenoksi]-3-E-stiriIindazoI Primer 30(d) dobija se na sličan način onome koji je opisan za primer 30(a) korišćenjem 3-(stiril-1H-indazol-6-iioksi)fenilamina umesto 3-(3-stiril-4,5-dihidro-1 H-indazol-6-iloksi)fenilamina i 1H-indol-4-karboksilne kiseline umesto benzoeve kiseline u fazi (ii)-<1>H N M R ( DMSO 5l2.99(s,1H),11.33(s,1H),10.2 4(s,1H),8.22(d,1H,J = 8.7Hz),7.7 2-7.38(m,10H),7.30(d,1H,J=7.1Hz)l7.19(m,2H),7.04(m,3H),6.82(m,2H). Anal. prorač. za C30H22N4O2-0.6H2O: C,74.86,H,4.86,N,11.64. Nadjeno: C,74.90;H,5.01;N,11.33.Primer30(e):6-[3-(1 -Etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)karboksiamido)fenoksi]-3-E-stirilindazol
Primer 30(e) dobija se na sličan način onome koji je opisan za primer 30(a) korišćenjem 3-(stiril-1H-indazol-6-iloksi)fenilamina umesto 3-(3-stiri!-4,5-dihidro-1H-indazoi-6-iloksi)fenilamina i 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline umesto benzoeve kiseline u fazi (ii).
Primer 31 (a): 6-[3-benzanamidofenoksf3-3-E-[2-(piridin-2-H)etenil]-1 H-indazol
U mešani rastvor 6-[3-benzanamidofenoksi]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteni!]-4,5-dihidro-1H-indazol (492 mg, 1.13 mmol) u 15 mL 1,4-dioksan dodaje 386 mg (1.7 mmol) 2,3-N dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon (DDQ). Reakciona smesa meša se 30 min. na sobnoj temperturi, zatim se sipa u zasićen rastvor NaHC03i EtOAc. Slojevi se razdvajaju i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi ispiraju se uzastopno sa zasićenim rastvorom [\iaHCO3 i zasić. rastvorom NaCI, suši na MgS04, i konc. pod sniženim pritiskm. Ostatak se prečišćava fleš hromatgrafijom na silika gelu i eluira sa CH2Cl2/EtOAc:MeOH (1:1:0.1) Dobijeno ulje se prevodi u prah sa EtOAc/ heksan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance žuto: mrke boje (420 mg.86%).
<l>HNMR(DMSO-d6)5l3.l2(s>1H),10.30(s,1H),8.60(d,1H,J=3.8Hz),
8.22(d,1H,J = 8.8Hz),7.93(m,3H),7.82(t,1H,J = 7.7Hz),7.68-7.49(m,7H),7.40(t,1H,J=8.1Hz),7.27(m,1H),7.08(s,1H),7.03(s,1H),7.03(d)1HIJ=8.7Hz),
6.87(d,1H,J=8.1Hz,sa finim cepanjem)Anal. prorač. za C27H20N4O2- 0.65 EtOAc: Prorač. C,72.59,H,5.19,N,11.44. Nadjeno: C,72.34;H,5.11;N,11.82.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
Rastvor 3-[3-(benzhidriliden-amino)-fenoksi3-cikioheks-2-enon {4.00 g, 10.9 mmol) u 20 mL THF dodaje se polako u rastvor LiHMDS (36 mL 1.0 M rastvora u THF) na -
78°C. Petnaest minuta pošto je dodavanje završeno, dodaje se (E)-3-piridin-2-il-akriloil hlorid hidrohlorid i mešanje se nastavlja na -78°C 30 min. Reakciona smesa se hladi sa zasićenim rastvorom NH4CI i ekstrahuje se sa EtOAc (3x). Kombinovani^
organski slojevi ispiraju se sa zasić. rastvorom NaCI, suši na MgS04, i konc. pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava fleš hromatgrafijom na silika gelu i eiuira sa heksan/EtOAc (2: 1). Odgovarajuće frakcije se koncentruju pod sniženim pritiskom i rasparaju se u EtOH/ HOAc (1: 1, 8 ml). U ovaj rastvor se dodaje na 80°C hidrazin hidrat (3.4 mL, 70.0 mmol). Posle 15 minuta polazni materijal je utrošen i reakciona smesa se oprezno sipa u zas. NaH0O3i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasić. rastvorom NaCI, suši na MgS04, i konc. pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava fleš hromatgrafijom na silika gelu i eiuira sa CH2Cl2/MeOH (9: 1) da bi se dobio 6-(3-aminofenoksi)-3E-[2-piridin-2-il)eteni!]-4,5-dihidro-1 H-indazol (676 mg,19%).
1HNMR(DM. SO-d6)
812.51(s,1H),8.57(s,1H),8.57(d,1H,J=3.8Hz),7.78(t,1H,J=7.8Hz),7.51(m,2H),7.25(m,1H) 7.05(m,2H),6.35(d, 1H,J=7.9Hz,sa finim cepanjem),6.32(t, 1H,J=2.1 Hz),6.23(d, 1H,
J=7.9Hz),5.54(s,1 H)15.23(s,2H),2.95(t,2H,J=8.2Hz),2.60(t,2H,J=8.2Hz); MS [m+H]/z prorač. 331, nadjeno 331. Anal. prorač. za C20HI8N4O 0.15 H2O: Pororač.
C,72.12,H,5.54,N, 16.82. Nadjeno: C,72.11;H,5.55;N,16.61.
faza (ii)
U mešani rastvor dihidro anilina (350 mg, 1.06 mmol) i benzoeve kiseline (776 mg, 6.36 mmol) u 15 mL DMF, dodaje se HATU (2.42 g, 6.36 mmol) i NEt3(1-8 mL, 12.71
mmol). Reakciona smesa se zagreva na 50 °C, 1.5 h, hladi i sipa u rastvor ledž zas. rastvor NaCI. ppt se sakuplja vakuum filtracijom, ispire sa H2O i suši na vazduhu. U
ovaj filtrat-kolač koji se rastvara u 10 mL MeOH/THF (1: 1). dodaje se K2CO3(650
mg) i 1mL H2O. Posle 1 h, rekciona smesa se sipa u zas. rastvor NaCI i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi se ispiraju sa zasić. rastvorom NaCI, suše na MgS04, i konc. pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava fleš hromatgrafijom na silika gelu i eiuira sa CH2Cl2/MeOH (9: 1) da bi se dobio 6-(3-benzamidofenoksi)-3-E-[2-piridin-2-il)etenil]-4,5-dihidro-1 H-indazol (333 mg,72%).<1>HNMR(DMSO-d 6 ) 6l2.58(bs,1H),10.34(s,1H),8.57(d,1H,J=3.8Hz), 7.95(t,2H,J=6.8Hz),7.81-7.70(m,2H),7.63-7.50(m,6H)7.40(t, 1H, J=8.1 Hz,),7.25(m, 1 H),7.09(d, 1 H,J=16.3Hz),6.89(d, 1 H,J=8.0Hz),5.
64(s,1H),2.99(t,2H,J=8.1Hz),2.66(t,2H,J=8.1Hz). Anal. prorač. za C27H22N4O2 • 0.1
CH2CI2: Pororač. C,73.48,H,5.05,N,12.65. Nadjeno: C,73.48;H,5.05;N,12.48.
Primer 31 (b): 6-[3-(1,5-Dimetil-1 H-<p>irazol-3-H)karboksamido)fenoksij-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazol
Primer 31 (b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 31 (a), osim što se 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina koristi umesto benzoeve kiseline u fazi (ii).<i>HNMR(DMSO-de) 5 13.13(s,1H),10.07(s,1H),8.60(d)1H,J=4.3Hz))
8.21 (d, 1 H,J=8.7Hz),7.93(d, 1 H,J=16.3Hz),7.82(t,1 H,J=7.4Hz),7.69(m,3H),7.56(d>1 H,J = 16.3Hz)(7.32(m,2H),7.05(s,1H),7.01(d,1H,J=8.7Hz),6.80(m)1H),6.52(s,1H),3.81(s,3H),
2.29(s,3H). Anal. prorač. za C26H22Ne02 • 0.1 CH2CI2/O.I heksan: Pororač.
C,68.58,H,5.09,N,17.97. Nadjeno: C.68.26; H,5.25;N,17.61.
Primer 31 (c): 6-[3-((5-metilsulfoniltien-2-il)karboksamido)fenoksi]-3-E-[2-(piridin-2-
il)etenil]-1 H-indazol
Primer 31 (c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 31 (a), osim što se 5-metansulfonil-tiofen-2-karboksilna kiselina koristi umesto benzoeve kiseline u fazi (ii).<1>HNMR(DMSO-d6) S 13.17(s>1H),10.58(s,1H),8.61(d,1H,J=4.0Hz)!
8.24(d,1HlJ=8.8Hz))8.05(d,1H,J=4.1Hz),7.97-7.79(m,3H)>7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.60-7.48(m,3H),7.43(t,
1H,J = 8.2Hz),7.28(m,lH),7.10(s,1H,sa finim cepanjem ,7.00(d,1H,J=8.7Hz),6.92(d,1H,sa finim cepanjem). Anal. prorač. za C26H20N4O4S2•
0.4 EtOAc : Pororač. C,60.07,H,4.24,N,10.15,S,11.62. Nadjeno: 0,60.22; H,4.48;N,10.05,S,11.49.
Primer 31 (d): 6-[3-((1 -etii-3-metil-1 H-pirazol-5-H)karboksamido)fenoksi]-3-E-[2-(piridin-2-i!)eteniI]-1H-indazoI
Primer 31 (d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 31 (a), osim što se 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilna kiselina koristi umesto benzoeve kiseline u fazi (ii).<l>HNMR(DMSO-d6) 6 13.15(s,1H),10.18(s,1H),8.61(d,1H,J=3.7Hz),
8.22(d,1H,J=8.8Hz),7.94(d,1H)J=16.3Hz),7.82(t,1H,J=7.5Hz),7.67(d,1H,J=7.7Hz),7.55( m,3H),7.40(t,1H,J=8.1Hz),7.28(m,1H),7.06(s,1H),7.01(d,1H,J=8.8Hz),6.89(d,1H,J=7.9Hz),6.78(s,1H),4.38(q,2H,J=7.1Hz),2.19(s,3H),1.29(t,3H,j=7.1Hz).
Anal. prorač. za C27H24N6O2• 0.6 EtOAc : Pororač. C,68.25,H,5.61,N, 16.24.
Nadjeno: 0,68.28; H,5.88;N, 16.01.
Primer 31 (e): 6-[3-((1-Metilimidazoi-2-iI)karboksamido)fenoksi]-3-E-j;2-(piridin-2-
il)etenil]-1 H-indazol
Primer 31 (e) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 31 (a), osim što se 1-metil-1H-imidazol-2-karboksilna kiselina koristi umesto benzoeve kiseline u fazi (ii).<l>HNMR(DMSO-d6) 5 1 3.1 3(s, 1 H), 10.47(s, 1 H),8.60(d, 1 H,J = 3.9Hz),
8.221(d,1H,J=8.7Hz)>7.93(d,1H,J=16.3Hz),7.82(t>1H,J=7.6Hz))7.65(m,3H)I7-56(dI1H,J =16.3Hz),7.43(s)1H),7.37(t,1H)J=8.1Hz),7.28(m,1H)>7.04(m)3H))6.84(d,1H,J=7.7Hz),3.
95(s,3H). Anal. prorač. za C25H20N6O2• 0.4 H2O : Prorač. C,67.49,H,4.80,N, 18.65.
Nadjeno: C,67.68,H,4.73,N,18.94.
Primer 31 (f): 6-[3-((1-etiI-3-metil-1H-pirazol-5-iI)karboksamido)fenoksi]-3-E-[2-(1,2-
dimetil-1H-irrtiđazoi-4-il)etenil3-1H-indazol
Primer 31 (f) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 31 (a), osim što se (E)-3-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)akriloil hlorid hidrohlorid koristi umesto (E)-3-piridin-2-il-akriloil hlorid hidrohlorida u fazi (i) i 1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-karboksilna kiselina koristi se umesto benzoeve kiseline u fazi (ii). 1 HNMR(DMSO-d6) 5
12.82(s, 1 H),10.17(S, 1 H),8.05 (d, 1 H,J=8.8Hz),7.58(d, 1 H,J=8.4Hz),7.48(s, 1 H),7.38(t, 1H, J=8.1 Hz),7.25(s,2H),7.20(s, 1 H),7.01 (s, 1 H),6.92(d,1 H,J=8.7Hz),6.85(d, 1 H,J=8.7Hz),6.7 8(s,1H),4.37(q,2H,J=7.0Hz),3.56(s,3H),2.31(s,3H),2.19(s,3H)I1.29(t,3H,J=7.0Hz). Anal.
prorač. za C27H27N7O2■ 1.0 H2O . 0.3 EtOAc : Prorač. C,64.39,H,6.02,N,18.64.
Nadjeno: C,64.52,H,5.98,N,18.52.
Primer 32(a): 6-[3-benzamidofenoksi]-3-E-[2-(1 H-imidazol-4-il)etenil]-1 H-indazol
U mešani rastvor jedinjenja 6-(3-benzamidofenoksi)-3-E-[2-(1-(2-trimetilsilanil-etoksi)-metil-imidazo!-4-iI)etenii]-1 H-indazola (213 mg, 0.39 mmol) u 5 mL THF dodaje se 1.0 TBAF u THF (6.0 ml,6.0 mmol) i etilendiamina (0.26 ml, 3.86 mmol). Posle zagrevanja na 70°C 18 h, reakciona smesa se hladi, razblažuje sa EtOAc, i ispire se uzastopno sa zas. rastvorom NaH0O3. Organski sloj se suši na MgS04, i konc. pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečišćava fleš hromatgrafijom na silika gelu i eiuira sa CH2CI2: EtOAc: MeOH (1:1: 0.2). Dobijeno ulje se pretvara u prah iz EtOAc/ heksan da bi se dobio AG13853 (65 mg,40%). 1HNMR (DMSO-d6) 12.90(s,1H),12.135(s,1H),10.32(s,1H),8.08(d,1H,J=8.7Hz),7.91(d,2H,J=6.8Hz),7.81(s, 1H),7.64-7.49(m,5H),7.42-7.31(m,4H),7.03(s,1H),6.96(d,1H,J=8.9Hz),6.85(d,1H,J=8.1Hz). Anal. prorač. za C25H19N5O2• 0.7 H2O • 0.4 EtOAc: Prorač. C,68.07,H,5.07,N, 14.92. Nadjeno: C,67.93,H,4.89,N,15.06.
Polazni materijal dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 31 (a), osim što se (E)-3-{1-(2-trimetilsilanil)-etoksimetil)-1H-imidazol-4-il]akriloil hlorid hidrohlorid koristi umesto (E)-3-piridin-2-il-akriloil hlorid hidrohlorida u fazi (i).
Primer 32(b): 8-[3-(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-5-i[)karboksamido)fenoksi3-3-E-[2-(1H-imidazol-4-il)etenH]-1 H-indazoi
Primer 32(b) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 32(a), osim što se 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksilne kiseiine koristi umesto benzoeve kiseline u fazi (ii). 1,HNMR(DMSO-d6)S
12.89(s, 1H), 12.37(s, 1H), 10.18(s, 1 H),8.07(d, 1 H,J=8.9Hz),7.74(s, 1 H),7.58(d, 1H, J=8.3H z ) , 7 . 4 9 ( s , 1 hl),7.44-7.32(m,3H),7.28(s,lH),7.01(s,1H),6.95(d,1H!J=8.9Hz)>6.86(d,1H,J=8.6Hz),6.78(s,1H),
4.38(q,2H,J= 7.1Hz 2.12). Anal. prorač. C25H23N7O2• 0.8 H2O . 0.1 EtOAc : Prorač.
C,63.99,H,5.37,N,20.57. Nadjeno: C,63.72,H,5.12,N,20.25.
Primer 32(c): 6-[3-(1-Etil-3-metil-1 H-pirazol-5-il)karboksamido)fenoksi]-3-E-[2-(2-
metilimidazol-4-iI)etenil3-1 H-indazol
Primer 32(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 32(b), osim što se (E)-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil)-etoksimetil)-1 H-imidazol-4-il]akriloi!hlorid hidrohlorid koristi umesto (E)-3-[1-(2-trimetilsilanil)-etoksimetil)-1 H-imidazol-4-il]akriloil hlorid hidrohlorida u fazi (i) i 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-karboksi!na kiselina koristi se umesto benzoeve kiseline u fazi (ii).<1>HNMR
(DMS0-đ6)
812.85(bs,1H),11.80(bs,1H)l10.18(s,1H)f8.05(d,1H,J=8.7Hz)l7.58(đl1H,J=8.4Hz),7.48{ S , 1 H ) , 7 . 3 9 ( t , 1 H,J = 8.2Hz),7. 3-7.05(m)3H),7.00(s)lH),6.93(d,1H)J=8.7Hz),6.86(d,lH,J=8.2Hz),6.78(s,lH),4.38(q)2HlJ
=7.1Hz),2.31(s,3H),2.19(s,3H),1.29(t,3H,J=7.1Hz). Anal. prorač. za C26H25N7O2• 0.9
H2O - 0.4 EtOAc : Prorač. C,63.87,H,5.83,N,18.89. Nadjeno: 0,63.64^,5.76^,18.85.
Primer 33(a): 6-[2-(metilkarbamoii)fenilsulfaniI3-3-E-[2-(piridin-2-H)etenil3indazol
Primer 33(a) dobija se iz 6-[2-(metilkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1-(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1 H-indazol na način sličan onome koji je opisan za primer 11. Rf sm 0.8, p 0.15 (etil acetat);1 HNMR (300 MHz,dmso-d6 )
8l3.45(s,1H),8.72(d,1H,J=3.9Hz),8.47(m,1H),8.31(d,lH,J=8.5Hz),8.06(d,1H,J=16.4Hz) ,7.92(dt,1 H,J=1.7,7.6Hz),7.78(d,1 H,J=7.8Hz),7.71 (s,1 H),7.68(d,1 H,J=16.5Hz),7.61 (dd, 1H,J=1.7,7.2Hz),7.45-7.36(m,3H),7.31(d,1H,J=8.5Hz),7.17(m,1H),2.89(d,3H,J=4.6Hz).
<1>3CNMR(75MHz,dmso-d6) 8
167.8,154.8,149.5,141.9,141.8,137.0,136.8,135.4,132.5,130.2,130.0,129.2,127.7,126. 1,125.4,123.5,122.5,122.4,121.6,120.2,114.5; LCMs (100% zona) Rt= 3.5 min (pos)
[M+H]/z prorač. 387, nadjeno 387. Analizirano sa 0.1 H2O • 0.1 EtOAc : Prorač.
C(67.78),H(4.82),N(14.11),S(8.08). Nadjeno: C(67.78),H(4.77),N(14.06),S(8.08).
Polazni materija! se dobija na sledeći način:
(>)
U argonu, 6-jodo-3-stiri!-1-[{2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1 H-indazol (30.0 g, 62.9 mmol) dobijen u primeru 14, faza (i), rastvara se u dihlormetanu (375 mL) i hladi se do
-42°C u acetonitril-suvo ledeno kupatilo. Ozon se propušta u mehurićima kroz smesu (1 L/min, 60V, 1.8 Amps) 45 min.Standardni indikatori ne daju jasnu promenu boje uprkos osnovnoj boji rastvora.Da bi se izbegla preterana oksidacija, napredovanje reakcije se nadgleda pomoću TLC (1: 9 EtOAc-Heks.). Dodavanje ozona se zaustavlja i balon se ispire sa argonom. Dodaje se dimetil sulfid (30 mL) i onda se smesa ostavlja da se zagreva do 23°C. Smesa se meša 4 h i koncentruje se pod sniženim pritiskom. Ulje se stavlja pod visoki vakuum 16 h. Ostatak se rastvara u dihlormetanu (15mL) i razblažuje se sa heksanom (100 mL) dajući neke kristale (neželjeni proizvod). Smesa se filtrira i filtrat se koncentruje. Ostatak se rastvara u 8: 2 Heks-EtOAc (250 mL), obradjuje sa 50 mL silike, filtrira i koncentruje. Gradi se 6-jodo-3-karboksaldehid-1-[(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1 H-indazol kao čvrsta supstanca žute boje posle 72 h na viskom vakuumu (24.17 g, - 95% čistoće pomoću NMR, prinos 91%): Rf sm 0.34, p 0.29 (etil acetat-heksan 1: 9);<1>HNMR (300 MHz,CDCl3)
5l0.25(s,1H),8.09(s,1H),8.05(d,1H),7.80(d,1H),5.88(s,2H),3.71(t,2H),0.93(t,2H),0.0(s,9
H).
6-jodo-'3-karboksaldehid-1-[(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1 H-indazol (24.0 g, 59.7
mmol) se rastvara u THF (350mL) i onda se hladi do -5°C. U ovo se dodaje čvrsti 2-pikoliltrifenilfosfonijum hlorid-kalijum hidrid (45.7 g, 100 mmol, 1.68 ekviv.). Reakciona smesa se ostavlja da se meša 45 min. U smesu se dodaje 3N HCI (20 mL) uz zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 mL) da bi se dobio pH 6. Višak THF uklanja se pod sniženim pritiskom i ostatatk se razdvaja izmedju etil acetata i vode. Organski slojevi se ispiraju sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom, vodom i odvajqa se organski sloj, suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se sipa u 1: 9 etil acetat-heksan i filtrira se. Filtrat se prečišćava hromatografijom na silika gelu (2L silika, 20 do30 do 50 % etil acetat-heksan) da bi se dobio 6-jodo-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil-1 -[(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1 H-indazol (18.9 g, prinos 66%): Rf sm 0.34, p 0.29 (etil acetat-heksan 1: 9);<1>HNMR (300 M H z , C D C I3)
58.64(m,1H),8.00(d,1H,J=0.7Hz),7.87(d,1H,J=16.4Hz),7.80(d,1H,J=8.5Hz),7.69(td,1H, J=7.7,1:8Hz),7.55(d,1 H,J=16.4Hz),7.55(dd, 1 H,J=8.5,1.3Hz),7.47(d,1 H„J=7.9Hz),7.18( dd,1H,J=1.1,4.8Hz),5.70(s,2H),3.59(t,2H>J=8.2Hz),0.90(t,2H,J=8.2Hz),-0.04(s,9H).<13>cNMR(75MHz,CDCI-3) 6156.8,151.2,144.2,
143.6,138.0,132.3,132.2,124.4,124.0,123.8,123.7,123.5,120.7,94.1,79.4,68.1,19.17,0. 0.
U balon sa okruglim dnom od 200 mL odmeri se cezijum karbonat (13.7 g,41.9 mmol, 2.5 ekviv.) i ova so se suši na visokom vakuumu pomoću aparata za sušenje toplim vazduhom. Katalizator [Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2](1-37 g, 1.68 mmol, 0.1 ekviv.) i onda se dodaje 6-jodo-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil-1-[(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-lH-indazol (8.0 g, 16.76mmol) i smesa se sipa u DMf (71 mL). U ovu smesu se dodaje metiP tiosalicilat ( 4.62 mL, 33.5 mmol, 2.0 ekviv.) i posuda se zagreva do 85°C 4.5 h. Ova smesa se hladi do 23°C, razdvaja se izmedju etil acetata (350 mL) i 50%-zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (300 mL). Organski slojevi ispiraju sa 10% natrijum bisulfita (200 mL), koncentrovanim rastvorom soli i odvaja se organski sloj. Organski materijal se suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (500 mL silika; 30 do 40 do 50% etil acetat-heksan) daje 6-[2-metoksikarbonilfenil)sulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 -[(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1 H-indazol (6.44 g, 74%): Rf sm 0.52, p 0.19 (etil acetat-heksan 3: 7); FTIR (tanki film) 2950,2887,2356,1713,1585,1464,1433,1250,1076,837
cm-1 ;1 H NMR(300M Hz ,CDCl3)
58.70(d,1 H),8.12(d,1 H),8.04(d,1 H),7.99(d,1 H,J=16.4Hz),7.90(s,1 H):7.88(t,1 H),7.76(d,1 H,J=16.4Hz),
7.62(d,1H),7.55(d,1H),7.30-7.15(m,3H)>6.92(d,1H),5.80(s,2H),4.01(s,3H))3.78(t,2H),0.96(t,2H).-0.03(s,9H);
13cNMR(75MHz,CDCl-3 )
5168.3,156.8,151.2,144.3,144.2,143.2,138.0,133.8,133.6,132.5,132.4,129.9,129.3,128.5,126.0,124.7,124.6,123.8,123.5,118.3,79.4,68.2,53.7,19.2,0.0;LCMS (100 % zona) Rt = 4.4 min, (pos) [M+HJ/z prorač. 518.2, nadjeno 518.2.
U 6-[2-metoksikarbonilfeni!)sulfanii]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1-[(2-trimetil-silanil)-etoksimetil)-1H-indazoI (8.50 g, 16.4 mmol) dodaje se THF (120 mL), metanol (120 mL), voda (120 mL) i kalijum karbonat (15.9 g, 115 mmol, 7.0 ekviv.).Smesa se zagreva na 67°C i meša se 22 h. Smesa se hladi i višak rastvarača se uklanja. Ostatak se razdvaja izmedju etil acetata (300 mL) i vode (250mL). Vodeni sloj se zakišeljava sa 20% limunskom kiselinom do pH 5 (~70 mL) i vodeni sloj se isušuje. Organski sloj se ispire sa vodom (50mL) i dodaje se heksan (100 mL) da bi se pomogla precipitacija kirstala koji se formiraju u sloju etil acetata. Čvrsti proizvod se filtira i suši dajući 6-[2-karboksifenil)sulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1-[(2-trimetilsilanil)-etoksimetil)-1 H-indazol (7.56 g, 91%): Rf sm 0.67, p 0.41 (etil acetat-heksan 8:2);<1>HNMR(300MHz,CDCl3)
S8.60(m,1 H),8.10(d,1 H,J=8.4Hz),8.04(dd,1 H,J=1.7,7.7Hz),7.85(d,1 H,J=16.5Hz),7.83(s, 1H),7.70(dt,1H,J=1.7,7.7Hz),7.59(d,1H,J=16.5Hz),7.52(d,1H,J=7.9Hz),7.38
(dđ.1 H,J = 1 .3,8.4 Hz),7.22-7.1 0(m ,3 H), 6.8 0 (dd, 1 H,J = 1 .0,8.0 Hz), 3.59 (t,2H,J=8.1Hz),0.85(t,2H,J=8.8.1Hz),-0.1s,9H).
6-[2-karboksifenil)sulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1-[(2-trimetil-silanil)-etoksim 1 H-indazol (820 mg, 1.63 mmol) rastvara se u DMf (5mL) i onda se obradjuje sa metil aminom (2M u THF.4.1 mL,8.13 mmol, 50 ekviv.) i sa HATU (929 mg, 2.44 mmol, 1.5 ekviv.).Ova smesa se meša 30 min. i razdvaja se izmedju etil acetata i zasićenog-vodenog rastvora natrijum bikarbonata i odvaja se organski sloj. Organski materijal se suši na magnezijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje hromatgrafijom na slika gelu (50 mL silika; 60 do 70% etil acetat-heksan) daje 6-[2-(metilkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil3-1-[(2-trimetilsilanil)-etoksimetil)-1 H-indazol (794 mg, 94%): Rf sm 0.35, p 0.23 (etil acetat-heksan 6:4);FTIR(tankifilm)3306,2951,1643,1606,1587,1563,
1469,1433, 1410,1303,1249, 1217, 1075, 836 cm"1; 'H NMR (300 MHz, CDQ3) 6
8.70 (m, IH), 8.06 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, IH, J = 163 Hz), 7.74 (dt, IH, J = 1.8,
7.7 Hz), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.52 (d, IH, J = 7.9 Hz), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.45 (bs,
IH), 5.80 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.00 (d, 3H), 0.93 (t, 2H), -0.05 (s, 9H);13C NMR (75
MHz, CĐCI3) 5 179.7, 169.9, 156.8, 151.1, 144.2, 143.0, 138.1, 136.1, 135.4, 133.2,
1322, 132.1, 130.2, 1283, 127.2, 124.7, 124.1, 123.8, 1233, 1233, 114.9, 68.1,
28.2,19.2,0.0;LCMS (100 % zona) Rt = 4.15 min, (pos) [M+H]/z prorač. 517.2, nadjeno 517.2.
Primer 33(b): 6-[2-(2-metilhinol-6-ilkarbamoil)feniIsulfaniI]-3-E-[2-(piridin-2-U)etenH3-1 H-indazol
H
Primer 33(b) dobija se na na;in siičan onome koji je opisan za primer 33(a) izuzev što se u fazi (v), koristi 6-amino-2-metilhinolin umesto metilamina;
<1>HNMR(300MHz,CDCl3) 510.2(bs,1 H),8.64(m, 1 H),8.40(s, 1 H),8.23(s, 1 H),7.98-7.80(m)4H),7.69(dt,1H,J=1.7,7.7Hz),7.55-7.40(m,7H),7.25-7.16(m>3H),2.71(s,3H).
Primer 33(c): 6-[2-(fenilkarbamoil)fenilsulfanii]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil3-1 H-indazol
Primer 33(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a) izuzev što se u fazi (v), koristi anilin umesto metilamina; 1 HNMR(300MHz,dmso-d6)
813.35(s,1 H), 10.53(s, 1 H),8.67(m, 1 H),8.22(d, 1 H,J=7.5Hz),7.99(d, 1H, J=16.4Hz),7.85(dt ,1h,J=1.8,7.6Hz),7.80-7.55(m,5H),7.45-7.10(ml9H). LCMS (100 % zona) Rt = 3.86 , (pos) [M+H]/z prorač. 449.1, nadjeno 449.1.
Analizirano sa 0.41 H2O Prorač. C(71.13),H(4.60),N(12.29),S(7.03). Nadjeno: C(71.04),H(4.62),N(12.31),S(7.01). Primer 33(d): 6-[2-(3-hlorofenilkarbamoH)feniIsu^ H-indazol Primer 33(d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a) izuzev što' se u fazi (v), koristi 3-hloroanilin umesto metilamina; 1 HNMR(300MHz,dmso-d6) 58.53(m,1H),7.92(d(1H,J=8.4Hz),7.77(d,1H,J=16.4Hz)l7.68(dt,1H,J=1.7,7.7Hz),7.64-7.56(m,2H),7.51-7.43(m,3H))7.35-7.28(m,4H),7.19-7.12(mT3H),7.02(m,1H);LCMS (100 % zona) Rt = 3.98 min , (pos) [M+H)/z prorač. 483.1, nadjeno 483.1. Analizirano sa 0.3 H2O Prorač. C (66.40), H (4.05), N (1 1.47), S (6. 57). NađenoC(66.36),H(4.08),N(11.49),S(6.55).Primer 33(e): 6-[2-(ciklopropi!karbamoiI)feniisulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-iI)eteniI3-1 H-indazoi
Primer 33(e) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a) izuzev što se u fazi (v), koristi ciklopropilamin umesto metilamina; 1 HNMR(300MHz,dmso-de)
613.45(s,1H),8.73(d,1HJ=3.9Hz),8.56(d,1H,J=
4.3Hz),8.31 (d,1 H,J=8.5Hz),8.08(d,1 H,J=16.4Hz),7.91 (dt,1 H,J=1.7,7.7Hz),7.78(d,1 H,J= 7.8Hz)J.70(m,2H)J.57(mJH)J.40(m,3H),7.30(d,1HIJ=8.4Hz),7.20(d,1H,J=7.8Hz),2.9 4(m,1H),0.80(m,2H)J0.65(m,2H);LCMS (100 % zona) Rt = 3.51 min , (pos) [M+H]/z prorač. 413.1, nadjeno 413.1.
Primer 33(f): 6-[2-(2,2,2-trifIuoroetilkarbamoil)fenilsulfanil3-3-E-[2-(pir«đin-2-U)eteniI]-1H-indazoI
Primer 33(f) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a) izuzev što se u fazi (v), koristi 2,2,2,-trifluoroetilamin umesto metilamina; 1 HNMR(300MHz,dmso-d6) §13.5(s,1H),9.29(t,1H,J=6.3Hz),8.74(m,1H),
8.37(d,1H,J=8.3Hz),8.10(d,1H,J=16.4Hz),7.94(dt,1H,J=1.8,7.6Hz),7.80(d,1H,J=7.9Hz), 7.75-7.65(m,3H),7.55-7.40(m,3H),7.33(d,1H),7.22(d,1H),4.22(m,2H);LCMS (100 zona) Rt = 3.70 min , (pos) [M+H]/z prorač. 455.1, nadjeno 455.1.
Primer 33(g): 6-[2-(karboksi)fenilsulfaniI]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenU3-lH-indazoI
tetrabutilamonijumska so
Primer 33(g) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a) izuzev što je faza (v) izostavljena; Rf sm 0.41, p 0.0 (etil acetat-heksan 8:2);
1HNM R (300 MHz, dmso-de)
68.75(m,1H),8.25(d,1H,J=8.6Hz),8.05(d,1H,J=16.4Hz),7.88(dt,1H,J=1.8,7.8Hz),7.83-7.60(m,4H),7.33(m ,2H),7.16(m,2H),6.70(m,-1 H),3.30(m,8J), 1.70(m,8H), 1.42(m,8H), 1.0
5(t,12H);LCMS (100 % zona) Rt = 3.24, (pos) [M+H(samo kiselinska komponenta)]/z prorač. 374.1, nadjeno 374.1. Analizirano sa 0.1 H2O: Prorač.
C(72.07),H(8.21),N(9.09),S(5.20). Nadjeno: C(72.04),H(8.29),N(9.06),S(5.12).
Primer 33(h): 6-[2-(3-hlorofenilkarbamoil)fenilsulfanil]-3-Z-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazol
Primer 33(h) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(d). Zapaženo je da mada je ovo jedinjenje izolovano i karakterizirano u čistom stanju, nadjeno je da se izomerizuje u primer 33(d) pod oglednim uslovima.
<1>HNMR(300MHz,CDCl3)
58.82(m,1H),8.31(s,1H),7.86(m,2H),7.77(m,2H),7.61(t,1H,J=2.0Hz),7.46(d,1H,J=8.0Hz ),7.33(m,5H),7.21(t,1H,J=8.0Hz),7.13(dd,1H,J=1..5,8.1Hz),7.08(m,1H),6.98(d,1H,J=13. 0Hz),6.66(d,1H,J=13.1Hz);LCMS (100 % zona) Rt = 4.40 min, (pos) [M+H]/z prorač. 483.1, nadjeno 483.1. Analizirano sa 0.3 H2 O: Prorač
C(66.40),H(4.05),N(11.47),S(6.57). Nadjeno: C(66.36),H(4.08),N(11.49),S(6.55).
Primer 34: 6-[2-((RS-(trans-2-fenilciklopropil)karbamoil)feniisulfani!3-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazol
Primer 33(g) prevodi se u primer 34 na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a) faza (v) osim što se trans-2-fenilcikiopropilamin koristi umesto metilamina ; F T ! R ( t a n k i 1704,1638,1584,1559,1530,1497,1460,1430,1339,1306,1269,1223,1152,1086,1061,966,844cm'<1>;<1>HNMR( 300MHz,CDCl3) 513.3{s,1H),8.71(d,1H,J=4.4Hz),8.61(d,1H,J=3.9Hz),8.20(d,1H,J=8.5Hz),7.96(d,1H,J= 7 . 8 H z ) , 7 . 5 9 - 7 . 5 0 ( m , 3 H ) , 7 . 3 7 - 7 . 2 5 ( m , 5 H ) , 7 . 2 1 - 7.08(m,5H),3.01(m,1H),2.03(m,1H),1.25(m,2H); LCMS (100 % zona) Rt = 3.72 min, (pos) [M+H]/z prorač. 489.2, nadjeno 489.2. Analizirano sa 0.6 MeOH, 0.16 CH2CI2: Prorač. C(70.86),H(5.17),N(10.75),S(6.15).Nadjeno C(70.87),H(5.18),N(10.75),S(5.96). Primer 35(a): 6-[2-(n-Propilkarbamoii)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piriđin-2-il)etenil]-1 H-indazol
6-[2-(PentafiuorofenoksikarboniI)fenilsuIfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniI]-1 H-indazol (60 mg, 0.1112 mmol) rastvoren u DMF (0.8 mL), obradjuje se sa n-propilaminom (11 u.L.0.1335 mmol) i meša se na sobnoj temperaturi. HPLC analiza posle 15 minuta pokazuje da je sav polazni materijal utrošen.
Reakciona smesa se koncentruje na rotacionom uparivaču sa visokim vakuumom, dajući čvrstu supstancu. Čvrsta supstanca se razbija ultrazvukom sa CH2CI2dajući finu suspenziju, k oja se filtrira, i ispire sa CH2CI2da bi se dobilo 40 mg (prinos 87%)
jedinjenja iz naslova.<1>H N M R (3 00 M H z, DM
613.31 (s, 1 H),8.60(d,1 H, J=4.0,1 H),8.41 (t,J=6.2Hz,1 H),8.19(d,J=8.5Hz, 1 H),7.94(m,3H), 7.81(dt,J=1.7,7.5Hz)f7.66(t,J=8.7Hz,1H),7.56(m,2H),7.47(m,1H),7.30(m,3H),7.18(d,1H, J=8.3Hz,1H),3.20(q,J=6.0Hz,2H))1.55(septet,J=5.9Hz,2H),0.92(t,J=6.0Hz,3H);
Analitički proračun za C2 4 H 22 N 4 0 S • (1.5 H2 0,0.8
C,63.41,H,6.17,N,13.45,S,6.41. Nadjeno: C,63.37,H,5.68,N,13.44,S,6.32.
Polazni materijal se dobija na sledeći način:
Rastvor tetrabutii amonijumske soli 6-(2-karboksifenilsulfanil)-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazol (615 mg, 1.0 mmol) rastvoren u suvom DMF (10.0 mL), obradjuje se sa piridinom(89 u.L.1.1 mmol) i pentafluorofenil trifluoroacetatom (206 uJ<_>, 1.2 eq.) na sobnoj temperaturi, u atmosferi arogona.. HPLC analiza posle 45 minuta pokazuje najveći deo neizreagovane karboksilne kiseline, tako da se dodaje dodatna količina piridina (89 u.L,1.1 mmol) i pentaflluoro trifluoracetata (206fiL, 1.2 eq.). HPLC analiza posle 15 minuta pokazuje da je sav polazni materijal, utrošen.
Reakciona smesa se koncentruje na rotacionom uparivaču pod visokim vakuumom, zatim se pretvara uprah sa CH2CI2(~1mL) prouzrokujući formaciju kristala koji se sakupljaju filtracijom, ispiraju sa dodatnom količinom CH2CI2i suše. Masa svelo žutih kristala je 336 mg. Preostali filtrat se koncentruje i prečišćava fleš hromatografijom (10% acetonitril/CH2Cl2do 80% acetonitriI/CH2Cl2), proizvodeći dodatnih 70 mg čvrste supstance. Ukupni prinos 6-(Pentafluorofenoksikarbonil)fenilsulfanil)-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazola je 406 m g , 8 9 % - 1 H N M R ( C D C I 3 )
610.22(lH,bs))8.66(d,1HIJ=4.5Hz),8.28(2H,dd,J=7.7,1.5Hz)l8.15(1H)d,J=8.5Hz),7.97( 1 H,d,J=16.2Hz),7.79(1 H,s),7.15-7.75(7H,m),6.92(1 H,d, J=8.1 Hz);
Primer 35(b): 6-[2-(i-Propilkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazo!
Primer 35(b) prevodi se u primer 34 na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se izopropilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6)
513.30(s, 1 H),8.60(d, 1H, J=4.0,1 H),8.26(d, J=7.34Hz, 1 H),8.19(d, J=8.3Hz, 1 H),7.94(d, J= 16.4Hz,1 H),7.80(dt,J=1.7,7.5Hz,1 H),7.66(d,J=7.7Hz,1 H),7.56(m,2H),7.45(m,1 H),7.30( m,3H),7.18(d,J=8.5Hz, 1 H),7.08(m, 1 H),4.04(septet J=7.4Hz,1 H),1.1 5(d,J=6.6Hz,6H);
Analitički proračun za C24H22N40S- 1.7 H2O: C,64.75,H,5.75,N,12.59,S,7.20.
Nadjeno: C,64.79,H,5.36,N,12.74,S,7.08.
Primer 35(c): 6-[2-(CiklobutilkarbamoiI)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniI3-1 H-indazoi
Primer 35(c) dobija se . na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se ciklobutilamin koristi umesto n-propilamina. i HNMR (DMSO-dg) Sl3.31(sJH),8.62(mI2H),8.19(d,J=8.5>1H),7.94(m,2H)(7.80(dt,J=1.7,7.5Hz,1H)l7.56(s, 1 H),7.47(m, 1 H),7.30(m,3H),7.17(d,J=8.3Hz, 1 H),4.36(septet,J=8.1 Hz, 1 H),2.22(m,2H),2 .03(m,2H),1.67(m,2H). Analitički proračun za C25H22N40S- (0.5 H2O,0.9DMF): C,66.36,H,5.89,N,13.69,S,6.40. Nadjeno: C,66.21,H,5.78tN,13.82,S,6.36.Primer35(d):6-(2-KarbamoilfenilsuIfanil}-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniJ3-1 H-indazol Primer 35(d) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se amonijak koristi umesto n-propilamina. 1HNMR (DMSO-d6) 58.60(d,J=4.9,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.94(m,3H),7.81(dt,J=1.7,7.5Hz,1H),7.60(m,4H) ,7.48(bs,1H),7.25(m,4H),7.0(m,1H). Analitički proračun za C21H16N4OS- 0.25 H2O: C,66.91,H,4.41,N,14.86,8,8.51. Nadjeno: C,66.99,H,4.40,N,15.10,S,8.49. Primer 35(e): 6-(2-((1-metilpiro!-2-ilhiđrazido^ il)etenii}-1 H-indazol
Primer 35(e) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 1-metilpirol-2-ilhidrazid koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-dg)
513.34(s,1H),10.25(s,1H),10.05(s,1H),8.60(d,J=4.5,1H))8.22(d;J=8.7HzI1H),7.95(d)J=16.2,1H), 7.81 (dt,J = 1 .7,7.5Hz,1H),7.66(m,3H)I7.57(d,J = 1 6.0 Hz, 1 H),7.43-7.18(m,4H),7.07(d,J=7.9Hz,1 H),7.00(d,J=3.4Hz,2H),6.07(t, J=3,2Hz, 1 H),3.88(s,3H).
Analitički proračun za C27H22N602S- 0.6 H2O: C,64.17,H,4.63,N,16.63,S,6.34.
Nadjeno: C,64.24,H,4.48,N,16.56,3,6.28.
Primer 35(f): 6-(2-((2-fluorobenzil)-metilkarbamoil)fenilsulfanH3-3-E-[2-(piridin-2-i!)etenin-1 H-indazol
Primer 35(f) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-fluorobenzil amin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-D6)
5l3.31(s,1H),8.99(t,J=5.8,1H),8.61(d,J=4.5Hz,1H),8.19(d,
J=8.5,1 H),7.94(d, J-16.2 Hz,1 H),7.81 (dt,J=1.7,7.5Hz,1 H),7.66(d,J=8.1 Hz, 1 H),7.56(rn,3 H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.31(m)4H),7.15(m,4H),4.51(d,J=5.7Hz,2H). Analitički proračun za C28H21FN40S- 0.25 H2O: C,69.33,H,4.47,N, 11.55,S,6.61. Nadjeno: C,69.32,H,4.41 ,N,11.58,S,6.59.Primer 35(g): 6-(2-((4-Metoksibenzil)metilkarbamoiI)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-if)etenil3-1 H-indazol Primer 35(g) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 4-metoksibenzil amin koristi umesto n-propilamina. 1 H NMR(DMSO-d6) 513.31 (s,1H),8.90(t,J=5.5Hz,1H),8.60(d,J=4.2,1H),8.19(d,J=8.3Hz,1H),7.95(d,J=16.3H z,1H),7.81(dt,J=1.7,7.5Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.55(m,3H)J7.30(m,5H),7.18(d,J=8. 5Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),4.39(d,J=6.0Hz,2H),3.72(s,3H). Analitički proračun za C29H24N4C-2S- 0.6 H2O: C,69.19,H,5.05,N,11.13,S,6.37. Nadjeno: C,69.12,H,4.85,N,11.24,S,6.35.
Primer 35(h): 6-[2-((5-Metilfur-2-il)meti!karbamoil)fenilsulfaniI]-3-E-[2-(piridin-2-
il)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(h) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 5-metiWur-2-il amin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-dg) 813.31 (s,1H),8.88(t,J=5.3HzI1H)l8.60(d,J=4.3>1H))8.19(d,J=8.3Hz,1H),7.95(d)J=16.3H z , 1 H ) , 7 . 8 1 ( d t-, J=1.7,7.5Hz,1H),7.66(d,J = 8.1 Hz(1H)>7.54(m,3H),7.30(m,4H))7.18(d,J=8.3Hz)1H),7.06(d,J=8.1Hz,3H). Analitički proračun za C27H22N402S- 0.4 H2O: C,68.45,H,4.85,N,11.83,S,6.77. Nadjeno: C,68.35,H,4.80,N,11.87,S,6.68. Primer 35(i): 6-[2-(2-Benziloksikarbamoil)fenilsulfanil3-3-E-[2-(piridin-2-il)etenii]-1 H-indazol
Primer 35(i) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se O-benzil hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6)
613.31 (s,1 H),11.64(s, 1 H),8.90(t,J=5.5Hz,1 H),8.60(d,J=4.1,1 H),8.19(d,J=8.3Hz,1 H),7.9 5(d,J=1 6.3Hz, 1 H),7.81 (dt,J=1.7,7.5 Hz,1 H),7.66(d, J=7.9Hz,1 H),7.56(m,2H),7.50-7.24(m,9H),7.17(t,J=8.5Hz,2H),4.94(s,2H). Analitički proračun za C28H22N402S- 0.8
H2O: C,68.22,H,4.83,N,11.37,S,6.50. Nadjeno: C,68.08,H,4.65,N,11.41.S.6.47.
Primer 350): 6-[2-(AIiloksikarbamoil)feniisuifaniI]-3-E-[2-(piridin-2-iI)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(j) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se O-alil hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-de' 513.32(s,1H)(11.56(s,1H),8.60(d,J=4.1,1H),8.19(d!J=8.3Hz,1H))7.95(d,J=16.5Hz,1H)>7 .81(dt)J=1.7,7.5Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hzl1H)I7.56(m,2H),7.48-7.24(m,5H),7.16(m>2H),6.00(m,1H)f5.37(d,J=18.3Hz,1H),5.27{d,J=11.3Hz,1H)I4.42(d,J =6.0Hz,1H). Analitički proračun za C24H20N4O2S-(0.2H2O, 0.2CH2CI2): C,65.35,H,4.96,N,12.10,S,6.92. Nadjeno: C,65.24,H,4.50,N,12.56,S,7.17. Primer 35(k): 6-[2-(lzopropoksikarbamoil)fenilsulfanil3-3-E-[2-(piridin-2-il)etenii3-1 H-indazol
Primer 35(k) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se O-izopropil hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6)
513.30(s,1 H), 11.33(s,1 H),8.60(d,J=4.1,1H), 8.19(d,J=8.3Hz,1 H),7.95(d,J=16.5Hz,1 H),7
.81 (dt,J=1.7,7.5Hz,1 H),7.66(d,J=7.9
Hzl1H),7.55( m,4 H),7. 48-7.24(m,4H)l7.17(d,J=8.3Hz)2H),4.12(septetlJ=5.7Hz,1H))1.21(d,J=6.2Hz,6H. Analitički proračun za C24H22N4O2S-(0.4H2O, 0.7 CH2CI2): C,59.67,H,4.91,N,11.27,S,6.92.
Nadjeno: 0,59.61,H.4.81,N,11.42,S,6.45.
Primer 35(l): 6-[2-({4-Aminobenzil)metilkarbamoil)fenilsuifanil3-3-E-[2-(piridin-2-
il)eteniI3-1 H-indazol
Primer 350) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 4-aminobenzil amin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6) 513.31 (s,1 H),8.78(t,J=6.0,1 H),8.60(d,J=4.3Hz,1 H),8.19(d, J=8.1 Hz,1 H),7.95(d,J=16.3H z,1H),7.85(bs,1H),7.81(dt,J=1.7,7.5Hz,1H),7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.51(m,2H), 7.30(m,3H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.05(m,3H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,2H),4. 29(d,J=6.0Hz,2H). Analitički proračun za C28H 23 N 5O S-0.6 H2O: C,68.86,H,4.99,N,14.34,S,6.57. Nadjeno: C,68.83,H,4.80,N,14.16,S,6.52.
Primer 35(m): 6-[2-((Tien-2-ilhidrazido)karbonil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-
il)etenil]-1H-indazoI
Primer 35(m) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se tien-2-ilhidrazid koristi umesto n-propilamina. 1 H N M R (DMSO-d6) 513.49(bs,1H)>10.64(s)1H),10.47(s(1H),8.66(d,J=4.0,1H))8.22(d,J=8.5Hz,1H),8.08-7.82(m)5H),7.66(m,3H),7.39(m,3H))7.24(m,2H),7.09(drJ=8.1Hz,1H),7.00(d,J=3.4Hz,2H ),6.07(t,J=3.2Hz,1H),3.88(s,3H). Analitički proračun za C26H19N502S2-1.5 H20: C,59.52,H,4.23,N,13.35,S,12.22. Nadjeno: C,59.56,H,4.42,N,13.33,S,11.75.
Primer 35(n): 6-[2-(N<2->(piridi-2-iIhidrazino)karbonil)fenilsulfanii]-3-E-[2-(piridin-2-
il)etenil3-1 H-indazol
Primer 35(n) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-hidrazinopiridin koristi umesto n-propilamina.
lHNMR(DMSO-d6)
513.3(s,1H),10.30(s,1H),8.60(d,J=4.4,1H),8.48(s,1H),8.21(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=4.9Hz, 1 H),7.94(d,J=16.4Hz, 1 H),7.81 (dt, J=1,7,7.5Hz, 1 H),7.67(m, 1 H),7.40(m,2H), 7.31-7.12 (m,3H),
6.73(m,2H). Analitički proračun za C2 6 H 2 0 N 6OS0-3H
0,66.45,H,4.42,N,17.78,S,6.82. Nadjeno: C,66.33,H,4.50,N,17.78,S,6.60.
Primer 35(o): 6-[2-(N-Hidroksi-N-metilkarbamoil)fenilsulfanii3-3-E-[2Kpiridin-2-
il)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(o) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se N-metil hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6) 5l3.24(bs,1H),9.94(s,1H),8.60(d,J=4.0,lH),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.92(d,J=16.2Hz,1H),7 .80(dt,j=1.7,7.5Hz,1 H),7.6 5(t,J=8.5Hz,1 H) ,7.54(d, J = 1 6.5Hz,1 H),7.47-7.24(m,6H),7.16(d,J = 8.5Hz,1 H),3.24(bs, 1 H). Analitički proračun za C22H18N502S(0.5 H20- 0.3 CH2CI2): 0,61.29,H,4.52,N,12.82,S,7.34. Nadjeno: 0,61.24,H,4.33,N,12.67,S,7.34.Primer 35(p): 6-[2-{(Pirid-4-il)metilkarbamoiI)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil3-1 H-indazol
Primer 35(p) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 4-aminometil koristi umesto n-propilamina.<1>HNMR
NMR (DMSO-ds) 5 13.31fbs, IH), 9.07 (t, 7= 6.8 Hz, IH), 8.60(d,'/ = 4^ Hz,IH),
8.48 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.19(4 J = 8.7. Hz, IH),7.95 (d, J = 16.4 Hz, IH), 7.80 (dt, 7 =1.7,73Hz, IH), 7.68-732 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 739-731 (m, 3H), 737 (m,
IH), 7310-7.10 (m, 2H), 4.48 (d, J= 63 Hz, 2H).
Primer 35(q): 6-[2-((2-Metilfeni!hidrazido)!karboniI)fem ii)etenin-1H-indazoi
Primer 35(q) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-metilfenil hidrazid koristi umesto n-propiiamina.<1>HNMR(DMSO 513.43(bs, 1H), 10.45(s, 1 H),10.28(s, 1 H),8.64(d,J=4.0,1 H),8.22(d J=8.2Hz, 1 H),8.01(d,J= 16.6Hz, 1 H), 7.92(m,1 H), 7.81 (m,1 H), 7.69(m,1 H),7.60(d,J= 16.4Hz, 1 H), 7.50-7.22{m,8H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),2.45(s,3H).Primer 35(r): 6-[2-(metoksikarbamoii)feni!suifanil3-3-E-[2-(piridin-2-ii)eteniI]-1H-indazol
Primer35(r)dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35{a) osim što se O-metil hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-de) 813.32(s,lH),11.60(s,lH),8.60(d,J=3.8,1H),8.19(d,J=8.4Hz
.81 (dt, J=1.7,7.5Hz, 1 H),7.66 (d, J=7.9Hz, 1H) ,7.56(m,2H),7.47(dd, J=7.4,1.7Hz, 1 H),7.43-7.24(m,3H),7.17(m,2H). Analitički proračun za C22H18N4O2S -0.6 CH2CI2
C,59.86,H,4.27,N,12.36,S,7.07. Nadjeno: C,59.94,H,4.40,N,12.00,S,6.80.
Primer 35(s): 6-[2-((CikIopropil)metoks«karbamoil)fenilsulfani!]-3-E-[2-(piridin-2-H)eteni!3-1H-indazoI
Primer 35(s) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se O-cikiopropil hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6) 613.38(s,1H),11.51(s,1H),8.64(d,J=3.8,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=16.4Hz,1H),7.86(m,2H),7.63-7.52(m,2H),7.49-7.29(m,4H),7.17(m,2H),3.70(d,J=7.2Hz,1H),1.10(m,1H),0.53(m,2H),0.27(m,2H).
Analitički proračun za C25H22N4O2S -1.6 H2O: C,63.70,H,5.39,N,11.89,S,6.80.
Nadjeno: C,63.58,H,4.95,N, 11.71 .S.6.6.
Primer 35(t): 6-[2-(metoksikarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil3-1H-indazoi
Primer 35(t) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se O-n-propii hidroksilamin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6)
8l3.38(s,1H),13.31(s,1H),11.48(s,lH),8.60(d,^ 6.2HZ.1 H),7.81 (dt,J=1.7,7.5Hz,1 H),7.66(d,J=7.9Hz,1 H),7.60-7.52(m,2H),7.49-7.24(m,4H))7.17(ml2H),3.84(t,J=6.6Hz,2H),1.62(septet,J=6.4Hz,2H),0.92(U=6.1Hz,3H
). Analitički proračun za C24H22N4O2S (0.5 H2 O-0.25CH2CL2
C,63.21,H,5.14,N,12.16,S,6.96. Nadjeno: 0,63.15^,5.13^,12.17,8,6.99.
Primer 35(u): 6-[2-(AIilkarbamoil)fenilsulfanH]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(u) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se alilamin koristi umesto n-propilamina.<1>HNMR(DMSO-<%
513.31 (s,1H),8.60(m,2H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=16.3Hz,3H),7.79(dt,J=1.7,7.5Hz ,1 H ) , 7 . 6 4 ( m , 1 H),7.60-7.48(m,3H),7.37-7.23(m,3H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.07(m,1H),5.87(m,1H),5.25(dq,J=17.33,1.9Hz,1H),5.0
9(dq,J=10.2Hz,1.9Hz,1H),3.87(m,2H). Analitički proračun za C24H20N4OS -0.8
CH2CI2: C,62.00,H,4.53,N.11.66.S,6.67. Nadjeno: C,62.08,H,4.73,N,11.99,S,6.66.
MALDI FTMS (MH<+>) Prorač. 413.1431, nadjeno 413.1449.
Primer 35(v): 6-[2-(Ciklopropilmetilkarbamoil)feni}sulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-
il)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(v) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se cikiopropilmetii amin koristi umesto n-propilamina.<1>HNMR(DMSO-de)
813.30(s>1H))8.60(d,J=4.0Hz,1H)(8.48(t,J=5.3Hz,lH),8.17(d)J=8.7Hz)1H)I7.90(d,J=16. 4Hz,1 H),7.80(đt,J=1.7,7.5Hz,1 H),7.67-7.45(m,4H),7.33; 7.23(m,3H),7.18(d,J=8.3Hz,1H),7.06(m,1H),3.13(t,J=6.2Hz,2H)I1.00(m,1H),0.41(rn,1H)
,0.24(m,1H). Analitički proračun za C2 5 H 2 2 N 4 O S -0 . 5CH
C,65.10,H,4.93,N, 12.04,SA82. Nadjeno: C,65.10,H,4.93fN,12.04,S,6.82. MALD!
FTMS (MH<+>) Prorač. 427.1587, nadjeno 427.1605.
Primer 35(w): 6-[2-(Cijanometilkarbamoil)feniisulfanii]-3-E-[2-(piirdin-2-iI)etenil3-1H-tndazol
Primer 35(w) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se aminoacetonitril koristi umesto n-propilamina. 1 H N M R (DMSO-d6)
513.35(s,1H),9.19(t,J=5.3Hz,1H),8.60(d,J=4.8Hz,1H),8.20(d,J=8.7Hz,1H),7.94(d,J=16. 4Hz,3H),7.79(dt,J=1.7,7.5Hz,1H))7.7 0-7.50(m,4H),7.4 1-7.23(m,3H),7.18(d,J=8.5Hz, 1 H),7.06(d,J=6.6Hz
,1H).4.32(d,J=5.5Hz,2H). MALDl FTMS (MH<+>) Prorač. 412.1227, nadjeno 412.1215.
Primer 35(x): 6-[2-(Etiikarbamoil)fenilsulfanii]-3-E-[2-(piridin-2-iI)eteniI3-1 H-indazol
Primer 35(x) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se etilamin koristi umesto n-propilamina. 1 H N M R (DMSO - d6) 58.60(d,J=4.0Hz, 1 H),8.40(t,J=6.2Hz,1 H),8.18(d,J=8.5Hz,1 H),7.94(m,3H),7.81 (dt,J=1.7, 7 . 5 H z , 1 H ) , 7 . 6 8 - 7.44(m,3H),7.56(m,2H),7.30(m,3H),7.17(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.06(m,1H),3.24(m,2H))1.11(t,J=7.0Hz,3H). Analitički proračun za C'23H20N4OS-(l.75 H2O, 1.0 DMF): C,61.82,H,6.09,N,13.87,S,6.35. Nadjeno: C,61.58,H,5.66,N,13.96,S,5.93. MALDl FTMS (MH<+>) Prorač. 401.1431, nadjeno 401.1417.Primer 35(y): 6-[2-(Tiazol-2-ilkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniI3-1 H-indazol
Primer 35(y) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-aminotiazol koristi umesto n-propilamina.<1>HNMR
(DM S O - d6)
813.32(s,lH),12.67(s)1H))8.60(d,J=4.1Hz,1H),8.18(t,J=8.5Hz,1H),7.93(d)J=16.3Hz,1H) 7.80(dt,J=1.7)7.5HzJ.65(d,J=7.9HzJH)7.65(dJ=8.3Hz>1H),7.60-7.51(rn,3H},7.49-7.34(m,2H),7.26(m,2H)t7.18(m,2H). Analitički proračun za C24H17N5OS2-O.75 H2O: 0,61.45,^3.98X14.93,5,13.67. Nadjeno: C,61.35,H,4.10,N,14.96,S,12.6.
Primer 35(z): 6-[2-(2-(Etoksi)etilkarbamoil)fenilsulfanii3-3-E-[2Kpiridin-2-H)etenii3^
1 H-indazol
Primer 35(z) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-etoksietil amin koristi umesto n-propilamina. 1 H N M R (D M S 0-d6)
8 1 3 .3 0 (s , 1 H),8.60(d,J = 4.0Hz,1 H ) , 8 . 4 5 (t, J = 6 . 2 H z, 1 H), 8.18(d,J=8.5Hz,1H),7.93(m,2H),7.80(dt,J=1.7,7.5Hz,7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),7.36-7.23(m,3H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),7.07(m,1H),3.50(m,6H),1.10(d,J=7.-Hz,3H). Analitički proračun za C25H 24N 4O 2 S- 0.5CH2O
C,62.89,H,5.17,N,11.50,S,6.58. Nadjeno: 0,62.45,H,5.33,N,11.25.S.6.55.
Primer 35(aa): 6-[2-((3-Metoksibenzil)metilkarbamoil)fenilsuIfanil]-3-E-[2-(piridin-2-
il}etenil]-1 H-indazol
Primer 35(aa) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 3-metoksibenzii amin koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-de)
813.30(5,1 H),8.97(d,J = 5.5Hz,lH),8.60(d,J=4.2Hz,1H), 8.18(d,J=8.7Hz,lH),7.93(d,J=16.3Hz,lH^ 7 .60-7.5 1 ( m , 3 H ) , 7.38-7.15(m,5H),7.08(m,1H),6.94(m,2H),6.80(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),4.44(dd,J=6.6Hz)2H),3.71
(s,3H). Analitički proračun za C29H24N4O2S -0.4
C,60.25,H,4.50,N,17.57,S,8.04. Nadjeno: C,60.14,H,4.47,N,17.42,S,8.00.
Primer 35(bb): 6-[2-((fur-2-il)metilkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridln-2-H)etenil3-1 H-indazol
Primer 35(bb) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-aminometil furan koristi umesto n-propilamina. 1 HNMR(DMSO-d6)
613.31 (s,1 H),8.93(t,J = 5.7Hz,1 H),8.60(d,J=4.3Hz,1 H), 8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=16.5Hz,1H),7.80(dt,J=1.9,7.4Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H), 7.59-7.48(m,4H),7.30(m,4H),7.37-7.24(m,3H),7.18(d,J=9.2Hz,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H)6.40(m,1H),6.31(m,1H),4.44(d,J=5.
3Hz,2H). Analitički proračun za C26H20N4O2S-(0.1H20- 0.75CH2 Cl2)
C,62.02,H,4.22,N,10.82,S,6.19. Nadjeno: C,61.58,H,4.30,N,10.55,S,6.12.
Primer 35(cc): 6-[2-(2PropinHkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-iI)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(cc) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se propargilamin koristi umesto propilamina (76%). H N M R (CDCL3) S8.56(s,lH),7.96(t,1 H,J=8.6Hz),7.8 1 (d,,1 H,J=16.4Hz), 7.68(dt,1H,J = 1.8,7.8Hz),7.6(ml1 H),7.52-7.45(m,3H),7.3-7.23(m)3H)(7.16(m,2H),4.10(m,2),2.20(t,J=2.6Hz). LCMS(100% zona) Rt=3.36 min, pos[M+H]/z, prora;. 411.1, nadjeno 411.1. Analizirano sa 0.2H2O,0.17DMF,1.2 dihlormetan): C,(58.44),H,(4.19),N,(11.05),S,(6.07). Nadjeno C,(58.18),H,(4.11),N,(10.98),S,(6.05).Primer 35(dd): 6-[2-(etoksikarbamoil)feniisuIfanil]-3-E-[2-(piridin-2-i!)etenil]-1H-indazoi
Primer 35(dd) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se etoksiamin koristi umesto propolamina. 1 HNMRi (300 MHz. CDa3)S 11.60 (s, IH), 8.71 (d, IH, J = 7.9 Hz), 8.30 (d, IH, J = 8.5 Hz),
8.05 (d, IH, J = 16.4 Hz), 7.91 (dt, IH, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.76 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.67
(m, 2H), 736 (dd, IH, J = 1.8,73 Hz), 7.52-736 (m, 3H), 7.28 (m, 2H)4.06 (q, 2K, j
= 7.0 Hz), 131 (t, 2H, J = 7.0 Hz); LCMS (100% area) Rt = 333 min, (pos) [M+H]/z
prorač. 417.1, nadjeno 417.1. Analizirano sa 0.2H2 O. Prorač;
C,(65.53),H,(4.98),N,(13.05),S,(7.48). Nadjeno: C,(65.66),H,(4.91),N,(12.75),S,(7.44).
Primer 35(ee): 6-[2-(2-Metil-propenilkarbamoi!)fenilsulfanii3-3-E-[2-(piridin-2-
il)etenil3-1 H-indazol
Primer 35(ee) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-metilaiilamin koristi umesto propilamina.
<l>HNMR(300MHz,CDCl3)58.56(m,1H),7.98(d,1H,J=8.5Hz),7.81(d,1H,J=16.4Hz),
7.69(dt,lH,J = 1.7,7.7Hz),7.60(m,1H),7.5 3-7.42(m,3H),7.32-7.24(m,3H),7.16(m,2H),6.72(m,1H),4.89(s,1H),4.81(s,1H),3.90(d,2H,J=5.5Hz),1.71(s,3 H); LCMS(100% zona) Rt=3.37 min, pos[M+H]/z, prorač. 427.1, nadjeno 427.1. Analizirano sa 0.7H2O, 0.1 dihlormetan. Prorač: C,(67.35),H,(5.31),N,(12.52),S,(7.16).
Nadjeno: C,(67.55),H,(5.39),N,(12.35),S,(7.15).
Primer 35(ff): 6-[2-((3-FluorobenziI)metilkarbamoii)fenilsuIfanii3-3-E-[2-(piridin-2-
il)eteni!3-1 H-indazol
Primer 35(ff) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 3-fluorobenzilamin koristi umesto propilamina.<1>H
NMR(300MH2,CDCI3)58.60(m,1H),7.97(d,1H)J=8.5Hz),7.86(d,1H,J=16.4Hz))7J0(m^H)J.51(m.2H)J.33(m,4H)J.1B(m,2H)J.11(ddJH,J*1.6.8.5H2),6.95(m.3H),4. 51(d2H J=5.7Hz); LCMS(100% zona) Rt=3.55 min, pos[M+H]/z, prorač. 481.1, nadjeno 481.1. Analizirano sa 0.7H2O, 0.5 dihlormetan. Prorac: C,(69.91),H,(4.40),N,(10.46),S,(5.99). Nadjeno: C,(63.80),H,(4.34),N,(10.34),S,(5.98).
Primer 35(gg): 6-[2-(2-metiiamino)etilkarbamoi!)fenilsulfanil3-3-E-[2-(piridin-2-
il)eteniI3-1 H-indazol
Primer 35(gg) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se N-m e t i I et i le n d i a m i n koristi umesto propilamina<l>HNMR(300MHz,CDCl3)58.60(m,1H),7.98(d,1H,J=8.5Hz),7.81(d,1H,J=16.4Hz),
7.69(dt,1H,J = 1.7,7.7Hz),7.52(m,1H),7.5 0-7.40(m,3H),7.30-7.20(m,3H),7.16(m,2H),3.45(t,2H),2.69(t,2H),2.15(bs,3H); LCMS(100% zona) Rt=3.16min, pos[M+Hj/z, prorač. 430.1, nadjeno 430.1. Analizirano sa O.2H2O, 0.6 dihlormetan, 0.06 heks.. Prorač: C,(61.28),H,(5.24),N,(14.31),S,(6.55). Nadjeno: C,(61.26),H,(5.14),N,(14.22),S,(6.56).
Primer 35(hh): 6-[2-(2-tien-2-iI)etilkarbamoil)fenilsuifaniI3-3-E-[2-(piridin-2-ir)etenil]-1 H-indazol
Primer 35(hh) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se 2-(2-aminoetil)tiofen koristi umesto propalamina "<l>HNMR(300MHz,CDCl3)68.56(mI1H),7.98(dl1H1J=8.5Hz)I7.81(d)1HlJ=16.4Hz), 7.69(dtllH,J = 1.7>7.7Hz),7.6 0(m>1H),7.53-7.42(m,3H),7.32-7.24(m,3H),7.16(m,2H),6.72(m,1H),6.63(m)1H),6.52(ml1H),3.45(qI2H)l3.00(t,2H). Analizirano sa 0.5H2 O, 0.07 dihlormetananom. Prorač: C,(65.35),H,(4.69),N,(1 1. 26), S, (12. 82). C,(65.49),H,(4.80),N,(11.21),S,(12.77).Primer 35(ii): 6-[2-(aminokarbamojl)fenHsulfaniI]-3-E-[2-(ptridtn-2-il)etenil]-1H-indazol
Primer 35(ii) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se hidrazin koristi umesto propilamina. 1 H N M R ( 3 0 0 M H z, d m s o-d6)513.3(s,1H),9.57)s,1H),8.54(d,1H,J=3.9Hz),8.14(d,1HlJ=8.5Hz),7.89(d,1H,J=16.4H z),7.73(dt, 1 H,J=1.7,7.6Hz),7.60(d, 1 H,J=7.9Hz),7.50(m,2H),7.40(dd, 1 H,J=1.8,7.6Hz),7. 3-7.1 (m,4H),7.0(m,1H). LCMS(100% zona) Rt= 0.55 min, pos[M+H]/z, prorač. 388.1, nadjeno 388.1.
Analizirano sa 0.1 DMF , 0.55 EtOAc, 0.12 Tol(NMR) i 0.15 H2O.Prorač: C,(63.98),H,(5.15),N,(15.63),S,(7.02). Nadjeno: CX& 3. §§) MA5W) W5- 7■ Primeri 350j)-35(nn) mogu se dobiti na sličan način onome koji je opisan za primer 35(a).
Primer 35 (jj)
Primer 35(kk)
Primer 35(ll)
Primer 35(mm)
Primer 35(nn)
Primer 36(a): 6 - [ 2 - ( N^fl-Metilimidazol-ž-ilmet!liden)hidrazino)karbonil)feni!suIfani^^ Jedinjenje dobijeno u primeru 35(ii)(40 mg,0.103 mmol) obradjuje se sa 1-metii-2-imidazolkarboksialdehidom (29 mg, 0.258 mmol,2.5 ekviv.) u etanolu da bi se dobilo jedinjenje 36(a):<1>HNMR(300MHz,dmso-d6)58.60(m,2H),8.31(s,1H),8.18(d,1H),7.98(d,1H),7.80(m,2H),7.63(m,2H),7.40(m,3H), 7.30(m,1H),7.20(m)1H),7.02(m,2H),6.93(s,1H),4.00(s,3H). LCMS(100% zona) Rt= 4.00 min, pos[M+H]/z, prorač. 480.2, nadjeno 480.2. Analizirano sa 1.45 H20. Prorač: C,(61.76),H,(4.76),N,(19.39),S,(6.34). Nadjeno: C,(61.78),H,(4.67),N,(19.34),S,(6.39).
Primer36(b):642-(N2Kpiridin-2-ilmetiIiden)hidrazino)karboniI)fenilsulfani
(piridin-2-il)etenil3-1 H-indazol
Primer 36(b) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 36(a) osim što se2-piridilkarboksaidehid koristi umesto 1-metil-2-imidazolkarboksaidehida.
<l>HNMR(300MHzICDCl3)68.57(m,2H),8.45(ml2H),8.22(d)1H),8.10(sI1H))7.93(d,lH),7.
83(d,1H),7.8-7.1
LCMS(100% zona) Rt= 4.0 min, pos[M+HJ/z, prorač. 477.1, nadjeno 477.1. Analizirano sa 0.85 H20. Prorač: C,(65.93),H,(4.45),N,(17.09),S,(6.52). Nadjeno: C,(66.02),H,(4.42),N,(16.95),S,(6.38). Primer36(c):6-[2-(N2-(2,2,2-trifluoroetiIi^^ (piridin-2-il)eteni!3-1 H-indazol
Primer 36(c) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 36(a) osim što se trifluoroacetaldehid koristi umesto 1-metil-2-imidazolkarboksaldehida 1HNMR(300MHz,dmso-de)S8.70(m, 1 H),8.25(m, 1 H),8.02(d, 1 H),7.90(dt,1H),7.80-7.20(m,10H). LCMS(100% zona) Rt= 5.64 min, pos[M+H]/z, prorač. 468.1, nadjeno 468.0. Analizirano sa 0.75 H2O. Prorač: C,(57.39),H,(3.67),N1(14.65),S1(6.67). Nadjeno: C,(57.44),H,(3.67),N,(14.56),S,(6.67).
Primer37(a):6-[6-Fluoro-2-(etoksikarbamoil)fenn^^
1H-indazoI
Primer 37(a) dobija se na način siičan onome koji je opisan za primer 35(a) osim što se polazni materijal koji je opisan kasnije upotrebljava i gde se etoksiamin koristi umestopropilamina.
<l>HNMR(300MHzICDCl3)58.59(m,1H),8.08(d(1H),7.88(d(1H,J=16.4Hz),7.79(t)1H),7.65
(d,1 H),7.60(m, 1 H),7.50(d, 1 H,J=16.4Hz),7.40(t, 1 H),7.36(d, 1 H),7.28(s, 1 H),7.23(m, 1 H),7
.10(d,1H),3.90(q,2H)f1.19{t,3H). LCMS(100% zona) Rt= 4.85 min, pos [M+H]/z, prorač. 435.1, nadjeno 435.1, (neg.) [M-HJ/z, prorač. 433.1, nadjeno 433.1. Analizirano sa 0.35 H20- 0.07 EtOAc. Prorač: C,(62.56),H,(4.57),N,(12.54),S,(7.17). Nadjeno: C,(62.61),H,(4.55),N,(12.49),S,(7.11).
Polazni materija! se dobija na sledeći način:
Rastvor etil-2,3 difluorobenzoata (1.07 g, 5.75 mmol) u DMF (10 mL) obradjuje se sa natrijum sulfidom (896 mg, 11.5 mmol, 2.0 ekviv.) na 23°C. Smesa se meša 10 h u atmosferi argona. Rastvor se razblažuje sa etil acetatom (50 mL) i vodom (50 mL) i 10% limunskom kiselinom (5 mL). Organski sloj ispire se sa zasićenim vodenim rastorom natrijum bikarbonata, suši na natrijum sulfatu, dekantuje i koncentruje pod sniženim pritiskom da bi se dobio etil estar 3-Fluoro-2-merkapto-benzoeve kiseline "<l>HNMR(300MHz,CDCi3)57.71(t,1H),7.38(m,H),7.12(m,1H),4.41(q)2H),1.40(t,3H).
LCMS(100% zona) Rt= 4.53 min, pos [M+H]/z, prorač. 201.0, nadjeno 200.9.
(ii)
Gore pomenuti tioetar dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 33(a), faza (iii), osim što se etil estar 3-Fluoro-2-rnerkapto-benzoeva kiselina koristi umesto tiosalicilata (320 mg, 39%): FTIR (tanki film) 2952,1727,1607,1586,1564,1469,1433,1366,1292,1249,182,1141,1074,836 cm"<!><1>HNMR(300MHz,CDCl3)S8.62(m, 1 H)7.90(d, 1 H,J=8.6Hz),7.85(d,1 H,J=16.4Hz),7.67(dt ,1 H,J=1 .8,7.7Hz),7.57-7.38(m,5H),7.23-7.10(m,3H),5.65(s,2H),4.34(q,2H,J=7.1Hz),3.56(t,2H,J=8.2Hz),1.30(t,3H,J=7.1Hz),0.88 (t,2H,J=8.2Hz). LCMS(100% zona) Rt= 4.44min, pos [M+H]/z, prorač. 435.1, nadjeno 435.1, (neg.) [M-H]/z, prorač. 549.2, nadjeno 549.2.
(iii)
Gore navedena karboksiina kiselina je dobijena kao što je opisano u primeru 33(a),
korak (iv) (303 mg, 99%): FTIR (u tankom filmu) 2953, 2496, 1715, 1643, 1607,
1567, 1470, 1434, 1300, 1250, 1221, 1075, 967, 932, 836 cm"1; 'HNMR (300 MHz,
CĐCi3) 5 8.81 (m, IH), 7.87 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.56 (m, IH), 4.40
(m, IH), 7.30 (m, IH). 7.00 (dd, IH. 7=1.4, 8.5 Hz), 5.58 (s. 2H) 3.59 (t, 2H, 7=8.2
Hz). 0.93 (t. 2H. 7=8.2 Hz). -0.01 (s, 9H). LCMS (100% površine) Rt-10.47 mm,
(pos) [M~H]/z proračunato 522.2, nađeno 522.2.
(iv)
Gore navedena soje dobijena kao stoje opisano u primeru 33(g): 'H NMR (300 MHz.
DMSO-d6) 6 13.2 (s, IH), 8.6S (m, IH), 8.12 (d, IH, 7=8.5 Hz), 7.98 (d, IH,7=16.4
Hz), 7.88 (dt, IH, 7=1.8, 7.6 Hz), 7.73 (d, IH, 7=7.9 Hz), 7.61 (d, IH, 7=16.4 Hz),
7.43-7.32 ( ja, 3H), 7.20 (rn, 2H) 7.07 (t, IH), 3.23 (m, 8H), 1.68 (m, 8H), 1.41 (a 8H), 1.04 (t, 12H).
(v)
Gore pomenuti pentafluorofenilni estar je dobijen kao što je opisano u primeru 35(a),
korak (i): LCMS (100% površine) Rt=10.53 min, (pos) [M+H]/z proračunato 558.1.
nađeno 558.1.
Primer 37(b): 6-[6-fluoro-2-(ciidopropiIkarbamoil)fenilsulfanii]-3-E-(2-(piridin-2-il)etenii]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 37(b) je dobijeno kao što je opisano u primeru 37(a), sa izuzetkom stoje umesto etoksiamina upotrebljen ciklopropilamin:<*>H NMR
(300 MHz. dmso-do) 5 8.42 (m, IH), 8.28 (d, IH). 7.83 (đ, IH). 7.75 (m. 2H). 7.60
(m, IH), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.86 (d, IH), 2.58 (m, IH) 0.42 (m, 2H), 0.23
(m, 2H). LCMS (100% površine) Rt=4.9l mm, (pos) [Mh-H]/z proračunato 431.1,
nađeno 431.1. (neg)[M-H]/zproračunato 429.1. nađeno 429.1. Analizirano sa 0.55
H20 proračunata vrednost je za C (65.46). za H (4.60), za N (12.72), za S (7.28).
Izmerene vrednosri su: C (65.52), H (4.58), N (12.64), S (7.06).
Primer 37(c): 6-[6-fluoro-2-(izopropoksikarbarnoil)fenilsu]fanil]-3-E-[2-(<p>inđin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje iz primera 37(c) je dobijeno kao što je to opisano u primeru 37(a), sa izuzetkom stoje umesto etoksiamina upotrebijen izopropoksiamin:<*>H NMR (300
MHz, CDCI3) 3 9.50 (bs. IH), 8.47 (m. IH). 7.72 (d, IH), 7.68 (d,IH. 7=16.4 Hz).
7.54 (dt, IH), 7.35 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 4.03 (m, IH), 1.07 (d, 6H); LCMS (100%
površine) Rt=4.90 min, (pos) [M+H]/z proračunato 449.1, nađeno 449.1. Analizirano sa 0.1 DMF, 0.3 H20 proračunata vrednost je za C (63.28), za H (4.87), zaN (12.45).
za S (6.95). Izmerene vrednosti su: C (63.22), H (4.84). N (12.37), S (6.91).
Primer 37(d): 6-[6-fluoro-2-(menlkarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-(2-(piridin-2-il)etenil-l H-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 37(d) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 37(a), sa izuzetkom što je umesto etoksiamina upotrebijen metiiamin: 'H NMR (300
MHz, dmso-d6) 5 8.37 (m. IH), 8.18 (m, IH), 7.87 (d, IH), 7.67 (đ, IH. J=16.4Hz).
7.59 (dt, IH), 7.40 (d, IH), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m. 4H), 6.85 (d. IH) 2.49 (d. 3H);
LCMS (100% površine) Rt=4.63 min, (pos) [MHTJ/z proračunato 405.1. nađeno 405.2. (neg) [M-H]/z proračunato 403.1. nađeno 403.1. U analizi sa 0.2 DMF. 0.5
CH2C12 (nmr), 0.3 H20 proračunata vrednost je za C (61.13), za H (4.39), za N
(13.07), za S (7.13). Izmerene vrednosti su: C (61.OS), K (4.35), N (13.14), S (7.22).
Primer 38(a): 6-[2-(2-rnetilhinol-6-ilkarbamoil)fenilsulfanilj-3-E-(2-sriril)-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 38(a) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 33(b), sa izuzetkom što su koraci (i) i (ii) izostavljeni:<*>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5
8.58 (s. IH), 8.13 (s. IH). 7.80 (m. 3ff). 7.67 (t. IH). 7.43 (m. 2H). 7.34-7.16 (m. 9H).
7.13 (d, IH), 7.07 (d. IH), 2.60 (s, 3H). LCMS (100% površine) Rr=3.87 min, (pos)
[M-H-TJ/z proračunato 513.1, nađeno 513.2.
Primer 38(b): 6-[2-((4-piperizin-l-iI-3-trif!uorometilfenil)karbamoil)fenilsulfanilj-3-E-(2-stiril)-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 38(b) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 38(a), sa izuzetkom stoje umesto 6-ammo-2-metiihinoIina upotrebijen 3-trifluorometil-4-piperazm-l-il-ferulamm: 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.75 (s. IH),
7.95 (d. 1H1 7.77 (m, 2H), 7.69 (s. IH), 7.55 (m. 3H). 7.40-7.25 (m. 9H). 7.20 (d.
IH). 3.00 (m. 4H). 2.83 (m, 4H). LCMS (100% površine) Rr=3.94 mm. (pos)
[M-t-H]/z proračunato 600.2, nađeno 600.2. Analizirano sa 0.1 hex (nmr), 1.4 H?0
proračunata vređncn je za C (63.67), za H (5.06), za N (10.98), za S (5.00). Dobijene vrednosti su: C (63.67), H (5.06), N (10.98). S (5.00).
Primer 39(a): 6-[2-(merilkarbamoil)fenilamino]-3-E-[2-(pirdin-2-il)etenil
Rastvor N-metil-2-[3-(E)-2-piirdin-2-il-vinil)-l-(2-tnmetilsilaniletoksimetii)-lH-indazol-6-ilamino]-benzamida (39 mg, 0.07820mmol) (sinteza je dole opisana),
etilen diamina (21 ul, 0.3128mmol) i IM TBAF u THF (0.63 mi, 0.6256mmol), je pripremljen mešanjem 2 sata. na uljanom kupatilu 90°C. Sirova reakciona smesa. koja je prvo razbiažena sa etil acetatom (50ml), je ekstrahovana iz rastvora sa 1M
rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 20ml), zasićenim rastvorom soli (5 x 20 ml),
osušena sa magnezijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana do čvrste supstance.
Ovako dobijen pranje rastvoren u THF, koncentrovan do uljaste konzistencije, i titriran sa CI^CL/Et?, što dovodi do precipitacije supstance praskaste konzistencije.
Prah je prikupljen filtriranjem, ispran sa Et20, i osušen pod visokim vakumom. Masa prikupljene čvrste supstance je 20 mg (prinos je bio 70%). 'H NMR (DMSO-đs) 5
12.91 (bs, IH), 9.86 (s, IH), 8.60 (d, 7=4.0 Hz, IH), 8.52 (m, IH). 8.08 (d, 7=8.5 Hz.
IH). 7.90(d. 7=16.4Hz. IH), 7.80 (gl 7=1.7. 7.5 Hz, IH), 7.65 (d;7=7.9 Hz, 1H):7.51 (d. 7=16.1 Hz. IH), 7.47-7.34 (m. 2H). 7.25(m. 2K), 7.00 (d. 7=9.6 Hz, IH), 6.89
(t. 7=7.0 Hz. IH), 2.79 (d, 7=4.7 Hz. 3H). Analizirano za Cr>Hi9N50-CH2Cl2
proračunata vređnost je za C (6.5.61), za H (4.89), zaN (17.00). Dobijene vrednosti su: C (65.52), H (5.08), N (16.58).
Polazni materijal je pripremljen na siedeći način:
Smesa od 191 mg (0.4mmol) 6-jodo-3-karboksaldehid-I-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil]-!H-indazola (iz primera 33(a), korak (ii)), metil antraniiata (120.1 mg,
O.Smmoi), 2-(dicikloheksiifosfmo)-bifenila (28 mg. O.OSmmol), Pd2(dba)3(18.4 mg.
0.02 mmlo), K;,POd(212.3 mg, 1.0 mmol) je rastvorena u bezvodnom DME (1 ml), zatim je izložena puisu argona pod vakumom (3x), potom je rastvor mešan pri atmosferi argona, tokom 3 dana, u uljanom kupatilu na 80 °C. Sirova reakciona smesa je filtrirana kroz slikamo (SiCs) sito, eluirana sa etil acetatom. a zatim su proizvodi reakcije prečišććeni «hromatotron» radijalnom hromatografijom. i eiuirani sa 25%
CH3CN/CH2CI. Masa 100% prečišćenih frakcija je bila 42 mg. Takođe su prikuijene frakcije čija je čistoća bila -90%. i njihova masa je iznosila 120 mg. Ukupan prinos N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il)-l-(2-tirmetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazol-6-iiammoj-benzamida je bio 162 mg ili -81%.
Primer 39(b): 6-[2-(prop-2-inilkarbamoil)fenilamino]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenilj-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 39(b) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 39(a), sa izuzetkom što je umesto metilamina upotrebijen propargilamin. 'H NMR (CDCh) 5 9.50 (s. IH), 8.64 (d.7=4.5Hz, IH), 7.98 (d. 7=8.9 Hz. IH). 7.90 (d. 7=16.4 Hz, IH), 7.70 (dt,.7=1.7, 7,5 Hz, IH), 7.57 (d, 7=16.3 Hz, IH), 7.52-7.43 (m. 3H), 7.34 (dt, J=1.5, 7.2 Hz. IH), 7.26 (m. 3H). 7.34 (ddd, 7=1.0. 4.9. 7.5 Hz. IH). 7.09 (dd, 7=1.7, 9.0 Hz, IH), 6.85 (dt, 7=1.0, 7.0 Hz,.IH). 6.33 (bs. IH). 4.24 (dd. 7=2.6, 5.3 Hz. 2H). 2.30 (t,7=5.5Hz, IH). Proračunate vrednosti za analizirano jedinjenje C24Hi9N5O-0.25CH2Cl2su: C, 70.24; H, 4.74: N, 16.89. Nađene vrednosti su: C, 70.72; H, 4.96; N, 16.55. Primer 40(a): 6-(3-aminobenzoil)-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 40(a) je dobijeno kao Što je opisano u primeru 11. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13.5 (s, IH), 8.62 (đ, IH, J=3.86 Hz), 8.34 (d.
IH, J=8.5 Hz), 8.01 (d, IH, J=16.36), 7.87 (s, IH), 7.83 (td, IH, J=7.69 Hz, J=1.81
Hz), 7.58-7.71 (m, 3H), 7.29 (qd. IH. J=7.39Hz, J=0.98 Hz), 7.21 (t. IH. J=7.77).
7.00 (t. IH. J=1.86 Hz), 6.90 (dt, IH, J=6.15 Hz. J=1.40 Hz), 6.86 (m, IH), 5.40 (bs.
2H). MS (ESH-) [M+HjVz proračunata vrednost je 446, a dobijena je 446. Proračunata vrednost za C je 74.10, za H je 7.84, za N je 16.46. Dobijene vrednosti su: C, 72.72;
H. -.87: N. 16.02.
Polazni materijal je poripremljen na sledeći način:
m-amino-fenil bornoj kiselini (8.22 g, 60 mmol) u dimetilformamidu (60 ml) na 23c C, pri atmosferi argona, je dodat trietilamin (10 ml, 72 mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (0.366 g, 3 mmol). Ovako dobijen rasrvor je zagrejan do 50° C. Ugljena kiselina 4-nitro-fenil estar 2-trimetiisilanil-etil estar (20.4 g. 72 mmol) je dodat u vidu 5 porcija od po 4 g tokom 18 sati. Posle 44 h, u reakcionu smesu je dodat karbonska kiselina 4-nitro-fenil estar 2-trimetilsilanil-etii estar (3.4 g, 12 mmol), a zatim je dodat i trietilamin (1.7 ml, 12 mmol). Nakon 63 sata reakciona smesa je ukoncentrovana do konzistencije ulja. Komponente reakcione smese su razdvojene hiomaiografijom na silika gelu, i eiucija sa 3:7 do 7:3 etil acetat - heksanom je. dala prečišćenu frakciju (3-borna kiselina-fenil)-karbamama kiselina 2-Trimetilsilanil-etil estar (8.12 g, 48%): Rf sm 0.067, p 0.33 (etilacetat-heksan 1:1); *H NMR (300 MHz, CD3OD) 6 7.64 (s. IH). 7.49 (d. IH. J=8.94 Hz), 7.26 (m. 2H). 4.23 (t. 2H, J=8.28 Hz), 1.06 (t. 2H, J=8.21 Hz), 0.72 (s, 9H). MS (ESI) [M-NajVz proračunata vrednost za analizirano jedinjenje je 304, a izmerenaje 304 takođe.
Smesa 6-jodo-3-((E)-2-piriain-2-ii-vinil)-l-(2-tnmetiisilanil-etoksimetii)-lH-indazola (7.1 g. 14.8 mmol), (3-borna kiselina-fenil)-karbamatna kiselina 2-trimetilsiianil-etil esrra (8.32 g. 29.6 mmol). dihlorobis(trifemlfosfm)-paladium(II) (312 mg, 0.44
mmol). kalij um karbonata (6.13 g. 44.4 mmol) i trietilamina (2.1 ml. 14.8 mmol) u anizolu (60 ml) je zagrejana na 80° C. pri atmosferi ugljen monoksida. Nakon 24 h.
dođata je nova porcija trietilamina (2.1 ml, 14.8 mmol). Posle 33 sata, na osnovu TLC
analize (etil acetat-heksan 7:3) zaključeno je daje reakcija završena. Reakciona smesa je ohlađena do 23° C, žarim je razblažena sa zasićenim rastvorom NaHCOs(aq) (40
ml) i etil acetatom (300 ml). Faze su razdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 100 ml). Prikupljene faze etil acetata su združene i isprane sa rastvorom zasićene soli (100 ml), proizvod je osušen naspram Na?S04, filtriran i koncentrovan.
Prečićavanjem hromatografijom na silika gelu. dobijen je (3-{ l-[3-(2-piridin-2-il-etiJ)-l-(2-tnmetiisiianii-etoksimetil)-lH-indazo!-6-il]-metanoil}-fenil)-karbamatna kiselina 2-trimetilsilanil-etil estar u vidu žutog stakla (7.22 g, 79%).<l>H NMR (300
MHz. CDC13) 5 S.65 (d, IH, J=3.93 Hz), 8.10 (d. IH. 8.54 Hz), 8.04 (s. IH), 7.94 (d.
IH, J= 16.33 Hz), 7.82 (s, IH), 7.66-7.77 (m. 3H), 7.61 (d. IH. J=16.35), 7.40-7.51
(m. 3H), 7.19 (m, IH), 7.00 (s, IH), 5.77 (s, 2H): 4.25 (t, 2H, J=6.93 Hz), 3.60 (t. 2H.
J=8.10 Hz), 1.04 (t. 2H, J=6.79 Hz), 1.00 (t, 2H, J=8.I3 Hz), 0.04 (s. 9H), 0.0 (s. 9H).
MS (ESI—) [M-r-Hj/z proračunata vrednost za analizirano jedinjenje je 615, izmerena 615.
Primer 40(b): 6-(3-amino-4-meril-benzoil)-3-E-[2-(piriđin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 40(b) je dobijeno kao što je opisano u primeru 40(a), sa tom razlikom što je u koraku (i) umesto m-amino-fenii bome kiseline upotrebijena 4-metil-3-amino-fenil borna kiselina, pripremljena kao što je dole opiasano. 'H NMR (300 MHz. DMSO-d6) 5 13.6 (s. IH), 8.62 (d. IH, J=3.Si Hz).
8.33 (d. 1H; J=8.47 Hz), 8.01 (a. IH. J=16.36), 7.85 (s: IH), 7.82 (dd, IH,J=7.60Hz.
J=1.80 Hz). 7.70 (d. IH. J=7,81Hz). 7.63 (d. IH. 1=16.36 Hz). 7.57 (dd. IH.J=8.47
Hz. J=1.2 Hz). 7.29 (m. IH). 7.12 (d. IH, J=7.82 Hz). 7.09 (d. IH. J=1.64 Hz), 6.90
(dd, IH, J=7.59 Hz, J=1.65 Hz), 5.16 (bs, IH), 2.16 (s, IH). MS ( ES1+) [M-H]/z proračunata vrednost je 355, anal. proračunata vrednost za C je 74.56. za H je 5.12, za Nje 15.81. Dobijene vrednosti su:C, 73.86; H, 5.25; N, 15.34.
Polazni materijal je poripremljen na sledeći način:
Smesa 4-metil-3-nirxo-fenilbome kiseline (3.34 g, 18.45 mmol) i 10% Pđ/C (334 mg)
u MeOH (30 ml), je podvrgnuta procesu hidrogenizacije (1 atm.) na 23° C. Nakon 22h reakciona smesa je filtrirana kroz celite smolu i koncentrovana. tako se dobija 3-amino-4 metil fenil borna kiselina (2.53 g, 91%).<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5
7.21 (s, IH), 7.08 (d, IH, J=7.5 Hz), 6.92 (d, IH. J=7.46 Hz), 4.81 (bs, 2H), 2.09 (s.
3H). MS (ESI) [M-KHj7z proračunata vrednost je 152. nađena 152.
Primer 40(c): 6-(5-amino-2,4-dimeril-benzoil)-3-E-[2-(piridin-2-iI)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 40(c) je dobijeno kao što je opisano u primeru 40(a),
sa tom razlikom stoje u koraku (i) umesto m-amino-fenil bome kiseline upotrebljena 2.4-dimetil-3-amino-fenil borna kiselina, pripremljena kao stoje dole opiasano: 'H
NMR (DMSO-cL;) 6 8.62 (d. IH. J=3.7S Hz), 8.32 (d. IH, J=8.48 Hz), 7.99 (d, IH.
J=16.35), 7.83 (td, IH, J=7.68 Hz. J=1.8 Hz), 7.80 (s, IH), 7.69 (d, IH, J=7,80 Hz).
7.64 (dd, IH, J=8.47 Hz, J=1.27 Hz). 7.62 (d. IH. J-I6.36 Hz), 7.29 (m. IH), 6.94 (s.
IH). 6.64 (s, IH). 4.87 (bs, 2H). 2.12 (s, 3H), 2.10 (s. 3H). LCMS (ESI-) [M+H]/zproračunata vrednost je 369, izmerena 369..Anal. proračunata vrednost za C je 74.98,
za H je 5.47, za Nje 15.21. Dobijene vrednosti su: C, 73.85; H, 5.56: N, 14.49.
Polazni materijal je poripremljen na sledeći način:
2,4-dimetil borna kiselina je pripremljena kao što je opisano u primeru 24(a), korak (vii), sa izuzetkom što je za polazni materijal uzet 2,4-dimetil brom benzen. 'H NMR (CD3OD) 5 7.13 (c, IH. J=7.43 Hz), 7.00 (s, IH), 6.97 (d, IH, J=7.49 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LCMS (ESI) [M+H]/z proračunata vrednost je 151, nađena 151.
U pušljivu azotnu kiselinu (1 ml) koja je ohlađena na -40 °C. dodata je TFA (1 ml).
Nastala smesa je osravliena da se malo ugreje do -35 °C, a zatim je dodata 2 ,4-dimetii borna kiseiina (150 mg, lmmoi) u jednoj porciji. Posle lh dodat je led i heterogena smesa je pro filtri rana. Dobijena čvrsta supstanca je resuspendovana u Et20H i ekstrahovana prvo sa 3N NaOH (aq) (1 ml), a zatim sa vodom (2 ml). Vodena faza je zakišeljena sa 3N HC1 (aq) (1 ml) i ekstrahovana nazad u nevodenu fazu sa EtOAc (3'x 5 ml). Organske frakcije su prikupljene i spojene u jednu, isprane sa zasićenim rasrvorom soli. osušene sa NaiSOt. tečnost je dekantovana i koncentrovana. Na ovaj načinje dobijena 2,4-dimetil-5-nitro-fenil boma kiselina (93
mg, 47%). LCMS (ESI+) [M+H]/z proračunata vrednost je 196, dobijena 196.
3-amino-4,6-dimetiI boma kiselina je pripremljena kao stoje to opisano u primeru 40(b), korak (i). 'H NMR (CD3OD) 8 6.83 (s. 2H). 6.64 (s, IH), 2.17 (s. 3H). 2.13 (s.
3H).
Primer 41 (a): 6-[3-((l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil)-lH-indazol
U rastvor 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline (323 mg, 2.1 mmol.
2.1 eauiv.) u DMF (5 ml) na 23 °C pri atmosferi argona, dodat je diizopropiletilamin (365 ul. 2.1 mmol, 2.1 equiv.), RATU (798 mg, 2.1 mmol, 2.1 eauiv.) i DMAP(cat).
U ovako dobijeni rastvor je dodat 6-(3-ammo-benzoil)-3-E-(2-piridin-2-il)-1 H-indazol (primer 40(a), 340 mg, 1 mmol. 1 equiv.) Nakon reakcije, eakciona smesa je analizirana HPLC-omdo potpunog utroška polazne analizirane supstance~2h (što daje smesu mono i bis acilovaih jedinjenja). Reakciona smesa je kvenčovana sa zasićenim rastvorom Na2HCO;,. zatim je razbiažena sa vodom i ekstrahovana sa eulacetatom. EtOK frakcije su prikupljene i spojene u jednu, koja je isprana vodom, zasićenim rastvorom soli. osušena sa Na^SCU, supstanca je zatim filtrirana i kocentrovana do uljaste konzistencije. Ulje je rastvoreno u metanom (10 ml), dodat je K2CO3(290 mg,
2.1 mmolo, 2.1 equiv.) i ovako dobijena smesa je mešana na 23 °C sve dok ne izreaguje bis-acilovano jedinjenje (—30 min). Reakciona smesa je koncentrovana do konzistencije ulja, a zatim je izvršena particija između vodene i EtAc faze. Organska faza je isprana sa zasićenim rastvorom soli, osušena sa Na2S04, filtrirana ikoncemrovana. Prečišćavanjem hromatografijom na silika geiu (1:1 - 8:2 etilacetat-dihlormetan) je dobijeno jedinjenj iz primera 41 (a).<]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5
13.6 (s, IH), 10.3 (s. IH), 8.62 (d, IH, J=3.88 Hz), 8.38 (d, IH, J=8.51 Hz), 8.20 (s.
IH), 8.12 (td, IH, J-7.58 Hz. J=1.78 Hz), 8.02 (d, IH. J=16.36), 7.93 (s, IH), 7.83
(td, IH, J=7.61Hz, J»1.7Hz), 7.70 (d,IH. J=7,78 Hz), 7.65 (d. IH, J-16.23 Hz).
7.65-7.53 (m, 3H), 7.30 (m, IH), 4.43 (q, 2H. J=7.07 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.31 (t. 3H.
J=7.07 Hz). MS (ESN) [M+H]/z proračunata vrednost je 477, dobijena 477. Anal.
proračunata vrednost za C je 70.57. za H je 5.08. za N je 7.64. Dobijene vrednosti su: C, 70.46; H, 5.11; N 17.61.
Primer 41(b): 6-[3-(piridin-4-ilkarbok5amido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenii]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (b) je dobijeno kao što je opisan v u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena izonikounska kiselina.<!>H NMR (CD3OD) 5 8.742 (d, 2K. J=6.04 Hz).
8.56 (d, IH, J=4.14 Hz), 8.27 (m, 2H), 8.05 (dt, IH. J=7.97 Hz. J=1.64 Hz ), 8.02 (s.
IH), 7.95 (d. IH, J=16.55 Hz), 7.83-7.91 (m. 3H). 7.73 (m. 2H), 7.56-7.67 (m. 3H).
7.32 (m. IH). MS (ESI-) [M+H]/z proračunata vrednost je 446. izmerena 446.Anal.
proračunata vrednost za C je 72.80, zaH je 4.30, za Nje 15.72. Dobijene vrednosti su: C, 71.59; H,4.43;N, 15.53.
Primer 41(c): 6-(3-krotoniIamidobenzoil)-3-E-[2-(piridin-2-iI)erenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(c) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 41(a).
sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena krotonska kiselina.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ) 5 13.6 (s, IH),
10.2 (s, IH), 8.63 (d, IH, 1=3,81 Hz), 8.37 (d, IH, J=8.49 Hz), 8.12 (s. IH), 8.02 (d.
IH, J= 16.34), 7.93 (d. IH, J=7.88 Hz), 7.83 (td. IH. J=7.67 Hz, J=1.78 Hz). 7.70 (d.
IH. J=7,85 Hz), 7.65 (d, IH. J= 16.40 Hz), 7.63 (dd. IH, J=8.43 HzJ=1.23 Hz), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.29 (qd, IH, J=7.39 Hz, J=0.99 Hz), 6.82 (m, IH, J=6.9 Hz), 6.11 (dd.
J=15.21 Hz, J=1.68 Hz), 1.87 (d, 3H. J=6.89 Hz). MS (ESR) [M+H]/z proračunata vrednost je 409, dobijena 409. Anal. proračunata vrednost za C je 73.51. za H je 4.94.
za Nje 13.72. Dobijene vrednosti su: C. 72.15; H. 4.97; N, 13.39.
Primer 41(d): 6-[3-(indol-4-ilkarboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniIj-iH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(d) je dobijeno kao što je opisano u primera 4 i (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 1-//-indol-4-karboksiina kiselina. LCMS (ESH-) [M-rH]/z proračunata vrednost je 484. izmerena 484.
Primer 41 (e): 6-[3-((5-acetiitien-2-il)karboksamido)benzoiI]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (e) je dobijeno kao što je opisano u primeru 4 i (a), sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 5-acetil-tiofen-2-karboksilna kiselina.<!>H NMR (300 MHz. DMS0-d6) 5 13.6 (s. IH), 10.6 (s, IH), 8.63 (d. IH, j=3.83 Hz), 8.39 (d, IH, J=8.51 Hz), 8.20 (s IH), 8.14 (dt, IH. J-7.25 Hz, J=2.05 Hz), 8.07 (d, IH, J=4.09 Hz), 8.02 (d, IH.
J=16.42). 8.00 (d. IH. J=4.01). 7.94 (s. IH). 7.83 (td. IH. J=7.69 Hz. J=1.78 Hz).
7.59- 7.65 (m. 5H). 7.30 (qd. IH. J=7.40 Hz. J=0.96 Hz). 2.58 (s. 3H). MS (ESI-)
pvl-H]/z proračunata vrednost je 493. dobijena 493. Anal. proračunata \Tednostza C
je 68.28. zaHje 4.09. za Nje 11.37. za S je 6.51. Dobijene vrednosti su: C. 66.07: H.
4.34; N. 10.91: S: 6.14.
Primer 41(f): 6-[3-(3,5-difluorofenilacetamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniI]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (f) je dobijeno kao što je opisano u primeru
■41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena (3.5-difluoro-fenil)acetatna kiselina. 'K NMR (300 MHz. DMSO-đg) 5
13.6 (bs, IH), 10.5 (s, IH), 8.62 (d, IH, J=4.02 Hz), 8.36 (d, IH, J=8.51 Hz), 8.05 (s.
IH).8.01(d. IH, J=16.38), 7.93 (đ. IH. J=7.SS Hz). 7.90 (s. IH). 7.83 (td. IH. J=7.61
Hz. J=1.77 Hz), 7.70 (d, IH, J=7,85 Hz), 7.64 (d. IH, J=16.33 Hz), 7.61 (dd, IH.
J=8.45 Hz, J=1.15 Hz), 7.48-7.57 (m. 2H), 7.15-7.31 (m, 5H), 3.77 (s, 2H). MS
(ESI-r) [M+H]/z proračunata vrednost je 495. dobijena 495.
Primer 41(g): 6-[3-((5-meriI-lH-pirazol-3-il)karboksamido)benzoil]-3-E-}2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(g) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 5-metiI-2H-pirazoi-3-karboksilna kiselina. 'H NMR (300 MHz. DMSO-ci6) 5 13.6 (bs. IH), 13.0 (bs. IH), 10.3 (bs, IH), 8.63 (d. IH, J=3.95 Hz). 8.37 (d.
IH. J=8.66 Hz), 8.36 (s, IH), 8.16 (d, IH, J=7.55 Hz). 8.02 (d. IH. J=16.37 Hz), 7.93
(s. IH. 7.83 (td. IH. J=7.61 Hz. J=1.73 Hz). 7.70 (d. IH. J=7.82 Hz). 7.65 (d. IH.
J=16.36 Hz). 7.65 (dd. IH, J=8.55 Hz. J=1.12 Hz). 7.52 (m. 2H). 7.29 (m. IH). 6.50
(s, IH), 2.29 (s, 3H). MS (ESR) [M-KH]/z proračunata vrednost je 449, dobijena 449.
Primer 41(h): 6-[3-((2-RS-/rnn5-metilciklopropiI)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 4i(h) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a); sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metiI-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2-metil-ciklopropankarboksilna kiselina. Rfsm0.32, Rtp 0.42 ( etil acetat
- dihiorometan 8:2). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13.6 (s. IH), 10.4 (s, IH), 8.62
(dd, IH, J=4.75 Hz, J=0.96 Hz), 8.36 (d, IH, J=8.47 Hz), 8.06 (t, IH, J=1.67 Hz),
8.01 (d. IH, J=16.37), 7.90 (m. 2H). 7.83 (td. IH. J=7.68 Hz. J=1.79 Hz). 7.70 (d. IH.
J=7.84 Hz). 7.64 (d. IH. J=16.35 Hz). 7.61 (dd. IH, J=8."47 Hz. J=1.32 Hz). 7.51 (t.
IH. 1=7.69 Hz), 7.45 (dt. IH, J=7.68 Hz. 1.50 Hz), 7.29 (dq,lH. J=7.41 Hz, J=1.04
Hz), 1.51 (m, IH), 1.23 (m. IH), 1.09 (d, 3H. J=5.93), 1.01 (m. IH), 0.65 (m. IH).
MS (ESI-) [M-H]/z proračunata vrednost je 425. dobijena 423. Anal. proračunata vrednost za C je 73.92. za Hje 5.25. za Nje 13.26. Dobijene vrednosti su: C. 71.41
H. 5.56; N, 13.27.
Primer 41(i): 6-[3-((l,5-dimetiI-lH-pira?oI-3-il)karboksarnido)benzoil]-3-E-{2-(piridm-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (i) je dobijeno kao što je opisano u primera 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena l,5-dimetil-lH-pirazol-3-karboksiina kiselina. 'HNMR (300 MHz.
DMSO-d6) 6 13.6 (s. IH), 10.2 (s, IH), 8.63 (d, IH. J=3.87 Hz). 8.37 (a. IH. J=8.49
Hz). 8.34 (d. IH. J=l.63 Hz), 8.16 (td. IH. J=7.43 Hz. J=1.96 Hz), 8.02 (d. IH.
J=16.35 Hz), 7.92 (s, IH), 7.83 (dt, IH. J=7.68 Hz. J=1.79 Hz), 7.70 (d. IH. J=7.84
Hz), 7.65 (d. IH, J=16.35 Hz), 7.65 (dd. IH. J=8.52 Hz.J=1.2Hz). 7.52 (m, 2H). 7.29
(m,lH). 6.55 (s. IH). 3.83 (s. 3H), 2.30 (s. 3H). MS (ESI-) [Mt-H]/z proračunata vrednost je 463. dobijena 463. Anal. proračunata vrednost za C je 70.12. za H je 4.79.
za Nje 18.17. Dobijene vrednosti su: C. 69.59; H. 4.8S; N, 17.86.
Primer 41(j): 6-[3-((3-rnetilpiridin-4-il)karboksamido)benzoil]-3-E[2-(piridin-2-il)etenil]-l H-indazol
Jedinjenie navedeno u primeru 41 (j) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-eriI-5-metil-2H-<p>irazol-3-kaxboksUne kiseline upotrebijena 3-meui-izonikotinska kiselina. !H NMR (300 MHz, DMSO-d*) 6 13.6 (s 1K). 10.4 (s. IH). 8.62 (dd. IH. J=4.72 Hz. J=0.S6 Hz). 8.57 (s. IH). 8.55 (d. IH.
J=<4>.91 Hz"). 8.37 id. IH. J=8.46 Hz). 8.20 (s. IH). 8.07 fdt. IH. J=7.27 Hz. J=1.99
Hz). 8.02 (d. IH. J=16.37). 7.93 (s. IH). 7.83 (td. IH. J=7.69 Hz. J=l.79 Hz). 7.70 (d.
IH. J=7.84 Hz). 7.64 (d. IH. J=16.27 Hz), 7.55-7.65 (m. 3H), 7.48 (d. IH. J=4.89
Hz). 7.30 (đa.lH. J=7.39 Hz. J=1.02 Hz), 2.38 (s. 3H). MS (ESI-) [M-H]/z proračunata vrednost je 460. dobijena 460.
Primer 41 (k): 6-[3-(ciklopropilkarboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (k) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metii-2K-pirazol-3-karboksiine kiseline upotrebijena ciklopropan karboksiina kiselina. 'H NMR (CDCb/MeOD) 5 8.52 (d.
IH. J=3.9 Hz). 8.09 (d. IH. J=8.5 Hz). 7.93(s. IH), 7.85-7.80 (m, 3H). 7.71-7.63 (m.
2H), 7.55-7.48 (m. 3H), 7.39 (IH, t, J=7.8 Hz), 7.16 (IH, qd. J=6.3, i.5.Hz);1.62-1.52 (m. IH), 1.25-1.84 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H). HRMS (MALDl) C25H20N4O2
[M-H"]/z proračunata vTednost je 409.1659, izmerena 409.1660.
Primer 41(1): 6-[3-((2-RS-rrfl«5-fenilciklopropiI)karboksamido)benzoiI]-3-E-[2-,'.-.;.-,,],.-<->t ;n?tanm_iT-j_;nr)?-t??
Jedinjenje navedeno u primeru 41(1) je dobijeno kao što je opisano u pnmeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena (lS,2S)-2-fenil-ciklopropankarboksilna kiselina. "H NMR
(CDCh/MeOD) 5 8.60 (d. IH. J=4.2 Hz). 8.17 (d. IH, J=8.4 Hz), 8.02 (s. IH). 7.9l(t.
3H. J=8.1 Hz). 7.78-7.71 (m. 2H), 7.63-7.56 (m. 3H), 7.47 (t. IH), 7.32-7.12 (m. 5H)?
2.60-2.54 (m, IH), 1.94-1.90 (m, IH), 1.69 (q, IH, J=4.8 Hz), 1.37-1.32 (m. IH).
HRMS C3iH2dN40:[M^H"]/z proračunata vrednost je 485.1993. izmerena 485.1995.
Primer 41(m): 6-[3-((3-metilizoksazol-5-il)karboksamido)benzoilj-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u pnmeru 41(m) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41(a). sa tom raziikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena 3-metil-izoksazol-5-karboksiina kiselina. !HNMR (ĐMSO-đ6) 5 10.95
(IH. s). 8.68 (IH, d. J=4.2 Hz), 8.44 (d. IH. J=8.7 Kz)r8.35 (s. IH). 8.21-8.18 (m,
IH). 8.08 (d. IH, J=16.2 Hz). 7.98 (s. IH), 7.87 (td. IH. J=7.5. 1.8 Hz).7.76-7.64(m.
6H), 7.57-7.33 (m. IH), 6.72 (s. IH). 3.36 (s, 3H). HRMS (MALDl) Ci.H^O;
[M-H<_>]/z proračunata vrednost je 450.1567, izmerena 450.1570.
Primer 41(n): 6-[3-((3^butil-l-metil-1.H-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piriđin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(n) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 41 (a), sa tom raziikom što je umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazol-3-karboksiine kiseline upotrebijena 5-rerc-butiI-2-metil-2H-pirazol-34carboksilna kiselina.<!>H NMR
(CDCh/MeOD) 5 8.59 (d. IH, J=4.8 Hz), 8.14 (d. IH J=8.4 Hz), 8.08-8.04 (m. IH),
7.98-7.92 (m, 3H), 7.75 (td, IH. J=7.8: 1.8 Hz). 7.68 (dd, IH, J=8.4 Hz),7.61-7.56
(m, 3H), 7.52 (t, IH, J=7.80 Hz), 7.25-7.21 (m, IH), 6.75 (s, IH), 4.12 (s, 3H), 1.30
(s, 9H). HRMS (MALDl) C3oH2sN502[M-H'j/z proračunata vrednost je 505.2347.
izmerena 505.2353.
Primer 41(o): 6-[3-((5-hlorotien-2-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-inetenill-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u pnmeru 41(o) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-meiil-2H-pirazol-3-kaxboksilne kiseline upotrebijena 5-hloro-tiofen-2-karboksiina kiselina. !H NMR (DMSO-d$) 5 10.58 (s.
IH). 8.68 (IH. d. J=4.2 Hz), 8.43 (d, IH. J=8.5 Hz), 8.22 (s. IH), 8.15 (dt. IH. J=7.5.
2.0 Hz), 8.08 (d. IH. J=l6.4 Hz), 8.00-7.98 (m. 3H), 7.88 (td. IH, J=7.7. 1.9 Hzl
7.78-7.62 (m. 4H). 7.33 (ci. 2H. J=4.i Hz.). HRMS (MALDl) C26H17N4O2 [M-H~]/z proračunata vrednost je 485.0843. izmerena 485.0853.
Primer 41(p): 6-[3-((l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (p) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etii-5-metii-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina. HPLC: Rf 3.90 min (100% površine). 'H NMR (CDC13) 5 8.52 (d, IH. J=4.8 Hz), 8.10 (d. IH. J=8.4 Hz),
7.98 (d. IH, J=S.l Hz), 7.93 (s, IH). 7.88-7.80 (m. 3H). 7.71-7.62 (m. 2H), 7.56-7.49
(m. 4H), 7.44 (t, IH. J=7.8 Hz), 7.16 (dd. IH. J=7.L 4.8 Hz). HRMS (MALDl)
C27H22N4O2[M-H<-T>j/z proračunata vrednost je 463.1877, izmerena 465.1889.
Primer 41(q): 6-(3-((2-hloro-6-metilpiridin-4-il)karboksamido)benzoiI!-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (q) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-rnetil-2H-piiazol-3-karboks'ilne kiseline upotrebijena 2-hloro-6-metil-izonikotinska kiselina. HPLC: Rf 4.11 min (100%
površine).<!>H NMR (DMSO-d^) 5 10.77 (s. IH), 8.68 (d, IH. J=3.9 Hz), 8.^4 (d. IH.
J=8.4 Hz). 8.28 ( s. IH), 8.21 (dt. IH. J=6.9, 2.1 Hz). 8.08 (d.lH. J=I6.2 Hz). 7.98 (s.
IH), 7.92-7.64 (m. 9H), 7.35 (dd, IH. J=6.65, 4.8 Hz), 2.61 (s, 3H).
Primer 41(r): 6-[3-((l-rt-propil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoilJ-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (r) je dobijeno kao što je opisano u pnmeru 41 (a), sa tom razlikom stoje umesto 2-etii-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 5-metil-2-propii-2H-pirazoi-3-karboksiina kiselina. 'H NMR (ĐMSOniV
6 10.29 (s. IH), 8.58 (IH. d. J=3.9 Hz), 8.33 (d. IH. J=8.4 Hz), 8.13 (s. IH). 8.10
(dt, IH, J-5.4, 2.1 Hz), 7.96 (d, IH, J=16.5 Hz), 7.S7 (s, IH), 7.78 (td. IH. J=7.5. 1.5
Hz), 7.61-7.49 (m, 6H), 7.24 (dd, IH, J=6.9, 1.8 Hz), 4.32 (t, 2H. J=6.90 Hz), 1.69 (q,
2H. J=7.2 Hz). 0.77 (t, 3H. 7.5 Hz). HRMS (MALDl) CisHjoNsO?[M-Hl/z:
proračunata vrednost je 491.2190, izmerena 491.2203.
Primer 41 (s): 6-[3-(4-r-butilbenzamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)erenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u pnmeru 41 (s) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-<p>irazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 4-rerc-butil-benzoeva kiselina. HPLC Rf 4.67 min. (100% površine).<*>H
NMR (DMSO) • 10.45 (s, IH), S.44 (d, IH. J=8.4 Hz), 8.32 (s, IH), 8.22 (d. IH,
J=7.5 Hz). 8.07 (d. IH. J=16.5 Hz). 7.99-7.95 (m. 3H). 7.88 (td, IH. J=7.7, 1.5 Hz).
7.69-7.59 (m, 7H), 7.38 (dd. IH, J=13.5, 5.1 Hz), 1.36 (s, 9H).
Primer 41(t): 6-[3-((l-alil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (t) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etii-5-metil-2H-pirazol-3-karboksiine kiseline upotrebijena 2-alil-5-metil-2H-pirazol karboksilna kiselina. HPLC Rf 4.11 min.
(100% površine). 'HNMR (DMSO) 5 10.46 (s, IH), 8.74 (t, IH,J=5.1Hz), 8.48 (d.
IH. J=8.4 Hz), 8.28 (s, IH), 8.22 (t, IH. J=5.4, 2.1 Hz), 8.15-8.01 (m. 3H), 7.39 (td.
IH, J=7.8, 1.8 Hz), 7.82-7.63 (m, 6H), 7.39 (td, IH, J=7.7, 1.5 Hz), 6.14-6.02 (m,
IH), 5.22-5.03 (m. 4H), 2.38 (s. 3H). HRMS'(MALDl) C2aH24N602[M-H~]/z:
proračunata vrednost je 489.2034, izmerena 489.2035.
Primer 41 (u): 6-[3-((2-hloro-6-metoksipiridin-4-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (u) je dobijeno kao stoje opisano u pnmeru 41 (a), sa tom razlikom stoje umesto 2-etiI-5-metii-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2-hloro-6-metoksi-izonikotinska kiselina. HPLC Rt-4.3 7 min. (100% površine). 'HNMR (DMSO-đ6) 5 10.74 (s, IH), 8.68 (t. IH,J=3.6Hz), 8.44 (d, IH, J=8.4 Hz), 8.28 (s, IH), 8.20 (td, IH,. J=6.6, 2.4 Hz), 8.07 (d, IH, J=16.2 Hz), 7.98 (s, IH), 7.89 (td, IH, J=7.7, 1.8 Hz), 7.77-7.62 (m, 6H), 7.38 (s, IH), 7.35 (dd, IH. J=6.9, 1.8 Hz), 3.98 (s, 3H). Primer 41(v): 6-[3-((3-etiI-l-metil-lH-pirazol-5-il)karbolcsamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniI]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(v) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazoi-3-karboksiIne kiseline upotrebijena 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3- karboksilna kiselina. Rt4.16 min. (100%
površine). 'H NMR (DMSO-đ6) 5 10.44 (s. IH), 8.73 (d. IH, J=3.0 Hz), 8.78 (d. IH.
J=8.7 Hz). 8.30 (s. IH). 8.23 (d. IH. J=6.9 Hz), 8.14-8.03 (m, 2H), 7.93 (t, IH, J=6.9
Hz), 7.82-7.63 (m, 6H), 7.40 (t, IH, J=6.3 Hz), 7.01 (s. IH), 4.12 (s, IH), 2.68 (q, 2H.
7.8 Hz), 1.30 (t, 3H,J=7.5Hz). HRMS (MALDl) C2SH24N602 [M+ITJ/z: proračunata vrednost je 477.2034, izmerena 477.2054.
Primer 41(w): 6-[3-((2-hloropiridin-4-il)karbok5amido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-iI)etenil]-lH-indazoi
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (w) je dobijeno kao šio je opisano u primeru 41(a). sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksiIne kiseiine upotrebijena 2-hloro-zionikotinska kiselina. HPLC Rt3.99 mm. (100% površine). 'H
NMR (DMSO-de) 5 10.88 (s, IH), 7.33 (d, 2H, J=4.8 Hz)? 8.49 (d, IH, J=8.4 Hz),
8.33 (s, IH), 8.26 (td, IH.J=6.9,3.0 Hz), 8.12-7.91 (m, 5H), 7.82-7.63 (m, 5K), 7.40
(t, IH, J=4.8Hz).
Primer 41 ( x) : 6-[3-((l-izopropiI-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primera 41(x) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etii-5-metiI-2H-pirazol-3-karboksilne kiseiine upotrebijena 2-izopropii-5-metii-2H-Dirazoi-3- karboksilna kiselina. HPLC Rt4.19 mm. (100% površine).<!>H NMR (DMSO) 6 10.46 (s, IH), 8.72 (r, IH, J=4.8 Hz),
8.48 (d. lH.J=9.QHz). 8.31 (s. IH). 8.21 (td. 1H.J=9.6. 2.1 Hz). 8.15-7.98 (m.2H).
7.96-7.84 (m. IH), 7.82-7.65 (m. 5H), 7.42-7.38 (m. IH), 6.88 (s. IH), 5.64-5.38 (m.
IH), 2.32 (s. 3H), 1.48 (d, IH,1=6. 6Hz). HRMS (MALDl) C^H.ćNćCh [M^HH/z:
proračunata vrednost je 491.2190, izmerena 491.2194.
Primer 41(y): 6-[3-(izopropoksikarbonilamino)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniI]-lH-indazol
jedinjenje navedeno u primeru 41 (y) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41(a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena izopropil hloroformat. 'H NMR (DMSO-d6) S 9.97 (s, IH), 8.72 (t. IH.
J=4.8 Hz), 8.47 (d. IH, J=8.7 Hz), 8.34-7.96 (m, 3H), 8.01-7,87 (m, 2H), 7.82-7.69
(m, 2H), 7.52 (dt, IH, J=7.5, 1.2 Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 3.68 (d, 2H, J=6.6 Hz), 2.02
(m, 1K), 1.02 (d, 6H, J=6.6 Hz). HRMS (MALDl) C26H24N4O3[M-H"]/z:
proračunata vrednost je 441.1921, izmerena 441.1937.
Primer 41 (z): 6-[3-((4-hloropiridin-2-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 4I(z) je dobijeno kao šio je opisano u primeru 4l(a). sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksiine kiseline upotrebijena 4-bJoro-piridin-2- karboksilna kiselina. HPLC R, 4.40 min. (100%
površine). !HNMR (DMSO-d*) • 10.99 (s. IH), 8.72 (d. IH. J=5.4 Hz), 8.63 (d. IH.
j=3.9 Hz). 8.44 (s. IH). 8.38 (d. IH. J=8.4 Hz). 8.25 (dt. IH. J=6.6. 2.4Hz). 8.16 (d.
IH, J=1.8 Hz), 8.02 (d, IH. J=16.2 Hz), 7.94 (s, IH), 7.86-7.80 (m. 2H), 7.72-7.58
(m, 5H), 7.29 (dd, IH, J=6.9, 6.0Hz).
Primer 41(aa): 6-[3-(piridin-2-ilkarboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-ii)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primera 41(aa) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksiine kiseline upotrebijena piridin-2- karboksilna kiselina. 'H NMR (300 MHz. DMF-đ6) 5 10.9 (s.
IH), 8.74 (m. IH). 8.63 (dd. IH. J=4.78 Hz, 0.94 Hz), 8.46 (s. IH), 8.38 (<L IH.
J=8.48 Hz), 8.25 (dt, IH. J=7.17 Hz, J=2.05 Hz), 8.16 (dt, IH, J=7.73 Hz, J=1.04 Hz),
8.07 (td, IH, J=7.56 Hz, J=1.67 Hz), 8.02 (d. IH. J= 16.28 Hz), 7.95 (s. IH), 7.83 (td.
IH, J=7.65,J= 1.81 Hz), 7.22-7.66 (m. 4H), 7.30 (qd, 1K. 1=7.40 Hz, J=1.02 Hz). MS
(ESI—) [M-H]/z proračunata vrednost je 446, izmerena 446.
Primer 41 (bb): 6-[3(3-metoksibenzamido)benzoil]-3-E-{2-(piridin-2-il)eteniI]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(bb) je dobijeno kao stoje opisano u pnmeru 41 (a), sa tom razlikom stoje umesto 2-etiI-5-metiI-2H-pirazol-3-karboksiine kiseline upotrebijena 3-metoksi-henzoeva kiselina. 'K NMR (DMSO-d6) 5 10.50 (s. IH). 8.67
(d. IH. J=3.9 Hz). 8.46 (d. IH. J=8.7 Hz). 8.33 (s. IH), 8.22 (dt, IH. J=7.8.1.8 Hz).
8.08 (d, IH, J=15.0 Hz), 8.00 (s, IH), 7.78-7.54 (m, 8H), 7.51 (t, IH, J=7.8 Hz), 7.38-7.33 (m, IH). 7.23 (dd, IH, J=7.5, 1.5 Hz), 3.90 (s, 3H). HRMS (MALDl)
C29H22N4O3[M-rlTJ/z: proračunata vrednost je 475.1765, izmerena 475.1763.
Primer 41 (cc): 6-[3-(fenoksiamido)benzoilj-3-E-[2--(piridin-2-il)etenilj-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primera 41 (cc) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pLazoi-3-karboksiine kiseline upotrebijen fenil hloroformat. mp 212-217 °C 1H NMR (300 MHz. DMSO-đ6) 513. 63(s, IH), 10.51 (s, IH), 8.62 (d. IH, J=4.3 Hz), 8.36 (d, IH, J=8.6 Hz), 8.04-7.81 (m, 5H), 7.71-7.40 (m, 7H), 7.31-7.22(m, 4H). ESIMS m/ z461 [M-H]~<.>Anal.
proračunata vrednost za C28H20N4O3X 0.3 H:0 (465.9 g mol"<1>): C. 72.18: H. 4.<4>6: N,
11.33.Izmerenevrednosti : C. 72.41:H, 4.63: N,11.57.
Primer 41(dd): 6-[3-(3.3-dimetilakrilamido)benzoil]-3-E-[2-(piridiri-2-il)eieriil]-lH-inđazol
Jedinjenje navedeno u primeru 4 i (dd) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (a), sa tom raziikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena 3.3-dimetil-akrilna kiselina. 'K NMR (300 MKz. DMSO-d6) o 13.6 (s.
IH), 10.2 (s. IH), 8.63 (d, IH, J=3.81 Hz), 8.37 (d, IH, J=8.49 Hz), 8.12 (s, IH). 8.02
(d, IH, J= 16.34 Hz), 7.99 (d, IH, J=7.88 Hz), 7.83 (td, IH, J=7.67 Hz, J=1.78 Hz),
7.70 (d, IH, J=7.85 Hz), 7.63 (dd, IH, J=8.43 Hz, J=1.23 Hz), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.29
(qd. IH, J=7.39 Hz. J=0.99 Hz), 6.82 (m, IH, J=6.9 Hz). 5.85 (s. IH), 2.12 (s. 3H),
1.85 (s. 3H). MS (ESN) [M+H]/z izračunato'409, izmereno 409. Anal. proračunata vrednost za C26H22N4O2x 0.33 TBME: C, 73.54; H, 5.80; N, \ 2A\. Izmerene vrednosti : C, 73.26: H, 5.76; N, 12.36.
Primer 41 (ee): 6-[3-((l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamiđo)-4-metilbenzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u pnmeru 41(ee) je dobijeno kao što je opisano u pruneru 41 (a), sa tom raziikom što je umesto jedinjenja iz primera 40(a) upotrebljeno jedinjenje iz primera 40(b). 'HNMR (DMSO-d6) 5 13.6 (s, IH), 9.94 (s, IH), 8.62 (d,
IH, J=3.8 Hz), 8.36 (d. IH, J=8.51 Hz), 8.01 (d. IH. J=16.36 Hz). 7.91 (s, IH). 7.84
(dd. IH. J=7.66 Hz, J=l.74 Hz), 7.81 (s. IH). 7.70 (d. IH. J=7.9 Hz). 7.64 (d. IH.
J=16.45 Hz). 7.62 (m, 2H), 7.50 (d. IH, J=7.83 Hz), 7.29 (m, IH), 6.82 (s, IH). 4.42
(q, 2H, J=7.06 Hz), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=7.09 Hz). MS (ESI-)
[M^H]/z izračunato 491, izmereno 491. Anal. proračunata vrednost: C, 71.00; H,
5.34; N, 17.13. Izmerene vrednosti: C, 70.80; H, 5.38; N, 17.00.
Primer 41(ff): 6-[3-((l-alil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-metilbenzoilj-3-E-{2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u pnmeru 41 (ff) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41 (ee), sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-34xarboksilne kiseline upotrebijena 2-alil-5-metii-27/-pirazol-3-karboksiina kiselina.<*>H NMR (BMSO-d6) 5
13.6 (s, IH), 9.98 (s, IH), 8.62 (d, IH, J=4'.60 Hz), 8.36 (d, IH, J=8.46 Hz): 8.01 (d,
IH. J=16.37 Hz), 7.91 (s, IH), 7.83 (td. IH, J=7.69 Hz, J=1.77 Hz), 7.78 (d, IH,
J=I.73 Hz), 7.70 (d. IH, J=7.7S Hz), 7.59-7.70 (m. 3H). 7.50 (d. IH. J=8.01 Hz). 7.29
(qd. IH, J=7.46 Hz. J=1.02 Hz), 6.86 (s, IH), 5.95 (m, IH), 4.93-5.10 (m, 4H), 2.34
(s, 3H), 2.22 (s, 3K). LCMS (ESI+) [M+H]/z izračunato 503, izmereno 503. Anal.
proračunata vrednost: C, 71.70; H, 5.21; N, 16.72. Izmerene vrednosti : C, 70.98; H,
5.42; N, 15.94.
Primer 41(gg): 6-(3-acetamido-4-metilben2;oil)-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primera 41(gg) je dobijeno kao šio je opisano u primeru 41(ee), sa tom razlikom što je umesto 2-etii-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijen acetil hlorid. 'H NMR (CD3OD) 5 8.57 (d. IH, J=4.90 Hz), 8.13 (d. IH, J=8.49 Hz), 7.99 (s, IH), 7.95 (d, IH, J=16.53 Hz), 7.89 (d, IH, J=1.46 Hz), 7.86 (td, IH. J=7.64 Hz, J=1.73 Hz), 7.73 (đ, IH, J=7.05 Hz), 7.62-7.69 (m. 2H), 7.65 (d, IH, J=16.48 Hz), 7.44 (d, IH.J=7.97Hz), 7.32 (qd, IH, J=7.44 Hz, J=1.03 Hz). 2.38 (s, 3H). 2.18 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z izračunato 397, izmereno 397. Anal. proračunata vrednost: C, 72.71; H, 5.08; N, 14.15. Izmerene vrednosti : C, 72.29; H, 5.09; N, 13.98. Primer 41(hh): 6-[3-((l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-metilbenzoil]-3-E-[2-(piridin-2-iI)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(hh) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41(ee), sa tom razlikom što je umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2,5-dimetiI-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina. HPLC R,: 3.92 min.
(100% površine).<!>H NMR (DMSO) 5 10.02 (s. IH), 8.74 (d. IH,J=3.6Hz), 8.49 (d,
IH, J=8.4 Hz), 8.13 (d, IH. J=I6.3 Hz), S.03 (s. IH), 7.96-7.93 (m. 2H), 7.84-7.72
(m, 4H), 7.63 (d, IH, J=8.1 Hz), 7.42 (dd, IH,J=6.8,1.5 Hz), 6.95 (s, IH), 4.11 (s,
IH), 2.48 (s, IH), 2.32 (s, IH).
Primer 41 (ii): 6-[3-((l-w-propil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-meri]benzoil]-3-E-[2-(piriđin-2-il)eteniI]-lH-Lndazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (ii) je dobijenokao stoje opisano u primeru 41(ee). sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksiIne kiseline upotrebijena 5-metil-2-propil-2H-pirazol-3-karboksiina kiselina. HPLC R,: 4.16 min.
(100% površine).<!>H NMR (DMSO-d6) 6 10.29 (s, IH), 8.58 (d, IH. J=3.9 Hz), 8.33
(d. IH, J=8.4 Hz), 8.13 (s, IH), 8.10 (dt, IH, J=5.4, 2.1.Hz) 7.96 (d, IH. J=16.5 Hz).
7.87 (s. IH), 7.78 (td, IH, J=7.5, 1.5 Hz), 7.61-7.49 (m, 6H), 7.24 (dd, IH, J=6.9, 1.8
Hz), 4.32 (i, 2H, J=6.90 Hz), 2.58 (s. 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (q, 2H, J=7.2 Hz). 0.77
(t. 3H. 7.5 Hz). HRMS (MALDl) C3oH26N602[M+H']/z: proračunata vrednost je 505.2347, izmerena 505.2343.
Primer 41(jj): 6-[3-((3-etil-l-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-metil benzoil J-3-E-[2-(piriđin-2-il)erenil]-l H-indazol
Jedinjenje navedeno u primera 41 (jj) je dobijeno kao što je opisano u primera 41 (ee), sa tom razlikom što je umesto 2-eti!-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseiine UDOtrebijena 5-etil-2-meti!-2H-pirazoi-3-karboksilna kiselina. 'H NMR (DMSO-oL,) ć
10.78 (s, IH), 9.43 (d, IH, J=3.0 Hz), 9.15 (t, IH, J=9.6 Hz), 8.82 (dd, IH. J=16.4,
1.5 Hz), 8.72-8.61 (m, 2H), 8.52-8.30 (m, 4H);8.10 (dd. 1RJ=6.9,5.7) 7.93-7.89
(m. IH). 7.72-7.69 (m. IH). 4.85 (s. 3H). 3.39 (q. 2H. J=7.8 Hz), 3.17 (s. 3H). 2.10 (t,
5K. J=7.5 Hz). HRMS (MALDl) C29H20N6O2(M^H~)m/ r.proračunata vrednost je 491.2190. izmerena 491.2211.
Primer 41 (kk): 6-[3-((l-izopropil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-metiIbenzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(kk) je dobijeno kao stoje opisano u primeru 41(ee), sa tom raziikom što je umesto 2-etii-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2-izopropil-5-metil-2H-pirazoi-3-karboksitna kiselina. HPLC R,: 4.11
min. (100% površine).<!>H NMR (DMSO-đ6)09.99 (s, IH), 8.68 (d, IH,1=2. 6Hz),
8.42 (d, IH. J=8.7 Hz), 8.07 (d, IH, J=16.4 Hz) 7.98 (s, IH), 7.67-7.86 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 4H), 7.56 (d, IH, J=7.S Hz), 7.37-7.33 (m. IH). 6.82 (s, IH). 5.44-5.36
(m,lH). 2.42 (s. 3H), 2.28 (s, 3H). 1.42 (d, 6H, J=6.6 Hz). Anal. (C3oH2SN602-0.2
H20) proračunata vrednost je C. 5.63; N, 16.54. Izmerena C, 70.57; H, 5.70; N, 16.35.
Primer 41(11): 6-[2,4-dimeiil-5-((l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridinil-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41(11) je dobijeno kao šio je opisano u primeru 41 (a), sa tom razlikom što je umesto jedinjenja iz primera 40(a) upotrebljeno jedinjenje iz primera 40(c). lH NMR (DMSO-d6) 5 13.6 (s, IH), 9.82 (s. IH), 8.63 (d.
IH, J=3.84 Hz), 8.35 (d, IH, J=8.54 Hz), 8.00 (d, IH, J=16.37 Hz), 7.83 (s. IH). 7.83
(td. IH.J=7.65Hz. J=1.82 Hz), 7.69 (d, IH. J=7.S9 Hz), 7.65 (dd, IH. J=8.52 Hz.
J-1.36 Hz), 7.62 (d, IH, J=16.34 Hz), 7.35 (s. IH), 7.32 (s. IH), 7.29 (qd. IH, J=7.42
Hz, J=1.09 Hz), 6.78 (s, IH), 4.32 (q, 2H, J=7.15 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s. 3H), 2.19
(s. 3H). 1.27 (t, 3H, J=7.15 Hz). LCMS (ESL-) [M-H]/z: proračunata vrednost je 505,
izmerena 505.
Primer 41(mm): 6-[2,4-dimetil-5-((l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-iI)etenii]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 41 (mm) je dobijeno kao što je opisano u pnmeru 41(11), sa tom razlikom stoje umesto 2-etil-5-metii-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-karboksiLna kiselina. 'H NMR (DMSO-d6) 5 13-6 (s, IH), 9.81 (s, IH), 8.62 (d. IH, J=3.81 Hz), 8.35 (d, IH, J=8.6 Hz), 8.00 (d, IH,J=16.36Hz), 7.83 (dt,IH, J=7.65Hz, J=I.S Hz), 7.8 (s, IH), 7.69 (d. IH, J=7.88 Hz), 7.65 (dd. IH. J=8.53 Hz, J=1.56 Hz), 7.62 (d. IH. J=16.35 Hz). 7.36 (s, IH), 7.32 (s, IH), 7.29 (qd. IH,1=1 AlHz. J=1.03 Hz), 6.79 (s, IH). 3.96 (s. 3H). 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS (ES1-) [M+HjVz: proračunata vrednost je 491, izmerena 491. Anal. proračunata vrednost je : C, 71.00; H. 5.34: N. 17.13. Izmereno je: C. 70.69; H. 5.57; N, 16.26. Primer 41 (nn): 6-(5-acetamido-2,4-dimetilbenzoil)-3-E-[2-{piridin-2-il)erenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primera 41 (nn) je dobijeno kao što je opisano u primeru 41(11). sa tom razlikom što je umesto 2-etii-5-meti!-2H-pirazoi-3-karboksiine kiseiine upotrebijen acetil hlorid.<!>H NMR (DMSO-d6) 5 13.6 (bs, IH), 9.34 (s, IH), 8.62 (d,
IH, J=4.15 Hz), 8.33 (d, IH, J=8.6 Hz), 7.86 (d, IH. J=16.36 Hz), 7.83 (td, IH,
J=7.71 Hz. J=1.S2 Hz), 7.81 (s. IH). 7.69 (d. IH. J=7.84 Hz), 7.64 (dd. IH, J=1.38
Hz). 7.62 (d, IH, J= 16.46 Hz), 7.48 (s, IH), 7.29 (qd, IH, J=7.44 Hz, J=1.02 Hz),
7.24 (s, 1H),.2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). LCMS (ESN) [M-Hj/z:
proračunata vrednost je 411, izmerena 411.
Primeri 41(oo)-41(lll) se mogu pripremiti na način koji je opisan u primeru 41(a).
Primer 41(oo):
Primer 41(pp): Primer 41(qq)
Primer 41 (rr)
Primer 41(ss)
Primer 41 (rt)
Primer 41(uu)
Primer 41(w)
Primer 41(ww)
Primer 41 (xx)
Primer 41(yy)
Primer 41(zz)
Primer 41(aaa^
Primer 41(bbb) Primer 41(ccc) Primer 41(ddd) V 1.1 Primer 41(eee)
Primer 41(fff)
Primer 41(ggg) Primer 41(hhh) i Primer 41(m) Primer 41(jjj)
Primer 41 (kkk)
Primer 41(111) Primer 42(a): 6-(3-benzamidobenzoil)-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol Jedinjenje iz pimera 42(a) je dobijeno iz 6-(3-benzamidobenzoil)-3-E-[2-(piridin-2-il)eTem^]-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-l^T-indazol po protokolu koji je opisan u pnmeru 12. (0.58 g, 80.6%). HPLC R,: 4.13 min. (98% površine).<*>H NMR (CDCL) 6 8.66 (d, IH, J=4.1 Hz), 8.24 (d, IH, J=8.5 Hz), 8.11-8.10 (m, 3H), 8.01-7.98 (m, 4H), 7.83 (t, 2H, J=7.1 Hz), 7.72-7.53 (m, 7H), 7.30 (qd, IH, J=5.2, 1.1 Hz).
HRMS (MALDl) C28H20N4O2[M+HH/z : proračunata vrednost je 445.1664,
izmerena 445.1659..Anal. (C26Hi9N<02-0.2 EtOAc): C,75.87: H, 4.78; N, 12.39.
Polazni materijal je dobijen na sledeći način:
U rastvor 6-jodo-3-((E)-stiriI>l-(2-mm (4.00 g, 8.40 mmol), iz primera 14, korale (i), u anitolu (48 ml) u atmosferi argona, dodate siedeće supstance: bis(trifemIfosfm)palađium đihloriđ (176 mg, 0.25 mmoi), TBAC1 (288 mg, 1.0 mmol), 2-butanol (1.54 ml, 16.8 mmol), kalijum karbonat (3.48 g, 25.2 mrnol). Ovako pripremljena smesa je mešana u atmosferi ugljen monoksiđa na 80<*>C, tokom lOOh. Nakon uklanjanja rastvarača po metodiin vacuoza ukoncentirsavanje, ostatak je razblažen sa EtOAc (400 ml) i ekstrahovan sa zasićenim rastvorom NaCI (2 x 150 ml), zas. rastvorom NaHCOs (2 x 50 ml) i vodom (2 x 50 ml), a zatim je izdvojeni organski sloj filtriran kroz 20 ml silike. Organski nitrat je koncentrovanin vacuo,do uljaste supstance boje ćilibara. Prečišćavanjem hromatografijom u struji (fiash chromatographv) sa smesom heksan:EtOAc u odnosu 7:3, je dobijen 6-(3-aim^obenzoil)-3-((E)-stiril)-1 -(2-trimetilsilanil-etoksirnetiI)-1 H- indazol, koji je dodatno koncentrovan do uuljaste konzistencije boje ćilibara (2.38 g, prinos 61%). 'H NMR (CDC13) 5 8.84 (dd, IH, J=8.70, 0.90 Hz), 8.02 (s, IH), 7.77 (dd, IH, J=8.40, 1.50 Hz), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.40 (t, 2H, J=7.20 Hz), 7.38-7.24 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 3H), 6.98 (dq, IH, J=8.30, 0.90 Hz), 3.83 (brs, 2H), 3.61 (t, 2H, J=8.10 Hz), 0.91 (t, 2H, J=7.20 Hz), -0.17 (s, 9H). U rasrvor 6-(3-aminobenzoiI)-3-( indazola (3.22 g, 6.87 mrnol) u metilen hloridu (10'ml) pri atmosferi argona, dodat je uz mešanje, benzoil hlorid (0.95 ml. 8.37 mmol) i piridin (0.67 ml, 3.22 mmol). Posle 2h rastvor je razblažen sa 100 ml EtOAc i ispran sa zasićenim rastvorom NaCI (1 x 50 ml), limunskom kiselinom (LM, 2.5 pH, 2 x 50 ml) i (50:50) NaHCOj/voda (2 x 50 ml). Organski sloj je osušen preko Na2S04i filtriran kroz 20 ml silike. Organski sloj je dalje koncentrovanin vacuo,što je dalo čvrstu materiju žute boje. Prečišćavanjeje vršeno hromatografijom u struji kroz si liku, da bi se eluiranjem smesom heksan:EtOAc u razmeri 7:3, dobio 6-(3-aminobenzoil)-3-((E)-stiirl)-l-(2-trimetiisilanil-etoksimetilj-lii-indazoi, u vidu žute pene (3.22 g, prinos 85.1 %).'H NMR (CDC13) 5 8.19 (d, IH, J=8.7 Hz), 8.16 (s, IH), 8.11-8.10 (m, 2H), 8.03-7.93 (m, 3H), 7.82 (dd, IH, J=8.4, 1.2 Hz), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.64-7.54 (m,5H), 7.48 (t 2H, J=14.1 Hz), 7.39 (IH, d,J=7.2Hz).
Rasrvor 6-(3-anunoberiZoil)-3-((E)-stml)-l-(2-trim (2.35 g. 4.07 mrnol) u metilen hloridu (45.6 ml) je ostavljen da se ohladi do -45°C, uz mešanje, u acetonitirl/čvTsti ugljen dioksid kupatilu. Zatim je gas ozon propuštan kroz rasrvor, pri brzini 1.5 lpm, 60 amps, u toku 15 minuta. Da bi se zaustavila reakcija u reakcionu smesu je dodat vodonik sulfid (2.5 ml) i smesa je zagrejana na 25 °C. Metil hlorid je uklonjen putemin vacuokoncentrovanja. Preostali deo je nanesen propuštanjem kroz siliku i pa je eluiranjem sa smesom heksan:EtOAc u odnosu 7:3,
skinut 6-(3-benzamidobenzoil)-l-(2-tnmetilsiIanil-etoksi-metil)-l/^-indazol-3-karboksaldehid, u vidu beličaste pene (1.74 g, prinos 85%). HPLC, 3.78 rnin (100%
površine);<]>H NMR (DMSO-đ«) 5 10.77 (s, IH), 10.42 (s, IH), 8.46-8.39 (m, 2H),
8.31 (dt, IH, J=6.01, 1.8 Hz), 8.19 (s, IH), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H,J=6.0, 1.2
Hz), 7.70-7.64 (m, 5H), 5.81 (s, 2H), 3.68 (t, 2H,1=6. 9Hz), 0.98 (t, 2H, J=6.7 Hz),
0.02 (s, 9H).
U ohlađen rasrvor (-78 °C) 2-pikolitrifeniifosfonium hlorida w/'natrijum hidrid (2.23
g, 4.91 mmol) koji se meša, dodat je 6-(3-benzamidobenzoil)-l-(2-rrimetiisilanil-etoksi-metil)-lH-indazol-3-karboksaldehid (1.26 g, 2.46 mmol) u 5 mi anhidrovanog THF, u struji argona i smesa je mešana Ih na 0 °C; reakcija je zaustavljena sa CH3COOH/MeOH (1:1, I ml). Reakciona smesa je razbiažena sa 100 ml EtOAc i izložena je patriciji prema polarnom rastvaraču, tako što je isprana sa zasićenim rastvorom NaCI (1 x 50 mi), a potom zasić. rastvorom NaHCO:, (2 X 50 ml); zatim je organski sloj osušen nad N^SCU i filtriran kroz 20 ml čepa silike (3:1 trans/cis smesa). Prečišćavanje eluiranjem na rotoru, sa 4 mm silike, sa smesom heksan/EtOAc u razmeri 1:1 daje 6-(3-beiizanridobenzoil)-3-E-[2-(p trimetilsilaml-etoksimetiI)-L^-indazol, što nakon koncentrovanja postaje čvrsta
supstanca žute boje (1.05 g, 62%).<!>H NMR (CDCh) 5 8.62 (d, IH, J=4.1 Hz), 8.22
(d, IH, J=8.5 Hz), 8.11-8.10 (m, 3H), 8.01-7.98 (m, 4H), 7.83 (t, 2H, J=7.1 Hz), 7.72-7.53 (m. 7H), 7.30 (qd, IH, J=5.2, 1.1 Hz), 5.81 (s, 2H) 3.68 (t, 2H,J=6.9Hz), 0.98 (t,
2H, J=6.7 Hz), 0.02 (s, 9H).
Primer 42(b): 6-(3-benzamidobenzoil)-3-(lH-benzoimidazol-2-il)-lH-mazol
Jedinjenje navedeno u primeru 42(b) je dobijeno kao što je opisano u primeru 42(a), sa tom razlikom što je korak (iv) zamenjen sledećim postupkom: U aldehid dobijen postupkom opisanim u primera 42(a), korak (iii) dodat je 1,2-diaminobenzen (0.011 g, 0.11 mmol), elementarni sumpor (USP stepena. 0.4 g , 0.1201 mmol), 2 ml anhidrovanog DMF i smesa je zagrejana na 90 °C tokom 18h; smesa je zatim ostavljena da se ohladi do 25 °C. Reakciona smesa je razbiažena salO ml etil acetata i isprana sa zasićenim rastvorom NaCI (1x10 ml), NaHCOs(1x10 ml) i sa 10 mi vode, osušena nad Na2S04i filtrirana kroz teflonski filter 0.22 um; proizvod je koncentrovan do konzistencije ulja boje ćilibara. Sledi prečišćavanje radijalnom hromatografijom koje je praćeno precipitacijom iz 2 ml metilen hlorida, nakon toga i iz heksana (2 ml), stoje dalo beii talog. 'HNMR (Aceton-dj) 5 8.81 (d, IH, J=8.6 Hz), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.11 (s, IH), 8.0-7.99 (m, 2H), 7.79 (td, 2H, J=12.2,1.2 Hz), 7.63-7.47 (m, 7H), 7.28-7.40 (m, 2H). HRMS (MALDl)m/ zCisH^N.Cbproračunata (M+H ): 458.1617, izmerena 458.1632. Primer 42(c): 6-(3-benzamidobenzoil)-3-E-[2-(2-metiltiazol-4-iI)eteml]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 42(c) je dobijeno kao što je opisano u primeru 42(a), sa tom razlikom što je umesto 2-pikolitriienifosfonium hlorida u koraku (iv),
upotrebijen 4-(2-metiltiazil)-metiltrifenilfosfonium hlorid.<l>H NMR (DMSO) 5 8.11-8.01 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=6.9 Hz), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, IH), 7.56-7.48
(m, 5H), 7.15 (s, IH), 2.81 (s, 3H). HRMS (MALDl) C27H2oN402S [M+HH/z :
proračunato (M+HT) 465.1380, izmerena 465.1373.
Primer 42(d): 6-(3-benzamidobenzoiI)-3-(3H-imidazol[4,5-b]piridin-2-il)-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 42(d) je dobijeno kao što je opisano u primeru 42(b), sa tom raziikom što je umesto 1,2-diaminbenzena upotrebijen 1,2 diamin-2-piridin. HPLC: 3.88 min (95% površine); 'HNMR (DMSO-dA 5 10.62 (s, IH), 8.83
(a, IH, J=8.4 Hz), 8.53 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.32 (dt, IH, 1=6. 9, 1.8 Hz), 8.15 (d, IH,
J-12.9 Hz), 8.11-8.10 (m, 2H), 7.91 (d, IH, J=9.0 Hz), 7.72-7.65 (m, 6H), 7.43 (dd,
IH, J=6.3, 4.8 Hz). HRMS (MALDl)m/ zC27H,3N602proračunato (M+IT):
459.1564, izmerena 459.1558. Anal.( C27HiSN602 ■ 0.4 CH2C12): proračunato C, 66.83: H, 3.85; N, 17.07. Izmereno: C. 66.93; H. 4.04; N, 16.68. Primer 42(e): 6-{3-berizamidobenzoil)-3-E-[N-(4H-lj2,4triazoi-4-il)iminometil]- Jedinjenje navedeno u primeru 42(e) je dobijeno kao što je opisano u primeru 42(a), sa tom razlikom što su umesto 2-pikolitrifenifosfonium hlorida i kalijum hidrida na 23 °C, upotrebljeni 4-amino-l,2,4-triazol i PPTS na 80 °C. HPLC R: 4.05 min (96% površine);<l>HNMR(DMSO-d6) 5 10.58 (s, IH), 9.53(s, IH), 9.40 (s, 2H), 8.56 (d, IH, J=8.4 Hz), 8.38 (s, IH), 8.26 (dt, IH, J=7.2, 2.1 Hz), 8.13 (s, IH), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 5H). HRMS (MALDl) C24H,7N702[M+H<+>]/z: proračunato 436.1516, izmerena 436.1510. Anal.( C24Hi7N-02 - 0.4 heksan): proračunato C, 66.18; H, 4.67; N, 20.47. Izmereno: C, 65.78; H, 4.87: N, 20.47. Primer 43: 6-(3-benzamidobenzoil)-3-E-[2-(2-formamidofenil)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 43 je dobijeno iz 6-(3-benzanaiđobeiizoil)-3-E-(2-fonnamidofe indazola po postupku koji je opisan u primeru 11. 18 mg (36%). HPLC R: 4.19 min.
<f>H NMR (CDCL) 5 8.43-7.92 (m, 6H), 7.68-7.49 fm, 4H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.32-
7.2!(m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, IH). HRMS (MALDl) C30H22N4C3
[M^Na^/z: proračunato 509.1590. izmerena 509.1580. Anai.( C30H22N4O3-0.30
H20): proračunato C, 73.25; H,4.63;N, 11.39. Izmereno: C, 73.10; H, 4.58; N, 11.28.
Polazni materijal je pripremljen na sledeći način:
6-(3-benzamiđobenzoil)-l-(2-trimetiisilanil-etoksi-metil)-17Y-indazol-3-karboksaidehid (dobijen po postupku iz primera 42(a), korak (iii)) je preveden u 6-(3-benzamidobenzoil)-3-E-(2-mtrofem^indazol, po postupku koji je opisan u primeru 42(a). korak (iv), sa tom raziikom što je umesto 2-pikolitrifenifosfonium hlorida upotrebijen (2-niltoberizil)tirfenilfosfoniurn bromiđ monohidrat (0.19 g, 79%VH NMR (CDC13) 6 8.15-7.93 (m, 5H), 7.89-7.86 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 6H), 7.36-7.35 (m,2H),7.21-7.18 (m, 2H), 7.03-6.91(m, IH), 3.64-3.46 (m, 2H), 0.96-0.79 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). 6-(3-benzaxnidoberiziol)-3-E-(2-mtrofem indazol (0.19, 0.32 mmol) je rastvoren u 3 ml DMF, tretiran sa SnCl? (0.26 g, 1.40 mmol) i vodom (0.037 ml, 1.87 mmol), ostavljen 3h uz mešanje na 50 °C. Reakcija je zaustavljena dodavanjem 0.5 ml 3N NaOH uz obaranje temperature na 25 °C i precipitat je odvojen filtriranjem kroz cellit. Preostali rastvor je nanet na 50/50 zasićeni NaHCOs/voda. da bi se izvršila particija između organskog i neorganskog sloja, (2x 30 ml); organski sloj je odvojen i filriran kroz čep od silike, što je dalo 6-(benzamidobenzoil)-3-E-(2-ajninofenil)etenil-1 -(2-trimetilsilanil-etoksimeil)-H-indazol u vidu ulja boje ćilibara. (0.17 g, 92%). Proizvod je korišćen u daljoj proceduri bez dodatnog prečišćavanja.
6-(benzamiđobenzoil)-3-E-(2-aminofenil^
indazol (0.17, 0.28 mmol) je rastvoren u 3 ml metilen hlorida. Ovom rastvoru je dodat, kap po kap, pentafiuoroiemlni estar mravlje kiseline (0.12 g, 0.56 mmol).
Nakon 3h, reakciona smesa je razblažena sa 40 ml EtOAc i isprana sa 50/50 NaHCOj(2x30 ml), organski sloj je zatim odvojen i filtriran kroz čep od silike. Preostali deo posle filtriranja je prečišćen radijalnom hromatografijom kroz siliku i eiuiran sa
smesom heksanrEtOAc/CHiCb (1:1:1). tako je dobijen 6-(3-betizamiđobenzoil)-3-E-(forrniamidoferui)eterulN-(2-trimetiisIlaru u vidu providnog ulja (63 mg, 40%). lH NMR (CDC13) 5 8.48-8.36 (m, IH), 8.20-7.84 (m, 4H), 7.61-
7.52 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.26-7.01 (m, 4H), 6.82 (t, IH, 14.2 Hz), 3.48-3.23
(m. 2H), 0.95-0.87 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
Primer 44: 6-{3-aminoberizoil)-3-E-[N-(pirol-l-il)imiiio meril)-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 44 je dobijeno po.postupku opisanom u primeru 12,
ali je za polazni materijal uzeto jedinjenje opisano u daljem tekstu. R/sm 0.6 p 0.5
(etil acetat):<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.8 (s, IH), 8.5 (d, IH), 7.95 (s, IH), 7.75
(d, IH), 7.45-7.3 (m, 7H), 7.2 (m, IH), 6.40 (s, 2H).
Polazni materijal je dobijen na sledeći način:
Pomešani su, aiđehiđ dobijen po postupku iz primera 33(a), korak (i) (2204 mg, 0.507
mmol) i 1-aminopirol (67 ul, 0.66 mmol, 1.3 equiv) u toluenu (2 ml) uz mešanje. U
ovu smesu je dodat PPTS (1 mg) i rastvor je zagrejan na 80 °C, tokom lh. Smesa je
ohlađena i pomešana sa smesom etil acetat-heksan u odnosu 2:8 i vodom, da bi došlo do particije između organaskog i neorganskog sloja. Organski sloj je odvojen i osušen iznad natrijum sulfata, tečnost je odlivena i koncentrovana pod smanjenim pritiskom.
Koncentrovani produkt je krtstalisan iz dihlor metana (0.5 ml) i metanola (2 ml)
(215.7 mg, 91 %):): rl NMR (300 MHz, C6D6) 5 8.71 (s, IH), 8.25 (d, IH, J=8.5
Hz), 8.08 (s. IH), 7.75 (d, IH, J-8,5 Hz), 6.35 (s, 2H), 5.85 (s, 2H).
Smesa ranije opisanog jodida (535 mg. 1.15 mmol. 1 eauiv), 3-aminofenil bome kiseline (236 mg, 1.72 mmol, 1.5 eauiv), PdCl2(PPh3)2(24 mg, 0.034 mg, 0.03 eqiuv),
i kalijum karbonata, je rastvorena u anizolu (6.7 ml) u atmosferi ugljen monoksida (1
atm). Smesa je zagrejana na 80 °C, tokom 14h. Nakon toga, smesa je ohlađena i razdvojena izameđu etil acetata i vode. Organske frakcije su prikupljene i spojene,
isprane sa zasićemm vodenim rastvorom natnjum bikarbonata, tako su voda i zasićeni rastvor soli i organski sloj razdvojeni. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata,
dekantovan i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (50 mi silike: od 2:8 do 3:7 etil acetat-heksan) dobija se anilin, u vidu čvrste supstance (311 mg, 63%); R/sm 0.60, p 0.21 (etii acetat-heksan 3:7); 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.75 (s, IH), 8.51 (d, IH, J=8.4 Hz), 8.06
(s, IH), 7.76 (dd, IH, J=1.3, 8.4 Hz), 7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.92 (m, IH), 6.31
(t, IH, J=2.3 Hz), 5.79 (s, 2H), 3.84(bs, 2H), 3.60 (t, 2H, J=8.2 Hz), 0.91 (t, 2H, J=8.2
Hz), -0.08 (s, 9H). LCMS 4.98 min (poz) [M^HjVz proračunato 460, izmereno 460.
Primer 45(a): 6-[3-(indol-4-ilkarboksamido)berizoil]-3-E-rN-(pirol-l-il)iminometil]-lH-indazol
Jedinjenje iz primera 45(a) je dobijeno iz jedinjenja koje je navedeno u primeru 44, po postupku koji je opisan u primeru 12(đ), sa tom raaziikom što je umesto 5-metil-tiazoI-2-metil-karboksiine kiseiine upotrebijena indol-4-karboksiina kiselina.Rfsm 0.0, p 0.2 (etil acetat-benzen 1:3):<[>H NMR (300 MHz, dmso-d6) 6
9.84 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.39 (d. IH, J=8.5 Hz), 8.02 (s, IH), 7.86 (m,
2H), 7.66 (d, IH, J=8.5 Hz), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.27-7.07 (m, 5H), 6.83 (s, IH), 6.21
(s, 2H).
Primer 45(b): 6-(3-amidobenzoil)-3-E-[N-(pirol-l-il)iminornetill-lH-indazol
Jedinjenje iz primera 45(b) je dobijeno iz jedinjenja koje je navedeno u primeru 44, po postupku koji je opisan u primeru 12(d),.sa tom raaziikom što je umesto 5-metil-tiazoi-2-metiI-karboksilne kiseline i HATU, upotrebijen benzoil hlorid. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 11.9 (bs, IH), 8.70 (s, IH), 8.43 (s, IH), 8.39
(d, IH, J=8.4 Hz), 7.99 (s, IH), 7.9-7.8 (m, 4H), 7.65 (d, IH, J=8.4 Hz), 7.49 (t, 2H,
J=7.8 Hz), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.20 (t, 2H, J=2.2 Hz), 6.28 (t, 2H, J=2.2 Hz).
Primer 46: [6-jlN-(3-aminofenil)ammoj-3-E-stiirI-lH-mdazol
Jedinjenje iz primera 46 je dobijeno iz jedinjenja koje je opisano u daljem tekstu, po postupku koji je opisan u primeru 13 (i). 'H NMR (300 MHz. DMSO-dg) 5 12.6 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.97 (đ, 1H,J=8.73 Hz), 7.69 (d, IH. J=8.49 Hz), 7.40 (m,
4H), 7.28 (m, IH), 7.06 (d, IH, J=1.49 Hz),6.44(t. IH, J=1.98 Hz), 6.34 (m, IH),
6.14 (dd. IH, J=7.88Hz. 1=1. 26 Hz), 5.01 (bs, 2H).
Jedinjenje dobijeno u primeru 11, korak (v), je prevedeno u 6-[N-(3-nitrofenil)arnino]-3-E-stiril-lH-indazol, po postupku opisanom u primeru I 2. 'H
NMR (300 MHz, CDC13) 6 8.0 (m, 2H), 7.77 (s, IH), 7.64 (d, 2H, J=7.86 Hz), 7.41-7.56 (m, 6H), 7.33 (m, 2H), 7.08 (t, IH, J=8.67 Hz). MS (ESH) [M+Hj7z: proračunata vrednost je 357, izmerena 357. Proračunato: C, 71.77; H, 4.53; N, 15.72. Izmereno je: C, 69.18; H, 4.51; N, 15.30.
Primer 47:6-[N-(3-benzamido-4-fluorofenii)amino]-3-E-stiriI-lH-indazol
6-[N-(3-benzamido-4-fluorofenil)a^
stirill H-indazol je perveden ujedinjenje navedeno u primeru 47, po postupku koji je opisan u primeru 11. 'H NMR (300 MHz. DMSO-d*) 5 12.6 (s, IH), 10.0 (s, IH),
8.38 (bs, IH), 8.02 (d. IH. J=8.78 Hz), 7.98 (d, 2H, J=6.87 Hz), 7.69 (d, 2H, J=7.27
Hz), 7.48-7.61 (m, 4H), 7.45 (s, 2K), 7.<4>0 (t, 2H, J=7.28 Hz), 7.53-7.30 (t, 2H, J=7.28
Hz), 7.53-7.30 (m, 2H). &.07 (d, IH, J=1.55 Hz), 7.03 (m, IH), 6.95 (dd, IH, J= 8.79
Hz, J=1.85 Hz). MS (ESJ>) j>RH]/z: proračunata vrednost je 449, izmerena 449.
Anal. proračunato: C 74.98: H, 4.72: N, 12.49. Izmereno je: C, 74.29; R 4.76; N,
12.12.
Polazni materijal je pripremljen na sledeći način:
U rastvor 2-fluoro-5-nitro-feniiainina (3.12 g, 20 mmol) u dihlormetanu (20 ml), u struji argona na 23 °C, je dodat piriđin (1.94 ml, 24 mmol) i benzoil hlond (2.8 ml, 24 mmol). Nakon 45 min formirao se precipitat bele boje. Reakciona smesa je koncentrovanain- vacuo,razblažena sa vodom i filtrirana; tako je dobijena čvrsta supstanca bele boje, koja je resuspendovana u MeOH i ponovo filtrirana, ddajući pri tom N-(2-fluoro-5-nitro-fenil)-benzamid (4.86 g, 93%).<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.48 (dd, IH, J=6.8 Hz, J=2.81 Hz), 8.17 (bs, IH), 8.03 (m, IH), 7.92 (m, 2H), 7.52-7.65 (m. 3H), 7.51 (d, IH, J=9.2 Hz).
Smesa A-(2-fluoro-5-mtro-feiul)-benzamid (4.86 g, 18.7 mmol) i 10% Pd/C (486 mg)
u 1:1 smesi THF-MeOH (80 ml) je podvrgnuta reakciji hidrogenizacije na 23 °C.
Nakon 2.5h reakciona smesa je filtrirana kroz ceiit i koncentrovana, što je dalo N-(5-arnino-2-fluoro-feml)benzamiđ (3.92 g}91%) MS (ESB-) [M-H]/z: proračunata vrednost je 231. izmerena 231.
6-rjN-(3-berrzamido-4-fiuorofeml)am indazol je dobijen po postupku koji je opisan u primeru 48(a), korak (iii), sa tom raziikom što suiV-(5-amino-2-fluoro-fenil)-benzarnid i jedinjenje dobijeno u primeru 14, korak (i) upotrebijene kao polazni materijal.<!>H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.38 (dd, IH, J=6.84 Hz. J=2.73 Hz), 8.09 (d, IH, J=3.08 Hz), 7.86-7.91 (m, 3H), 7.48-7.61 (m, 5H), 7.28-7.45 (m, 4H), 7.19 (đ, IH, 1=1. 7 Hz), 7.08 (dd, IH, J=10.48 Hz), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.03 (bs, IH), 5.66 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J=8.14 Hz), 0.91 (t, 2H, J=8.32 Hz), 0.0 (s, 9H). MS (ESN) [M-HHj/z: proračunata vrednost je 579, izmerena 579. Anal. proračunato: C, 70.56; H, 6.10; N, 9.86. Izmereno je: C, 20.26; H, 6.08; N, 9.16. Primer 48(a): 6-[N-(5-((l-etil-3-meril-lH-pirazol-5-il)karbok5amido-2-fluoro-4-metilfenil)amino-3-E-(2-piridin-2-il)etenil-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 48(a), je dobijeno kao što je opisano u primeru 41(a), ali od polaznog materijala koji je opisan u daljem tekstu. 'H NMR (300 MHz
CD3OD) 5 8.54 (d. IH, J=4.8 Hz), 7.95 (d, IH. 1=9.49 Hz), 7.84 (id, 1H.J=7.71 Hz,
J=1.7S Hz), 7.70 (d, IH, J=7.95 Hz), 7.53 (d, !H, J=16.59 Hz), 7.40 (d, IH, J=7.92
Hz), 7.29 (qd, IH. J=7.45 Hz, J=1.07 Hz), 7.11 (d, IH, J=11.8), 7.03-7.06 (m, 2H),
6.71 (s, IH), 4.50 (q, 2H, J=7.16 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.38 (t, 3H. J=7.il Hz). MS (ESH) [M-rH]/z: proračunata vrednost je 496, izmerena 496. Anal.
proračunato: C, 67.86; H, 5.29; N, 19.79. Izmereno je: C, 66.24; H, 5.50; N, 18.61.
Polazni materijal je pripremlljen na sledeći način:
Smesa l-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benzen (1 g, 5 mmol) i 10% Pd/C (200 mg) u MeOH (20 ml)je podvrgnuta reakciji hidrogenizacije, na 23 °C tokom 24h. Reakciona smesa je filtrirana kroz celit i koncentrovana.Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (1:1 etil acetat-heksan) dobijenje 4-fiuoro-6-metil-benzen-l,3-diamm (613
mg, 87%).
Rastvoru 4-nitro-fenil estar ugljene kiseline 2-trimenjsilanil-etil estra (566mg,2
mmol) u DMF (4 ml)na 23 °C. u atmosferi argona, dodat je DMAP(12 mg, 0.1
mmol), DEEA (0.35 ml,2mmol) i 4-fluoro-6-menl-beazen-l,3-diamin. Dobijem'
rastvor je zagrevan na 50 °C, tokom 48h. Reakcija je zaustavljena dodavanjem
zasićenog rastvora NaHC03 (aq) u reakcionu smesu, koja je zatim ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 ml). EtOAc je uklonjen in-vacuo, a ostatak je resuspendovan u Et20,
zatim je ispran sa 3N NaOH (aq), vodom, zasićenim rastvorom soli i osušen iznad
Na2S04, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2:8-7:3 etil acetat-heksan) dobijen je 2-trimetilsilanil-etil estar (5-amino-4-fluoro-2-metilfenil)-karbamame kiseiine (160 mg, 28%). MS (ESN) [Mh-H]/z: proračunata vrednost je 634, izmerena'634.
U smesu 6-jodo-3-((E)2-piirdin-2-il-viml)-l-(2-tjimetilsilani]-etoksimetil)-l/7-indazoia (224 mg, 0.47 mmol), 2-trimetilsilanil-etil estar 5-amino-4-fluoro-2-metil-fenilj-karbamatne kiseline (160 mg, 0.56 mmol), CS2CO3(214 mg, 0.66 mmol),
PdCl2(PPh3)2(5.4 mg, 0.0059 mmol) i BINAP (10 mg, 0.0176 mmol) u atmosferi argona na 23 °C dodat je toluen (0.5 ml). Dobijena smesa je zagrevana do 80°C
tokom 16h. Reakciona smesa je zatim ohlađena na 23 °C, razblažena sa vodom (20
ml) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 ml). Organski sloj je odvojen, ispran sa vodom (30 mi), zasićenim rastvorom soli (30 mi), osušen iznad Na2S04, filtriran i koncentrovan do pene. Prečišćavanjem na koloni silika gela (3:7 etil acetat-heksan)
dobijen je 2-tiimetiIsilanil-etil estar (4-fluoro-2-metil-5-[3-((£)-2-piri^
(2-tiimetilsilanil-etoksimehlM kiseline (98
mg, 33%). TLC (7-3 heksan-etil acetat) R-sm 0.42. R/P 0.23 . 'H NMR (300 MHz,
CDCI3) 5 8.64 (dd, IH, J=4.79 Hz, J=0.86 Hz), 7.9^ (d, IH, J=8.71 Hz), 7.91 (bs, IH),
7.86 (d, IH, J=16.41 Hz), 7.69 (td, IH, J=7.72 Hz, J=l.8 Hz), 7.55 (d, IH, J=16.44
Hz), 7.49 (d, IH, J=7.91 Hz), 7.17 (qd, IH, J=7.44 Hz, J=0.98 Hz), 6.99 (dd, IH,
J=8.67 Hz, J=1.89 Hz), 6.93 (d, IH, J=11.2 Hz), 6.25 (bs, IH), 5.95 (d, IH, J=1.97
Hz), 5.70 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J=8.53 Hz), 3.60 (t, 2H, J=8.24 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.04
(t, 2H, J=8.54 Hz), 0.9 (t, 2H, J=8.25 Hz), 0.05 (s, 9H), 0.0 (s, 9H). 13C NMR
(CDC13,75 MHz) 5 156.0, 154.4, 149.8, 142.9, 142.8, 142.5, 136.6, 132.1, 130.1,
130.5, 128.7, 128.5, 124.3, 122.2, 122.0, 121.8, 118.2, 117.3, 117.0, 115.1,95.2, 77.6,
77.4, 66.5, 63.7, 17.9, 17.2. -1.3. FTIR cm' 1: 3326, 2947, 1716, 1617, 1534, 1514,
1244, 1057. MS (ESN) [M+HjVz: proračunata vrednost je 634, izmerena 634.
Gore navedeni anilin je dobijen po postupku kojije navedenu primera i 1. 'H
NMR (300 MHz, CD5OD) 5 8.54 (m, IH), 7.91 (dd, IH, J=8.74 Hz, J=0.58 Hz), 7.83
(td, IH, J=7.72 Hz, J=1.79 Hz), 7.80 (d, IH, J=16.52 Hz), 7.69 (đ, IH, J=7.98 Hz),
7.52 (d, IH, J=16.58 Hz), 7.29 (qd, IH, J=7.43 Hz, J=1.07 Hz), 6.94-6.99 (m, 2H),
6.83 (d, IH, J=11.98 Hz), 6.82 (d, IH, J=7.49 Hz), 2.15 (s, 3H). MS (ESN) [M+H]/z:
proračunata vrednost je 360. izmerena 360.
Primer 48(b): 6-[N-(5-((l J-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-2-fluoro-4-merilfenil)amino]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenilj-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 48(b) je dobijeno po postupku iz primera 48(a),
sa tom razlikom stoje umesto 2-etii-5-meul-2H-pirazoi-3-karboksilne kiseline upotrebijena 2p-dimetil-2H-piiazol-3-karboksilnakiselina. 'H NMR (300 MHz.
DMSO-de) 5 12.8 (s,.lH), 9.71 (s, IH), 8.59 (m, IH), 8.11 (s, IH), 8.00 (d, 1H,J=8.75
Hz), 7.87 (d, IH, J=16.37 Hz), 7.80 (td, IH, J=7.66 Hz, J=1.81 Hz), 7.64 (d, IH,
J=7.88 Hz), 7.49 (d, IH, J=16.38 Hz), 7.34 (d, IH, J=8.16 Hz), 7.26 (m, IH), 7.21 (d,
IH, J=12.14 Hz), 6.97 (dd, IH, J=8.76 Hz), 6.88 (s, IH), 6.79 (s, IH), 3.98 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESN) [M+H]/z: proračunata vrednost je 482, izmerena 482. Anal. proračunato: C, 67.35; H. 5.02; N, 20.36. Izmereno je: C, 66.83; H, 5.25;
N, 19.68.
Primer 49(a): 6-[N-(3-((13-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-fluoro-fenil)amino]-3-E-[2-(piridin-2-il)etniI]-lH-indazol
Jedinjenje iz primera 49(a) je dobijeno po postupku koji je opisanu primeru 48(a) sa tom razlikom što: umesto 2-etii-5-metil-2H-pirazoI-3-karboksilne kiseline upotrebijen je 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina; U koraku (iii), umesto 2-trimerilsilanil-etil estra (5-arjmo-4-fiuoro-2-meul-feriil)-karbamame kiseline,
upotrebijen je 2-trimetiisilanil-etii estar (5-amino-2-fiuoro-fenii)-karbamame kiseiine.
dobijen po postupku opisanom u daljem tekstu, sa DME kao rastvaračem i bifenil-2-il-dicikloheksii-fosfanom kao Ugandom. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 12.7 (s, IH),
9.94 (s, IH), 8.48 (m, IH), 8.40 (s, IH), 8.02 (d, IH, J=6.77 Hz), 7.87 (d, IH, J=16.37
Hz), 7.80 (d, IH, J=7.63 Hz. J=1.81 Hz), 7.64 (d, IH, J»7.88 Hz), 7.49 (d, IH,
J=16.39 Hz), 7.42 (dd, IH, L=6.65 Hz, J=2.68 Hz), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.96
(dd, IH, J=8.81 Hz, J=1.82 Hz), 6.85 (s, IH), 4.0 (s; 3H), 2.20 (s, 3H). MS (ESN)
[M-HTjVz: proračunata vrednost je 468, izmerena 468. Anal. proračunato: C, 66.80; H,
4.74; N, 20.97. Izmereno je: C, 66.01; H, 4.72; N, 20.81.
Rastvoru i-fluoro-2-izocijanato-4-nitro-benzena (9.82 g, 54 mmol) u THF (40
ml), na 23 °C, u atmosferi argona je dodat 2-trimetilsilanil-etanol (7.72 ml, 54 mmol).
Dobijena smesa je mešana tokom 1 lh, zatim je zagrejana na 50 °C tokom 2h. Potom je ostavljena da se ohladi do 23 °C, reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora NaHCCb(aq) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 100 ml). Etil acetatne frakcije su prikupljene i spojene, isprane sa 3N HC1 (aq) (2 x 90 ml), vodom (90 mi) i zasićenim rastvorom soli (90 ml), osušene iznad Na^SO*, filtrirane i koncentrovane do čvrste supstance žute boje. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (2:8 etil acetat-heksan) dobijen je 2-trimetilsilanil-etil estar (2-fmoro-5-nirro-fenil)-karbamame kiseline (12.3 g, 77%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9.06 (dd, IH, J=6.89 Hz,
J=2.63 Hz), 7.89 (m, IH), 7.20 (m, IH), 6.91 (bs, IH), 4.31 (i. 2H, J=8.67 Hz), 1.06
(t, 2H, J=8.67 Hz), 0.05 (s, 9H). LCMS (ESI-) [M-H]/z: proračunata vrednost je 299,
izmerena 299.
Reakcija Mdrogenizacije je izvršena u smesi 2-trimetiisilanil-etil estra (2-fluoro-5-nitro-fenii)karbarname kiseline (3.00 g, 10 mmol) i Pd/C (300 mg) u metanolu (30 ml), na 23 °C. Dobijena smesa je mešana tokom 24h. Reakciona smesa je zatim filtrirana kroz celit i koncentrovana, tako je dobijen 2-trimetilsilanil-etil estar (5-amino-2-fluoro-fenil)karbamatne kiseline (2.62 g, 97%).<!>H NMR (300 MHz,
CDCI3) 5 7.52 (m, IH), 6.85 (dd, IH, J=10.8 Hz, J=8.69Hz), 6.73 (bs, IH), 6.28 (m,
IH), 4.27 (t, 2H, J=8.57 Hz), 3.0-4.4 (bs, 2H), 1.06 (t, 2H, J=8.58 Hz), 0.07 (s, 9H).
Primer 49(b): 6-[N-(3-((l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)karoksamido)-4-metilfeniI)amino]-3-E-[2-(piridin-2-ii)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 49(b) je dobijeno po postupku koji je opisan u primeru 49(a), sa tom razlikom što je u koraku (i) umesto l-fluoro-2-izocijanato-4-nitro-benzena upotrebijen l-metil-2-izocijanato-4-nitro-benzen. *H NMR (300 MHz,
CDCI3) 5 8.59 (m, IH), 8.35 (s, IH), 8.00 (d, IH, J=8.73 Hz), 7.87 (d, IH, 1=16.38
Hz), 7.80 (td, IH, J=7.66 Hz, J=1.85 Hz), 7.64 (d, IH, J=7.85 Hz), 7.^9 (d. IH,
J=16.35 Hz), 7.26 (m, IH), 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, IH, J=1.48 Hz), 7.02 (dd, IH,
J=8.17 Hz, J=2.24 Hz), 6.97 (dd, IH, J=8.79 Hz, J=1.80 Hz), 6.81 (bs, IH), 4.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS (ESI-*-) [M-H]/z proračunata vrednost 464,
izmerena 464.
Primer 49(c): 6-[N-(3-acetamido-4-fluorofenil)amm^
lH-indazol
Jedinjenj navedeno-u primeru 49(c) je dobijeno kao stoje to opisano u primeru 49(a) sa tom razlikom što je umesto 2,5-đimetil-2H-pirazoI-3-karboksilne kiseline upotrebijen arihiđrid sirćetne kiseline:<l>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.44 (m, IH),
7.82 (d, IH), 7.70 (rn, 3H), 7.55 (đ, IH), 7.41 (d, IH, J=16.4 Hz), 7.19 (m, IH), 7.03
(s, IH), 6.94 (m, IH), 6.87 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). LCMS (100% površine) Rt=4.53
min, (pos) [M-KH]/z: proračunata vrednost je 388.4, izmerena 388.4.
Jedinjenja iz primera 49(d)-49(x) se dobijaju po postupku koji je opisan u primeru 49(a).
Primer 49(d)
Primer 49(e)
Primer 49(f)
Primer 49 (g)
Primer 49(h)
Primer 49(i)
Primer 49G)
Primer 49 (k)
Primer 49( 1) Primer 49(m) Primer 49(n) Primer 49(0)
Primer 49(p)
Primer 49(q) Primer 49(r) Primer 49(s) Primer 49(t) /
Primer 49(u)
Primer 49 (v) Primer 49(w) Primer 49(x) Primer 50: 6-[3-(5-amino-2-lfuorofeniI)karbamoii-5-metii-2-etiI-2H-pirazoI-4-ii]-3-E-[2-(piriain-2-il)etenil]-lH-indazol
Jedinjenje navedeno u primeru 50 je dobijeno po postupku koji je opisan u primeru i l, od poiazne supstance koja se navodi u daljem tekstu. MS (ESI-r) pvKH]/z: proračunata vrednost je 482, izmerena 482. Proračunato: C, 67.35; H, 5.02; N, 20.36. Izmereno: C, 66.70; H, 5.09; N. 19.95. (2-fmoro-5-mmo-femJ)-amid 2-etil-5-metii-2rf-pirazoi-3-karboksilrie kiseline je dobijen po postupku koji je opisan u primeru 47, korak (i), sa tom razlikom što je umesto benzoil hlorida upotrebijen 2-etil-5-metil-2i7-pirazol-3-karboksilna kiselina i HATU, MS (ESK) [M+H]/z: proračunata vrednost je 293, izmerena 293.
(2~fiuoro-5-nitro-fenil)-amid 2-etil-5-metil-277-pirazoi-3-karboksilne kiseline je dobijen po postupku koji je opisan u primeru 40(b), korak (i). MS (ESH-) [M+H]/z:
proračunata vrednost je 263, izmerena 263.
6-[3-(5-arrimo-2-fluorofer^
2-il)etenil]-l -(2-rximetilsilaxui-eioksimetiI)-1 H-indazol je dobijen po postupku opisanom u primeru 48(a), korak (iii), sa tom razlikom što je za polaznu supstancu
upotrebijen (5-amino-2-fluoro-fenil)-amid 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline. MS (ESN) [M+Hj/z: proračunata vrednost je 612, izmerena 612.
Primer 51: 6-pirid-4-il-3-E-(N-(pirol-l-il)iminomeril)-lH-indazol
6-pirid-4-il-3-E-(N-(pirol-l-iI)iminomeri^ 1 H-indazol je preveden u 6-pirid-4-ii-5-E-(lN?-(pirol-l-il)iminometil)-lH-indazoi po postupku koji je opisan u primeru 29(a). ''H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.76 (s, IH), 8.67 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.53 (đ, IH, J=8.4 Hz), 7.74 (s, IH), 7.61 (d, 2H, J-6.2 Hz), 7.54 (d, IH, J=S.5 Hz), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.31-6.29 (m, 2H). MS (ESN) [M-H]/z: proračunata vrednost je 288, izmerena 288. Anal. proračunato: C, 71.07; H, 4.56; N,
24.37. Izmereno: C, 70.81; H, 4.57; N, 24.14.
Polazna supstanca je dobijena na siedeći način:
Rasrvor 6-piridin-4-ii-l-(2-trimetiisilaml-etoksimetil)-lH-indazol-3-karb (208 mg, 0.59 mmol), N-aminopirola (145 mg, 1.76 mmol), i sirćetne kiseline (5.8 ul)
u etanolu (1 ml), je inkubiran na 95 °C, tokom 16h. Rastvor je zatim uparavan pod smanjeriim pritiskom, i prečišćen hromatografijom na silika gelu; tako je dobijen 6-pirid-4-il-3-E-(N-(pirol-1 -il)iminometii)-i -(2-trrnieirlsilaml-etoksimetil)-1 H-indazol.
u obliku ulja (140 mg, 57%)7H NMR (300 MHz. CĐC13) • 9.08 (s, IH), 8.71 (d, 2H,
J=6.1Hz), 8.46 (ci. IH, J=8.5 Hz), 8.34 (s, IH), 7.85 (d. 2H.3=6. 2Hz), 7.80 (d,IH.
J-8.5 Hz), 7.56 (t, 2H, J=2.3 Hz), 6.25 (t, 2H. J=2.3 Hz), 5.93 (s, IH), 5.74 (s. 2H),
3.64 (t, 2H, J=7.9 Hz), 0.86 (t, 2H, J=7.9 Hz), 0.00 (s, 9H).
Primer 52(a): 6-(7-azaindazol-4-il)-3-E-stiril-lH-indazoI
Polu-jedinjenje iz primera 52(a) je prevedeno ujedinjenje iz primera 52(a), po postupku opisanom u pnmeru 27(a).<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.63 (d, IH,
J-4.8 Hz), 8.41 (d, 1HJ=8.5 Hz), 8.37 (s, IH), 7.99 (s, IH), 7.76 (d, 2H, J=7.3 Hz),
7.70 (d, IH, J=8.5 Hz), 7.60-7.85 (m, 6H). HRMS (FAB) [M+H]/z: proračunata vrednost je 338.1400, izmerena 338.1389. Analizirano sa 1.1 trifluorosirćetnom kiselinom, proračunato: C, 60.21; H. 3.51; N, 15.13. Izmereno je: C, 59.93; H, 3.59;
N, 14.86.
Polazne supstance su pripremljene na sledeći način:
Rasrvor 3-stml-!-(2-l2imetilsilam (1.0 g.
1.90 mmol), l-(4-jodo-pirazolo[3,4-b]piridm-l-ilVetanona (0.56 g, 1.90 mmol),
AsPb.3(116 mg, 0.38 mmol) i Pd2dba3(87 mg. 0.09 mmol) u degasiranom dioksanu (10 ml) je zagrejan na 110 °C, tokom 3h. Rastvor je zatim razbiažen etil acetatom (50 ml), ispran sa zasićenim rastvorom soli (2x10 ml), osušen iznad MgS04i koncentrovan pod smanjenim pritiskom.Prečišćavanjem liromatografijom na silika gelu je dobijeno jedinjenje navedeno u primeru 52(a), u obliku bele čvrste supstance (412 mg, 46%). 'HNMR (300 MHz.. CDCh) 5 8.82 (d, IH, J=5.8 Hz), 8.52 (s, IH),
8.29 (d, IH, J=8.2 Hz), 8.05 (s, IH), 7.73-7.32 (m, 10H), 5.86 (s, 2H), 3.69 (i, 2H,
J=8.2 Hz), 0.97 (t, 2H, J=8.2 Hz), -0.03 (s, 9H).
Rastvor 6-jodo-3-stiril-l-(2-lrimetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazola (2.90 g, 6.101
mmol), heksametiliđitina (2.00 g, 6.12 mmol), i Pd(PPh3)4(282 mg, 0.24 mmol) u degasiranom dioksanu (10 mi) je zagrejan na i 10 °C, tokom 3h. Rastvor je zatim razblažen sa etil acetatom (200 mi), ispran sa zasićenim rastvorom soli (2 x 20 ml),
osušen iznad MgSCu i uparavan pod smanjenim pritiskom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu se dobija 3-stiril-l-(2-metilsilanil-etoksrmetil)-6-tnmetilstanil-1 H-indazol, u vidu žutog ulja (3 g, 96%). '*H NMR (300 MHz, CDCI3) 5
8.02 (d, IH, J=7.4 Hz), 7.71 (s, IH), 7.71-7.29 (m. SH), 5.87 (s, 2H), 3.65 (t. 2H,
J=16.3 Hz), 0.95 (t, 2H, J=16.4 Hz), 0.38 (s, 9H), -0.03 (s, 9H).
Smesa 4-hloro-l-r<Y->pirazol[3,4-b]piridina (S20 mg, 5.30 mmol), natrijum jodida (2.4
mg, 16.0 mmol), i acetil hlorida (0.8 ml) u acetonitriiu (6 mi), je refiuksovano tokom 8h. Smesi je zatim dodato 10 ml 10% vodenog rastvora Na^COai 10% vodeni rastvor NaHSCb(10 mi), i smesa je inkubirana 10 min. Smesa je zatim ekstrahovana sa etil acetatom (50 ml), organski slojevi su odvojeni i prikupljeni, isprani sa zasić.
rastvorom so'ii (10 mi), osušeni iznad MgSO^i upareni pod sniženim pritiskom.
Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu je dobijen l-(4-jođo-pirazolo[3,4-b]piridih-l-i!)etanon, u vidu čvrste supstance braun boje (650 mg, 42%). 'HNMR
(300 MHz, CDCb) 5 8.39 (d, IH, J-5.0 Hz), 8.04 (s, IH), 7.76 (d, 1R J=5.0 Hz),
2.SS (s, 3H).
U 1 J-dim^ro-pirazolo[3,4-b]piirdin-4-on (1.2 g, 8.8 mrnoi) (Dom, H. et al.,Prala.
Chem.,324, 557-62 (1982)) u P0C13(15 ml) na 0 °C , dodat je PC15(2.5 mg, 0.01
mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje na sobnu temperaturu tokom lh, zatim je zagreia na 90 °C i inkubiran 3h. Rastvor je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, a onda mu je dodat led i voda (5Omi). Dobijena smesa je ekstarahovana sa etil acetatom (lOOmi), i organski slojevi su prikupljeni, a zatim isprani sa zasićenim vodenim.rastovorom natrijum karbonata. Organski sloj je osušen iznad Mg SO4, i uparavan pod sniženim pritiskom; Ovako je'dobijen 4-hioro-lH-pirazolo[3,4-b]
piridin u vidu čvrste supstance žute boje (820 mg, 60%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3)
5 8.57 (d, IH, J=5.2 Hz), 8.25 (s, IH), 7.28 (d, IH, J=5.2 Hz).
Primer 52(b): 6-(7-azaindol-4-ii)-3-E-stiril-lH-indazol
Sem-jodoindazol je preveden u jedinjenje navedeno u pnmeru 52(b) po postupku koji je opisan u primeru 27(a).<*>H NMR (300 MHz, MeOH-du.) 5 8.40 (d,
IH, J=5.3 Hz), 8.53 (d, IH, J=8.6 Hz), 7.74-7.35 (m, 10H), 6.90 (s, IH). HRMS
(FAB) [M-rH]/z: proračunata vrednost je 337.1448, izmerena 337.1457. Analizirano sa 0.3 H20, proračunato: C, 77.31; H, 4.90; N, 16.39. Izmereno je: C, 77.51; H, 4.88;
N. 16.27.
Polazne supstance su dobijene na sledeći način:
4-Uoro-li7<T->pirolo[2,3-b]piririin (Clark, B. A. et al.,J. Chem. Soc. Pl,2270-74
(1974)) je prveden u 4-jodo-L¥-piroio[2,3-b']piriain po postupku koji je opisan u pnmeru 52(a). *H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 3.10 (m, IH), 7.89 (d, IH, J=5.0
Hz), 7.58 (m, IH), 7.50 (d, IH, J=5.0 Hz), 6.26 (br s, IH).
Prtimer53(a):3-(lH-benzoimidazol-2-il)-N-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-6-
karboksamid
U rastvor 3-(lH-benzoimidazol-2-il)-lH-indazoi-6-karboksiine kiseline (208 mg, 0.7
mmol) u suvom dimetilformamidu (6 ml) je dodat 4-aminofenol (82 mg, 0.7 mmol),
zatim HA75U (312 mg, 0.8 mmol) i trietilamin (20 kapi). Reakciona smesa je ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći uz mešanje. Rezultati analize LCMS
pokazuju daje glavna komponenta smese očekivani proizvod. Rastvarač je uklonjen vakumom. Ostatak je rastvoren u vodi i etil acetatu. Slojevi su se odvojili i organski sloj je uzet i koncentrovan pod vakumom. Ostatak je rastvoren u metanolu (10 ml) i polovina od ovog rastvora je prečišćena HPLC-omuz pomoć gradijenta5%
acetonitril/voda do 55% acetonitirl/voda. u periodu od 60 minuta sa 0.1%
trifmoroacetatnom kiselinom u vodi. Jedinjenje navedeno u ovom pnmeru je dobijene kao čvrsta supstanca (20 mg).<!>H NMR (300 MHz, metanol-ćU) 5 6.87 (2H, d, S.S Hz;.
7.55 (2H. d, 8.7 Hz), 7.61 (2H, m), 7.S7 (2H, br s), S.00 (IH, d, 8.4 Hz), 8.35 (IH, s).
8.52 (IH, d, 8.6 Hz). MS (APCI pos) 370.1.
Polazne supstance su dobijene na sledeći način:
U rastvor lH-indol-6-karboksilne kiseline (2.0 g, 12.42 mmol) u vodi (100 ml) je dodat NaNO; (8.56 g, 124.2 mmol). Zatim je ovoj suspenziji polako dodat, kap po kap iz levka za dodavanje 6N HC1 (16 ml). Ovako nastala želatinozna supstanca je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Formirao se precipitat koji je filtriran i ispran vodom (50 ml); ovako je dobijena 3-formiI-lH-indazol-6-karboksilna kiselina (2.35 g, 100%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 14.46 (IH, s), 10.21 (IH, s), 8.26
(IH, s), 8.20 (IH, d. J=S.5 Hz), 7.90 (IH, d, J=8.3 Hz). MS (APCI positive) 205
(metil estar).
U rasrvor 3-formil-lH-indazol-6-karboksina kiselina (2.35 g, 12.42 mmol) u DMF (60
ml) je dodat 1,2-feniiendiamin (12.42 mmol, 1.34 g) i sumporu prahu (1.1 eq, 13.66
mmol). Ova smesa je zatim zagrejana da bi refluktovala tokom 6h.. Reakcija je praćena mstrumentalnim i strukturnim metodama TLC i LC-MS. Nakon hlađenja reakcione smese dodata je voda (50 ml), formirao se braun precipitat koji je odvojen filtriranjem; ovako je dobijeno 3.1 g (90%) 3-(lH-benzoimiđazol-2-il)-lH-indazol-6-karboksilna kiselina. ^NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5 14.01 (IH, s), 8.58 (IH, d,
J=S.5 Hz), 8.24 (IH. s), 7.87 (IH, d, J=S.7 Hz), 7.64 (2H, m), 7.25 (2H, m). MS
(APCI positive) 279.
Primer 53(b): 3-(lH-benzoimidazol-2-il)-N-ciklopropil-lH-indazol-6-karboksamid
U rastvor 3-(lH-benzoimidazol-2-il)-lH-indazol-6-karboksiina kiselina (200
mg, 0.719 mmol) u DNU (30 ml) je dodat ciklopropiiamin (98 mg, 0.719 mmol),
HATU (0.719 mmoi, 273 mg) i trietilamin (0.726 mmol, 0.1 mi). Ovaj rasrvor je ostavijen preko noći na sobnoj temperaturi da se meša. Nakon toga reakciona smesa je isprana vodom i ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 ml). Organski sloj je odvojen i osušen iznad MsSOi. filtriran i koncentrovan do sunstane izdeda tamnog ulia Prečišćavanjem hromatografijom na koloni 830-70% etil acetat / petroleum etar)
dobija se 3-(lH-benzoimidazol-2-iI)-N-ciklopropil-lH-indazol-6-kajboksaniid, u vidu čvrste supstance žute boje (0.130 g, 57%). lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13.88
(IH, s), 8.63 (IH, m), 8.51 (IH, d, J=8.5 Hz), 8.09 (IH, s), 7.75 (IH, cl J=8.7 Hz),
7.63 (2R br s), 7.21 (2R m), 2.89 (IH. m). 0.72 (2H, mL 0.63 (2H, m). MS (APCI
positive) 318.1.
Primer 53(c): 3-(lH-benzoimidazol-2-iI)-NX4-hidroksi-3-metilfenil)-lH-indazol-6-karboksamid
Jedinjenje iz primera 53(c) je dobijeno po postupku koji je opisan u primeru 53(a), sa tom razlikom što je umesto 4-aminofenola upotrebijen 3-metil-4-aminofeno "lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8.59 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.25 (IH, s), 7.89 (IH, dd,
J=1.3, 8.5 Hz), 7.6S (2R br s), 7.28 (2R mj, 7.14 (1R d, J=S.5 Hz), 6.74 (IH, s),
6.68 (2H, dd, J=3.0, 8.3 Hz). MS (APCI positive) 384.1.
Primer 53(d): 3-(lH-benzoimidazoI-2-il)-N-(4-hidroksi-2,3-dimetilfenil)-lH-indazoI-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 53(d) je dobijeno po postupku opisanom u primeru 53 (a), sa tom razlikom stoje umesto 4-aminofenola upotrebijen 2,3-đimetil-<4>-aminofenoI.<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9.93 (IH, s), 9.22 (IH, s), 8.56 (IH, d. J=8.5 Hz), S.25 (IR s), 7.90 (1R d. J=8.5 Hz), 7.73 (IR br s), 7.53 (LR br s), 7.23 (2H, br s), 6.92 (1R ci. J=3.3 Hz). 6.6S (IH. d, J=8.5 Hz), 2.09 (6H, br s). MS
(APCI positive) 398.4.
Primer 53(e): 3-(lH-benzoimidazol-2-0)-lH-indazoi-6-karbok5amid
Jedinjenje iz primera 53(e) je dobijeno kao stoje to opisano u primeru 53(a),
sa tom razlikom Što je umesto 4-aminofenola upotrebijen 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan.<;>H NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5 13.91 (IH, s), 13.04 (IH, s),
8.52 (IH, d, J=8.3 Hz), 8.20 (IH, br s), 8.15 (IH, s), 7.81 (IH, d, J=7.7Hz), 7.75 (IH,
d, J=6.6 Hz). 7.51 (2H, m), 7.21 (2H, m). MS (APCI positive) 278.1.
Primer 53(f): 3-(lH-benzoimidazoI-2-il)-N-benziloksi-lH-indazoI-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 53(f) je dobijeno po posrupku koji je opisan u primeru 53 (a) sa tom razlikom stoje umesto 4-aminofenola upotrebijen O-benzilhidroksilamm. ^NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13.94 (IH. s), 13.06 (IH, s),
11.97 (IH, s), 8.55 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.02 (IH, s). 7.78 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.52 (IH,
đ. J=3.3 Hz), 7.50 (3H, m), 7.40 (3R m), 7.22 (2H, m), 4.97 (2R s). MS (APCI
positive) 384.2.
Primer 53(g):3-(lH-benzoimidazol-2-il)-N-(3-fiuoro-4-hidroksifenil)-lH-ind6-karboksamid
Jedinjenje iz primera 53(g) je dobijeno po posrupku koji je opisan u primeru 53(a) satom razlikom sto je umesto 4-aminofenola upoirbljen 3-fluoro-4-aminofenol.
!H NMR (300 MHz, CH3OD) 5 S.58 (1H_ d, J=8.5 Hz), 8.20 (IH, s), 7.84 (IH, d.
J=8.7 Hz), 7.68 (2H. br s), 7.63 (IH, dd, J=2.4, 13 Hz), 7.29 (3H, m), 6.92 (IH, t,
J=9.2Hz). MS (APCI positive) 3SS.3.
Primer 54(a): 3-(5,6-difluoro-lH-benzoimidazol-2-il)-N-(4-hidrok5ifenil)-lH-indazol-6-karboksamid
Koristeći istu proceduru kao za sintezu 3-(lH-benzoimiazol-2-il)lH-indazoi-6-karboksilne laseiine u primeru 53(a), korak (ii), od N-(4-m^roksiferul)-3-forrnii-lH-indazol-6-karboksamida i 4,5-difluoro 1,2-fenilendiamina, dobijen je 3-(5,6-difiuoro-lH-berizoimidazol-2-il)-N-(4-hidroksiienil)-lH-indazol-6-karboksamid, u čvrstom stanju. lK NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5 13.99 (IH, s), 13.27 (IH, s), 10.21 (IH, s), 9.25 (IH, s), S.52 (IH d, J=8.7 Hz), 8.21 (IH.s),7.85(IH. d. J=9.0 Hz), 7.80 (IH, t J=9.8 Hz), 7.55 (2R d/J=8.7 Hz), 7.47 (IH, t, J=9.S Hz), 6.75 (2R d, J-8.7 Hz). MS
(APCI positive) 406.
Polazne su<p>stance su dobijene na sledeći način:
U rastvor 3-formil-lH-indazol-6-karboksilne kiseiine (1.6 g, 8.4 mrnol) i 4-aminofenoia (1.8 g, 16.8 mol) u suvom dimetilformamidu (35 ml), je dodat HATU
(3.8 g, 16.8 mmol) i trietilamin (1.4 mi. 10.1 mmol). Reakciona smesa je mešana na sobnoj temperaturi, dok je reakcija praćena metodama TLC i LC/MS. Nakon 2h reakcija je završena. Rastvarač je uklonjen vakumom i proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći etil acetat : petroleum etar u razmeri 1:1 do čistog etilacetata. N-(4-hidroksifenil)-3-formil-lH-indazol-6-karboksamiđ; tako dobijen proizvod je čvrsta supstanca, tamne boje.<!>H NMR (300 MHz, DMSO-dć) 5 6.79 (2R
d, 8.9 Hz), 7.59 (2H d. 8.9 Hz), 7.94 (IH, d, J=9.S Hz), 8.24 (IH, d, 8.2 Hz), S.3 I
(IH, s), 9.31 (IH, br s), 10.27 (2H, s). MS (APCI positive) 282.1.
Primer 54(b): 3-(5,6-dihloro-lH-benzoimidazol-2-il)-N-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 54(d) je dobijeno po proceduri koja je opisana u primeru 54(a), sa tom razlikom što je umesto 4,5-difiuoro-l,2-fenilendiamin upoterbljen 4,5-đihioro-l,2-fenilendiamin. 'HNMR (300 MHz, DMSO-dg) 5 14,08
(IH, s), 13.38 (IH, s), 10.22 (IH. s), 9.27 (IH, s), 8.52 (IH, d, J=8.7 Hz), 8.23 (IH,
s), 8.02 (IH, s), 7.86 (IH, d, J=S.7 Hz), 7.70 (IH. s), 7.55 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.75 (2H,
d, J=8.7 Hz). MS (APCI positive) 438.
Primer 54(c): 3-(5-metoksi-lH-benzoimidazol-2-il)-N-(4-hidroksifenil)-lH-indazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 53(c) je dobijeno poproceduri koja je opisana u primeru 54(a), sa tom raziikom što je umesto 4,5-difluoro-i,2-fenilemdiamin upotrebijen 4-metoksi-1.2-femlenđiamin. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d^) 5 13.76
(ia s), 12.77 (ia s), io.i3 (ia s), 9.17 (ia s), 8.45 (ia d, j-s.3 Hz), 8.11 (ia s),
7.75 (IH d, J-S.6 Hz). 7.46 (2H d, J=8.7 Hz), 7.32 (IH d, J=S.3 Hz), 6.91 (IH s),
6.77 (IH m), 6.67 (2R d, J=S.7 Hz), 3:72 (3R s),MS (APCI positive) 400.
Primer 54(d): 3-[lH-nafto(2.3-d)imidazol-2-il]-N-(4-hidroksifenil)-lH-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 54(d) je dobijeno po proceduri opisanoj u primeru 54(a) satom razlikom što je umesto 4,5-difluoro-l,2-feniiendiamina upotrebijen 2,3-naftalenendiamin. lH NMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5 14.11 (IH, s),
13.10 (IH s), 10.24 (IH, s). 9.27 (IH s), 8.64 (IH d, J=8.7 Hz), 8.23 (IH, s), 3.25
(IH, s), 7.97 (2H, m), 7.73 (1R br s), 7.89 (IH d, J=S.6 Hz), 7.56 (2H, d, J=S.7 Hz),
7.38 (2H, b), 6.76 (2H, d, J=8.7 Hz). MS (APCI positive) 420.
Primer 54(e): 3-[lH-nafto(l,2-d)imidazol-2-il]-N-(4-hidroksifenil)-lH-indazoI-6-karboksamid
Jedinjenje navedene u primera 54(e) dobijeno je po proceduri koja je opisana u primeru 54(a)sa tom raziikom šio je umesto 4,5-difiuoro-l,2-feniiendiamin upotrebijen 1,2-naftalenendiamm. HNMR (300 MHz, DMSO-đ6) 5 13.93 (IH, s),
13.33 (IH, s), 10.23 (IH. s), 9.27 (IH, s), 8.70 (2R m), 3.22 (IH s), 3.00 (IH d,-
t=3.0 Hz), 7.87 (IH m), 7.72 (3H m), 7.57 (2H ci. J=8.7Hz), 6.76 (2R d, J=3.6 Hz)
MS (APCI posiiive) 420.
Primer 54(f): 3-(4.5-dimetil-lH-benzoimidazol-2-iI)-N-(4-hidroksifeniI)-lH-indazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 54(5) dobijeno je po postupku koji je naveden u primeru 54(a), atom razlikom što je umesto 4,5-đifluoro-l,2-fenilendiamin
upotrebijen 3,4-dimeti!-l,2-fenilendiamin.<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13.77
(IH, d, tautomeri), 12.70 (IH, d, tautomeri), 10.11 (IH, s), 9.16 (1R s), 8.48 (IH, d,
J=S.3 Hz), 8.09 (IH, s), 7.73 (IH d. J=8.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.10 (IH đ,
J=8.3 Hz), 6.93 (IH dJ=S.3 Hz),.6.65 (2H. d, J=8.7 Hz), 2.49 (3H, s), 2.24 (3H s).
MS (APCI positive) 39S.4.
Primer 54(g): 3-(5-rerc-butil-lH-benzoimidazol-2-iI)-N-(4-hidroksifeniI)-lH-indnzol-6-karboksarnid
Jedinjenje navedeno u primeru 54(g), je dobijeno po proceduri koja je opisana u primeru 54(a) sa tom razlikom što je umesto 4,5-difiuoro-!.2-feniiendiamin upotrebijen 4-rerc-butil- 1,2-feniiendiamin. H NMR (aceton-đ6) 5 12.88 (IH s), 9.47
(IH, s), 3.63 (IH, d, J=S.7Hz), 3.18 (IH s), 7.82 (IH d, J=8.3 Hz), 7.57 (4H, m),
7.26 (IH d, J=S.4 Hz), 6.74 (IH, d, J-8.3 Hz), 1.31 (9H s). MS (APCI positive) 426.
Primer 54(h): 3-(5-trinuorometil-lH-benzoimidazol-2-il)-N-(4-hidroksiferiil)-lH-indazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primera 54(h) je dobijeno po proceduri koja je opisana u primeru 54(a) satom razlikom što je umesto 4,5-difiuoro-l,2-fenilendiamina upotrebijen 4-trifiuorometil-l,2-feniienđiamin. ^NMR (metanol-cU) 5 6.86 (2H d, 8.9 Hz), 7.54 (2R d. 8.9 Hz). 7.6 (IH dd, 3.5 Hz),<7>.83 (IH, đ, 8.3 Hz), 7.39 (IH, dd, 8.6 Hz), 8,04 (IH br s), 3.25 (IH, s), 3.61 (IH, d, 8.6 Hz). MS (APCI pos) 433.1. Primer 54(i): 3-(5-fluoro-lH-benzoimidazol-2-iI)-N-(4-hidroksifenil)-lh-imidazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u prieru 54(i) je dobijeno po preoceduri koja je opisana u primeru 54(a) sa tom razikikom što je umesto -,5-difiuoro-l,2-ferulien diamina upotrebijen 4-fiuoro-l,2-feniien diamin. H NMR (aceton-đg) 6 13.40 (IH b) , 12.47
(IH, b), 9.74 (IH, s), 8.67 (IH d. J=8.6 Hz), 8.66 (IH s) 3.29 (IH, s), 7.94 (IH. d.
J=S.5Hz), 7.67 (2H. J=3.4 Hz), 7.64 (IH m), 7.40 (lHm), 7.05 (IH t, J=8.5 Hz),
6.83 (2H i J=8.4 Hz). MS (APCI pos) 38S.
Primer 54Q) :3-(5H-[l,3]dioksolo [4,5-fj'benzomidazoI-6-iI) - N -(4-hidroskimetil)-lH-imidazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 54(j) je dobijeno po preoceduri koja je opisana u primeru 54(a) sa tom raziikom što je umesto 4,5-difluoro-l,2-fenilien diamina upotrebijen 4,5- metilen dioksi-1.2-fenilen diamin. ^NMR (metanol-đ4) 5 6.85 (2H,
d, 8.9 Hz), 7.15 (2H, s), 7.54 (2R d, 8.9 Hz), 7.86 (IH dd, 8.6 Hz), 8.23 (IH s) 8.55
(IH, dd, 8.5 Hz). MS (.APCI pos) 414.1.
Primer 54(k): 3-(5,6-dimetoksi-lH-bezoimidazol-2-il)-N-(4-hidroksifenil)-lH-imidazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u pnmeru 54(k) je dobijeno po preoceduri koja je opisana u primeru 54(a) satom razlikom stoje umesto 4,5-difluoro-l,2-fenilien diamina upotrebijen 4,5- deimetoksi- 1,2-fenilen diamin.<l>HNMR (metanoi-cU) 6 3.98 (6Hs), 6.85 (2Rd, 8.7S riz), 7.29 (2R br s), 7.54 (2R ci. 8.73 Hz), 7.86 (IH, ci, 8.57 Hz).
S.24 (IH, s), S.57 (1EL i 8.53 Hz). MS (APCI pos) 430.1.
Primer 54(1): 3-(5-hioro-lH-benzoimidazol-2-il)-^M4-hiđroksifen^l)-lH-indazol-6-karboksamid
Jedinjenje navedeno u primeru 54(1) je dobijeno po proceduri koja je opisana u primera 54(a) sa tom razlikom stoje umesto 4,5-difluoro-l,2-fenilien diamina upotrebijen 4-hloro-l,2-fenilen diamin. 'HNMR (metanol-d4) 5 8.62 (IH d, J=8.6
Hz), 8.30 (IH, s), 7.90 (IH, dd, Jl=8.6 Hz, J2=1.3 Hz), 7.69 (b, 2H), 7.56 (2R d J-6.89 Hz), 7.33 (IH, dd, Jl=8.59 Hz, J2=1.97 Hz), 6.83 (2H, d, J=6.S9 Hz). MS
(APCI pos) 404.1.
Primer 55: 3-L//7-benzoimidazol-2-il-6-piridin-4-il-lf7-indazoI
Sem-jedinjenje navedeno u primeru 55 je prevedeno ujedinjenje iz primera 55 po
proceduri koja jeODisana u primeru 27(a).<l>H NMR (300MHz, CDCI3-r MeOH-cLi~
DMSO-ds) 5 8.71-3.64 (m, 3H), 8.03 (s, IH), 7.86 (dd, 2H, J=4.7, 1.6 Hz), 7.77-7.72
(m, 3H), 7.32 (dd, 2H J=6.0, 3.1 Hz). HRMS (FAB) [M-Hfj/z: proračunata vrednost
je 312.1244, a izmerena 312.1253. Analizirano sa 1.4 H20, proračunato: C, 67.80; R
4.73; N. 20.81. Izmereno je: C, 60.06; R 4.45; N,'20.68.
Polazna supstanca je dobijena na sledeći način:
Rastvor 6-piridin-4-il-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-l/^-indazol-3-karbaldehid (0.70 g, 2.0 mmol), benzen-l,2-diamin (0.26 g, 2.4 mmol) i sumpor (77
mg, 2.4 mmol) u DMF (10 ml) je zagrejan u uljanom kupatilu na 90°C preko noći.
Nastala smesa je prelivena u zasićen rastvor soii (200 ml), zatim je ekstrahovana sa EtOAc (3x60 mi). Organski slojevi su odvojeni i prikupljeni, osušeni iznad MgSO^i koncentrovan! pod smanjenim pritiskom. Ovako dobijeno ulje je purifikovano hromatografijom na silika geiu; tako je dobijen 6-piriđin-4-iI-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3-[i-(2-trimetilsilam
kao ulje svetio smeđe boje(0.75 g, 65%). H NMR (CDCI3) 5 8.82 (d, IH, J=8.5 Hz),
8.73 (d, IH J=5.8 Hz), 7.94-7.89 (m, 2H) 7.87 (s, IH), 7.69-7.62 (m. 4H) 7-40-7.34
(m, 2H), 3.70-3.49 (m. 4H), 0.94 (t, 2R J= 3.3 Hz), 0.67 (t, 2H J= 8.2 Hz), -0.03 (s,
9H), -0.13 (s, 9H).
Primer 56: 6-[3-(propin-3-il-karbamoil)benzoil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenii]-lH-indazol
U rasrvor 2-{ l-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinii)-lH-indazol-6-i]]-m benzoeve kiseline (55.4 mg, 0.15 mmol) (sinteza opisana u daljem tekstu), propargii amina (15.4 ui 0.225 mmol), i trietil amina (41.Sui, 0.30 mmol) u DMF (1.5 ml), dodato je 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-n.ru<n>',<n>'-tetrametiiuron heksa-fiuorofosfat (62.7 mg, 0.165 mmol). Nakon mešanja tokom lh, smesa je koncentrovana pod visokim vakumom i prečišćena hromatografijom na preparativnoj Cl8 koloni sa reversnom fazom. Tako je dobijeno 40 mg proizvoda, koji je dalje prečišćen "hromatotron" radijalnom hromatografijom; eluiranje je vršeno sa 25% CH3CN/CH2CI?, sto je dalol6.5 mg proizvoda u vidu čvrste supstance bele boje (prinos 27%>). ^NMR (300 MHz, DMSO-dc) 5 13.30 (s, IH), 8.58 (d, J=5.00 Hz), 8.05 (d, J=8.29 Hz, IH), 7.92 ( d, J=16.2 Hz, IH), 7.79 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.25 Hz, IH), 7.53 (m, 3H), 7.32 (s, IH), 7.27 (m, 2H), 6.S9 (d, J=8.48 Hz, IH). Anal. proračunatoza C25H1SN4O2 • 0.5 H20: C, 72.27; H, 4.61; N, 13.49. Izmereno je: C, 72.39; H, 4.62; N, 13.69.
Sinteza 2-{ l-[3-((JE)-2-piirđin-2-il-vinii)-IH-indazol-6-il]-metanoii}-ben^
kiseline. Rastvor 2-{ l-[3-((E)-2-pir;din-2-^
lH-mđazol-6-n]-metanoii}-benzoeve kiseiine (402 mg, 0.805 mmol)(sinteza je opisana u daljem tekstu), etilen diamina (215 ul, 3.22 mmol), i IM TBAFu THF (6.44
L 6.44 mmol), je mešan u uljanom kupatilu na 90°C tokom 4 sata. Za zaustavljanje
reakcije u reakcionu smesu je dodata sirćetna kiselina (386 ul, 6.44 mmol), smesa je
■ razblažena sa etil acetatom (100 mi)., ekstrahovana IM rastvorom natrijum karbonata (2 x 20 ml), zas. rastvorom soli (5 x 20 ml), osušena iznad MgS04 , filtrirana i koncentrovana do zapremine od 3 ml. Ovako dobijena supstanca je prečišćena hromatografiiom na preparativnoj koloni Cl 8 reversna faza; ovako je dobijeno navedeno jedinjenje u vidu čvrste supstance'žute boje (211 mg, prinos 71%).<l>K
NMR (DMSO-đ6) 5 13.50 (bs, IH),8.68 (d, 7=5.27 Hz,IH), 8.29 (d, 7=8.86 Hz, IH),
8.13-7.90 ( m, AH), 7.81-7.43 (m, 7H).
Sinteza 2-{ l-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-l-(2-tirmetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazol-6-il]-metanoil}-benzoeve kiseiine. Rastvoru 6-jođoindazo!a (477 mg, 1.0 mmol) u THF (10 ml), na - 100°C đođato je kap po kap 2.5M n-butii lkijum u heksanu (440 ul 1.10 mmol), mešano tokom 5 min na ovoj temperaturi, nakon čega mu je dodat rastvor anhidrida ftaklne kiseline (222 mg, 1.5 mmol) u THF (1.0'ml). Ovako dobijena smesa je ostavljena da se postepeno zagreva do sobne temperature, kada je oslobođena THF a, razblažena sa etil acetatom, ekstrahovana sa IN citratnom kiselinom, ekstrahovana sa zas. rastvorom soii, osušena iznad magnezujum sulfata, i koncentrovana do konzistencije ulja. Ulje je tretirano metilen hloridom i deietil etrom; ovak o je dobijeno 4S4 mg (prinos 81%) navedenog jedinjenja u obliku čvrste supstance bele boje. !H NMR (DMSO-d6) 5 8.67(đ.7=5.09Hz,IH), 8.31 (d, 7=8.85 Hz, IH), 8.0S-7.55 (m, 4H).7.50-7.37(m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.53 (t, 7=8.10 Hz, 2H), 0.78 (t, 7=8.15 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H). Primer 57: 6-[3-((L3-dimetiI-lH-pirazol-5-il)-karboksamido) fenoksi]-3-E-[2-(piridin-2-il)-etenil]-lH-indazoi Jedinjenje navedeno u primeru 57 je dobijeno prema proceduri koja je opisana u primeru 58. !H NMR (DMSO-d6) 5 13.15 (s, IH), 10.17 (s, IH), 8.60 (d, IH, 7=4.2 Hz), 8.22 (d, 1H7=S.7 Hz), 7.24 (d, IH, 7=16.4 Hz), 7.84-7.79 (m, IH), 7.68-7.50 (m, 4H), 7.40 (t, IH. 7=8.1-Hz), 7.30-7.26 (m, IH), 7.06 (s, IH), 7.00 (dd, IH, 7=S.S7, 1.9), 6.87 (dd, IH, 7=8.0,1.9 Hz), 6.79 (s,IH), 3.96 (s, 3H), 2.17 (s, 3H); ESLMS rrvz'451 [M+H]" Anal. proračunato za C^ćHaNćCN x 0.5 H20 x 0.4 heksan (494.0 g/mol): C, 69.05; H, 5.84; N, 17.0. Nađeno: C, 63.78; H. 5.55; N, 17.05. Primer 58: 6-[3-((l-etil-3-metiI-lH-pirazol-5-il)karboksamido)fenoksi]-3-E-[2-(lH-imidazol-2-il)etenil]-lH-indazol
Rastvoru tetrabutiiamonijum fluoriđa (7.5 rnl 1.0 M u THF, 7.5 mmol, 15.0
eq) i 1,2—diaminoetana (0.33 ml, 5.0 mmol, ,10 eq) je dođato 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina [2-metii-5-(l-(2-trimetilsiianil-etoksimetil)-3-{(E)-2-
[l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil}-lH-imiđ^
amid (360mg, 0.5 mrnol, 1.0 eq) u 1,4-dioksanu (5 ml) i reakciona smesa je zagrejana do 90°C tokom 1S sati. Po isteku ovog vremena reakciona smesa je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i kao proizvod je dobijeno uije narandžaste boje; ovo ulje je razbiaženo sa etil acetatom (50 mi). Organski sloj je snažno ispran sa zaštićenim rastvorom natrijum bikarbonata (5 x 50 ml), zasićenim rastvorom soli, osušeno iznad magnezijum sulfata i koncentrovano pod smanjenim pritiskom; ovako je dobijena čvrsta supstanca žute boje (2S7 mg). Sirovi produkt je prečišćen radijalnom hromatografijom na silika gelu koristeći 5% metanol-hloroform sa 0.1% amorujum hidroksidom (Rf0.1) kao eiuentom; ovako je dobijen (5-{3-[(E)-2-(lH-imidazol-2-il)-vinil]-lH-indazol-6-i!oksi}-2-metil-fenil)amid 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseiine (140 mg, 61%). U vidu čvrste supstance svetio žute boje: HPLC
Rt=11.8min.; TLC Rf=0.8 (10% metanol-hloroform sa 0.1% amonijum hidroksiđa): !H NMR (DMSO-de) 5 13.03 (s,lH), 12.30 (br.s.lH), 9.78 (s, IH), S.00 (d, IH, 7=3.6
Hz), 7.54 (d, IH 7=16.S Hz), 7.32 (d, lH,7=8.5Hz), 7.27 (d, 3H7 = l6.9Hz), 7.13-7.12 (m, 3K), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.7S (s,lH), 4.39 (q,2H,7=7.1 Hz), 2.23 (s. 3H), 2.19
(s, 3H), 1.23 (t, 3H.7=7,1 Hz). Anal.proračunato za C26H25N-G2x 0.5 H20 x 0.4
heksani (511,0 g/mol): C, 66.76; H, 6.23;N, 19.19. Izmereno: C, 66.95; H 6.25; N,
18.33.
Polazne supstance su dobijene na sledeći način:
(i) Dobijanje l-(2-trimetiisilanil-etoksimetil)-lH-imidazol
lH-imidazoI (2.Os, 29,4 mmol 1.0 eq) u THF (70 ml) je dodat u suspenziju natrijuj<m>hiđnda na 0°C (1.5 g 60% u mineralnom ulju, 38.2 mmol, 1.3 eq) u THF (30ml).
Posie oslobađanja gasa, smesa je zagrejana na sobnu temperaturu tokom 45 minuta, a zatim je ponovo ohlađena na 0<C>C\-U smesu je dodat [2-(trimetilsilil)etoksi]metil hlorid (5.4 ml, 30.2 mmol, 1.0 eq) i smesa je zagrejana na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata, zatim je THF uklonjen pod smanjenin pritiskom, i dobijen je gel bež boje koji je ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakti su odvojeni,i spojeni, isprani sa zasićenim rastvorom soli, osušeni iznad magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani; ovako je dobijeno 6.9 g ulja boje ćilibara. Ulje je prečišćeno "flash" hromotografijom na silika gelu koristeći 2% metanol-hloroform kao eluent; tako je dobijen l-(2-trimetilsilanil-etoksimetiI)-lH-imidazoi u vidu ulja boje svetlog ćilibara (4.7 g, Sl%): TLC Rf=0.3(5% metanol-hloroform);<!>H NMR (300 MHz,DMS0-76) 5 7.77 (s, IH), 7.26 (d,
IH, 7=1.2 Hz), 6.93 (s, IH),5.32(s, 2H), 3.45 (t, 2H,7=8.0Hz), 0.83 (t, 2H, 7=8.0
Hz), -0.05 (s, 9K); 13C NMR (75 MHz, DMSO-76) 6 137.9, 128.8, 119.6, 74.8, 65.1,
17.1,-1.4.
( ii) Pobijanje ri-( 2- trimetilsilanil- etoksimetilVlH- imidazol- 2- il]- metanol
l-(2-trimetilsiIanil-etoksimetil)-lH-imidazol (3.0g, 15.4 mmol, 1.0 eq) je rastvoren u THF (150 ml) i ohlađen do -78°C. nBuLi (10.6 ml, 1.6 M u heksanu, 16.9 mmol, 1.1
eq) je dodat i smesa je ostavljena da se zagreje do -40°C tokom 15 minuta. Svetio žuti rastvor je mešan dodatnih 30 minuta na -40°C a zatim je reakcija prekinuta sa DMF
(1.3 ml, 16.9 mmol, 1.1. eq). Reakciona smesa je zagrejana do sobne temperature preko noći a zatim je dodata voda. Rastvarač je uklonjen i reakciona smesa je ekstrahovana sa dihiormetanom. Organski sioj je odvoje i ispran vodom, osušen sa zasićenim rastvorom soii i magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan; ovako je
dobiien sirovi proizvod (3.5 g: TLC Rf=0.5 '(5% metanol-hlorofonu). U protonskom NMR spektru aidehidni proton se nalazi na 9.73 ppm (300 MHz,ĐMSCWo).Sirovi produkt je rastvoren u metanoiu (15 ml), ohlađen do °C, i dodat mu je natrijum borohidrid (1.2 g, 30.8 mmoi, 2.0 eq). Reakciona smesa je zagrejana na sobnu temperaturu preko noći. Rastvarač je uklonjen i sirovi proizvod je razblažen sa hioroforom i ispran sa vodom, osušen sa zasićenim- rastvrom soli i magnezijum sulfatom, filtriran i koncentrovan; ovako je dobijeno bistro ulje (3.6 g). Ulje je prečišćeno "flash" hromatografijom na silika gelu koristeći 3-6% metanol-hloroform sa 0.1% amonium hidroksida kao eluentom; ovako je dobijen [l-(2-trimetiIisilanil-etoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-metanol u vidu čvrste supstance bele boje (1.4 g, 41%
2-koraka): TLC Rf=0.4 (3% metanol-hloroform);<!>H NMR (300 MHz, DMSO-76) 5
7.22 (d, IH, 7=1.1 Hz), 6.81 (d,IH, J-1.0 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.31 (br. t,IH, 7=5.2
Hz), 4.50 (d, 2H7=4.S Hz), 3.48 (t, 2H.7=8.0Hz), 0,83 (t, 2H,7=8.0 Hz), -0.05
(s, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-4) 5 148.9, 127.8, 122.5, 75.5, 66.5, 56.9,
13.5,0.0.
( iii) Dobiianie 2- hlorometil- l-( 2- trimetilsilanil- etoksimetil)- lH- imidazol hidroklorid
Rastvor tionii hlorida (0.87 ml, 12.0 mmol, 3.0 eq) u hloroformu (3 ml) je ohlađen do 0°C i dodat mu je rastvor [l-(2-trimetillsiianil-etoksimetil)-lH-imidazol-2-il]-metanol (0.92 g, 4.0 mmol, 1.0 eq) u hloroformu (2 ml). Bistar rastvor je mešan na 0°C tokom 30 minuta a onda na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uklonjen i
proizvod je zatim preveden do konzistencije geia i koncentrovan koristeći hloroform,
toluen i cikloheksan; ovako je dobijen 2-hlorometil-l-(2-trimetiisilanii-etoksimeril)-IH-imidazol hidrahlorid u vidu čvrste supstance bež boje (l.lg 97%): 'HNMR (300
MHz, DMSO-40 6 7.85 (d,1H,7 =1.9 Hz), 7.70 (dIRJ=1.9 Hz), 5.62 (s, 2H), 5.14
(s, 2H), 3.57 (t, 2KL/= 8.3 Hz(, 0.90 (t, 2EL/ = 8.3 Hz). -0.02 (s, 9H);<i3>C NMR (75
MHz, DMSC-tf*) 5 142.1, 123.2. 120.2. 76.5, 66.8, 31.7, 17.3,-1.4.
( iv) Dobiianie 3- amino- 4metil- fenola
Čvrsta supstanca crne boje (95%); HPLC R, =4.4 min.; 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6)5 8.61 (s, IH), 6.64 (d, 1HN=8.1 Hz), 6.05 (d. 1H,J= 2.4'Hz), 5.88 (dd, lHL/ = 8.0, 2.4Hz), 4,64(br. s, 2H), 1.92 (s, 3H);<13>C NMR (75 MHz. PMS0-c/6) 5 156.1, 147.2, 130.2, 111.7, 103.3, 101.1, 16.6. ( v ) Dobiianie 3-( benzhidriliden- aminoV4- metil- fenol Čvrsta supstanca žute boje (49%); mp 106-10S°C; HPLC R= 15.3 min; TLC Rf= 0.2 (10% etil acetat-đkloheksan); 'HNMR (300 MHz, DMSO-76) o 8.91 (s, IH), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.53.7.43 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.82 (d, 1HL/ = 8.3 Hz), 6.22 (dd.1R7= 8.1, 2.5 Hz), 5.88 (d, IFLJ = 2.5 Hz), 1.97 (s, 3H);I3CNMR (75 MHz,DMSO-^4) 6166.4, 155.2, 150.6, 138.9, 136.0, 130.8, 130.2, 128.7, 128.4, 128.2, 123.0, 117.3, 109.9, 106.2, 17,0. ( vi") Dobiianie benzhidriiiden ( 2- metil- 5-[ 3-(( E)- stiirlVl-( 2- trimetilsiianil-etoksimetiL- lH- indazoI- 6- iioksil- feniU- amin LT bocu sa okruglim dnom je dodat kalijum fosfat (5.5 g, 26.0 mmol, 2.0 eq), 3.(benzhjdriliden-amino)-4-metii-fenol (3.9 g, 13.6 mmol,1.1eq), 6-jođo-3((E)-STiril).l-(2-tnme:i^ (6.2 g, 13.0 mmoi, 1.0 eq) i o-ksilen (130 ml). Dobijena želaiinozna supstanca je degasirana, pročišćena u struji argona i dodata joj je smesa tris(dibenzilidenaceton)dipaladium(0) (916 mg. 1.1 mmol, S mol%) i bifeniI-2-il-di-terc-butii-fosan (656 mg, 2.2 mmol, 16 mol%). Boca sa reakcionom smesom je uronjena u uljano kupatilo i mešana na 100°C tokom 18 sati. Cma želatinazna supstanca je ostavljena da se ohladi do sobne tepmerarure, filtrirana je kroz celit i konoentrovana. Ovako dobijeno crno ulje je rastvoreno u hloroformu.
isprano sa vodom, zasićenim rastvorom soli, i'osušeno iznad magnezijum sulfata,
filtrirano i koncentrovano; ovako je dobijeno u'ije crne boje (12. lg). Sirovi proizvod je prečišćen "flash" hromatografijom na silika gelu koristeći 10-15% etar-cikloheksan kao eluent;ovako je dobijeno benzhidriliden{2-metil-5-[3-((E)-stiril)-l-(2-tnmetilsilanii-etoksimetil)-lH-inđazol-6-iioksi]-fenil}-amin u obliku pene žute boje iz etra ( 1.4g, 16%): HPLC R, = 24.3 mm.; TLC Rf= 0.5 /20% etar-cikloheksan);<*>H
NMR (300 MHz, DMSO-40 5 8.10 (d,IH, 7 =8.8 Hz), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.53-7.31
(m, 11H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.62 (dd,IH, 7=8.S, 2.0 Hz), 6.55 (dd,IH, 7= 8.2, 2.5
Hz), 6.20 (d IH, 7= 2.4 Hz), 5.64 (s, 2H), 3.51 (t 2H, 7=7.8 Hz), 2.12 (s, 3H), 0.78
(t, 2H,7= 7.7 Ht), -0.14(s, 9H).
( viP) Dobiianie 2- meti'- 5- l3-(( E)- stiril)- l -( 2- trimetilsiianil- etoksimetilVlH- indazoi- 6-
iloksii- fenilamin
Ulje boje ćilibara (80%), HPLC R = 21.0 mm.; TLC'R? "= 0.4 (20% etil acetat-cikioheksan); *H NMR (300 MHz, DMSO-afe) 5 8.18 (d, IH, 7 = 8.8 Hz), 7.74-7.71
(m, 2H), 7.52 (s. 2H), 7.43-7.38 (m. 2H), 7.33-7.23 (m, IH), 7.20 (d, IH, 7= 2.0 Hz)
6.97-6.90 (m, 2H), 6-33 (ci, IH.7= 2.4 Hz(, 6.16 (dd, IH,7- 3.0, 2.5 Hz), 5.66 (s,
2H), 5.01 (br. s. 2H), 3.52 (t, 2H 7= 3.0 Hz), 2.03 (s, 3H), 0.S0 (t, 2H, 7= 8.0 Hz), -
0.11(s, 9H).
(viii) Dobijanje {2-metii-5-[3-((E)-stiri^
6-iioksil-fenii }-amiđ 2-etil-5-metil-2H-pirazoi-3-kaxboksilne kiseline
Pena beie boje (85%); HPLC R, = 21.5 min.; TLC Rf= 0.2 (20% etil acetat-cikloheksan); H NMR (300 MHz, DMSO-76) 5 9.75 (s, IH), 8.24 (đ, 1HJ= 8.8
Hz), 7.74-7.72 (m. 2H), 7.53 (s, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.34-7.2S (m, 3H), 7.12 (d,
IH, 7 = 2.6 Hz), 7.00 (dd,l R7 = 8.8, 2.0 Hz), 6.92 (dd. IH, 7= 3.3, 2.5 Hz), 67S(s,
IH), 5.69 (s, 2H),4.40 (q, 2H,7=7.1 Hz), 3.53 (t, 2H 7 =7.9 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.19
(s, 3H),1.27 (t, 3H,7=7.1 Hz), 0.78 (t/2R 7= 7.9 Hz), -0.15 (s, 9H).
( ix) Dobiianie 15- r3- formii- l-( 2- trimetiisilaniI- etoksimetil)- lH- indazoi- 6- iloksil- 2-
metil- fenii )- amid 2- eti!- 5- rnetil- 2H- pirazoi- 3- karboksiine kiseiine
Rasrvoru 2-metil-5-metii-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina{2-metil-5-[3-((E)-stiril)-l-(2-trimetiisilanil-etoksimetil)-lH-indazoi-6-iioksi]-fenii}-arnid (774 mg, 1.28
mmol. 1.0 eq) u 1.4-dioksanu (8 ml) i vodi (2ml) je dodat osmium tetraoksid (7 mg,
0.03 mmol, 0.02 eq), Rasrvor je mešan 5 minuta a zatim mu je dodat natrijum perjodat (822 mg, 3.S4 mmol 3.0 eq). Nastala gusta žalatinozna smesaje mešana na sobnoj
temperaturi preko noći, izlivena je u 15% Na2S203(100 ml) i ekstrahovano sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata.
zasićenim rastvorom soli. osušen je iznad magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan; ovako je dobijeno ulje boje ćilibara (902 mg). Sirovi proizvod je prečišćen radijalnom hromatografijom na silika gelu koristeći 10-50% etil acetat-cikloheksan kao eluent; ovako je dobijena {5-[3-formil-l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-indazol-6-iloksi]-2-metil-fenil}-amid 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline kao čvrsta supstanca bež boje iz etra (590 mg, 86%): HPLC Rt=
18.9 min.-, TLC Rf= 0.2 (40% etil acetat-cikloheksan):<l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.16 (s. U), 9.75 (s, IH), 8.14 (d, IH, 7=S.8 Hz), 7.48 (d, IH, 7=1.8 Hz),
7.32 (d, IH, 7 = 8.5 Hz), 7.16-7-13 (m, 2H), 6.93 (dd, IH, 7=8.3, 2.6 Hz), 6.78 (s,
IH), 5.84 (s, 2H), 4.39 (q, 2H,7= 7.1Hz), 3.55 (t,2H, 7= 7.8 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.19
(s,3H), 1.27 (t, 3H_7 = 7.2 Hz), 0.79 (t, 2H, 7= 7.8 Hz), -0.15 (s,9H).
( x) Dobiianie 2- etil- 5- metil- 2H- pirazol- 3- karboksilna kiselina [ 2- metil- 5-( l-( 2-trimetiIsilanil- etoksimetin- 3-(( EV2- ri-( 2- trimetilsiianil- etoksimetiP)- lH- imidazol- 2-
ii]-\ riniI)- lH- indazoI- 6- iloksiVfenin- amid
Rastvoru 2-hlorometiI-l-(2-trimetilsiianii-etoksimetil)-iH-imidazol hi dro hlorida (344
mg, 1.22 mmol. 2.0 eq) u hloroformu (20 ml) je dodat zasićen rasrvor natrijum karbonata. Organski sioj je odvojen i osušen sa zasićenim rastvorom soli i masneziium sulfata, filtriran i koncentrovan; ovako je dobijeno ulje boje ćilibara (301
mg,100%). Dobijeno ulje je rastvoreno u acetonirriiu (12 ml), dodat je trifeniifosfin
(304 ms, 1.16 mmol, 1.9 eq) i smesa je zagrejana do 70°C tokom 18 sati. Rastvarač je uklonjen i sirovi l^.irimetilsiianii-etoksimetilj-Z-tirrifenil-k<5>-fosfanil)-metil]-lH-imidazol hlorid je rastvoren u THF (12 ml), ohlađen do -73°C, i dodat je kaiijumterc-
butoksid (1.2 ml, 1.0M u THF, 1.22 mmol, 2.0 eq). Nakon 15 minuta dodat je {5-[3-fonrnl-l-(2-trimetilsilanil-eToksimetil)-lH-inda2ol-6-iloksi]-2 2-etil-5metil-2H-pirazol-34carboksilne kiseline (325 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq) u THF(1
ml) dodat je u ilid na -78°C. Bistar žuti rastvor je zagrejan do sobne temperature preko noći, reakcija je zaustavljena dodavanjem vode i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj ispran sa zasićenim rastvorom soli, osušen iznad .magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan; ovako dobijen proizvod je ulje boje ćilibara (1.0 g).
Ovaj sirovi proizvod je prečišćen dalje radijalnom promatografijom na silika gelu koristeći od 0-5% metanol-hloroform kao eluent; tako je dobijen [2-metil-5-(l-(2.trimetilsiianil-etoksismetil)-3-{(F)-2-[l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-imidazol-2-irj-vinil }-lH-indazoi-6-iioksi)-fenil]-amid 2-etii-5-metil-2H-pirazol-3-karboksiIne kiseline u vidu čvrste supstance tamne boje nakon stajanja preko noći (390 mg, S8%): HPLC R< = 20.6 min.; TLC Rf= 0.4 (4% metanoi-dihiormetan);<*>H NMR (300 MHz,
DMSO-4) 5 9.75 (s, IH), 8.14 (d, IH,7 =8.S Hz), 7.64 (đ,3H,7 =16.2 Hz), 7.42 (d,
IH,7 =16.2 Hz), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.30 /d, IH,7 = 8.5Hz), 7.12 (d, IH,7 = 2.5
Hz), 7.03 (s, IH), 6.99 (dd,IH, 7 =3.8, 1.9 Hz), 6.7S (s, IH), 5.70 (s, 2H), 5.55 (s,
2H), 4.40 (q,2117=71Hz), 3.55-3.4S (m, 4H), 2.22 (s. 3H),2.19 (s., 3H), 1.27 (t,
3H,7=7.1 Hz),0.S4 (t,2H, 7= 7.9 Hz),.0.77 (t,2H, 7= 7.9 Hz),-0.11 (s, 9H), -0.15
(s. 9H).
Primer 59(a): 6-[3-((l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il)ka.rboksamido)banzoilj-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol hidrohlorid
Jedinjenje navedeno u primeru 41(a)(4.57 g, 9.59 mmol, 1 eq) je rastvoreno u metanolu (96 ml) i zaštićeno od svetla aluminijumskom folijom. U dragi sud sa metanolom (20 mi) je dodat acetil hlorid (684 ul, 1.00 eq,) tokom 5 minuta. Kiseli rastvor je zatim dodat u prvu smesu uz nekoliko ispiranja metanolom (-20 ml).
Ispraljivi materijal je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je pomešan sa 1:1
etil acetat-heksan, filtriran i osušen; ovako je dobijen prah žute boje (4,82 g, 98%):
Analiziran sa 1.0 H20 proračunato, C (61.85), H (5.07), N (15.46). Izmereno: C (61.15), H (5.15), N (15.38). Primer 59(b): 6-[3-((l,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)benzoii]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol hidrohlorid Jedinjenje navedeno u primeru 59(b)je dobijeno po proceduri koja je opisana u primeru 59(a) sa tom razlikom što je umesto jedinjenja iz primera 41 (a) upotrebljeno jedinjenje iz primera 41(p) .HPLC: 3.92 mm (100% površine); lH NMR ( DMSO) 5 10.45 (s, IH), 8.85 (d, IH, J = 4.8Hz), 8.49 (d, IH, J = 8.7Hz), 8.33-8.30 (m, 4H), 8.21 (dt, IH J = 7.5, 2.1Hz), 8.01 (s, IH), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 3H), 6.70 (s, IH), 4.10 (s, 3H), 2.33 (s. 3H). Anal. (C2TH2CN,O2S-1.3H2O,0.2EtOAc): Proračunato C, 62.15; H 5.13; N, 15.64. Izmereno C, 61.81; R 5.01; N, 15.64.
Primer 59(c): 6-[N-(5-((l-etu-3-metil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-2-nuoro-4-metilfenil)amino]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol hidrohlorid
Jedinjene navedeno u primeru 59(c) je dobijeno po proceduri opisanoj u primeru 59(a) sa tom raziikom što je umesto jedinjenja iz primera 41 (a) upotrebljeno jedinjenje iz primera 48(a). Anal. Proračunato: C, 63.21; R 5.12; N, 18.43; Cl. 6.66.
Izmereno: C, 60.86; H. 5.3S; N. 17.28: Cl, 6.52.
Primer 59(d): 6-[N-(3-((1.3-dimetil-lH-pirazol-5-il)karboksamido)-4-fluoro-feniI)amino]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-lH-indazol hidrohlorid
Jedinjenje navedeno u primeru 59(d) je dobijeno po postupku koji je opisan u primeru 59(a) sa tom raziikom što je umesto jedinjenja iz primera 41 (a) upotrebljeno jedinjenje iz primera 49(a). :H NMR ( 300 MHz, DMSO-dg) 5: 13-2 (b, IH), 9.97 (s,
IH), 8.75 (d, IH. J = 5.44 Hz), 8.51 (bs, IH), S.35 (m, 2H), 8.20 (d, IH, J= 16.59
Hz), 8.06 (d, IH, J = 8.81 Hz), 7.71 (d, 1R J = 16.59 Hz), 7.70 (m, IH), 7.44 (dd, 1R
J= 6.65 Hz, J = 2.67 Hz), 7.24 (t, IH, J = 9.54 Hz). 7.12 (ci, 1R J = 1.46 Hz), 7.05 (m.
2H), 6.86 (s, IH), 4.0 (s, 3H), 3.84 (bs, IH), 2.20 (s, 3H).
Primer 59(e): 6-[(5-((l-eril-3metil-lH-pirazol-5-U)karboksamido)fenoksi]-3-E-[2-(piridin-2-il)eteniIl-lH-indazol hidrohloridf
Jedinjenje navedeno u primeru 59(e) je dobijeno po proceduri koja je opisana u primeru 59(a) sa tom raziikom što je umesto jedinjenja iz primera 41 (a)
upotrebljeno jedinjenje iz primera 3 l(d). 'H NMR ( DMSOd6) 5 13,53 (s, IH), 10.23
(s, IH), 8.78 (d, IH J = 5.5 Hz), S.30 (m, 4H), 7.80 (m, 2H), 7.59 (đ, IH, J = 7.7 Hz),
7.55 (s, IH), 7.4! (t, IH, J = S.l Hz), 7.11 (s, 2H), 6.SS (d, IH, 1 = 6.7 Hz), 6.81 (s.
IH), 4,38 (q, 2H. J = 7,0 Hz). 3,75 (bs, IH), 2.19 (s, 3H),1.29.(t, 3H. J = 7.0 HZ). .Anal. Proračunato za C^H.sCSNeOr 1.7H2O,0.1EtOAc:C, 60.S9; H, 5.45; N, 15.55.
Izmereno: C, 60.SS; H, 5.51; N, 15.27.
Primer 59(f):6-[2-(metilkarbamoil)feniIsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-i!)eteni!]-1HHnd hidrohlorid
Primer 59(f) dobija se na način sličan onome koji je opisan za primer 59(a), osim što se primer 33(a) koristi umesto primera 41 (a). Analizirano sa 2.0 H2O. Prorač: C,57.58,H,5.05,N,12.21,S,6.99. Nadjeno: C,57.24,H,5.048,N,11.91 ,S,6.63.
Jedinjenja iz primera koja su opisana ranije testiraju se u vezi njihove aktivnosti korišćenjem testova koji slede.
BIOLOŠKO TESTIRANJE: OGLEDI SA ENZIMIMA
Stimulacija ćelijne proliferacije pomoću faktora rasta, kao što su VEFG, FGF, i drugi, zavisi od indukcije autofosforilacije za svaki od odgovarajućih receptora tirozin kinaza. Znači, sposobnost inhibitora proteinske kinaze da blokira proliferaciju ćelija a koja je izazvana ovim faktorima rasta, u direktnoj je korelaciji sa njihovom sposobnošću da blokiraju receptor autofosforilacije. Sledeći konstrukti su korišćeni za merenje inhibitorske aktivnosti proteinske kinaze..
VEGF- R2 Konstrukt za ogled Ovaj konstrukt odredjuje sposobnost jedinjenja koje se testira da inhibira aktivnost tirozin kinaze. Konstrukt (VEGF-R2A50) citosolnog domena receptora 2 endotelnog faktora rasta kod čoveka (VEGF-R2) kome nedostaje 50 centralnih ostataka od 68 ostataka domena insert kinaze izražen je u ćelijskom sistemu bakulovirusa/insekta. Od 1356 ostataka sa punom dužinom VEGF-R2, VEGF-R2A50 sadrži delove 806-939 i 990-1171, kao i mutaciju na jednoj tački (E990V) unutar kinaze umeće se domen u vezi sa divljim tipom VEGF-R2. Autofosforilacija prečišćenog konstrukta izvodi se inkubacijom enzima pri koncentraciji od 4 u\M u prisustvu 3 mM ATP i 40 mM MgCI2 u 100 mM Hepes, pH 7.5, koji sadrži 5% gliceroia I 5 mM DTT, na 4 °C za 2 h. Nakon fosforilacije, ova kombinacija ima katalitičku aktivnost suštinski ekvivalentnu konstruktu domena autofosforilizovane kinaze divljeg tipa. Videti, Parast et al.,Biochemistry,37, 16788-16801 (1998).
FGF- R1 konstrukt za ogled Domen intracelularne kinaze ljudskog FGF-R1 izražen je korišćenjem sistema sistema ekspresije bakulovirusnog vektora, počevši od endogenog ostatka metionina 456 do glutamata 766, prema sistemu za brojanje ostataka od Mohammadi et al.,Mol. Cell. Biol.,16, 977-989 (1996). Isto tako, ovaj konstrukt ima sledeće3 aminokiselinske supstitucije : L457V, C488A, i C584S.
LCK konstrukt za ogled : LCK tirozin kinaza se manifestuje u ćelijama insekata kao delecija na N-terminainom kraju počevši od amino kiselinskog ostatka 223 do kraja proteina na ostatku 509, sa sledećim aminokiselinskim supstitucijama na N-kraju: P233M i C224D.
CHK- 1 konstrukt za ogled: C-krajnji -His označen punom dužinom CHK1 (FL-CHK1)manifestuje korišćenjem ćelijskog sistem bakulovirusa / insekta. On sadrži četiri histidinska ostatka (6 x His-spoj) na C-kraju 476-te aminokiseline ljudske CHK1. Protein se pročišćava konvencionalnim hromatografskim tehnikama.
CDK2/ Ciklin A Test kombinacija : CDK2 se prečišćava korišćenjem objavljene metodologije (Rosenblatt et al.,J. Mol. Biol.,230, 1317-1319 (1993)) od ćelija insekata koje su inficirane bacilovirusnim vektorom ekspresije. Ciklin A se prečišćava odE. colićelija koje se izražavaju ćelom dužinom preko rekombinantnog Cikiina A ,i skraćeni konstrukt Cilkina A se dobijena ograničenom proteolizom i prečišćava se na već opisani način. (Jeffrev et al.,Nature,376, 313-320 (July 27, 1995)).
CDK4/Ciklin D konstrukt za ogled . Kompleks ljudske CDK4 l ciklin D3, ili kompleks cikiina D1 I protein za fuziju ljudske CDK4 I glutation-S-transferazu (GST-CDK4), je pročišćen tradicionalnim biohemijskim hromatografskim tehnikama od ćelije insekata koji su bile ko-inficirani odgovarajućim vektorima bakulovirusa.
FAK konstrukt za oaied Katalitički domen ljudskog FAK (FAKcd409) manifestuje se korišćenjem sistema vektora ekspresije bakulovirusa. 280-ti aminokiselinski domen koji se izražava, sadrži ostatke metionina 409 do glutamata 689. Postoji jedna amino kiselinska supstitucija (P410T) koja se odnosi na sekvencu sa pristupnim brojem L13616 objavljenu od Whithey, G.S. et al., DNA Cell Biol 9, 823-830, 1993. Protein se prečišćava konvencionalnim hromatografskim metodama.
TIE- 2 ( TEK) Konstrukt za ogled
Domen TIE-2 tirozinske kinaze izražen je u ćelijama insekata kao delecija na N-terminalnom kraju počevši od aminokiseiinskog ostatka 774 do kraja proteina na ostatku 124. Ovaj konstrukt takodje nosi R774M mutaciju, koja služi kao inicijacioni metininski ostatak kod translacije.
VEGF- R2 TEST
Spre<g>nuti spektrofometriiski test ( FLVK- P)
Proizvodjenja ADP-a od ATP koji prati transfer fosforila spreže se sa oksidacijom NADH korišćenjem fosfoenolpiruvata (PEP) i sistema koji ima piruvat kinazu (PK) i mlečnu dehidrogenazu (LDH). Oksidacija NADH kontrolisana je praćenjem smanjenja apsorpcije na 340 nm (e340 = 6.22 cm"<1>mM+) korišćenjem Bekmanovog DU 650 spektofotometra. Uslovi ogleda za fosforilizovanu VEGF-R2A50 (označenu kao FLVK-P u sledećim tabelama) su bili sledeći: 1 mM PEP; 250 jiM NADH; 50 jedinica LDH/mL; 20 jedinice PK/mL; 5 mM DTT; 5.1 mM poly(E4Y-|); 1 mM ATP; i 25
mM MgCl2u 200 mM Hepes, pH 7.5. Uslovi testa za nefosforilizovanu VEGF-R2A50
(označeni kao FLVK u tabelama) su bili sledeći: 1 mM PEP; 250 u.M NADH; 50 jedinice LDH/mL; 20 jedinice PK/mL; 5 mM DTT; 20 mM poly(E4Y1); 3 mM ATP; i 60 mM MgCl2i 2 mM MnCl2u 200 mM Hepes, pH 7.5. Ogledi su započeti sa 5 do 40 nM
enzima. Ki vrednosti su utvrdjene merenjem aktivnosti enzima u prisustvu različitih koncentracija probnih jedinjenja. Podaci se analizirani korišćenjem Enzyme Kinetic i Kaleidagraph kompjuterskih programa (softvera).
ELISA Test
Stvaranje fosfogastrina praćeno je uz pomoć gastričnog peptida obeleženog biotinom (1-17) kao supstrata. Fosfogastrin obeiežen biotinom se imobilizira korišćenjem ploča za mikrotitraciju sa 96 "bunarčića" pokrivenih streptavidinom uz detekciju korišćenjem anti-fosfotirozinskih antitela spojenih za peroksidazu rena. Aktivnost ove peroksidaze praćena je korišćenjem 2,2'-azino-di[3-etilbenzatiazolin-sulfonatom(6)] diamonijumske soli
soli{ ABTS).
Tipični ogledni rastvori sadržali su 2 mM gastričnog peptida obeleženog biotinom; 5 mM DTT; 20 mM ATP; 26 mM MgCl2; i 2 mM MnCl2u 200 mM Hepes, pH 7.5. Test je započet sa 0.8 nM fosforiliziranim VEGF-R2D50. Aktivnost ren-peroksidaze testira se korišćenjem ABTS, 10 mM. Reakcija sa peroksidazom iz rena se gasi dodavanjem kiseline (H2S04), posle čega se očitavaju vrednosti apsorbance na 405 nm. Ki vrednosti su odredjene merenjem aktivnosti enzima u prisustvu različitih koncentracija probnih jedinjenja. Podaci su analizirani korišćenjem Enzyme Kinetic i Kaleidagraph kompjuterskih programa (softvera).
Ogled sa FGF- R
Spektrofotometrijski ogled izvršava se na ranije opisani način za VEGF-R2, izuzev sledećih izmena u koncentraciji: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, and poli(E4Y1)=15 mM.
Ogled sa LCK
Spektrofotometrijski ogled izvršava se na ranije opisani način za VEGF-R2, izuzev sledećih izmena u koncentraciji: LCK = 60 nM, MgCI2 = 0 mM, poli(E4Y1) = 20 mM.
Ogled sa CHK- 1
Proizvodnja ADP-a od strane ATP koji prati transfer fosforila do sintetičkog peptidnog supstrata Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) povezana je sa oksidacijom NADH korišćenjem fosfoenolpiruvata (PEP) kroz aktivnosti piruvat kinaze (PK) I mlečne dehidrogenaze (LDH). Oksidacija NADH je praćena kroz merenje smanjenja absorpcije na 340 nm (Đ340=6.22 cm-1 mM-1) korišćenjem HP8452 spektrofotometra. Tipični reakcioni rastvori sadrže: 4 mN PEP; 0.15 mM NADH; 28 jedinice LDH/ml; 16 jedinice PK/mi; 3 mM DTT; 0.125 mM Syntide-2; 0.15 mM ATP; 25 mM MgCI2 in 50 mM TRIS, pH 7.5; i 400 mM NaCI. Ogledi započinju sa 10 nM of FL-CHK1. Ki vrednosti su odredjene merenjem početne enzimske aktivnosti u prisustvu različitih koncentracija probnih jedinjenja. Podaci se analiziraju korišćenjem Enzyme Kinetic i Kaleidagraph kompjuterskih programa (softvera).
Ogledi za CDK2/ ciklin A i CDK4/ ciklin D
Aktivnost ciklin zavisne kinaze izmerena je odredjivanjem inkorporacije katalizovane od strane enzima i zavisne od vremena za radioaktivni fosfat od [32P]ATP u rekombinantom fragmentu proteina retinoblastoma. Osim ako drugačije nije naznačeno, ogledi se izvršavaju u posudama za mikrotitraciju sa 96 "bunarčića"
(posude sa primarnim zasadom) sa ukupnom zapreminom od 50 mL, u prisustvu 10 mM HEPES (N-[2-hidroksietil]-piperazin-N'-[2-etansulfonske kiseline) (pH 7.4), 10 mM' MgCI2, 25 uM adenozin trifosfata (ATP), 1 mg/mL ovalbumina, 5 ug/mL leupeptina, 1 mM ditiotreitola, 10 mM b-glicerofosfata, 0.1 mM natrijum vanadata, 1 mM natrijum fluorida, 2.5 mM etilen glikol-bis(b-am'moetil eter)-N,N,N'N'-tetrasirćetne kiseline (EGTA), 2% (v/v) dimetilsulfoksida I 0.03 - 0.2 uCi [32P]ATP. Substrat (0.3-0.5 u.g) se prečišćava rekombinantim proteinskim fragmentom retinoblastoma (Rb) (jedinice 386-928 originalnog proteina retinoblastoma; 62.3 kDa, koji sadrži većinu fosforilacionih mesta sadžanih u originalnom 106-kDa proteinu, kako I oznaka za 6 histidinskih ostataka za lakše prečišćavanje). Reakcije su započete sa CDK2 (150 nM CDK2/Ciklin A kompieks) ili CDK4 (50 nM CDK4/Cikiin D3 kompleks), inkubiraju se na 30°C, i prekinute posle 20 minuta dodavanjem etilendiamintetrasirćetne kiseline (EDTA) na 250 mM.
Fosforilizovani supstrat se onda sakuplja na nitroceluloznoj membrani korišćenjem naprave za merenje radioaktivnosti sa 96 „bunarčića" 1 nevezana radioaktivnost se odstranjuje ispiranjem sa 0.85% fosfornom kiselinom nekoliko puta. Radioaktivnost je izmerena izlaganjem sušene nitrocelulozne membrane fosfoimidžeru. Vidljive Ki vrednosti izmerene su testiranjem enzimske aktivnosti u prisustvu različitih koncentacija jedinjenja I oduzimanjem pozadinske radioaktivnosti izmerene u otsustvu enzima. Kinetički parametri (kcat, Km za ATP) izmereni su za svaki enzim posebno pod uobičajenim uslovima za izvodjenje ogleda odredjivanjem zavisnosti inicijalnih odnosa ATP koncentracija. Rezultati su uključeni u formulu za kompetitivnu inhibiciju korišćenjem Kaleidagraph (Synergy Softvvare), ili u jednačinu za kompetitivnu vezivnu inhibiciju koristećenjem KineTic softvera (BioKin, Ltd.). Izmerene Ki vrednosti za poznate inhibitore naspram CDK4-a I CDK2-a u saglasnosti su sa objavljenim vrednostima za IC50 .Specifična aktivnost CDK4 je ista bez razlike da li je u kompleksu sa ciklinom D3 pune dužine ili skraćene Ciklin D3 konstrukta; oba kompleksa imaju slične Ki vrednosti za odredjene inhibitore.
Oaled sa FAK
FAK HTS koristi oglede sa fluoroscentnom polarizacijom koji su nabavljeni od LJL Biosvstems. Reakcija kinaze sadrži: 100mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCI2, lmM DTT, 1mM ATP, i 1 mg/ml poli Glu-Tyr (4:1). Reakcija započinje dodavanjem 5nM FAKcd409. Reakcija se završava dodavanjem EDTA posle čega se dodaje peptid obeležen fluorom I anti-fosfotirozinsko antitelo, isto od LJL Biosystems. Rezultati inhibicije pročitani su na Analyst (LJL) detektoru.
TIE- 2 Spektrofotometrijski ogled
Proizvodnja kataiizovana kinazom ,ADP-a do ATP ,koju prati transfer fosforiia do nasumičnog kopolimera poli(Glu4Tyr) spreže se sa oksidacijom NADH kroz aktivnosti piruvat kinaze (PK) i mlečne dehidrogenaze (LDH). Konverzija NADH do NAD<+>praćena je smanjenjem absorbance na 340 nm (E=6.22 cm-"1 mM"<1>) korišćenjem Bekmanovog DU 650 spektofotometra. Tipični reakcioni rastvor sadrže 1 mM fosfoenolpiruvat, 0.24uM NADH; 40 mM MgCi2, 5 mM DTT, 2.9 mg/mL poly(Glu4Tyr); 0.5 mM ATP;15 jedinicamL LDH u 100 HEPES, pH 7.5. Ogledi su započeti sa dodatkom 4 do 12 nM fosforilizovanog Tie-2 (aa 775-1122). Procenat inhibicije odredjen je tri puta na nivou inhibicije od 1uM .
TIE- 2 DELFIA Ooled
Formacija fosfotirozina se nadgleda korišćenjem peptida p34cdc2 (aa6-20=KVEKIGEGTYGVVYK) obeieženog biotinom, koji se koristi kao supstrat. Peptid obeležen biotinom imobilizuje se korišćenjem NeutrAvidin TM obavijenog mikrotitracionim pločama sa 96 „bunarčića" uz detektovanje anti-fosfotirozinskog antitela (PY 20) vezanog za europium N1 helat.
. Tipični reakcioni rastvori sadrže: 1mM peptidap34cdc2 obeieženog biotinom; 150 uM ATP; 5 mM MgCl2; 1mM DTT, 0.01% BSA,5% glicerol, 2% DMSO,25 mM Hepes, pH
7.5. Test je započet u NeutrAvidin ploči sa 50 nM TIE2 intracelularnom domenu. Reakcija sa kinazom odredjuje sa 50 mM EDTA. Ploče se ispiraju, i dodaje se europijumsko antitelo. Posle inkubiranja, one se ponovo ispiraju, i dodaje se DELFIA<TM>Enhancement rastvor. Ploče se očitavaju pri standardnom setovanju/ vremenu za europijum(ex 340 nm, em 615 nm, kašnjenje 400msec, prozor
400usec). Procenat inhibicije izračunat je prema posudi sa „bunarčićima" kojoj se dodaje DMSO pre nego jedinjenje u DMSO, sa osnovom podgradjenom i iz eksperimentalom i kontrolnom u pogledu posude sa „bunarčićima" kojima se dodaje EDTa pre dodatka enzima.
HUVEC Ooled za<p>roliferaciiu
Ovaj ogled odredjuje sposobnost probnih jedinjenja da inhibiraju proiiferaciju endoteinih ćelija pupčane vene kod čoveka („HUVEC") koja je stimulisana faktorima rasta.. HUVEC ćelije (passage 3-4, Clonetics, Corp.) su odmrznute u EGM2 mediumu za kultivisanje (Clonetics Corp) u T75 flašice. Sveži EGM2 medium dodaje se u flašice posle 24 sata. Posle 4 iii 5 dana, ćelije su izložene sledećem kulturnom mediumu (F12K kome je dodano 10% fetusnog govedji serum (FBS), 60 mg/ml uz dodatak endoteinih ćelija (ECGS), i 0.1 mg/ml heparina). HUVEC ćelije sa eksponencijalnim rastom koriščene su kasnije u eksperimentima.
Deset do dvanaest hiljada ćelija HUVEC stavlja se na posude sa 96 „bunarčića" u 100 ml bogatog kulturnog mediuma (već opisano), ćelije u ovom mediumu se hvataju za podlogu posle 24 sata.. Medium se onda uklanja aspiracijom I onda se dodaje svakom „bunarčiću" 105 ml mediuma za izgladnjivanje (F12K+1% FBS). Nakon 24 sata, 15 ml probnog agensa rastvora se u 1% DMSO u mediumu za izgladnjivanje iii ili se ovo sredstvo samostalno dodaje u svaki od tretiranih „bunarčića"; krajnja koncentracija DMSO-a je 0.1%. Posle 1 sat, 30 ml VEGF (30 ng/ml) u medium za izgladnjivanje dodaje se svim „bunarčićima" osim onih koji sadrže netretirane kontrolna jedinjenja; krajnja koncentracija VEGF-a je 6 ng/ml. Proliferacija ćelija se meri posle 72 sata MTT redukcijom boje , posle izlaganja ćelija u vremenu od 4 sata MTT (Promega
Corp.). Redukcija boje se prekida dodavanjem rastvora za zaustavljanje reakcije (Promega Corp.) i absorbanca na 595 1 se odredjuje na spektofometrijskom čitaču za 96 „bunarčića".
IC50 vrednosti su izračunate podešavanjem krive za rezultate na A595 do različitih koncentracija probnog agensa; tipično, sedam koncentracija sa razlikom od 0.5 log su bile upotrebljene, sa utrostručenim „bunarčićima" za svaku koncentraciju. Za snimanje jedinjenja na referentnoj posudi, jedna ili dve koncentracije ( jedan „bunarčić" po koncentraciji) su upotrebljene, a % inhibicije se izračunava po sledećoj formuli:
%inhibicije = (kontrolni test) podeljen na (kontrola-gladovanje)
pri čemu
kontrono jedinjenje = A595 kada je VEGF prisutan bez probnih agensa test = A595 kada je VEGF prisutan sa probnim agensom
gladovanje = A595 kada su I VEGF i probno jedinjenje odsutni.
Ogled proliferaciie ćetiia raka ( MV522)
Protokol za odredjivanje ćelijske proliferacije je sličan onome za HUVEC ćelije. Dve hiljadu ćelija raka pluća (linija MV522, od Američke Kolekcije Kultura Tkiva) zasejane su na podlozi (medijumu) za rast (RPMI1640 kojoj je dodano 2 mM glutamina i 10% FBS). ćelijama se ostavljaju 24 sata da se uhvate za podlogu, pre dodavanja probnog agensa I /ili nosača, ćelije se istovremeno tretiraju sa istim agensima korišćenim u HUVEC testu. Proliferacija se odredjuje MTT ogledom redukcije boje 72 časa posle izlaganja probnim agensima. Ukupna vreme trajanja ogleda je 4 dana naspram 5 dana za HUVEC ćelije, zato što MV522 ćelije nisu bile izložene na podlozi za izgladnjivanje (smrznuti medium).
-353-
preostali
-358-
TABELA 2
Farmakokinetički test u mišu ( PK assav)
Da bi analizirali farmakokineiička svojstva (tj. apsorbcija i eliminacija lekova u mišu)
izvršenje sledeći test. Testirana jedinjenja su bila dostupna u formi rastvora ili suspenzije u 30 : 70 (PEG 400: zakišeljena H20) nosaču, ili kao suspenzija u 0.5 % CMC. Ovako pripremljeno, testirano jedinjenje je dato oralno (p.o.) i intraperitonealno (i.p.) u različitim dozama dvema različitim grupama (n=4) B6 ženki miševa. Uzorci krvi su prikupljeni orbitalnim iskrvarenjem u sledećim vremenskim periodima: 0 sat (pred-doza). 0.5h, l.Oh.
2.0h. i 4.0h. i 7.0h post-doza. Centrifugiranjem na 2500 rpm tokom pet minuta dobijena je plazma iz svakog uzorka. Testirano jedinjenje je ekstrahovano iz plazme metodom precipitacije proteina. Za svako vreme uzimanja krvi nakon davanja leka, 50 ul plazme je pomešano sa 1 .Omi acetonitrila. vorteksovano 2min i onda oboreno na 4000 rpm tokom 1 5
min. da bi precipitirao protein iz kojeg će se ekstrahovati testirano jedinjenje. Sledeće.
acetonitrilni supernatant (ekstrakt koji sadrži jedinjenje koje se testira) je odliven u novu epruvetu i uparavan na »hot plate«-u (25 °C) u struji gasa N2. U svaku epruvetu koja sadrži osušeni ekstrakt testiranog jedinjenja. dodato je 125 ul mobilne faze (60 : 40, 0.025 M
NH4H2POj- r2.5ml/l TEA : acetonitril). ^estirano jedinjenje je resuspendovano u mobilnoj fazi vorteksovanjem i dodatne količine proteina su uklonjene centrifugiranjem na 4000 rpm tokom 5 min.. Svaki uzorak je prebačen u HPLC vajlu za analizu jedinjenja na Hevviet Packard 1100 serija HPLC sa UV detektorom. Iz svakog uzorka po 95 u! je ubačeno injekciom u Phenomenex - Prođig<y>reverzna faza C - 18. 150 x 3.2 mm kolnu i eluriano sa 45 - 50 % acetonitrilnim gradijentom u toku deset minuta. Koncentracije testiranog jednjenja u plazmi (ug/ml) su određene poređenjem sa standardnom krivom (površina pika prema konc.
<n=4) kontrole kvaliteta (0.25 ug/ml. i 7.5 ug/ml) su analizirane da bi analiza bila
konzistentna. Standardna kriva je imala R2<>>0.99 i kontrole kvaliteta su bile u okviru 10% od njihovih očekivanih vrednosti. Kvantifikovam uzorci su poređeni za vizuelno prikazivanje uz pomoć Kalidagraph softvera i njihovi farmakokinetički parametri su određeni uz pomoć \VTN
NONLIN softvera. Jedinjenje iz primera i (a) je dalo sledeće rezultate: 0.69 (misija pK? AUC.
ip. ug - h/ml): 0.33 (misija pK. AUC. po. ug - h/ml).
Test na mikrozomima jetre Čoveka ( Human Liver Microsome - HMD
Složeni metabolizam mikrozoma jetre čoveka je određivan LC-MS analitičkim testom, po proceduri koja sledi. Prvo. mikrozomi jetre čoveka (HLM) su odmrznuti i razblaženi do koncentracije proteina 5mr_'ml sa hladnim rastvorom kalij um fosfata (KP 04)
1 OOmM. Smesa odgovarajuće količine KP04 pufera. rastvor koji nadoknađuje NADPH
(sadrži: B-NADP. glukozo-6-fosfat. glukozo-6-fosfat dehidrogenazu i MgCL) i HLM su preinkubirani u 13x100 mm staklenim epruvetama na 37 °C tokom 10 minuta (tri epruvete po testiranom jedinjenju - tri pl i kat). Testirano jedinjenje (5uM finalno) je dodato u svaku epruvetu da bi reakcija započela i smesa je izmešana blagim voneksovanjem. nakon čega je stavljena da se inkubira na 37 °C U t=0. 2 h. uzet je uzorak od 250ul iz svake epruvete sa inkubacije i odvojen u. za svaki uzorak zasebnu. 12x75 mm staklenu epruvetu, koja sadrži lml hladnog acetonitrila sa 0.05 uM rezerpinom. Uzorci su centrifugirani na 4000 rpm tokom 20 min. da bi oborili proteine i so (Beckman Allegra 6KR. S/N ALK 98D06. #634).
Supernatant je prebačen u nove 12x75mm staklene epruvete i uparavan na Speed-Vac centrifugalnom vakum uparivaču. Uzorci su rekonsthuisani u 200 ul smese 0.1% mravlja kiselina acetonitril (90'10). uz snažno vorteksovanje da bi se rastvorilo. Uzorci su zatim vremena (0 i 2h). uzei je alikvot uzorka iz svakog testiranog jedinjenja i s\i su pomešani u jednoj HPLC vajli i smesa je podvrgnuta (6 total uzoraka) LC-MS analizi, koja je opisana u daljem tekstu.
Uzorci jedinjenja su zajedno ubačeni injekcijom u LC-MS sistem, kojeg čine »Hevvlett Packard HP1100 diode array HPLC« i »Micromass Quattro II triple quadriple« maseni spektrometar koji radi u pozitivnom electrosprav SIR modusu (programiran da specifično skenira za molekulski jon svakog testiranog jedinjenja). Pik svakog testiranog jedinjenja je integrisan za svaku tačku vremena. Za svako jedinjenje površina ispod pika u svakoj tački vremena (n=3) je uprosečena. i ova srednja vrednost površine pika za 2h je podeljena srednjom vrednošću površine pika za tačku Oh da bi se dobio procenat testiranog jedinjenja koje je preostalo u tački 2h.
Rezultati testiranih jedinjenja su objeđinjenji u tabeli prikazanoj ispod, gde simbol»%
% «pokazuje procenat inhibicije za određenu koncentraciju. »<*>« vrednosti predstavljaju Ki (nM) ili procenat inhibicije pri koncentraciji jedinjenja od luM za<*>ili 50 nM za<**>. ukoliko nije drugačije naznačeno. >>NT« ukazuje da nema značajne inhibicije.
TABELA 1
Tri gradivna bloka („aminski templati") 5-(3-aminofenoksi)-3-E-Stiril-1 H-indazo! (Y= O), 6-(3-aminobenzoil)-3-E-Stiril-1 H-indazol (Y=CO), i 6-(3-aminofenil)amino-3-E-Stiril-1 H-indazol (Y= NH) dobijaju se na način opisan u primeru 7, primeru 18, i primeru 46, respektivno. 0.1 M rastvori kiselina, aminski templat, o-(7-azobenzotriazol-1-il)-N.N,N,'N'-tetra-metiluronijum heksafluoroiosrat I trietilamin dobijaju se odvojeno u anhidrovanom DMF. U svaku cev u nizu od 8x 11 (10x75 mm) dodaje se 105 uL (0.0105 mmol) različite kiseline. U ovo se dodaje 100 u.L (0.01 mmol) aminskog rastvora, 105uL (0.0105 mmol) trietilaminskog rastvora uz 105 uL (0.0105 mmol) rastvora o-(7-azobenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum heksafluorofosfata. Reakcione smese se mešaju u zagrejanim blokovima na 50°C 3 h. Reakcione smese se prenose u ploču od 1 mL sa 96 bunarčića korišćenjem tečnog prenosnika. Rastvarači se uklanjaju korišćenjem SpeedVactm aparata i neprečišćena reakciona smesa se ponovo rastvara u DMSO da bi se dobiia krajnja teoretska koncentracija od 10 mM.
Jedinjenja iz tabele testiraju se za inhibiciju proliferacije HUVEC na normalnim koncentracijama od 10 nM, i rezultati su pokazani niže u tabeli l, i izračunati su iz:
% inhibicije = (kontrol- tretirani)/ (kontrol-izgladnjivanje) x 100.
Pod ovim uslovima testiranja, smatra se da je > 50% inhibicije značajno.
PRIMER III
(a) Kada je Y= S u formuli I
6-[2-(Pentafluorofenoksikarbonil)fenilsulfanil]-3-E-[(piridin-2-il)eteni!]-1 H-indazol (Y= S) dobija se kao što je opisano u primeru 35(a). Rastvori 261 amina (1.5 amo!), i Et3N
(0.1393 uL, 1.0 mmol) rastvoreni u DMF (15 u.L), raspodeljuju se na ploču sa 96 „bunarčića". U slučajevima kada se amin koristi kao hidrohloridna so, dodatna količina Et3N (0.4179llL, 3.0 mmol) se dodaje da bi se oslobodila baza. Svaki od „bunarčića"
se obradjuje sa rastvorom pentafluorofenii estra (0.5395 mg, 1.0 mmol) rastvorenog u DMG (30 ul.), zatim se mućka 24 h na sobnoj temperaturi. Sirove reakcione smese se koncentruju korišćenjem GeneVac^<M>aparata, i onda se razbiažuju sa DMSO do krajnje oncentracije od 10 nM.
(b) Kada je Y= NH u formuli I
Rastvori 263 amina (2.0 umol), i Et3N (0.4181 uL, 1.0 umol) rastvoreni u DMF (20 uL),
raspodeljuju se na ploču sa 96 ,.bunarčića". U slučajevima kada se amin koristi kao hidrohloridna so, dodatna količina ET3N (0.5575 uL 4.0 amo!) se dodaje da bi se oslobodila baza. Svaki od „bunarčića" se obradjuje sa
rastvorom: 6-[2-karboksifenil-amino]-3-E-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazola (0.447 mg, 0.75 umol) rastvorenog u DMF(20 uL), uz dodatak rastvora HATU (0.570 mg, 1.5 umol) rastvorenog u DMF (10 uL) i zatim se mućka 72 h na sobnoj temperaturi. Sirove reakcione smese se koncentruju korišćenjem GeneVac^<M>aparata, i onda se razblažuju sa DMSO do krajnje koncentracije od 10 nM.
Jedinjenja iz tabele I testiraju se za inhibiciju proliferacije HUVEC na normalnim koncentracijama od 0.5 do 2 nM za Y= S, i rezultati su pokazani niže, izračunati su iz:
% inhibicije = (kontrol- tretirani)/ (kontrol-izgladnjivanje) x 100.
Pod ovim uslovima testiranja, smatra se da je > 50% inhibicije značajno.
PRIMER III
0.1M rastvori amina, trietilamina i 4-dimetiiaminopiridina dobijeni su odvojeno u anhidrovnom DMF i prenose se u kutiju sa ugradjenim rukavicama (tzv. ,,glovebox"). 0.1 M rastvor 6-[2-(karboksi)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]-1 H-indazol, primer 33(g), tetrabutilamonijumska so i o-(7-azobenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum heksafiuorofosfat dobijaju se u kutiji sa ugradjenim rukavicama (tzv. „glovebox").
U svaku cev u nizu od 8x 11 (10x75 mm) u kutiji sa ugradjenim, rukavicama (tzv. ,,giovebox") dodaje se 100 u,L (0.01 mmol) različitih aminskih rastvora uz dodatak 100uL (0.01 mmol) rastvora tetrabutilamoniijum2--{3-[(E)-2-(piridinil)eiili!}-1 H-indazol-6-il}suifanil)benzoata, 100 uL (0.01 mmol) trietilaminskog rastvora, 105 uL (0.01 mmol) rastvora 4-dimetilaminopiridinskog rastvora i 100 u.L rastvora (0.01 mmol) o-(7-azobenzotriazol-1-ii)-N,N,N',N'-tetra-metiluronijum heksafluorofosfata. Reakcione smese se mešaju na zagrejanim blokovima na 50°C 3 h. Reakcione smese se prenose na ploču od 1 mL sa 96 bunarčića korišćenjem tečnog prenosnika. Rastvarači se uklanjaju korišćenjem SpeedVactm aparata I neprečišćena reakciona smesa se ponovo rastvara u DMSO da bi se dobila krajnja teoretska koncentracija od 10 mM.
Jedinjenja iz tabele testiraju se za inhibiciju proliferaciji HUVEC pri brojčanoj koncentraciji od 0.5 nM, i rezultati su pokazani niže u tabeli III, i izračunati su iz:
% inhibicije = (kontrol- tretirani)/ (kontrol-izgladnjivanje) x 100.
Pod ovim uslovima testiranja, smatra se da je > 30% inhibicije značajno.
vrednosti koje su napisane masnim slovima odnose se na rezultate spektroTotometrijskih ogleda; vrednosti koje nisu napisane masnim slovima dobijene su u DELFIA ogledu
Odrediivanie koncentracije inhibitora u plazmi miša posle intra<p>eritonealnog i
oralnog doziranja
Dozirani rastvori sastoje se od inhibitora rastvorenih u jednom od sledećih prenosnih sredstava: 30% ili 60 % vodeni rastvor polipropilen glikola sa molarnim ekvivlentom HCL u vodi, ili 0.5% karboksimetilcelulozom u vodi. Krajnja koncentracija je obično 5 mg/ml sa doziranom zapreminom od 5 do 10 ml/kg. Ženke teikanskog miša (Germantovvn, NY) tretirane su dozom kao funkcija mase jedinjenja po masi organizma, obično 50 ili 25 mg/kg. Uzorci su prikupljani tako što je životinja krvarena iz oka na 0.5, 1.4h sa krajnjom vremenskim tačkom na 7 h, intrakardijačnim punktiranjem. Krv se centrifugira da bi se sakupljala plazma, koja se čuva na -80°C dok se ne analizira. Uzorci se pripremaju za analizu korišćenjem internog standarda i natrijum hidroksida. Posle vorteksovanja, dodaje se etil acetat i meša se 15-20 minuta na okolnoj temperaturi. Posle centrifugiranja, rezultujući organski sloj se uparava i nakon toga se ponovo dobija u acetonitriiu i puferu. Uzorci se onda analiziraju putem HPLC ili LC-MS.
Nivoi jedinjenja se kvantifikuju dobijanjem standardne krive za poznatu koncentraciju jedinjenja u plazmi miša. Nivoi jedinjenja su podeljeni kao funkcija vremena i analiziraju se da bi se dobila zona ispod krive koncentracije (AUC
ng<*>hr/ml), maksimum koncentracije (Cmax ng/ ml),minimum koncentracije (Cmin ili 7 sati od ng/ ml), i terminalni poluživot (T1/2 h). REzultati su pokazani u tabeli 6.
In Vivotest retinalnog vaskularnoa razvoja kod neonatalnih pacova
Razvoj vaskularnog sistema reiine kod pacova počinje prvog postnatalnog dana i traje do 14-tog postnatalnog dana (P1-P14). Ovaj proces zavisi od aktivnosti VEGF (J. Stone, et al,J. Neurosci.,15, 4738 (1995)). Raniji radovi su pokazali da VEGF ima ulogu faktora preživljavanja za krvne sudove retine tokom ranog vaskularnog razvoja (Aion, et. al,Nat. Med.,1, 1024 (1995)). Da bi se odredila sposobnost odredjenih jedinjenja da inhibiraju aktivnost VEGFin vivo,jedinjenja se formulišu u odgovarajuće nosače, obično u 50% polietilen glikolu sa prosečnom molekularnom težinom od 400 daltona I 50% rastvoru od 300 mM saharoze u dejonizovanoj vodi. 2 mikrolitra (2 ul) rastvora ieka ubrizgavaju se umidvltreousoka pacova na postnatalnom delu 8 ili 9. Šest dana posle injekcije, životinje su žrtvovane I retine odvojene od oka. Izolovane retine podvrgavaju se histohemijskom protokolu, po kojem su endotelne ćelije obojene. (Lutty and McLeod,Arch. OphthalmoL,110, 267 (1992 )) Ovaj postupak otkriva stepen vaskularizacije u tom tkivu. Individualne retine su postavljene na staklene slajdove da bi se dalje proučio stepen vaskularizacije. Efektivna jedinjenja inhibiraju dalju vaskularizaciju I stvaraju regresiju svih osim najvećih krvnih sudova u retini. Broj regresivnih sudova koristi se pri odrediivanju relativne moći jedinjenja posle primene in vivo. Regresija sudova je ocenjena na subjektivnoj skali, od jedan do tri plusa, pri čemu jedan plus označava vidljivu regresiju od 25% ili manje, dva plusa da je regresija oko 25-75 % a tri plusa su data retini sa skoro totalnom regresijom (oko 75% ili više).
Za još više kvantitativnih anaiiza regresije, slike ADPase-mrlje, retine su snjimljene digitalnom kamerom koja je prikačena za mikroskop. REtinalne slike onda se stavljaju u softver za aniizu slika.
(tmage Pro Plus 4.0, MEdia Cvbemetics, Silver Spring, MD)> Softver se upotrebljava za odredjivanje procenta zone retine koja sadrži obojene sudove. Ova vrednost za oko na kojem se vrši eksperiment poredi se sa onom koja je izmerena kontralateralno oko u koje se ubrizgava prenosno sredstvo, iz iste životinje. Smanjenje u vaskulamoj zoni .koje se vidi u oku koje prima jedinjenje kada se poredi sa okom kome je ubrizgano prenosno sredstvo izražava se kao „ procenat regresije" za taj uzorak. Vrednosti za procenat regresije merene su za grupu od 5-8 životinja.
U uzorcima u kojima posmatranje kroz mikroskop pokazuje skoro totalnu regresiju, vrednost za procenat regresije od 55-70% izmerena je rutinski. Ovo je usled mrlja unutar nabora retine, nabora koji su izazvani sredstvom koji se koristi za ubrizavanje leka. Softver za analizu slika interperetira ove slojeve koji sadrže mrlje kao krvne sudove. Nije bilo pokušaja za korigovanje ovih slojeva pošto oni variraju od oka do oka. Treba da bude pokazano da procenat vrednosti regresije objavljuje rezultate od starijih merenja koja tačno rangiraju jedinjenja prema redu, ali podcenjuju njihovu apsolutnu moć.
In Vivo Testiranje razvoja retinalnoo vaskularnog razvoja u neonatalnom modelu
pacova za retinopatiiu koja se javlja u mladiem uzrastu
Drugi model retinalne vaskularizacije vezane za VEGF je napravljen da bi se ocenila aktivnost serije jedinjenja. U ovom modelu (Penn et. al,Invest. OphthalmoL Vis. Sci.,36, 2063, (1995)), mladi pacovi (n=16) zajedno sa majkom su stavljeni u kompjuterski kontrolisanu prostoriju u kojoj je koncentracija kiseonika regulisana. Životinje su 24 sata bile izložene 50% koncentraciji kiseonika, a nakon toga 10% koncentraciji kiseonika narednih 24 sata. Ova naizmenična hiperoksija i peroksija je ponovljena 7 puta, posle čega se životinjama u prostoriji uklonje vazduh.(P14). Jedinjenja su data intravitrealnom injekcijom posle gubitka vazduha u prostoriji i životinje su žrtvovane 6 dana kasnije. (P20). Retine su izolovane, obojene i analizirane kako što je prethodno opisano. Efikasnost je ocenjena kao u modelu. Efikasnost se takodje odredjuje kao što je opisano za razvojni model.
Fosforilaza kinza
Fosforilaza kinaza konstrukt za ogled
Odsečena katalitička podjedinica (gama podjedinica) fosforilaza kinaze (amino kiseline 1-298) izražena je u E. coli i izolovana je iz inkluzionih tela. Fosforilaza kinaza se onda ponovo (refolded) i čuba u glicerolu na -20°C.
Ogled aktivnosti fosforilaza kinaze
U ogledu, prečišćena katalitička podjedinica koristi se za fosforilizovanje fosforilaze korišćenjem radioaktivno obleženog ATP. Ukratko, 1.5 mg/ ml fosforilize b inkubira se sa 10 nM fosforilaza kinaze u 10 mM MgCl2, 50 mL Hepes pH
7.4, na 37°C. REakcija započinje sa dodatkom ATP do 100 mM i inkubira se 15 min na 25°C iii 37°C. Reakcija se prekida i proteini se talože dodatkom TCA do 10% krajnje koncentracije. PRecipitovani proteini se izoluju na Millipore MADP NOB ploči sa filterom sa 96 „bunarčića". Ploča sa filterom se onda sveobuhvatno ispire sa 20% TCA, i suši. Dodaje se scinciiacioni fluid na ploču i broji se nevezana radioaktivnost na VVallac mikrobeta čitaču. % inhibicije transfera fosforila od TP do fosforilaze b u prisustvu 10 nM jedinjenja pokazana je u tabeli 8 niže.
Primeri jedinjenja koja su ovde opisna mogu se formulisati u farmaceutske kompozicije prema sledećim opštim primerima.
Primer 1: Parenteralna Kompozicija
Za pripremanje parenteralne farmaceutske kompozicije koja se može dati injekcijom, 100 mg soli koja je rastvorna u vodi od jedinjenja sa formulom I rastvara se u DMSO i onda se meša sa 10 mL 0.9% sterilnog fiziološkog rastvora. Ova mešavina se sadrži u jediničnoj dozi i pogodna je za primenu ubrizgavanjem.
Primer 2: Oralna Kompozicija
Za pripremu farmaceutskih kompozicija za oralnu upotrebu, 100 mg jedinjenja sa formulom I meša se sa 750 mg laktoze. Ova mešavina se sadrži u jediničnoj dozi, kao što je na primer čvrsta želatinska kapsula, i pogodna je za oralnu primenu.
Primer 3: Intraokularna Kompozicija
Za pripremanje kompozicije sa produženim dejstvom za intraokularnu upotrebu, jedinjenje sa formuiom I se suspenduje u neutralnom izotoničnom rastvoru hijaluronske kiseline (1.5% konc.) u fosfatnom puferu (pH 7.4) da bi se formirala 1% suspenzija.
Jasno je da ovaj opis primeran i da teži da objasni, i ima nameru da bolje ilustruju pronalazak i njegova poželjna izvodjenja. Kroz rutinski eksperimentalni rad, stručnjak će prepoznati očigledne modifikacije l varijacije koje se mogu načiniti bez udaljavanja od suštine pronalaska. Pronalazak ima nameru da bude definisan ne pomoću gorenavedenog opisa, nego pomoću sledećih zahteva i njihovih
ekvivalenata.

Claims (17)

1. Jedinjenje formule l(a): u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; i R<2>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili Y-Ar, gde je Y: O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3ili N-(Ci-C8alkil), a Ar je supstituisani ili nesupstituisani aril; pri čemu: izraz alkil se odnosi na ravni i razgranati lanac CrCi2 alkil grupa, izraz alkenil se odnosi na ravni i razgranati lanac CrCi2alkenil grupa, izraz cikioalkil se odnosi na zasićene ili parcijalno nezasićene C3-C12karbocikle, izraz heterocikloalkil se odnosi na zasićeni ili parcijalno nezasićeni monociklični radikal, koji sadrži atome ugljenika i najmanje jedan heteroatom, odabran od azota, kiseonika i sumpora, izrazi aril i heteroaril odnose se na monociklične i policiklične aromatične prstenaste strukture, sa arilom, koji se odnosi na one, koji su karbocikli, i heteroarilom, koji se odnosi na one, koji su heterocikli, a aril i heteroaril grupe opciono mogu biti supstituisane spojenom prstenastom strukturom ili mostom, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, formule II: u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, ili grupa formule CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; R<4>i R<7>su, svaki nezavisno, vodonik, OH, halo, C,- C8 alkil, Ci- C& alkoksi, Ci-C8alkenil, ariloksi, tioaril, CH2-OH, CHz-O^d-Cs alkil), CH2-0-aril, CH2-S-(Ci-C8alkil) ili CH2-S-aril; R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, vodonik, OH, halo, Z-alkil, Z-aril ili Z-CH2CH=CH2, gde je Z: O, S, NH ili CH2, a svaki od alkil i aril delova Z-alkila i Z-arila je opciono supstituisan; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao u patentnom zahtevu 2, u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; R<4>i R<7>su, svaki nezavisno, vodonik ili C-i-C8 alkil; i R<5>i R<6>su, svaki nezavisno, halo, Z-alkil ili Z-CH2CH=CH2, gde je Z O ili S, a alkil je opciono supstituisan.
4. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, formule III: u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; Y je: O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3ili N-(CrC8alkil); R<8>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, O-alkil ili ariloksil; R10 je nezavisno odabran od: vodonika, halogena i d-C8 alkila; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao u patentnom zahtevu 4, u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; Yje: O, S, C=CH2, C=0 ili N-(CrC8alkil); R<3>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril, alkil i alkenil, i R<10>je vodonik ili halogen.
6. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 4, formule lll(a): u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; Y je: O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3ili N-(CrC8alkil); R<8>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, alkenil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, O-alkil ili ariloksil; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao u patentnom zahtevu 6, u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani biciklični heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; Yje: 0, S, C=CH2, C=0 ili N-(CrC8 alkil); i R<3>je supstituisani ili nesupstituisani aril, heteroaril, alkil ili alkenil.
8. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao u patentnom zahtevu 6, u kome: R<1>je CH=CH-R<3>, gde je R<3>supstituisana ili nesupstituisana aril grupa; Y je O ili Si R<8>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril.
9. Jedinjenje, kao u patenom zahtevu 1, formule IV: u kome: R<1>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril ili grupa formule CH=CH-R<3>ili CH=N-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril; Yje: O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, CH2, CHCH3ili N-(d-C8 alkil); R<9>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikioalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, O-alkil, ariloksil, cikloalkoksil, NH-(CrC8 alkil), NH-(aril), NH-(heteroaril), N=CH-(alkil), NH(C=0)R11 ili NH2, pri čemu je R<11>nezavisno odabran od vodonika, supstituisanog ili nesupstituisanog alkila, cikloalkila, heterocikloalkila, arila i heteroarila; i R10 je nezavisno odabran od: vodonika, halogena i Ci-C8alkila; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao u patentnom zahtevu 9, u kome: R<1>je grupa formule CH=CH-R<3>, gde je R<3>supstituisani ili nesupstituisani aril ili heteroaril; Yje S; i R<9>je supstituisani ili nesupstituisani alkil, O-alkil ili NH-(heteroaril).
11. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, odabrano od: ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje, kao u patentnom zahtevu 1, naime ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Farmaceutska smeša koja sadrži: (a) terapeutski efektivnu količinu jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12; i (b) za njih farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili vehikulum.
14. Upotreba jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za izradu leka za lečenje bolesnog stanja sisara, koje je posredovano aktivnošću protein kinaze, a koja obuhvata primenu sisaru, kome je to potrebno, njihove terapeutski efektivne količine.
15. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 14, pri čemu je bolesno stanje sisara povezano sa tumorskim rastom, ćelijskom proliferacijom ili angiogenezom.
16. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 12, za izradu leka za moduliranje aktivnosti receptora protein kinaze, obuhvatajući dovođenje u kontakt receptora kinaze sa njihovom efektivnom količinom.
17. Upotreba, kao u patentnom zahtevu 16, gde je receptor protein kinaze VEGF receptor.
YUP-929/01A 1999-07-02 2000-06-30 Jedinjenja indazola i farmaceutske kompozicije za inhibiranje protein kinaza i postupci za njihovu upotrebu RS50339B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-2008-451A ME00385B (me) 1999-07-02 2000-06-30 Jedinjenja indazola i farmaceutske kompozicije za inhibiranje protein kinaza i postupci za njihovu upotrebu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14213099P 1999-07-02 1999-07-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU92901A YU92901A (sh) 2004-09-03
RS50339B true RS50339B (sr) 2009-11-10

Family

ID=22498654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-929/01A RS50339B (sr) 1999-07-02 2000-06-30 Jedinjenja indazola i farmaceutske kompozicije za inhibiranje protein kinaza i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (51)

Country Link
EP (2) EP1614683B1 (sr)
JP (2) JP3878849B2 (sr)
KR (1) KR100529639B1 (sr)
CN (2) CN1137884C (sr)
AP (1) AP1486A (sr)
AR (2) AR035554A1 (sr)
AT (1) ATE376543T1 (sr)
AU (1) AU777701B2 (sr)
BE (1) BE2013C015I2 (sr)
BG (1) BG66070B1 (sr)
BR (1) BRPI0012352B8 (sr)
CA (1) CA2383630C (sr)
CO (1) CO5190686A1 (sr)
CR (2) CR6517A (sr)
CY (3) CY1107147T1 (sr)
CZ (1) CZ301667B6 (sr)
DE (2) DE60037211T2 (sr)
DK (2) DK1218348T3 (sr)
DZ (1) DZ3191A1 (sr)
EA (1) EA004460B1 (sr)
EE (1) EE05585B1 (sr)
ES (2) ES2293906T3 (sr)
FR (1) FR13C0010I2 (sr)
GE (1) GEP20063885B (sr)
GT (1) GT200000107A (sr)
HR (1) HRP20020109B1 (sr)
HU (1) HU228502B1 (sr)
IL (1) IL146710A0 (sr)
IS (1) IS2791B (sr)
JO (1) JO2319B1 (sr)
LU (1) LU92154I2 (sr)
MA (1) MA26803A1 (sr)
ME (1) ME00385B (sr)
MX (1) MXPA01012795A (sr)
MY (2) MY137622A (sr)
NO (3) NO322507B1 (sr)
NZ (1) NZ516676A (sr)
OA (1) OA11980A (sr)
PA (1) PA8498001A1 (sr)
PE (1) PE20010306A1 (sr)
PL (1) PL212108B1 (sr)
PT (2) PT1614683E (sr)
RS (1) RS50339B (sr)
SI (2) SI1218348T1 (sr)
SK (1) SK286936B6 (sr)
SV (1) SV2002000121A (sr)
TN (1) TNSN00146A1 (sr)
UA (1) UA66933C2 (sr)
UY (1) UY26231A1 (sr)
WO (1) WO2001002369A2 (sr)
ZA (1) ZA200110061B (sr)

Families Citing this family (370)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE05345B1 (et) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid angiogeneesi inhibiitoritena
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
CN1615873A (zh) 1999-12-24 2005-05-18 阿文蒂斯药物有限公司 氮杂吲哚类化合物
AU2972701A (en) 2000-02-07 2001-08-14 Bristol Myers Squibb Co 3-aminopyrazole inhibitors of cyclin dependent kinases
WO2001068585A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide compounds
JP2004507455A (ja) 2000-04-25 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての、５−チオ−、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジンの用途
MXPA03000252A (es) 2000-08-09 2003-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina que tienen actividad de inhibicion de fcev.
MXPA02012943A (es) 2000-08-09 2003-05-15 Astrazeneca Ab Compuestos de cinolina.
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
KR100732206B1 (ko) 2000-09-11 2007-06-27 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
HU230302B1 (hu) 2000-10-20 2015-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
FR2831537B1 (fr) * 2001-10-26 2008-02-29 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
FR2831536A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
EP1441725A1 (en) * 2001-10-26 2004-08-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
MXPA04007459A (es) 2002-02-01 2005-09-08 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) * 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
CA2495216A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
US7470709B2 (en) 2002-08-23 2008-12-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20060058366A1 (en) * 2002-12-03 2006-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitor
KR100730267B1 (ko) * 2002-12-19 2007-06-20 화이자 인코포레이티드 안과 질환 치료에 유용한 단백질 키나제 저해제로서의2-(1ｈ-인다졸-6-일아미노)-벤즈아미드 화합물
US7192976B2 (en) 2002-12-21 2007-03-20 Angion Biomedica Corporation Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
CA2517517C (en) 2003-03-03 2012-12-18 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CA2520932A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-14 Pfizer Inc. Dosage forms comprising ag013736
WO2004092217A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Pfizer Inc. Crystal structure of vegfrkd: ligand complexes and methods of use thereof
FR2854159B1 (fr) * 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
BRPI0412259B1 (pt) 2003-07-22 2019-08-20 Astex Therapeutics Limited Compostos de 1H-pirazol 3,4-dissubstituídos como moduladores de quinases dependentes de ciclina (CDK), seus usos, processo para a preparação dos mesmos e composição farmacêutica
US7872014B2 (en) 2003-07-23 2011-01-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
AU2004260756B2 (en) * 2003-07-30 2010-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Indazole derivatives
JP4363530B2 (ja) * 2003-07-30 2009-11-11 協和発酵キリン株式会社 タンパク質キナーゼ阻害剤
AU2004271978B2 (en) * 2003-09-04 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2005028624A2 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20050182061A1 (en) * 2003-10-02 2005-08-18 Jeremy Green Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
EP2762475A1 (en) 2003-11-07 2014-08-06 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds and their medical use
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
CA2546493A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2557268A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2005085227A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2005094823A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
CN101006078A (zh) * 2004-06-17 2007-07-25 惠氏公司 促性腺素释放激素受体拮抗剂
US7714130B2 (en) * 2004-06-17 2010-05-11 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008510792A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 ファイザー・インク タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
WO2006026754A2 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
EP1797881B1 (en) 2004-09-17 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties
EP1647549A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoire Theramex Indazoles, benzisoxazoles and benzisothiazoles as estrogenic agents
RU2007114112A (ru) * 2004-11-02 2008-12-10 Пфайзер Инк. (US) Способ получения индазольных соединений
WO2006048761A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Inc. Methods for preparing indazole compounds
KR20070060145A (ko) * 2004-11-02 2007-06-12 화이자 인코포레이티드 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-ｅ-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸의 다형체 형태
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
FR2878442B1 (fr) * 2004-11-29 2008-10-24 Aventis Pharma Sa THIENO(2,3-c)PYRAZOLES SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
US20060142247A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
KR101345002B1 (ko) 2005-01-21 2013-12-31 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1871765B1 (en) * 2005-01-26 2009-12-09 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
ES2426482T3 (es) * 2005-01-27 2013-10-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de IGF-1R
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
BRPI0610355A2 (pt) 2005-05-17 2010-06-15 Novartis Ag métodos par sintetizar compostos heterocìclicos
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20080274192A1 (en) * 2005-05-19 2008-11-06 Pfizer Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising an Amorphous Form of a Vegf-R-Inhibitor
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
TW200730176A (en) 2005-11-29 2007-08-16 Novartis Ag Formulations of quinolinones
TW200732305A (en) * 2005-12-23 2007-09-01 Yung Shin Pharmaceutical Ind Cancer chemotherapy
RU2442777C2 (ru) 2006-01-31 2012-02-20 Эррэй Биофарма Инк. Ингибиторы киназ и способы их применения
MX2008011860A (es) * 2006-03-23 2008-09-30 Hoffmann La Roche Derivados de indazol substituidos, su manufactura y uso como agentes farmaceuticos.
AU2007347115A1 (en) 2006-04-04 2008-10-23 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
CN101484427A (zh) 2006-06-30 2009-07-15 协和发酵麒麟株式会社 Abl激酶抑制剂
EP2036894A4 (en) 2006-06-30 2011-01-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AURORA INHIBITOR
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
WO2008020606A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antiangiogenic agent
CN101511793B (zh) * 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 针对未分化型胃癌的抗肿瘤剂
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
JPWO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-24 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
CN103087043A (zh) * 2007-03-16 2013-05-08 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 具有抗增殖活性的苯甲酰胺类衍生物及其药用制剂
PT2134702T (pt) * 2007-04-05 2017-07-31 Pfizer Prod Inc Formas cristalinas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-e-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol adequadas para o tratamento de crescimento celular anormal em mamíferos
EP2002836B1 (en) 2007-05-31 2010-10-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Cyclocondensed azaindoles active as kinase inhibitors
WO2009009740A1 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Chemocentryx, Inc. Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as ccr2 modulators for the treament of inflammation
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
AU2008310663A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2009073300A1 (en) 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
JP5638244B2 (ja) 2007-11-09 2014-12-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
MX2010011221A (es) 2008-04-28 2010-11-01 Asahi Kasei Pharma Corp Derivado del acido fenilpropionico y uso del mismo.
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
EP2313093A4 (en) 2008-07-10 2012-03-28 Angion Biomedica Corp METHOD AND COMPOSITIONS FOR LOW-MOLECULAR MODULATORS OF THE HEPATOCYTE GROWTH FACTOR (SCATTER FACTOR) ACTIVITY
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
CA2740885C (en) 2008-10-16 2018-04-03 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG10201401169QA (en) * 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2987487T3 (da) 2009-08-10 2020-12-07 Samumed Llc Indazolinhibitorer af wnt-signalvejen og terapeutiske anvendelser deraf
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
LT3001903T (lt) 2009-12-21 2018-01-10 Samumed, Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridinai ir jų terapinis panaudojimas
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
AU2011227643A1 (en) * 2010-03-16 2012-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
PE20180318A1 (es) 2011-01-10 2018-02-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
BR112013025142A2 (pt) * 2011-04-01 2019-09-24 Univ Utah Res Found análogos de 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-il)-1h-indazol substituído como inibidores da cinase pdk1
MX2013009931A (es) 2011-04-18 2013-10-01 Eisai R&D Man Co Ltd Agentes terapeuticos contra tumores.
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013012915A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013012918A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8575336B2 (en) * 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
EP3473099A1 (en) 2011-09-14 2019-04-24 Samumed, LLC Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
MX342326B (es) 2011-09-27 2016-09-26 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidoras de idh mutante.
EP2822935B1 (en) 2011-11-17 2019-05-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
US20140329858A1 (en) 2011-12-05 2014-11-06 Novartis Ag Cyclic Urea Derivatives As Androgen Receptor Antagonists
FR2985257B1 (fr) * 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
BR112014016870A2 (pt) 2012-01-09 2017-06-27 Huesken Dieter composições orgânicas para tratar doenças relacionadas com beta-catenina
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102223301B1 (ko) 2012-05-04 2021-03-05 사뮤메드, 엘엘씨 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 그의 치료 용도
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
JP6231262B2 (ja) * 2012-06-20 2017-11-15 大日本印刷株式会社 ピタバスタチンカルシウムの前駆体の製造法
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
CN103804349A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 杨子娇 一类治疗青光眼的化合物及其用途
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9908867B2 (en) 2013-01-08 2018-03-06 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the Wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
CN104370889A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
CA2899968C (en) * 2013-02-02 2016-12-20 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitor
SI2958907T1 (en) 2013-02-19 2018-05-31 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and their compositions as selective estrogen receptor antagonists
PE20151939A1 (es) 2013-03-14 2016-01-08 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de idh mutante
JP2016514124A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014147586A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Novartis Ag 1-(2-(ethylamino)pyrimidin-4-yl)pyrrolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
US10517861B2 (en) 2013-05-14 2019-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103387565B (zh) * 2013-07-29 2014-10-29 苏州明锐医药科技有限公司 阿西替尼的制备方法
WO2015051244A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3057956B1 (en) 2013-10-18 2021-05-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CN103570696B (zh) * 2013-11-06 2016-02-24 湖南欧亚生物有限公司 一种阿西替尼中间体的制备方法以及在制备阿西替尼中的应用
WO2015067224A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Zentiva, K.S. Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
EP3119397B1 (en) 2014-03-19 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
RU2667486C2 (ru) * 2014-03-31 2018-09-20 Сэндзю Фармацевтикал Ко., Лтд. Производное алкинилиндазола и его применение
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164604A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
CA2947939A1 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
CN104072484B (zh) * 2014-07-07 2016-07-06 渤海大学 氮-(4-(芳巯基)-1氢-吲唑-3-基)-1-(芳杂环取代)甲基亚胺类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
CN107001330A (zh) 2014-09-17 2017-08-01 赛尔基因昆蒂赛尔研究公司 组蛋白脱甲基酶抑制剂
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US10086000B2 (en) 2014-12-05 2018-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3226688B1 (en) 2014-12-05 2020-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
MA41140A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Cancer Research Tech Ltd Dérivés de 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la parg
MA41179A (fr) * 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US20180000771A1 (en) 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US9580406B2 (en) 2015-04-28 2017-02-28 Signa S.A. De C.V. Processes for the preparation of axitinib
EP3303361A1 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
KR20240034866A (ko) 2015-06-06 2024-03-14 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 익상편을 치료하기 위한 조성물 및 방법
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10231956B2 (en) 2015-08-03 2019-03-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023986A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226453B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10188634B2 (en) 2015-08-03 2019-01-29 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA2995365C (en) 2015-08-13 2021-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2016309356B2 (en) 2015-08-20 2021-06-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor therapeutic agent
JP7028766B2 (ja) 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
AU2016335675B2 (en) * 2015-10-07 2022-04-28 Aiviva Biopharma, Inc. Compositions and methods of treating skin fibrotic disorders
JP2018531266A (ja) * 2015-10-22 2018-10-25 セルビタ エス．エー． ピリドン誘導体およびキナーゼ阻害剤としてのその使用
WO2017079759A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridines and their anti-inflammatory uses thereof
WO2017106062A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
WO2017191599A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Genoscience Pharma Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
SG10201912248RA (en) 2016-06-01 2020-02-27 Samumed Llc Process for preparing n-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
WO2017210132A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Cloudbreak Therapeutics, Llc Compositions and methods of using nintedanib for treating ocular diseases with abnormal neovascularization
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
UA125216C2 (uk) 2016-06-24 2022-02-02 Інфініті Фармасьютікалз, Інк. Комбінована терапія
CR20190168A (es) 2016-10-04 2019-05-17 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
AU2017345699A1 (en) 2016-10-21 2019-05-16 Samumed, Llc Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/B-catenin signaling pathway inhibitors
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
EP3541825A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Idenix Pharmaceuticals LLC. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
KR102754341B1 (ko) 2016-11-23 2025-01-13 케모센트릭스, 인크. 국소 분절 사구체경화증의 치료 방법
US11492367B2 (en) 2017-01-27 2022-11-08 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
AU2018212787B2 (en) 2017-01-27 2023-10-26 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
MX380144B (es) 2017-02-08 2025-03-12 Eisai R&D Man Co Ltd Composicion farmaceutica de tratamiento de tumores.
US20190388407A1 (en) 2017-02-12 2019-12-26 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors of vegf and tfg beta and uses thereof
EP3584241B1 (en) * 2017-02-14 2023-04-26 FUJIFILM Corporation Method for producing indazole compound, and indazole compound
WO2018208667A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA3061888A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Treatment of hepatocellular carcinoma
CN108947961B (zh) * 2017-05-18 2021-06-04 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
MA49772A (fr) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Agonistes benzo[b]thiophène de sting pour le traitement du cancer
WO2019027857A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND STING BENZO [B] THIOPHENIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
HRP20240485T1 (hr) 2017-08-24 2024-07-05 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 i njihova upotreba
MA50245A (fr) 2017-09-11 2020-07-22 Krouzon Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs allostériques octahydrocyclopenta[c]pyrrole de shp2
US11052065B2 (en) 2017-09-27 2021-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (PD-1) antibodies and a CXCR2 antagonist
EP3694504A4 (en) 2017-10-11 2021-07-14 ChemoCentryx, Inc. TREATMENT OF FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS WITH CRC2 ANTAGONISTS
WO2019089412A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
KR102718287B1 (ko) 2017-11-14 2024-10-16 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (ido) 억제제로서의 신규 치환된 비아릴 화합물
AU2018386222B2 (en) 2017-12-15 2023-04-20 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US12215116B2 (en) 2018-03-13 2025-02-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
CN110452176A (zh) * 2018-05-07 2019-11-15 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
WO2019231870A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3810615A4 (en) 2018-06-20 2022-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2019295632B2 (en) 2018-06-25 2025-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
EP3856349A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
AU2019350592B2 (en) 2018-09-29 2024-09-26 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of SHP2
WO2020092183A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
WO2020096871A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN111205227A (zh) * 2018-11-22 2020-05-29 四川大学 3-乙烯基吲唑类衍生物及其制备方法和用途
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3897622A4 (en) 2018-12-18 2022-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
JP7660063B2 (ja) 2018-12-28 2025-04-10 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７のインヒビターおよびそれらの使用
JP7532385B2 (ja) * 2019-01-31 2024-08-13 杏林製薬株式会社 １５－ｐｇｄｈ阻害薬
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
KR20220004083A (ko) 2019-04-11 2022-01-11 앤지온 바이오메디카 코포레이션 (e)-3-[2-(2-티에닐)비닐]-1h-피라졸의 고체 형태
EA202192731A1 (ru) 2019-04-18 2022-02-04 Синтон Б.В. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АКСИТИНИБА, СПОСОБ ОЧИСТКИ ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ 2-((3-ЙОД-1H-ИНДАЗОЛ-6-ИЛ)ТИО)-N-МЕТИЛБЕНЗАМИДА, СПОСОБ ОЧИСТКИ АКСИТИНИБА ЧЕРЕЗ HCl СОЛЬ АКСИТИНИБА, ТВЕРДАЯ ФОРМА HCl СОЛИ АКСИТИНИБА
US12290601B2 (en) 2019-05-09 2025-05-06 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising axitinib
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
CN119390683A (zh) 2019-08-15 2025-02-07 黑钻治疗公司 炔基喹唑啉化合物
CN112442011B (zh) * 2019-08-30 2023-11-14 润佳（苏州）医药科技有限公司 一种前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
AU2020338490B2 (en) * 2019-08-30 2025-09-18 Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. Prodrugs of the tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN112442010B (zh) * 2019-08-30 2023-10-03 润佳（苏州）医药科技有限公司 一类前药化合物及其在治疗癌症方面的应用
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN112694474B (zh) * 2019-10-23 2022-03-18 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
PH12022550932A1 (en) 2019-10-25 2023-06-14 Gilead Sciences Inc Glp-1r modulating compounds
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
EP4076443B1 (en) 2019-12-17 2025-09-10 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-2,4-dione compound as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (tdo) inhibitors
WO2021141751A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Arginase inhibitors and methods of use
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN111829859B (zh) * 2020-01-20 2024-01-05 北京林业大学 一种高效杨树种子透明染色及其三维成像的方法
KR102863043B1 (ko) 2020-01-29 2025-09-23 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Glp-1r 조절 화합물
MX2022009844A (es) 2020-02-18 2022-09-05 Novo Nordisk As Composiciones y usos del peptido similar al glucagon-1 (glp-1).
BR102020005423A2 (pt) * 2020-03-18 2021-09-28 Faculdades Catolicas Compostos n-acil-hidrazônicos, uso no tratamento de agregopatias degenerativas amiloides e não-amiloides, e composição farmacêutica
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
AU2021248635B2 (en) 2020-04-02 2025-10-23 Mersana Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising STING agonists
EP4146644A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2021232367A1 (zh) * 2020-05-21 2021-11-25 四川大学 3-乙烯基吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CN113943271B (zh) * 2020-07-15 2023-11-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔替尼晶型及其制备方法
CN112028831A (zh) * 2020-09-24 2020-12-04 山东大学 一种苯并吡唑类化合物、其制备方法及作为抗肿瘤药物的应用
WO2022109182A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
US20240051939A1 (en) * 2020-12-08 2024-02-15 Disarm Therapeutics, Inc. Benzopyrazole inhibitors of sarm1
US20250018049A1 (en) 2020-12-22 2025-01-16 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
WO2022219412A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
CN115701423B (zh) * 2021-08-02 2025-03-25 沈阳化工大学 三氟乙基硫醚（亚砜）取代苯类化合物的制备方法及其中间体
WO2023183850A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Ideaya Biosciences, Inc. Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg
CA3254713A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 Nikang Therapeutics, Inc. SULFONAMIDO DERIVATIVES USED AS CYCLINE-DEPENDENT KINASE 2 INHIBITORS
EP4282415A1 (en) 2022-05-26 2023-11-29 Genepharm S.A. A stable tablet composition of axitinib
EP4536363A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
CN119604488A (zh) * 2022-08-08 2025-03-11 苏州必扬医药科技有限公司 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其医疗用途
IL320316A (en) 2022-11-11 2025-06-01 Nikang Therapeutics Inc Bifunctional compounds containing pyrimidine derivatives with substitutions at positions 2 and 5, for degradation of cyclin-dependent kinase 2 (CDK2) via the ubiquitin-proteasome pathway
US20240336608A1 (en) 2023-03-29 2024-10-10 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2025082316A1 (zh) * 2023-10-17 2025-04-24 苏州必扬医药科技有限公司 一种眼用制剂及其制备方法和应用
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025253311A1 (en) 2024-06-04 2025-12-11 Hetero Labs Limited 1,2-dicarboxamide compounds as kinase inhibitors
CN118994101B (zh) * 2024-08-08 2025-10-31 安徽医科大学 一种芳基吲唑环类化合物、制备方法、药物组合物及用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625031A (en) * 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5631156A (en) * 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
WO1996014843A2 (en) * 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
ZA951822B (en) * 1994-12-23 1996-09-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5733920A (en) * 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
EP0888310B1 (en) * 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
PL332187A1 (en) * 1996-09-04 1999-08-30 Pfizer Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf)
ES2267873T3 (es) * 1997-10-27 2007-03-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y uso como inhibidores de kinasas dependientes de ciclina.
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
HUP0004150A3 (en) * 1997-11-04 2001-08-28 Pfizer Prod Inc Indazole derivatives as tyrosine kinase receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20014634A3 (cs) 2002-09-11
CA2383630A1 (en) 2001-01-11
PT1218348E (pt) 2007-12-14
PL212108B1 (pl) 2012-08-31
AU5785200A (en) 2001-01-22
JP2003503481A (ja) 2003-01-28
HUP0202490A2 (hu) 2002-11-28
LU92154I2 (fr) 2013-04-22
UA66933C2 (uk) 2004-06-15
BR0012352A (pt) 2002-05-14
IL146710A0 (en) 2002-07-25
ATE376543T1 (de) 2007-11-15
MEP45108A (en) 2011-05-10
MA26803A1 (fr) 2004-12-20
ZA200110061B (en) 2003-02-06
CZ301667B6 (cs) 2010-05-19
OA11980A (en) 2006-04-18
HRP20020109B1 (en) 2008-07-31
HK1085470A1 (en) 2006-08-25
MY137622A (en) 2009-02-27
WO2001002369A3 (en) 2002-04-25
CY1107148T1 (el) 2012-01-25
BE2013C015I2 (sr) 2019-05-21
NO2013004I2 (no) 2014-06-02
BG106380A (bg) 2002-09-30
EP1614683A1 (en) 2006-01-11
IS2791B (is) 2012-06-15
DE60036879D1 (de) 2007-12-06
GEP20063885B (en) 2006-08-10
CA2383630C (en) 2008-11-18
ME00385B (me) 2011-05-10
TNSN00146A1 (fr) 2005-11-10
PL355757A1 (en) 2004-05-17
IS6207A (is) 2001-12-19
DE60037211D1 (de) 2008-01-03
AP2002002392A0 (en) 2002-03-31
CN1234693C (zh) 2006-01-04
CR6517A (es) 2006-09-21
FR13C0010I1 (sr) 2013-03-22
FR13C0010I2 (fr) 2013-08-16
EP1218348A2 (en) 2002-07-03
JO2319B1 (en) 2005-09-12
ES2296014T3 (es) 2008-04-16
SI1614683T1 (sl) 2008-02-29
AU777701B2 (en) 2004-10-28
NO20015797L (no) 2002-03-01
EA200200120A1 (ru) 2002-08-29
AR035554A1 (es) 2004-06-16
BG66070B1 (bg) 2011-01-31
YU92901A (sh) 2004-09-03
MXPA01012795A (es) 2002-09-02
AP1486A (en) 2005-11-01
CY2013009I1 (el) 2016-04-13
UY26231A1 (es) 2001-01-31
HUP0202490A3 (en) 2003-01-28
PT1614683E (pt) 2008-01-24
DZ3191A1 (fr) 2001-01-11
PA8498001A1 (es) 2002-08-26
DK1614683T3 (da) 2008-03-25
CR10194A (es) 2008-09-30
NO20015797D0 (no) 2001-11-28
NO20060596L (no) 2002-03-01
SK19252001A3 (sk) 2002-11-06
SV2002000121A (es) 2002-12-02
EP1614683B1 (en) 2007-11-21
BRPI0012352B8 (pt) 2021-05-25
EP1218348B1 (en) 2007-10-24
CN1495171A (zh) 2004-05-12
NZ516676A (en) 2003-09-26
PE20010306A1 (es) 2001-03-29
NO2013004I1 (no) 2013-03-18
GT200000107A (es) 2001-12-21
ES2293906T3 (es) 2008-04-01
HU228502B1 (en) 2013-03-28
CN1137884C (zh) 2004-02-11
HK1048813A1 (en) 2003-04-17
WO2001002369A2 (en) 2001-01-11
CY2013009I2 (el) 2016-04-13
EE05585B1 (et) 2012-10-15
HRP20020109A2 (en) 2003-12-31
MY139999A (en) 2009-11-30
JP3878849B2 (ja) 2007-02-07
KR20020027379A (ko) 2002-04-13
DE60036879T2 (de) 2008-02-14
JP2006348043A (ja) 2006-12-28
BRPI0012352B1 (pt) 2016-08-16
CO5190686A1 (es) 2002-08-29
SK286936B6 (sk) 2009-07-06
DE60037211T2 (de) 2008-12-11
DK1218348T3 (da) 2008-02-25
HK1065037A1 (en) 2005-02-08
KR100529639B1 (ko) 2006-01-16
CN1374950A (zh) 2002-10-16
CY1107147T1 (el) 2012-10-24
AR065937A2 (es) 2009-07-15
EA004460B1 (ru) 2004-04-29
JP3969669B2 (ja) 2007-09-05
SI1218348T1 (sl) 2008-02-29
NO322507B1 (no) 2006-10-16
EE200100717A (et) 2003-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50339B (sr) Jedinjenja indazola i farmaceutske kompozicije za inhibiranje protein kinaza i postupci za njihovu upotrebu
US6531491B1 (en) Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
CA2510850A1 (en) 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
HK1085470B (en) Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use