KR20020027379A - 단백질 키나아제 억제를 위한 인다졸 화합물과 약제학적조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

단백질 키나아제 억제를 위한 인다졸 화합물과 약제학적조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제의 활성을 변화시키거나 및/또는 억제하는 인다졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물들의 약제학적 조성물들은 원하지 않는 세포증식을 변화시키거나 및/또는 억제하기 위하여 타이로신 키나아제 신호 전달을 조절하는 효능을 가지고 있다. 또한 본 발명에서는 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 사용한 직접적 치료법 또는 예방법 및 상기 화합물들의 유효량을 투여하여 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 혈관신생 녹내장(neovacular glaucoma), 류마티스성 관절염 및 건선(psoriasis) 등과 같은 원치 않는 혈관형성 및/또는 세포증식에 관련된 여러다른 질환들뿐만 아니라 암을 치료하는 방법을 제시하고 있다.

Description

단백질 키나아제 억제를 위한 인다졸 화합물과 약제학적 조성물 및 그 제조방법{Indazole Compounds and Pharmaceutical Compositions for Inhibiting Protein Kinase, and Method for Their Use}
단백질 키나아제는 단백질 내 특이적 타이로신, 세린 또는 트레오닌 잔기 중의 히드록시기가 인산화(phosphorylation)되는 것을 촉매하는 효소들의 집합을 의미한다. 일반적으로, 그러한 인산화는 단백질의 기능을 현격하게 변화시키기 때문에, 단백질 키나아제들은 물질대사(metabolism), 세포증식, 세포분화 및 세포생존 등을 포함하는 매우 다양한 세포작용의 조절에 중추적인 역할을 수행한다. 단백질 키나아제의 활성이 요구되는 것으로 알려진 수많은 여러 세포작용들 중에서, 일부 작용들은 일정한 질환 상태들에 대한 치료학적 중재를 위한 흥미로운 표적이 되고 있다. 그러한 예들로서, 혈관형성 및 세포-주기 조절의 두 가지를 들 수 있고, 이들 세포작용에서 단백질 키나아제는 중추적인 역할을 수행하고; 이들 키나아제의 작용들은 고형 종양의 성장 및 여러질환에서 필수적이다.
혈관형성은 존재하는 혈관으로부터 새로운 모세혈관이 형성되는 기작을 의미한다. 혈관시스템은, 조직 및 기관들의 적절한 기능을 유지하기 위해서, 새로운 모세관 네트워크를 형성할 수 있는 능력을 갖고, 이때 혈관형성이 요구된다. 그러나, 성인에서 혈관형성은 명백히 제한되며, 상처의 치유 작용 및 생리기간에 자궁내막(endometrium)의 혈관신생(neovascularization)에서만 일어난다(Merenmies et al.,Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997) 참조). 반대로, 원치 않는 혈관형성은 망막증(retinophathies), 건선(psoriasis), 류마티스성 관절염, 노화-관련 검버섯 생성(age-related macular degeneration; AMD) 및 암(고형 종양) 등과 같은 일부 질환들에서 발생하는 특징이 된다(Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995) 참조). 혈관형성 작용에 관련된 것으로 밝혀진 단백질 키나아제들은, 다음의 성장인자 수용체 타이로신 키나아제 계열의 세 가지 요소들을 포함한다: VEGF-R2(KDR(키나아제 삽입 도메인 수용체) 및 FLK-1으로서 알려진 혈관내피 성장인자 수용체 2: Vascular Endothelial Growth Factor); FGF-R(섬유아세포 성장인자 수용체: Fibroblast Growth Factor); 및, TEK(Tie-2 로도 알려짐).
단지 내피세포에서만 발현되는 VEGF-R2는 유력한 혈관형성 성장인자 VEGF에 결합하고, 세포내 키나아제 활성의 활성화를 통한 부차적인 신호전달을 매개한다. 따라서, VEGF-R2의 돌연변이는 신호전달을 수행할 수 없다는 보고에서 보는 바와 같이(Millauer et al.,Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996), 참조), VEGF-R2의 키나아제 활성에 대한 직접적인 억제는 외인성(exogenous) VEGF의 존재에도 불구하고 혈관형성의 감소를 유발할 것으로 예상된다(Strawn et al.,Cancer Research, 56, 3540-3545(1996), 참조). 또한, VEGF-R2는 VEGF의 혈관형성 활성을 매개하는 것 외에는 성인에게서 어떠한 기능도 갖지 않는 것으로 보인다. 따라서, VEGF-R2의 키나아제 활성을 선택적으로 억제하는 억제제는 거의 독성을 나타내지 않을 것으로 예상된다.
유사하게, FGF-R은 혈관형성 성장인자 aFGF 및 bFGF에 결합하여, 부차적인 세포내 신호전달을 매개한다. 최근에, bFGF와 같은 성장인자가 일정한 크기에 도달한 고형세포에서 혈관형성을 유도하는 데에 매우 중요한 역할을 한다는 것이 제안되었다(Yoshiji et al.,Cancer Research, 57, 3924-3928 (1997)). 그러나, VEGF-R2와는 달리, FGF-R은 수많은 다른 여러 많은 세포형태에서 몸 전체적으로 발현되므로, 성인에게서 여러 일반적인 생리학적 과정에 중요한 역할을 할 수도 있고 하지 않을 수도 있다. 그럼에도 불구하고, FGF-R의 키나아제 활성에 대한 작은 분자의 억제제를 전신투여하면, 뚜렷한 독성없이 bFGF-유도 혈관형성이 억제된다는 것이 마우스에서 보고되었다(Mohammadi et al.,EMBO Journal, 17, 5896-5904(1998)).
TEK(Tie-2로도 알려짐)는 단지 내피세포에서만 발현되어 혈관형성에 중요한 역할을 수행하는 또 다른 수용체 타이로신 키나아제이다. 혈관형성인자-1(angio- poietin-1)의 결합으로 TEK의 키나아제 도메인이 자가인산화(autophosphorylation)되어, 내피주변의(peri-enthothelial) 지지세포와 내피세포와의 상호작용을 매개하기 위한 신호전달 작용이 일어남으로써, 새롭게 형성된 혈관의 성숙화가 촉진된다. 반대로, 혈관형성인자-2(angiopoietin-2)는 TEK에 대한 혈관형성인자-1의 작용을 상쇄하여(antagonizing), 형관형성을 교란시키는 것으로 알려져 있다(Maisonpierre et al.,Science, 277, 55-60 (1997)).
상기에서 언급한 연구들의 성장결과로서, 혈관형성을 치료하기 위한 방법으로서 VEGF-R2, FGF-R 및/또는 TEK의 키나아제 활성을 억제하는 화합물의 사용이 제안되었다. 예를들어, WIPO 국제공개번호 제 WO 97/34876호는, VEGF-R2의 억제제로서 일정한 시놀린(cinnoline) 유도체가 개시되었고, 이들 화합물들은, 암, 당뇨병, 건선(psoriasis), 류마티스성 관절염, 카포시의 육종(Kaposi's sarcoma), 혈관종(haemangioma), 급성 및 만성 신장병증(nephrophathies), 죽종(atheroma), 동맥혈 망막증(arterial restinosis), 자가면역질환들, 급성 염증 및 망막혈관 증식을 동반한 안과질환들 등과 같은 비정상적인 혈관형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련된 질환상태들의 치료에 사용될 수 있다.
포스포릴라아제(phosphorylase) 키나아제는 글리코겐 포스포릴라아제로 활성화되고, 따라서 글리코겐의 소모는 증가하고 간의 글루코스가 방출된다. 간의 글루코스 공급은 타입-2 당뇨병에서 조절되지 않고, 이들 질병에 시달리는 많은 2차 합병증을 가져오는 단식 고혈당증(hyperglycemia)의 첫번째 원인이 된다. 따라서 간에서 방출되는 글루코스의 감소는 플라즈마 글루코스 수준으로 낮아질 것이다. 포스포릴라아제 키나아제의 억제제는 포스포릴라아제 활성 및 당원분해 (glycogenolysis)를 증가시키는 반면, 환자의 고혈당증을 감소시킨다.
VEGF의 또 다른 생리적인 반응은 혈관형성의 초기단계에서 역할을 가지는 혈관의 투과성항진(hyperpermeability)이다. 발작 환자의 뇌에서 유발되는 것과 같은 허혈(虛血: ischemic)조직에서의 저산소증은 VEGF 발현을 유발시키고, 이러한 VEGF의 발현은 혈관 투과성을 증가하고 결국 주변 조직의 부종(edema)을 유발한다. Bruggen et al.,J. Clinical Invest.,104, 1613-20(1999)에서 보여지는 발작에 관한 쥐모델에서 VEGF에 대한 단클론 항체의 투여는 경색(梗塞: infarct)의 부피를 감소시켰다. 따라서 VEGFR의 억제제는 발작 치료를 위해서도 사용할 수 있을 것으로 예상되어진다.
단백질 키나아제가 혈관형성에 중요한 역할을 수행한다는 것 외에도, 단백질 키나아제는 또한 세포주기 조절에 결정적인 역할을 수행한다. 조절되지 않는 세포증식은 암의 표지(insignia)이다. 다양한 자극에 반응하여 세포분열주기의 통제가 제거되면서 세포증식이 나타나며, 이러한 작용에 의해서 세포들이 증대되며, 분열된다. 일반적으로 종양세포들은, 세포분열주기를 통한 진행을 직접적으로 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 손상이 존재한다.
사이클린-의존 키나아제(CDK)들은, 세포주기상의 여러 다른 기(phases)들 사이에서의 전이를 조절하는데 중요한 역할을 수행하는 세린-트레오닌 단백질 키나아제들이다(예로서, Science, 274, 1643-1677 (1996)에서 열거된 문헌들을 참조). CDK 복합체는, 조절 사이클린 서브유닛(예를 들어, 사이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3 및 E)과 촉매활성(catalytic) 키나아제 서브유닛(예를 들어, cdc2(CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 및 CDK6)이 결합된 형태를 갖는다. 이름에서 암시되는 바와 같이, CDK들은, 그들의 표적기질(target substrates)을 인산화시키기 위해서 절대적으로 사이클린 서브유닛에 의존하는 것으로 보이며, 여러 다른 키나아제/사이클린 결합체들은 세포주기상의 특별한 기(phases)들의 진행을 조절하는 기능을 한다.
D 사이클린들과 복합된 CDK4는 휴면 또는 정지기로부터 세포분열주기로 옮겨지는 것을 개시하는데에 결정적인 역할을 수행하며, 이를 통해 세포들은 세포분열을 수행하게 된다. 이러한 진행에서, 다양한 성장조절 메커니즘(음성적 및 양성적 머커니즘 모두 포함)이 수행된다. 이런 조절 시스템으로부터의 일탈, 특히 CDK4의 기능에 영향을 미치는 것들은, 일반 세포들의 악성종양(malignance), 특히 유적전(familial) 악성종양, 식도암(esophageal carcinoma) 및 췌장암의 독특한 고증식성 상태로의 발전에 관련되어 있다(예로서, Kamb, Trends in Genetics, 11, 136-140 (1995); Kamb et al., Science, 264, 436-440 (1994) 참조).
무수한 간행물에서 여러가지 치료의 표적 대신에 사용할 수 있는 다양한 화학적 화합물에 대해 언급하고 있다. 예를 들면, WIPO 국제공개번호 제WO 99/23077호와 제WO 99/23076호는 카테콜 바이오이소스테르(bioisostere)을 얻기 위한 인다졸에 의해 생성되는 포스포디에스터라아제 타입IV 억제제 활성을 가지는 인다졸-함유 화합물에 대해 언급하고 있다. 미합중국특허 제5,760,028호에서는 세포 표면의 점착성 단백질 수용체들과 관련있는 αvβ4인테그린(integrin)의 경쟁상대로 사용되는 3-[1-[3-(이미다졸린-2-일아미노)프로필]인다졸-5-일카르보닐아미노]-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로피오닌산을 포함하는 복소환화합물(heterocycles)을 개시하고 있다. WIPO 국제공개번호 제WO 98/09961호에서는 다소의 인다졸 유도체와 포스포디에스터라아제(PDE) 타입 IV 또는 포유동물에서 종양괴사인자(tumor necrosis factor:TNF) 억제제로 이용되는 이들의 용도를 개시하고 있다. 최근 공지된 화합물의 가상 라이브러리에는 CDK들을 억제하는 항-증식 치료제로 언급된 이들을 포함하고 있다. 예를 들면, 미합중국특허 제5,621,082호에서는 Xiong et al.에 의한 CDK6의 억제제를 인코딩하는 핵산을 개시하고 있고, 유럽특허공개번호 제0 666 270 A2호에서는 CDK1과 CDK2의 억제제로 활동하는 펩티드와 그 모방체들에 대해 개시하고 있다. WIPO 국제공개번호 제WO 97/16447호에서는 과도한 또는 비정상 세포 증식을 억제하고 암 치료를 위해 사용되는 CDK4/사이클린 D1과 같은 CDK/사이클린 복합체의 특유의 사이클린-의존 키나아제의 억제제인 크로몬들(chromones)의 일정한 유사체에 대하여 개시하고 있다. WIPO 국제공개번호 제WO 99/21845호에서는 CDK 억제제로 사용되는 4-아미노티아졸 유도체에 대해 언급하고 있다.
그러나, 쉽게 합성될 수 있고, 하나 이상의 CDK 또는 CDK/사이클린 복합체들을 효과적으로 억제하는 작은 분자의 화합물에 대한 연구가 요구되고 있다. CDK4는 세포분열의 일반적인 활성인자(activator)로서 대부분의 세포에서 발현되고,CDK4 및 D-형 사이클린의 복합체들은 초기 G1기를 지배하고 있기 때문에, 1종 이상의 종양 형태를 치료하기 위해서, CDK4 및 이의 D-형 사이클린과의 복합체들의 효과적인 억제제가 요구되고 있다. 또한, G1/S기 및 G2/M 전이(transitions) 각각에서 사이클린 E/CDK2 및 사이클린 B/CDK1 키나아제들의 중추적인 역할은, 암에서 조절되지 않은 세포주기 진행을 억제하는 치료적 중재를 위한 추가적인 표적을 제공한다.
또다른 단백질 키나아제로서 CHK1은 세포주기의 진행에서 체크포인트 (checkpoint)로서 역할을 한다. 체크포인트는 사이클린-의존 키나아제들의 형성, 활성화 및 뒤이은 불활성화에 관여하여 세포주기의 진행을 조정하는 조절 시스템이다. 체크포인트는 부절절한 시기에서 세포주기의 진행을 억제하고, 세포가 정지상태에 있는 경우 세포의 물질대사 평형을 유지하며, 체크포인트의 요구사항이 충족되지 않았을 경우 때때로 아폽토시스(계획된 세포사멸, apoptosis)를 유도할 수 있다(O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246, 629-634 (1989) 참조).
일련의 체크포인트들은 게놈의 무결성(integrity)를 모니터하고, DNA의 손상이 감지되면, 이들 "DNA 손상 체크포인트"는 G1 및 G2기에서 세포주기의 진행을 막고, S기를 통과하는 진행을 느리게 한다(O'Conor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997), Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994). 이러한 작용은 게놈의 복제 전에 DNA 치유(repair) 단계가 완전하게 이루어지게 하고, 이어서 이 유전물질의 새로운 딸세포(daughter cell)로의 분리가 발생한다. 중요한 것으로, 인간 암에서 가장 흔한 돌연변이 유전자인 p53 종양-억제자(tumor-suppressor) 유전자는, G1기에서 세포주기의 진행을 막는 DNA 손상 체크포인트 단백질을 생산하거나 및/또는 DNA 손상 후에 아폽토시스(계획된 세포사멸)을 유도한다(Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994)). 또한, p53 종양 억제자는 세포주기상의 G2기에서 DNA 손상 체크포인트의 작용을 강화시키는 것으로 알려져 있다(Bunz et al., Science, 282, 1497-1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035 (1997) 참조).
인간 암에서 p53 종양 억제자의 중추적인 특성이 알려지면서, p53-결함 암의 약점을 이용한 치료적 중재들이 활발하게 진행되었다. 한가지 새로운 약점은 p53-결함 암세포에서 G2 체크포인트의 작용에 있다. 암세포들은 G1 체크포인트 조절이 결핍되어 있기 때문에, DNA-손상제(DNA-damaging agent)들의 암세포-제거 작용으로부터 그들을 보호하는 마지막 남은 장애물로서 G2 체크포인트의 제거에 특히 약점이 있다. G2 체크포인트는 효모에서부터 인간에게까지 보존되어 있는 조절 시스템이다. 이 보존된 조절 시스템에서, DNA-손상 감시 복합체로부터 신호를 전달하여 유사분열기 진입(mitotic entry)을 촉진시키는 사이클린 B/Cdc2 키나아제의 활성화를 억제하는 키나아제로서 CHK1이 중요하다(Peng et al., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997) 참조). CHK1의 불활성화는, 항암제 또는 내생적 DNA 손상에 의한 DNA 손상에 의해 유도된 G2기에서의 체류로부터 탈출시키고, 초래된 체크포인트 결함 세포들의 우선적인 제거를 일으키는것으로 알려져 있다(Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368-371 (1993); 및 Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell, 5, 147-160 (1994) 참조).
암세포에서 체크포인트의 선택적인 조작은 암 화학요법적 및 방사선 요법에 광범위하게 이용될 수 있고, 또한 암세포 파괴를 위한 선택적인 기초로서 활용될 수 있는 인간 암의 공통적인 특징인 "게놈 불안전성"을 제공할 수 있다. 수많은 인자들이 DNA-손상 체크포인트 조절에 중추적인 표적으로서의 CHK1에 위치된다. CHK1 및 S기의 진행을 제어할 때 CHK1과 협력하는 것으로 최근에 밝혀진 키나아제인 Cds1/CHK2(Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998) 참조)의 억제제들에 대한 해명은, 암치료를 위해 가치있는 새로운 치료학적 방향을 제공한다.
ECM에 결합하는 인테그린(integrin) 수용체는 세포 운동성, 세포증식 및 생존에 관련되고, FAK(병소 흡착 키나아제; focal adhesion kinase)에 의해 매개되는 세포내 신호전달을 개시한다. 인간 암에서, FAK의 과발현은 그의 인테그린-매개된 신호전달경로에서의 중요한 역할로 인해 종양형성 및 전이능력에 연루된다.
타이로신 키나아제들은 수용체형(세포외, 세포막관통 및 세포내 도메인을 가짐)이거나, 비수용체형(전체적으로 세포 내에 존재)일 수 있다. 비수용체 단백질 키나아제들의 적어도 하나는, 즉 LCK는 T-세포에서 세포표면 단백질(Cd4) 및 교차-연결된 항-Cd4 항체의 상호작용으로부터 발생한 신호의 전달을 매개하는 것으로 생각되어 진다. 비수용체 타이로신 키나아제들에 대한 더욱 세부적인 언급은 Bolen,Oncogene, 8, 2025-2031 (1993)에 나타나있고, 본원 명세서에서는 참고문헌으로 통합하였다.
상기에서 언급한 단백질 키나아제 이외에도, 많은 다른 단백질 키나아제가 치료학적 표적이 될 수 있는 것으로 생각되며, 하기의 자료에서 검토되는 바와 같이, 수많은 공개자료들은 키나아제 활성에 대한 억제제들에 대해 개시하고 있다: McMahon et al.,Oncologist, 5, 3-10 (2001); Holash et al.,Oncogene, 18, 5356-62 (1999); Thomas et al.,J. Biol. Chem.,274, 36684-92 (1999); Klohs et al.,Curr. Op. Chem. Biol.,10, 544-49 (1999); McMahon et al.,Current Opinion in Drug Discovery & Development,1, 131-146 (1998); Strawn et al.,Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573 (1998). WIPO 국제공개 제 00/18761호는 단백질 키나아제 억제제로서 일부 치환된 3-시아노퀴놀린(3-cyanoquinolines)을 개지하였다.
당업계에서 통상적으로 인식할 수 있는 바와 같이, 표적 키나아제에 대한 높은 친화성 및 여러 다른 단백질 키나아제와 구별되는 높은 선택성을 모두 소유하고 있는 키나아제 억제제가 요구되고 있다.
관련출원에 대한 상호참조
본출원은, 1999년 7월 2일자로 출원된 미국 가출원 번호 제 60/142,130호의 우선권 효력을 청구한다.
본 발명의 분야
본 발명은 일정한 단백질 키나아제들의 활성을 변형시키거나 및/또는 억제하는 인다졸(indazole) 화합물에 관한 것이고, 그러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물들 및 조성물들의 치료법적 또는 예방법적 사용에 관한 것이고, 상기 화합물들의 유효량을 투여하는 것에 의해 암 및 원치 않는 혈관형성(angiogenesis) 및/또는 세포증식과 관련된 여러 질환 상태들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 단백질 키나아제의 잠재적 억제제들을 발견하는데 그 목적이 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 강력하고 하나 또는 그 이상의 독특한 키나아제들에 대한 친화력을 가지는 효과적인 키나아제 억제제를 발견하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 다음에 이어지는 설명에서 명시하게 될 본 발명의 다른 목적들은 단백질 키나아제의 활성을 변화시키거나 및/또는 억제할 수 있는 화학식 I에 해당하는 인다졸 화합물, 그의 약제학적 수용가능한 프로드럭 (prodrug), 그의 약제학적 활성화 대사산물(metabolites), 및 그의 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이다(이하, 그러한 화합물, 프로드럭, 대사산물 및 염들은 일괄하여 "작용제"라 함.). 또한, 본 발명은 그러한 작용제들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 암 및 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 혈관신생 녹내장(neovacular glaucoma), 류마티스성 관절염 및 건선(psoriasis) 등과 같은 원치 않는 혈관형성 및/또는 세포증식에 관련된 여러다른 질환들 등과 같은 키나아제활성에 의해 매개되는 질환들을 치료하는데 상기 조성물을 치료적 용도로 사용하는 것에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 VEGF-R, FGF-R, CDK 복합체들, CHK1, LCK, TEK, FAK 및/또는 포스포필라아제 키나아제와 관련된 키나아제 활성을 변화시키거나 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 일반적인 특징은 하기 화학식 I로 표시되는 단백질 키나아제 억제제들에 관한 것이다:
상기에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 X-Y, 여기에서 Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, 알킬리덴(alkylidene), NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고, X는 치환되거나 치환되지 않은 Ar(여기서, Ar은 아릴임), 헤테로아릴, NH-(알킬), NH-(사이클로알킬), NH-(헤테로사이클로알킬), NH(아릴), NH(헤테로아릴), NH-(알콕시) 또는 NH-(디알킬아미드);
또한 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 활성 대사산물 및 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이고, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 편리한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 일반적인 특징은 하기 화학식 Ia로 표시되는 단백질 키나아제 억제제들에 관한 것이다:
상기에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지않은 알킬, 아케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 Y-Ar, 여기에서 Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH2, NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다.
또한 본 발명은 상기 화학식 Ia로 표시되는 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 활성 대사산물 및 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이고, 상기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 편리한 방법에 관한 것이다.
바람직한 일반적인 실시예에서 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물:
상기에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R4및 R7은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로(halo), C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알케닐, 아릴옥시(aryloxy), 티오아릴(thioaryl), CH2-OH, CH2-O-(C1-C8알킬), CH2-O-아릴, CH2-S-(C1-C8알킬) 또는 CH2-S-아릴;
R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, OH, 할로, Z-알킬, Z-아릴 또는 Z-CH2CH=CH2로서, 여기에서 Z는 O, S, NH 또는 CH2이고, 상기 Z-알킬과 Z-아릴의 알킬부와 아릴부는 각각 임의로 치환된 것;
및 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 활성 대사산물 및 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 일반식 Ⅱ로 나타내지는 화합물에서, 상기 R1은 치환되거나 치환되지 않는 비사이클릭(bicyclic) 헤테로아릴, 또는 CH=CH-R3로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 상기 R4및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬; 및 상기 R5및 R6는 각각 독립적으로 할로, Z-알킬, 또는 Z-CH2CH=CH2, 여기에서 Z는 O 또는 S이다.
다른 바람직한 일반적인 실시예들로, 본 발명은 하기 일반식 Ⅲ로 표시되는화합물:
여기에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서, R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, NH 또는 N-(C1-C8알킬);
R8은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아릴옥실;
R10은 수소, 할로겐, 및 저가 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것;
및, 이들의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 수용가능한 대사산물 및 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이다.
보다 바람직하게는 상기 일반식 Ⅲ으로 나타내지는 화합물에서, 상기 R1은 치환되거나 치환되지 않는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 CH=CH-R3로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 상기 Y는 O, S, C=CH2, C=O,NH 또는 N-(C1-C8알킬); 상기 R8은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 아케닐이고, 상기 R10은 수소 또는 할로겐이다.
다른 바람직한 일반적인 실시예들로, 본 발명은 하기 일반식 Ⅲa로 표시되는 화합물:
여기에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서, R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고;
R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 또는 아릴옥실;
및, 이들의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 수용가능한 대사산물 및 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이다.
보다 바람직하게는 상기 일반식 Ⅲa로 나타내지는 화합물에서, 상기 R1은 치환되거나 치환되지 않는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 CH=CH-R3로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴; 상기 Y는 O, S, C=CH2, C=O, NH 또는 N-(C1-C8알킬); 및 상기 R8는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 바람직한 일반적인 실시예들로, 본 발명은 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물:
여기에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고;
R9는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 아릴옥실, 사이클로알콕실, NH-(C1-C8알킬), NH-(아릴), NH-(헤테로아릴), N=CH-(알킬), NH(C=O)R11, 또는 NH2로서, 여기에서 R11은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 것이며; 및
R10은 수소, 할로겐, 히드록시, 저가 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고;
및, 그들의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 수용가능한 대사산물, 및 약제학적 수용가능한 염에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 화학식 Ⅳ로 나타내어지는 화합물에서 R1은 화학식 CH=CH-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고; Y는 S 또는 NH, 및 R9는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕실 또는 NH-(헤테로아릴)이다.
본 발명에서의 가장 바람직한 화합물은 아래에서 선택하였다:
또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의 화합물 또는 그의 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 활성화 대사산물, 또는 약제학적 수용가능한 염을 투여하여, VEGF-R, FGF-R, TEK, CDK 복합체, CHK1, TEK, LCK 및/또는 FAK의 키나아제 활성을 변형시키거나 및/또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본발명은, 선택적 키나아제 활성을 갖는 화합물, 즉 다른 키나아제들에 대해서는 덜하거나 최소한의 활성을 가지면서, 하나의 특이적 키나아제에 대해서만 상당한 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물들은, FGF-R1 수용체 타이로신 키나아제에 대해서 보다, VEGF 수용체에 대해서 실질적으로 더 높은 효과를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물들이다. 또한, 본 발명은 FGF 수용체 타이로신 키나아제 활성을 현저하게 변형시키지 않고, VEGF 수용체 타이로신 키나아제 활성을 변형시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물들은 다른 알려진 치료제와 결합하여 사용하는 것이 유리하다. 예를 들면, 항-혈관형성 활성을 가지는 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ의 화합물은 탁솔(taxol), 탁소테르(taxotere), 빈블라스틴(vinblastine), 시스-플라틴(cis-platin), 독소루비신(doxorubici), 아드리아마이신(adriamycin) 및 그와 유사한 항종양 효능을 높이는 생성물을 포함하는 세포독성의 화학요법제(化學療法劑: chemotherapeutic agents)와 함께 투여할 수 있다. 또한 부가적인 또는 상승적인 치료 효능은 콤브레타스타틴(combretstatin) A-4, 엔도스테틴(endostatin), 프리노마스테트(prinomastat), 셀레콕시브(celecoxib), 로포콕시브(rofocoxib), EMD121974, IM862, 항-VEGF 모노클로널 항체, 및 항-KDR 모노클로널 항체들을 포함하는 다른 항-혈관형성 작용제와 함께 항-혈관형성 활성을 가지는 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ의 화합물이 투여됨으로써 항-혈관형성의 활성을 가질 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물들로부터 선택된 유효한 양의 작용제 및이의 약제학적 수용가능한 염, 약제학적 활성화 대사산물 및 약제학적 수용가능한 프로드럭들; 및 약제학적 수용가능한 담체(carrier) 또는 그러한 작용제에 대한 운반제(vehicle)를 함유하는 각각의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 암 및 원치 않은 혈관형성 및/또는 세포증식과 관련된 여러다른 질환상태들의 치료가 요구되는 환자에게 상기 작용제들을 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환들의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명 및 바람직한 실시예
상기 일반식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 본 발명에 따른 화합물들은 단백질 키나아제 활성을 매개하는데 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물들은 항-혈관형성 작용제 및 단백질 키나아제들의 활성을 변형시키거나 및/또는 억제하기 위한 작용제들로서 유용하여, 암 또는 단백질 키나아제에 의해 매개되는 세포증식과 관련된 여러 다른 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬 그룹 또는 측쇄를 포함하는 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는, 메틸(Me), 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(t-Bu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다. 용어 "저가 알킬"은 1 내지 8의 탄소원자를 갖는 알킬(C1-8-알킬)을 지칭한다. 적당히 치환된 알킬들로는, 플루오로메틸, 디플로오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등을 포함한다.
용어 "알킬리덴(alkylidene)"은 1 내지 12의 탄소원자를 가지는 2가의 라디칼을 의미한다. 알킬리덴 그룹은 CH2, CHCH3, (CH3)2, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
용어 "알케닐"은 1 내지 12의 탄소원자를 갖는 직쇄 알케닐 그룹 및 측쇄를 갖는 아케닐 그룹을 의미한다. 이러한 알케닐 그룹의 예로는, 프로프-2-엔일(prop-2-enyl), 부트-2-엔일, 부트-3-엔일, 2-메틸프로프-2-엔일, 헥스-2-엔일 등을 포함한다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 1 내지 12의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬 그룹 또는 측쇄를 포함하는 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12의 탄소원자를 갖는 부분적으로 포화되거나 불포화된 탄소고리화합물(carbocycles)을 의미하며, 이중고리 및 삼중고리 사이클로알킬 구조를 포함한다. 적당한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소원자, 바람직하게는 4 또는 5의 고리탄소원자 및 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화되거나 포화되지 않은 모노사이클릭 라디칼(monocyclic radical)을 의미함을 의도한다.
용어 "아릴(Ar)" 및 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 불포화또는 방향족 고리구조를 의미하고, 여기에서 "아릴"은 탄소고리 화합물들을, "헤테로아릴"은 헤테로고리 화합물들을 의미한다. 방향족 고리 구조들의 예로는, 페닐, 나프틸(naphthyl), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 퓨릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피리디닐, 피라졸일(pyrazolyl), 이미다졸일, 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-옥사디아졸일, 1-H-테트로졸-5-일, 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 벤조퓨라닐, 베조티오페닐(티아나프테닐) 등을 포함한다. 그러한 부분구조들(moieties)은 융합구조 또는 가교구조(예를 들어 OCH2-O)에 의해서 선태적으로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼을 의미한다는 것을 의도한다. 이러한 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴을 나타내고, 여기에서 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알콕실"은 -O-사이클로알킬을 나타내고, 여기에서 사이클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 불소(F), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다. 용어 "할로"는 염화, 불화, 브롬화, 요오드화를 나타낸다.
일반적으로, 일반식 내 다양한 부분구조들 또는 다양한 관능기(functional group)들은 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 치환기의 예를 들면, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), 저가 알킬, -OH, -NO2, -CN, -CO2H,-O-저가 알킬, -아릴, -아릴-저가 알킬, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2,-SO2NH2, 할로알킬(예를 들어, -CF3, -CF2CF3), -O-할로알킬(예를 들어, -OCF3, -OCHF2) 등을 포함한다.
용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)"은 개방적이고, 한정되지 않는 의미에서 사용되었다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 특히 가능한 상호변이성(相互變異性: tautomerism) 형태 중 하나로만 나타나는 이 특이성이 표시되는 화학식으로서 상호변이성을 나타내고 있음을 알 수 있다. 본 발명에서의 화학식은 서술된 화합물의 상호변이성 형태로 표현되는 것을 의미하고 단지 표시되는 화학식에 의해 표현되는 특이 상호변이성 형태를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화합물들 중 일부는 단일 입체이성질체(즉, 다른 입체이성질체가 본질적으로 없는 것), 라세미 화합물(racemates), 및/또는 거울상-이성질체(enantiomers) 및/또는 부분-입체-이성질체(diastereoomers)의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러한 단일 입체이성질체들, 라세미 혼합물 및 그들의 혼합물들은 의도적으로 본 발명의 범위 내에 포함된다. 선택적으로 활성화 상태인 본 발명에 따른 화합물들은 선택적으로 순수한 형태의 것으로 사용되는 것이 바람직하다.
당업계에서 통상적으로 이해되는 바와 같이, 하나의 키랄 중심(chiral center)(즉, 하나의 비대칭 탄소원자)을 갖는 선택적으로 순수한 화합물은 두개의가능한 거울상-이성질체들 중에 하나로 구성된 것(즉, 거울상-이성질적으로 순수한 것)이고, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 선택적으로 순수한 화합물은 부분-입체-이성질적 및 거울상-이성질적으로 모두 순수한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은, 바람직하게는 적어도 90%가 선택적으로 순수한 형태, 즉 적어도 90%의 단일 이성질체(80%가 거울상-이성질적으로 초과하는("e.e."라 함) 또는 부분-입체-이성질적으로 초과하는("d.e."라 함)), 더욱 바람직하게는 적어도 95%(90% e.e. 또는 d.e.), 더더욱 바람직하게는 97.5%(95% e.e. 또는 d.e.), 가장 바람직하게는 99%(98% e.e. 또는 d.e.)의 단일 이성질체를 함유하는 형태이다.
또한, 상기 일반식들은 그와 동일한 구조의 용매된(solvated) 및 용매되지 않은(unsolvated) 형태도 의도적으로 포함한다. 예를 들어, 상기 일반식 Ⅰ은 그에 나타내어진 화합물의 수화된(hydrated) 및 수화되지 않은 형태들 모두를 포함한다. 용매화합물의 다른 예로는, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 도는 에탄올아민과 조합된 구조들을 포함한다.
본 발명은, 상기 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물 뿐만 아니라, 그러한 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrugs), 약제학적 활성화 대사산물 (metabolites) 및 약제학적 수용가능한 염들을 포함한다.
여기에서, "약제학적 수용가능한 프로드럭"이란, 어떠한 생리학적 조건하에서 또는 용매화 분해(solvolysis)에 의해서 특정한 화합물로 또는 그러한 화합물의 약제학적 수용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물들을 의미한다.
"약제학적 활성화 대사산물(pharmaceutically active metabolites)"이란, 특정한 화합물 또는 그의 염이 체내에서 물질대사되어 생산되는 약제학적 활성화 산물을 의미한다. 화합물의 대사산물들은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 밝혀질 수 있고, 그들의 활성은 본원 명세서에 언급된 검사들을 수행하여 측정할 수 있다.
화합물의 프로드럭과 활성화 대사산물은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 확인할 수 있었다. 예를 들면 Bertolini, G. et al.,J. Med. Chem.,40, 2011-20116(1997); Shan, D. et al.,J. Pharm. Sci.,86(7), 765-767; Bagshawe K.,Drug Dev. Res.,34, 220-230(1995); Bodor, N.,Advances in Drug Res.,13, 224-331(1984); Bundgaard, H,Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985); 및 Larsen, I. K.,Design and Appliction of Prodrugs,Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)을 들 수 있다.
"약제학적 수용가능한 염"이란 특정한 화합물의 자유 산 및 염기(free acids and bases)의 생물학적 효과가 유지되면서, 생물학적으로 또는 그외적으로 부작용이 없는 염을 의도적으로 의미한다. 본 발명에 따른 화합물은 충분한 산성, 염기성 또는 두 가지 모두의 관능기(functional groups)를 소유할 수 있어, 수많은 무기성 또는 유기성 염기들 및 무기성 및 유기성 산들과 반응하여, 약제학적 수용가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적 수용가능한 염들의 예로는, 황산염, 황산수소염, 아황산수소염, 인산염, 일수소인산염(monohydrogenphosphates), 이수소인산염, 메타인산염(metaphosphates), 피로인산염(pyrophosphates), 염소, 브롬, 요오드, 아세테이트, 프로피온산염(propionate), 데카노에이트, 카프릴산(carylates), 아크릴레이트, 포름산염(formate), 이소부티레이트, 카프로에이트(caproates), 헵탄노에이트(heptanoates), 프로피오레이트(propiolates), 옥살레이트(oxalates), 말론네이트(malonates), 숙신산염(succinates), 세바케이트(sebacates), 말리에이트(maleates), 부티네-1,4-디오에이트, 헥신네-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트(phthalates), 설폰네이트(sulfonates), 크실렌설폰네이트(xylenesulfonates), 페닐아세테이트, 페닐프로피온네이트, 페닐부티레이트, 시트르산염(citrates), 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트(glycollates), 타르트레이트(tartrates), 메탄-설폰네이트, 프로판설폰네이트, 나프탈렌-1-설폰네이트, 나프탈렌-2-설폰네이트 및 만델레이트(mandelates)를 포함하는 염과 같은 미네랄 또는 유기산 또는 무기염기와 본 발명에 따른 화합물들을 반응시켜 제조된 염들을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기라면, 바람직한 약제학적 수용가능한 염은 당업계에서 이용되는 임의의 적당한 방법, 예를 들어 염산(hydrochloric acid), 브롬산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid) 등의 무기산; 또는 아세트산, 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic aicd), 만델산(mandelic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산(malonic acid), 피로브산(pyrovic acid), 옥살산(oxalic aicd), 글리콜산(glycolic acid), 살리실산(salicylic acid), 글루쿠론산(glucuronicacid) 또는 갈락투론산(galacturonic acid)과 같은 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 시트르산(citirc acid) 또는 타르타르산(tartaric acid)과 같은 알파-하이드로지산(alpha-hydrozy acid), 아스파트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 시남산(cinnamic acid)와 같은 방향족산, p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 술폰산과 같은 유기산; 또는 그와 같은 산으로 자유 염기를 처리하는 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이라면, 바람직한 약제학적 수용가능한 염은, 임의의 적당한 방법, 예를 들어 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 히드록시드 (hydroxide), 알칼리토금속 히드록시드 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 자유 산을 처리하는 방법에 의해서 제조될 수 있다. 적당한 염들의 예로는, 글리신 및 아르기닌(arginine) 등과 같은 아미노산, 암모니아, 일차, 이차, 삼차아민 및 피퍼리딘, 모프포린(morpholine) 및 피퍼라진(piperazine) 등과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기염; 및, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기염을 포함한다.
작용제가 고체인 경우, 본 발명의 화합물 및 염들은 여러가지 형태의 결정구조 또는 다양한 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 범위 및 상기에서 특정한 일반식의 범위 내에 의도적으로 포함될 수 있다는 것은 당업자에 의해서 이해될 수 있다.
치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물들은 단백질 키나아제들의 변형 또는 조절에 의해 매개되는 질환들을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 여기에서, "유효한 양"이란, 상기 질환의 치료가 필요로되는 포유동물에게 투여하였을 때, 타이로신 키나아제와 같은 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 의해 매개되는 질환을 충분히 효과적으로 치료할 수 있는 작용제의 양을 의미한다. 예를 들어, 상기 일반식 Ⅰ의 화합물, 그의 염, 활성화 대사산물 또는 프로드럭의 치료적으로 유효한 양은, 단백질 키나아제의 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 줄이거나 경감시키기 위해서, 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성을 충분히 변형, 조절 또는 억제시킬 수 있는 양을 의미한다.
상기 치료적으로 효과적인 양에 대응하는 상기 작용제의 양은, 특정화합물, 질환의 상태 및 그의 심각성, 그러한 치료가 요구되는 포유동물의 특성(예를 들어, 무게)과 같은 인자들에 따라 다양해질 수 있지만, 그렇다하더라도 그러한 양은 당업자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다. 한편, "치료하는"이란, 타이로신 키나아제와 같은 하나 이상의 단백질 키나아제들의 활성에 의해 적어도 부분적으로 영향을 받는, 인간 등의 포유동물에서의 질환상태를 경감시키는 것을 의도적으로 의미하고; 포유동물이 상기 질환상태에 걸리기 쉬운 것으로 밝혀졌지만, 아직 그러한 질환을 갖는 것으로 진단되지 않았을 때, 그러한 질환상태들이 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것; 상기 질환상태를 변형 및/또는 억제하는 것; 및/또는 상기 질환상태를 경감시키는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 작용제들은, 용이하게 입수가능한 시작 물질들을 사용하는 당업계에서 통상적으로 이용되는 기술들을 사용하고, 하기에서 기재된 반응 경로 및 합성 개요들을 사용하여 제조될 수 있다.
하나의 일반적인 합성방법으로, 상기 일반식 Ⅰ의 화합물들은 다음의 반응식에 따라서, 제조될 수 있다:
6-니트로인다졸(화합물 Ⅴ)은 요오드와 NaOH와 같은 염기를, 수용성/유용성 혼합물, 바람직하게는 디옥산(dioxane)에 용해한 용액을 처리한다. 상기 혼합물 산성화반응을 거쳐 생성물을 여과 분리하였다. 생성된 3-요오드-6-니트로인다졸을 0℃에서 디클로로메탄-50% 수용성 KOH에 용해하고, 보호기(protecting group; "Pg") 시약(여기에서, X는 할로임), 바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl) 및 상전환 촉매인 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBABr)을 첨가하였다. 1-4시간 후 두 상을 희석하고 유기물은 분리하여 황산 나트륨으로 건조한 후 여과 농축하였다. 상기 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화학식 Ⅵ의 화합물을 얻었다. 화학식 Ⅵ의 화합물을 적당한 유기용매에 적당한 R1-유기금속 시약, 바람직하게는 탄산나트륨과 같은 수용성 염기에 존재하는 R1-브론산에 처리하고, 적당한 촉매, 바람직하게는 Pd(PPh3)4를 첨가하여 마무리 추출하고 실리카겔 크로마토그래피로 화학식 Ⅶ의 화합물을 얻었다. 상기 R1-치환기를 산화분열(오존첨가분해) 후 비티히(Wittig) 또는 축합변형(실시예 42(a-e)에서 예시하였다)으로 생성된 알데히드 기능기를 첨가하여 화학식 Ⅶ의 화합물 또는 그 이후의 모든 중간물질로 변환할 수 있다. 화학식Ⅶ의 화합물에 환원제, 바람직하게는 SnCl2를 처리하여 축합 수용성 마무리후 정제하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 제조한다. Y=NH 또는 N-저가 알킬인, 유도체의 시리즈에서 화학식 Ⅷ의 화합물에 아릴 또는 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드, 요오드 또는 염기에 존재하는 프리플레이트, 바람직하게는 Cs2CO3, 및 촉매, 바람직하게는 Pd-BINAP(Y는 N-저가알킬, 알킬화 단계를 수반한다)를 처리하여 화학식 X의 화합물을 제조한다. 다른 Y 결합물을 제조하기 위해, 화학식 Ⅷ의 화합물에 소듐 니트릴을 첨가하고 표준 산화수 상태에서 냉각하고 요오드카륨을 첨가하여 가온한다. 일반적인 마무리와 정제로 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조한다.
화학식 Ⅸ의 화합물에 부틸리튬과 같은 유기금속 반응물을 처리하여 리튬 할로겐으로 변형시킨다. 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조하기 위해 금속이나 촉매, 바람직하게는 진크 클로라이드와 Pd(PPh3)4를 첨가하여 가능한 중재를 통해 이 중간물질을 카르보닐 또는 트리플에이트와 같은 R2친전자체에서 재활성화시켰다. 또한, 화학식 Ⅸ의 화합물을 Pd(PPh3)4와 같은 촉매의 존재하에 일산화탄소 분위기에서 유기브론산과 같은 유기금속 시약으로 처리하여 화학식 X의 화합물을 얻었다. 또 화학식 Ⅸ의 화합물을 유도체로(여기에서 Y는 NH 또는 S이다)하여 Cs2CO3또는 K3PO4와 같은 염기와 Pd-BINAP 또는 Pd-(비스-사이클로헥실)비스페닐포스핀과 같은 촉매의 존재하에 적당한 아민 또는 티올(thiol)을 처리하여 화힉식 X의 화합물을 얻었다. 통상적인 산화, 환원, 알킬화, 아실화, 축합으로 기능기를 교체한 후 분리물질을 유도체로 사용하여 이 시리즈의 최종 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻었다.
본 발명의 일반식 Ⅰ의 화합물들은 또한 다음의 반응식에서 보여주는 일반적인 절차에 의해 제조될 수 있다:
6-요오드인다졸(XI)에 수용성/유용성 용매, 바람직하게는 디옥산에 요오드와 NaOH와 같은 염기을 용해한 용액을 처리하였다. 상기 혼합물을 산성화한 후 여과, 분리하여 생성물 XⅡ을 얻었다. 0℃에서 디클로로메탄-50% 수용성 KOH에 용해한 3,6-디-요오드인다졸을 제조하기 위해 SEM-Cl과 같은 보호기시약과 TBABr과 같은 상전환촉매를 첨가하였다. 두개의 상을 희석하고 유기물을 분리하여 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XⅢ의 화합물을 얻었다. 적당한 R2-ZnCl 또는 보론 R2-보론시약과 같은 R2-유기금속시약과 Pd(PPh3)4와 같은 적당한 촉매가 용해된 적당한 유기용매에 상기화학식 XⅢ의 화합물을 처리하여 마무리 추출한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XⅣ의 화합물을 얻었다. 화학식 XⅣ의 화합물을 수용성 염기, 탄산나트륨, Pd(PPh3)4와 같은 적당한 촉매의 존재하에 적당한 R1-유기금속시약(R1-보론시약 또는 R1-ZnCl)을 용해한 적당한 유기용매에 용해하여 마무리 추출한 다음 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XV를 얻었다. 통상적인 산화, 환원, 알킬화, 아실화, 축합으로 기능기를 교체한 후 분리물질을 유도체로 사용하여 이 시리즈의 최종 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻었다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물(여기에서 R는 치환되거나 치환되지 않은 Y-Ar, 여기에서 Y는 O 또는 S이다)은 다음의 일반적인 반응식에 의해 제조될 수 있다:
3-클로로-사이클로헥스-2-에논(XV), H-R2, 및 무수 탄산칼륨이 혼합된 아세톤 용액을 15-24시간동안 환류하고, 냉각하여 여과하였다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 여과하여 3-R2-사이클로헥스-2-에논(XⅥ)을 얻었다.
화학식 XⅥ의 케톤을 리튬 비스(트리메틸실리)아미드와 같은 적당한 염기(M-B)로 재활성화하고, R1-CO-X(X는 할로겐)으로 재활성한 후 표준 산으로 마무리하고 정제하여 화학식 XⅦ의 화합물을 제조하였다. 상기 생성물을 HOAc/EtOH에 용해하고 히드라진 모노하이드레이트를 결합하여 적당한 온도에서 적당한 시간동안, 바람직하게는 60-80℃에서 2-4시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후 포화 소듐 비카르보네이트 용액에 넣고 유기용매로 추출하여 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화학식 XⅧ의 화합물을 얻었다. 화학식 XⅧ의 화합물을 여러 가지 통상의 방법으로 산화하여 화학식 I의 화합물을 얻었다.
화학식 I의 다른 화합물들은 상술된 일반적인 방법 또는 본원의 실시예에 기술된 구체적인 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 수용체에 대한 친화력(affinity)은, 근접한 유사성(close proximity)을 갖는 다양한 종류의 리간드를 제공하여, 바람직하게는 담체부분(carrier moiety)에 의해 제공되는 비계구조(scaffolding)를 사용함으로써 증강시킬 수 있다. 부분 구조들 사이에 최적의 간격을 갖는 그러한 다원자가(multi valence) 화합물의 제공은, 수용체에 대한 결합력을 현저하게 향상시킬 수 있다(예를 들어, Lee et al., Biochem, 23, 4255 (1984) 참조). 상기 다원자가(multivalency) 및 간격은, 적절한 담체부분 또는 연결자부위(linker unit)의 선택을 통해 조절될 수 있다. 그러한 부분구조(moiety)는, 본 발명의 화합물과 관련된 관능기와 반응할 수 있는 복합 관능기를 함유한 분자 지지체(molecular supports)를 포함한다. 물론, BSA 또는 HAS와 같은 단백질, 펜타펩티드(pentapeptides), 데카펩티드(decapeptides), 펜타데카펩티드 등의 다양한 펩티드들을 포함한 여러 담체들이 사용될 수 있다. 펩티드들 또는 단백질들은, 그들의 측쇄에 자유 아미노기(free amino groups)를 갖는 의도하고자 하는 개수의 아미노산 잔기를 함유할 수 있지만, 술포히드릴기 (sulfhydryl groups) 또는 히드록시기와 같은 다른 관능기들도 또한 안정한 연결구조를 얻기 위해서 사용될 수 있다.
수용체들 VEGF, FGF, CDK 복합체들, TEK, CHK1, LCK, FAK 및 다른 포스포릴라아제 키나아제 등과 관련된 단백질 키나아제 활성을 강력하게 조절, 변형 또는 억제하고, 혈관형성 및/또는 세포증식을 억제하는 화합물들이 바람직하고, 이는 본 발명의 바람직한 실시예들이다. 또한, 본 발명은 예를 들어 포유동물의 조직에 본 발명에 따른 작용제를 투여하는 것 등의 단백질 키나아제 활성을 변형하거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 단백질 카나아제 활성의 변형물질(modulators)로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성(즉, 키나아제 활성 같은)은 생체내 및/또는 시험관내 검사법을 포함한 당업계에서 통상적으로 이용되는 임의의 방법에 의해서 측정될 수 있다. 활성 측정법에 대한 적당한 예들로는, Parast C., et al., BioChemistry, 37, 16788-16801(1998); Jeffrey et al., Nature, 376, 313-320 (July 27, 1995); WIPO 국제공개 제 WO97/34876호; 및, WIPO 국제공개 제 WO 96/14843호에 기재된 방법들을 포함한다. 이들의 특성들은, 예를 들어, 하기 예들에서 설정된 생물학적 검사 방법의 하나 이상을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명의 활성화 작용제들은 하기 기재된 약제학적 조성물들로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 효과적으로 변형, 조절 또는 억제하기 위한 양의 일반식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ로 나타낸 화합물과, 불활성이고 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 약제학적 조성물의 하나의 실시예에 의하면, 본 발명에 따른 작용제의 효험량이 단백질 키나아제들의 변형을 포함한 효과적인 이득을 얻기 위해서 제공된다. "효험량"은 단백질 키나아제들의 효과가 조절되는 최소한의 양을 의미한다. 이들 조성물들은 투여방식, 예를 들면 비경구투여 또는 경구투여를 위해 적당한 양의 단일 투여분으로 제조된다.
본 발명의 작용제들은, 유효성분으로써 작용제(예를 들어, 일반식 Ⅰ의 화합물)의 치료적 유효량을, 통상적이 방법에 따른 약제학적 담체들 또는 희석제들과 함께 결합하여 통상적인 양으로 투여된다. 이들 방법들은, 의도하는 제형에 따른 적당한 함유성분들을 혼합하는 것, 과립화하는 것, 압축하는 것 또는 용해하는 것을 포함한다.
사용되는 약제학적 담체는 고형 또는 액상일 수 있다. 고형 담체들의 예로는, 락토오스, 수크로오스, 탈크(talc), 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카키아(acacia), 마그네슘 스테아레이트(stearate), 스테아릭산 등이 있다. 액상 담체의 예로는, 시럽(syrup), 땅콩유(peanut oil), 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제로는, 단독 또는 왁스(wax), 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 메틸메타크릴레이트와 함께 사용하는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트과 같은 당업계에서 알려진 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 포함할 수 있다.
또한 다양한 약제학적 형태들이 사용될 수도 있다. 따라서, 고형 담체가 사용된다면, 제형은 타블렛화 될 수 있고, 분말 또는 펠렛 형태로 경화 젤라틴 캡슐 내에 포함시킬 수 있으며, 또는 트로키(troche) 또는 로젠지(lozenge)의 형태일 수 있다. 고형담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로는 약 25㎎ 내지 약 1g이 될 것이다. 액상 담체가 사용된다면, 제형은 시럽, 에멀젼, 연고형(soft) 젤라틴 캡슐, 무균의 주사용 용액 또는 앰풀(ampoule) 또는 약병 내 현탁액 또는 비수용성 액상 현탁액의 형태가 될 것이다.
안정한 수용성 투여형태를 얻기 위해서, 본 발명에 따른 작용제의 약제학적 수용가능한 염은, 숙신산(succinic acid) 또는 시트르산과 같은 유기 또는 무기산의 수용액에 용해된다. 수용성 염의 형태가 이용될 수 없다면, 작용제는 적당한 공용매(cosolvent) 또는 공용매들의 조합에 용해될 수 있다. 적당한 공용매의 예로는, 특별히 한정되지 않고, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸린 글리콜 300, 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 글세린 등을 포함하고, 총부피에 대하여 0-60%의 농도범위를 갖는다. 실시예에 의하면, 일반식 Ⅰ의 화합물은 DMSO에 용해되고, 물로 희석된다. 또한, 본 조성물은, 물 또는 등장 식염수(isotonic saline) 또는 덱스트로오스 용액과 같은 적당한 수용성 운반제 내에 염의 형태의 활성성분을 함유시킨 용액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 작용제의 실질적인 첨가량은 사용되는 특정한 복합성, 제형화된 특정 조성물, 투여형태 및 특정부위, 숙주 치료되는 질환에 따라 다양해 진다는 것이 인정될 것이다. 질환들의 주어진 상태에 대한 최적의 투여량은, 작용제들의 실험적 데이터에 기초하여 종래의 투여량-결정 검사를 사용하여 당업자에 의해 조사될 수 있다. 경구 투여의 경우, 예시적인 하루 투여량은 일반적으로 적당한 간격을 갖고 반복투여되는 치료법의 단계에 따라, 약 0.001∼1000㎎/㎏, 보다 바람직하게는 0.001∼50mg/kg 체중의 범위로 사용될 수 있다. 프로드럭들의 투여는 전형적으로 완전히 활성화된 형태의 중량 수준과 화학적으로 동일한 중량 수준으로 투여된다.
본 발명의 조성물들은 통상적으로 공지된 약제학적 조성물의 제조 방법으로,예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 드라제화(dragee-making), 가루화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 인트랩핑(entrapping) 또는 동결건조화(lyophilizing)하는 등의 종래의 기술을 사용하여 제조될 있다. 약제학적 조성물은, 활성 화합물이 약제학적으로 사용가능한 제제가 되도록 만드는 공정을 돕는 부형제(excipients) 및 보조제(auxiliaries)로부터 선택된 하나 이상의 생리학적 수용가능한 담체들을 사용하는 종래의 방법으로 제형화될 수 있다.
적절한 제형은 선택된 투여경로에 따라 달라진다. 주사투여의 경우, 본 발명의 작용제들은 액상용액으로, 바람직하게는 행스의 용액(Hanks's solution), 링거의 용액(Ringer's solution) 또는 생리학적 식염수 완충액 등과 같은 생리학적으로 부합되는 완충액 내에 용해된 형태로 제형화될 수 있다. 경점막(transmucosal) 투여의 경우, 장애막을 통과하도록 하는 적당한 침윤제(penetrants)를 제제에 사용할 수 있다. 그러한 침윤제는 당업계에 통상적으로 알려져 있다.
경구투여의 경우, 본 혼합물들은 활성 화합물을 당업계에 공지된 약제학적 수용가능한 담체와 결합시키는 것에 의해 쉽게 제형화할 수 있다. 그러한 담체들은 치료할 환자에게 경구섭취할 수 있도록, 본 발명의 화합물들이 타블렛화, 알약(pills), 드라제, 캡슐, 액정(liquids), 겔, 시럽, 슬러리(slurries), 현택액 등으로 제형화되도록 한다. 경구 용도를 위한 약제학적 제제들은, 활성 함유물(작용제)와 고형 부형체의 혼합물을 사용하여 얻어질 수 있고, 필요하다면, 추가적으로 상기 얻어진 혼합물을 분쇄화하고, 적당한 보조제를 첨가한 다음 혼합물을 과립화하여, 타블렛 또는 드레제 코어(dragee cores)로 얻어질 수 있다. 적당한 부형제들로는, 락토오스, 수크로오스, 마니톨(mannitol) 또는 소르비톨 등을 포함한 당물질들 등의 충진제(fillers); 및, 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수색(maize) 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 겔라틴, 검(gum), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)등을 포함한다. 필요에 따라, 가교된(crosslinked) 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알기닌산(alginic acid) 또는 나트륨 알기네이트 등과 같은 그의 염 등의 분열제(disintegrating agents)를 첨가할 수 있다.
드라제 코어(dragee cores)는 적당한 코팅을 수행한다. 이러한 목적으로, 농축된 당물질 용액들을 사용할 수 있고, 이는 선택적으로 검 아라빅(geum arabic), 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔(Carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커 용액(lacquer solutions) 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합액을 함유할 수 있다. 활성 작용제들의 여러다른 조합들을 식별하거나 특징지우기 위해서, 염료 또는 색소를 타블렛 또는 드라제 코딩들에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제들은, 젤라틴으로 만들어진 끼워맞춤식 캡슐(push-fit capsules) 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 일체형 캡슐(soft, sealed capsules)을 포함한다. 끼워맞춤식 캡슐은 활성 성분과 락토오스와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제(lubricants)의 혼합물을 포함할 수 있고, 선택적으로 안정화제를 더 포함할 수 있다. 연질캡슐의 경우, 활성 작용제들은 지방오일, 액상 파라핀 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 이에 더하여, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형들은 그러한 투여에 적당한 투여량이어야만 한다. 구강(buccal) 투여의 경우, 조성물들은 종래의 방법에 의해 제형화된 타블렛 또는 로젠지(lozenges)의 형태를 취할 수 있다.
비강내로 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 용도를 위한 조성물들은, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플로로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스 등의 적당한 추진제와 함께, 압축된 팩(packs) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이(aerosol spray)가 표출되는 형태로 간편하게 수송될 수 있다. 압축된 에어로졸의 경우에서, 투여단위는 정량된 양을 수송하기 위한 밸프(valve)를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 살포기(insufflator) 등에 사용하기 위한 젤라틴 캡슐 및 카트리지(cartrides)는, 본 화합물 및 락토오스 또는 전분(starch)과 같은 적당한 분말기제의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
본 조성물들은 주사에 의한, 예를 들면, 환약 주사(bolus injection) 또는 계속적인 주입(continuous infusion)에 의해서 비경구적으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제제는, 일정량 투여분 형태(unit-dosage form)로, 예를 들며 앰풀 또는 복수-투여 용기에 보존제와 함께 존재시킬 수 있다. 본 조성물은, 유화 또는 액상 운반제에 의한 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제들을 함유할 수 있다.
비경구적인 투여를 위한 약제학적 제형은, 수용성 형태로 활성 화합물들의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 작용제들의 현탁액은, 적당한 유화 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성(lipophilic) 용매 또는 운반제는, 참깨유 (sesame oil)와 같은 지방유, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀(liposomes)을 포함한다. 수용성 주사 현탁액은, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들(substances)을 함유할 수 있다. 선택적으로, 본 현탁액은 또한 본 화합물의 용해도를 증가시켜 고농도의 용액이 제조되도록 할 수 있는 적당한 안정화제 또는 작용제들을 함유할 수 있다.
눈으로의 투여를 위해서, 일반식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의 화합물은 약제학적 수용가능한 안구 운반제(ophthalmic vehicle)와 함께 수송됨으로써, 본 화합물은 안구 표면에 충분한 시간동안 접촉하여 유지되기 때문에, 본 화합물은 눈의 각막 및 내부영역, 예를 들어 전안방(anterior chamber), 후안방, 유리질체(vitreous body), 수용성액(aqueous humor), 유리질액, 각막, 홍채, 수정체, 맥락막/망막 및 셀레라(selera)로 침투할 수 있다. 약제학적 수용가능한 안구 운반제로는 연고 (ointment), 채소유(vegetable oil) 또는 캡슐화 물질(encapsulating material) 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 유리질액 및 수용성액으로 직접적으로 주입할 수 있다.
또한, 활성 성분은, 사용하기 전에 적당한 운반제, 예를 들어 무균의 발열성 물질이 없는 물(sterile pyrogen-free water)과 함께 조성하기 위해서 분말형태 일수도 있다. 또한, 본 화합물들은 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래에 알려진 좌약 기제들을 함유한 좌약 또는 분비정지 관장제(retention enemas) 등의 직장(rectal) 조성물로 제형화 될 수 있다.
상술한 제형에 더하여, 본 화합물들은 또한 축적소 제제(depot preparation)로서 제형화 될 수 있다. 오랫동안 효과가 지속되는 그러한 제형은, 이식(예를 들어, 피하로, 근육내로 또는 안구 내로)에 의해서 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 화합물들은 적당한 폴리머성 또는 소수성 물질(예를 들어, 수용가능한 오일 내의 어멀젼과 같은) 또는 이온교환 수지와 함께, 또는 거의녹지 않는 염(sparingly soluble salt)과 같은 거의 녹지 않는 유도체들로서 제형화 될 수 있다.
소수성 화합물들에 대한 약제학적 담체는, 벤질알콜, 비극성 계면활성제, 물과 혼합될 수 있는 유기성 폴리머 및 수용액 상(aqueous phase)를 포함한 공용매 시스템(cosolvent)이다. 공용매시스템은, VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는 3% w/v의 벤질알콜, 8% w/v의 비극성 계면확성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 나머지 부피는 100% 에탄올(absolute ethanol)로 하는 용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD:5W)는, 1:1의 비율로 5% 덱스트란 수용액에 의해 희석된 VPD를 함유한다. 이 공용매시스템은 소수성 화합물을 잘 녹이고, 그 자체는 전신투여를 하더라도 낮은 독성을 나타낸다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않는 한도에서 상당히 다양해질 수 있다. 또한, 공용매 요소들의 동질성도 다양해질 수 있다. 예를 들어, 낮은 독성을 갖는다면, 다른 비극성 계면활성제도 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있다. 폴리에틴렌 글리콜의 분획크기도 다양해질 수 있다. 생물학적 적합성을 갖는다면, 다른 폴리머들, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈 등도 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다. 다른 당물질들 또는 폴리사카라이드들도 덱스트로오스를 대신할 수 있다.
또한, 소수성의 약제학적 화합물들에 대한 다른 수송 시스템들도 사용될 수 있다. 리포좀들 및 에멀젼들은 소수성 약제들에 대한 수송 운반제 또는 담체들의 공지된 예들이다. 일반적으로 상당한 독성값이 있을지라도, 디메틸설폭사이드와 같은 일정한 유기성 용매들도 또한 사용될 수 있다. 게다가, 본 화합물들은, 치료제를 함유한 고형 소수성 폴리머의 반투과성(semipermeable) 매트리스들과 같은 지속된-방출 시스템을 이용하여 수송될 수 있다. 다양한 지속된-방출 물질들이 당업계에 확립되어 공지되어 있다. 지속된-방출 캡슐들은, 그들의 화학적 특성에 따라 몇 주에서부터 100일 이상까지 화합물들을 방출한다. 치료 반응물의 화학적 특성 및 생물학적 안정성을 고려하여, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략들이 사용될 수 있다.
또한, 약제학적 조성물들은 적당한 고형- 또는 겔형-상태의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제들의 예들로는, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 당물질들, 전분들, 셀룰로오스 유도체들, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머들을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물들은, 약제학적으로 부합되는 반대 이온들과 형성된 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 부합되는 염들은 염산, 황산, 사세트산,젖산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid), 말레산(malic acid), 숙신산 (succinic acid) 등을 포함한 다양한 산들에 의해 형성될 수 있다. 염들은, 대응하는 자유-염기 형태보다 수용성 또는 다른 양성자성 용매(protonic solvents)에 더 잘 용해되려는 경향이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물들의 제조는 다음의 예들에서 상세하게 설명하지만, 기재되어 있는 화학반응들은 본 발명의 수많은 다른 단백질 키나아제 억제제들을 제조하는데에도 용이하게 채택될 수 있다는 것은 당업자에 의해 인식된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-예시적인 화합물들의 합성은, 당업자에게 자명한 변형 등을 통해서, 예를 들어 방해받는 그룹들의 타당한 보호에 의해서, 당업계에 공지된 다른 적당한 시약들을 변화시키는 것에 의해서, 또는 반응조건의 통상적인 변형을 가하는 것을 통해서 성공적으로 수행될 수 있다. 또한, 본원 명세서에 개시된 또는 당업계에 공지된 다른 반응들은, 본 발명의 다른 화합물들을 제조하기 위해 적용해볼 수 있는 것으로 인식될 것이다.
하기 실시예에서 특별한 언급이 없으면 모든 온도는 섭씨 4℃로 하고 모든 부분들과 퍼센테이지는 중량으로 표시한다. 시약들은 알드리치 케미컬 컴패니(Aldrich Chemical Company) 또는 란케스터 신시시스 엘티디(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 제조회사의 제품을 구입하였고 특별한 언급이 없으면 더 이상 정제하지 않고 그대로 사용하였다. 테트라하이드로퓨란(THF)과 N,N-디메틸포아미드(DMF)는 슈어 밀봉 보틀(Sure seal bottles)에서 알드리치로부터 구입하여그대로 사용하였다. 모든 용매는 특별한 언급이 없으면 그 기술분야에서 알려진 통상적인 표준방법을 사용하여 정제하였다.
일반적으로 주변온도에서(특별한 언급이 없을 경우) 무수용매를 아르곤 또는질소 양압하에 또는 건조관 안에서 반응시키는 하기의 반응장치 및 반응 플라스크에 주사기를 통해 기질과 시약을 도입하기 위한 고무격막을 설치하였다. 유리기구는 오븐 및/또는 열로 건조하였다. 분석용 박층크로마토그래피(이하 "TLC"라 한다)는 뒷받침있는 유리 실리카겔 60F254 아날테크(Analtech) 0.25mm에서 수행하고 적당한 용매비율(v/v)로 용출하여 적합하게 표시하였다. 반응은 박층크로마토그래피로 분석하였고 출발물질이 모두 소모되면 종료하였다.
TLC 배양의 시각화는 p-아니스알데히드(p-anisaldehyde) 발색시약 또는 포스포몰리브덴산 (phosphomolybdic acid) 시약(에탈올에 알드리치 캐미컬 20wt% 함유)으로 팁 플레이트(tip plates)를 시각화하고 열 활성화로 표시하였다. 반응용매 또는 추출용매의 반응 부피를 2배로 하여 마무리하고 난 후 특별한 지시가 없으면 추출물 부피의 25%에 해당하는 수용액으로 세척한다. 생성된 용액을 여과 및 회전증발기에서 감압하에 용매를 증발하기에 앞서 무수 Na2SO4를 넣어 건조시키고 진공 속에서 용매를 제거하였다. 속성컬럼 크로마토그래피(Still et al.,J. Org. Chem., 43, 2923(1978))는 베이커 그레이드 속성 실리카겔(47∼61㎛)을 사용하고 별다른 지시가 없으며 실리카겔과 조물질(crude material) 비율은 약 20:1에서 50:1로 하였다. 수소첨가분해반응은 실시예에서 지정한 압력 또는 주변압력에서 수행하였다.
1H-NMR 스펙트라는 300MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기구를 사용하여 표시하였고,13C-NMR 스펙트라는 75MHz에서 작동하는 것으로 표시하였다. NMR 스펙트라는 기준규격(7.25 ppm 및 77.00ppm) 또는 CD3OD(3.4, 4.8ppm 및 49.3ppm)으로 클로로포름을 사용하는 CDCl3(ppm으로 보고된)용액 또는 필요에 따라 내재적으로 테트라메틸실란(tetramethylsilane)(0.00ppm)을 구입하여 사용하였다. 다른 NMR 용매들은 필요에 따라 사용하였다. 피크 중복도를 기재할 때 각각 s는 singlet, d는 doublet, t는 triplet, m은 multiplet, br은 broadened, dd는 doublet of doublets, dt는 doublet of triplets의 약자를 사용하였다. 주어진 결합상수들은 헤르츠(Hz)로 표시하였다.
적외선 스펙트라(Infrared spectra)는 정제유(neat oil), KBr 펠렛 또는 CDCl3용액으로 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 스펙트로메타를 사용하여 파동수(cm-1)로 표시하였다. 질량 스펙트라는 LSIMS 또는 전기분무를 사용하여 얻었다. 모든 용융점(mp)들은 일치하지 않았다.
실시예 1(a) : 3-E-2-(3,4-디메톡시-페닐)비닐]-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
3-[E/Z-2-(3,4-디메톡시-페닐)비닐]-6-[3-메톡시-4-(메톡시메톡시)페닐]-1H-인다졸(∼205mg, 0.461mmol(이론상))를 테트라히드로퓨란(이하 "THF"라 한다) 10㎖에 용해하고, 물 10㎖를 처리한 후 트리플루오로아세트산(이하 "TFA"라 한다) 20㎖를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23℃에서 30분간 교반한 다음 톨루엔 100㎖로 희석한 후 휘발성물질을 감압제거하여(30mmHg, 35℃) ∼5㎖의 농축액을 얻었다. 상기 혼합물에 다시 톨루엔 100㎖를 첨가하고 감압농축하여 약산성의 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 에틸아세테이트와 포화 소듐 비카르보네이트로 분획한 후 유기물을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하여 따라내고 감압농축하였다. 올레핀 이성질체 혼합물인 잔여물(∼185mg, 0.461mmol(이론상))을 23℃에서 디클로메탄 50㎖에 녹이고 요오드 80mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서 12시간동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 소둠 비카르보네이트 10㎖와 5%수용성 중아황산 소오다 10㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 200㎖로 희석하고 유기물을 포화 소듐 비카르보네이트 100㎖로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하여 따라내고 감압농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카(40㎖, 6:4 -> 7:3 에틸아세테이트/헥산)로 정제하고 원하는 모든 분류를 화합하고, 디클로메탄/헥산 이중막(1:3)에서 응결, 농축하여 백색 고체인 3-E-2-(3,4-디메톡시-페닐)비닐]-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸 93mg(결합된 화합물)을 얻었다: R f sm 0.42, p 0.35 (에틸아세테이트-헥산 7:3); FTIR(박막) 3324, 1600, 1514, 1463, 1422, 1264, 1137, 1024, 959, 852㎝-1;1H NMR (CDCl3)δ10.0(bs, 1H), 8.08(d, 1H, J=8.4Hz), 7.59(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=16.6 Hz), 7.45(dd, 1H, J=1.4, 8.4 Hz), 7.34(d, 1H, J=16.6 Hz), 7.20-7.12(m, 4H), 7.03(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.91(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.68(bs, 1H), 3.99(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.93(s, 3H);1H NMR (CDCl3)δ149.6, 149.5, 146.0, 144.0, 142.6, 140.8, 133.9, 131.4, 130.7, 121.7, 121.4, 120.9, 120.4, 120.2, 118.6, 115.4, 111.7, 110.8, 109.1, 108.2, 56.4, 56.3, 56.2. HRMS(ES)[m+H]/z 산출 403.1658, 검출 403.1658. [m-H]/z 산출 401, 검출 401.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
(i)
자석교반기막대가 들어있는 2ℓ의 둥근바닥 플라스크에 6-아미노인다졸 40.8g(0.3065mol, 1 equiv)을 넣고 얼음 256g을 첨가한 후 물 128㎖를 넣고 얼음욕조에 플라스크를 담궜다. 0℃에서 교반한 슬러리에 수용성 농축 HCl 128㎖(1.53mmol, 5 equiv)을 첨가한 후 바로 물 96㎖에 NaNO223.3g(0.338mmol, 1.1 equiv)을 용해한 용액을 첨가하여 0℃에서 10분간 교반한 다음 KI(61g, 0.368mol, 1.2 equiv)를 처음에는 매우 천천히(처음에는 적은 양의 KI로도 갑자기 가스를 방출하기 때문에 한번에 100㎖이하로 첨가한다.) 첨가한 후 나중에는 보다 빨리 첨가하였다(총소요시간 5분). 냉각조를 없애고 상기 반응 혼합물을 40℃로 가온하였다(가스방출). 가스 방출율이 감소할 때(∼30분) 반응 혼합물을 30분간 50℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각하고 3N NaOH 320㎖을 첨가하여 중화한 후 50% 포화 NaHCO3320㎖를 첨가하였다. 상기 슬러리를 따뜻한 THF 800㎖에 녹이고 실리카 600㎖(건조)를 첨가하여 교반하였다. 상기 슬러리에 헥산 1.2ℓ를 첨가하고 큰 프릿(fritted) 필터 안의 실리카(300㎖)의 패드를 통해 진공여과하였다. 나중에 헥산에 용해한 40% THF 2ℓ로 실리카를 세척하였다. 여과물을 화합시키고 감압농축하여 고체를 얻었다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(∼100㎖)로 분쇄하고 여과한 후 감압건조하여 연갈색 고체인 6-요오드-1H-인다졸 36.1g(수율 48%)을 얻었다: R f sm 0.12, p 0.48 (Hex-EtOAc 1:1);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.9(s, 1H), 7.8(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.33(d, 1H); MS(ES)[m+H]/z 산출 245, 검출 245. [m-H]/z 산출 243, 검출 243.
THF 100㎖에 6-요오드-1H-인다졸 7.35g(30.1mmol, 1 equiv)을 용해한 용액을 아르곤 존재하에 0℃로 냉각한 후 소듐 t-부톡시드 2.89g(30.1mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 이때 오렌지색에서 붉은 색으로 변색되었다. 메시틸렌술포닐 (Mesitylenesulfonyl) 클로라이드 6.60g(30.1mmol, 1 equiv)을 첨가하고, 얼음 욕조에서 상기 반응 혼합물을 23℃로 가온함으로써 제거하였다. 40분후 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드로 냉각하고 물과 에틸아세테이트로 분획하였다. 수용액은 총량의 3배의 에틸아세테이트로 추출하였다. 화합된 유기물은 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 오렌지색 고체인 6-요오드-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠설포닐)-1H-인다졸 12.8g(수율 100%, 2:1 혼합물)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.51(s, 1H), 7.95(s, 0.66H, 주이성질체), 7.91(s, 0.33H, 부이성질체), 7.47(d, 0.33H, J=8.4 Hz), 7.29(d, 0.33H, J=8.4 Hz), 7.26(d, 0.66H, J=8.9 Hz), 7.18(d, 0.66H, 8.9 Hz), 6.84(s, 2H), 2.51(s, 6H), 2.15(s, 3H).
6-요오드-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸 5.78g(13.56mmol, 1.00 equiv)과 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤젠-브론산 3.45g(16.27mmol, 1.20equiv)을 아르곤 존재하에 디옥산 15㎖와 물 2.0㎖에 용해하였다. 상기 용액에 트리에틸아민 2.83㎖(20.3mmol, 1.5 equiv), 탄산칼륨 2.8g(20.3mmol, 1.5 equiv) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 476mg(0.678mmol, 0.05 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간동안 90℃로 가열한 후 23℃로 냉각하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트 250㎖와 포화 소듐 비카르보네이트 150㎖로 분리하였다. 유기물은 황산나트륨으로 건조하고 따라내어 감압농축하여 고진공에서 15시간동안 건조하고 더 이상 정제하지 않은 조(crude) 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸을 얻었다.
3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤젠브론산은 다음과 같이 제조하였다: 100㎖ 플라스크에서 아르곤 존재하에 50% KOH(20g KOH, 7 equiv, 20g 얼음)을 물에 용해하여 제조하였다. 0℃(얼음 욕조에서 유지하였다)에서 반응 혼합물을 빠르게 교반한 다음 디클로메탄 50㎖를 첨가하고 4-브로모-2-메톡시페놀 10.1g(50mmol, 1.00equiv), 메톡시메틸클로라이드(MOMCl) 4.00㎖(42.5mmol, 1.05equiv) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 322mg(1mmol, 0.02 equiv)를 첨가하였다. 욕조를 제거하고 혼합물을 2시간동안 빠르게 교반하면서 천천히 23℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 분리용 깔대기로 전달하고, 이 전달을 돕기위해 디클로로메탄 350㎖와 물 300㎖로 희석하였다. 유기물(이때 바닥층)을 분리하고 황산나트륨으로 건조하여 따라내고 감압농축한 후1H NMR로 정제하여 노란색 액체인 4-브로모-2-메톡시-1-(메톡시메톡시)벤젠 11.9g(수율 97%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ7.0(s, 3H), 5.13(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.47(s, 3H). MS(EI)[m+H]/z 산출 235, 검출 235.
50㎖의 둥근바닥 플라스크에 THF 35㎖에 4-브로모-2-메톡시-1-(메톡시메톡시)벤젠 4.80g(19.4mmol, 1.00 equiv)을 용해한 용액을 넣고 -78℃(20분)로 냉각하였다. 상기 플르스크에 n-BuLi 12.75㎖(헥산에 1.6M로 용해, 20.4mmol, 1.05 equiv)을 첨가하고 상기 혼합물을 -78℃에서 40분간 교반하였다. 그런다음 -78℃에서 THF 50㎖에 B(OMe)322㎖(194mmol, 10 equiv)를 용해한 용액을 두 번째 플라스크에서 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 20분 후 냉각조를 제거하고, 15분 후(∼0℃, 플라스크 주변에 있는 얼음이 녹기시작할때) 따듯한 물 50㎖에 20분간 교반한 상기 반응물을 첨가하고 45분간 교반하였다. 상기 혼합물을 감압농축하여 대부분의 THF를 제거한 다음 에틸아세테이트 300㎖와 물 150㎖로 분획하여 20% 시트르산(∼10㎖)를 소량 첨가하여 산성화하였다. 유기물질을 황산나트륨으로 건조하고 감압농축하여 고체를 얻었다. 에틸아세테이트 10㎖와 헥산 5㎖로 분쇄한 후 여과하여 백색 고체인 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤젠-브론산 3.15g(수율 77%)을 얻었다: Rfsm 0.59, p 0.18 (에틸아세테이트:헥산=1:1);1H NMR(CDCl3)δ7.85(d, 1H, J=8 Hz), 7.72(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=8 Hz), 5.30(s, 2H), 4.00(s, 3H), 3.55(s, 3H).
정제되지않은 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸(아르곤 존재하에)을 THF 20㎖에 용해한 후 메탄올에 1N NaOH(70㎖, 3 내지 5분간 아르곤으로 발포하여 가스를 제거)을 용해한 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 45℃로 가열한 후 냉각하였다. 상기 혼합물에 1N HCl 50㎖를 첨가하여 중화시키고, 포화 소듐 비카르보네이트 200㎖를 첨가하였다. 상기 생성물을 에틸아세테이트 350㎖로 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하여 조(crude) 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(500㎖ 실리카, 벤젠에 용해한 20% 에틸아세테이트(1.8ℓ), 벤젠에 용해한 30% 에틸아세테이트(1.8ℓ)로 정제하여 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸 1.19g(수율 31%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ7.80(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.52(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.16(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.08(s, 1H). MS(ES)[m+Na]/z 산출 337, 검출 337. 분석산출; [m+Cl-]/z 산출 349, 검출 349.
아르곤 존재하에 100㎖ 둥근바닥 플라스크 안에 디옥산 25㎖와 3N NaOH 14㎖를 넣고 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸 1.19g(4.18mmol, 1 equiv)을 용해하였다. 이 혼합물에 요오드 1.17g(14.60mmol, 1.10 equiv)을 5회 이하(10㎖이하씩)로 나누어 첨가하였다. TLC(3:7 에틸아세테에트/헥산)로 예상되어지는 반응이 완전히 이루어질 때까지 요오드(50㎖씩)를 여러번(4회 이하) 첨가하였다. 상기 혼합물에 20% 시트르산 25㎖를 첨가하여 산성화한 후 5% NaHSO320㎖을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트 150㎖와 물 100㎖로 분획하였다. 유기물을 포화 소듐 비카르보네이트 80㎖와 염수 50㎖로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하여 감압농축하였다. 에틸아세테이트 3㎖와 헥산 7㎖로부터 결정화하고 정제하여 고체인 정제 3-요오드-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸 1.33g(수율 78%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ10.48(bs, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.47(dd, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.18(m, 3H), 5.29(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.55(s, 3H).
100㎖ 둥근바닥 플라스크 안에 THF 36㎖를 넣고 3-요오드-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸 921mg(2.245mmol, 1.00 equiv)을 용해한 후 78℃(이 단계에서 8분)로 냉각하였다. PhLi 용액 2.5㎖(1.8M, 4.49mmol, 2.00 equiv)를 상기 혼합물에 첨가하고 30분간 교반하였다. 상기 혼합물에 s-BuLi 용액 3.63㎖(4.71mmol, 2.1 equiv)을 첨가한 후 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음 순수한 DMF 1.4㎖(18mmol, 8.0 equiv)을 첨가하였다. 냉각조에서 제거하고 공기중에서 천천히 0℃로 천천히 가온하였다. 얼음에 녹인 포화 소듐 비카르보네이트 20㎖를 첨가하였다. 생성물을 포화 소듐 비카르보네이트(75㎖이상)로부터 에틸아세테이트 200㎖로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하여 따라내고 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(450㎖ 실리카, 4:6 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸-3-카르브알데히드 498mg(수율 71%)을 얻었다: Rfsm 0.30, p 0.14 (에틸아세테이트-헥산 4:6);1H NMR(CDCl3)δ10.85(bs, 1H), 10.25(s, 1H), 8.37(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.67(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.26(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.19(m, 2H), 5.30(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.55(s, 3H).
6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 441mg(1.41 mmol, 1.0 equiv)을 디클로메탄 15㎖의 현탁액에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 메시틸렌(mesitylene) 술포닐 클로라이드 324mg(1.48mmol, 1.05 equiv)과 디메틸아미노 피리딘(DMAP) 181mg(1.48mmol, 1.05 equiv)을 처리하였다. 상기 혼합물을 물과 1:1 에틸 아세테이트/헥산 유기물층으로 분획하였다. 유기물질을 황산나트륨으로 건조하고 따라내어 감압농축하여 조물질을 생성하였고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(50㎖ 실리카, 3:7 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 374mg(수율 54%)을 얻었다: Rfsm 0.17, p 0.53 (에틸아세테이트-헥산 4:6);1H NMR(CDCl3)δ10.20(bs, 1H), 8.41(s, 1H), 8.37(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.73(dd, 1H, J=1.4, 8.4 Hz), 7.3(m, 3H), 7.08(m, 2H), 5.36(s, 2H), 4.08(s, 3H), 3.71(s, 3H), 2.74(s, 6H), 2.40(s, 3H).
미세하게 가루를 낸 트리페닐(3,4-디메톡시벤질)포스포늄 브로마이드 1.09g(2.22mmol, 4.0 equiv)을 THF 15㎖에 용해한 슬러리에 녹이고, 78℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 n-BuLi 1.04㎖(1.6M, 1.66mmol, 3.0 equiv)을 첨가하여 붉은/주황색 용액을 얻었다. 상기 혼합물을 1시간동안 23℃로 가온한 후 0℃ THF 5㎖에 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 274mg(0.554mmol, 1.0 equiv)을 용해한 용액에 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분간 교반하고 포화 소듐 비카르보네이트로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트와 에틸 아세테이트로 분획한 후 유기물질을 감압농축하고 잔여물은 실리카겔 크로마토그래피(50㎖ 실리카, 3:7->4:6 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 시스/트랜스 3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸을 2.5:1 비율의 혼합물로 289mg(수율 83%)을 얻었다: Rfsm 0.53, p 0.32 (에틸아세테이트-헥산 4:6);1H NMR(CDCl3)δ8.35(s, 0.3H), 8.32(d, 0.3H, J=8.4 Hz), 7.60-6.85(m, H), 6.65(d, 0.7H, J=8.4 Hz), 6.60(d, 0.7H, J=12.5 Hz), 5.30(s, 0.6H), 5.29(s, 1.4H), 4.00-3.50(singlets, 12H), 2.72(s, 1.8H), 2.67(s, 4.2H), 2.34(s, 3H); MS(ES)[m+H]/z 산출 629, 검출 629. 분석산출; [m-H]/z 산출 627, 검출 627.
아르곤 존재하에 1:1 물/메탄올(총량18㎖)에 KOH 1.0g(17.8mmol)을 용해하여 제조한 1M 용액을 아르곤(5번 반복)으로 진공/정제 사이클로 가스를 제거하였다. 분리 플라스크에서 아르곤 존재하에 3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸 289mg(0.461mmol, 1.0 equiv)을 THF 8㎖에 용해하였다. 이 용액에 상기 1M KOH 용액 10㎖(1:1 물/메탄올)을 첨가한 후 30℃로 가온하여 7시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 20% 시트르산 7㎖를 첨가하여 중화하고 에틸아세테이트 150㎖와 물 100㎖로 분획하였다. 유기물질을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하여 따라내고 감압농축하여 시스 및 트랜스 3-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸을 얻었다: Rfsm 0.46, p1 0.17, p2 0.23 (에틸아세테이트-헥산 1:1);1H NMRcis이성질체(CDCl3)δ7.55(s, 1H), 7.3-7.1(m, 6H), 7.02(dd, 1H, J=1.9, 8.3 Hz), 6.85(d, 1H, J=12.5 Hz), 6.78(d, 1H, J=12.5 Hz), 6.74(d, 1H, J=8.3 Hz), 5.21(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.43(s, 3H), 3.42(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 447, 검출 447. 분석산출; [m-H]/z 산출 445, 검출 445.
실시예 1(b) : 3-(E-스티릴)-6-(3-벤질옥시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 1(b)는 실시예 1(a)의 단계 (ii)에서 4-브로모-2-메톡시-페놀 대신에 4-브로모-2-벤질옥시-페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. Rfsm 0.35, p 0.30 (에틸아세테이트-헥산 4:6);1H NMR(CDCl3)δ8.06(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.63-7.18(m, 17H), 7.05(d, 1H, J=8.2 Hz), 5.19(s, 2H). MS(CI)[m+H]/z 산출 419, 검출 419. 분석산출; [m-H]/z 산출 417, 검출 417.
실시예 1(c) : 3-[E-2-(3,4-디메톡시-페닐)비닐]-6-(3-알릴옥시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 1(c)는 실시예 1(a)의 단계 (iii)에서 3-메톡시-4-(메톡시메톡시)벤젠-브론산 대신에 3-알릴옥시-4-(메톡시메톡시)벤젠-브론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 1(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI)[m+H]/z 산출 429, 검출 429; MS(ESI)[M-H]/z 산출 427, 검출 427.
실시예 2(a) : 3-(나프탈렌-2-일)-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸 25mg(0.055mmol)을 에틸아세테이트 2㎖, 벤젠 2㎖ 및 메탄올 2㎖를 혼합한 용액에 용해하였다. 이 용액에 탄소 팔라듐 25mg(10%wt)를 첨가한 후 반응용기를 수소가스로 5회 반복 진공/정제하였다. 상기 반응 혼합물을 23℃에서 3일간 교반한 다음 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제, 농축하여 3-(나프탈렌-2-일)-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸 8mg(수율 40%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ10.3(bs, 1H), 8.50(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=8 Hz), 7.98(d, 1H, J=8 Hz), 7.90(m, 1H), 7.7-6.8(m, 9H), 3.98(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 367, 검출 367; [m-H]/z 산출 365, 검출 365.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
2-브로모나프탈렌 117mg(0.564mmol, 6.0 equiv)을 THF 0.75㎖에 용해한 후 -78℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 n-BuLi 226㎕(2.5M, 6.0 equiv)을 첨가한 다음-78℃에서 30분간 교반한 후 캐뉼러를 통해 새로 건조한 ZnCl2고체 139mg(0.80mmol 8.5 equiv)를 첨가하여 23℃(첨가하는 동안 노란색이 사라진다)로 가온하였다. 30분후 23℃에서 상기 혼합물에 6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-요오드-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸 60mg(0.094mmol, 1 equiv) 및 Pd(PPh3)46mg (0.005mmol, 0.05 equiv)을 혼합한 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하여 16시간동안 교반하였다. 상기 반응물에 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하고 포화 소듐 비카르보네이트 15㎖와 에틸 아세테이트 15㎖로 분획하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조한 후 따라내어 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(1:9->2:8 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 고체인 6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-나프탈렌-2-일-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸 42mg(수율 70%)을 얻었다: Rfsm 0.4, p 0.4 (에틸아세테이트-헥산 3:7);1H NMR(CDCl3)δ8.44(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.12(d, 1H, J=8 Hz), 8.05-7.00(m, 17H), 5.30(s, 2H), 4.02(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.34(s, 3H).
6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-요오드-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸은 실시예 1(a)의 단계 (i) 내지 단계 (v)에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 1(a)의 단계 (ix)와 동일한 방법으로 6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-요오드-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-인다졸을 6-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-나프탈렌-2-일-1H-인다졸로 변형하였다. Rfsm 0.40, p 0.17 (에틸아세테이트-헥산 3:7);1H NMR(CDCl3)δ8.40(s, 1H), 8.12(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.10(dd, 1H, J=1.6, 8.4 Hz), 7.93(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.88(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43(m, 5H), 7.30(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.08(dd, 1H, J=2.1, 8.3 Hz), 6.91(d, 1H, J=8.3 Hz), 5.16(s, 2H), 3.91(s, 3H).
실시예 2(b) : 3-페닐-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 2(b)는 실시예 2(a)의 단계 (i)에서 2-브로모나프탈렌에서 2-나프틸리튬을 생성하는 대신에 페닐리튬을 사용한 것을 제외하고 실시예 2(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.87(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.55-7.27(m, 5H), 7.01(m, 2H), 6.80(d, 1H), 3.83(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 317, 검출 317; [m-H]/z 산출 315, 검출 315.
실시예 2(c) : 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 2(c)는 실시예 2(a)의 단계 (i)에서 2-브로모나프탈렌 대신에 3,4,5-트리메톡시페닐 브로마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 2(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. Rfsm 0.67, p 0.38 (에틸아세테이트-헥산 8:2);1H NMR(CDCl3)δ7.93(d, 1H, J=8 Hz), 7.58(s, 1H), 7.39(d, 1H, J=8 Hz), 7.10(m, 4H), 6.92(d, 1H, J=8 Hz), 3.90(s, 9H), 3.85(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 407, 검출 407; [m-H]/z 산출 405, 검출 405.
실시예 2(d) : 3-(1H-인돌-2-일)-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 2(d)는 실시예 2(a)의 단계 (i)에서 2-브로모나프탈렌 대신에 1-페닐술포닐-인다졸을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. Rfsm 0.20, p 0.15 (에틸아세테이트-헥산 4:6);1H NMR(CDCl3)δ10.0(bs, 1H), 9.05(bs, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.55(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.49(s, 1H),7.37(d, 1H, J=8 Hz), 7.29(d, 1H, J=8 Hz), 7.2-7.1(m, 5H), 6.92(d, 1H, J=8 Hz), 5.63(bs, 1H); MS(ES)[m+H]/z 산출 356, 검출 356; [m-H]/z 산출 354, 검출 354.
실시예 2(e) : 3-(벤조프퓨란-2-일)-6-(3-벤질옥시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 2(e)는 실시예 2(a)의 단계 (i)에서 2-브로모나프탈렌 대신에 벤조퓨란을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 2(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CDCl3)δ8.21(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.60(m, 3H), 7.30-7.10(m, 12H), 7.01(d, 1H, J=8 Hz), 5.82(bs, 1H), 5.15(s, 3H).
실시예 3 : 3-(1H-인돌-2-일)-6-(3-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 1(a)와 동일한 방법으로 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸을 4-[3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-메톡시-페놀로 변형하였다(3.5mg, 28%). HRMS(FAB)[m+H]/z 산출 357.1351, 검출 357.1349.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 1(a)의 단계 (vi)에서 제조한 6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 20mg(0.064mmol, 1 equiv)를 가스를 제거한 1:1 메탄올-물 0.7㎖에 용해하고 23℃에서 아세트산 19㎕(5 equiv), 1,2-디아미노벤젠 8.3mg(1.2 equiv) 및 쿠퍼(Ⅱ) 아세테이트 18mg(1.4 equiv)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반한 후 에탄올 3㎖와 물 2㎖로 희석하고, 3분간 SH2수증기로 발포하여 검정색 침전물을 얻었다. 상기 혼합물을 12시간동안 교반한 다음 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(6:4 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 고체인 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸 14mg(수율 54%)을 얻었다: Rfsm 0.39, p 0.24 (에틸아세테이트-헥산 6:4);1H NMR(CDCl3)δ8.69(d, 1H, J=8 Hz), 7.70(bs, 2H), 7.58(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=8 Hz), 7.30-7.15(m, 7H), 5.30(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.58(s, 3H); MS(ES)[m+H]/z 산출 401, 검출 401; [m-H]/z 산출 399, 검출 399.
실시예 4(a) : N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6일옥시)-페닐]-벤즈아미드
6N HCl(수용성) 2㎖와 메탄올 3㎖에 N-[3-(2-벤조일-3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-벤즈아미드 0.09g(0.17mmol)을 용해한 후 약 4시간동안 65℃로 가열한 다음 냉각한 후 조심스럽게 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 넣었다. 침전물을 여과, 수집하고 헥산/EtOAc(1:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6일옥시)-페닐]-벤즈아미드 32mg(수율 50%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.92(d, 2H, J=6.8 Hz), 7.72(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.71-7.51(m, 7H), 7.51-7.47(m, 3H), 7.30(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.05(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.86(dd, 1H, J=8.2, 2.3 Hz). C28H21N3O2·0.3H2O에 대한 분석산출: C, 76.97;H, 4.98;N, 9.62. 검출: C, 76.94;H, 5.13;N, 9.40.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
(i)
3-(벤즈히드릴리딘-아미노)-페놀 10.47g(38.3mmol), 3-클로로-사이클로헥스-2-에논 5.00g(38.3mmol) 및 탄산칼륨 5.82g(42.1mmol)을 아세톤 150㎖에 놓고 하루동안 환류하여 가열하였다. 냉각한 반응 혼합물을 여과하고 감압농축하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 3-[3-(벤즈히드릴디엔-아미노)-페녹시]-사이클로헥스-2-에논 8.82g(수율 63%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ7.78(d, 2H, J=7.0 Hz), 7.50(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.45(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.34-7.10(m, 6H), 6.69(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.61(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.38(s, 1H), 4.89(s, 1H), 2.55(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.34(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.06(m, 2H). C25H21NO2·0.2H2O에 대한 분석산출: C, 80.92;H, 5.81;N, 3.78. 검출: C, 81.12;H, 5.81;N, 3.72.
3-(벤즈히디릴리덴-아미노)-페놀은 다음과 같이 제조하였다: 벤조페논 이민 15.0g(82.8mmol)과 3-아미노페놀 9.03g(82.8mmol)을 톨루엔 25㎖에 용해하여 3.5시간동안 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)에서 H2O를 제거하여 환류하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 진공여과로 수집하여 얻은 결정을 헥산으로 세척하고 공기건조하였다. 이러한 방법으로 연노란색 고체인 3-(벤즈히디릴리덴-아미노)-페놀 17.3g(수율 76%)을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ7.64(d, 2H, J=7.1 Hz), 7.38(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.34-7.15(m, 7H), 7.04(d, 2H, J=7.2 Hz), 6.88(t, 1H, J=8.1 Hz), 6.82(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.23(s, 1H), 6.21(d, 1H, J=7.8 Hz). C19H15NO에 대한 분석산출: C, 83.49;H, 5.53;N, 5.12. 검출: C, 83.51;H, 5.65;N, 5.03.
20㎖ THF에 3-[3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-페녹시]-사이클로헥스-2-에논 4.37g(11.89mmol)을 용해한 용액에 -78℃에서 10㎖ THF에 LiHMDS 25.0㎖(THF에 용해한 1.0M 용액)를 용해한 용액을 천천히 첨가하였다. 5분후 트랜스-사나모일 (cinnamoyl) 클로라이드 1.98g(11.89mmol)을 한꺼번에 첨가하고 계속해서 30분간 -78℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 냉각하고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 결합유기물층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 감압농축하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc(5:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 3-[3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-페녹시]-6-(3-페닐-아크릴로 일)-사이클로헥스-2-에논 3.34g(수율 56%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ15.69(s, 1H), 7.80(d, 2H, J=7.1 Hz), 7.63-7.01(m, 15H), 6.93(d, 1H, J=15.6 Hz), 6.75(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.66(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.46(s, 1H), 4.92(s, 1H), 2.85(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.62(t, 2H, J=7.2 Hz). C34H27NO3에 대한 분석산출: C, 82.07;H, 5.47;N, 2.82. 검출: C, 81.88;H, 5.53;N, 2.81.
(iii)
3-[3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-페녹시]-6-(3-페닐-아크릴로일)-사이클로헥스-2-에논 1.81g(3.64mmol)을 HOAc/EtOH(1:1) 10㎖에 용해하고 히드라진 하이드레이트 2.0㎖(41.23mmol)을 첨가한 다음 75℃에서 25분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각한 후 포화 소듐 비카르보네이트 용액을 조십스럽게 넣고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 결합된 유기물층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 감압농축하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc(1:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 3-(3-스티릴-4,5-디히드로-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민 539mg(수율 45%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.38(t, 2H, J=7.2 Hz), 7.27(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.05(m, 3H), 6.38(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.31(s, 1H), 6.23(d, 1H, J=7.9 Hz), 5.52(s, 1H), 5.26(s, 2H), 2.92(t, 2H, J=8.0 Hz), 2.58(t, 2H, J=8.1 Hz). C21H19N3O·0.3H2O에 대한 분석산출: C, 75.33;H, 5.90;N,12.55. 검출: C, 75.46;H, 5.96;N, 12.35.
3-(3-스티릴-4,5-디히드로-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민 50mg(0.15mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 54㎕(0.31mmol)을 5㎖ CH2Cl2에 용해하여 교반한 후 벤조일 클로라이드 36㎕(0.31mmol)을 첨가하였다. 15분후 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 0.5N HCl, 포화 소듐 비카르보네이트 용액과 염수로 연속해서 세척한 다음 건조하여(MgSO4) 감압농축하였다. 잔여물을 1,4-디옥산에 교반하여 용해하고 2,3-디클로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 35mg(0.15mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 상기 반응 혼합물을 감압농축하고 잔여물은 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 투명한 녹빛 고체인 N-[3-(2-벤조일-3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-벤즈아미드 90mg을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.13(s, 1H), 8.02(d, 2H, J=7.0 Hz), 7.94(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.74(d, 2H, J=6.8 Hz), 7.57-7.19(m, 17H), 6.84(d, 1H, J=8.3 Hz).
실시예 4(b): N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-아세트아미드
실시예 4(b)는 상기 실시예 4(a)의 단계 (iv)에서 벤조일 클로라이드 대신에 무수 아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 4(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(bs, 1H), 10.03(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.72(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.52(s, 2H), 7.44-7.27(m, 6H), 7.01(s, 1H), 6.96(dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 6.78(d, 1H, J=6.9 Hz), 2.01(s, 3H). C23H19N3O2·0.25 H2O에 대한 분석산출: C, 73.88;H, 5.26;N, 11.24. 검출: C, 74.20;H, 5.57;N, 10.82.
실시예 5(a): 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 {3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐}-아미드
5-메틸-티아졸-2-카르복실산 {3-[1-(5-메틸-티아졸-2-카르보닐)-3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시-페닐}아미드 57mg(0.10mmol)과 탄산칼륨 50mg(0.36mmol)을 메탄올에 용해하여 23℃에서 20분간 교반하였다. 상기 용액을 여과, EtOAc로 희석한 후 염수(2x)로 세척하였다. 유기물층을 건조하고(MgSO4) 감압농축하여 갈색 고체인5-메틸-티아졸-2-카르복실산 {3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐}-아미드를 47% 수율로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.00(s, 1H), 10.80(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.79(s, 2H), 7.71(t, 2H, J=8.6 Hz), 7.53(s, 2H), 7.41-7.27(m, 5H), 7.04(s, 1H), 7.00(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.89(d, 1H, J=8.5 Hz), 2.54(s, 3H). C26H20N4O2S·1.15 H2O에 대한 분석산출: C, 65.98;H, 4.75;N, 11.84;S, 6.78. 검출: C, 65.99;H, 4.71;N, 11.58;S, 6.76.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
3-(3-스티릴-4,5-디히드로-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민에 DMF에 5-메틸-티아졸-2-카르복실산과 HATU(o-(2-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플로오로포스페이트)을 용해한 용액을 처리하고 실시예 4(a)의 단계 iv)에서 분리한 DDQ처리제로 마무리하여 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 {3-[1-(5-메틸-티아졸-2-카르보닐)-3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥실-페닐}아미드를 제조하였다.1H NMR (DMSO-d6)δ10.85(s, 1H), 8.45(d, 1H, J=9.8 Hz), 8.24(m, 3H), 7.99-7.62(m, 6H), 7.54-7.34(m, 5H), 6.96(d, 1H, J=8.5 Hz), 2.64(s, 3H), 2.54(s, 3H).
실시예 5(b) : 3-메틸-N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-벤즈아미드
실시예 5(b)는 상기 실시예 5(a)의 단계 (i)에서 5-메틸-티아졸-2-카르복실산과 HATU 대신에 m-톨릴클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 5(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.73-7.30(m, 14H), 7.05(s, 1H), 6.99(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.87(d, 1H, J=7.7 Hz), 2.38(s, 3H). C29H23N3O2·0.2 H2O, 0.2 헥산에 대한 분석산출: C, 77.78;H, 5.66;N, 9.01. 검출: C, 77.80;H, 5.84;N, 8.93.
실시예 6(a) : N-(3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1H-인다졸-6-일옥시}-페닐)-벤즈아미드
N-(3-{1-벤조일-3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1H-인다졸-6-일옥실}-페닐)-벤즈아미드를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 5(a)와 동일한 방법으로 황백색 고체인 N-(3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1H-인다졸-6-일옥시}-페닐)-벤즈아미드를 72%수율로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.07(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.24(d, 1H,J=8.8 Hz), 7.92(d, 2H, J=7.1 Hz), 7.76(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.59-7.40(m, 10H), 7.05(s, 1H), 7.00(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.87(d, 1H, J=7.9 Hz). C28H20ClN3O2·0.4 H2O, 0.15 헥산에 대한 분석산출: C, 71.41;H, 4.75;N, 8.65. 검출: C, 71.62;H, 14.83;N, 8.45.
상기 출발물질은 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
3-[3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-페녹시]-사이클로헥스-2-에논 및 3-(4-클로 로-페닐)-아크릴로일 클로라이드(아래의 제조방법으로 제조)를 출발물질로 사용하여 상기 실시예 4(a)의 단계 (ii)와 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 생성물을 정제하지 않고 히드라진 고리화반응을 거쳐(실시예 4(a) 단계 (iii)) 노란색 고체인 3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디히드로-1H-인다졸-6-일옥실}-페닐)-페닐아민을 30% 수율로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(s, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.5 Hz), 7.43(d, 2H, J=8.5 Hz), 5.52(s, 1H), 5.26(s, 2H), 2.92(t, 2H, J=8.0 Hz), 2.58(t, 2H, J=8.0 Hz). C21H18ClN3O·0.75 H2O에 대한 분석산출: C, 66.84;H, 5.21;N, 11.14. 검출: C, 66.73;H, 4.89;N, 11.01.
3-(4-클로로-페닐)-아크릴로일 클로라이드는 다음과 같이 제조하였다: 벤젠에 4-클로로-트랜스-시나민산(cinnamic acid) 2.51g(13.77mmol)을 용해하고 티오닐 클로라이드 1.1㎖(15.14mmol)과 DMAP의 촉매량을 첨가한 후 1.5시간동안 환류하여 가열하였다. 휘발성 물질을 감압제거하고, 백색 잔여물은 Et2O에 용해하여 다시 감압농축하여 백색 고체인 3-(4-클로로-페닐)-아클롤릴 클로라이드 2.78g을 얻었다:1H NMR(CDCl3)δ7.81(d, 1H, J=15.6 Hz), 7.54(d, 2H, J=8.6 Hz), 7.44(d, 2H, J=8.6 Hz), 6.65(d, 1H, J=15.6 Hz).
3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-4,5-디히드로-1H-인다졸-6-일옥실}-페닐아민을 실시예 4(a)의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 N-(3-{1-벤조일-3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-1H-인다졸-6-일옥실}-페닐)-벤즈아미드를 제조하였다(수율 85%).1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.8 Hz), 8.00-7.39(m, 21H), 7.34(d, 1H, J=8.8 Hz), 6.93(d, 1H, J=8.8 Hz).
실시예 6(b) : N-{3-[3-(2-인돌릴(indolyl))-1H-인다졸-6-일옥시]-페닐}-3-메틸-벤즈아미드
실시예 6(b)는 상기 실시예 6(a)의 단계 (i)에서 4-클로로-트랜스- 시나민산(cinnamic acid) 대신에 1-SEM-인다졸-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 5(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.19(s, 1H), 11.59(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.73-7.38(m, 9H), 7.12(s, 1H), 7.03(d, 2H, J=7.3 Hz), 6.88(d, 1H, J=7.8 Hz), 2.38(s, 1H). HRMS[m+H]/z 산출: 459.1821, 검출 459.1836.
실시예 7 : 3-(스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민
3-(3-스티릴-4,5-디히드로-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민 75mg(0.23mmol)과 5% 팔라듐 카본(Pd/C) 90mg을 혼합한 현탁액을 155℃로 가열하고 4시간후 5% Pd/C 39mg을 더 첨가하였다. 22시간 후 5% Pd/C 30mg을 더 첨가하고 26시간후 여과하였다. 촉매로 세척하고 여과, 감압농축하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc(1:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 비율로 농축하고 CH2Cl2/헥산으로 분쇄하여 황백색 고체인 3-(스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민 20mg(수율 27%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.71(d, 2H, J=6.7 Hz), 7.50(s, 2H), 7.40(t, 2H, J=7.0 Hz), 7.30(d, 1H, J=6.5 Hz), 7.06-6.92(m, 3H),6.35(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.23(s, 2H), 5.26(s, 2H). C21H17N3O·0.15 CH2Cl2에 대한 분석산출: C, 74.69;H, 5.13;N, 12.36. 검출: C, 74.64;H, 5.23;N, 12.25.
실시예 8(a) : 3-(E-스티릴)-6-페녹시-1H-인다졸
3-(E-스티릴)-6-페녹시-4,5-디히드로-1H-인다졸 200mg(0.64mmol)과 5% Pd/C 200mg을 10㎖ 테트랄린에 용해한 현탁액을 155℃에서 18시간동안 가열하였다. 상기 용액을 여과하여 촉매를 제고하고 THF, EtOAc, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압농축하고 잔여물을 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체인 3-(E-스티릴)-6-페녹시-1H-인다졸 110mg(수율 55%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ6.96(s, 2H), 7.10(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.20(t, 1H, J=7.1 Hz), 7.30(t, 1H, J=7.1 Hz), 7.44(m, 6H), 7.71(d, 2H, J=7.5 Hz), 8.20(d, 1H, J=9.2 Hz), 12.90(s, 1H). C21H16N2O·0.1 H2O에 대한 분석산출: C, 80.28;H, 5.20;N, 8.92. 검출: C, 80.20;H, 5.21;N, 8.93.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
(i) 3-클로로-사이클로헥스-2-에논 3.00g(23.0mmol)과 페놀 2.16g(23.0mmol)을 25㎖ 아세톤에 혼합한 용액에 무수 K2CO3분말 3.81g(27.6mmol)을 첨가하여 18시간동안 환류한 후 냉각, 여과하였다. 상기 여과물을 감압농축하여 헥산/EtOAc(4:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 3-페녹시-사이클로헥스-2-에논을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ2.10(quint, 2H, J=6.3 Hz), 2.40(t, 2H, J=6.2 Hz), 2.68(t, 2H, J=6.3 Hz), 5.14(s, 1H), 7.05(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.26(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.41(t, 2H, J=7.6 Hz).
(ii) 3-페녹시-사이클로헥스-2-에논 301mg(1.6mmol)을 1㎖ THF에 용해한 후 THF 3.2㎖에 1.0M의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 1.0M의 농도로 용해하여 교반한 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 15분후 시나모일(cinnamoyl) 클로라이드 266mg(1.6mmol)을 한번에 첨가하였다. 15분후 상기 반응 혼합물에 0.5N HCl을 넣고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 결합된 유기물층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조하여(MgSO4) 여과한 후 감압농축하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc(4:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 3-페녹시-6-(3-페닐-아크릴로일)-사이클로헥스-2-에논 220mg(수율 43%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)(에놀형태)δ2.66(t, 2H, J=7.2 Hz), 2.84(t, 2H, J=7.1 Hz), 5.11(s, 1H), 6.86(d, 1H, J=15.6 Hz), 7.02(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.20(m, 2H), 7.28-7.38(m, 3H). HRMS [M+H+] 산출: 319.1334, 검출 319.1340.
(iii) 3-페녹시-6-(3-페닐-아크릴로일)-사이클로헥스-2-에논 1.13g (3.55mmol)을 20㎖ HOAc/EtOH(1:1)에 용해한 후 히드라진 모노하이드레이트 21㎖(4.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70℃에서 3시간동안 가열한 후 냉각하고 포화 NaHCO3용액을 조심스럽게 넣고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 결합한 유기물층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조한(MgSO4) 후 감압농축하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체인 6-페녹시-3-스티릴-4,5-디히드로-1H-인다졸(3) 406mg(수율 36%)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6)δ2.64(t, 2H, J=8.0 Hz), 2.95(t, 2H, J=8.0 Hz), 5.46(s, 1H), 7.04(AB, 2H, J=16.8 Hz), 7.15(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.25(m, 2H), 7.42(m, 4H), 7.55(d, 2H, J=7.7 Hz), 12.44(s, 1H). C2H18N2O·0.2 H2O에 대한 분석산출: C, 79.32;H, 5.83;N, 8.81. 검출: C, 79.36;H, 5.85;N, 8.84.
실시예 8(b) : 3-(E-스티릴)-6-[4-(메톡시메톡시)페녹시]-1H-인다졸
실시예 8(b)는 상기 실시예 8(a)의 단계 (i)에서 페놀 대신에 4-(메톡시메톡시)페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 8(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(s, 1H), 8.17(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.71(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.50(s, 3H), 7.41(t, 2H, J=7.6 Hz), 7.31(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.10(s, 3H), 6.95(dd, 1H, J=8.8, 1.9 Hz), 6.84(s, 1H), 5.20(s, 2H), 3.42(s, 3H). C23H20N2O3에 대한 분석산출: C, 74.17;H, 5.41;N, 7.52. 검출: C, 74.21;H, 5.59;N, 7.46.
실시예 8(c) : 3-(E-스티릴)-6-페닐술퍼닐-1H-인다졸
실시예 8(c)는 상기 실시예 8(a)의 단계 (i)에서 페놀 대신에 티오페놀(thiophenol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 8(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.45-7.59(m, 9H), 7.67(s, 2H), 7.86(d, 2H, J=7.2 Hz), 8.35(d, 1H, J=8.5 Hz), 13.30(s, 1H). C21H16N2S3·0.25 H2O에 대한 분석산출: C, 75.76;H, 5.00;N, 8.41;S, 9.63. 검출: C, 75.79;H, 4.99;N, 8.16;S, 9.63.
실시예 8(d) : 6-(3-브로모-페녹시)-3-스티릴-1H-인다졸
실시예 8(d)는 상기 실시예 8(a)의 단계 (i)에서 페놀 대신에 3-브로모페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 8(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.08(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.72(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.53(s, 2H), 7.43-7.35(m, 4H), 7.30(t, 2H, J=7.2 Hz), 7.11(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.09(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=8.8 Hz). C21H15BrN2O에 대한 분석산출: C, 64.46;H, 3.86;Br, 20.42;N, 7.16. 검출: C, 64.31;H, 3.99;Br, 20.52;N, 7.11.
실시예 9(a) : 3-(E-스티릴)-6-[3-히드록시페녹시]-1H-인다졸
3-(E-스티릴)-6-[3-(메톡시메톡시)페녹시]-1H-인다졸 50mg(0.13mmol)을 -25℃에서 5㎖ CH2Cl2에 용해하고 트리메틸실릴브로마이드 75㎕(0.57mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후 포화 NaHCO3용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 결합한 유기물층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조한(MgSO4) 후 감압농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2/헥산으로 분쇄한 후 헥산/EtOAc(1:1)로 용리하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체인 3-(E-스티릴)-6-[3-히드록시페녹시]-1H-인다졸 22mg(수율 50%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ6.37(s, 1H), 6.43(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.50(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.88(d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92(s, 1H), 7.12(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.24(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.31(t, 2H, J=7.6 Hz), 7.44(s, 1H), 7.64(d, 2H, J=7.5 Hz), 8.12(d, 1H, J=8.7 Hz), 9.54(s, 1H), 12.92(s, 1H). C21H16N2O2·0.3 H2O에 대한 분석산출: C, 75.57;H, 5.01;N, 8.39. 검출: C, 75.74;H, 5.11;N, 8.25.
출발물질인 3-(E-스티릴)-6-[3-(메톡시메톡시)페녹시]-1H-인다졸은 상기 실시예 8(b)와 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3)δ3.42(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.64(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.72(s, 1H), 6.80(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.98(s, 1H), 7.00(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.19-7.38(m, 5H), 7.53(m, 3H), 7.92(d, 1H, J=8.9 Hz). C23H20N2O3에 대한 분석산출: M+H+: 373.1552, 검출 73.1546.
실시예 9(b) : 3-(E-스티릴)-6-[4-히드록시페녹시]-1H-인다졸
실시예 9(b)는 3-(E-스티릴)-6-[3-(메톡시메톡시)페녹시]-1H-인다졸 대신에 3-(E-스티릴)-6-[4-(메톡시메톡시)페녹시]-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 9(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.95(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.33(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.89(d, 2H, J=7.1 Hz), 7.68(s, 1H), 7.58(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.48(d, 1H, J=7.3 Hz), 7.24(s, 1H), 7.13(m, 2H), 6.99(d, 2H, J=8.8 Hz). HRMS [m+H]/z 산출: 329.1290, 검출: 329.1293. C21H16N2O2·0.35 H2O에 대한 분석산출: C, 75.36;H, 5.03;N, 8.37. 검출: C, 75.35;H, 5.22;N, 8.24.
실시예 10 : 6-(1-페닐-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸
6-(1-페닐-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 16.2mg(0.0358mmol)을 THF 0.6㎖에 용해한 후 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF에 1M의 농도로 용해, 0.6㎖)를 처리한 후 아르곤 존재하에 4시간동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 충분한 양의 포화 소듐 비카르보네이트로 중화하였다. 이 3가지 화합물의 혼합물(TLC로 분석)에 THF-물-THF(1:1:2, 4㎖)을 30분간 처리하였다. 상기 혼합물을 톨루엔 20㎖로 희석, 농축하고 충분한 양의 포화 소듐 비카르보네이트로 중화하여 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물질은 황산나트륨으로 건조하고 따라내어 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(2:8 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 6-(1-페닐-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸 4.6mg(수율 40%)을 얻었다: R f sm 0.62, p 0.24(에틸 아세테이트-헥산 3:7);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.99(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.60-7.25(m, 14H), 5.58(d, 1H, J=1.1 Hz), 5.56(d, 1H, J=1.1 Hz); HRMS [m+H]/z 산출: 323.1548, 검출: 323.1545.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
6-요오드인다졸을 실시예 1(a)의 단계 (v)와 동일한 방법으로 3,6-디요오드인다졸(수율 82%)로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ10.3(bs, 1H), 7.90(s, 1H), 7.52(dd, 1H, J=1.2, 8.5 Hz), 7.24(d, 1H, J=8.5 Hz).
0℃에서 3,6-디요오드인다졸 755mg(2.04mmol)에 50% KOH 2.5g(2.5㎖ 물에 용해)을 첨가하고, 디클로메탄 4㎖를 첨가한 후 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBABr, 6.6mg, 0.02mmol, 0.01 equiv)와 2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl, 397㎕, 2.24mmol, 1.10 equiv)을 3분이상 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 빠르게 교반하고, 물 20㎖와 디클로메탄 20㎖를 첨가하여 유기물을 분리한 후 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산에 용해한 5% 에틸 아세테이트; 150㎖ 실리카)로 정제하여 2개의 이성질체 화합물을 얻었다(1-SEM, 763mg, 75%; 그리고 2-SEM, 105mg, 10%): R f sm 0.08, p 0.34 및 0.27(에틸 아세테이트-헥산 1:9);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.0(s,1H), 7.55(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.24(d, 1H, J=8.5 Hz), 5.69(s, 2H), 3.58(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.1(s, 9H).
1-브로모스티렌 26㎕(0.20mmol, 2.0 equiv)을 THF 0.75㎖에 용해하고 -78℃로 냉각한 후 t-BuLi 235㎕(0.40mmol, 1.70M, 4.0 equiv)을 처리하여 10분간 -42℃로 가온한 다음 신생 건조 진크 클로라이드 34mg(0.25mmol, 2.5 equiv)을 첨가하였다. 상기 용액을 25분간 23℃로 가온한 후 니트(neat) 3,6-디요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 50mg(0.10mmol, 1 equiv)과 Pd(PPh3)45mg(0.004mmol, 0.04 equiv)을 혼합하여 첨가하였다. 10분후 TLC 모니터링에서 반응이 완결되면 포화 소듐 비카르보네이트로 냉각하였다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 3-요오드-6-(1-페닐-비 닐)-1-[2-트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-1H-인다졸 33.1mg(수율 70%)을 얻었다: R f sm 0.39, p 0.36(에틸 아세테이트-헥산 1:9);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.50(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.33(m, 5H), 7.22(dd, 1H, J=1.2, 8.4 Hz), 5.68(s, 2H), 5.59(d, 1H, J=1.0 Hz), 5.57(d, 1H, J=1.0 Hz), 3.58(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.88(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.09(s, 9H); HRMS(FAB)[m+H]/z 산출: 477.0859, 검출:477.0866.
6-(1-페닐-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸의 제조: E-2-브로모스티렌 23㎕(0.174mmol, 2.5 equiv)을 THF 1.0㎖에 용해하고 -78℃로 냉각한 후 t-BuLi 205㎕(0.348mmol, 5.00 equiv)를 첨가하고 7분간 -42℃로 가온하여 검붉은 혼합물을 얻었다. 상기 용액에 신생 건조 진크 클로라이드 29mg(0.209mmol, 3.00 equiv)를 캐뉼러를 통해 첨가하고 20분간 교반하여 23℃로 가온한 후 3-요오드-6-(1-페닐-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸의 니트(neat) 혼합물 33.1mg(0.0696mmol, 1.0equiv)과 Pd(PPh3)44mg (0.0035mmol, 0.05 equiv)을 23℃에서 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 상기 용액을 15분간 교반한 후 포화 소듐 비카르보네이트를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조한 후 따라내어 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트-헥산; 12㎖ 실리카: 및 1:99 에틸 아세테이트-벤젠; 12㎖ 실리카)로 정제하여 6-(1-페닐-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 16.2mg(수율 51%)을 얻었다: R f sm 0.38, p 0.29(에틸 아세테이트-헥산 1:9);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.98(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.62-7.22(m, 14H), 5.71(s, 2H), 5.57(s, 2H), 3.60(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.08(s, 9H); HRMS(FAB)[m+H]/z 산출: 453.2362, 검출: 453.2354.
실시예 11 : N-메틸-N-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-벤젠-1,3-디아민
N-메틸-N-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-벤젠-1,3-디아민 237mg(0.5mmol)을 THF에 용해한 1M TBAF(10.1㎖, 10.1mmol)을 첨가한 후 에틸렌디아민 0.34㎖(5.04mmol, 10 equiv)를 첨가한 다음 5시간동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3로 냉각한 후 3x35㎖ EtOAc로 추출하였다. 고여있는 EtOAc상을 5x20㎖ H2O와 염수 20㎖로 차례로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 따라낸 후 감압농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(9:1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 N-메틸-N-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-벤젠-1,3-디아민 기포 120mg(수율 70%)을 얻었다. R f sm 0.73, R f p 0.27(디클로로메탄:에틸 아세테이트 7:3);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ150.3, 148.8, 147.5, 147.5, 143.9, 143.4, 137.5, 131.1, 130.3, 129.3, 128.9, 128.2, 127.9, 126.7, 121.0, 120.5, 117.0, 116.0, 112.6, 109.8, 109.0, 98.3, 40.7; LSMS(ESI)[m+H]/z 산출: 341, 검출 341. 분석 산출: C, 77.62;H, 5.92;N, 16.46. 검출: C, 76.16;H, 5.88;N, 15.95.
상기 출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
6-니트로-1H-인다졸을 실시예 1(a)의 단계 (v)와 동일한 방법으로 3-요오드-6-니트로-1H-인다졸로 변형하였다(50.6g, 87%): FTIR(KBr) 3376, 3076, 2964, 2120, 1739, 1626, 1526, 1439, 1294, 1128, 954㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.28(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=8.13 Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.33, 1.38 Hz), 7.17(d, 1H, J=1.01 Hz), 7.14(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.04 Hz), 6.89(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.55(s, 6H), 2.21(s, 3H), 1.32(s, 9H). MS(FAB)[m+H]/z 산출: 311, 검출: 311. 분석 산출: C, 69.66;H, 5.85;N, 9.03. 검출: C, 69.41;H, 5.98;N, 8.79.
3-요오드-6-니트로-1H-인다졸을 실시예 10의 단계 (ii)와 동일한 방법으로 6-니트로-3-요오드-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸로 변형하였다 (10.2g, 수율 81%): mp 58℃. 분석 산출: C, 37.24;H, 4.33;N, 10.02. 검출: C, 37.21;H, 4.38;N, 10.00.
6-니트로-3-요오드-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 11.0g(26.1 mmol), 스티릴 브론산 4.64g(31.4mmol) 및 Pd(PPh3)41.25g(1.08mmol)을 아르곤 분위기에서 톨루엔(192㎖), 메탄올(4㎖) 및 2N NaOH(수용성)(32.6㎖, 65.3mmol)를 혼합한 용액에 첨가하였다. 상기 불균일 혼합물을 90℃로 가열하였다. 8시간후 상기 용액을 EtOAc 150㎖와 물 50㎖로 희석한 후 상분리하고 유기물을 2x50㎖ EtOAc로 추출하였다. 고여있는 유기상을 염수 50㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 감압농축하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(1:9 EtOAc:헥산)로 정제하여 노란색 고체인 6-니트로-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 7.65g(수율 74%)을 얻었다:13C NMR(75MHz, CDCl3)δ148.3, 145.0, 141.3, 138.1, 134.2, 130.5, 129.9, 129.8, 129.5, 128.1, 127.4, 123.2, 119.8, 117.8, 108.2, 79.7, 68.5, 19.2, 0.0; MS(FAB)[M+Na]/z 산출: 418, 검출 418. 분석 산출: C, 63.77;H, 6.37;N, 10.62. 검출: C, 64.04;H, 6.29;N, 10.56.
6-니트로-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 8.1g(20.5mmol)을 23℃ 아르곤 분위하에 DMF 75㎖에 용해하였다. 상기 반응 혼합물에 SnCl212.9g(67.7mmol)을 첨가하고 물 1.7㎖(92.2mmol)을 첨가한 후 50℃로 가열하였다. 4시간후 3N NaOH 45㎖(135mmol)와 EtOAc 100㎖를 차례로 첨가하였다. 생성된 에멀젼을 셀라이트로 고온 여과한후 셀라이트 베드(bed)를 EtOAc(3x100㎖)로 고온 세척하였다. 여과물을 감압농축하고 잔여물은 EtOAc에 용해한 후 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과, 감압농축하여 고체를 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(2:8·7:3 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 노란색 고체인 3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아민 5.1g(수율 68%)을 얻었다. MS(FAB)[M+Na]/z 산출: 366, 검출 366.
아르곤 분위기에서 톨루엔 6㎖에 3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아민 1.1g(3mmol), m-니트로-요오드벤젠 9g(3.6mmol), BINAP 0.07g(0.133mmol), Pd2(dba)334mg(0.0375mmol) 및 Cs2CO31.37g(4.2mmol)을 첨가하였다. 상기 불균일 혼합물을 80℃로 가열하였다. 46시간후 상기 용액을 23℃로 냉각하여 에틸아세테이트(EtOAc) 20㎖로 희석하고 여과하였다. 물 50㎖를 첨가하여 상분리하고 유기물을 2x50㎖ EtOAc로 추출하였다. 고여있는 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 여과, 감압농축하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc으로 용리)로 정제하여 노란색 고체인 (3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6일}-아민 7.65g(수율 74%)을 얻었다: FTR(KBr) 3391, 3059, 2952, 2894, 1614, 1530, 1483, 1346, 1248, 1076, 836, 734㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.86(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.65(dt, 1H, J=2.21, 5.13 Hz), 7.15-7.41(m, 5H), 6.93(dd, 1H, J=1.87, 8.67 Hz), 5.56(s, 2H), 3.51(t, 2H, J=8.17 Hz), 0.81(t, 2H, J=7.96 Hz), -0.15(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ149.6, 144.8, 143.5, 142.4, 140.9, 137.3, 131.8, 130.3, 129.0, 128.2, 126.7, 122.8, 122.6, 120.1, 119.3, 116.1, 115.6, 111.4, 98.5, 77.9, 66.7, 18.0, -1.2; MS(ESI)[M+H]/z 산출: 487, 검출 487. 분석 산출: C,66.64;H, 6.21;N, 11.51. 검출: C, 66.91;H, 6.21;N, 11.44.
(3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-아민 434mg(0.89mmol)을 THF 5㎖에 용해하고 아르곤 분위기에서 -5℃로 냉각한 후에 디메틸황산 0.42㎖(4.5mmol)와 LiHMDS(THF에 1M의 농도로 용해) 1.8㎖(1.8mmol)을 차례로 첨가하였다. 20분후 반응물을 포화 NH4Cl(수용성) 2㎖로 냉각하고 3x20㎖ EtOAc로 추출하였다. 고여있는 유기물을 염수 10㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조한 후 따라내어 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(9:1 헥산:EtOAc으로 용리)로 정제하여 오일인 메틸-(3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6일}-아민 367mg(수율 82%)을 얻었다: FTR(KBr) 2951, 2894, 1611, 1528, 1485, 1348, 1248, 1077㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.99(d, 1H, J=8.67 Hz), 7.77(t, 1H, J=2.25 Hz), 7.72(dd, 1H, J=0.79, 2.09 Hz), 7.60(d, 2H, J=7.22 Hz), 7.26-7.54(m, 7H), 7.19(dd, 1H, J=0.78, 2.41 Hz), 7.07(dd, 1H, J=1.85, 8.69 Hz), 5.70(s, 2H), 3.63(t, 2H, J=8.10 Hz), 3.48(s, 3H), 0.92(t, 2H, J=8.10 Hz), -0.04(s, 9H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ150.2, 149.6, 147.1, 143.5, 142.5, 137.3, 131.9, 129.8, 129.0, 128.2, 126.8, 123.1, 122.6, 120.2, 120.0, 119.7, 114.4, 111.4, 104.5, 78.0, 66.8, 41.1, 18.0, -1.2; LCMS(ESI)[M+H]/z 산출: 501, 검출 510.
메틸-(3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-아민을 실시예 11의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 N-메틸-N-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-벤젠-1,3-디아민으로 변형하였다. R f sm 0.55, R f p 0.31(에틸 아세테이트:헥산 3:7); FTR(박막) 3455, 3360, 2951, 2893, 1621, 1601, 1494, 1449, 1249, 1074㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.81(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.58(d, 2H, J=7.21 Hz), 7.26-7.50(m, 5H), 7.12(t, 1H, J=7.93 Hz), 7.01(d, 1H, J=1.73 Hz), 6.95(dd, 1H, J=1.99, 8.85 Hz), 5.67(s, 2H), 3.63(t, 2H, J=8.12 Hz), 3.38(s, 3H), 0.93(t, 2H, J=8.13 Hz), -0.04(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ150.3, 149.0, 147.7, 143.4, 143.0, 137.6, 131.3, 130.4, 128.9, 128.0, 126.7, 121.2, 120.6, 117.3, 117.0, 113.1, 110.1, 109.3, 97.5, 77.8, 66.6, 41.0, 18.0, -1.2; LSMS(ESI)[m+H]/z 산출: 471,검출 471.
실시예 12(a) : N-{3-[메틸-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아미노]-페닐}-아세트아미드
실시예 11에서 제조한 N-메틸-N-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-벤젠-1,3-디아민 34mg(0.041mmol)을 23℃ 아르곤 분위기에서 CH2Cl20.5㎖에 현탁한 다음 피리딘 81㎕(1.0mmol), Ac2O 94㎕(1.0mmol) 및 DMAP(cat.)를 첨가하였다. 상기 반응물은 즉시 균일해졌다. 1시간 후 TLC 분석(CH2Cl2:EtOAc=4:1)으로 출발물질이 모두 소모되었음을 알 수 있었다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3(수용성) 2㎖로 냉각하고 EtOAc 15㎖로 희석한 후 유기상을 염수 3㎖로 세척하고, 따라내어 오일로 감압농축하였다. 메탄올 2㎖와 K2CO283mg(0.6mmol)에 현탁한 오일을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃ 아르곤 분위기에서 교반하였다. 1시간 후 반응물을 EtOAc 15㎖로 희석하고, 유기상을 염수 3㎖로 세척하여 따라내고 감압농축하였다. 상기 조 생성물을 반예비(semi-prep) HPLC로 정제하여 N-{3-[메틸-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아미노]-페닐}-아세트아미드 8.4mg(수율 22%).1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.86(d, 1H, J=8.68 Hz), 7.58(d, 1H,J=7.17 Hz), 7.16-7.45(m, 7H), 7.15(d, 1H, J=8.29 Hz), 6.98(m, 1H), 6.95(d, 1H, J=1.92 Hz), 6.8(dd, 1H, J=1.16, 8.05 Hz), 3.37(s, 3H), 2.14(s, 3H). LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 383, 검출 383. 분석 산출: C, 75.37;H, 5.80;N, 14.65. 검출: C, 73.53;H, 6.01;N, 13.73.
실시예 12(b) : N-{3-[메틸-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아미노]-페닐}-벤즈아미드
실시예 12(b)는 무수 아세트산 대신에 벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 12(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 475, 검출 475. 분석 산출: C(78.36), H(5.44), N(12.60). 검출: C(76.57), H(5.50), N(12.12).
실시예 12(c) : {3-[메틸-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아미노]-페닐}-카르바민산 벤질 에스테르
실시예 12(c)는 무수 아세트산 대신에 카르보벤조일옥시 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 12(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. R f sm 0.30,R f p 0.57(CH2Cl2:EtOAc=8:2); LCMS(ESI+)[M+H]/z 분석 475, 검출 475. 분석 산출: C(75.93), H(5.52), N(11.81). 검출: C(75.60), H(5.96), N(10.75).
실시예 12(d) : 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 {3-[메틸-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아미노]-페닐}-아미드
실시예 11에서 제조한 N-메틸-N-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-벤젠-1,3-디아민 26mg(0.075mmol)와 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 64mg(0.45mmol)을 23℃ 아르곤 분위기하에서 DMF 0.375㎖에 용해하고, HATU 171mg(0.45mmol)을 첨가하였다. 1시간 후 TLC 분석(CH2Cl2:EtOAc=8:2)으로 출발물질이 모두 소모되었음을 알 수 있었다. 상기 반응물을 포화 NaHCO3(수용성) 2㎖로 냉각하고 EtOAc 15㎖로 희석한 후 유기상을 염수 3㎖로 세척하고, 따라내어 감압농축하였다. 상기 오일에 메탄올 2㎖와 K2CO262mg(0.45mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃ 아르곤 분위기에서 교반하였다. 1시간 후 TLC 분석(CH2Cl2:EtOAc=8:2)으로 출발물질이 모두 소모되었음을 알 수 있었다. 상기 반응물을 EtOAc 15㎖로 희석하고, 유기상을 염수 3㎖로 세척하여 따라내고 고체로 감압농축하였다. 상기 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:EtOAc=85:15로 용리)로 정제하고, 반예비(semi-prep) HPLC로정제하여 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 {3-[메틸-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아미노]-페닐}-아미드 9.9mg(수율 28%). R f sm 0.25, R f p 0.39(헥산:EtOAc=8:2); LCMS(ESI+)[M+H]/z 분석 466, 검출 466. 분석 산출: C(69.65), H(4.98), N(15.04), S(6.89). 검출: C(69.24), H(5.35), N(13.97), S(5.95).
실시예 13 : N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
N-(3-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아미노}-페닐)-벤즈아미드를 실시예 11과 동일한 방법으로 N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일아미노)-페닐]-벤즈아미드로 변형하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 431, 검출 431. 분석 산출: C, 78.12;H, 5.15;N, 13.01. 검출: C, 77.06;H, 6.91;N, 9.88.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 11의 단계 (vi)에서 제조한 (3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-아민을 실시예 11의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 N-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-벤젠-1,3-디아민으로 변형하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 457, 검출 457.
(ii)
N-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-벤젠-1,3-디아민 91mg(0.2mmol)과 피리딘 0.081㎖(1.0mmol)을 CH2Cl2에 용해하여 아르곤 분위기에서 -5℃로 냉각하고, 벤조일 클로라이드 0.028㎖(0.24mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후 상기 반응물을 포화 NaHCO3(수용성)로 냉각하고 2x5㎖의 CH2Cl2로 추출하였다. 고여있는 유기물을 염수(5㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 따라내어 감압농축하여 오일을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=3:2로 용리)로 정제하여 N-(3-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아미노}-페닐)-벤즈아미드 108mg(수율 96%). R f sm 0.35, R f p 0.44(에틸아세테이트:헥산1:1); FTR(박막) 3320, 2951, 2893, 1657, 1604, 1537, 1493, 1409, 1303, 1248, 1074㎝-1; LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 561, 검출 561. 분석 산출: C, 72.82;H, 6.47;N, 9.99. 검출: C, 72.33;H, 6.39;N, 9.81.
실시예 14 : 메틸-페닐-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아민
메틸-페닐-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-아민을 실시예 11과 동일한 방법으로 메틸-페닐-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-아민으로 변형하였다. MS(ESI)[M+H]/z 분석 326, 검출 326.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아민 1.58g(4mmol)을 AcOH 14㎖에 용해한 용액, 물 3㎖ 및 농축된 HCl 1.67㎖에 혼합한 용액을 2℃로 냉각하고, NaNO2304mg(4.4mmol)을 5분이상 물 0.5㎖에 용해한 용액을 첨가하였다. 상기의 암적색 용액을 2℃에서 0.5시간동안 교반한 다음 물 1㎖에 KI 797mg(4.8mmol)과 I2610mg(2.4mmol)을 용해한 용액을 한방울씩 첨가하고 내부 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 2℃에서 2시간동안 반응한 후 23℃에서 17시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 3N NaOH(수용성)로 냉각하고, 50㎖의 EtOAc와 H2O(15㎖)로 희석하여 상분리한 후 수용액을 2x15㎖의 EtOAc로 추출하였다. 고여있는 유기상은3x20㎖의 5% NaHSO3와 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 따라내고 감압농축하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc=1:1로 용리)로 정제하여 백색 고체인 6-요오드-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 1.3g(수율 68%).1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.03(s, 1H), 7.79(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.30-7.60(m, 8H), 5.73(s, 2H), 3.63(t, 2H, J=6.0 Hz), 0.96(t, 2H, J=6.0 Hz), 0.0(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ143.6, 142.4, 137.2, 132.1, 130.8, 129.0, 128.3, 126.8, 122.5, 122.4, 119.6, 119.5, 92.9, 78.1, 66.9, 18.0, -1.2; 분석 산출: C, 52.94;H, 5.29;N, 5.88. 검출: C, 52.66;H, 5.29;N, 5.74.
6-요오드-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸을 실시예 11의 단계(v)와 동일한 방법으로 메틸-페닐-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6일}-아민으로 변형하였다. R f sm 0.35, R f p 0.13(EtOAc:헥산=1:9); IR(KBr) 3031, 2951, 1625, 1595, 1498, 1449, 1326, 1303, 1248, 1212, 1076, 835, 694㎝-1; MS(ESI)[M+H]/z 분석 456, 검출 456.
실시예 15 : N-[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-N-메틸-벤젠-1,3-디아민
[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-(3-니트로-페닐)-아민을 실시예 11의 단계(iv)와 동일한 방법으로 N-[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-N-메틸-벤젠-1,3-디아민으로 변형하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 385, 검출 385. 분석 산출: C, 71.86;H, 5.24;N, 14.57. 검출: C, 70.99;H, 5.60;N, 13.80.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
23℃ 아르곤 분위기에서 6-니트로-3-요오드-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 4.2g(10mmol), 브론산 3.46g(15mmol) 및 Pd(PPh3)40.58g(0.5mmol)을 1,4-디옥산 38㎖와 2N NaOH(수용액) 12.5㎖(25mmol)에 용해하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하였다. 2시간 후 상기 반응물을 EtOAc(100㎖)와 물(70㎖)로 희석하여 상분리한 후 유기물을 2x100㎖의 EtOAc로 추출하였다. 고여있는 유기상은염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과, 감압농축하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc=9:1로 용리)로 정제하여 노란색 고체인 3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에시메틸]-1H-인다졸 4.15g(수율 94%). FTIR(박막) 2950, 2898, 1523, 1501, 1483, 1446, 1344, 1249, 1080, 1043, 927㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.56(dd, 1H, J=0.68, 1.75 Hz), 8.14(d, 1H, J=1.78 Hz), 8.13(d, 1H, J=0.67 Hz), 7.50(d, 1H, 16.53 Hz), 7.25(d, 1H, 16.52 Hz), 7.18(d, 1H, J=1.67 Hz), 7.07(dd, 1H, J=1.65, 8.13 Hz), 6.88(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.05(s, 2H), 5.84(s, 2H), 3.66(t, 2H, J=7.33 Hz), 0.97(t, 2H, J=7.24 Hz), 0.0(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ148.5, 148.2, 147.0, 143.9, 140.1, 132.7, 131.3, 126.1, 122.3, 121.9, 116.7, 116.5, 108.7, 106.9, 105.7, 101.5, 78.4, 67.2, 17.9, -1.3; LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 531, 검출 531.
3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸을 상기 실시예 11의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아민으로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.73(d, 1H, J=8.56 Hz), 7.52(d, 1H, J=16.57 Hz), 7.18(d, 1H, J=16.56 Hz), 7.10(d, 1H, J=1.49 Hz), 6.98(dd, 1H, J=1.52, 8.06 Hz), 6.80(d, 1H, J=8.01 Hz), 6.68(d, 1H, J=1.44 Hz), 6.63(dd, 1H, J=1.86, 8.57 Hz), 5.95(s, 2H), 5.59(s, 2H), 3.59(t, 2H, J=8.17 Hz), 0.91(t, 2H, J=8.33 Hz), 0.04(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ148.3, 147.6, 146.4, 143.4, 143.0, 132.0, 130.8, 122.0, 121.7, 118.8, 116.5, 113.1, 108.5, 105.5, 101.3, 92.9, 77.6, 66.3, 17.9, -1.3; LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 410, 검출 410.
3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일아민을 상기 실시예 11의 단계 (v)와 동일한 방법으로 {3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-(3-니트로-페닐)-아민으로 변형하였다.13C NMR(75MHz, CDCl3)δ150.8, 149.7, 149.1, 146.0, 144.8, 143.6, 142.1, 133.1, 132.7, 131.6, 124.0, 123.8, 123.1, 120.4, 119.5, 117.2, 116.8, 112.6, 109.9, 106.9, 102.6, 99.7, 79.1, 67.9,, 19.2,0.0; MS(FAB)[M+H]/z 분석 531, 검출 531. 분석 산출: C, 63.38;H, 5.70;N, 10.56. 검출: C, 63.49;H, 5.76;N, 10.42.
{3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-(3-니트로-페닐)-아민을 상기 실시예 11의 단계 (vi)와 동일한 방법으로 {3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메틸-(3-니트로-페닐)-아민으로 변형하였다. FTIR(KBr) 2952, 2894, 1612, 1529, 1503, 1489, 1446, 1407, 1348, 1306, 1251, 1077, 1039㎝-1;13C NMR(75MHz, CDCl3)δ150.1, 149.5, 148.4, 147.8, 147.0, 143.5, 142.4, 131.8, 131.5, 129.8, 123.0, 122.49, 121.9, 120.1, 119.5, 118.2, 114.3, 11.3, 108.7, 105.7, 104.5, 101.4, 78.0, 66.8, 41.0, 17.9, -1.2; MS(FAB)[M+H]/z 분석 545, 검출 545. 분석 산출: C, 63.95;H, 5.92;N, 10.29. 검출: C, 62.63;H, 5.72;N, 9.62.
(v)
{3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메틸-(3-니트로-페닐)-아민을 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 [3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-이낟졸-6-일]-메틸(3-니트로-페닐)-아민으로 변형하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 415, 검출 415. 분석 산출: C, 66.66;H, 4.38;N, 13.52. 검출: C, 66.56;H, 4.48;N, 13.35.
실시예 16(a) : N-(3-{[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-아미노}-페닐)-벤즈아미드
실시예 15에서 제조한 N-[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6- 일]-N-메틸-벤젠-1,3-디아민을 상기 실시예 12(a)와 동일한 방법으로 N-(3-{[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-아미노}-페닐)-벤즈아미드로 변형하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 489, 검출 489. 분석 산출: C, 73.76;H, 4.95;N, 11.47. 검출: C, 73.19;H, 5.09;N, 11.20.
실시예 16(b) : N-(3-{[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-아미노}-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
실시예 16(b)는 벤조일 클로라이드 대신에 m-톨루일(m-toluyl) 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 16(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 504, 검출 504. 분석 산출: C, 74.09;H, 5.21;N, 11.15. 검출: C, 73.04;H, 5.84;N, 10.29.
실시예 16(c) : N-(3-{[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-아미노}-페닐)-3-디메틸아미노-벤즈아미드
실시예 16(c)는 벤조일 클로라이드 대신에 m-디메틸아미노벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 16(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 532, 검출 532. 분석 산출: C, 72.30;H, 5.50;N, 13.17. 검출: C, 71.61;H, 5.80;N, 12.75.
실시예 16(d) : N-(3-{[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-아미노}-페닐)-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드
실시예 16(d)는 벤조일 클로라이드 대신에 m-트리플루오로벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 16(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 557, 검출 557. 분석 산출: C, 66.90;H, 4.17;N, 10.07. 검출: C, 66.64;H, 4.34;N, 9.82.
실시예 16(e) : 3-아세틸-N-(3-{[3-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메틸-아미노}-페닐)-벤즈아미드
실시예 16(e)는 벤조일 클로라이드 대신에 m-아세틸벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 16(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI)[M+H]/z 분석 531, 검출 531. 분석 산출: C, 72.44;H, 4.94;N, 10.56. 검출: C, 55.51;H, 4.21;N, 7.58.
실시예 16(f) : 6-[N-(3-(4-tert-부틸-3-히드록시벤즈아미도)페닐)-N-메틸아미노]-3-E-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)에테닐]-1H-인다졸
실시예 16(f)는 벤조일 클로라이드 대신에 3-tert-부틸-4-히드록시-벤조산, HATU 및 TEA를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 16(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.90(d, 1H, J=8.91 Hz), 7.83(d, 1H, J=2.29 Hz), 7.63(dd, 1H, J=8.36, J=2.31 Hz), 7.54(t, 1H, J=1.97 Hz), 7.25-7.43(m, 4H), 7.14-7.20(m, 2H), 7.06(dd, 1H, J=8.11 Hz, J=1.55 Hz), 6.96(dd, 1H, J=8.93 Hz, J=1.97 Hz), 6.90(m, 1H), 6.82(t, 2H, J=8.18 Hz), 6.0(s, 2H), 3.41(s, 3H), 1.42(s, 9H).
실시예 17 : 페닐-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-메타논
상기 실시예 11과 같은 방법으로 페닐-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐 (silanyl)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논을 페닐-(3-스티릴-1H-인다졸-6- 일)-메타논(30mg, 78%)으로 변형하였다. MS(ESI)[M+H]/z 산출 325, 검출 325. 분석산출: C, 81.46;H, 4.97;N, 8.46. 검출: C, 80.36;H, 5.16;N, 8.51.
상기 출발물질은 다음와 같은 방법으로 제조하였다:
(i)
실시예 14의 단계 (i)에 제조한 6-요오드(iodo)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 143mg(0.3mmol)을 THF 1㎖에 용해한 용액을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각한 다음 n-BuLi 0.2㎖(0.315mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후 THF 0.5㎖에 벤즈알데히드 0.035㎖(0.33mmol)을 용해한 용액을 캐뉼러(cannula)를 통해 급속히 첨가하였다. 0.5시간 후 반응용액을 포화 NH4Cl(aq)로 냉각하고 EtOAc 10㎖ 및 H2O 3㎖로 희석하였다. 상분리한 후 수용액은 EtOAc 2x10㎖로 추출하였다. 고여있는 EtOAc는 염수 5㎖로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 따라내고 감압농축하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc=4:1로 용리)로 정제하여 페닐-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메탄올 68mg(수율 50%)을 얻었다. Rfsm=0.72; Rfp=0.39 (헥산:EtOAc=7:3);FTIR(박막) 3368, 2952, 2893, 1621, 1478, 1449, 1374, 1307, 1249, 1216, 1078, 960, 859, 835㎝-1. MS(ESI)[M+H]/z 산출 457, 검출 457.
23℃, 아르곤 분위기하에서 디클로로메탄 3㎖에 페닐-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메탄올 68mg(0.15mmol)을 용해한 용액에 페리오디난(데스-마틴(Dess-Martin) 시약) 190mg(0.45mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서 1시간동안 교반한 후 용액을 헥산 3㎖로 희석한 다음 셀라이트(Celite)로 희석한 후 고형물로 감압농축하였다. 상기의 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산:EtOAc=9:1로 용리)로 정제하여 페닐-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논 54mg(수율 79%)을 얻었다. Rfsm=0.41; Rfp=0.63 (헥산:EtOAc=7:3);FTIR(박막) 3059, 2952, 2894, 1659, 1474, 1448, 1307, 1249, 1078, 836, 649㎝-1. MS(ESI)[M+H]/z 산출 455, 검출 455.
실시예 18 : (3-아미노-페닐)-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-메타논
상기 실시예 11과 같은 방법으로 (3-아미노-페닐)-{3-스티릴-1-[2- (트리메틸-실아닐-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논을 (3-아미노-페닐)-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-메타논으로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.07(dd, 1H,J=0.71, 8.50 Hz), 7.91(s, 1H), 7.64(dd, 1H, J=1.35, 8.48 Hz), 7.54-7.60(m, 2H), 7.46(d, 2H, J=12.84 Hz), 7.35-7.40(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H), 7.16-7.13(m, 2H), 6.91(ddd, 1H, J=1.08, 7.89 Hz). LCMS(ESI)[M+H]/z 산출 340, 검출 340.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
실시예 17의 단계 (i)과 같은 방법으로 6-요오드-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메탄올을 (3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논으로 변형하였다. Rfsm= 0.71; Rfp=0.25 (헥산:EtOAc=7:3);FTIR(박막) 3369, 3061, 2952, 2894, 2361, 1620, 1578, 1530, 1478, 1449, 1350, 1308, 1249, 1215, 1080, 961, 859㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.35(s, 1H), 8.14(dd, 1H, J=1.34, 8.14 Hz), 7.99(d, 1H, J=8.38 Hz), 7.76(d, 1H, J=7.72 Hz), 7.68(s, 1H), 7.59-7.30(m, 8H), 7.21(d, 1H, 8.33 Hz), 6.09(s, 1H), 5.73(s, 2H), 3.61(t, 2H, J=8.30 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.30 Hz), -0.06(s, 9H).13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ148.5, 145.9, 143.4, 142.4, 141.3, 137.1, 132.7, 132.0, 129.5, 128.9, 128.2, 126.7, 122.6, 122.6, 121.8,121.5, 120.8, 119.6, 107.8, 77.7, 75.4, 66.8, 17.8, -1.3. 분석산출: C, 67.04;H, 6.23;N, 8.38. 검출: C, 66.93;H, 6.20;N, 8.41.
실시예 17의 단계 (ii)와 같은 방법으로 (3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메탄올을 (3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논으로 변형하였다(129mg, 91%). Rfsm=0.46; Rfp=0.23 (헥산:EtOAc=7:3); FTIR(박막) 3082, 2952, 2894, 1665, 1613, 1532, 1476, 1349, 1298, 1250, 1080, 836, 718㎝-1. LCMS(ESI)[M+H]/z 산출 500, 검출 500.
실시예 11의 단계 (iv)와 같은 방법으로 (3-니트로-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논을 (3-아미노-페닐)-{3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸-6-일}-메타논으로 변형하였다 (102mg, 84%). LCMS(ESI)[M+H]/z 산출 340, 검출 340.
실시예 19(a): N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-카르보닐)-페닐]-아세트아미드
실시예 12(a)와 같은 방법으로 실시예 18에서 제조한 (3-아미노-페닐)-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-메타논을 N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-카르보닐)-페닐]-아세트아미드로 변형하였다(12.2mg, 78%). Rfsm=0.16, Rfp=0.35 (CH2Cl2:EtOAc=8:2); LCMS(ESI)[M+H]/z 산출 382, 검출 382. 분석산출: C, 75.57;H, 5.02;N, 11.02. 검출: C, 74.32;H, 5.41;N, 10.54.
실시예 19(b): N-[3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-카르보닐)-페닐]-벤즈아미드
실시예 19(b)는 무수 아세트산 대신에 벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 19(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.40(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.49 Hz), 7.98(d, 1H, J=1.01 Hz), 7.95(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.83-7.88(m, 3H), 7.65(dd, 1H, J=1.04, 8.48 Hz), 7.29-7.56(m, 11H). MS(ESI)[M+H]/z 산출 444, 검출 444. 분석산출: C, 78.54;H, 4.77;N, 9.47. 검출: C, 78.01;H, 4.87;N, 9.32.
실시예 19(c): [3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-카르보닐)-페닐]-카르바민산 벤질 에스테르
실시예 19(c)는 무수 아세트산 대신에 카르복시벤질옥시 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 19(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.37(d, 1H, J=8.48 Hz), 7.98(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.75(d, 2H, J=7.44 Hz), 7.61(d, 2H, J=1.81 Hz), 7.58(s, 1H), 7.51(t, 1H, J=7.79 Hz), 7.42(t, 5H, J=6.56 Hz), 7.31-7.37(m, 4H), 5.16(s, 2H); LCMS(ESI)[M+H]/z 산출 474, 검출 474. 분석산출: C, 76.09;H, 4.90;N, 8.87. 검출: C, 73.82;H, 4.93;N, 8.27.
실시예 19(d): 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 [3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-카르보닐)-페닐]-아미드
실시예 12(d)와 동일한 방법으로 (3-아미노-페닐)-(3-스티릴-1H-인다졸-6-일)-메타논을 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 [3-(3-스티릴-1H-인다졸-6-카르보닐)-페닐]-아미드로 변형하였다(9.9mg, 28%).1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.15(d, 1H, J=8.49 Hz), 8.09(t, 1H, J=1.86 Hz), 8.04(dd, 1H, J=1.0, 7.98 Hz), 7.99(s, 1H), 7.75(dd, 1H, J=1.31 8.47 Hz), 7.67(s, 1H), 7.63(d, 2H, J=7.30 Hz), 7.54-7.58(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.42(t, 3H, J=8.09 Hz); LCMS(ESI)[M+H]/z 산출 456, 검출 456.
실시예 19(e): 6-[3-(5-메틸피리딘-3-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(e)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 5-메틸-니코틴산 (nicotinic acid)을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.22(s, 1H), 8.99(d, 1H, J=0.59 Hz), 8.67(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.32 Hz), 2.97(dd, 1H, J=8.3 Hz, J=0.94 Hz), 7.72(d, 1H, J=16.65 Hz), 7.64(d, 2H, J=7.21 Hz), 7.19-7.47(m, 8H), 6.95(d, 1H, J=6.43 Hz), 2.49(s, 3H). MS(ESI+)[M+H]/z 산출 459, 검출 459. 분석산출: C, 75.97;H, 4.84;N, 12.22. 검출: C, 75.86;H, 4.94;N, 12.10.
실시예 19(f): 6-[3-(인돌-4-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(f)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 1H-인돌-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI+)[M+H]/z 산출 483, 검출 483. 분석산출: C, 77.16;H, 4.60;N, 11.61. 검출: C, 76.15;H, 4.49;N, 11.31.
실시예 19(g): 6-[3-(피리딘-2-일아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(g)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 피리딘-2-일-아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.50(dd, 1H, J=4.86 Hz, J=0.91 Hz), 8.37(d, 1H, J=8.51 Hz), 8.09(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=7.89 Hz), 7.87(s, 1H), 7.73-7.79(m, 3H), 7.25-7.60(m, 10H), 3.86(s, 2H). MS(ESI)[M+H]/z 산출 459, 검출 459. 분석산출: C, 75.97;H, 4.84;N, 12.22. 검출: C, 74.70;H, 4.83;N, 11.99.
실시예 19(h): 6-[3-(2-메틸프로피온아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(h)는 아세틸 클로라이드 대신에 이소부티릴(Isobutyryl) 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 19(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.38(d, 1H, J=8.13 Hz), 8.08(t, 1H), 7.96(s, 1H, J=7.8 Hz, J=1.91 Hz), 7.88(s, 1H), 7.75(d, 2H, J=7.25 Hz), 7.61(d, 2H, 2.05 Hz), 7.40-7.58(m, 5H), 7.31(m, 1H), 2.60(m, 1H, J=6.82 Hz), 1.1(d, 6H, J=6.82 Hz). MS(ESI+)[M+Na]/z 산출 432, 검출 432. 분석산출: C, 76.26;H, 5.66;N, 10.26. 검출: C, 75.14;H, 5.62;N, 10.08.
실시예 19(i): 6-[3-(2-아세트아미도-2-페닐아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(i)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 아세틸아미노-2-페닐-아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.5(s, 1H), 10.6(s, 1H), 8.66(d, 1H, J=7.66 Hz),8.36(d, 1H, J=8.47 Hz), 8.07(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.63 Hz), 7.86(s, 1H), 7.75(d, 2H, J=7.33 Hz), 7.29-7.60(m, 13H), 5.61(d, 1H, J=7.6 Hz), 1.92(s, 3H). LCMS(ESI+)[M+H]/z 산출 515, 검출 515. 분석산출: C, 74.69;H, 5.09;N, 10.89. 검출: C, 73.01;H, 5.01;N, 10.60.
실시예 19(j): 6-[3-(피리딘-4-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(j)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+Na]/z 산출 467, 검출 467. 분석산출: C, 75.66;H, 4.54;N, 12.60. 검출: C, 74.17;H, 4.62;N, 12.31.
실시예 19(k): 6-[3-(피리딘-2-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(k)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+Na]/z 산출 467, 검출 467. 분석산출: C, 75.66;H, 4.54;N, 12.60. 검출: C, 74.17;H, 4.61;N, 12.44.
실시예 19(l): 6-[3-(이소옥사졸(isoxazol)-4-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(l)은 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 이소옥사졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 435, 검출 435. 분석산출: C, 71.88;H, 4.18;N, 12.90. 검출: C, 71.36;H, 4.33;N, 12.47.
실시예 19(m): 6-[3-(6-클로로피리딘-2-일아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(m)은 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 6-클로로-피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+Na]/z 산출 501, 검출 501.
실시예 19(n): 6-[3-(4-클로로피리딘-2-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(n)은 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 4-클로로-피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 479, 검출 479. 분석산출: C, 70.22;H, 4.00;N, 11.70. 검출: C, 70.07;H, 4.09;N, 11.64.
실시예 19(o): 6-[3-(2-클로로피리딘-4-일카르복스아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 19(o)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 2-클로로-이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 479, 검출 479.
실시예 19(p): 6-[3-(2-메틸아미노-2-페닐아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
CH2Cl22㎖에 6-[3-(2-N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-페닐-아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸 115mg(0.2mmol)을 용해하여 0℃로 냉각한 용액에 TFA 2㎖를 첨가하였다. 40분 후 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 냉각하고 CH2Cl2(2x10㎖)로 추출하였다. 유기물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 따라내서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄=1:10)로 정제하여 6-[3-(2-메틸아미노-2-페닐아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸 38mg(수율 39%)을 얻었다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 487, 검출 487. 분석산출: C, 76.52;H, 5.39;N, 11.51. 검출: C, 74.99;H, 5.76;N, 10.89.
상기 출발물질은 다음과 동일한 방법으로 제조하였다:
(i) 6-[3-(2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-페닐-아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸
6-[3-(2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-2-페닐-아세트아미도)벤조일]-3-E-스티릴-1H-인다졸은 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 (t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-페닐-아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 19(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 587, 검출 587.
실시예 20(a) : 6-(3-아세트아미노-페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸
실시예 11과 동일한 방법으로 6-(3-아세트아미노-페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸을 6-(3-아세트아미노-페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다(30mg, 81%): Rfsm=0.65, Rfp=0.35 (디클로로메탄에 10% 메탄올 함유);1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.81(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.59(bs, 1H), 7.48-7.0(m, 13H), 1.98(s, 3H); HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 408.1147, 검출 408.1156.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
아래와 동일한 방법으로 제조한 3-프탈아미도-티오페놀(1.4 equiv.)의 9-BBN 첨가생성물에 DMF 3.0㎖에 3,6-디요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 250mg(0.5mmol), Pd(dppf)Cl287mg(0.2 equiv) 및 인산칼륨 339mg(1.6mmol, 3.00 equiv)을 용해한 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 9시간동안 가열한 후 냉각한 다음 에틸아세테이트와 포화 소듐 비카르보네이트로 분획하였다. 유기물은 황산나트륨 존재하에 건조한 후 따라내어 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:8)로 정제하여 오일(oil)인 6-(3-프탈아미도-페닐술퍼닐)-3-요오드-1H-인다졸 159mg(수율 50%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.93(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.5-7.3(m, 5H), 7.22(d, 1H), 5.68(s, 2H), 3.55(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.87(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.06(s, 9H); HRMS(FAB)[M+Cs]/z 산출 759.9563, 검출 759.9571.
붕소시약은 다음과 같이 제조하였다: 10㎖ 슐렌크(Schlenk) 플라스크에 3-프탈아미도-티오펜올을 넣고 고진공에서 건조한 다음 0.5M의 THF에 9-BBN를 용해한 용액 1.6㎖(1.0 equiv)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 55℃에서 2시간동안 가열하였다. 70℃에서 1.5시간동안 아르곤 스팀 하에 휘발성 물질을 제거하고 잔여물을 더 이상의 조작없이 그대로 사용하였다.
(ii)
실시예 11의 단계 (iii)과 동일한 방법으로 6-(3-프탈아미도-페닐술퍼닐)-3-요오드-1H-인다졸을 6-(3-프탈아미도-페닐술퍼닐)-3-스트릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.93(m, 3H), 7.78(m, 2H), 7.7(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.47-7.26(m, 10H), 5.71(s, 2H), 3.59(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.89(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.06(s, 9H); HRMS(FAB)[M+Cs]/z 산출 736.1066, 검출 736.1058.
에탄올 3.5㎖에 6-(3-프탈아미도-페닐술퍼닐)-3-스트릴-1H-인다졸 121mg (0.2mmol)을 용해한 용액에 히드라진 63㎕(2.0mmol, 10 equiv)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23℃에서 45분간 교반한 다음 포화 소듐 비카르보네이트와 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기물은 황산나트륨을 넣어 건조한 후 따라내어 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=3:7)로 정제하여 오일인 6-(3-아미노페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸 79mg(수율 90%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.92(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.57(m, 3H), 7.49(d, 1H, J=16.8 Hz), 7.4-7.25(m, 4H), 7.23(dd, 1H, J=1.5, 8.5 Hz), 7.11(t, 1H, J=7.9 Hz), 6.79(m, 1H), 6.70(t, 1H, J=1.9 Hz), 6.59(m, 1H), 5.66(s, 2H), 3.60(bs, 2H), 3.59(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.05(s, 9H);HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 474.2035, 검출 474.2019.
디클로로메탄 0.5㎖에 6-(3-아미노페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸 43.7mg(0.10mmol)을 용해한 용액에 피리딘 81㎕(1.0mmol, 10 equiv)와 무수아세트산 47㎕(0.5mmol, 5 equiv)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 23℃에서 10분간 교반한 다음 물로 희석하고, 생성물은 에틸아세테이트에 용해한 30% 헥산으로 세척하였다. 유기물은 5% 시트르산과 포화 소듐 비카르보네이트를 넣어 건조한 후 따라내어 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=3:7)로 정제하여 오일인 6-(3-아세트아미도-페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸 50mg(수율 97%)을 얻었다. Rfsm 0.33, Rfp 0.18 (에틸아세테이트:헥산=3:7);1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.94(d, 1H), 7.65-7.1(m, 13H), 5.70(s, 2H), 3.62(t, 2H, J=8.2 Hz), 2.18(s, 3H), 0.93(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.05(s, 9H). HRMS(FAB) [M+Cs]/z 산출 648.1117, 검출 648.1098.
실시예 20(b) : 6-(3-(벤조일아미도)-페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸
6-(3-(벤조일아미도)-페닐술퍼닐)-3-스티릴-1H-인다졸은 실시예 20(a)의 단계 (iv)에서 무수 아세트산 대신에 벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 20(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. FTIR(박막) 3385, 3169, 2953, 1621, 1581, 1489, 1447, 1349, 1251, 1165, 1071, 959, 906, 870, 817㎝-1.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.03(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.63(m, 2H), 7.47(m,1H), 7.42(t, 1H, J=1.9 Hz), 7.37(m, 3H), 7.31(m, 1H), 7.28-6.98(m, 9H); HRMS(FAB) [M+H]/z 산출 448.1484, 검출 448.1490.
실시예 21 : 6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸
6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸을 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 변형하여 6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸을 얻었다(85mg, 85%): R f sm 0.72, p 0.37 (에틸아세테이트:헥산=1:1);1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.98(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.60(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(m, 3H), 7.29(m, 2H), 7.15(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.68(m, 2H), 5.50(s, 2H), 3.65(bs, 2H); MS(ES)[M+H]/z 산출 338, 검출 338; MS(ES)[M-H]/z 산출 336, 검출 336.
상기 출발물질은 다음과 동일한 방법으로 제조하였다:
실시예 14의 단계 (i)에서 제조한 6-요오드-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 330mg(0.693mmol)을 -78℃에서 THF 3.0㎖에 용해한 용액에 n-부틸리튬 0.56㎖(1.5M, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 20분 후 상기 용액에 무수 진크(zinc) 클로라이드 170mg을 첨가한 후 이 혼합물을 23℃로 가열하여 15분간 교반하였다. 상기 혼합물에 1-(3-니트로-페닐)비닐트리플레이트 146㎕(1.05 equiv) 및 Pd(PPh3)440mg(0.05 equiv)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반한 다음 에틸아세테이트와 포화 소듐 비카르보네이트로 분획하고 유기물층은 분리하였다. 유기물은 황산나트륨 존재하에 건조한 후 따라내어 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:9)로 정제한 후 두 번째 컬럼(1% 에틸아세테이트/벤젠)에서 오일인 6-(1-(3-니트로페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 180mg(수율 52%)을 얻었다. FTIR(박막) 2951, 1616, 1530, 1477, 1488, 1348, 1305, 1248, 1217, 1077, 961, 913, 859㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.26(t, 1H, J=1.9 Hz), 8.21(m, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.69(dt, 1H, J=1.4, 7.8), 7.62-7.28(m, 9H), 7.19(dd, 1H, J=1.4, 8.4 Hz), 5.72(s, 3H), 5.69(s, 1H), 3.60(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.89(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.05(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ149.9, 149.6, 144.7, 144.5, 142.8, 140.7, 138.6, 135.6, 133.1, 130.7, 130.2, 129.4, 128.0, 124.4, 124.2, 124.1, 123.8, 122.6, 121.2, 118.9, 111.0, 79.2, 68.0, 19.2, 0.0; HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 520.2031, 검출520.2046.
6-(1-(3-니트로페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸을 상기 실시예 11의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 변형하여 6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸을 얻었다(140mg, 95%): Rfsm 0.59, p=0.46 (에틸아세테이트:헥산=4:6); FTIR(박막) 3460, 3366, 3223, 3084, 3028, 2952, 2894, 2246, 1616, 1601, 1581, 1489, 1474, 1448, 1359, 1303, 1249, 1217, 1076, 961, 909, 860, 836, 733, 692㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.96(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.59(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.68(m, 2H);13C NMR(75MHz, CDCl3): δ151.6, 147.7, 144.6, 143.9, 142.8, 142.4, 138.6, 132.8, 130.6, 130.2, 129.3, 128.0, 124.4, 123.6, 121.9, 121.5, 120.2, 116.4, 116.1, 110.8, 79.0, 67.9, 19.2, 0.0; HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 490.2291, 검출 490.2302.
실시예 22(a): 6-(1-(3-(5-메틸-티아졸(thiazole)-2-카르복소일아미도)-페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸
6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸을 상기 실시예 12(d)와 동일한 방법으로 변형하여 6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸을 얻었다(20mg, 72%); FTIR(박막) 3271, 1673, 1605, 1585, 1538, 1486, 1428, 1349, 1304, 1090, 960, 907, 871㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.7(bs, 1H), 9.09(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.79(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.51(m, 3H), 7.44-7.15(m, 7H), 5.59(s, 2H), 2.54(s, 3H);13C NMR(75MHz, CDCl3): δ162.2, 157.9, 149.8, 144.4, 142.8, 142.2, 141.9, 141.5, 140.6, 137.63, 137.56, 131.6, 129.5, 129.1, 128.3, 126.9, 125.1, 122.6, 121.2, 120.9, 120.5, 120.2, 119.8, 116.1, 110.2, 12.8; HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 463.1593, 검출 463.1582.
실시예 22(b) : 6-(1-(3-(벤조일아미도)-페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸
실시예 22(b)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산과 HATU 대신에 벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 22(a)와 동일한 방법으로 실시하였다; FTIR(박막) 3243, 1651, 1606, 1580, 1538, 1485, 1447, 1428, 1349, 1307, 1258, 1073, 959, 907㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.09(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.78(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.51(m, 3H), 7.43-7.15(m, 10H), 5.56(d, 2H, J=3.2 Hz);13C NMR(75MHz, CDCl3): δ166.5, 149.7, 144.3, 142.7, 142.1, 140.6, 138.1, 137.6, 135.0, 132.3, 131.6, 129.4, 129.1, 128.3, 127.4, 126.9, 125.0, 122.5, 120.9, 120.8, 120.6, 120.5, 115.9, 110.2; HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 442.1919, 검출 442.1919.
실시예 22(c) : 6-(1-(3-(벤조일아미도)-페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸
실시예 22(c)는 5-메틸-티아졸-2-카르복실산과 HATU 대신에 카르보벤질옥시 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 22(a)와 동일한 방법으로 실시하였다; FTIR(박막) 3305, 1712, 1606, 1586, 1537, 1487, 1445, 1348, 1216, 1059, 959, 908㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.99(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.6-7.0(m, 18H), 5.55(s, 2H), 5.19(s, 2H);13C NMR(75MHz, CDCl3): δ153.9, 149.8, 144.3, 142.7, 142.1, 140.7, 138.2, 137.6, 136.3, 131.7, 129.4, 129.1, 129.0, 128.7, 128.7,128.3, 126.9, 124.0, 122.6, 121.1, 120.8, 120.4, 115.9, 110.1, 67.4; HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 472.025, 검출 472.2026.
실시예 23 : 6-(1-(3-아세트아미도-페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸
6-(1-(3-아세트아미도-페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-트리메틸실아닐-에톡시메틸]-1H-인다졸을 실시예 11과 동일한 방법으로 6-(1-(3-아세트아미도-페닐)-비닐)-3-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다; FTIR(박막) 3252, 1667, 1606, 1557, 1486㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.4(bs, 1H), 7.91(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.5-7.0(m, 13H), 5.47(s, 2H), 2.10(s, 3H); MS(ES)[M+H]/z 산출 380, 검출 380;[M-H]/z 산출 378, 검출 378.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
6-(1-(3-아미노페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-트리메틸실아닐-에톡시메틸]-1H-인다졸을 실시예 12(a)와 동일한 방법으로 6-(1-(3-아세트아미도-페닐)-비닐)-3-스티릴-1-[2-트리메틸실아닐-에톡시메틸]-1H-인다졸로 변형하였다; R f sm 0.42, p 0.26 (에틸아세테이트:헥산=4:6); FTIR(박막) 3305, 3059, 2952, 1667, 1608,1585, 1555, 1486, 1448, 1433, 1369, 1306, 1249, 1076, 912, 859, 836, 748, 693㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.98(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.7-7.4(m, 9H), 7.35(m, 2H), 7.26(dd, 1H, J=1.3, 8.4 Hz), 7.16(bd, 1H, J=7.8 Hz), 5.75(s, 2H), 5.62(s, 1H), 5.61(s, 1H), 3.66(t, 2H, J=8.2 Hz), 2.16(s, 3H), 0.98(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.02(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3): δ169.8, 150.9, 144.6, 143.5, 142.8, 142.0, 139.4, 138.6, 132.9, 130.3, 129.3, 127.9, 125.6, 124.2, 123.7, 122.0, 121.3, 121.0, 117.1, 110.8, 68.0, 25.8, 19.1, 0.0; HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 532.2396, 검출 532.2410.
실시예 24(a) : 4-[3-(1-H-벤조이미다졸-2-일)-1-H-인다졸-6-일]-2-메톡시-5-메틸-페놀
6-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐}-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-인다졸 326mg(0.43mmol)을 TBAF 4.5㎖(THF에 1M 농도로 용해, 진공상태에서 2.5㎖로 농축)와 에틸렌디아민 0.6㎖(8.9mmol)에 혼합하여 40시간동안 환류하였다. 상기 반응용액을 에틸아세테이트/THF(40㎖/5㎖)로 희석하고 H2O(20㎖)와 염수(20㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조(MgSO4)하고 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(60% THF/헥산)로 정제한 다음 클로로포름으로 침전하여 백색고체인 4-[3-(1-H-벤조이미다졸-2-일)-1-H-인다졸-6-일]-2-메톡시-5-메틸-페놀 108mg(68%)를 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.62(s, 1H), 13.05(br s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.62(br s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.28-7.20(m, 3H), 6.85(s, 1H), 6.74(s, 1H), 3.77(s, 3H), 2.15(s, 3H). 분석(C22H18N4O2·1.3H2O) C, H, N 산출: C, 67.10;H, 5.27;N, 14.23. 검출: C, 67.30;H, 5.27;N, 14.11.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
2-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸의 제조
THF 50㎖에 1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸 5.029g (20.25mmol)(Witten et al.,J. Org. Chem.,51, 1891-1894(1986) 참조)을 용해한 용액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(헥산에 2.5M 농도로 용해, 12.2㎖)을 녹인 THF 30㎖이 들어있는 플라스크에서 캐뉼러를 통해 -78℃ 아르곤 존재하에 12분간 한 방울씩 떨어뜨린다. -78℃에서 25분간 교반한 후 플라스크의 10분간 0℃로 가온한 후 다시 -78℃로 냉각하였다. 그런다음 상기 용액에 -78℃에서 THF 50㎖에 요오드(25.7g, 101mmol)을 용해한 용액이 들어있는 두 번째 플라스크에서 캐뉼러를 통해 모두 첨가한 후(∼5분) 냉각조를 없애고 30분간 계속하여 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 500㎖와 물 100㎖로 분획하였다. 유기물층은 수용성 포화 메타 중아황산염 나트륨(2x100㎖)으로 세척하여 진한 요오드 색깔을 지우고, 건조(MgSO4)하여 진공상태에서 농축한 후 속성 크로마토그래피(10%에서 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 노란색 고체인 정제 2-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸 4.79g(수율 63%)를 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.76-7.72(m, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.29-7.25(m, 2H), 5.54(s, 2H), 3.59(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.92(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03(s, 9H). 분석(C13H19IN2OS) C, H. 산출: C, 41.71;H, 5.12;I, 33.90;N, 7.48. 검출: C, 41.90;H, 5.09;I, 34.00;N, 7.37.
6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-(트리메틸-스텐아닐(stannanyl)-1-H-인다졸의 제조: 3-요오드-6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-인다졸 10.0g(23.9mmol)과 헥사메틸디틴(hexamethylditin) 10.0g (30.5mmol)을 아르곤으로 정제된 플라스크에 넣고 건조 톨루엔 45㎖과 반응하였다. 테트라키스(Tetrakis)(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 300mg(0.26mmol)을 첨가하여 교반한 후 아르곤 존재하에 2.5시간동안 환류한 다음 23℃ 냉각시키고 에테르 60㎖로 희석하였다. 유기물은 0.1N HCl 20㎖와 염수 20㎖로 세척하고 건조하여(MgSO4) 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(3%에서 8% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 연노란색 고체인 6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-(트리메틸-스텐아 닐)-1-H-인다졸 7.70g(수율 71%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.53(d, 1H, J=1.8 Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.81(d, 1H, J=8.7 Hz), 5.84(s, 2H), 3.58(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.50(t, 9H, J=28.2 Hz), -0.05(s, 9H). 분석(C16H27N3O3SiSn) C, H, N. 산출: C, 42.13;H, 5.97;N, 9.21. 검출: C, 42.39;H, 6.01;N, 9.26.
(iii)
6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1-H-인다졸의 제조: 6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-(트리메틸-스텐아닐)-1-H-인다졸 7.50g(16.4mmol), 3-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-1-H-벤즈이미다졸 6.50g(17.4mmol) 및 요오드화구리(I) 313mg(1.64mmol)을 아르곤으로 정제된 플라스크에 넣고 건조 THF 150㎖과 반응시켰다. 테트라키스(트리페닐 포스핀)-팔라 듐(0)을 첨가하여 교반한 후 23시간동안 아르곤 존재하에 환류한 다음 냉각시키고 실리카겔(∼16g)에 직접 흡착하였다. 실리카겔 크로마토그래피(4%에서 15% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 밝은 노란색 고체인 6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1-H-인다졸 7.28g(수율 82%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.91(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.59(d, 1H, J=1.8 Hz), 8.22(dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.92-7.89(m, 1H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.40-7.36(m, 2H), 6.24(s, 2H), 5.90(s, 2H), 3.68-3.59(m, 4H), 0.94(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.86(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04(s, 9H), -0.15(s, 9H). 분석(C26H37N5O4Si2) C, H, N. 산출: C, 57.85;H, 6.91;N, 12.97. 검출: C, 57.60;H, 6.81;N, 12.82.
(iv)
6-아미노-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1-H-인다졸의 제조: 염화주석(II) 12.0g(63.3mmol)에 DMF/H2O(160㎖/10㎖)에 6-니트로-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메 틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1-H-인다졸 7.18g(13.3mmol)을 용해한 용액을 첨가한 후 50℃에서 2.5시간동안 교반한 다음 0℃로 냉각하고, 포화 소듐 비카르보네이트를 천천히 첨가하여 침전하여 가라앉은 물질들에서 거품이 발생할 때까지 혼합한 후 진공상태에서 농축하여 에테르 100㎖에 녹였다. 불용성 물질은 여과하여 제거하고 에테르 50㎖를 흘려보내고 여과물은 염수 50㎖로 세척한 다음 건조(MgSO4)한 후 진공상태에서 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(25% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 연노란색 밀랍(waxy) 고체인 6-아미노-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1-H-인다졸 6.05g(89%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.40(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.89-7.86(m, 1H), 7.63-7.60(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 6.78(dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 6.75(s, 1H), 6.25(s, 2H), 5.69(s, 2H), 3.93(br s, 2H), 3.65-3.55(m, 4H), 0.93(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.85(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04(s, 9H), -0.15(s, 9H). 분석(C26H29N5O2Si2) C, H, N. 산출: C,61.26;H, 7.71;N, 13.74. 검출: C, 61.18;H, 7.65;N, 13.82.
6-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸의 제조: 6-아미노-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸 500mg(0.98mmol)을 아세트산 1.5㎖에 용해한 용액을 H2O 1.0㎖로 희석한 후 0℃에서 교반한 다음 H2O 300㎕에 농축된 HCl 250㎕(∼3mmol)을 첨가하였다. H2O 300㎕에 질산나트륨 90mg(1.3mmol)을 녹인 용액을 첨가한 다음 8분간 교반한 후 요오드 10mg과 H2O 250㎕에 요오드화 칼륨 250mg(1.3mmol)을 용해한 용액을 첨가한 다음 23℃에서 30분간 교반하여 발포하였다. 상기의 반응물을 H2O 25㎖로 희석한 후 에틸아세테이트(2x20㎖)로 추출하였다. 유기물은 포화 소듐 메타중아황산염 용액 10㎖와 염수(10㎖)로 세척한 후 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(8% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 서서히 백색 고체로 결정화되는 연노란색 오일인 6-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸 316mg(수율 52%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.45(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.05(s, 1H), 7.91-7.88(m, 1H), 7.67-7.62(m, 2H), 7.38-7.34(m, 2H), 6.24(s, 2H), 5.77(s, 2H), 3.65-3.57(m, 4H), 0.93(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.85(t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04(s, 9H), -0.15(s, 9H). 분석(C26H37IN4O2Si2) C, H, N. 산출: C, 50.31;H, 6.01;N, 9.03. 검출: C, 50.55;H, 6.08;N, 9.00.
[2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란(silane)의 제조: 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀(chien-Hsun et al.,Syn. Lett., 12, 1351-1352(1997) 참조)을 23℃에서 건조 CH2Cl2100㎖에 넣어 교반하였다. DIEA 6.05㎖(34.6mmol)을 첨가한 후, 2-(트리메틸실릴(trimethylsilyl))에톡시메틸 클로라이드 5.6㎖(31.7mmol)을 첨가한 다음 1시간 동안 교반한 후 상기 용액을 H2O, 0.1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수 각각 25㎖로 세척하였다. 유기물은 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(6% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란 9.06mg(수율 91%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3):δ7.06(s, 1H), 7.02(s, 1H), 5.24(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.79(t, 2H, J=8.4 Hz), 2.31(s, 3H), 0.96(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.01(s, 9H).
5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산의 제조: [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시-에틸]-트리메틸-실란 2.6g (7.5mmol)을 -78℃ 아르곤 존재하에 건조 THF 10㎖에 넣고 교반하였다. n-부틸리튬 (3.75㎖, 헥산에 2.5M 농도로 용해, 9.36mmol)을 한 방울씩 첨가한 후, 30분간 교반한 다음 -78℃ 아르곤 존재하에 교반한 THF 15㎖에 용해한 트리메틸 붕산염 8.4㎖(75mmol)가 플라스크에서 케뉼러를 통해 첨가하였다. 첨가반응 완료후 반응물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음 0℃로 가온한 후 H2O 20㎖로 냉각하고, 0.1N HCl로 산성화하고 에틸아세테이트(2x25㎖)로 추출하였다. 유기물은 염수 20㎖로 세척한 후 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(20%에서 50% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체인 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산 1.11mg(수율 47%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.78(s, 1H), 7.10(s, 1H), 5.36(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.83(t, 2H, J=8.4 Hz), 2.79(s, 3H), 0.98(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.01(s, 9H). 분석(C14H25BO5Si-H2O) C, H. 산출: C, 57.15;H, 7.88. 검출: C, 56.89;H, 7.87.
6-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐}-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤즈아미다졸-2-일}-1-H-인다졸의 제조: 6-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤조이미다졸-2-일}-1-H-인다졸 350mg(0.56mmol), 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산 211mg(0.68mmol) 및 탄산나트륨 72mg(0.68mmol)을 벤젠 5㎖, H2O 330㎕ 및 메탄올 1㎖를 넣은 혼합물이 들어 있는 아르곤으로 정제한 플라스크에 넣고 교반하였다. 상기 반응물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가한 후 아르곤 존재하에 16시간동안 환류시켜 교반하였다. 상기 반응물을 23℃로 냉각한 후 20㎖ 에테르로 희석하고 10㎖ H2O와 10㎖ 염수로 세척한 후, 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(15% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체인 6-{5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐}-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1-H-벤즈아미다졸-2-일}-1-H-인다졸 382mg(수율 89%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.68(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.93-7.90(m, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.38-7.32(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.29(s, 2H), 5.83(s, 2H), 5.34(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.86(t, 2H, J=8.4 Hz), 3.69-3.58(m, 4H), 2.22(s, 3H), 1.01(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.95-0.83(m, 4H), 0.03(s, 9H), -0.05(s, 9H), -0.15(s, 9H). 분석(C40H60N4O5Si3) C, H, N. 산출: C, 63.12;H, 7.95; N, 7.36. 검출: C, 63.22;H, 7.93;N, 7.46.
실시예 24(b) : 4-[3-(1-H-벤조이미다졸-2-일)-1-H-인다졸-6-일]-3-메틸-페놀
실시예 24(a)의 단계 (viii)에서 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산 대신에 2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산을 사용하여 상기 실시예 24(a)에서 제조한 것과 동일한 방법으로 4-[3-(1-H-벤조이미다졸-2-일)-1-H-인다졸-6-일]-3-메틸-페놀을 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.60(s, 1H), 12.99(br s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.49(d,1H, J=8.4 Hz), 7.72(br s, 1H), 7.52(br s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25-7.21(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.73-6.67(m, 2H), 2.20(s, 3H). 분석(C21H16N4O·0.7H2O) C, H, N. 산출: C, 71.45;H, 4.97; N, 15.87. 검출: C, 71.44;H, 4.96;N, 15.77.
2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산은 다음과 같은 방법으로 제조한다:
4-브로모-3-메틸-페놀로부터 [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란을 만드는 과정에 의해 [2-(4-브로모-3-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란(수율 86%)을 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.39(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.93(d, 1H J=2.7 Hz), 6.75(dd, 1H, J=8.7, 2.7 Hz), 5.16(s, 2H), 3.74(t, 2H, J=8.4 Hz), 2.36(s, 3H), 0.95(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.01(s, 9H). 분석(C13H21BrO2Si) C, H. 산출: C, 49.21;H, 6.67. 검출: C, 49.33;H, 6.67.
[2-(4-브로모-3-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란으로부터 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시-페닐-브론산을 만드는 상기의 과정에의해 2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산(수율 52%)을 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.15(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.98-6.92(m, 2H), 5.29(s, 2H), 3.78(t, 2H, J=8.4 Hz), 2.78(s, 3H), 0.98(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.01(s, 9H). 분석(C13H23BO4Si·H2O) C, H. 산출: C, 59.10;H, 8.01. 검출: C, 59.07;H, 8.08.
실시예 24(c) : 4-[3-(1-H-벤조이미다졸-2-일)-1-H-인다졸-6-일]-2-클로로-5-메틸-페놀
실시예 24(a)의 단계 (viii)에서 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산 대신에 5-클로로-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산을 사용하여 상기 실시예 24(a)에서 제조한 것과 동일한 방법으로 4-[3-(1-H-벤조이미다졸-2-일)-1-H-인다졸-6-일]-2-클로로-5-메틸-페놀을 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.61(s, 1H), 13.00(br s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.51(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.64(br s, 2H), 7.50(s, 1H), 7.26-7.21(m, 4H), 6.95(s, 1H), 2.19(s, 3H).
5-클로로-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산은 다음과 같은 방법으로 제조한다:
2-클로로-5-메틸-페놀 6.68g(46.9mmol)을 아세토니트릴 200㎖와 혼합한 후 N-브로모숙신이미드(bromosuccinimide) 8.5g(47.8mmol)을 첨가한 다음 이 반응물을 45분간 교반하였다. 상기 용액을 진공상태에서 농축하고 클로로포름 100㎖에 재용해하였다. 유기물은 포화 NaHCO350㎖와 염수 50㎖로 세척하고, 건조하여(MgSO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(8% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 4-브로모-3-클로로-5-메틸-페놀 7.98g(수율 77%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.47(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.52(br s, 1H), 2.32(s, 3H). 분석(C7H6ClBrO·0.1H2O) C, H. 산출: C, 37.66;H, 2.80. 검출: C, 37.57;H, 2.82.
(ii)
4-브로모-3-클로로-5-메틸-페놀로부터 [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란을 만드는 상기의 과정에 의해[2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란(수율 83%)을 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.51(s, 1H), 7.09(s, 1H), 5.26(s, 2H), 3.79(t, 2H, J=8.4 Hz), 2.35(s, 3H), 0.95(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.02(s, 9H). 분석(C13H20ClBrO2Si) C, H. 산출: C, 44.39;H, 5.73. 검출: C, 45.08;H, 5.91.
[2-(4-브로모-2-클로로-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란으로부터 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시-페닐-브론산을 만드는 상기의 과정에 의해 5-클로로-2-메틸-4-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메톡시]-페닐-브론산(수율 54%)을 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.11(s, 1H), 7.09(s, 1H), 5.37(s, 2H), 3.84(t, 2H, J=8.4 Hz), 2.76(s, 3H), 0.98(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.01(s, 9H). 분석(C13H22BClO4Si·H2O) C, H. 산출: C, 52.28;H, 6.75. 검출: C, 51.98;H, 6.84.
실시예 24(d) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(d)는 상기 실시예 24(a)의 단계 (vi)에서 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀 대신에 4-브로모-3-메톡시-페놀(상기 Carreno et al.,Syn. Lett.,11, 1241-42(1997)에서 제조한)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.52(s, 1H), 12.98(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.44(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=6.9 Hz), 7.61(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=6.9 Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.18-7.22(m, 3H), 6.55(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.48(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 3.74(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 357, 검출 357;[m-H]/z 산출 355, 검출 355.
실시예 24(e) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-에틸-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(e)는 상기 실시예 24(a)의 단계 (vi)에서 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀 대신에 4-브로모-3-메톡시-페놀(상기 Carreno et al.,Syn. Lett.,11, 1241-42(1997)에서 제조한)의 합성방법에 의해 4-브로모-3-에틸-페놀(수율 80%)로 만드는 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.66(s, 1H), 13.02(s, 1H), 9.43(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J=6.9Hz), 7.53(d, 1H, J=6.9Hz), 7.44(s, 1H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.06(d, 1H, J=8.1Hz), 6.75(d, 1H, J=2.1Hz), 6.66(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 2.50(q, 2H, J=7.5Hz), 1.04(t, 3H, J=7.5Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 355, 검출 355;[m-H]/z 산출 353, 검출 353.
실시예 24(f) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2,4-디히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(d)에서 제조한 6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-3-1H-벤조이미다졸-2-일-1H-인다졸 46mg(0.13mmol)에 피리디늄 클로라이드 0.5g을 넣고 180℃에서 2시간동안 가열하였다. 상기 반응물을 포화 NaHCO315㎖로 냉각시키고, EtOAc(2x20㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조하고(Na2SO4) 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(60% THF/헥산)로 정제하여 백색 고체인 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2,4-디히드록시페닐)-1H-인다졸 26mg(수율 59%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.49(s, 1H), 12.94(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.39(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71-7.74(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=6.9Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.16-7.23(m, 3H), 6.45(d, 1H, J=2.1Hz), 6.35(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 343, 검출 343;[m-H]/z 산출 341, 검출 341.
실시예 24(g) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-페녹시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(g)는 단계 (i)에서 2-클로로-5-메틸-페놀 대신에 3-페녹시-페놀을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24(c)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.54(s, 1H), 12.95(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.4Hz), 7.67-7.72(m, 2H), 7.49(dd, 1H, J=6.3, 2.1Hz), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz), 7.33(t, 2H, J=7.5Hz), 7.17-7.22(m, 2H), 6.96-7.07(m, 3H), 6.72(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 6.40(d, 1H, J=2.1Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 419, 검출 419;[m-H]/z 산출 417, 검출 417.
실시예 24(h) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-(2-메톡시에틸)-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(h)는 단계 (vii)에서 [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸실란 대신에 {2-[4-브로모-3-(2-메톡시-에틸)-페녹시메톡시]-에틸}-트리메틸-실란을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.60(s, 1H), 13.01(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.73(br s, 2H), 7.51(br s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.21(app d, 3H, J=8.1Hz), 7.09(d, 1H, J=8.1Hz), 6.78(d, 1H, J=2.4Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.1, 2.4Hz), 3.40(t, 2H, J=7.2Hz), 3.12(s, 3H), 2.75(t, 2H, J=7.2Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 385, 검출 385;[m-H]/z 산출 383, 검출 383.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
상기 실시예 24(c)의 단계(i)에서와 동일한 과정을 거쳐 3-(2-히드록시-에틸)-페놀을 치환하여 4-브로모-3-(2-히드록시-에틸)-페놀을 88% 수율로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.56(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=8.7Hz), 6.74(d, 1H, J=3.0Hz), 6.55(dd, 2H, J=8.7, 3.0Hz), 4.71(t, 1H, J=5.4Hz), 3.52-3.59(m, 2H), 2.73(t, 2H, J=7.2Hz).
상기 실시예 24(a)의 단계(vi)에서 제조한 4-브로모-3-(2-히드록시-에틸)-페놀을 치환하여 2-[2-브로모-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]을 65% 수율로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.43(d, 1H, J=8.7Hz), 6.97(d, 1H, J=3.0Hz), 6.82(dd, 1H, J=8.7, 3.0Hz), 5.19(s, 2H), 3.88(q, 2H, J=6.6Hz), 3.74(t, 2H, J=8.4Hz), 2.99(t, 2H, J=6.6Hz), 1.42(t, 1H, J=6.6Hz), 0.94(t, 2H, J=8.4Hz), -0.01(s, 9H).
{2-[4-브로모-3-(2-메톡시-에틸)-페녹시메톡시]-에틸}-트리메틸-실란의 제조: 2-[2-브로모-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-에탄올 1.9g(6.0mmol)에 수산화 칼륨 1.35g(24mmol)을 DMSO 16㎖에 용해한 용액을 첨가한 후 요오드메탄1.12㎖(118mmol)을 첨가한 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 50㎖ 물로 희석하고, 에테르(2x40㎖)로 추출하였다. 유기물은 염수 40㎖로 세척하고 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(10% 에테르/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 {2-[4-브로모-3-(2-메톡시-에틸)-페녹시메톡시]-에틸}-트리메틸-실란 1.28g을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.40(d, 1H, J=8.7Hz), 6.96(d, 1H, J=3.0Hz), 6.80(dd, 1H, J=8.7, 3.0Hz), 5.18(s, 2H), 3.74(t, 2H, J=8.4Hz), 3.60(t, 2H, J=7.2Hz), 3.37(s, 3H), 2.98(t, 2H, J=7.2Hz), 0.95(t, 2H, J=8.4Hz), -0.01(s, 9H).
실시예 24(i) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-(2-히드록시에틸)-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(h)에서 제조한 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-(2-메톡시에틸)-4-히드록시페닐)-1H-인다졸 99mg(0.26mmol)을 EtOAc 20㎖에 용해한 후 아르곤 존재하에 -78℃로 냉각하였다. 보론 트리브로마이드(boron tribromide)를 한 방울씩 첨가한 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc 60㎖로 희석하고 포화NaHCO3와 염수 각각 20㎖로 세척하고, 유기물은 건조하여(NaHCO3) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(THF)로 정제하여 백색 고체인 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-(2-히드록시에틸)-4-히드록시페닐)-1H-인다졸 56mg(수율 59%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.60(s, 1H), 13.01(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71(br s, 2H), 7.51(br s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.21(app d, 3H, J=8.1Hz), 7.08(d, 1H, J=8.4Hz), 6.77(d, 1H, J=2.1Hz), 6.69(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 4.57(br s, 1H), 3.46(t, 2H, J=7.2Hz), 2.68(t, 2H, J=7.2Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 371, 검출 371;[m-H]/z 산출 369, 검출 369.
실시예 24(j) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2,6-디메틸-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(j)는 실시예 24(a)의 단계 (vi)에서 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀 대신에 4-브로모-3,5-디메틸-페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.57(s, 1H), 12.99(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=8.4Hz), 7.72(d, 1H, J=6.6Hz), 7.51(d, 1H, J=6.6Hz), 7.31(s, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 6.55(s, 2H),1.93(s, 6H). MS(ES)[m+H]/z 산출 355, 검출 355;[m-H]/z 산출 353, 검출 353.
실시예 24(k) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-메틸술퍼닐-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(k)는 실시예 24(a)의 단계 (i)에서 2-클로로-5-메틸-페놀 대신에 3-메틸술퍼닐-페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(c)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.59(s, 1H), 12.98(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71(br s, 1H), 7.52(app s, 2H), 7.20-7.27(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.76(d, 1H, J=2.1Hz), 6.65(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 2.34(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 373, 검출 373;[m-H]/z 산출 371, 검출 371.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
3-메틸술퍼닐-페놀의 제조: 3-히드록시티오페놀 5.0g(39.7mmol)과 탄산칼륨 6.03g(43.6mmol)을 80㎖ 아세톤에 넣고 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 요오드메탄 2.5㎖40mmol)를 한 방울씩 떨어뜨린 다음 45분간 교반하였다. 상기 용액을150㎖ H2O로 희석하고 EtOAc(2x100㎖)로 추출하였다. 유기물은 100㎖ 염수로 세척하고 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 3-메틸술퍼닐-페놀 5.08g(수율 91%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.15(t, 1H, J=8.1Hz), 6.82(d, 1H, J=8.1Hz), 6.74(t, 1H, J=1.8Hz), 6.60(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 4.86(s, 1H), 2.47(s, 3H).
실시예 24(l) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-(에톡시메틸)-5-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 24(l)은 실시예 24(a)의 단계 (vii)에서 [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸실란 대신에 [2-(4-브로모-5-에톡시메틸-2-메톡 시-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.63(s, 1H), 12.99(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=8.4Hz), 7.73(dd, 1H, J=6.6, 2.1Hz), 7.59(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=6.6, 2.1Hz), 7.32(d, 1H, J=8.4Hz), 7.19-7.24(m, 2H), 6.94(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.22(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.39(q, 2H, J=6.9Hz), 1.13(t, 3H, J=6.9Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 415, 검출 415.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
실시예 24(a)의 단계 (vi)에서와 동일한 방법으로 4-브로모-3-포르밀 (formyl)-2-메톡시-페놀(Hazlet et. al.,J. Org. Chem.,27, 3253-55(1962))를 치환하여 2-브로모-4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-벤즈알데히드를 79% 수율로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.16(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.28(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.77(t, 2H, J=8.4Hz), 0.94(t, 2H, J=8.4Hz), -0.03(s, 9H).
(ii)
[2-(4-브로모-5-에톡시메틸-2-메톡시-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란의 제조: 수소화 붕소나트륨 275mg(7.2mmol)을 0℃에서 20㎖ 메탄올에 2-브로모-4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-벤즈알데히드 1.3g(3.6mmol)을 용해한 용액에 10분간 첨가하였다. 30분 후 반응물을 40㎖ H2O로 희석하고 EtOAc(2x30㎖)로 추출하였다. 유기물은 30㎖ 염수로 세척하고 건조한(Na2SO4) 후 진공상태에서 농축하여 투명한 오일인 [2-브로모-4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페 닐]-메탄올 1.31g을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.29(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.66(d, 2H, J=6.6Hz), 3.87(s, 3H), 3.79(t, 2H, J=8.4Hz), 1.92(t, 1H, J=6.6Hz), 0.96(t, 2H, J=8.4Hz), 0.01(s, 9H).
상기에서 제조한 조(crude) 벤질알콜을 DMSO 8㎖에 수산화 칼륨 800mg(14.4mmol)을 용해한 용액에 넣고 교반하였다. 상기 반응물에 요오드에탄 580㎖(7.2mmol)을 첨가한 후 16시간동안 교반한 다음 30㎖ H2O로 희석하고 에테르(2x30㎖)로 추출하였다. 유기물은 20㎖ 염수로 세척하고 건조하고(Na2SO4) 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 [2-(4-브로모-5-에톡시메틸-2-메톡시-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란 1.30g(수율 92%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.29(s, 1H), 7.03(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.79(t, 2H, J=8.4Hz), 3.58(q, 2H, J=6.9Hz), 1.26(t, 3H, J=6.9Hz), 0.95(t, 2H, J=8.4Hz), -0.01(s, 9H).
실시예 24(m) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-히드록시메틸)-4-에톡시-5-메톡시-페닐)-1H-인다졸
실시예 24(m)은 실시예 24(a)의 단계 (vii)에서 [2-(4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페녹시메톡시)-에틸]-트리메틸실란 대신에 [2-(2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-벤질옥시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.64(s, 1H), 13.00(s, 1H), 8.50(d, 1H, J=8.4Hz), 7.73(d, 1H, J=8.4Hz), 7.62(s, 1H), 7.52(dd, 1H, J=6.0, 1.8Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.19-7.24(m, 2H), 7.15(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.11(t, 1H, J=5.1Hz), 4.37(d, 2H, J=5.1Hz), 4.08(q, 2H, J=6.9Hz), 3.80(s, 3H), 1.37(t, 3H, J=6.9Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 415, 검출 415.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
4-브로모-2-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-페놀의 제조: [2-브로모-4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-메탄올을 페닐릭에서 벤질알콜로 일주일 이상의 기간동안 준비한 SEM-이동(migration)을 통해 4-브로모-2-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-페놀을 수득하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.04(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.54(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.57(s, 2H), 3.88(s,3H), 3.68(t, 2H, J=8.4Hz), 0.97(t, 2H, J=8.4Hz), 0.02(s, 9H).
[2-(2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-벤질옥시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란의 제조: 4-브로모-2-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-페놀 1.28g(3.53mmol)을 DMSO 8㎖에 수산화 칼륨 790mg(14.1mmol)을 용해한 용액과 혼합하였다. 상기 반응물에 요오드에탄 565㎖(7.1mmol)를 첨가한 후 16시간동안 교반한 다음 30㎖ H2O로 희석하고 에테르(2x30㎖)로 추출하였다. 유기물은 30㎖ 염수로 세척하고 건조한(Na2SO4) 후 진공상태에서 농축하여 투명한 오일인 [2-(2-브로모-5-에톡시-4-메톡시-벤질옥시메톡시)-에틸]-트리메틸-실란 1.26g(수율 91%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.02(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.09(q, 2H, J=6.6Hz), 3.86(s, 3H), 3.69(t, 2H, J=8.4Hz), 1.46(t, 3H, J=6.6Hz), 0.97(t, 2H, J=8.4Hz), 0.04(s, 9H).
실시예 24(n) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 24(n)은 6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸 대신에 6-[5-메톡시-2-히드록시메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.59(s, 1H), 12.95(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.49(d, 1H, J=8.4Hz), 7.72(dd, 1H, J=6.3, 2.1Hz), 7.60(s, 1H), 7.51(dd, 1H, J=6.3, 2.1Hz), 7.31(d, 1H, J=8.4Hz), 7.20-7.24(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.87(s, 1H), 5.02(t, 1H, J=5.4Hz), 4.32(d, 2H, J=5.4Hz), 3.80(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 387, 검출 387;[m-H]/z 산출 385, 검출 385.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
(i)
4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-2-트리메틸스텐아닐(trimethylstannanyl)-벤즈알데히드의 제조: 2-브로모-4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-벤즈알데히드 3.36g(9.3mmol)을 아르곤 존재하에 정제된 플라스크에 넣고 건조 톨루엔 60㎖와 혼합하였다. 상기 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐(0) 500mg(0.45mmol)을 첨가한 후 100℃에서 23시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고 진공상태에서 농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(5% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-2-트리메틸스텐아닐-벤즈알데히드 2.77g(수율 67%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ9.81(dd, 1H, J=3.0, 0.9Hz), 7.66(t, 1H, J=6.6Hz), 7.21(t, 1H, J=9.0Hz), 5.35(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.82(t, 2H, J=8.4Hz), 0.25(t, 9H, J=26.7Hz), 0.98(t, 2H, J=8.4Hz), -0.01(s, 9H).
[4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-2-트리메틸스텐아닐-페닐]-메탄올의 제조: 4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-2-트리메틸스텐아닐-벤즈알데히드 2.36g(5.3mmol)을 메탄올 30㎖에 넣고 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 수소화 붕소나트륨 400mg(10.6mmol)을 첨가한 후 1시간동안 교반하였다. 상기 용액을 60㎖ H2O로 희석하고 EtOAc(2x50㎖)로 추출하였다. 유기물은 50㎖ 염수로세척하고 건조한(Na2SO4) 후 진공상태에서 농축하여 투명한 오일인 [4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-2-트리메틸스텐아닐-페닐]-메탄올 2.16g(수율 91%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.18(t, 1H, J=6.9Hz), 7.03(t, 1H, J=9.3Hz), 5.27(s, 2H), 4.58-4.63(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.80(t, 2H, J=8.4Hz), 1.53(t, 1H, J=6.0Hz), 0.96(t, 2H, J=8.4Hz), 0.31(t, 9H, J=27.3Hz), 0.01(s, 9H).
6-[5-메톡시-2-히드록시메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸의 제조: 6-요오드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-3-{1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-벤조이미다졸-2-일}-1H-인다졸(실시예 24(a), 단계(v)) 300mg(0.48mmol)과 [4-메톡시-5-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡 시)-2-트리메틸스텐아닐-페닐]-메탄올 282mg(0.63mmol)을 다이옥신 8㎖에 넣고 아르곤 존재하에 98℃에서 16시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 유기물은 염수 및 포화 NaHCO3로 세척하고 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 연노란색 오일인 6-[5-메톡시-2-히드록시메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸 224mg(수율 60%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.70(d, 1H, J=8.4Hz), 7.89-7.92(m, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.34-7.41(m, 4H), 6.91(s, 1H), 6.29(s, 2H), 5.83(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.78-3.92(m, 5H), 3.59-3.70(m, 4H), 0.83-1.04(m, 6H), 0.03(s, 9H), -0.04(s, 9H), -0.13(s, 9Hz).
실시예 24(o) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(3-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(o)는 6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-3-1H-벤조이미다졸-2-일-1H-인다졸 대신에 6-(3-메톡시-페닐)-3-1H-벤조이미다졸-2-일-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. 상기의 6-(3-메톡시-페닐)-3-1H-벤조이미다졸-2-일-1H-인다졸은 단계 (viii)에서 5-메톡시-2-메틸-4-[2-(트리메틸실아닐)-에톡시메톡시]-페닐브론산 대신에 3-메톡시-페닐보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(f)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.67(s, 1H), 13.00(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=8.4Hz), 7.71-7.75(m, 2H), 7.49-7.57(m, 2H), 7.30(t, 1H, J=7.8Hz), 7.12-7.24(m, 4H), 6.80(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 327, 검출 327; MS(ES)[m-H]/z 산출 325, 검출 325.
실시예 24(p) : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-(2-메톡시-3-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 24(p)는 실시예 24(e)는 상기 실시예 24(a)의 단계 (vi)에서 4-브로모-2-메톡시-5-메틸-페놀 대신에 상기의 Zristoff et. al.,Tet. Lett.,25, 3955-58(1984)에 의해 제조된 3-브로모-2-메톡시-페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.60(s, 1H), 12.97(s, 1H), 9.37(s, 1H), 8.52(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.69-7.74(m, 2H), 7.51(dd, 1H, J=7.8, 1.8Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.19-7.24(m, 2H), 7.02(t, 1H, J=7.8Hz), 6.85-6.93(m, 2H), 3.50(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 357, 검출 355;[m-H]/z 산출 357, 검출 355.
실시예 25(a) : 3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1H-인다졸
6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[3-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-인다졸 68mg(0.11mmol)을 TBAF(1M의 THF, 1.25㎖, 1.2㎖)와 에틸렌디아민 150㎖(2.2mmol)에 혼합하여 68℃에서 48시간동안 교반하였다. 상기 반응용액을 진공상태에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(2:1=EtOH/EtOAc)로 정제한 다음 아세토니트릴로 침전하여 백색 고체인 3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-6-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-1H-인다졸 21mg(수율 53%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.70(s, 1H), 13.49(br s, 1H), 9.62(s, 1H), 9.01(br s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.7Hz), 8.34(d, 1H, J=5.7Hz), 7.64(s, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.39(dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.21(d, 1H, J=8.1Hz), 6.55(d, 1H, J=2.1Hz), 6.49(dd, 1H, J=8.1, 2.1Ha), 3.74(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 358, 검출 358;[m-H]/z 산출 356, 검출 356.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
3-(1,1-디메톡시-메틸)-6-요오드-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸의 제조: 실시예 14의 단계 (i)에서 제조한 6-요오드-3-스티릴-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 1.28g(2.69mmol)을 CH2Cl2(40㎖)/메탄올(40㎖)에 넣고 -78℃에서 교반하였다. 상기 반응물이 푸른색으로 변할 때까지 오존을 처리한 다음 아르곤으로 정제하였다. 상기 혼합물에 메틸 설파이드(Sulfide) 4㎖를 첨가한 후 4시간동안 상온으로 가온하여 교반하였다. 진공상태에서 농축하여 엠버리스트(Amberlyst) 15(wet) 산화이온교환수지 0.8g이 들어있는 트리메틸 오르토포르메이트(orthoformate) 10㎖에 넣고 1시간동안 교반하여 아세탈로 완전히 변형시킨 아세탈과 알데히드 조혼합물을 얻었다. 상기 수지를 여과하여 제거한 용액으르 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일인 3-(1,1-디메톡시-메틸)-6-요오드-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 1.11g(수율 92%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.98(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=8.4Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 5.77(s, 1H), 5.69(s, 2H), 3.53(t, 2H,J=8.4Hz), 3.43(s, 6H), 0.88(t, 2H, J=8.4Hz), -0.06(s, 9H).
3-(1,1-디메톡시-메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸의 제조: 3-(1,1-디메톡시-메틸)-6-요오드-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 1.06mg(2.37mmol), 2-메톡 시-4-(트리메 틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐보론산 0.99g(3.32mmol) 및 탄산나트륨 352mg(1.4mmol)을 벤젠 15㎖, 메탄올 3㎖ 및 물 1㎖의 혼합용액이 들어있는 아르곤으로 정제된 플라스크에 넣고 교반하였다. 상기 반응물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 220mg(0.19mmol)을 첨가한 후 16시간동안 환류시켜 교반하였다. 그런다음 상기 반응물을 냉각하고 에테르 70㎖로 희석하였다. 유기물은 H2O와 염수(각각 10㎖)로 세척한 후 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 연노란색 오일인 3-(1,1-디메톡시-메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 1.12g(수율 82%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.91(d, 1H, J=8.4Hz), 7.64(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz),6.71-6.77(m, 2H), 5.82(s, 1H), 5.75(s, 2H), 5.28(s, 2H), 3.77-3.83(m, 5H), 3.57(t, 2H, J=8.4Hz), 3.46(s, 6H), 1.00(t, 2H, J=8.4 Hz), 0.88(t, 2H, J=8.4Hz), 0.03(s, 9H), -0.05(s, 9H).
6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드(carbaldehyde)의 제조: 3-(1,1-디메톡 시-메틸)-6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 1.1g(1.92mmol)을 1% TFA/CH2Cl220㎖에 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공상태에서 농축하여 투명한 오일인 6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 1.01g(수율 100%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.27(s, 1H), 8.28(d, 1H, J=8.4Hz), 7.73(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz), 6.72-6.79(m, 2H), 5.82(s, 2H), 5.28(s, 2H), 3.78-3.84(m, 5H), 3.61(t, 2H, J=8.1Hz), 0.89-1.03(m, 4H), 0.03(s, 9H), -0.05(s, 9H).
6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[3-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-인다졸의 제조: 6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸-실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 320mg (0.61mmol), 3,4-디아미노-피리딘 68mg(0.62mmol) 및 황 23mg(0.73mmol)을 건조 DMF 2㎖에 혼합하여 아르곤 존재하에 90℃에서 16시간동안 교반하였다. 상기 반응용액을 냉각하고 EtOAc 20㎖로 희석하였다. 유기물은 포화 NaHCO3와 염수(각각 15㎖)로 세척하고 건조한(Na2SO4) 후 진공상태에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(75%에서 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체인 6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[3-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-인다졸 78mg(수율 21%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.69(br s, 1H), 9.21(s, 1H), 8.63(dd, 1H, J=8.4, 0.3Hz), 8.50(d, 1H, J=5.4Hz), 7.73(s, 1H), 7.47(br s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.7, 1.2Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74-6.80(m, 2H),5.80(s, 2H), 5.29(s, 2H), 3.78-3.85(m, 5H), 3.63(t, 1H, J=8.1Hz), 0.89-1.04(m, 4H), 0.04(s, 9H), -0.06(s, 9H).
실시예 25(b) : 3-[6-(2-모르폴린(morpholin)-4-일-에틸카바모일 (ethylcarbamoyl)-1H-벤조이미다졸-2-일]-6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 25(b)는 상기 실시예 25(a)의 단계 (iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 3,4-디아미노-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.61(s, 0.5H), 13.59(s, 0.5H), 13.22(s, 0.5H), 13.18(s, 0.5H), 9.59(s, 1H), 8.35-8.46(m, 2H), 8.27(s, 0.5H), 8.02(s, 0.5H), 7.71-7.79(m, 1.5H), 7.63(s, 1H), 7.53(d, 0.5H, J=8.7Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.21(d, 1H, J=8.7Hz), 6.55(d, 1H, J=2.1Hz), 6.49(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 3.75(s, 3H), 3.58(t, 4H, J=4.5Hz), 3.42(q, 2H, J=6.0Hz), 2.43-2.51(m, 6H). MS(ES)[m+H]/z 산출 513, 검출 513;[m-H]/z 산출 511, 검출 511.
3,4-디아미노-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드는 다음과 같은 방법으로 제조한다:
3,4-디아미노-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드의 제조: 3,4-디아미노벤조산 5g(32.9mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린 5.2㎖(39.4mmol), 트리에틸아민 9.2㎖(66mmol) 및 DMAP 0.40g(3.3mmol)을 건조 DMF 80㎖에 넣고 0℃에서 혼합하였다. 상기 반응용액에 EDC 9.45g(49.3mmol)을 첨가한 후 상온에서 24시간동안 교반하였다. 진공상태에서 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH/CH2Cl2, 0.2% NH4OH )로 정제하여 밝은 갈색 고체인 3,4-디아미노-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드 2.6g(수율 31%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ7.72(t, 1H, J=5.4Hz), 7.02(d, 1H, J=1.8Hz), 6.92(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 6.46(d, 1H, J=8.1Hz), 4.89(br s, 2H), 4.51(br s, 2H), 3.55(t, 4H, J=4.8Hz), 3.29(q, 2H, J=7.2Hz), 2.36-2.43(m, 6H).
실시예 25(c) : 3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 25(c)는 상기 실시예 25(a)의 단계 (iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민(Harapanhalli et al.,J. Med. Chem.,39, 4804-09(1996))을 사용한 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.51(s, 0.33H), 13.38(s, 0.67H), 12.66(s, 0.33H), 12.59(s, 0.67H), 9.58(s, 1H), 8.42(d, 0.33H, J=8.4Hz), 8.41(d, 0.67H, J=8.4Hz), 7.59(s, 1H), 7.55(d, 0.67H, J=8.7Hz), 7.31-7.37(m, 1.33H), 7.20(app d, 1.33H, J=8.4Hz), 6.92-7.01(m, 1.67H), 6.55(d, 1H, J=1.5Hz), 6.48(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 3.74(s, 3H), 3.12(br s, 4H), 2.50(br s, 4H), 2.22(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 455, 검출 455;[m-H]/z 산출 453, 검출 453.
실시예 25(d) : 3-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조이미다졸-2-일]-6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 25(d)는 상기 실시예 25(a)의 단계 (iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠-1,2-디아민(Harapanhalli et al.,J. Med. Chem.,39, 4804-09(1996))을 사용한 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.41(br s, 1H), 12.79(br s, 1H),9.60(br s, 1H), 8.37(d, 1H, J=8.4Hz), 7.60(s, 1H), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.22(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03-7.07(m, 2H), 6.46-6.56(m, 3H), 3.75(s, 3H), 3.62(br s, 4H), 2.62(br s, 4H), 2.28(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 455, 검출 455;[m-H]/z 산출 453, 검출 453.
실시예 25(e) : 3-이미다졸-2-일-6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 25(e)는 6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[3-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1H-인다졸 대신에 6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-이미다졸-2-일-1H-인다졸을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.10(s, 1H), 12.59(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.27(d, 1H, J=8.4Hz), 7.53(s, 1H), 7.25(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.13-7.20(m, 3H), 6.54(d, 1H, J=2.1Hz), 6.47(dd, 1H, J=8.4, 2.1Hz), 3.73(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 307, 검출 307.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
글리옥살(Glyoxal)(40wt% H2O) 0.4㎖(3.5mmol)을 실시예 25(a)에서 제조한 6-[2-메톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리에틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 420mg(0.8mmol)과 28% 수용성 암모니아 0.6㎖를 THF(8㎖)/MeOH(8㎖)에 용해한 용액에 한 방울씩 첨가한 다음 상온에서 16시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 진공상태에서 농축하고 CHCl350㎖에 재용해하였다. 유기물은 H2O와 염수(각각 25㎖)로 세척하고 건조하여(Na2SO4) 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하여 투명한 오일인 6-[5-메톡시-2-메틸-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-페닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-이미다졸-2-일-1H-인다졸 120mg(수율 27%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.03(s, 1H), 8.48(d, 1H, J=8.4Hz), 7.65(s, 1H), 7.46(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.29-7.48(m, 2H), 7.13(d, 1H, J=1.5Hz), 6.73-6.78(m, 2H), 5.73(s, 2H), 5.28(s, 2H), 3.78-3.86(m, 5H), 3.60(t, 2H, J=8.4Hz), 0.88-1.03(m, 4H), 0.33(s, 9H), -0.05(s, 9H).
실시예 25(f) : 3-[4-(2-히드록시에틸술퍼닐)-1H-벤조이미다졸-2-일]-6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 25(f)는 실시예 25(a)의 단계(iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 2-(2,3-디아미노-페닐술퍼닐)-에탄올)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.51(s, 1H), 13.02(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.45(d, 1H, J=8.4Hz), 7.61(s, 1H), 7.32-7.40(m, 2H), 7.11-7.23(m, 3H), 6.55(d, 1H, J=2.4Hz), 6.48(dd, 1H, J=8.1, 2.4Hz), 4.96(br s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65(br s, 2H), 3.33(t, 2H, J=6.9Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 455, 검출 455;MS(ES)[m-H]/z 산출 431, 검출 431.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
2-(3-아미노-2-니트로-페닐술퍼닐)-에탄올의 제조: 3-클로로-2-니트로-아닐린 1.12g(6.5mmol), 2-메르캅토에탄올(2-mercaptoethanol) 0.60㎖(8.6mmol) 및 탄산칼륨 0.99g(7.1mmol)을 건조 DMF 15㎖에 넣고 130℃에서 4시간동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 진공상태에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(70% EtOAc/헥산)로 정제하여 밝은 적색 고체인 2-(3-아미노-2-니트로-페닐술퍼닐)-에탄올 1.29g(수율 93%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ7.20(t, 1H, J=8.1Hz), 6.80(s, 2H), 6.73(dd, 1H, J=8.4, 0.9Hz), 6.63(dd, 1H, J=7.8, 1.2Hz), 4.92(t, 1H, J=6.0Hz), 3.58(q, 2H, J=6.0Hz), 2.98(t, 2H, J=6.0Hz).
2-(2,3-디아미노-페닐술퍼닐)-에탄올의 제조: 2-(3-아미노-2-니트로-페닐술퍼닐)-에탄올 1.02g(4.8mmol)을 EtOAc 25㎖에 10% Pd-C 180mg을 용해한 용액의 H2의 45psi를 사용하는 수소화반응으로 6시간동안 환원하였다. 상기 반응용액을 셀라이트로 여과한 후 용매를 진공상태에서 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 연노란색 고체인 2-(2,3-디아미노-페닐술퍼닐)-에탄올 762mg(수율 87%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ6.98(dd, 1H, J=7.5, 1.5Hz), 6.60-6.72(m, 2H), 3.65(t, 2H, J=5.7Hz), 3.55(br s, 5H), 2.91(t, 2H, J=5.7Hz).
실시예 25(g) : 3-(5-메틸카바모일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2-메톡시-4-히드록시페닐)-1H-인다졸
실시예 25(g)는 실시예 25(a)의 단계(iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 3,4-디아미노-N-메틸-벤즈아미드(Kumar, et. al.,J. Med. Chem.,27, 1083-89(1984))를 사용하는 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.59(s, 0.5H), 13.55(s, 0.5H), 13.21(s, 0.5H), 13.14(s, 0.5H), 9.60(s, 1H), 8.38-9.46(m, 2H), 8.26(s, 0.5H), 8.03(s, 0.5H), 7.71-7.79(m, 1.5H), 7.63(s, 1H), 7.52(d, 0.5H, J=8.4Hz), 7.35-7.40(m, 1H), 7.21(d, 1H, J=2.1Hz), 6.55(d, 1H, J=2.4Hz), 6.49(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 3.75(s, 3H), 2.82(d, 1.5H, J=1.5Hz), 2.81(d, 1.5H, J=1.5Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 414, 검출 414; MS(ES)[m-H]/z 산출 412, 검출 412.
실시예 25(h) : 3-(5-디메틸아미노-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 25(h)는 실시예 25(a)의 단계(iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 3,4-디아미노-N,N-디메틸-아닐린(Cazaux et al.,Can. J. Chem.,71, 1236-46(1993)))을 사용하는 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.36(s, 1H), 12.51(br s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.42(d, 1H, J=8.4Hz), 7.59(s, 1H), 7.49(br s, 1H), 7.33(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.20(d, 1H, J=8.1Hz), 6.87(br d, 2H, J=8.1Hz), 6.55(d, 1H, J=2.1Hz),6.48(dd, 1H, J=8.1, 2.1Hz), 3.73(s, 3H), 2.92(s, 6H). MS(ES)[m+H]/z 산출 400, 검출 400;MS(ES)[m-H]/z 산출 398, 검출 398.
실시예 25(i) : 3-(5-아미노술포닐-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 25(i)는 실시예 25(a)의 단계(iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 3,4-디아미노-벤젠술폰아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.67(s, 0.5H), 13.64(s, 0.5H), 13.39(s, 0.5H), 13.35(s, 0.5H), 9.60(s, 1H), 8.43(d, 1H, J=8.1 Hz), 8.18(d, 0.5H, J=1.5 Hz), 7.99(d, 0.5H, J=1.5 Hz), 7.86(d, 0.5H, J=8.4 Hz), 7.62-7.72(m, 2.5H), 7.29(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.20-7.28(m, 3H), 6.55(d, 1H, J=2.1 Hz), 6.49(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 3.75(s, 3H). MS(ES)[m+H]/z 산출 436, 검출 436; MS(ES)[m-H]/z 산출 434, 검출 434.
실시예 25(j) : 3-(4-메틸카바모일-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-(2-메톡시-4-히드록시-페닐)-1H-인다졸
실시예 25(j)는 실시예 25(a)의 단계(iv)에서 3,4-디아미노피리딘 대신에 2,3-디아미노-N-메틸-벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 25(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.71(s, 1H), 13.46(s, 1H), 9.85(br d, 1H, J=4.8Hz), 9.61(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=8.4Hz), 7.89(dd, 1H, J=7.5, 1.2Hz), 7.66-7.72(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 1.2Hz), 7.36(t, 1H, J=7.8Hz), 7.23(d, 1H, J=8.1Hz), 6.56(d, 1H, J=2.4Hz), 6.50(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 3.76(s, 3H), 3.10(d, 3H, J=1.8Hz). MS(ES)[m+H]/z 산출 414, 검출 414;MS(ES)[m-H]/z 산출 412, 검출 412.
2,3-디아미노-N-메틸-벤즈아미드는 다음과 같은 방법으로 제조한다:
2-아미노-N-메틸-3-니트로-벤즈아미드의 제조: 2-아미노-3-니트로-벤조산 1.8g(9.9mmol)과 메틸아민 히드로클로라이드 1.33g(19.8mmol)을 건조 CH2Cl2(30㎖)/DMF(5㎖)에 넣고 0℃에서 교반하였다. 상기 반응용액에 EDC 2.83g(14.8mmol)과 DIEA 4.92㎖(27.7mmol)를 첨가하고 상온으로 가온하여 3시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공상태에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(8% MeOH/CHCl3)로 정제하여 노란색 고체인 2-아미노-N-메틸-3-니트로-벤즈아미드 1.42g(수율 74%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.58(br s, 1H), 8.23(br s, 2H), 8.15(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 7.82(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 6.68(t, 1H, J=8.1Hz), 2.76(d, 3H, J=4.5Hz).
2,3-디아미노-N-메틸-벤즈아미드의 제조: 2-아미노-N-메틸-3-니트로-벤즈아미드 1.4g(7.2mmol)을 EtOAc 25㎖에 넣고 10% Pd-C 250mg과 H2의 50psi를 사용하는 수소화반응으로 5시간동안 환원하였다. 상기 반응용액을 셀라이트로 여과한 후 용매를 진공상태에서 제거하고 실리카겔 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl3)로 정제하여 연노란색 고체인 2,3-디아미노-N-메틸-벤즈아미드 1.08mg(수율 91%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ6.87(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 6.76(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 6.59(t, 1H, J=7.8Hz), 6.14(br s, 4H), 4.28(br s, 4H), 2.95(d, 3H, J=5.1Hz).
실시예 26 : 6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-[E-2-(4-그리실아미노 (glycylamino)-페닐)-에테닐]-1H-인다졸
실시예 26은 아래에 기재한 출발물질을 사용하여 실시예 1(a)에서와 동일한방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.29(d, 1H), 7.80(m, 5H), 7.58(m, 3H), 7.38(s, H), 7.27(d, 1H), 7.01(d, 1H), 4.00(s, 3H), 3.42(s, 2H);LCMS(100% area) Rt=3.44min, (pos)[M+H]/z 산출 415.1, 검출 415.2.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조한다:
3-요오드-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸은 실시예 1(a)의 단계 (v)에서 제조한 화합물을 실시예 10의 단계 (ii)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.71(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.20(m, 2H), 5.82(s, 2H), 5.33(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.64(t, 2H), 3.59(s, 3H), 0.95(t, 2H), -0.03(s, 9H).
3-스티릴-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸은 상기 실시예 11의 단계 (iii)과 동일한 방법으로 제조하였다: Rfsm 0.41, p 0.35(에틸 아세테이트:헥산=2:8);1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.12(d,1H), 7.73(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.30(m, 4H), 5.85(s, 2H), 5.38(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.70(t, 2H), 3.62(s, 3H), 0.98(t, 2H), -0.02(s, 9H).
(iii)
3-카르복스알데히드-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸은 상기 실시예 33(a)의 단계 (i)과 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.33(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.25(m, 3H), 5.90(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.67(t, 2H), 3.51(s, 3H), 0.98(t, 2H), -0.02(s, 9H).
3-(4-니트로스티릴)-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸은 2-피콜릴트리페닐포스포늄 클로라이드-포타슘 하이드라이드 대신에 4-니트로벤질트리페닐포스포늄 브로마이드와 리튬 헥사메틸디실라지드(hexamethyldisilazide)를 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)의 단계 (ii)와 동일한 방법으로 제조하였다: LCMS(100% area) Rt=6.89min, (pos)[M+H]/z 산출 562.4, 검출 562.4.
3-(4-니트로스티릴)-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸은 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다: FTIR(박막) 3335, 3178, 2954, 1592, 1512, 1338, 1257, 1136, 1257, 1136, 987㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.22(d, 2H, J=8.8Hz), 8.02(d, 1H, J=8.5Hz), 7.70(d, 2H, J=8.8Hz), 7.58(m, 3H), 7.45(dd, 1H, J=1.3, 8.5Hz), 7.20(m, 4H), 7.26(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.53(s, 3H);LCMS(100% area) Rt=5.13min, (pos)[M+H]/z 산출 432.1, 검출 432.1.
3-(4-아미노스티릴)-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸은 상기 실시예 11의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 제조하였다:Rfsm 0.39, p 0.26(에틸아세테이트:헥산=6:4); FTIR(박막) 3366, 3210, 2954, 1608, 1517, 1465, 1412, 1259,1157, 1077, 989, 912㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.11(d, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50-7.15(m, 8H), 6.71(d, 2H), 5.36(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.61(s, 3H);LCMS(100% area) Rt=4.40min, (pos)[M+H]/z 산출 402.2, 검출 402.2.
3-(4-아미노스티릴)-6-(3-메톡시-4-메톡시메톡시-페닐)-1H-인다졸 90mg(0.224mmol)을 디클로로메탄 2㎖에 재용해한 후 보크-글리신(Boc-glycine) 196mg(1.12mmol, 5 equiv), DMAP 82mg(3equiv) 및 HATU 426mg(5equiv)를 처리하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반한 다음 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 유기물을 농축하여 5㎖ 메탄올에 녹이고 탄산칼륨 100mg을 처리하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 3일간 가열하였다. 생성물을 다시 에틸아세테이트와 물로 분획하여 유기물을 농축하여 실리카로 정제하였다(109mg, 66%): Rfsm 0.32, p 0.46(에틸아세테이트:헥산=6:4);1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.18(bs, 1H), 8.03(d, 1H, J=8.1Hz), 7.56(m, 5H), 7.40(m, 3H), 7.20(m, 3H), 5.29(s, 2H), 5.20(bs, 1H), 3.98(s, 3H), 3.96(d, 2H), 3.54(s, 3H), 1.48(s, 9H).
실시예 27(a) : 6-페닐-3-E-스티릴-1H-인다졸
6-페닐-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸 345mg(0.81 mmol)을 TBAF(THF에 1M 농도로 용해, 16㎖, 16mmol)와 에틸렌 다이민 0.53㎖(8.1mmol)를 혼합한 용액에 처리한 후 70℃에서 2시간동안 가열한 다음 상기 용액을 염수 200㎖에 붓고 에틸아세테이트(3x30㎖)로 추출하였다. 유기물층은 MgSO4로 건조한 후 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 6-페닐-3-E-스티릴-1H-인다졸 80mg(수율 34%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.10(d, 1H, J=8.5Hz); HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 297.1392, 검출 297.1393. 분석 산출 C(85.10), H(5.44), N(9.45). 검출: C(85.10), H(5.46), N(9.43).
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조한다:
실시예 14의 단계 (i)에서 제조한 6-요오드-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸 476mg(1.0mmol)을 디옥산(dioxane) (3㎖, 음파처리 및 발포아르곤으로 가스를 제거함), Pd(PPh3)423mg(0.05mmol), 페닐보론산302mg(2.5mmol) 및 Na2CO3(2M 수용액의 1.25㎖, 상기와 같이 가스를 제거함)와 혼합한 용액을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음 상기 용액을 100㎖ 에틸아세테이트로 희석하고 염수(2x20㎖)로 세척하였다. 유기물층은 MgSO4로 건조한 후 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 6-페닐-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸 345mg(수율 81%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.09(dd, 1H, J=8.5, 0.7Hz), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=7.0Hz), 7.64-7.58(m, 2H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.45-7.36(m, 4H), 7.34-7.27(m, 1H), 5.80(s, 2H), 3.73(t, 2H, J=8.3Hz), 1.12(t, 2H, J=8.3Hz).
실시예 27(b) : 6-(3-메톡시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(b)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 3-메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.70(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.60-7.43(m, 3H), 7.43-7.33(m, 3H), 7.32-7.21(m, 3H), 6.99-6.92(m, 1H), 3.88(s, 3H). HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 349.1317, 검출 349.1342. 0.1H2O로 분석한 산출 C(80.50), H(5.59), N(8.55). 검출: C(80.44), H(5.49), N(8.55).
실시예 27(c) : 6-(4-메톡시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(c)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 4-메톡시페닐보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.20(s, 1H), 8.23(d, 1H, J=8.4Hz), 7.76-7.64(m, 1H), 7.76-7.64(m, 5H), 7.54(s, 1H), 7.50-7.37(m, 3H), 7.33-7.25(m, 1H), 7.07(d, 2H, J=8.8Hz), 3.82(s, 3H). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 327.1497, 검출 327.1502. 분석 산출 C(80.96), H(5.56), N(8.58). 검출: C(80.71), H(5.42), N(8.47).
실시예 27(d) : 6-나프트(naphth)-1-일-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(d)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 1-나프탈렌보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ10.11(s, 1H), 8.45(d, 1H, J=8.41), 7.97-7.87(m, 3H), 7.66-7.37(m, 13H), 7.35-7.28(m, 1H). HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 369.1368, 검출 369.1359. 분석 산출 C(86.68), H(5.32), N(8.19). 검출: C(86.52), H(5.32),N(8.19).
실시예 27(e) : 6-피리딘-3-일-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(e)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 3-피리딘보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.97(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=4.8Hz), 8.30(d, 1H, H=8.5 Hz), 8.27(d, 1H, J=8.1Hz), 7.86(s, 1H), 7.72(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.69-7.56(m, 4H), 7.54-7.42(m, 2H), 7.40-7.32(m, 1H). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 298.1344, 검출 298.1356. 0.25 H2O로 분석한 산출 C(79.58), H(5.18), N(13.92). 검출: C(79.53), H(5.16), N(13.80).
실시예 27(f) : 6-피리딘-4-일-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(f)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 4-피리딘보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.69(bs, 2H), 8.30(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.96(s, 1H),7.87(d, 2H, J=5.6Hz), 7.75-7.68(m, 3H), 7.68-7.50(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.40-7.31(m, 1H). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 298.1344, 검출 298.1357. 0.3H2O로 분석한 산출 C(79.34), H(5.19), N(13.88). 검출: C(79.14), H(5.08), N(13.84).
실시예 27(g) : 6-인돌(indol)-4-일-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(g)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 4-인돌보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.25(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.85(s, 1H), 7.75-7.67(m, 3H), 7.67-7.52(m, 2H), 7.52-7.42(m, 3H), 7.39-7.22(m, 4H), 6.72(d, 1H, J=3.2 Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 336.1501, 검출 336.1506. 0.3H2O로 분석한 산출 C(78.97), H(5.36), N(12.01). 검출: C(78.95), H(5.20), N(12.03).
실시예 27(h) : 6-[3-에톡시-4-히드록시페닐]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(h)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 3-에톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)벤젠 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.10(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.74(s, 1H), 7.74-7.16(m, 10H), 7.07(d, 1H, J=8.15 Hz), 4.27(q, 2H, J=14.0 Hz), 1.54(t, 3H, J=14.0 Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 357.1603, 검출 357.1611. 0.2H2O로 분석한 산출 C(76.73), H(5.71), N(7.78). 검출: C(76.72), H(5.91), N(7.63).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 24(a)의 단계 (vi)-(vii)와 동일한 방법으로 4-브로모-2-에톡시-페 놀(Smith et al.,Soc. Pl.,1877-78(1992))을 3-에톡시-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시-벤젠 브론산으로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.82(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.72(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.1 Hz), 5.37(s, 2H), 4.29(q, 2H, J=14.0 Hz), 3.87(t, 2H, J=16.8 Hz), 1.54(t, 2H, J=14.0 Hz), 0.99(t, 2H, J=16.8 Hz), 0.03(s, 9H).
실시예 27(i) : 6-[3-(2-히드록시에톡시)-4-히드록시페닐]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(i)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 상기 실시예 24(c)의 단계 (i)-(iii)과 동일한 방법으로 2-(2-히드록시-에톡시-페놀(Yamaguchi et al.,Bull. Chem. Soc. Jpn.,61, 2.47-54 (1988))로부터 제조한 3-[2-(트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-에톡시]-4-(2-트리메틸실아닐-에톡시메톡시)-벤젠 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.17(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.73-7.17(m, 11H), 6.92(d, 1H, J=8.2 Hz), 4.13(t, 2H, J=9.7 Hz), 3.8(t, 2H, J=9.7 Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 373.1552, 검출 373.1563. 0.05 트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(73.37), H(5.35), N(7.41). 검출: C(73.11), H(5.33), N(7.39).
실시예 27(j) : 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(j)는 실시예 27(a)의 단계(i)에서 페닐보론산 대신에 3,4-디메톡시페닐 보론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.01(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.51-7.05(m, 11H),6.86(d, 1H, J=8.0 Hz), 3.58(s, 3H), 3.65(s, 3H). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 357.1598, 검출 357.1508. 0.2H2O로 분석한 산출 C(76.73), H(5.71), N(7.78). 검출: C(76.45), H(5.70), N(7.68).
실시예 27(k) : 6-(2-메톡시피리딘-5-일)-3-E-스티릴-1H-인다졸
6-(2-메톡시피리딘-5-일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 6-(2-메톡시피리딘-5-일)-3-E-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.53(d, 1H, J=2.1 Hz), 8.15(d, 1H, J=9.2 Hz), 7.97(dd, 1H, J=2.6, 8.6Hz), 7.79(s, 1H), 7.74-7.34(m, 8H), 6.94(d, 1H, J=8.6 Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 328.1450, 검출 328.1462. 분석 산출 C(77.04), H(5.23), N(12.83). 검출: C(77.00), H(5.28), N(12.65).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
5-브로모-2-메톡시피리딘 2.00g(6.10mmol), 헥사메틸디틴(hexamethylditin)1.15g(6.10mmol) 및 Pd(PPh3)40.28g(0.24mmol)을 혼합한 용액을 디옥산 10㎖에 넣고 가스를 제거한 후 16시간동안 환류하였다. 상기 혼합물에 6-요오드-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 2.90g(6.10mmol)을 첨가하고 Pd(PPh3)40.35g(0.31mmol)을 첨가한 다음 상기 반응 혼합물을 16시간동안 환류하였다. 이 혼합물을 에틸아세테이트 150㎖로 희석하고 염수 30㎖로 세척하였다. 유기물은 MgSO4로 건조한 후 감압농축하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 6-(2-메톡시피리딘--5-일)-3((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메 틸)-1H-인다졸 1.12g(수율 40%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ8.51(d, 1H, J=2.5 Hz), 8.50(d, 1H, J=9.1 Hz), 7.93(dd, 1H, J=2.5, 8.6Hz), 7.69(s, 1H), 7.69-7.28(m, 8H), 6.89(d, 1H, J=8.6 Hz), 5.83(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.64(t, 2H, J=8.3 Hz), 0.93(t, 2H, J=8.3 Hz), -0.03(s, 9H).
실시예 28(a) : 6-(3-히드록시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(b)에서 제조한 6-(3-메톡시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸 100mg (0.3mmol)을 -78℃로 냉각한 후 BBr3(CH2Cl2에 1M 농도로 용해, 1.8㎖, 1.8mmol)를 처리하였다. 상기 용액을 -78℃에서 15분간 방치한 후 0℃로 가온하여 3시간동안방치하였다. 상기 용액을 포화 수용성 수소화 소듐 비카르보네이트 10㎖를 첨가한 다음 에틸아세테이트 50㎖로 희석하였다. 유기물층은 염수 20㎖로 세척하고, 감압농축한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 6-(3-히드록시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸 55mg(수율 59%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.16(d, 1H, J=8.5Hz), 7.71-7.62(m, 3H), 7.61-7.44(m, 3H), 7.43-7.35(m, 2H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.20-7.10(m, 2H), 6.85-6.79(m, 1H);δ13.14(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=8.4Hz), 7.73(d, 2H, J=7.3), 7.64-7.52(m, 5H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.33-7.25(m, 1H), 6.89(d, 2H, J=8.6Hz).
실시예 28(b) : 6-(4-히드록시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(c)에서 제조한 6-(4-메톡시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸을 실시예 28(a)와 동일한 방법으로 6-(4-히드록시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.14(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.73(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.64-7.52(m, 5H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.33-7.25(m, 1H), 6.89(d, 2H, J=8.6 Hz). HRMS(FAB)[M+Na]/z 산출 313.1341, 검출 313.1347. 0.5H2O로 분석한 산출 C(78.48), H(5.33), N(8.72). 검출: C(78.35), H(5.26), N(8.49).
실시예 28(c) : 6-(2-히드록시피리딘-5-일)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(k)에서 제조한 6-(2-메톡시피리딘-5-일)-3-E-스티릴-1H-인다졸을 실시예 28(a)와 동일한 방법으로 6-(2-히드록시피리딘-5-일)-3-E-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.22(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.96(dd, 2H, J=2.6, 9.65 Hz), 7.81(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.74-7.30(m, 9H), 6.50(d, 1H, J=9.4 Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 314.1293, 검출 314.1280. 0.1트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(72.69), H(4.86), N(12.59). 검출: C(72.77), H(4.81), N(12.65).
실시예 28(d) : 6-(3,4-디히드록시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(j)에서 제조한 6-(3,4-디메톡시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸을 실시예 28(a)와 동일한 방법으로 6-(3,4-디히드록시페닐)-3-E-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ9.09(br s, 1H), 9.07(br s, 1H), 8.20(d, 1H, J=8.5), 7.73(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.56(d, 2H, J=10.1 Hz), 7.53(s, 1H), 7.43-7.29(m, 4H), 7.11(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.86(d, 1H, J=8.2 Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 329.1290, 검출 329.1274. 1.0H2O로 분석한 산출 C(66.79), H(4.73), N(7.15). 검출: C(66.54), H(4.56), N(7.36).
실시예 29(a) : 6-피리드(Pyrid)-4-일-3-E-[2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 실시예 27(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ13.55(s, 1H), 8.68(dd, 2H, J=4.6, 1.6Hz), 8.21(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.96(s, 1H), 7.81(dd, 2H, J=4.5, 1.6 Hz), 7.66(dd, 1H, J1=8.5, 1.4Hz), 7.58(d, 2H, J=8.0Hz), 7.51(s, 2H), 7.39-7.32(m, 1H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 366, 검출 366. 0.7H2O로 분석한 산출 C(63.40), H(3.83), N(11.09). 검출: C(63.63), H(3.75), N(10.83).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
2,6-디클로로벤질 브로마이드1.20g(5mmol)을 트리에틸 포스피트(phosphite) 1.66g(10mmol)과 혼합하여 150℃에서 2시간동안 가열하였다. 잔존하는 트리에틸 포스피트를 제거하기 위해 상기 반응 혼합물을 감압(10mmHg)하에 160℃에서 증류하여 투명한 액상인 (2,6-디클로로-벤질)-포스포닌산 디에틸 에스테르 1.46g(수율 100%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.33-7.28(m, 2H), 7.15-7.07(m, 1H), 4.14-4.02(m, 4H), 3.60(d, 2H, J=22.4Hz), 1.27(t, 6H, J=7.0Hz).
THF 25㎖에 6-피리드-4-일-3-E-스티릴-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 2.13g(5.0mmol)을 용해한 용액과 메탄올 25㎖를 통해 -78℃에서 15분간 오존으로 발포하였다. 상기 용액을 -78℃에서 10분동안 아르곤으로 발포시킨 후 디메틸 황화합물 1.46㎖(20mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온으로 가온한 후 2시간동안 방치한 다음 염수 300㎖로 정제한 후 에틸아세테이트(3x100㎖)로 추출하였다. 유기물은 MgSO4로 건조한 다음 감압증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 2.2g(수율 75%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ10.39(s, 1H), 8.75(d, 2H, J=1.6 Hz), 8.45(d, 1H, J=2.8 Hz), 7.91(s, 1H), 7.75-7.66(m, 3H),5.90(s, 2H), 3.63(t, 2H, J=2.7 Hz), 0.93(t, 2H, J=2.8 Hz), 0.00(s, 9H).
DMF 15㎖에 (2,6-디클로로벤질)포스피닌산 디에틸 에스테르 582mg(2.0mmol)을 용해한 용액을 0℃로 냉각한 후 NaH 160mg(미네랄 오일에 60% 용해, 4.0mmol)을 처리하였다. 상기 용액을 0℃에서 30분간 방치한 다음 6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 353mg(1.0mmol)을 처리하였다. 상기 용액을 1시간이상 상온으로 가온한 후 상온에서 2시간 방치하였다. 상기 용액을 염수 250㎖를 넣고 에틸아세테이트(3x80㎖)로 추출하였다. 유기물은 MgSO4로 건조한 다음 감압농축한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,6-디클로로페닐)에테닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 330mg(수율 67%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3): δ7.72(dd, 2H, J=4.6, 1.5Hz), 8.16(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.84(s, 1H), 7.62(ss, 2H, J=4.5 1.6Hz), 7.60(s, 2H), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.39(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.18-7.12(m, 1H), 3.64(t, 2H, J=8.3 Hz), 0.92(t, 2H, J=8.3 Hz), 0.00(s, 9H).
실시예 29(b) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메틸페닐)-에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메틸페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.88(d, 1H, J=6.7 Hz), 8.41-8.35(m, 3H), 8.16(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=8.6, 1.6 Hz), 7.67-7.48(m, 4H), 7.35(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.22-7.17(m, 1H), 4.88(s, 3H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 312, 검출 312. 0.2H2O, 1.1 트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(63.27), H(4.23), N(9.54). 검출: C(63.08), H(4.18), N(9.80).
실시예 29(c) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(4-클로로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메틸페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.40(s, 1H), 8.67(dd, 2H, J=4.6, 1.6Hz), 8.33(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.92(s, 1H), 7.81(dd, 2H,J=4.6, 1.6Hz), 7.78(d, 2H, J=8.5Hz), 7.67-7.56(m, 3H), 7.46(d, 2H, J=8.5Hz). 0.15H2O로 분석한 산출 C(71.81), H(4.31), N(12.56). 검출: C(71.85), H(4.26), N(12.48).
실시예 29(d) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(비페닐-4-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(비페닐-4-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.40(s, 1H), 8.68(d, 2H, J=4.6, 1.5Hz), 8.35(d, 1H, J=8.5Hz), 7.93(s, 1H), 7.87-7.79(m, 4H), 7.73(d, 4H, J=8.1Hz), 7.66-7.60(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.41-7.34(m, 1H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 374, 검출 374. 0.20H2O로 분석한 산출 C(82.82), H(5.19), N(11.15). 검출: C(82.82), H(5.19), N(11.16).
실시예 29(e) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메톡시페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메톡시페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.39(s, 1H), 8.67(d, 2H, J=5.3 Hz), 8.33(d, 2H, J=8.5Hz), 7.92(s, 1H), 7.81(dd, 2H, J=4.6, 1.5Hz), 7.65-7.54(m, 3H), 7.35-7.28(m, 3H), 3.83(s, 3H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 328, 검출 328. 0.20 H2O로 분석한 산출 C(76.20), H(5.30), N(12.70). 검출: C(76.17), H(5.34), N(12.65).
실시예 29(f) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(피리드-2-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(피리드-2-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.68(dd, 2H, J=4.5, 1.6 Hz), 8.62(d, 1H, J=3.8 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.5Hz), 7.99(d, 1H, J=16.4Hz), 7.94(s, 1H), 7.86-7.78(m, 3H), 7.73-7.57(m, 3H), 7.32-7.26(m, 1H). 0.05H2O로 분석한 산출 C(76.26), H(4.75), N(18.72). 검출: C(76.22), H(4.79), N(18.76).
실시예 29(g) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.40(s, 1H), 8.68(dd, 2H, J=4.5 1.6Hz), 8.34(d, 1H, J=8.4Hz), 7.92(s, 1H), 7.81(dd, 2H, J1=4.5, 1.6Hz), 7.74-7.52(m, 5H), 7.49-7.40(m, 1H), 7.16-7.07(m, 1H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 316, 검출 316. 분석 산출 C(76.17), H(4.48), N(13.33). 검출: C(76.07), H(4.53), N(13.36).
실시예 29(h) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2-플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2-플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.43(s, 1H), 8.66(dd, 2H, J=4.5, 1.6Hz), 8.23(d, 1H, J=8.2Hz), 7.98-7.90(m, 2H), 7.80(dd,2H, J=4.5, 1.7Hz), 7.73-7.54(m, 3H), 7.40-7.31(m, 1H), 7.30-7.21(m, 2H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 316, 검출 316. 분석 산출 C(76.17), H(4.48), N(13.33). 검출: C(76.12), H(4.51), N(13.29).
실시예 29(i) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-클로로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-클로로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.42(s, 1H), 8.68(dd, 2H, J=4.5, 1.6Hz), 8.35(d, 1H, J=8.1Hz), 7.92(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.82(dd, 2H, J=4.5, 1.7Hz), 7.74-7.51(m, 4H), 7.43(t, 1H, J=7.8Hz), 7.37-7.21(m, 1H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 332, 검출 332. 분석 산출 C(72.40), H(4.25), N(12.67). 검출: C(72.52), H(4.28), N(12.57).
실시예 29(j) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.38(s, 1H), 8.67(dd, 2H, J=4.5, 1.6Hz), 8.25(d, 1H, J=8.5Hz), 7.92(s, 1H), 7.81(dd, 2H, J=4.5, 1.6Hz), 7.70-7.50(m, 4H), 2.72(s, 3H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 319, 검출 319. 0.15 트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(65.51), H(4.25), N(16.70). 검출: C(65.56), H(4.37), N(16.53).
실시예 29(k) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(나프탈렌-2-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(나프탈렌-2-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ13.40(s, 1H), 8.68(dd, 2H, J=4.6, 1.4Hz), 8.39(d, 1H, J=8.5Hz), 8.17(s, 1H), 8.09-7.89(m, 8H), 7.83(dd, 2H, J=4.6, 1.6Hz), 7.74(s, 2H), 7.65(dd, 1H, J=8.5, 1.4Hz), 7.60-7.46(m, 4H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 348, 검출 348. 1.05 트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(67.10), H(3.89), N(9.00). 검출: C(67.20), H(3.93), N(9.05).
실시예 29(l) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,3-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,3-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3+MeOH-d4): δ8.68(d, 2H, J=5.6 Hz), 8.02(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.70(s, 1H), 7.58(dd, 2H, J=4.8, 1.5 Hz), 7.57-7.39(m, 3H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.06-6.96(m, 2H). MS(FAB)[M+H]/z 산출 334, 검출 334. 0.80 H2O로 분석한 산출 C(69.08), H(4.23), N(12.08). 검출: C(68.77), H(3.93), N(11.85).
실시예 29(m) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3,5-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3,5-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.69(d, 2H,J=6.3 Hz), 8.34(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.97(s, 1H), 7.97(d, 2H, J=6.3 Hz), 7.71(d, 1H, J=10.0 Hz), 7.62(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.36(d, 1H, J=11.11), 6.95-6.89(m, 1H). MS(ES)[M+H]/z 산출 334, 검출 334. 분석 산출 C(72.06), H(3.93), N(12.61). 검출: C(72.20), H(4.01), N(12.58).
실시예 29(n) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(비페닐-3-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(비페닐-3-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.68(d, 2H, J=6.1 Hz), 8.39(d, 1H, J=8.5), 8.04(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.79-7.37(m, 11H). MS(ES)[M+H]/z 산출 374, 검출 374. 분석 산출 C(83.62), H(5.13), N(11.25). 검출: C(83.47), H(5.08), N(11.32).
실시예 29(o) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,6-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.69(d, 2H, J=6.3 Hz), 8.21(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.97(s, 1H), 7.88(d, 2H, J=6.3 Hz), 7.83(d, 1H, J=17.1 Hz), 7.71(1H, J=8.6 Hz), 7.65(d, 1H, J=17.1 Hz), 7.40-7.35(m, 1H), 7.13-7.08(m, 2H). MS(ES)[M+H]/z 산출 334, 검출 334. 0.1 H2O로 분석한 산출 C(71.67), H(3.97), N(12.54). 검출: C(71.37), H(3.90), N(12.31).
실시예 29(p) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.84(d, 2H, J=6.4 Hz), 8.43(d, 1H, J=8.5Hz), 8.19(d, 2H, J=6.4 Hz), 8.07(s, 1H), 7.81-7.27(m, 5H), 7.78(s, 1H). MS(ES)[M+H]/z 산출 382, 검출 382. 1.0 트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(55.76), H(3.05), N(8.48). 검출: C(55.84), H(3.09), N(8.45).
실시예 29(q) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(벤즈이미다졸-2-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.69(d, 2H, J=6.1 Hz), 8.25(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.03(d, 1H, J=16.7 Hz), 7.97(s, 1H), 7.84(d, 2H, J=6.2), 7.72(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.60-7.57(m, 2H), 7.53(d, 1H, J=16.7 Hz), 7.22-7.19(m, 2H). MS(ES)[M+H]/z 산출 338, 검출 338. 2.0 트리플루오로아세트산 및 0.2 H2O로 분석한 산출 C(52.77), H(3.08), N(12.31). 검출: C(52.59), H(3.17), N(12.18).
실시예 29(r) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ8.67(d, 2H, J=6.1 Hz), 8.30(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.89(s, 1H), 7.81(d, 2H, J=6.1 Hz), 7.61(d, 1H, J=9.9 Hz), 7.46-7.42(m, 3H), 7.18(d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.05(s, 2H). MS(ES)[M+H]/z 산출 342, 검출 342. 분석 산출 C(73.89), H(4.43), N(12.31). 검출: C(73.74), H(4.52), N(12.40).
실시예 29(s) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,5-디플로오로페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(2,5-디플루오로페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.53(d, 2H, J=6.0 Hz), 8.03(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.60(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.56-7.35(m, 3H), 7.34-7.26(m, 1H), 7.03-6.93(m, 1H), 6.90-6.81(m, 1H). MS(ES)[M+H]/z 산출 334, 검출 334. 0.30 H2O로 분석한 산출 C(70.91), H(4.05), N(12.37). 검출: C(70.97), H(4.17), N(12.37).
실시예 29(t) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(1H-피롤(pyrrol)-2-일)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(1H-피롤-2-일)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.60(d, 2H, J=6.3Hz), 8.13(d, 1H, J=8.5Hz), 7.86(s, 1H), 7.79(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.57(dd, 1H, J1=8.5Hz, J2=1.5Hz), 7.40(d, 1H, J=16.8Hz), 7.09(d, 1H, J=16.7Hz), 6.87-6.82(m, 1H), 6.40-6.35(m, 1H), 6.16(t, 1H, J=2.9Hz). MS(ES)[M+H]/z 산출 287, 검출 287. 0.5 에틸아세테이트, 0.3 테트라하이드로퓨란, 0.1 헥산, 0.1 에틸렌 디아민으로 분석한 산출 C(72.07), H(6.21), N(16.05). 검출: C(71.95), H(6.20), N(15.76).
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조한다:
(i) 1H-피롤-2-카르보알데히드 9.5g(100mmol)과 THF 500㎖를 혼합한 용액을 냉각조에서 냉각하였다. 상기 반응 혼합물에 ButONa 19.2g(200mmol)을 첨가하고 0℃에서 1시간동안 교반한 다음 MtsCl 32.7mg(150mmol)을 첨가한 후 상온으로 가온하여 상온에서 2시간동안 방치하였다. 상기 용액에 포화 수용성 NH4Cl 100㎖를 넣고 염수 2ℓ를 주입하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(3x300㎖)로 추출하였다. 생성된 유기물층은 MgSO4로 건조한 다음 감압농축하였다. 상기에서 생성한 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 오일인 1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-2-카르보알데히드 15.7g(수율 57%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ9.50(s, 1H), 7.79-7.74(m, 1H), 7.12(dd, 1H, J=3.7, 1.8Hz), 6.95(s, 2H), 6.38(t, 1H, J=3.4Hz), 2.50(s, 6H), 2.30(s, 3H).
(ii) THF 100㎖에 1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-2-카르보알데히드 2.77g(10mmol)을 용해한 용액에 상온에서 LiBH40.44g(20mmol)를 처리한 후 상온에서 1시간동안 방치하였다. 상기 혼합물에 메탄올 10㎖를 첨가하고 염수 600㎖를 주입한 다음 EtOAc(3x200㎖)로 추출하였다. 생성된 유기물층은 MgSO4로 건조한 후 감압농축하였다. 상기에서 생성한 오일을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 밝은 갈색 오일인 [1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-2-일]-메탄올 2.43g(수율 87%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.17(dd, 1H, J=3.3, 1.8 Hz), 6.99(s, 2H), 6.28-6.23(m,1H), 6.18(t, 1H, J=3.3 Hz), 4.42(s, 2H), 2.50(s, 6H), 2.30(s, 3H).
(iii) CHCl325㎖에 [1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤-2-일]-메탄올 1.4g(5.0mmol)을 용해한 용액에 냉각조에서 냉각하였다. 그런다음 SOCl21.1㎖ (15mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 상온으로 가온한 다음 다시 45분간 방치한 후 감압농축하여 갈색 고체인 2-클로로메틸-1-(2,4,6-트리메틸-벤젠술포닐)-1H-피롤 1.5g(수율 100%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.28(dd, 1H, J=3.3, 1.7Hz), 6.98(s, 2H), 6.38-6.34(m, 1H), 6.19(t, 1H, J=3.4 Hz), 4.58(s, 2H), 2.50(s, 6H), 2.30(s, 3H).
실시예 29(u) : 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메틸카바모일메톡시페닐)에테닐]-1H-인다졸
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드를 상기 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-[2-(3-메틸카바모일메톡시페닐)에테닐]-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4): δ8.68(d, 2H, J=5.9 Hz), 8.51(br s, 1H), 8.37(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.19(s, 1H), 7.93(s,1H), 7.87(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.85(d, 2H, J=6.1 Hz), 7.62(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.65-7.63(m, 3H), 7.51(t, 1H, J=7.6 Hz). MS(ES)[M+H]/z 산출 355, 검출 355. 0.4 트리플루오로아세트산, 0.50 H2O로 분석한 산출 C(69.67), H(4.98), N(14.26). 검출: C(69.78), H(5.18), N(14.08).
실시예 30(a) : 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(티엔(thien)-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 30(a)는 실시예 6(a)의 단계 (i)에서 3-(4-클로로페닐)- 아크릴로일(acryloyl) 클로라이드 대신에 (E)-3-티오펜-2-일-아크릴로일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 클로라이드 실시예 6(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ13.05(s, 1H), 10.33(s, 1H), 8.19(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.92(d, 2H, J=6.9 Hz), 7.70(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.65-7.49(m, 6H), 7.40(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.35(s, 1H, 미세하게 분리됨), 7.20(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.10(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=8.8 Hz), 6.86(s, 1H, J=9.8 Hz). C26H19N3O2S·0.6H2O에 대한 분석 산출: C, 69.65;H, 4.54;N, 9.37;S, 7.15. 검출: C, 69.77;H, 4.45;N, 9.52;S, 7.02.
실시예 30(b) : 6-[3-(1-아세틸피페리딘-4-일카르복시아미도)페녹시]-3-E-[2-(4-클로로페닐)에테닐]-1H-인다졸
실시예 30(b)는 실시예 6(a)의 단계 (ii)에서 벤조일 클로라이드 대신에 1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산과 HATU를 사용한 것을 제외하고 실시예 6(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)(J=8.6 Hz) ·7.76, (d, J=8.6 Hz), 7.53(d, J=6.2 Hz), 7.46(d, J=8.4 Hz), 7.37(m, 3H), 7.01(s, 1H, 미세하게 분리됨), 6.97(d, J=8.8 Hz), 6.78(d, J=7.7 Hz), 4.38(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.09-2.96(m, 2H), 2.58(m, 2H), 1.99(s, 3H), 1.77(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.37(m, 1H). C29H27ClN4O3·1.3H2O에 대한 분석 산출: C, 64.69;H, 5.54;N, 10.41. 검출: C, 64.64;H, 5.51;N, 10.23.
실시예 30(c) : 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(퓨어(fur)-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 30(c)는 3-(4-클로로페닐)-아크릴로일(acryloyl) 클로라이드 대신에 (E)-3-퓨란-2-일-아크릴로일 클로라이드(Collect,Czech. Chem. Comm.,52, 409-24(1987)에서 제조)를 사용한 것을 제외하고 클로라이드 실시예 6(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ13.00(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.91(d, 2H, J=7.0 Hz), 7.73(s, 1H), 7.70-7.51(m, 5H), 7.40(t, 1H, J=8.4 Hz), 7.30(AB, 2H, J=16.7 Hz), 7.04(s, 1H), 6.98(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.86(d, 1H, J=8.0 Hz), 6.65(s, 1H, 미세하게 분리됨), 6.60(s, 1H, 미세하게 분리됨). C26H19N3O2·0.7H2O에 대한 분석 산출: C, 71.94;H, 4.74;N, 9.68. 검출: C, 72.17;H, 4.83;N, 9.44.
실시예 30(d) : 6-[3-(인돌-4-일카르복시아미도)페녹시]-3-E-스티릴인다졸
실시예 30(d)는 실시예 30(a)의 단계 (ii)에서 3-(3-스티릴-4,5-디하이드로-1H-인다졸-6-일옥시)페닐아민 대신에 3-(스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민을 사용하고, 벤조산 대신에 1H-인돌-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 클로라이드 실시예 6(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)·12.99(s, 1H), 11.33(s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.72-7.38(m, 10H), 7.30(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.19(m, 2H), 7.04(m, 3H), 6.82(m, 2H). C30H22N4O2·0.6H2O에 대한 분석 산출: C, 74.86;H, 4.86;N, 11.64. 검출: C, 74.90;H, 5.01;N, 11.33.
실시예 30(e) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸(pyrazol)-5-일)-카르복시아미도)페녹시]-3-E-스티릴인다졸
실시예 30(e)는 실시예 30(a)의 단계 (ii)에서 3-(3-스티릴-4,5-디하이드로-1H-인다졸-6-일옥시)페닐아민 대신에 3-(스티릴-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐아민을 사용하고, 벤조산 대신에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 클로라이드 실시예 6(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 31(a) : 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
1,4-디옥산 15㎖에 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-4,5-디하이드로-1H-인다졸 492mg(1.13mmol)을 혼합한 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(benzoquinone)(DDQ) 386mg(1.7mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 상온에서 교반한 다음, 포화 NaHCO3용액과 EtOAc를 넣었다. 층을 분리하고 EtOAc로 재추출한 다음 생성된 유기물층을 연속해서 포화 NaHCO3와 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하여 감압농축하였다. 잔여물은 CH2Cl2/EtOAc: MeOH(1:1:0.1)로 용리하는 실리카겔을 사용한 속성크로마토그래피로 정제하였다.상기에서 얻은 오일을 EtOAc/헥산으로부터 분쇄하여 황갈색 고체인 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 420mg(수율 86%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.12(s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=3.8 Hz), 8.22(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.93(m, 3H), 7.82(t, 1H, J=7.7 Hz), 7.68-7.49(m, 7H), 7.40(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.27(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.87(d, 1H, J=8.1 Hz, 미세하게 분리됨). C27H20N4O2·0.65 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 72.59;H, 5.19;N, 11.44. 검출: C, 72.34;H, 5.11;N, 11.82.
출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
20㎖ THF에 3-[3-(벤즈하이드릴리덴(benzhydrylidene)-아미노)-페녹시]-사이클로헥스-2-에논 4.00g(10.9mmol)을 용해한 용액에 LiHMDS(THF에 1.0M로 용해된 용액의 36㎖) -78℃에서 천천히 첨가한 다음 15분 후 (E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드를 첨가한 다음 -78℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 반응을 냉각하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 생성된 유기물층은 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하여 감압농축하였다. 잔여물은 헥산/EtOAc(2:1)로 용리하는 실리카겔을 이용한 속성크로마토그래피로 정제하였다.적당한 비율로 감압농축한 후 EtOH/HOAc(1:1, 8㎖)에 재용해하였다. 상기 용액에 80℃에서 히드라진 하이드레이트 3.4㎖(70.0mmol)을 첨가하였다. 15분후 모든 출발물질의 반응이 끝나고, 상기 반응 혼합물에 포화 NaHCO3를 조심스럽게 넣고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 생성된 유기물층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하여 감압농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카겔을 이용한 속성크로마토그래피로 정제하여 6-(3-아미노페녹시)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-4,5-디히드로-1H-인다졸 676mg(수율 19%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.51(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=3.8 Hz), 7.78(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.51(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.35(d, 1H, J=7.9 Hz, 미세하게 분리됨), 6.32(t, 1H, J=2.1 Hz), 6.23(d, 1H, J=7.9 Hz), 5.54(s, 1H), 5.23(s, 2H), 2.95(t, 2H, J=8.2 Hz), 2.60(t, 2H, J=8.2 Hz); MS[m+H]/z 산출 331, 검출: 331. C20H18N4O·0.15H2O에 대한 분석 산출: C, 72.12;H, 5.54;N, 16.82. 검출: C, 72.11;H, 5.55;N, 16.61.
15㎖ DMF에 디히드로 아닐린 350mg(1.06mmol)과 벤조산 776mg(6.36mmol)을 용해한 용액에 HATU 2.42g(6.36mmol)와 NEt31.8㎖(12.71mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1시간동안 가열한 후 냉각하고 얼음/포화 NaCl 용액을 넣어 냉각하였다. 진공여과(vacuum filtration)를 통해 ppt를 응축한 후 H2O로 세척하여 공기건조하였다. 상기 여과박(filter cake)을 K2CO3650mg과 H2O 1㎖를 첨가하고 10㎖ MeOH/THF(1:1)에 재용해하였다. 1시간 후 상기 반응 혼합물에 포화 NaCl을 가하고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 생성된 유기물층을 포화 NaCl으로 세척하고 MgSO4로 건조하여 감압농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2/EtOAc/MeOH(1:1:0.1)로 용리하는 실리카겔을 이용한 속성크로마토그래피로 정제하여 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-4,5-디하이드로-1H-인다졸 333mg(수율 72%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(bs, 1H), 10.34(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=3.8 Hz), 7.95(d, 2H, J=6.8 Hz), 7.81-7.70(m, 2H), 7.63-7.50(m, 6H), 7.40(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.25(m, 1H), 7.09(d, 1H, J=16.3 Hz), 6.89(d, 1H, J=8.0 Hz), 5.64(s, 1H), 2.99(t, 2H, J=8.1 Hz), 2.66(t, 2H, J=8.1 Hz). C27H22N4O2·0.1 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 73.48;H, 5.05;N, 12.65. 검출: C, 73.48;H, 5.05;N, 12.48.
실시예 31(b) : 6-[3-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-카르복시아미도)페녹 시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 31(b)는 상기 실시예 31(a)의 단계 (ii)에서 벤조산 대신에 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 31(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.3 Hz), 8.21(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.93(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.82(t, 1H, J=7.4 Hz), 7.69(m, 3H), 7.56(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.32(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.80(m, 1H), 6.52(s, 1H), 3.81(s, 3H), 2.29(s, 3H). C26H22N6O2·0.1 CH2Cl2/0.1 헥산에 대한 분석 산출: C, 68.58;H, 5.09;N, 17.97. 검출: C, 68.26;H, 5.25;N, 17.61.
실시예 31(c) : 6-[3-((5-메틸술퍼닐티엔(methylsulfonylthien)-2-일)카르복시아미도)-페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 31(c)는 상기 실시예 31(a)의 단계 (ii)에서 벤조산 대신에 5-메틸술포닐-티오펜-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 31(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.17(s, 1H), 10.58(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=4.0 Hz), 8.24(d, 1H, J=8.8 Hz), 8.05(d, 1H, J=4.1 Hz), 7.97-7.79(m, 3H), 7.68(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.60-7.48(m, 3H), 7.43(t, 1H, J=8.2 Hz), 7.28(m, 1H), 7.10(s, 1H, 미세하게 분리됨), 7.00(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.92(d, 1H, J=8.1 Hz, 미세하게분리됨), 3.41(s, 3H). C26H20N4O4S2·0.4 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 60.07;H, 4.24;N, 10.15;S, 11.62. 검출: C, 60.22;H, 4.48;N, 10.05;S, 11.49.
실시예 31(d) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-카르복시아미도)-페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 31(d)는 상기 실시예 31(a)의 단계 (ii)에서 벤조산 대신에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 31(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.15(s, 1H), 10.18(s, 1H), 8.61(d, 1H, J=3.7 Hz), 8.22(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.94(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.82(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.67(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.55(m, 3H), 7.40(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.28(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.01(d, 1H, J=8.8 Hz), 6.89(d, 1H, J=7.9 Hz), 6.78(s, 1H), 4.38(q, 2H, J=7.1 Hz), 2.19(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=7.1 Hz). C27H24N6O2·0.6 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 68.25;H, 5.61;N, 16.24. 검출: C, 68.28;H, 5.88;N, 16.01.
실시예 31(e) : 6-[3-((1-메틸이미다졸-2-일)-카르복시아미도)-페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 31(e)는 상기 실시예 31(a)의 단계 (ii)에서 벤조산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 31(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.13(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.21(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.93(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.82(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.65(m, 3H), 7.56(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.43(s, 1H), 7.37(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.28(m, 1H), 7.04(m, 3H), 6.84(d, 1H, J=7.7 Hz), 3.95(s, 3H). C25H20N6O2·0.4 H2O에 대한 분석 산출: C, 67.49;H, 4.80;N, 18.65. 검출: C, 67.68;H, 4.73;N, 18.94.
실시예 31(f) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-카르복시아미도)페녹시]-3-E-[2-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 31(f)는 상기 실시예 31(a)의 단계 (i)에서 (E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 (E)-3-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하고, 단계 (ii)에서 벤조산 대신에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 31(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.82(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.58(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(s, 1H), 7.38(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.25(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.85(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.78(s, 1H), 4.37(q, 2H, J=7.0 Hz), 3.56(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=7.0 Hz). C27H27N7O2·1.0 H2O·0.3 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 64.39;H, 6.02;N, 18.64. 검출: C, 64.52;H, 5.98;N, 18.52.
실시예 32(a) : 6-[3-벤즈아미도페녹시]-3-E-[2-(1H-이미다졸-4-일)에테닐]-1H-인다졸
5㎖ THF에 6-(3-벤즈아미도페녹시)-3-E-[2-(1-(2-트리메틸실아닐-에톡시)-메틸-이미다졸-4-일)-에테닐]-1H-인다졸 213mg(0.39mmol)을 용해한 용액에 THF에 1.0M 농도로 용해한 TBAF 6.0㎖(6.0mmol)와 에틸렌디아민 0.26㎖(3.86mmol)을 첨가하여 70℃에서 18시간동안 가열한 후 상기 반응용액을 냉각하고, EtOAc로 희석한 후, 포화 NaHCO3용액으로 반복세척하였다. 유기물층은 MgSo4로 건조하여 감압농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2:EtOAc:MeOH(1:1:0.2)로 용리하는 실리카겔을 이용한 속성크로마토그래피로 정제하였다. 상기에서 얻은 오일을 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 AG13853 65mg(수율 40%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.90(s, 1H), 12.35(s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.08(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.91(d, 2H, J=6.8 Hz), 7.81(s, 1H), 7.64-7.49(m, 5H), 7.42-7.31(m, 4H), 7.03(s, 1H), 6.96(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.85(d, 1H, J=8.1 Hz). C25H19N5O2·0.7 H2O·0.4 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 68.07;H, 5.07;N, 14.92. 검출: C, 67.93;H, 4.89;N, 15.06.
출발물질은 상기 실시예 31(a)의 단계 (i)에서 (E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 (E)-3-{1-(2-트리메틸실아닐)-에톡시메 틸)-1H-이미다졸-4-일]-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 31(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 32(b) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)페녹시]-3-E-[2-(1H-이미다졸-4-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 32(b)는 상기 실시예 32(a)의 단계 (ii)에서 벤조산 대신에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 32(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.89(s, 1H), 12.37(s, 1H), 10.18(s, 1H),8.07(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.74(s, 1H), 7.58(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.49(s, 1H), 7.44-7.32(m, 3H), 7.28(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.95(d, 1H, J=8.9 Hz), 6.86(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.78(s, 1H), 4.38(q, 2H, J=7.1 Hz), 2.19(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=7.1 Hz). C25H23N7O2·0.8 H2O/0.1 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 63.99;H, 5.37;N, 20.57. 검출: C, 63.72;H, 5.12;N, 20.25.
실시예 32(c) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)페녹시]-3-E-[2-(2-메틸이미다졸-4-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 32(c)는 상기 실시예 32(b)의 단계 (i)에서 (E)-3-[1-(2-트리메틸실아닐)-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드 대신에 (E)-3-[2-메틸-1-(2-트리메틸실아닐)-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-아크릴로일 클로라이드 히드로클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 32(b)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs, 1H), 11.80(bs, 1H), 10.18(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.58(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48(s, 1H), 7.39(t, 1H, J=8.2 Hz), 7.33-7.05(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.93(d, 1H, J=8.7 Hz), 6.86(d, 1H, J=8.2 Hz), 6.78(s, 1H), 4.38(q, 2H, J=7.1 Hz), 2.31(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=7.1 Hz). C26H25N7O2·0.9 H2O·0.4 EtOAc에 대한 분석 산출: C,63.87;H, 5.83;N, 18.89. 검출: C, 63.64;H, 5.76;N, 18.85.
실시예 33(a) : 6-[2-(메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-4-일)에테닐]-인다졸
실시예 33(a)는 6-[2-(메틸카바모일)-페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸로부터 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다. R f sm 0.8, p 0.15(에틸아세테이트);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.45(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.47(m, 1H), 8.31(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.06(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.92(dt, 1H, J=1.7, 7.6 Hz), 7.78(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.71(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.61(dd, 1H, J=1.7, 7.2 Hz), 7.45-7.36(m, 3H), 7.31(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.17(m, 1H), 2.89(d, 3H, J=4.6 Hz);13C NMR(75MHz, DMSO-d6)δ167.8, 154.8, 149.5, 141.9, 141.8, 137.0, 136.8, 135.4, 132.5, 130.2, 130.0, 129.2, 127.7, 126.1, 125.4, 123.5, 122.5, 122.4, 121.6, 120.2, 114.5; LCMS(100% area) Rt=3.5min (pos)[M+H]/z 산출 387, 검출 387. 0.1 H2O, 0.1 EtOAc로 분석한 산출 C(67.78), H(4.82), N(14.11), S(8.08). 검출: C(67.78), H(4.77), N(14.06), S(8.08).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
(i)
아르곤 존재하에 실시예 14의 단계 (1)에서 제조한 6-요오드-3-스티릴-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 30.0g(62.9mmol)을 디클로로메탄 375㎖에 용해하여 아세토니트릴-건조 냉각조(ice bath)에서 -42℃로 냉각하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 45분간 혼합(1L/min, 60V, 1.8Amps)을 통해 오존 발포하였다. 표준 지시계는 용액의 바탕색으로 인해 투명하게 변하지 않는다. 과잉산화를 피하기 위해 반응경과를 TLC(EtOAc:Hex=1:9)로 관찰하였다. 오존을 첨가하여 반응을 중단시키고 플라스크에 아르곤을 흘려보냈다. 상기 반응 혼합물에 디메틸 설파이드 30㎖를 첨가한 후 23℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 4시간동안 교반한 다음 감압농축하였다. 16시간동안 고진공을 통해 오일을 배출하였다. 잔여물은 디클로로메탄 15㎖에 재용해한 후 원하지 않는 생성물을 결정화하기 위해 헥산 100㎖로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 여과물을 농축하였다. 잔여물은 Hex-EtOAc(8:2) 250㎖에 재용해하고, 50㎖ 실리카 처리하여 여과, 농축하였다. 72시간의 고진공으로 노란색 고체인 6-요오드-3-카르복시알데히드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 24.17g(NMR에 의한 순도 ∼95%, 수율 91%)을 얻었다. R f sm 0.34, p0.29(에틸아세테이트:헥산=1:9);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ10.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.05(d, 1H), 7.80(d, 1H), 5.88(s, 2H), 3.71(t, 2H), 0.93(t, 2H), 0.0(s, 9H).
(ii)
6-요오드-3-카르복시알데히드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 24.0g(59.7mmol)을 THF 350㎖에 용해한 후 -5℃로 냉각하였다. 상기 용액에 고형의 2-피콜릴트리페닐포스포늄(2-picolyltriphenylphosphonium) 클로라이드-포타슘 하이드라이드 45.7g(100mmol, 1.68equiv)을 첨가한 후 45분간 교반하였다. 상기 혼합물에 3N HCl 20㎖를 첨가한 다음 포화 수용성 소듐 비카르보네이트 50㎖를 첨가하여 pH 6을 만들었다. THF의 잔여분을 감압제거하고, 잔여물은 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 유기물은 포화 수용성 소듐 비카르보네이트와 물로 세척하고 유기물층은 황산나트륨으로 분리, 건조하고, 따라내서 감압농축하였다. 여과물을 실리카겔 크로마토그래피(2ℓ 실리카, 20에서 30에서 50% 에틸아세테이트-헥산으로 용리)로 정제하여 6-요오드-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 18.9g(수율 66%)을 얻었다: R f sm 0.52, p 0.25(에틸아세테이트:헥산=2:8);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.64(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=0.7 Hz), 7.87(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.80(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.69(td, 1H, J=7.7, 1.8 Hz), 7.55(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.5, 1.3Hz), 7.47(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.18(dd, 1H, J=1.1, 4.8Hz), 5.70(s, 2H), 3.59(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.04(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ156.8, 151.2, 144.2, 143.6, 138.0, 132.3, 132.2, 124.4, 124.0, 123.8, 123.7, 123.5, 120.7, 94.1, 79.4, 68.1, 19.17, 0.0.
(iii)
200㎖ 둥근바닥 플라스크에 탄산세슘(cesium carbonate) 13.7g(41.9mmol)을 넣고 상기 염을 가열 총으로 고진공하에 건조하였다. 촉매 [Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2] 1.37g(1.68mmol, 0.1equiv)와 6-요오드-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 8.0g(16.76mmol)을 첨가한 후 DMF 71㎖에 녹여 혼합하였다. 상기 혼합물에 메틸 티오살리실레이트(thiosalicylate) 4.62㎖ (33.5mmol, 2.0equiv)을 첨가하고 플라스크를 85℃에서 4.5시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 23℃로 냉각한 후 에틸아세테이트 350㎖와 50%-포화 수용성 소듐 비카르보네이트 300㎖에 분획하였다. 상기 유기물을 10% 중아황산 소오다로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 따라내서 감압농축하였다. 여과물을 실리카겔 크로마토그래피(500㎖ 실리카, 30에서 40에서 50% 에틸아세테이트-헥산으로 용리)로 정제하여 6-[(2-메톡시카르보닐페닐)술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)에톡시메틸]-1H-인다졸 6.44g(수율 74%)을 얻었다: R f sm 0.52, p 0.19(에틸아세테이트:헥산=3:7); FTR(박막) 2950, 2887, 2356, 1713, 1585, 1464, 1433, 1250, 1076, 837㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.70(d, 1H), 8.12(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.99(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.90(s, 1H), 7.88(t, 1H), 7.76(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.62(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.30-7.15(m, 3H),6.92(d, 1H), 5.80(s, 2H),4.01(s, 3H), 3.78(t, 2H), 0.96(t, 2H), -0.03(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ168.3, 156.8, 151.2, 144.3, 144.2, 143.2, 138.0, 133.8, 133.6, 132.5, 132.4, 129.9, 129.3, 128.5, 126.0, 124.7, 124.6, 123.8, 123.5, 118.3, 79.4, 68.2, 53.7, 19.2, 0.0; LCMS(100% area) Rt=4.4min, (pos)[M+H]/z 산출 518.2, 검출 518.2.
(iv)
6-[(2-메톡시카르보닐페닐)술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 8.50g(16.4mmol)에 THF 120㎖, 메탄올 120㎖, 물 120㎖ 및 탄산칼륨 15.9g(115mmol, 7.0equiv)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 67℃로 가열하여 22시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하고 반응하지 않고 남은 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 300㎖와 물 250㎖로 분획하였다. 수용액을 pH 5의 20% 시트르산(∼70㎖)으로 산성화하고, 수분을 배출하였다. 유기물층은 물 50㎖와 에틸아세테이트층을 형성하는 결정의 침전을 돕기 위해 첨가되는 헥산 100㎖로 세척하였다. 상기 고체를 여과한 후 건조하여 6-[(2-카르복시페닐)술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시-메틸]-1H-인다졸 7.56g(수율 91%)을 얻었다: R f sm 0.67, p 0.41(에틸아세테이트:헥산=8:2);1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.60(m, 1H), 8.10(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.04(dd, 1H, J=1.7, 7.7Hz), 7.85(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.83(s, 1H), 7.70(dt, 1H, J=1.7, 7.7Hz), 7.59(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.52(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.38(dd, 1H, J=1.3, 8.4Hz), 7.22-7.10(m, 3H), 6.80(dd, 1H, J=1.0, 8.0Hz), 3.59(t, 2H, J=8.1 Hz), 0.85(t, 2H, J=8.8.1 Hz), -0.1(s, 9H).
(v)
6-[(2-카르복시페닐)술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 820mg(1.63mmol)을 DMF 5㎖에 용해한 후 메틸아민(2M in THF, 4.1㎖, 8.13mmol, 50equiv)와 HATU 929mg(2.44mmol, 1.5equiv)을 처리하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반한 다음 에틸아세테이트와 포화 수용성 소듐 비카르보네이트로 분획하여 유기물층을 분리하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조하고 따라내어 감압농축한 다음 실리카겔 크로마토그래피(50㎖ 실리카, 60에서 70% 에틸아세테이트-헥산으로 용리)로 정제하여 고형의 6-[(2-메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 795mg(수율 94%)을 얻었다: R f sm 0.35, p 0.23(에틸아세테이트:헥산=6:4); FTR(박막) 3306, 2951, 1643, 1606, 1601, 1587, 1563, 1469, 1433, 1410, 1303, 1249, 1217, 1075, 836㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.70(m, 1H), 8.06(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.94(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.74(dt, 1H, J=1.8, 7.7Hz), 7.70-7.60(m, 3H), 7.52(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.35-7.20(m, 5H), 6.45(bs, 1H), 5.80(s, 2H), 3.62(t, 2H), 3.00(d, 2H), 0.93(t, 2H), -0.05(s, 9H);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ179.7, 169.9, 156.8, 151.1, 144.2, 143.0, 138.1, 136.1, 135.4, 133.2, 132.2, 132.1, 130.2, 128.5, 127.2, 124.7, 124.1, 123.8, 123.5, 114.9, 68.1, 28.2, 19.2, 0.0; LCMS(100% area) Rt=4.15min, (pos)[M+H]/z 산출 517.2, 검출 517.2.
실시예 33(b) : 6-[2-(2-메틸퀴놀(methylquinol)-6-일카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 33(b)는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)에서 메틸아민 대신에 6-아미노-2-메틸퀴놀린을 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ10.2(bs, 1H), 8.64(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.98-7.80(m, 4H), 7.69(dt, 1H, J=1.7, 7.7Hz), 7.55-7.40(m, 7H), 7.25-7.16(m, 3H), 2.71(s, 3H).
실시예 33(c) : 6-[2-(페닐카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 33(c)는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)에서 메틸아민 대신에 아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.35(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.67(m, 1H), 8.22(d, 1H, J=7.5 Hz), 7.99(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.85(dt, 1H, J=1.8, 7.6Hz), 7.80-7.55(m,5H), 7.45-7.10(m, 9H); LCMS(100% area) Rt=3.86min, (pos)[M+H]/z 산출 449.1, 검출 449.1. 0.41 H2O로 분석한 산출 C(71.13), H(4.60), N(12.29), S(7.03). 검출: C(71.04), H(4.62), N(12.31), S(7.01).
실시예 33(d) : 6-[2-(3-클로로페닐카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 33(d)는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)에서 메틸아민 대신에 3-클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.53(m, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.77(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.68(dt, 1H, J=1.7, 7.7Hz), 7.64-7.56(m, 2H), 7.51-7.43(m, 3H), 7.35-7.28(m, 4H), 7.19-7.12(m, 3H), 7.02(m, 1H); LCMS(100% area) Rt=3.98min, (pos)[M+H]/z 산출 483.1, 검출 483.1. 0.3 H2O로 분석한 산출 C(66.40), H(4.05), N(11.47), S(6.57). 검출: C(66.36), H(4.08), N(11.49), S(6.55).
실시예 33(e) : 6-[2-(3-사이클로프로필카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-1H-인다졸
실시예 33(e)는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)에서 메틸아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.45(s, 1H), 8.73(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.56(d, 1H, J=4.3 Hz), 8.31(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.08(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.91(dt, 1H, J=1.7, 7.7Hz), 7.78(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.70(m, 2H), 7.57(m, 1H), 7.40(m, 3H), 7.30(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.20(d, 1H, J=7.8 Hz), 2.94(m, 1H), 0.80(m, 2H), 0.65(m, 2H); LCMS(100% area) Rt=3.51min, (pos)[M+H]/z 산출 413.1, 검출 413.1.
실시예 33(f) : 6-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 33(f)는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)에서 메틸아민 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.5(s, 1H), 9.29(t, 1H, J=6.3 Hz), 8.74(m, 1H), 8.37(d, 1H, J=8.3 Hz), 8.10(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.94(dt, 1H, J=1.8,7.6Hz), 7.80(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.75-7.65(m, 3H), 7.55-7.40(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.22(d, 1H), 4.22(m, 2H); LCMS(100% area) Rt=3.70min, (pos)[M+H]/z 산출 455.1, 검출 455.1.
실시예 33(g) : 6-[2-(카르복시)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-1H-인다졸, 테트라부틸암모늄염
실시예 33(g)는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)를 생략한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 제조하였다: R f sm 0.41, p 0.0 (에틸아세테이트:헥산=8:2);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.75(m, 1H), 8.25(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.05(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.88(dt, 1H, J=1.8, 7.8Hz), 7.83-7.60(m, 4H), 7.33(m, 2H), 7.16(m, 2H), 6.70(m, 1H), 3.30(m, 8H), 1.70(m, 8H), 1.42(m, 8H), 1.05(t, 12H); LCMS(100% area) Rt=3.24min, (pos)[M+H(산화물만)]/z 산출 374.1, 검출 374.1. 0.1 H2O로 분석한 산출 C(72.07), H(8.21), N(9.09), S(5.20). 검출: C(72.04), H(8.29), N(9.06), S(5.12).
실시예 33(h) : 6-[2-(3-클로로페닐카바모일)페닐술퍼닐]-3-Z-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 33(h)는 상기 실시예 33(d)와 동일한 반응을 거쳐 제조하였다. 이 화합물은 분리되거나 정제되기도 하지만, 상기 실시예 33(d)의 분석조건에서 이성질체로 검출되는 것을 사용한 것이 특징이다.1H NMR(300MHz, CDCl3)·8.82(m, 1H), 8.31(s, 1H), 7.86(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.61(t, 1H, J=2.0 Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.33(m, 5H), 7.21(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.13(dd, 1H, J=1.5, 8.1Hz), 7.08(m, 1H), 6.98(d, 1H, J=13.0 Hz), 6.66(d, 1H, J=13.1 Hz); LCMS(100% area) Rt=4.40min, (pos)[M+H]/z 산출 483.1, 검출 483.1. 0.3 H2O로 분석한 산출 C(66.40), H(4.05), N(11.47), S(6.57). 검출: C(66.36), H(4.08), N(11.49), S(6.55).
실시예 34 : 6-[2-((RS-(트랜스-2-페닐사이클로프로필)카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 34는 상기 실시예 33(a)의 단계 (v)에서 메틸아민 대신에 트랜스-2-페닐사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)와 동일한 방법으로 실시예 33(g)를 변형하여 제조하였다: FTR(박막) 1704, 1638, 1584, 1559, 1530, 1497, 1460, 1430, 1339, 1306, 1269, 1223, 1152, 1086, 1061, 966, 844㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ13.3(s, 1H), 8.71(d, 1H, J=4.4 Hz), 8.61(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.20(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.96(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.81(dt, 1H, J=1.7, 7.6Hz), 7.66(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.59-7.50(m, 3H), 7.37-7.25(m, 5H), 7.21-7.08(m, 5H), 3.01(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.25(m, 2H); LCMS(100% area) Rt=3.72min, (pos)[M+H]/z 산출 489.2, 검출 489.2. 0.6 MeOH, 0.16 CH2Cl2로 분석한 산출 C(70.86), H(5.17), N(10.75), S(6.15). 검출: C(70.87), H(5.18), N(10.75), S(5.96).
실시예 35(a) : 6-[2-(n-프로필카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
6-[2-(펜타플루오로페녹시카르보닐)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 60mg(0.1112mmol)을 DMF 0.8㎖에 용해한 후 n-프로필아민 11㎕(0.1335mmol)을 처리한 다음 상온에서 교반하였다. 15분 후 HPLC로 분석한 결과 모든 상기 출발물질이 소모되었음을 알 수 있었다. 상기 반응 혼합물을 고진공회전증발하여 농축하여 고형분을 얻었다. 이 고형분을 여과하고 CH2Cl2로 초음파처리하여 고순도 현탁액을 얻었다. CH2Cl2를 흘려보내서 6-[2-(n-프로필카바모일)-페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 40mg(수율 87%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.41(t, J=6.2 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94(m, 3H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5Hz, 1H), 7.66(t, J=8.7 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.20(q, J=6.0 Hz, 2H), 1.55(septet, J=5.9 Hz, 2H), 0.92(t, J=6.0 Hz, 3H). C24H22N4OS·(1.5 H2O·0.8 DMF)에 대한 분석 산출: C, 63.41;H, 6.17;N, 13.45;S, 6.41. 검출: C, 63.37;H, 5.68;N, 13.44;S, 6.32.
상기 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
6-(2-카르복시페닐술퍼닐)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸(615mg, 1.0mmol)의 테트라부틸 암모늄염의 용액을 건조 DMF 10.0㎖에 용해한 용액에 피리딘 89㎕(1.1mmol)과 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 206㎕(1.2eq)를 아르곤 분위기 하에 상온에서 처리하였다. 45분후 HPLC로 분석한 결과 대부분의 카르복실산이 반응하지 않았음을 알 수 있었다. 따라서 추가로 피리딘 89㎕(1.1mmol)과펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 206㎕(1.2eq)를 첨가하였다. 15분후 HPLC 분석결과 출발물질이 모두 소모되었다. 상기 반응 혼합물을 고진공 회전 증발하여 농축한 후, 여과에 의해 수집한 결정을 CH2Cl2(∼1㎖)로 분쇄하고 추가 CH2Cl2를 흘려보내 건조하였다. 선명한 노란색 결정의 질량은 336mg이었다. 남은 여과물은 농축하고 속성크로마토그래피(10% 아세토니트릴/CH2Cl2에서 80% 아세토니트릴/CH2Cl2로 용리)로 정제하여 고형분 70mg을 추가로 수득하였다. 따라서 6-[2-(펜타플루오로페녹시카르보닐)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸의 총수득량은 406mg(89%)이다.1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H, bs), 8.66(1H, d, J=4.5 Hz), 8.28(2H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 8.15(1H, d, J=8.5 Hz), 7.97(1H, d, J=16.2 Hz), 7.79(1H, s), 7.15-7.75(7H, m), 6.92(1H, d, J=8.1 Hz).
실시예 35(b) : 6-[2-(i-프로필카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(b)는 n-프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s, 1H), 8.60(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.26(d, J=7.34 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94(d,J=16.4 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08(m, 1H), 4.04(septet, J=7.4 Hz, 1H), 1.15(d, J=6.6 Hz, 6H). C24H22N4OS·1.7 H2O에 대한 분석 산출: C, 64.75;H, 5.75;N, 12.59;S, 7.20. 검출: C, 64.79;H, 5.36;N, 12.74;S, 7.08.
실시예 35(c) : 6-[2-(사이클로부틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(c)는 n-프로필아민 대신에 사이클로부틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.62(m, 2H), 8.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94(m, 2H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5Hz, 1H), 7.65(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.17(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.36(septet, J=8.1 Hz, 1H), 2.22(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.67(m, 2H). C25H22N4OS·(0.5 H2O, 0.9 DMF)에 대한 분석 산출: C, 66.36;H, 5.89;N, 13.69;S, 6.40. 검출: C, 66.21;H, 5.78;N, 13.82;S, 6.36.
실시예 35(d) : 6-(2-카바모일페닐술퍼닐)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(d)는 n-프로필아민 대신에 암모니아를 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94(m, 3H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5Hz, 1H), 7.60(m, 4H), 7.48(bs, 1H), 7.25(m, 4H), 7.0(m, 1H). C21H16N4OS·0.25 H2O에 대한 분석 산출: C, 66.91;H, 4.41;N, 14.86;S, 8.51. 검출: C, 66.99;H, 4.40;N, 15.10;S, 8.49.
실시예 35(e) : 6-[2-((1-메틸피롤-2-일히드라지도)카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(e)는 n-프로필아민 대신에 1-메틸피롤-2-일히드라지드를 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.34(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.60(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(m, 3H),7.57(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.43-7.18(m, 4H), 7.07(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.00(d, J=3.4 Hz, 2H), 6.07(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.88(s, 3H). C27H22N6O2S·0.6 H2O에 대한 분석 산출: C, 64.17;H, 4.63;N, 16.63;S, 6.34. 검출: C, 64.24;H, 4.48;N, 16.56;S, 6.28.
실시예 35(f) : 6-[2-((2-플루오로벤질)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(f)는 n-프로필아민 대신에 2-플루오로벤질 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.99(t, J=5.8 Hz, 1H), 8.61(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56(m, 3H), 7.47(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31(m, 4H), 7.15(m, 4H), 4.51(d, J=5.7 Hz, 2H). C28H21FN4OS·0.25 H2O에 대한 분석 산출: C, 69.33;H, 4.47;N, 11.55;S, 6.61. 검출: C, 69.32;H, 4.41;N, 11.58;S, 6.59.
실시예 35(g) : 6-[2-((4-메톡시벤질)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(g)는 n-프로필아민 대신에 4-메톡시벤질 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.90(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55(m, 3H), 7.30(m, 5H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.39(d, J=6.0 Hz, 2H), 3.72(s, 3H). C29H24N4O2S·0.6 H2O에 대한 분석 산출: C, 69.19;H, 5.05;N, 11.13;S, 6.37. 검출: C, 69.12;H, 4.85;N, 11.24;S, 6.35.
실시예 35(h) : 6-[2-((5-메틸퓨어(methylfur)-2-일)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(h)는 n-프로필아민 대신에 5-메틸푸어-2-일 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s,1H), 8.88(t, J=5.3 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.1 Hz, 3H). C27H22N4O2S·0.4 H2O에 대한 분석 산출: C, 68.45;H, 4.85;N, 11.83;S, 6.77. 검출: C, 68.35;H, 4.80;N, 11.85;S, 6.68.
실시예 35(i) : 6-[2-(벤질옥시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(i)는 n-프로필아민 대신에 O-벤질 히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 11.64(s, 1H), 8.90(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.50-7.24(m, 9H), 7.17(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.94(s, 2H). C28H22N4O2S·0.8 H2O에 대한 분석 산출: C, 68.22;H, 4.83;N, 11.37;S, 6.50. 검출: C, 68.08;H, 4.65;N, 11.41;S, 6.47.
실시예 35(j) : 6-[2-(알릴옥시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(j)는 n-프로필아민 대신에 O-알릴(allyl) 히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s, 1H), 11.56(s, 1H), 8.60(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.48-7.24(m, 5H), 7.16(m, 2H), 6.00(m, 1H), 5.37(d, J=18.3 Hz, 1H), 5.27(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.42(d, J=6.0 Hz, 1H). C24H20N4O2S·(0.2 H2O, 0.2 CH2Cl2)에 대한 분석 산출: C, 65.35;H, 4.96;N, 12.10;S, 6.92. 검출: C, 65.24;H, 4.50;N, 12.56;S, 7.17.
실시예 35(k) : 6-[2-(이소프로폭시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(k)는 n-프로필아민 대신에 O-이소프로필 히드록시아민을 사용한것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s, 1H), 11.33(s, 1H), 8.60(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55(m, 2H), 7.48-7.24(m, 4H), 7.17(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.12(septet, J=5.7 Hz, 1H), 1.21(d, J=6.2 Hz, 6H). C24H22N4O2S·(0.4 H2O, 0.7 CH2Cl2)에 대한 분석 산출: C, 59.67;H, 4.91;N, 11.27;S, 6.45. 검출: C, 59.61;H, 4.81;N, 11.42;S, 6.45.
실시예 35(l) : 6-[2-((4-아미노벤질)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(l)는 n-프로필아민 대신에 4-아미노벤질 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.78(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95(dt, J=16.3 Hz, 1H), 7.85(bs, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.51(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.19(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.05(m, 3H), 6.56(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.51(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.29(d, J=6.0 Hz, 2H).C28H23N5OS·0.6 H2O에 대한 분석 산출: C, 68.86;H, 4.99;N, 14.34;S, 6.57. 검출: C, 68.83;H, 4.80;N, 14.16;S, 6.52.
실시예 35(m) : 6-[2-((티엔(Thein)-2-일히드라지도)카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(m)은 n-프로필아민 대신에 티엔-2-일히드라지드를 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.49(bs, 1H), 10.64(s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.66(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.08-7.82(m, 5H), 7.66(m, 3H), 7.39(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.09(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.00(d, J=3.4 Hz, 2H), 6.07(t, J=3.2 Hz, 1H), 3.88(s, 3H). C26H19N5O2S2·1.5 H2O에 대한 분석 산출: C, 59.52;H, 4.23;N, 13.35;S, 12.22. 검출: C, 59.56;H, 4.42;N, 13.33;S, 11.75.
실시예 35(n) : 6-[2-(N2-(피리드-2-일히드라지노)카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(n)은 n-프로필아민 대신에 2-히드라지노피리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 10.30(s, 1H), 8.60(d, J=4.4 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.21(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.94(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.62-7.47(m, 3H), 7.40(m, 2H), 7.31-7.12(m, 3H), 6.73(m, 2H). C26H20N6OS·0.3 H2O에 대한 분석 산출: C, 66.45;H, 4.42;N, 17.88;S, 6.82. 검출: C, 66.33;H, 4.50;N, 17.78;S, 6.60.
실시예 35(o) : 6-[2-(N-히드록시-N-메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(o)는 n-프로필아민 대신에 N-메틸 히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.24(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92(d,J=16.2 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.65(t, J=8.5 Hz, 1H), 7.54(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.47-7.24(m, 6H), 7.16(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.24(bs, 1H). C22H18N4O2S·(0.5 H2O, 0.3 CH2Cl2)에 대한 분석 산출: C, 61.29;H, 4.52;N, 12.82;S, 7.34. 검출: C, 61.24;H, 4.33;N, 12.67;S, 7.34.
실시예 35(p) : 6-[2-((피리드-4-일)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(p)는 n-프로필아민 대신에 4-아미노메틸 피리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(bs, 1H), 9.07(t, J=6.8 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.48(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.68-7.52(m, 3H), 7.42(m, 2H), 7.39-7.31(m, 3H), 7.27(m, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 4.48(d, J=6.2 Hz, 2H).
실시예 35(q) : 6-[2-((2-메틸페닐히드라지도)카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(q)는 n-프로필아민 대신에 2-메틸페닐 히드라지드를 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(bs, 1H), 10.45(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.64(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=16.6 Hz, 1H), 7.92(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.60(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.50-7.22(m, 8H), 7.07(d, J=7.7 Hz, 1H), 2.45(s, 3H).
실시예 35(r) : 6-[2-(메톡시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(r)은 n-프로필아민 대신에 O-메틸 히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s, 1H), 11.60(s, 1H), 8.60(d, J=3.8 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.47(dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H), 7.43-7.24(m, 3H), 7.17(m, 2H), 3.72(s, 3H).C22H18N4O2S·0.6 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 59.86;H, 4.27;N, 12.36;S, 7.07. 검출: C, 59.94;H, 4.40;N, 12.00;S, 6.80.
실시예 35(s) : 6-[2-((사이클로프로필)메톡시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(s)는 n-프로필아민 대신에 O-사이클로프로필 히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.38(s, 1H), 11.51(s, 1H), 8.64(d, J=3.8 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.86(m, 2H), 7.63-7.52(m, 2H), 7.49-7.29(m, 4H), 7.17(m, 2H), 3.70(d, J=7.2 Hz, 1H), 1.10(m, 1H), 0.53(m, 2H), 0.27(m, 2H). C25H22N4O2S·1.6 H2O에 대한 분석 산출: C, 63.70;H, 5.39;N, 11.89;S, 6.80. 검출: C, 63.58;H, 4.95;N, 11.71;S, 6.66.
실시예 35(t) : 6-[2-(n-프로폭시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(t)는 n-프로필아민 대신에 O-n-프로필 히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 11.48(s, 1H), 8.60(d, J=3.8 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.81(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.49-7.24(m, 4H), 7.17(m, 2H), 3.84(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.62(septet, J=6.4 Hz, 2H), 0.92(t, J=6.1 Hz, 3H). C24H22N4O2S·(0.5 H2O, 0.25 CH2Cl2)에 대한 분석 산출: C, 63.21;H, 5.14;N, 12.16;S, 6.96. 검출: C, 63.15;H, 5.13;N, 12.17;S, 6.99.
실시예 35(u) : 6-[2-(알릴카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(u)는 n-프로필아민 대신에 알릴아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.60(m, 2H), 8.19(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93(d, J=16.3 Hz, 3H), 7.79(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.64(m, 1H), 7.60-7.48(m, 3H), 7.37-7.23(m, 3H), 7.17(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.07(m, 1H), 5.87(m, 1H), 5.25(dq, J=17.33, 1.9Hz, 1H), 5.09(dq, J=10.2,1.9Hz, 1H), 3.87(m, 2H). C24H20N4OS·0.8 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 62.00;H, 4.53;N, 11.66;S, 6.67. 검출: C, 62.08;H, 4.73;N, 11.99;S, 6.66. MALDIFTMS(MH+) 산출 413.1431, 검출 413.1449.
실시예 35(v) : 6-[2-(사이클로프로필메틸-카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(v)는 n-프로필아민 대신에 사이클로프로필메틸 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6) δ13.30(s, 1H), 8.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.48(t, J=5.3 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.90(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.5(m, 4H), 7.33-7.23(m, 3H), 7.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 3.13(t, J=6.2 Hz, 2H), 1.00(m, 1H), 0.41(m, 1H), 0.24(m, 1H). C25H22N4OS·0.5 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 65.30;H, 4.94;N, 11.95;S, 6.84. 검출: C, 65.10;H, 4.93;N, 12.04;S, 6.82. MALDIFTMS(MH+) 산출 427.1587, 검출 427.1605.
실시예 35(w) : 6-[2-(시아노메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(w)는 n-프로필아민 대신에 아미노아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.35(s, 1H), 9.19(t, J=5.3 Hz, 1H), 8.60(t, J=4.8 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94(d, J=16.4 Hz, 3H), 7.79(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.70-7.50(m, 4H), 7.41-7.23(m, 3H), 7.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.32(d, J=5.5 Hz, 2H). MALDIFTMS(MH+) 산출 412.1227, 검출 412.1215.
실시예 35(x) : 6-[2-(에틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(x)는 n-프로필아민 대신에 에틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ8.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.40(t, J=6.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94(m, 3H), 7.81(dt, J=1.7,7.5 Hz, 1H), 7.68-7.44(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.17(dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 3.24(m, 2H), 1.11(t, J=7.0 Hz, 3H). C23H20N4OS·(1.75 H2O, 1.0 DMF)에 대한 분석 산출: C, 61.82;H, 6.09;N, 13.87;S, 6.35. 검출: C, 61.58;H, 5.66;N, 13.96;S, 5.93. MALDIFTMS(MH+) 산출 401.1431, 검출 401.1417.
실시예 35(y) : 6-[2-(티아졸-2-일카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(y)는 n-프로필아민 대신에 2-아미노티아졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.32(s, 1H), 12.67(s, 1H), 8.60(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60-7.51(m, 3H), 7.49-7.34(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.18(m, 2H). C24H17N4OS2·0.75 H2O에 대한 분석 산출: C, 61.45;H, 3.98;N, 14.93;S, 13.67. 검출: C, 61.35;H, 4.10;N, 14.96;S, 13.68.
실시예 35(z) : 6-[2-(2-(에톡시)에틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(z)는 n-프로필아민 대신에 2-에톡시에틸 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s, 1H), 8.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.45(t, J=6.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93(m, 2H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.60-7.45(m, 3H), 7.36-7.23(m, 3H), 7.17(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07(m, 1H), 3.50(m, 6H), 1.10(d, J=7.0 Hz, 3H). C25H24N4O2S·0.5 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 62.89;H, 5.17;N, 11.50;S, 6.58. 검출: C, 62.45;H, 5.33;N, 11.25;S, 6.55.
실시예 35(aa) : 6-[2-((3-메톡시벤질)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(aa)는 n-프로필아민 대신에 3-메톡시벤질 아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s,1H), 8.97(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.93(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.60-7.51(m, 3H), 7.38-7.15(m, 5H), 7.08(m, 1H), 6.94(m, 2H), 6.80(dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.44(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.71(s, 3H). C29H24N4O2S·0.4 H2O에 대한 분석 산출: C, 60.25;H, 4.50;N, 17.57;S, 8.04. 검출: C, 60.14;H, 4.47;N, 17.42;S, 8.00.
실시예 35(bb) : 6-[2-((퓨어(fur)-2-일)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(bb)는 n-프로필아민 대신에 2-아미노메틸 퓨란을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.31(s, 1H), 8.93(d, J=5.7 Hz, 1H), 8.60(d, J=4.3 Hz), 8.19(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=16.5 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.9, 7.4 Hz, 1H), 7.66(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59-7.48(m, 4H), 7.30(m, 4H), 7.37-7.24(m, 3H), 7.18(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.40(m, 1H), 6.31(m, 1H), 4.44(d, J=5.3 Hz, 2H). C26H20N4O2S·(0.1 H2O, 0.75 CH2Cl2)에 대한 분석 산출: C, 62.02;H, 4.22;N, 10.82;S, 6.19. 검출: C, 61.58;H, 4.30;N, 10.55;S, 6.12.
실시예 35(cc) : 6-[2-(2-프로피닐카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(cc)는 프로필아민 대신에 프로파르길아민(propargylamime)을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다(76%).1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.56(m, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.81(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.68(dt, 1H, J=1.8, 7.8 Hz), 7.6(m, 1H), 7.52-7.45(m, 3H), 7.3-7.23(m, 3H), 7.16(m, 2H), 4.10(m, 2H), 2.20(t, 1H, J=2.6 Hz). LCMS(100% area) Rt=3.36min, (pos)[M+H]/z 산출 411.1, 검출 411.1. 0.2 H2O, 0.17 DMF, 1.2 디클로로메탄에 대한 분석 산출, C(58.44), H(4.19), N(11.05), S(6.07). 검출: C(58.18), H(4.11), N(10.98), S(6.05).
실시예 35(dd) : 6-[2-(에톡시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(dd)는 프로필아민 대신에 에톡시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ11.60(s, 1H), 8.71(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.30(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.05(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.91(dt, 1H, J=1.7, 7.7 Hz), 7.76(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.67(m, 2H), 7.56(dd, 1H, J=1.8, 7.3 Hz), 7.52-7.36(m, 3H), 7.28(m, 2H), 4.06(q, 2H, J=7.0 Hz), 1.31(t, 2H, J=7.0 Hz). LCMS(100% area) Rt=3.28min, (pos)[M+H]/z 산출 417.1, 검출 417.1. 0.2 H2O에 대한 분석 산출, C(65.53), H(4.98), N(13.05), S(7.48). 검출: C(65.66), H(4.91), N(12.75), S(7.44).
실시예 35(ee) : 6-[2-(2-메틸-2-프로페닐카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(ee)는 프로필아민 대신에 2-메틸알릴아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.56(m, 1H), 7.98(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.81(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.69(dt, 1H, J=1.7, 7.7 Hz), 7.60(m, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.32-7.24(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.72(m, 1H), 4.89(s, 1H), 4.81(s, 1H), 3.90(d, 2H, J=5.5 Hz), 1.71(s, 3H). LCMS(100% area) Rt=3.37min, (pos)[M+H]/z 산출 427.1, 검출 427.1. 0.7 H2O, 0.1 디클로로메탄에 대한 분석 산출, C(67.35), H(5.31), N(12.52), S(7.16). 검출: C(67.55), H(5.39), N(12.35), S(7.15).
실시예 35(ff) : 6-[2-((3-플루오로벤질)메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(ff)는 프로필아민 대신에 3-플루오로벤질아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.60(m, 1H), 7.97(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.86(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.70(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.33(m, 4H), 7.18(m, 2H), 7.11(dd, 1H, J=1.6, 8.5 Hz), 6.95(m, 3H), 4.51(d, 2H, J=5.7 Hz); LCMS(100% area) Rt=3.55min, (pos)[M+H]/z 산출 481.1, 검출 481.1. 0.7 H2O, 0.5 디클로로메탄에 대한 분석 산출, C(63.91), H(4.40), N(10.46), S(5.99). 검출: C(63.80), H(4.34), N(10.34), S(5.98).
실시예 35(gg) : 6-[2-(2-(메틸아미노)에틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(gg)는 프로필아민 대신에 N-메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.60(m, 1H), 7.98(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.81(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.69(dt, 1H, J=1.7, 7.7 Hz), 7.52(m, 1H), 7.50-7.40(m, 3H), 7.30-7.20(m, 3H), 7.16(m, 2H), 3.45(t, 2H), 2.69(t, 2H), 2.15(bs, 3H); LCMS(100% area) Rt=3.16min, (pos)[M+H]/z 산출 430.1, 검출 430.1. 0.2 H2O, 0.6 디클로로메탄, 0.06 헥스(Hex)에 대한 분석 산출, C(61.28), H(5.24), N(14.31), S(6.55). 검출: C(61.26), H(5.14), N(14.22), S(6.56).
실시예 35(hh) : 6-[2-(2-(티엔-2-일)에틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(hh)는 프로필아민 대신에 2-(2-아미노에틸)티오펜을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.56(m, 1H), 7.98(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.81(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.69(dt, 1H, J=1.7, 7.7 Hz), 7.60(m, 1H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.32-7.24(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.72(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.52(m, 1H), 3.45(q, 2H), 3.00(t, 2H). 0.5 H2O,0.7 디클로로메탄에 대한 분석 산출, C(65.35), H(4.69), N(11.26), S(12.82). 검출: C(65.49), H(4.80), N(11.21), S(12.77).
실시예 35(ii) : 6-[2-(아미노카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 35(ii)는 프로필아민 대신에 히드라진을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.3(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.54(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.14(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.89(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.73(dt, 1H, J=1.7, 7.6 Hz), 7.60(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.50(m, 2H), 7.40(dd, 1H, J=1.8, 7.1 Hz), 7.3-7.1(m, 4H), 7.0(m, 1H); LCMS(100% area) Rt=0.55min, (pos)[M+H]/z 산출 388.1, 검출 388.1. 0.1 DMF, 0.55 EtOAc, 0.12 Tol(NMR) 및 0.15 H2O에 대한 분석 산출, C(63.98), H(5.15), N(15.63), S(7.02). 검출: C(63.99), H(5.07), N(15.75), S(6.89).
실시예 35(jj) 내지 실시예 35(nn)은 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 35(jj)
실시예 35(kk)
실시예 35(ll)
실시예 35(mm)
실시예 35(nn)
실시예 36(a) : 6-[2-(N2-(1-메틸이미다졸-2-일메틸리덴(ylmethylidene))히드라지노)카르보닐)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 36(a)는 실시예 35(ii)에서 제조한 화합물 40mg(0.103mmol)에 에탄올에 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 29mg(0.258mmol, 2.5equiv)을 용해한 용액을 처리하여 제조하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.60(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.30(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.02(m, 2H), 6.93(s, 1H), 4.00(s, 3H); LCMS(100% area) Rt=4.0min, (pos)[M+H]/z 산출 480.2, 검출 480.2. 1.45 H2O에 대한 분석 산출, C(61.76), H(4.76), N(19.39), S(6.34). 검출: C(61.78), H(4.67), N(19.34), S(6.39).
실시예 36(b) : 6-[2-(N2-(피리드-2-일메틸리덴(ylmethylidene))히드라지노)카르보닐)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 36(b)는 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 대신에 2-피리딜카르복시알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 36(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.57(m, 2H), 8.45(m, 2H), 8.22(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.8-7.1(m, 11H); LCMS(100% area) Rt=4.0min, (pos)[M+H]/z 산출 477.1, 검출 477.1. 0.85 H2O에 대한 분석 산출, C(65.93), H(4.45), N(17.09), S(6.52). 검출: C(66.02), H(4.42), N(16.95), S(6.38).
실시예 36(c) : 6-[2-(N2-(2,2,2-트리플루오로에틸리덴)히드라지노)카르보닐)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 36(c)는 1-메틸-2-이미다졸카르복시알데히드 대신에 트리플루오로아세트알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 36(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.70(m, 1H), 8.25(m, 1H), 8.02(d, 1H), 7.90(dt,1H), 7.80-7.20(m, 10H); LCMS(100% area) Rt=5.64min, (pos)[M+H]/z 산출 468.1, 검출 468.0. 0.75 H2O에 대한 분석 산출, C(57.39), H(3.67), N(14.56), S(6.67). 검출: C(57.44), H(3.67), N(14.56), S(6.67).
실시예 37(a) : 6-[6-플루오로-2-(에톡시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 37(a)는 프로필아민 대신에 에톡시아민을 사용하여 제조한 아래의 출발물질을 사용한 것을 제외하고 실시예 35(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.59(m, 1H), 8.08(d, 1H), 7.88(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.79(t, 1H), 7.65(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.50(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.40(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.10(d, 1H), 3.90(q, 2H), 1.19(t, 3H). LCMS(100% area) Rt=4.85min, (pos)[M+H]/z 산출 435.1, 검출 435.1, (neg)[M-H]/z 산출 433.1, 검출 433.1. 0.35 H2O, 0.07 EtOAc에 대한 분석 산출, C(62.56), H(4.57), N(12.54), S(7.17). 검출: C(62.61), H(4.55), N(12.49), S(7.11).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
10㎖ DMF에 에틸-2,3-디플루오로벤조에이트 1.07g(5.75mmol)을 용해한 용액에 소듐 설피드 896mg(11.5mmol, 2.0equiv)을 23℃에서 처리하였다. 상기 혼합물을 아르곤 존재하에 10시간동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸아세테이트 50㎖, 물 50㎖ 및 10% 시트르산 5㎖로 희석하였다. 유기물층은 포화 수용성 소듐 비카르보네이트로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 따라낸 후 감압농축하여 3-플루오로-2-메르캅토-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다:1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.71(t, 1H), 7.38(m, H), 7.12(m, 1H), 4.41(q, 2H), 1.40(t, 3H); LCMS(100% area) Rt=4.53min, (pos)[M+H]/z 산출 201.0, 검출 200.9.
상기 티오에테르(thioether)는 티오살리실레이트 대신에 3-플루오로-2-메르캅토-벤조산 에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고 실시예 33(a)의 단계 (iii)와 동일한 방법으로 제조하였다(320mg, 39%): FTIR(박막) 2952, 1727, 1607, 1586, 1564, 1469, 1433, 1366, 1292, 1249, 182, 1141, 1074, 836㎝-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(m, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.85(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.67(dt, 1H, J=1.8, 7.7 Hz), 7.57-7.38(m, 5H), 7.23-7.10(m, 3H), 5.65(s, 2H), 4.34(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.56(t, 2H, J=8.2 Hz), 1.30(t, 3H, J=7.1 Hz), 0.88(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.06(s, 9H); LCMS(100% area) Rt=4.44min, (pos)[M+H]/z 산출 549.2, 검출 549.2.
(iii)
상기 카르복실산은 실시예 33(a)의 단계 (iv)와 동일한 방법으로 제조하였다(303mg, 99%): FTIR(박막) 2953, 2496, 1715, 1643, 1607, 1567, 1470, 1434, 1300, 1250, 1221, 1075, 967, 932, 836㎝-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.81(m, 1H), 7.87(m, 2H), 7.79(m, 3H), 7.65(m, 2H), 7.56(m, 1H), 4.40(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.00(dd, 1H, J=1.4, 8.5 Hz), 5.58(s, 2H), 3.59(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.93(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.93(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.01(s, 9H); LCMS(100% area) Rt=10.47min, (pos)[M+H]/z 산출 522.2, 검출 522.2.
상기 염은 실시예 33(g)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.2(s, 1H), 8.68(m, 1H), 8.12(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.98(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.88(dt, 1H, J=1.8, 7.6 Hz), 7.73(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.61(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.43-7.32(m, 3H), 7.20(m, 2H), 7.07(t, 1H), 3.23(m, 8H), 1.68(m, 8H), 1.41(m, 8H), 1.04(t, 12H).
(v)
상기 펜타플루오로페닐 에스테르는 실시예 35(a)의 단계 (i)과 동일한 방법으로 제조하였다: LCMS(100% area) Rt=10.53min, (pos)[M+H]/z 산출 558.1, 검출 558.1.
실시예 37(b) : 6-[6-플루오로-2-(사이클로프로필카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 37(b)는 에톡시아민 대신에 사이클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 37(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(m, 1H), 8.28(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.75(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.15(m, 4H), 6.86(d, 1H), 2.58(m, 1H), 0.42(m, 2H), 0.23(m, 2H). LCMS(100% area) Rt=4.91min, (pos)[M+H]/z 산출 431.1, 검출 431.1, (neg)[M-H]/z 산출 429.1, 검출 429.2. 0.55 H2O에 대한 분석 산출, C(65.46), H(4.60), N(12.72), S(7.28). 검출: C(65.52), H(4.58), N(12.64), S(7.06).
실시예 37(c) : 6-[6-플루오로-2-(이소프로폭시카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 37(c)는 에톡시아민 대신에 이소프로폭시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 37(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3)δ9.50(bs, 1H), 8.47(m, 1H), 7.72(d, 1H), 7.68(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.54(dt, 1H), 7.35(m, 4H), 7.20(m, 4H), 4.03(m, 1H), 1.07(d, 6H); LCMS(100% area) Rt=4.90min, (pos)[M+H]/z 산출 449.1, 검출 449.1. 0.1 DMF, 0.3 H2O에 대한 분석 산출, C(63.28), H(4.87), N(12.45), S(6.95). 검출: C(63.22), H(4.84), N(12.37), S(6.91).
실시예 37(d) : 6-[6-플루오로-2-(메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 37(d)는 에톡시아민 대신에 메틸아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 37(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.37(m, 1H), 8.18(m, 1H), 7.87(d, 1H), 7.67(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.59(dt, 1H), 7.40(d, 1H), 7.30(m, 2H), 7.20(m, 4H), 6.85(d, 1H), 2.49(d, 3H); LCMS(100% area) Rt=4.63min, (pos)[M+H]/z 산출 405.1, 검출 405.2, (neg)[M-H]/z 산출 403.1, 검출 403.1. 0.2 DMF, 0.3 CH2Cl2(nmr), 0.3 H2O에 대한 분석 산출, C(61.13), H(4.39), N(13.07), S(7.13). 검출: C(61.08), H(4.35), N(13.14), S(7.22).
실시예 38(a) : 6-[2-(2-메틸퀴놀-6-일카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-(2-스티 릴)-1H-인다졸
실시예 38(a)는 실시예 33(b)의 단계 (i) 및 단계 (ii)를 생략한 것을 제외하고 실시예 33(b)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.58(s,1H), 8.13(s, 1H), 7.80(m, 3H), 7.67(t, 1H), 7.43(m, 2H), 7.34-7.16(m, 9H), 7.13(d, 1H), 7.07(d, 1H), 2.60(s, 3H). LCMS(100% area) Rt=3.87min, (pos)[M+H]/z 산출 513.1, 검출 513.2.
실시예 38(b) : 6-[2-((4-피페리진-1-일-3-트리플루오로메틸페닐)카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-(2-스티릴)-1H-인다졸
실시예 38(b)는 6-아미노-2-메틸퀴놀린 대신에 3-트리플루오로메틸-4-피페라진-1-일-페닐아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 38(a)와 동일한 방법으로 제조하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.75(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.77(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.55(m, 3H), 7.40-7.25(m, 9H), 7.20(d, 1H), 3.00(m, 4H), 2.83(m, 4H). LCMS(100% area) Rt=3.94min, (pos)[M+H]/z 산출 600.2, 검출 600.2. 0.1 헥스(nmr), 1.4 H2O에 대한 분석 산출, C(63.71), H(5.12), N(11.06), S(5.06). 검출: C(63.67), H(5.06), N(10.98), S(5.00).
실시예 39(a) : 6-[2-(메틸카바모일)페닐아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
아래와 같이 제조한 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일아미노]-벤즈아미드 39mg(0.07820mmol), 에틸렌 디아민 21㎕(0.3128mmol) 및 THF에 용해된 1M TBAF 0.63㎖(0.6256mmol)을 혼합한 용액을 90℃ 유욕상에서 2시간동안 교반하였다. 상기 조 생성물을 에틸아세테이트 50㎖로 희석하고, 1M 소듐 비카르보네이트 용액(2x20㎖), 염수(5x20㎖)로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하여 고체로 농축하였다. 이 고체를 THF에 용해하여 오일로 농축한 다음 분말을 침전시켜서 CH2Cl2/Et2O로 분쇄하였다. 상기 분말을 여과하여 Et2O를 흘려넣고 고진공에서 건조하여 얻어진 고체의 질량은 20mg(수율 70%)이었다.1H NMR(DMSO-d6)δ12.91(bs, 1H), 9.86(s, 1H), 8.60(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.52(m, 1H), 8.08(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.80(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.65(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51(dt, J=16.1 Hz, 1H), 7.47-7.34(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.00(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.89(t, J=7.0 Hz, 1H), 2.79(d, J=4.7 Hz, 3H). C22H19N5O·0.5 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 65.61;H, 4.89;N, 17.00. 검출: C, 65.52;H, 5.08;N, 16.78.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 33(a)의 단계 (ii)에서 제조한 6-요오드-3-카르복시알데히드-1-[2-(트리메틸-실아닐)-에톡시메틸]-1H-인다졸 191mg(0.4mmool), 메틸 안트라닐레이트 (anthranilate) 120.1mg(0.8mmol), 2-(디사이클로헥실포스피노) 비페닐 28mg (0.08mmol), Pd2(dba)318.4mg(0.02mmol), K3PO4212.3mg(1.0mmol)을 건조 DME 1.0㎖에 용해한 용액을 아르곤(3X)을 흘려보내 진공상태가 되게 한 후 80℃ 유욕상에서 아르곤 분위기 하에 3일동안 교반하였다. 상기 생성물을 에틸아세테이트로 용리되는 SiO2의 플러그(plug)를 통해 여과한 다음 25% CH3CN/CH2Cl2로 용리되는 "크로마토트론" 방사상 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 분류물의 질량은 42mg이었다. ∼90% 정제로 생성물 120mg을 추가로 더 수집하였다. N-메틸-2-[3-(E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일아미노]-벤즈아미드의 총수득량은 162mg(∼81%)이었다.
실시예 39(b) : 6-[2-(프로프-2-이닐카바모일)페닐아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 39(b)는 메틸아민 대신에 프로파르길아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 39(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CDCl3)δ9.50(s, 1H), 8.64(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.98(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.90(d, J=16.4 Hz, 1H), 7.70(dt, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 7.57(d, J=16.3 Hz, 1H), 7.52-7.43(m, 3H), 7.34(dt, J=1.5, 7.2 Hz, 1H), 7.26(m, 3H), 7.34(ddd, J=1.0, 4.9, 7.5 Hz, 1H), 7.09(dd, J=1.7, 9.0 Hz, 1H), 6.85(dt, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 6.33(bs, 1H), 4.24(dd, J=2.6, 5.3 Hz, 2H), 2.30(t, J=5.5 Hz, 1H). C24H19N5O·0.25 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 70.24;H, 4.74;N, 16.89. 검출: C, 70.72;H, 4.96;N, 16.55.
실시예 40(a) : 6-(3-아미노-벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 40(a)는 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.5(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=3.86 Hz), 8.34(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.01(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.87(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.69 Hz, J=1.81 Hz), 7.58-7.71(m, 3H), 7.29(qd, 1H, J=7.39 Hz, J=0.98 Hz), 7.21(t, 1H, J=7.77), 7.00(t, 1H, J=1.86 Hz), 6.90(dt, 1H, J=6.15 Hz, J=1.40 Hz), 6.86(m, 1H), 5.40(bs, 2H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 446, 검출 446. 분석산출: C, 74.10;H, 4.74;N, 16.46. 검출: C, 72.72;H, 4.87;N, 16.02.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
(i)
23℃ 아르곤 분위기 하에서 m-아미노-페닐 브론산 8.22g(60mmol)을 디메틸포름아미드 60㎖에 용해하고 트리에틸아민 10㎖(72mmol)과 4-(디메틸아미노)피리딘 0.366g(3mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃로 가열하였다. 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 20.4g(72mmol)을 18시간동안 한번에 4g씩 5회 첨가하였다. 44시간 후 탄산 4-니트로-페닐 에스테르 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 3.4g(12mmol)을 첨가하고 트리에틸아민 1.7㎖(12mmol)을 첨가하였다. 63시간 후 상기 반응 혼합물을 오일로 농축하고, 3-7에서 7-3 에틸아세테이트-헥산으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (3-브론산-페닐)-카르바민산 2-트리에틸실아닐-에틸 에스테르 8.12g(수율 48%)을 얻었다; R f sm 0.067, p 0.33 (에틸아세테이트:헥산=1:1);1H NMR(300MHz, CD3OD)δ7.64(s, 1H), 7.49(d, 1H,J=8.94 Hz), 7.26(m, 2H), 4.23(t, 2H, J=8.28 Hz), 1.06(t, 2H, J=8.21 Hz), 0.72(s, 9H). MS(ESI) [M+Na]/z 산출 304, 검출 304.
6-요오드-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 7.1g(14.8mmol), (3-브론산-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 8.32g(29.6mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 312mg(0.44 mmol), 탄산칼륨 6.13g(44.4mmol) 및 트리에틸아민 2.1㎖(14.8mmol)을 아니졸(anisole) 60㎖에 넣고 탄소 일산화물(carbon monoxide) 분위기 하에 80℃로 가열하였다. 24시간 후 트리에틸아민 2.1㎖(14.8mmol)을 더 첨가하였다. 33시간 후에 박층크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=7:3)로 분석한 결과 반응이 완전히 이루어진 것을 알 수 있었다. 상기 반응 혼합물을 23℃로 냉각한 다음 포화 NaHCO3와 에틸아세테이트 300㎖로 희석하였다. 상분리 한 후 수용액은 에틸아세테이트(2x100㎖)로 추출하였다. 고여있는 에틸아세테이트를 염수 100㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 유리질인 (3-{1-[3-(2-피리딘-2-일-에틸)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-페닐)-카라바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 7.22g(수율 79%)을얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.65(d, 1H, J=3.93 Hz), 8.10(d, 1H, J=8.54 Hz), 8.04(s, 1H), 7.94(d, 1H, J=16.33 Hz), 7.82(s, 1H), 7.66-7.77(m, 3H), 7.61(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.40-7.51(m, 3H), 7.19(m, 1H), 7.00(s, 1H), 5.77(s, 2H), 4.25(t, 2H, J=6.93 Hz), 3.60(t, 2H, J=8.10 Hz), 1.04(t, 2H, J=6.79 Hz), 1.00(t, 2H, J=8.13 Hz), 0.04(s, 9H), 0.0(s, 9H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 615, 검출 615.
실시예 40(b) : 6-(3-아미노-4-메틸-벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 40(b)는 실시예 40(a)의 단계 (i)에서 m-아미노-페닐 브론산 대신에 아래와 같이 제조한 4-메틸-3-아미노-페닐 브론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 40(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=3.81 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.47 Hz), 8.01(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.85(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=7.60 Hz, J=1.80 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.81 Hz), 7.63(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.47 Hz, J=1.2 Hz), 7.29(m, 1H), 7.12(d, 1H, J=7.82 Hz), 7.09(d, 1H, J=1.64 Hz), 6.90(dd, 1H, J=7.59 Hz, J=1.65 Hz), 5.16(bs, 1H), 2.16(s, 1H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 355, 검출 355. 산출: C,74.56;H, 5.12;N, 15.81. 검출: C, 73.86;H, 5.25;N, 15.34.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
4-메틸-3-니트로-페닐 브론산 3.34g(18.45mmol)과 10% Pd/C 334mg을 MeOH 30㎖에 용해한 혼합액을 23℃에서 수소화 반응을 거쳤다. 22시간 후 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 3-아미노-4-메틸 페닐 브론산 2.53g(수율 91%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.21(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=7.5 Hz), 6.92(d, 1H, J=7.46 Hz), 4.81(bs, 2H), 2.09(s, 3H). MS(ESI) [M+H]/z 산출 152, 검출 152.
실시예 40(c) : 6-(5-아미노-2,4-디메틸-벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 40(c)는 실시예 40(a)의 단계 (i)에서 m-아미노-페닐 브론산 대신에 아래와 같이 제조한 2,4-디메틸-3-아미노-페닐 브론산을 사용한 것을 제외하고 실시예 40(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ8.62(d, 1H, J=3.78Hz), 8.32(d, 1H, J=8.48 Hz), 7.99(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.83(td, 1H, J=7.68 Hz, J=1.8 Hz), 7.80(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=7.80 Hz), 7.64(dd, 1H, J=8.47 Hz, J=1.27 Hz), 7.62(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.29(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.87(bs, 2H), 2.12(s, 3H), 2.10(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 369, 검출 369. 분석산출: C, 74.98;H, 5.47;N, 15.21. 검출: C, 73.85;H, 5.56;N, 14.49.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
2,4-디메틸페닐 브론산은 출발물질로 2,4-디메틸 브로모벤젠을 사용한 것을 제외하고 실시예 24(a)의 단계 (vii)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CD3OD)δ7.13(d, 1H, J=7.43 Hz), 7.00(s, 1H), 6.97(d, 1H, J=7.49 Hz), 2.28(s, 3H), 2.28(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 151, 검출 151.
-40℃로 냉각한 퍼밍(fuming) 니트르산 1㎖를 TFA 1㎖에 첨가하였다. 상기 혼합액을 -35℃로 서서히 가온하고 2,4-메틸 페닐 브론산 150mg(1mmol)을 한번에 첨가하였다. 1시간 후 얼음을 넣고 이종 혼합물을 여과하였다. 상기에서 생성된 고체를 Et2O로 부유(浮遊)시키고 3N NaOh(aq) 1㎖로 추출한 후 물 2㎖로 추출하였다. 수용성 상(phase)을 3N HCl(aq) 1㎖로 산성화하고 나머지는 EtOAc(3x5㎖)로 추출하였다. 고인 유기물은 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하여 따라내고 농축하여 2,4-디메틸-5-니트로-페닐 브론산 93mg(수율 47%)을 얻었다. LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 196, 검출 196.
3-아미노-4,6-디메틸페닐 브론산은 상기 실시예 40(b)의 단계 (i)과 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CD3OD)δ6.83(s, 2H), 6.64(s, 1H), 2.17(s, 3H), 2.13(s, 3H).
실시예 41(a) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
23℃ 아르곤 존재하에서 DMF 5㎖에 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 323mg(2.1mmol, 2.1 equiv)을 용해한 용액에 디이소프로필에틸아민 365㎕(2.1mmol, 2.1 equiv), HATU 798mg(2.1mmol, 2.1 equiv) 및 DMAP(cat)를 첨가하였다. 상기 용액에 실시예 40(a)에서 제조한 6-(3-아미노-벤조일)-3-E-(2-피리딘-2-일)에테닐)-1H-인다졸 340mg(1mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 상기 반응물을 모든 출발물질이 소모될때까지(∼2시간) HPLC를 거쳤다(여기에서 모노 및 비스 아크릴 화합물이 생성된다). 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 냉각한 다음 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 고여 있는 EtOAc는 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 오일로 여과, 농축하였다. 상기 오일을 메탄올 10㎖에 재용해하고, K2CO3290mg(2.1mmol, 2.1 equiv)을 첨가한 후 비스-아크릴 화합물이 모두 소모될 때까지(∼30분) 23℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 오일로 농축한 후 물과 EtOAc로 분획하였다. 유기물층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(1:1에서 8:2 에틸아세테이트:디클로로메탄으로 용리)로 정제하여 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸을 얻었다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.3(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=3.88 Hz), 8.38(d, 1H, J=8.51 Hz), 8.20(s, 1H), 8.12(td, 1H, J=7.58 Hz, J=1.78 Hz), 8.02(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.93(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.61 Hz, J=1.7 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.78 Hz), 7.65(d, 1H, J=16.23 Hz), 7.65-7.53(m, 3H), 7.30(m, 1H), 4.43(q, 2H, J=7.07 Hz), 2.21(s, 3H), 1.31(t, 3H, J=7.07 Hz). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 477, 검출 477. 분석산출: C, 70.57;H, 5.08;N, 7.64. 검출: C, 70.46;H, 5.11;N, 17.61.
실시예 41(b) : 6-[3-(피리딘-4-일카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(b)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CD3OD)δ8.74(d, 2H, J=6.04 Hz), 8.56(d, 1H, J=4.14 Hz), 8.27(m, 2H), 8.05(dt, 1H, J=7.97 Hz, J=1.64 Hz), 8.02(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=16.55 Hz), 7.83-7.91(m, 3H), 7.73(m, 2H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.32(m, 1H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 446, 검출 446. 분석산출: C, 72.80;H, 4.30;N, 15.72. 검출: C, 71.59;H, 4.43;N, 15.33.
실시예 41(c) : 6-(3-크로토닐아미도벤조일(crotonylamidobenzoyl))-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(c)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 크로토닌산 (crotonic acid)을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.2(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.81 Hz), 8.37(d, 1H, J=8.49 Hz), 8.12(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=16.34 Hz), 7.99(d, 1H, J=7.88 Hz), 7.83(td, 1H, J=7.67 Hz, J=1.78 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.85 Hz), 7.65(d, 1H, J=16.40 Hz), 7.63(dd, 1H, J=8.43 Hz, J=1.23 Hz), 7.47-7.56(m, 2H), 7.29(qd, 1H, J=7.39 Hz, J=0.99 Hz), 6.82(m, 1H, J=6.9 Hz), 6.11(dd, J=15.21, J=1.68 Hz), 1.87(d, 3H, J=6.89 Hz). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 409, 검출 409. 분석산출: C, 73.51;H, 4.94;N, 13.72. 검출: C, 72.15;H, 4.97;N, 13.39.
실시예 41(d) : 6-[3-(이돌-4-일카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(d)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 1H-인돌-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 484, 검출 484.
실시예 41(e) : 6-[3-((5-아세틸티엔-2-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(e)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-아세틸-티오펜-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.6(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.83 Hz), 8.39(d, 1H, J=8.51 Hz), 8.20(s, 1H), 8.14(dt, 1H, J=7.25 Hz, J=2.05 Hz), 8.07(d, 1H, J=4.09 Hz), 8.02(d, 1H, J=16.42 Hz), 8.00(d, 1H, J=4.01 Hz), 7.94(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.69 Hz, J=1.78 Hz), 7.59-7.65(m, 5H), 7.30(qd, 1H, J=7.40 Hz, J=0.96 Hz), 2.58(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 493, 검출 493. 분석산출: C, 68.28;H, 4.09;N, 11.37;S, 6.51. 검출: C, 66.07;H, 4.34;N, 10.91;S, 6.14.
실시예 41(f) : 6-[3-(3,5-디플루오로페닐아세트아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(f)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 (3,5-디플루오로-페닐)아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(bs, 1H), 10.5(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.02 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.51 Hz), 8.05(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=16.38 Hz), 7.93(d, 1H, J=7.88 Hz), 7.90(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.61 Hz, J=1.77 Hz), 7.70(d, 1H,J=7.85 Hz), 7.64(d, 1H, J=16.33 Hz), 7.61(dd, 1H, J=8.45 Hz, J=1.15 Hz), 7.48-7.57(m, 2H), 7.15-7.31(m, 5H), 3.77(s, 2H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 495, 검출 495.
실시예 41(g) : 6-[3-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(g)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(bs, 1H), 13.0(bs, 1H), 10.3(bs, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.95 Hz), 8.37(d, 1H, J=8.66 Hz), 8.36(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=7.55 Hz), 8.02(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.93(s, 1H), 7.83(dt, 1H, J=7.61 Hz, J=1.73 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.82 Hz), 7.65(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.55 Hz, J=1.12 Hz), 7.52(m, 2H), 7.29(m, 1H), 6.50(s, 1H), 2.29(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 449, 검출 449. 분석산출: C, 69.63;H, 4.49;N, 18.74. 검출: C, 68.53;H, 4.95;N, 17.47.
실시예 41(h) : 6-[3-((2-RS-트랜스-메틸사이클로프로필)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(h)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-메틸-사이클로프로판카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. R f sm 0.32, R f p 0.42(에틸아세테이트:디클로로메탄=8:2).1H NMR (300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.4(s, 1H), 8.62(dd, 1H, J=4.75 Hz, J=0.96 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.47 Hz), 8.06(t, 1H, J=1.67 Hz), 8.01(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.90(m, 2H), 7.83(td, 1H, J=7.68, J=1.79 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.84 Hz), 7.64(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.61(dd, 1H, J=8.47 Hz, J=1.32 Hz), 7.51(t, 1H, J=7.69 Hz), 7.45(dt, 1H, J=7.68 Hz, J=1.50 Hz), 7.29(dq, 1H, J=7.41 Hz, J=1.04 Hz), 1.51(m, 1H), 1.23(m, 1H), 1.09(d, 3H, J=5.93), 1.01(m, 1H), 0.65(m, 1H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 423, 검출 423. 분석산출: C, 73.92;H, 5.25;N, 13.26. 검출: C, 71.41;H, 5.56;N, 13.27.
실시예 41(i) : 6-[3-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(i)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.2(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.87 Hz), 8.37(d, 1H, J=8.49 Hz), 8.34(d, 1H, J=1.63 Hz), 8.16(td, 1H, J=7.43 Hz, J=1.96 Hz), 8.02(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.92(s, 1H), 7.83(dt, 1H, J=7.68 Hz, J=1.79 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.84 Hz), 7.65(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.52 Hz, J=1.2 Hz), 7.52(m, 2H), 7.29(m, 1H), 6.55(s, 1H), 3.83(s, 3H), 2.30(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 463, 검출 463. 분석산출: C, 70.12;H, 4.79;N, 18.17. 검출: C, 69.59;H, 4.88;N, 17.86.
실시예 41(j) : 6-[3-((3-메틸피리딘-4-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(j)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 3-메틸-이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1HNMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.7(s, 1H), 8.62(dd, 1H, J=4.72 Hz, J=0.86 Hz), 8.57(s, 1H), 8.55(d, 1H, J=4.91 Hz), 8.37(d, 1H, J=8.46 Hz), 8.20(s, 1H), 8.07(dt, 1H, J=7.27 Hz, J=1.99 Hz), 8.02(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.93(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.69 Hz, J=1.79 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.84 Hz), 7.64(d, 1H, J=16.27 Hz), 7.55-7.65(m, 3H), 7.48(d, 1H, J=4.89 Hz), 7.30(qd, 1H, J=7.39 Hz, J=1.02 Hz), 2.38(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 460, 검출 460.
실시예 41(k) : 6-[3-(사이클로프로필카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(k)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 사이클로프로판 카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.52(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.09(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.93(s, 1H), 7.85-7.80(m, 3H), 7.71-7.63(m, 2H), 7.55-7.48(m, 3H), 7.39(1H, t, J=7.8 Hz), 7.16(1H, qd, J=6.3, 1.5 Hz), 1.62-1.57(m, 1H), 1.25-1.84(m, 2H), 0.87-0.81(m, 2H). HRMS(MALDI)C25H20N4O2[M+H+]/z 산출 409.1659, 검출 409.1660.
실시예 41(l) : 6-[3-((2-RS-트랜스-페닐사이클로프로필)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(l)은 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 (1S, 2S)-2-페닐-사이클로프로판 카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.60(d, 1H, J=4.2 Hz), 8.17(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.02(s, 1H), 7.91(t, 3H, J=8.1 Hz), 7.78-7.71(m, 2H), 7.63-7.56(m, 3H), 7.47(t, 1H), 7.32-7.12(m, 5H), 2.60-2.54(m, 1H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.69(q, 1H, J=4.8 Hz), 1.37-1.32(m, 1H). HRMS C31H24N4O2[M+H+]/z 산출 485.1993, 검출 485.1995.
실시예 41(m) : 6-[3-((3-메틸이소옥사졸(methylisoxazol)-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(m)은 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 3-메틸-이소옥사졸-5-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ10.95(1H, s), 8.68(1H, d, J=4.2 Hz), 8.44(d, 1H,J=8.7 Hz), 8.35(s, 1H), 8.21-8.18(m, 1H), 8.08(d, 1H, J=16.2 Hz), 7.98(s, 1H), 7.87(td, 1H, J=7.5, 1.8 Hz), 7.76-7.64(m, 6H), 7.37-7.33(m, 1H), 6.72(s, 1H), 3.36(s, 3H). HRMS(MALDI)C26H19N5O3[M+H+]/z 산출 450.1561, 검출 450.1570.
실시예 41(n) : 6-[3-((3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(n)은 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-tert-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.59(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.14(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.08-8.04(m, 1H), 7.98-7.56(m, 3H), 7.75(td, 1H, J=7.8, 1.8 Hz), 7.68(dd, 1H, J=8.4 Hz), 7.61-7.56(m, 3H), 7.52(t, 1H, J=8.70 Hz), 7.25-7.21(m, 1H), 6.75(s, 1H), 4.12(s, 3H), 1.30(s, 9H). HRMS(MALDI)C30H28N6O2[M+H+]/z 산출 505.2347, 검출 505.2353.
실시예 41(o) : 6-[3-((5-클로로티엔(chlorothien)-2-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(o)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-클로로-티오펜-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=4.2 Hz), 8.43(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.22(s, 1H), 8.15(dt, 1H, J=7.5, 2.0 Hz), 8.08(d, 1H, J=16.4 Hz), 8.00-7.98(m, 3H), 7.88(td, 1H, J=7.7, 1.9 Hz), 7.78-7.62(m, 4H), 7.33(d, 2H, J=4.1 Hz). HRMS(MALDI)C26H17N4O2CIS [M+H+]/z 산출 485.0843, 검출 485.0853.
실시예 41(p) : 6-[3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(p)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC:Rt3.90min (100% area).1H NMR(CDCl3)δ8.52(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.10(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.98(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.93(s, 1H), 7.88-7.80(m, 3H), 7.71-7.62(m, 2H), 7.56-7.49(m, 4H), 7.44(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.16(dd, 1H,J=7.1, 4.8 Hz). HRMS(MALDI)C27H22N6O2[M+H+]/z 산출 463.1877, 검출 465.1889.
실시예 41(q) : 6-[3-((2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)카르복시아미도)벤조 일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(q)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.11min.(100% area).1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.44(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.28(s, 1H), 8.21(dt, 1H, J=6.9, 2.1 Hz), 8.08(d, 1H, J=16.2 Hz), 7.98(s, 1H), 7.92-7.64(m, 9H), 7.35(dd, 1H, J=6.6, 4.8 Hz), 2.61(s, 3H).
실시예 41(r) : 6-[3-((1-n-프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(r)은 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-메틸-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.13(s, 1H), 8.10(dt, 1H, J=7.5, 1.5 Hz), 7.61(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.87(s, 1H), 7.78(td, 1H, J=5.4, 2.1 Hz), 7.60-7.49(m, 6H), 7.24(dd, 1H, J=6.9, 1.8 Hz), 4.32(t, 2H, J=6.90 Hz), 1.69(q, 2H, J=7.2 Hz), 0.77(t, 3H, 7.5 Hz). HRMS(MALDI)C28H20ClN5O2[M+H+]/z 산출 491.2190, 검출 491.2203.
실시예 41(s) : 6-[3-(4-t-부틸벤즈아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(s)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 4-tert-부틸-벤조산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.67min.(100% area).1H NMR(DMSO)·10.45(s, 1H), 8.44(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.32(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=7.5 Hz), 8.07(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.99-7.95(m, 3H), 7.88(td, 1H, J=7.7, 1.5 Hz), 7.69-7.59(m, 7H), 7.38(dd, 1H, 13.5, 5.1 Hz), 1.36(s, 9H).
실시예 41(t) : 6-[3-((1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(t)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-알릴-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.11min.(100% area).1H NMR(DMSO)δ10.46(s, 1H), 8.74(t, 1H, J=5.1 Hz), 8.48(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.28(s, 1H), 8.22(t, 1H, J=5.4, 2.1Hz), 8.15-8.01(m, 3H), 7.39(td, 1H, J=7.8, 1.8 Hz), 7.82-7.63(m, 6H), 7.39(td, 1H, J=7.7, 1.5 Hz), 6.14-6.02(m, 2H), 5.22-5.03(m, 4H), 2.38(s, 3H). HRMS(MALDI)C29H24N6O2[M+H+]/z 산출 489.2034, 검출 489.2035.
실시예 41(u) : 6-[3-((2-클로로-6-메톡시피리딘-4-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(u)는 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 대신에 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.37min.(100% area).1H NMR(DMSO-d6)δ10.74(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=3.6 Hz), 8.44(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.28(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=6.6, 2.4 Hz), 8.07(d, 1H, J=16.2 Hz), 7.98(s, 1H), 7.89(td, 1H, J=7.7, 1.8 Hz), 7.77-7.62(m, 6H), 7.38(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=6.9, 1.8 Hz), 3.98(s, 3H).
실시예 41(v) : 6-[3-((3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(v)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.16min.(100% area).1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s, 1H), 8.73(d, 1H, J=3.0 Hz), 8.78(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.30(s, 1H), 8.23(td, 1H, J=6.9 Hz), 8.14-8.03(m, 2H), 7.93(t, 1H, 6.9 Hz), 7.82-7.63(m, 6H), 7.40(t, 1H, J=6.3 Hz), 7.01(s, 1H), 4.12(s, 1H), 2.68(q, 2H, 7.8 Hz), 1.30(t, 3H, J=7.5 Hz). HRMS(MALDI)C28H24N6O2[M+H+]/z 산출 477.2034, 검출 477.2054.
실시예 41(w) : 6-[3-((2-클로로피리딘-4-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(w)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-클로로-이소니코틴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt3.99min.(100% area).1H NMR(DMSO-d6)δ10.88(s, 1H), 7.33(d, 2H, J=4.8 Hz), 8.49(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.33(s, 1H), 8.26(td, 1H, J=6.9, 3.0 Hz), 8.12-7.91(m, 5H), 7.82-7.63(m, 5H), 7.40(t, 1H, J=4.8 Hz).
실시예 41(x) : 6-[3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(x)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-이소프로 필-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.19min.(100% area).1H NMR(DMSO)δ10.46(s, 1H), 8.72(t, 1H, J=4.80 Hz), 8.48(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.31(s, 1H), 8.21(td, 1H, J=9.6, 2.1Hz), 8.15-7.98(m, 2H), 7.96-7.84(m, 1H), 7.82-7.65(m, 5H), 7.42-7.38(m, 1H), 6.88(s, 1H), 5.64-5.38(m, 1H), 2.32(s, 3H), 1.48(d, 1H, J=6.6 Hz). HRMS(MALDI)C29H26N6O2[M+H+]/z 산출 491.2190, 검출 491.2194.
실시예 41(y) : 6-[3-(이소프로폭시카르보닐아미노)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(y)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 이소프로필 클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ9.97(s, 1H), 8.72(t, 2H, J=4.8 Hz), 8.47(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.34-7.96(m, 3H), 8.01-7.87(m, 2H), 7.82-7.69(m, 2H), 7.52(dt, 1H, J=7.5, 1.2 Hz), 7.42-7.36(m, 2H), 3.68(d, 2H, J=6.6 Hz), 2.02(m, 1H), 1.02(d, 6H, J=6.6 Hz). HRMS(MALDI)C26H24N4O3[M+H+]/z 산출 441.1921, 검출 441.1937.
실시예 41(z) : 6-[3-((4-클로피리딘-2-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(z)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 4-클로로-피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.40min.(100% area).1H NMR(DMSO-d6)δ10.99(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=5.4 Hz), 8.63(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.44(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.25(dt, 1H, J=6.6, 2.4 Hz), 8.16(d, 1H, J=1.8 Hz), 8.02(d, 1H, J=16.2 Hz), 7.94(s, 1H), 7.86-7.80(m, 2H), 7.72-7.58(m, 5H), 7.29(dd, 1H, J=6.9, 6.0 Hz).
실시예 41(aa) : 6-[3-(피리딘-2-일-카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리 딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(aa)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 피리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMF-d6)δ10.9(s, 1H), 8.74(m, 1H), 8.63(dd, 1H, J=4.78 Hz, 0.94 Hz), 8.46(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=8.48 Hz), 8.25(dt, 1H, J=7.17 Hz, J=2.05 Hz), 8.16(dt, 1H, J=7.73 Hz, J=1.04 Hz), 8.07(td, 1H, J=7.56 Hz, J=1.67 Hx), 8.02(d, 1H, J=16.28 Hz), 7.95(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.65 Hz, J=1.81 Hz), 7.22-7.66(m, 4H), 7.30(qd, 1H, J=7.40 Hz, J=1.02 Hz). MS(ESI+)[M+H+]/z 산출446, 검출 446.
실시예 41(bb) : 6-[3-(3-메톡시벤즈아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(bb)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 3-메톡시-벤조산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ10.50(s, 1H), 8.67(d, 1H, J=3.9 Hz), 8.46(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.33(s, 1H), 8.22(dt, 1H, J=7.8, 1.8), 8.08(d, 1H, J=15.0 Hz), 8.00(s, 1H), 7.78-7.54(m, 8H), 7.51(t, 1H, 7.8 Hz), 7.38-7.33(m, 1H), 7.23(dd, 1H, J=7.5, 1.5 Hz), 3.90(s, 3H). HRMS(MALDI)C29H22N4O3[M+H+]/z 산출 475.1765, 검출 475.1763.
실시예 41(cc) : 6-[3-(페녹시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(cc)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 페닐 클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. mp 212-217℃,1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.63(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.3 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.04-7.81(m, 5H), 7.71-7.40(m, 7H), 7.31-7.22(m, 4H). ESIMSm/z461[M+H]+. C28H20N4O3x 0.3 H2O(465.9g mol-1)에 대한 분석산출: C, 72.18;H, 4.46;N, 11.33. 검출: C, 72.41;H, 4.63;N, 11.57.
실시예 41(dd) : 6-[3-(3,3-디메틸아크릴아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(dd)는 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 3,3-디메틸아크릴산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 10.2(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.81 Hz), 8.37(d, 1H, J=8.49 Hz), 8.12(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=16.34 Hz), 7.99(d, 1H, J=7.88 Hz), 7.83(td, 1H, J=7.67 Hz, J=1.78 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.85 Hz), 7.63(dd, 1H, J=8.43 Hz, J=1.23 Hz), 7.47-7.56(m, 2H), 7.29(qd, 1H, J=7.39 Hz, J=0.99 Hz), 6.82(m, 1H, J=6.9 Hz), 5.85(s, 1H), 2.12(s, 3H), 1.85(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 409, 검출 409. C26H22N4O2x 0.33 TBME에 대한 분석산출: C,73.54;H, 5.80;N, 12.41. 검출: C, 73.26;H, 5.76;N, 12.36.
실시예 41(ee): 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(ee)는 실시예 40(a)에서 제조한 6-(3-아미노-벤조일)-3-E-[2-피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 대신에 실시예 40(b)에서 제조한 6-(3-아미노-4-케닐-벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=3.8 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.51 Hz), 8.01(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.91(s, 1H), 7.84(dd, 1H, J=7.66 Hz, J=1.74 Hz), 7.81(s, 2H), 7.70(d, 1H, J=7.9 Hz), 7.64(d, 1H, J=16.45 Hz), 7.62(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=7.83 Hz), 7.29(m, 1H), 6.82(s, 1H), 4.42(q, 2H, J=7.06 Hz), 2.36(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.30(t, 3H, J=7.09 Hz). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 491, 검출 491. 분석산출: C, 71.00;H, 5.34;N, 17.13. 검출: C, 70.80;H, 5.38;N, 17.00.
실시예 41(ff) : 6-[3-((1-알릴-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(ff)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-알릴-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ee)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.60 Hz), 8.36(d, 1H, J=8.46 Hz), 8.01(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.91(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.69 Hz, J=1.77 Hz), 7.78(d, 1H, J=1.73), 7.70(d, 1H, J=7.78 Hz), 7.59-7.70(m, 3H), 7.50(d, 1H, J=8.01 Hz), 7.29(qd, 1H, J=7.46 Hz, J=1.02 Hz), 6.86(s, 1H), 5.95(m, 1H), 4.93-5.10(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.22(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 503, 검출 503. 분석산출: C, 71.70;H, 5.21;N, 16.72. 검출: C, 70.98;H, 5.42;N, 15.94.
실시예 41(gg): 6-(3-아세트아미도-4-메틸벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(gg)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ee)와 동일한 방법으로 제조하였다.1HNMR(CD3OD)δ8.57(d, 1H, J=4.90 Hz), 8.13(d, 1H, J=8.49 Hz), 7.99(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=16.53 Hz), 7.89(d, 1H, J=1.46 Hz), 7.86(td, 1H, J=7.64 Hz, J=1.73 Hz), 7.73(d, 1H, J=7.05 Hz), 7.62-7.69(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=16.48 Hz), 7.44(d, 1H, J=7.97 Hz), 7.32(qd, 1H, J=7.44 Hz, J=1.03 Hz), 2.38(s, 3H), 2.18(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 397, 검출 397. 분석산출: C, 72.71;H, 5.08;N, 14.13. 검출: C, 72.29;H, 5.09;N, 13.98.
실시예 41(hh): 6-[3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(hh)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ee)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC Rt:3.92min. (100% area).1H NMR(DMSO)δ10.02(s, 1H), 8.74(d, 1H, J=3.6 Hz), 8.49(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.13(d, 1H, J=16.3 Hz), 8.03(s, 1H), 7.96-7.93(m, 2H), 7.84-7.72(m, 4H), 7.63(d, 1H, 8.1 Hz), 7.42(dd, 1H, J=6.8, 1.5 Hz), 6.95(s, 1H), 4.11(s, 1H), 2.48(s, 1H), 2.32(s, 1H).
실시예 41(ii): 6-[3-((1-n-프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(ii)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-메틸-2-프로필-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ee)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ10.29(s, 1H), 8.58(d, 1H, 3.9 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.13(s, 1H), 8.10(dt, 1H, J=5.4, 2.1 Hz), 7.96(d, 1H, J=16.5 Hz), 7.87(s, 1H), 7.78(td, 1H, J=7.5, 1.5 Hz), 7.61-7.49(m, 6H), 7.24(dd, 1H, J=6.9, 1.8 Hz), 4.32(t, 2H, J=6.90 Hz), 2.58(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.69(q, 2H, J=7.2 Hz), 0.77(t, 3H, 7.5 Hz). HRMS(MALDI) C30H26N6O2[M+H+]/z 산출 505.2347, 검출 505.2343.
실시예 41(jj): 6-[3-((3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(jj)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 5-에틸-2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ee)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ10.78(s, 1H), 9.43(d, 1H, J=3.0 Hz), 9.15(t, 1H, J=9.6 Hz), 8.82(dd, 1H, J=16.4, 1.5 Hz), 8.72-8.61(m, 2H), 8.52-8.30(m, 4H), 8.10(dd, 1H, J=6.9, 5.7), 7.93-7.89(m, 1H), 7.72-7.69(m, 1H), 4.85(s, 3H), 3.39(q, 2H, J=7.8 Hz), 3.17(s, 3H), 2.10(t, 3H, J=7.5 Hz). HRMS(MALDI) C29H26N6O2[M+H+]m/z산출 491.2190, 검출 491.2211.
실시예 41(kk): 6-[3-((1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(kk)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2-이소프로필-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ee)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: Rt4.11min.(100% area).1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s, 1H), 8.68(d, 1H, J=3.6 Hz), 8.42(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.07(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.98(s, 1H), 7.67-7.86(m, 2H), 7.77-7.65(m, 4H), 7.56(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.37-7.33(m, 1H), 6.82(s, 1H), 5.44-5.36(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.42(d, 6H, J=6.6 Hz). (C30H28N6O2·0.2H2O) 분석 산출: C, 5.63;N, 16.54. 검출 C, 70.57;H, 5.70;N, 16.35.
실시예 41(ll): 6-[2,4-디메틸-5-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(ll)은 실시예 40(a)에서 제조한 6-(3-아미노-벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 대신에 실시예 40(c)에서 제조한 6-(5-아미노-2,4-디메틸-벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.63(d, 1H, J=3.84 Hz), 8.35(d, 1H, J=8.54 Hz), 8.00(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.83(s, 1H), 7.83(td, 1H, J=7.65, J=1.82 Hz), 7.69(d, 1H, J=7.89 Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.52 Hz, J=1.36 Hz), 7.62(d, 1H, J=16.34 Hz), 7.35(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.29(qd, 1H, J=7.42 Hz, J=1.09 Hz), 6.78(s, 1H), 4.39(q, 2H, J=7.15 Hz), 2.30(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7.15 Hz). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 505, 검출 505.
실시예 41(mm): 6-[2,4-디메틸-5-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(mm)은 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ll)과 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=3.81 Hz), 8.35(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.00(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.83(dt, 1H, J=7.65 Hz, J=1.8 Hz), 7.8(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=7.88 Hz), 7.65(dd, 1H, J=8.53 Hz, J=1.36 Hz), 7.62(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.36(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.29(qd, 1H, J=7.41 Hz, J=1.03 Hz), 6.79(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.18(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 491, 검출 491. 분석산출: C. 71.00;H, 5.34;N, 17.13. 검출: C, 70.69;H, 5.57;N, 16.26.
실시예 41(nn): 6-(5-아세트아미도-2,4-디메틸벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 41(nn)은 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 아세틸 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 41(ll)과 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(bs, 1H), 9.34(s, 1H), 8.62(d, 1H, J=4.15 Hz), 8.33(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.86(d, 1H, J=16.36 Hz), 7.83(td, 1H, J=7.71 Hz, J=1.82 Hz), 7.81(s, 1H), 7.69(d, 1H, J=7.84 Hz), 7.64(dd, 1H, J=1.38 Hz), 7.62(d, 1H, J=16.46 Hz), 7.48(s, H), 7.29(qd, 1H, J=7.44 Hz, J=1.02 Hz), 7.24(s, 1H), 2.27(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.02(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 411, 검출 411.
이하 실시예 41(oo) 내지 실시예 41(lll)은 상기 실시예 41(a)에서와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 41(oo)
실시예 41(pp)
실시예 41(qq)
실시예 41(rr)
실시예 41(ss)
실시예 41(tt)
실시예 41(uu)
실시예 41(vv)
실시예 41(ww)
실시예 41(xx)
실시예 41(yy)
실시예 41(zz)
실시예 41(aaa)
실시예 41(bbb)
실시예 41(ccc)
실시예 41(ddd)
실시예 41(eee)
실시예 41(fff)
실시예 41(ggg)
실시예 41(hhh)
실시예 41(iii)
실시예 41(jjj)
실시예 41(kkk)
실시예 41(lll)
실시예 42(a) : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 42(a)는 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 출발물질로 사용하여 실시에12와 동일한 방법으로 제조하였다(0.58g, 80.6%). HPLC 4.13min(98% area).1H NMR(CDCl3)δ8.66(d, 1H, J=4.1 Hz), 8.24(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.11-8.10(m, 3H), 8.01-7.98(m, 4H), 7.83(t, 2H, J=7.1 Hz), 7.72-7.53(m, 7H), 7.30(qd, 1H, J=5.2, 1.1 Hz). HRMS(MALDI)C28H20N4O2. [M+H+]/z 산출 445.1664, 검출 445.1659. 분석(C26H19N5O2·0.2EtOAc): C. 75.87;H, 4.78;N, 12.39.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 14의 단계 (i)에서 제조한 6-요오드-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 4.00g(8.40mmol)을 아르곤 분위기하에 아니졸 (anisole) 48㎖에 용해하여 교반한 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 176mg(0.25mmol), TBACl 288mg(1.0mmol), 2-부탄올 1.54㎖(16.8mmol) 및 탄산칼륨 3.48g(25.2mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 탄소 일산화물(carbon monoxide) 분위기하에 100시간동안 교반하였다. 진공상태에서 농축하여 용매를 제거한 후 잔여물을 EtOAc 400㎖로 희석한 다음 포화 NaCl(2x150㎖), 포화 NaHCO3(2x50㎖) 및 물(2x50㎖)로 추출한 후 유기물층을 20㎖ 실리카겔로 여과하였다. 상기 여과물을 진공상태에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 속성 크로마토그래피(헥산:EtOAc=7:3)로 정제하여 농축된 황색 오일인 6-(3-아미노벤조일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 2.38g(수율 61%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.84(dd, 1H, J=8.70, 0.90 Hz), 8.02(s, 1H), 7.77(dd, 1H, J=8.40, 1.50 Hz), 7.62-7.59(m, 2H), 7.40(t, 2H, J=7.20 Hz), 7.38-7.24(m, 4H), 7.22-7.19(m, 3H), 6.98(dq, 1H, J=8.30, 0.90 Hz), 3.83(brs, 2H), 3.61(t, 2H, J=8.10 Hz), 0.91(t, 2H, J=7.20 Hz), -0.17(s, 9H).
(ii)
아르곤 분위기하에서 메틸렌 클로라이드 10㎖에 6-(3-아미노벤조일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 3.22g(6.87mmol)을 용해하여 교반한 용액에 벤조일 클로라이드 0.95㎖(8.37mmol)과 피리딘 0.67㎖(3.22mmol)을첨가하였다. 2시간 후 상기 용액을 100㎖ EtOAc로 희석하고 포화 NaCl(2x50㎖), 시트르산(1M, 2.5pH, 2x50㎖) 및 (50:50)NaHCO3/물(1x50㎖)로 세척하였다. 유기물층은 Na2SO4로 건조하고 20㎖ 실리카로 여과하였다. 유기물층을 진공상태에서 농축하여 생성물로 노란색 고체를 얻었다. 헥산:EtOAc(7:3)으로 용리되는 실리카를 통한 속성 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 3.22g(수율 85.1%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.19(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.16(s, 1H), 8.11-8.10(m, 2H), 8.03-7.93(m, 3H), 7.82(dd, 1H, J=8.4, 1.2 Hz), 7.70-7.67(m, 3H), 7.64-7.54(m, 5H), 7.48(t, 2H, J=14.1 Hz), 7.39(1H, d, J=7.2 Hz).
6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 2.35g(4.07mmol)을 메틸렌 클로라이드 45.6㎖에 용해하여 교반한 용액을 아세토니트릴/고체 탄소 이산화탄소(carbon dioxide) 욕조에서 -45℃로 냉각하였다. 그런다음 상기 용액을 통해 15분간 1.5Lpm, 60amps의 비율로 오존을 발포하였다. 상기 반응 혼합물을 황화수소 2.5㎖의 첨가로 냉각한 후 25℃로 가온하였다. 진공상태에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 잔여물을 헥산:EtOAc(7:3)로 용리하는 실리카를 통해 정제하여 황백색 기포인 6-(3-벤즈아미도벤조일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시-메틸)-1H-인다졸-3-카르복시알데히드 1.74g(수율 85%)을 얻었다. HPLC 3.78min. (100% area);1H NMR(DMSO-d6)δ10.77(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.46-8.39(m, 2H), 8.31(dt, 1H, J=6.0, 1.8 Hz), 8.19(s, 1H), 8.11-8.07(m, 2H), 7.91(dd, 1H, J=6.0, 1.2 Hz), 7.70-7.64(m, 5H), 5.81(s, 2H), 3.68(t, 2H, J=6.9 Hz), 0.98(t, 2H, J=6.7 Hz), 0.02(s, 9H).
-78℃로 냉각한 2-피콜리트리페닐포스포늄 클로라이드 w/소듐 하이드라이드 2.23g(4.91mmol)에 아르곤으로 정제한 5㎖ 무수 THF에 6-(3-벤즈아미도벤조일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시-메틸)-1H-인다졸-3-카르복시알데히드 1.26g(2.46mmol)을 용해한 용액을 첨가한 후 0℃에서 1시간동안 교반하고, CH3COOH/MeOH(1:1, 1㎖)로 통해 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 100㎖ EtOAc로 희석하고 포화 NaCl(1x50㎖)과 포화 NaHCO3(2x50㎖)로 분획한 다음 유기물층을 Na2SO4(2x50㎖)로 건조하고 20㎖ 실리카 플러그(3:1 트랜스/시스 혼합물)로 여과하였다. 헥산/EtOAc(1:1)로 용리되는 4mm 실리카 로터(rotor)를 통해 정제하여 노란색 고체로 농축한 후 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 1.05g(수율 62%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.62(d, 1H, J=4.1 Hz), 8.22(d,1H, J=8.5 Hz), 8.11-8.10(m, 3H), 8.01-7.98(m, 4H), 7.83(t, 2H, J=7.1 Hz), 7.72-7.53(m, 7H), 7.30(qd, 1H, J=5.2, 1.1 Hz), 5.81(s, 2H), 3.68(t, 2H, J=6.9 Hz), 0.98(t, 2H, J=6.7 Hz), 0.02(s, 9H).
실시예 42(b) : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸
실시예 42(b)는 실시예 42(a)의 단계 (iv)를 아래와 같이 바꾸어 실시하는 것을 제외하고 실시예 42(a)와 동일한 방법으로 제조하였다: 실시예 42(a)의 단계 (iii)에서 제조한 알데히드에 1,2-디아미노벤젠 0.011g(0.11mmol), 황원자 (elemental sulfur; USP 등급) 0.4g(0.1201mmol), 무수 DMF 2㎖를 첨가한 혼합물을 18시간동안 90℃로 가온한 후 25℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸아세테이트 10㎖로 희석하고 포화 NaCl(1x10㎖), NaHCO3(1x10㎖), 물 10㎖로 세척한 후 NaSO4로 건조하여 0.22㎛ 테플론(teflon) 필터를 통해 여과하여 황색의 오일로 농축하였다. 2㎖ 메틸렌 클로라이드와 헥산(2㎖)에 의해 침전되는 방사능 크로마토그래피로 정제하여 백색 침전물인 중간생성물을 얻었다.1H NMR(아세톤-d6)δ8.81(d, 1H, J=8.6), 8.30-8.25(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.02-7.99(m, 2H), 7.79(td, 2H, J=12.2, 1.2 Hz), 7.63-7.47(m, 7H), 7.28-7.40(m, 2H). HRMS(MALDI)m/zC28H19N5O2.[M+H+]/z 산출 458.1617, 검출 458.1632.
실시예 42(c) : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[2-(2-메틸티아졸-4-일)에테닐- 1H-인다졸
실시예 42(c)는 실시예 42(a)의 단계(iv)에서 2-피콜리트리페닐포스포늄 클로라이드 대신에 4-(2-메틸티아질(methylthiazyl))-메틸트리페닐포스포늄 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 42(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO)δ8.11-8.01(m, 4H), 7.92(d, 2H, J=6.9 Hz), 7.76-7.71(m, 2H), 7.65-7.62(m, 1H), 7.56-7.48(m, 5H), 7.15(s, 1H), 2.81(s, 3H). HRMS(MALDI)C27H20N4O2S [M+H+]/z: 산출(M+H+) 465.1380, 검출 465.1373.
실시예 42(d) : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-(3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2- 일)-1H-인다졸
실시예 42(d)는 1,2-디아민벤젠 대신에 1,2-디아민-2-피리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 42(b)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: 3.88min (95% area);1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(s, 1H), 8.83(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.53(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.32(dt, 1H, J=6.9, 1.8 Hz), 8.15(d, 1H, J=12.9 Hz), 8.11-8.10(m, 2H), 7.91(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.72-7.65(m, 6H), 7.43(dd, 1H, J=6.3, 4.8 Hz). HRMS(MALDI)m/zC27H18N6O2산출(M+H+) 459.1564, 검출 459.1558. C27H18N6O2·0.4 CH2Cl2에 대한 분석 산출: C, 66.83;H, 3.85;N, 17.07. 검출: C, 66.93;H, 4.04;N, 16.68.
실시예 42(e) : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[N-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)이미노메틸]-1H-인다졸
실시예 42(e)는 23℃에서 2-피콜리트리포스포늄 클로라이드와 포타슘 하이드라이드를 첨가하는 대신에 80℃에서 4-아미노-1,2,4 트리아졸과 PPTS를 첨가한 것을 제외하고 실시예 42(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC Rt: 4.05min (96% area);1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.40(s, 2H), 8.56(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.38(s, 1H), 8.26(dt, 1H, J=7.2, 2.1 Hz), 8.13(s, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 7.73-7.67(m, 5H). HRMS(MALDI) C24H17N7O2[M+H+]/z: 산출 436.1516,검출 436.1510. C24H17N7O2·0.4 헥산에 대한 분석 산출: C, 66.18;H, 4.67;N, 20.47. 검출: C, 65.78;H, 4.87;N, 20.47.
실시예 43 : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[2-(2-포름아미도페닐)에테닐]-1H-인다졸
실시예 43은 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-(2-포름아미도페닐)에테닐-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 출발물질로 하여 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다(18mg, 36%). HPLC Rt: 4.19min.1H NMR(CDCl3)δ8.43-7.92(m, 6H), 7.68-7.49(m, 4H), 7.39-7.36(m, 3H), 7.32-7.21(m, 2H), 7.09-7.00(m, 2H), 6.91-6.84(m, 1H). HRMS(MALDI) C30H22N4O3[M+Na]/z: 산출 509.1590, 검출 509.1580. C30H22N4O3·0.3 H2O에 대한 분석 산출: C, 73.25;H, 4.63;N, 11.39. 검출: C, 73.10;H, 4.58;N, 11.28.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 42(a)의 단계 (iii)에서 제조한 6-(3-벤즈아미도벤조일)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시-메틸)-1H-인다졸-3-카르복시알데히드를 실시예 42(a)의 단계 (iv)에서 2-피콜리트리페닐포스포늄 클로라이드 대신에 (2-니트로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 모노하이드레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 42(a)와 동일한 방법으로 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-(2-니트로페닐)-에틸-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸로 변형하였다(0.19g, 79%).1H NMR(CDCl3)δ8.15-7.93(m, 5H), 7.89-7.86(m, 3H), 7.54-7.41(m, 6H), 7.36-7.35(m, 2H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.03-6.91(m, 1H), 3.64-3.46(m, 2H), 0.96-0.79(m, 2H), -0.06(s, 9H).
3㎖ DMF에 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-(2-니트로페닐)-에테닐-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 0.19g(0.32mmol)을 용해한 용액에 SnCl20.26g (1.40mmol)과 물 0.037㎖(1.87mmol)을 처리하고 50℃에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응물을 25℃에서 0.5㎖의 3N NaOH로 냉각하고 침전물을 셀라이트로 여과하여 제거하였다. 상기 용액을 50/50 포화 NaHCO3/물(2x30㎖)로 분획한 다음 유기물층은 실리카 플러그를 통해 여과하여 황색 오일인 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-(2-아미노페닐)에테닐-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 0.17g(수율 92%)을얻었다.
생성물은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-(2-아미노페닐)에테닐-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 0.17g(0.28mmol)을 메틸렌 클로라이드 3㎖에 용해하였다. 상기 용액에 포름산 펜타플루오로페닐 에스테르 0.12g(0.56mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 3시간 후 상기 반응 혼합물을 40㎖ EtOAc로 희석하고 50/50 NaHCO3(2x30㎖)로 세척한 다음 유기물층은 실리카 플러그로 여과하였다. 잔여물을 헥산/EtOAc/CH2Cl2(1:1:1)로 용리되는 실리카를 통해 방사능 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일인 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-(2-포름아미도페닐)에테닐-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 63mg(수율 40%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.48-8.36(m, 1H), 8.20-7.84(m, 4H), 7.61-7.52(m, 5H), 7.41-7.32(m, 4H), 7.26-7.01(m, 4H), 6.82(t, 1H, J=14.2 Hz), 3.48-3.23(m, 2H), 0.95-0.87(m, 2H), -0.05(s, 9H).
실시예 44 : 6-(3-아미노벤조일)-3-E-[N-(피롤(pyrrol)-1-일)-이미노메틸]-1H-인다졸
실시예 44는 아래와 같은 방법으로 제조한 출발물질로부터 실시예 12와 동일한 방법으로 제조하였다. R f sm 0.6, p 0.5 (에틸아세테이트):1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.8(s, 1H), 8.5(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.45-7.3(m, 7H), 7.2(m, 1H), 6.40(s, 2H).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
실시예 33(a)의 단계 (i)에서 제조한 알데히드 204mg(0.507mmol)과 1-아미노피롤(aminopyrrole) 67㎕(0.66mmol, 1.3 equiv)를 톨루엔 2㎖에 함께 넣고 교반하였다. 상기 혼합물에 PPTS 1mg을 첨가한 후 80℃로 1시간동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후 2:8 에틸아세테이트-헥산과 물로 분획하였다. 유기물질은 황산나트륨으로 건조하고, 따라내어 감압농축하였다. 생성물을 디클로로메탄 0.5㎖와 메탄올 2㎖로 결정화하였다(215.7mg 91%):1H NMR(300MHz, C6D6)δ8.71(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.08(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=8.5 Hz), 6.35(s, 2H),5.85(s, 2H).
상기 요오드화물 535mg(1.15mmol, 1 equiv), 3-아미노페닐 브론산 236mg(1.72mmol, 1.5 equiv), PdCl2(PPh3)224mg(0.034mmol, 0.03 equiv) 및 탄산칼륨을 혼합한 혼합물을 일산화탄소(1atm) 존재하에 아니졸(anisole) 6.7㎖에 녹였다. 상기 혼합물을 14시간동안 80℃로 가열한 후 냉각하여 에틸아세테이트와 물로 분획하였다. 유기물을 포화 수용성 소듐 비카르보네이트, 물, 염수로 세척하고 유기물층을 분리하였다. 유기물질을 황산나트륨으로 건조하고 따라내어 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(50㎖ 실리카: 2:8에서 3:7 에틸아세테이트-헥산으로 용리)로 정제하여 고상인 아닐린 생성물 331mg(수율63%)을 얻었다: R f sm 0.60, p 0.21 (에틸아세테이트:헥산=3:7):1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.75(s, 1H), 8.51(d, 1H, J=8.4 Hz), 8.06(s, 1H), 7.76(dd, 1H, J=1.3, 8.4 Hz), 7.26(m, 3H), 7.17(m, 2H), 6.92(m, 1H), 6.31(t, 1H, J=2.3 Hz), 5.79(s, 2H), 3.84(bs, 2H), 3.60(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.91(t, 2H, J=8.2 Hz), -0.08(s, 9H). LCMS 4.98min(pos)[M+H]/z 산출 460, 검출 460.
실시예 45(a) : 6-[3-(인돌-4-일카르복시아미도)벤조일]-3-E-[N-(피롤-1-일)이미노메틸]-1H-인다졸
실시예 45(a)는 실시예 44를 출발물질로 하여 5-메틸-티아졸-2-카르복실산 대신에 인돌-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 12(d)와 동일한 방법으로 제조하였다. R f sm 0.0, p 0.2 (에틸아세테이트-벤젠 1:3):1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.84(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.39(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.02(s, 1H), 7.86(m, 2H), 7.66(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.52-7.40(m, 4H), 7.27-7.07(m, 5H), 6.83(s, 1H), 6.21(s, 2H).
실시예 45(b) : 6-(3-벤즈아미도벤조일)-3-E-[N-(피롤-1-일)이미노메틸]-1H-인다졸
실시예 45(b)는 실시예 44를 출발물질로 하여 5-메틸-티아졸-2-카르복실산과 HATU 대신에 벤조일 클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 12(d)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ11.9(bs, 1H), 8.70(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.39(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.99(s, 1H), 7.9-7.8(m, 4H), 7.65(d, 1H,J=8.4 Hz), 7.48(t, 2H, J=7.8 Hz), 7.42-7.35(m, 3H), 7.20(t, 2H, 2.2 Hz), 6.28(t, 2H, J=2.2 Hz).
실시예 46 : 6-[N-(3-아미노페닐)아미노]-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 46은 아래와 같은 방법으로 제조한 출발물질로부터 실시예 13의 단계 (i)과 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.6(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=8.73 Hz), 7.69(d, 1H, J=8.49 Hz), 7.40(m, 4H), 7.28(m, 1H), 7.06(d, 1H, J=1.49 Hz), 6.44(t, 1H, J=1.98 Hz), 6.34(m, 1H), 6.14(dd, 1H, J=7.88 Hz, J=1.26 Hz), 5.01(bs, 2H).
상기 실시예 11의 단계 (v)에서 제조한 화합물을 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 6-[N-(3-니트로페닐)아미노]-3-E-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.0(m, 2H), 7.77(m, 1H), 7.64(d, 2H, J=7.86 Hz), 7.41-7.56(m, 6H), 7.33(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=8.67 Hz). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 357, 검출 357. 산출: C, 70.77;H, 4.53;N, 15.72. 검출: C, 69.18;H, 4.51;N, 15.30.
실시예 47 : 6-[N-(3-벤즈아미도-4-플루오로페닐)아미노]-3-E-스티릴-1H-인다졸
6-[N-(3-벤즈아미도-4-플루오로페닐)아미노]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸-3-E-스티릴-1H-인다졸을 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 6-[N-(3-벤즈아미도-4-플루오로페닐)아미노]-3-E-스티릴-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.6(s, 1H), 10.0(s, 1H), 8.38(bs, 1H), 8.02(d, 1H, J=8.78), 7.98(d, 2H, J=6.87 Hz), 7.69(d, 2H, J=7.27 Hz), 7.48-7.61(m, 4H), 7.45((s, 2H), 7.40(t, 2H, J=7.28 Hz), 7.53-7.30(t, 2H, J=7.28 Hz), 7.53-7.30(m, 2H), 7.07(d, 1H, J=1.55 Hz), 7.03(m, 1H), 6.95(dd, 1H, J=8.79 Hz, J=1.85 Hz). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 449, 검출 449. 산출: C, 74.98;H, 4.72;N, 12.49. 검출: C, 74.29;H, 4.76;N, 12.12.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
23℃ 아르곤 존재하에 2-플루오로-5-니트로-페닐아민 3.12g(20mmol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해한 용액에 피리딘 1.94㎖(24mmol)과 벤조일 클로라이드 2.8㎖(24mmol)을 첨가하였다. 45분 후 백색침전을 생성하였다. 상기 반응 혼합물을 진공상태에서 농축한 다음 물로 희석하고 여과한 후 메탄올로 다시 부유시켜 재여과하여 백색 고체인 N-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-벤즈아미드 4.86mg(수율 93%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ9.48(dd, 1H, J=6.8 Hz, J=2.81 Hz), 8.17(bs, 1H), 8.03(m, 1H), 7.92(m, 2H), 7.52-7.65(m, 3H), 7.31(d, 1H, J=9.2 Hz).
1:1로 혼합한 THF-MeOH 80㎖에 N-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-벤즈아미드 4.86g(18.7mmol)과 10% PD/C 486mg을 용해한 용액을 23℃에서 수소화반응을 하였다. 2.5시간 후 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축하여 N-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드 3.92g(수율 91%)을 얻었다. MS(ESI+) [M+H]/z 산출 231, 검출 231.
6-[N-(3-벤즈아미도-4-플루오로페닐)-아미노]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸-3-E-스티릴-1H-인다졸은 상기 실시예 14의 단계 (i)에서 출발물질로 사용하여 제조한 화합물과 N-(5-아미노-2-플루오로-페닐)-벤즈아미드를 출발물질로 사용한 것을 제외하고 실시예 48(a)의 단계 (iii)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.38(dd, 1H, J=6.84 Hz, J=2.73 Hz), 8.09(d, 1H, J=3.08 Hz), 7.86-7.91(m, 3H), 7.48-7.61(m, 5H), 7.28-7.45(m, 4H), 7.19(d, 1H, J=1.7 Hz), 7.08(dd, 1H, J=10.48 Hz), 6.90-6.96(m, 2H), 6.03(bs, 1H), 5.66(s, 2H), 3.62(t, 2H, J=8.14 Hz), 0.91(t, 2H, J=8.32 Hz), 0.0(s, 9H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 579, 검출 579. 분석산출: C, 70.56;H, 6.10;N, 9.68. 검출: C, 20.26;H, 6.08;N, 9.16.
실시예 48(a) : 6-[N-(5-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 48(a)는 아래와 같이 제조한 출발물질로부터 실시예 41(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CD3OD)δ8.54(d, 1H, J=4.8 Hz), 7.95(d, 1H, J=9.49 Hz), 7.84(td, 1H, J=7.71 Hz, J=1.78 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.95 Hz), 7.53(d, 1H, J=16.59 Hz), 7.40(d, 1H, J=7.92 Hz), 7.29(qd, 1H, J=7.45 Hz,J=1.07 Hz), 7.11(d, 1H, J=11.8), 7.03-7.06(m, 2H), 6.71(s, 1H), 4.50(q, 2H, J=7.16 Hz), 2.27(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.38(t, 3H, J=7.11 Hz). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 496, 검출 496. 분석산출: C, 67.86;H, 5.29;N, 19.79. 검출: C, 66.24;H, 5.50;N, 18.61.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
1-플루오로-5-메틸-2,4-디니트로-벤젠 1.0g(5mmol)과 10% Pd/C 200mg을 MeOH 20㎖에 용해한 혼합물을 23℃에서 24시간동안 수소화반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 4-플루오로-6-메틸-벤젠-1,3-디아민 613mg(수율 87%)을 얻었다.
23℃ 아르곤 분위기하에서 4㎖ DMF에 카르본산(carbonic acid) 4-니트로-페닐 에스테르 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 566mg(2mmol)을 용해한 용액에 DMAP 12mg(0.1mmol), DIEA 0.35㎖(2mmol) 및 4-플루오로-6-메틸-벤젠-1,3-디아민을 첨가하였다. 상기 용액을 48시간동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 Na/HCO3(aq)로 냉각하고 EtOAc(3x20㎖)로 추출하였다. EtOAc를 진공상태에서 제거하고 잔여물을 Et2O에 재용해한 후 3N NaOH(aq), 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과, 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:8-7:3로 용리)로 정제하여 (5-아미노-4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 160mg(수율 28%). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 634, 검출 634.
23℃ 아르곤 존재하에 6-요오드-3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 224mg(0.47mmol), 5-아미노-4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 160mg(0.56mmol), Cs2CO3214mg(0.66mmol), PdCl2(PPh3)25.4mg(0.0059mmol) 및 BINAP 10mg(0.0176mmol)을 혼합한 혼합물에 톨루엔 0.5㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 23℃로 냉각한 다음 물 20㎖로 희석하고 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기물은 물 30㎖, 염수 30㎖로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과, 거품(foam)으로 농축하였다. 실리카겔 컬럼(에틸아세테이트:헥산=3:7)로 정제하여 {4-플루오로-2-메틸-5-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일아미노]-페닐}-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 98mg(수율 33%). TLC(헥산:에틸아세테이트=7:3) R f sm 0.42, R f p 0.23.1H NMR(CDCl3)δ8.64(dd, 1H, J=4.79 Hz, J=0.86 Hz), 7.94(d, 1H, J=8.71 Hz), 7.91(bs, 1H), 7.86(d, 1H, J=16.41 Hz), 7.69(td, 1H, J=7.72 Hz, J=1.8 Hz), 7.55(d, 1H, J=16.44 Hz), 7.49(d, 1H, J=7.91 Hz), 7.17(qd, 1H, J=7.44 Hz, J=0.98 Hz), 6.99(dd, 1H, J=8.67 Hz, J=1.89 Hz), 6.93(d, 1H, J=11.2 Hz), 6.25(bs, 1H), 5.95(d, 1H, J=1.97 Hz), 5.70(s, 2H), 4.25(t, 2H, J=8.53 Hz), 3.60(t, 2H, J=8.24 Hz), 2.22(s, 3H), 1.04(t, 2H, J=8.54 Hz), 0.9(t, 2H, J=8.25 Hz), 0.05(s, 9H), 0.0(s, 9H).13C NMR(CDCl3, 75MHz)δ156.0, 154.4, 149.8, 142.9, 142.8, 142.5, 136.6, 132.1, 130.1, 130.5, 128.7, 128.5, 124.3, 122.2, 122.0, 121.8, 118.2, 117.3, 117.0, 115.1, 95.2, 77.6, 77.4, 66.5, 63.7, 17.9. 17.2, -1.3. FTIR ㎝-1: 3326, 2947, 1716, 1617, 1534, 1514, 1244, 1057. MS(ESI+) [M+H]/z 산출 634, 검출 634.
상기 아닐린은 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHZ,CD3OD)δ8.54(m, 1H), 7.91(dd, 1H, J=8.74 Hz, J=0.58 Hz), 7.83(td, 1H, J=7.72 Hz, J=1.79 Hz), 7.80(d, 1H, J=16.52 Hz), 7.69(d, 1H, J=7.98 Hz), 7.52(d, 1H, J=16.58 Hz), 7.29(qd, 1H, J=7.43 Hz, J=1.07 Hz), 6.94-6.99(m, 2H), 6.83(d, 1H, J=11.98 Hz), 6.82(d, 1H, J=7.49 Hz), 2.15(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 360, 검출 360.
실시예 48(b) : 6-[N-(5-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 48(b)는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 48(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ12.8(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.59(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.75 Hz), 7.87(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.80(td, 1H, J=7.66 Hz, J=1.81 Hz), 7.64(d, 1H, J=7.88 Hz), 7.49(d, 1H, J=16.38 Hz), 7.34(d, 1H, J=8.16 Hz), 7.26(m, 1H), 7.21(d, 1H, J=12.14 Hz), 6.97(dd, 1H, J=8.76 Hz), 6.88(s, 1H), 6.79(s, 1H), 3.98(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.19(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 482, 검출 482. 분석산출: C, 67.35;H, 5.02;N, 20.36. 검출: C, 66.83;H, 5.25;N, 19.68.
실시예 49(a) : 6-[N-(3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-플루오로-페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 49(a)는 다음과 같은 부분을 제외하고 실시예 48(a)와 동일한 방법으로 제조하였다: 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산을 사용하고; 단계 (iii)에서 (5-아미노-4-플루오로-2-메틸-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 대신에 아래에서 설명한대로 제조한 (5-아미노-2-플루오로-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르를 사용하고, DME를 용매로 하여 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스핀을 리간드(ligand)로 사용하였다.1H NMR(300MHz, CD3OD)δ12.7(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.48(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.02(d, 1H, J=6.77 Hz), 7.87(d, 1H, J=16.37 Hz), 7.80(d, 1H, J=7.63 Hz, J=1.81 Hz), 7.64(d, 1H, J=7.88 Hz), 7.49(d, 1H, J=16.39 Hz), 7.42(dd, 1H, J=6.65 Hz, J=2.68 Hz), 7.24(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.96(dd, 1H, J=8.81 Hz, J=1.82 Hz), 6.85(s, 1H), 4.0(s, 3H), 2.20(s, 3H). MS(ESI+) [M+H]/z 산출 468, 검출 468. 분석산출: C, 66.80;H, 4.74;N, 20.74. 검출: C, 66.01;H,4.72;N, 20.81.
23℃ 아르곤 분위기하에서 1-플루오로-2-이소시아나토(isocyanato)-4-니트 로-벤젠 9.82g(54mmol)을 THF 40㎖에 용해한 용액에 2-트리메틸실아닐-에탄올 7.72㎖(54mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 11시간동안 교반한 후 2시간동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq)로 23℃로 냉각하고 EtOAc(3x100㎖)로 추출하였다. 고여 있는 에틸아세테이트는 1N HCl(aq)(2x90㎖), 물(90㎖), 염수(90㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 여과, 노란색 고체로 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=2:8)로 정제하여 (2-플루오로-5-니트로-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 12.3g(수율 77%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ9.06(dd, 1H, J=6.89 Hz, J=2.63 Hz), 7.89(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.91(bs, 1H), 4.31(t, 2H, J=8.67 Hz), 1.06(t, 2H, J=8.67 Hz), 0.05(s, 9H). LCMS(ESI-) [M+H]/z 산출 299, 검출 299.
(ii)
(2-플루오로-5-니트로-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 3.00g(10mmol)과 10% Pd/C 300mg을 메탄올 30㎖에 용해한 혼합물을 23℃에서 수소화반응 하였다. 상기 혼합물을 24시간동안 교반한 다음 셀라이트로 여과하고 농축하여 (5-아미노-2-플루오로-페닐)-카르바민산 2-트리메틸실아닐-에틸 에스테르 2.62g(수율 97%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.52(m, 1H), 6.85(dd, 1H, J=10.8 Hz, J=8.69 Hz), 6.73(bs, 1H), 6.28(m, 1H), 4.27(t, 2H, J=8.57 Hz), 3.0-4.4(bs, 2H), 1.06(t, 2H, J=8.58 Hz), 0.07(s, 9H).
실시예 49(b) : 6-[N-(3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복시아미도)-4-메틸페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 49(b)는 실시예 49(a)의 단계 (i)에서 1-플루오로-2-이소시아나토-4-니트로-벤젠 대신에 1-메틸-2-이소시아나토-4-니트로-벤젠을 사용한 것을 제외하고 실시예 49(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.59(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.73 Hz), 7.87(d, 1H, J=16.38 Hz), 7.80(td, 1H, J=7.66 Hz, J=1.85 Hz), 7.64(d, 1H, J=7.85 Hz), 7.49(d, 1H, J=16.35 Hz), 7.26(m, 1H), 7.19(m, 2H), 7.09(d, H, J=1.48 Hz), 7.02(dd, 1H, J=8.17 Hz, J=2.24 Hz), 6.97(dd, 1H, J=8.79 Hz, J=1.80 Hz), 6.81(bs, 1H), 4.00(s, 3H),2.20(s, 3H), 2.18(s, 3H). LCMS(ESI+) [M+H]/z 산출 464, 검출 464.
실시예 49(c) : 6-[N-(3-아세트아미도-4-플루오로페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 49(c)는 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 대신에 무수 아세트산을 사용한 것을 제외하고 실시예 49(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, CD3OD)δ8.44(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.70(m, 3H), 7.55(d, 1H), 7.41(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.94(m, 1H), 6.87(m, 2H), 2.11(s, 3H). LCMS (100% area) Rt=4.53min, (pos) [M+H]/z 산출 388.4, 검출 388.4.
실시예 49(d) 내지 실시예 49(x)도 상기의 실시예 49(a)와 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 49(d)
실시예 49(e)
실시예 49(f)
실시예 49(g)
실시예 49(h)
실시예 49(i)
실시예 49(j)
실시예 49(k)
실시예 49(l)
실시예 49(m)
실시예 49(n)
실시예 49(o)
실시예 49(p)
실시예 49(q)
실시예 49(r)
실시예 49(s)
실시예 49(t)
실시예 49(u)
실시예 49(v)
실시예 49(w)
실시예 49(x)
실시예 50 : 6-[3-(5-아미노-2-플루오로페닐)카바모일-5-메틸-2-에틸-2H-피라졸-4-일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 50은 아래와 같은 방법으로 제조한 출발물질을 사용하여 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 482, 검출 482. 산출:C, 67.35;H, 5.02;N, 20.36. 검출: C, 66.70;H, 5.09;N, 19.95.
(i)
실시예 47의 단계 (i)에서 벤조일 클로라이드 대신에 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산과 HATU를 사용한 것을 제외하고 실시예 47과 동일한 방법으로 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(2-플루오로-5-니트로-페닐)-아미드를 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 293, 검출 293.
실시예 40(b)의 단계 (i)과 동일한 방법으로 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(2-플루오로-5-니트로-페닐)-아미드를 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 263, 검출 263.
실시예 48(a)의 단계 (iii)에서 사용한 출발물질 대신에 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(5-아미노-2-플루오로-페닐)-아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 48(a)와 동일한 방법으로 6-[3-(5-아미노-2-플루오로페닐)카바모일- 5-메틸-2-에틸-2H-피라졸-4-일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 제조하였다. MS(ESI+)[M+H]/z 산출 612, 검출 612.
실시예 51 : 6-피리드-4-일-3-E-(N-(피롤-1-일)이미노메틸)-1H-인다졸
6-피리드-4-일-3-E-(N-(피롤-1-일)이미노메틸)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸을 실시예 29(a)와 동일한 방법으로 6-피리드-4-일-3-E-(N-(피롤-1-일)이미노메틸)-1H-인다졸로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.76(s, 1H), 8.67(d, 2H, J=6.1 Hz), 8.53(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.74(s, 1H), 7.61(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.54(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.27-7.25(m, 2H), 6.31-6.29(m, 2H). MS(ES)[M+H]/z 산출 288, 검출 288. 분선산출 C(71.07), H(4.56), N(24.37). 검출: C(70.81), H(4.57), N(24.14).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드(carbaldehyde) 208mg(0.59mmol), N-아미노피롤 145mg(1.76mmol) 및 아세트산 5.8㎕을 에탄올 1㎖에 용해한 용액을 95℃에서 16시간동안 방치하였다. 상기 용액을 감압증발하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 6-피리드-4-일-3-E-(N-(피롤-1-일)이미노메틸)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 140mg(수율 57%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)·9.08(s, 1H), 8.71(d, 2H, J=6.1 Hz), 8.46(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.34(s, 1H), 7.85(d, 2H, J=6.2 Hz), 7.80(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.56(t, 2H, J=2.3 Hz), 6.25(t, 2H, J=2.3 Hz), 5.93(s, 1H), 5.74(s, 2H), 3.64(t, 2H, J=7.9 Hz), 0.86(t, 2H, J=7.9 Hz), 0.00(s, 9H).
실시예 52(a) : 6-(7-아자인다졸(azaindazol)-4-일)-3-E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(a)와 동일한 방법으로 Sem-실시예 52(a)를 실시예 52(a)로 변형하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.63(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.41(d, 1H, J=8.5 Hz), 8.37(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=7.3 Hz), 7.70(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.60-7.85(m, 6H). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 338.1400, 검출 338.1389. 1.1 트리플루오로아세트산으로 분석한 산출 C(60.21), H(3.51), N(15.13). 검출 C(59.93), H(3.59), N(14.86).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
디옥산 10㎖에 3-스티릴-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-6-트리메틸스테닐 (trimethylstannyl)-1H-인다졸 1.0g(1.90mmol), 1-(4-요오드-피라졸[3,4-b]피리딘-1-일)-에타논 0.56g(1.90mmol), AsPh3116mg(0.38mmol) 및 Pd2dba387mg(0.09mmol)을 용해한 용액을 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 상기 용액을 에틸아세테이트 50㎖로 희석하고 염수(2x10㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조하여 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 실시예 52(a)를 얻었다(412g, 46%).1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.82(d, 1H, J=5.8 Hz), 8.52(s, 1H), 8.29(d, 1H, J=8.2 Hz), 8.05(s, 1H), 7.73-7.32(m, 10H), 5.86(s, 2H), 3.69(t, 2H, J=8.2 Hz), 0.92(t,2H, J=8.2 Hz), -0.03(s, 9H).
가스를 제거한 디옥산 10㎖에 6-요오드-3-스티릴-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 2.90g(6.10mmol), 헥사메틸디틴(hexamethylditin) 2.00g(6.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4282mg(0.24mmol)을 용해한 용액을 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 상기 용액을 에틸아세테이트 200㎖로 희석하고 염수(2x20㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조하고 감압농축하여 증발하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 3-스티릴-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-6-트리메틸스테닐-1H-인다졸 3g(수율 96%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.02(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.71(s, 1H), 7.71-7.29(m, 8H), 5.77(s, 2H), 3.65(t, 2H, J=16.3 Hz), 0.95(t, 2H, J=16.4 Hz), 0.38(s, 9H), -0.03(s, 9H).
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 820mg(5.30mmol), 요오드화 나트륨 2.4mg(16.0mmol) 및 아세틸클로라이드 0.8㎖를 아세토니트릴 6㎖에 용해한 혼합물을 8시간동안 환류하였다. 상기 혼합물에 10% NaCO3수용액과 10% NaHSO3수용액을 차례로 첨가하고 10분간 방치하였다. 상기 혼합물을 에틸아세테이트 50㎖로 희석하고 유기물은 염수(2x10㎖)로 세척한 후 MgSO4로 건조하고 증발하여 감압농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 1-(4-요오드-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-에타논 650mg(수율 42%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.39(d, 1H, J=5.0 Hz), 8.04(s, 1H), 7.76(d, 1H, J=5.0 Hz), 2.88(s, 3H).
0℃에서 POCl3에 1,7-디히드로-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-원 1.2g(8.8mmol) (Dorn, H. et al.,Prakt. Chem,324, 557-62(1982))을 용해한 혼합액에 PCl52.5mg(0.01mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1시간동안 상온으로 가온한 후 90℃로 가열하여 3시간동안 방치하였다. 상기 용액을 감압농축한 다음 얼음과 물 50㎖를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 100㎖로 희석하고 유기물층은 소듐 비카르보네이트 포화 수용액 30㎖로 세척하였다. 유기물층을 MgSO4로 건조한 후 감압농축 증발하여 노란색 고체인 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 820mg(수율 60%)을 얻었다.1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.57(d, 1H, J=5.2 Hz), 8.25(s, 1H),7.28(d, 1H, J=5.2 Hz).
실시예 52(b) : 6-(7-아자인돌(azaindol)-4-일)-3E-스티릴-1H-인다졸
실시예 27(a)와 동일한 방법으로 Sem-요오드인다졸을 실시예 52(b)로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4)δ8.40(d, 1H, J=5.3 Hz), 8.53(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.74-7.35(m, 10H), 6.90(s, 1H). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 337.1448, 검출 337.1457. 0.3 H2O로 분석한 산출 C(77.31), H(4.90), N(16.39). 검출 C(77.51), H(4.88), N(16.27).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
실시예 52(a)와 동일한 방법으로 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(Clark, B. A. et al.,J. Chem. Soc. Pl,2270-74(1974))를 4-요오드-1H-피롤[2,3-b]피리딘으로 변형하였다.1H NMR(300MHz, MeOH-d4)δ8.10(m, 1H), 7.89(d, 1H, J=5.0 Hz), 7.58(m, 1H), 7.50(d, 1H, J=5.0 Hz), 6.26(br s, 1H).
실시예 53(a) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드
건조 디메틸포름아미드 6㎖에 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 208mg(0.7mmol)을 용해한 용액에 4-아미노페놀 82mg(0.7mmol)을 첨가하고 HATU 312mg(0.8mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민 20방울을 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 하루동안 교반하였다. LC/MS는 생성물에 필요한 주성분을 보여주었다. 용매를 진공으로 제거하고 남은 잔여물은 물과 에틸아세테이트에 녹였다. 유기물층을 분리하여 진공상태에서 농축하였다. 잔여물을 메탄올 10㎖에 재용해하고 상기 용액의 절반을 물에 용해한 0.1% 트리플루오로아세트산으로 60분이상 5% 아세토니트릴/물에서 55% 아세토니트릴/물의 농도차를 이용한 HPLC로 정제하여 고체인 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드 20mg을 얻었다.1H NMR(메탄올-d4)δ6.87(2H, d, 8.8 Hz), 7.55(2H, d, 8.7 Hz), 7.61(2H, m), 7.55(2H, d, 8.7 Hz), 7.87(2H, br s), 8.00(1H, d, 8.4 Hz), 8.35(1H, s), 8.52(1H, d, 8.6 Hz). MS (APCI pos) 370.1.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
물 100㎖에 1H-인돌-6-카르복실산 2.0g(12.42mmol)을 용해하고 NaNO28.56g(124.2mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액에 첨가 깔때기를 통해 6N HCl 16㎖를 천천히 떨어뜨려 첨가한 후 생성된 슬러리(slurry)를 상온에서 하루동안 교반하였다. 고상의 침전물을 여과하고 물(50㎖)로 세척하여 3-포르밀-1H-인다졸-6-카르복실산 2.35g(수율 100%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ14.46(1H, s), 10.21(1H, s), 8.26(1H, d, J=8.5 Hz), 8.20(1H, d, J=8.5 Hz), 7.90(1H, d, J=8.3 Hz). MS(APCI positive) 205(메틸에스테르).
DMF 60㎖에 3-포르밀-1H-인다졸-6-카르복실산 2.35g(12.42mmol)을 용해한 용액에 1,2-페닐렌디아민 1.34g(12.42mmol)과 황 분말(1.1 eq, 13.66mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간동안 환류하여 가열한 다음 TLC와 LC-MS를 거쳤다. 상기 반응물을 냉각한 후 물 50㎖를 첨가하고 여과 수집하여 갈색 침전물인 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 3.1g(수율 90%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ14.01(1H, s), 8.58(1H, d, J=8.5 Hz), 8.24(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.7 Hz), 7.64(2H, m), 7.25(2H, m). MS(APCI positive) 279.
실시예 53(b) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-사이클로프로필-1H-인다졸-6-카르복시아미드
DMF 30㎖에 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산 200mg (0.719mmol)을 용해하고, 사이클로프로필아민 98mg(0.719mmol), HATU 273mg (0.719mmol), 트리에틸아민 0.1㎖(0.726mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 하루동안 교반하였다. 상기 반응물을 수용액으로 세척하여 마무리하여 에틸아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 유기물층은 MgSO4로 건조하고, 여과 농축하여 검은 오일을 수득하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피(30-70% 에틸아세테이트/페트롤륨 (Petroleum) 에테르)를 통해 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-사이클로프로필-1H-인다졸-6-카르복시아미드 0.130g(수율 57%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.88(1H, s), 8.63(1H, m), 8.51(1H, d, J=8.5Hz), 8.09(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.7Hz), 7.63(2H, br s), 7.21(2H, m), 2.89(1H, m), 0.72(2H, m), 0.63(2H, m). MS(APCIpositive) 318.1.
실시예 53(c) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드
실시예 53(c)는 4-아미노페놀 대신에 3-메틸-4-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 53(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H, d, J=8.3 Hz), 8.25(1H, s), 7.89(1H, dd, J=1.3, 8.5Hz), 7.68(2H, br s), 7.28(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.5Hz), 6.74(1H, s), 6.68(2H, dd, J=3.0, 8.3Hz). MS(APCI positive) 384.1.
실시예 53(d) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드
실시예 53(d)는 4-아미노페놀 대신에 2,3-디메틸-4-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 53(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6) δ9.93(1H, s), 9.22(1H, s), 8.56(1H, d, J=8.5Hz), 8.25(1H, s), 7.90(1H, d,J=8.5Hz), 7.73(1H, br s), 7.53(1H, br s), 7.23(2H, br s), 6.92(1H, d, J=8.3Hz), 6.68(1H, d, J=8.5Hz), 2.09(6H, br s). MS(APCI positive) 398.4.
실시예 53(e) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-카르복시아미드
실시예 53(e)는 4-아미노페놀 대신에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane)을 사용한 것을 제외하고 실시예 53(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.91(1H, s),13.04(1H, s), 8.52(1H, d, J=8.3Hz), 8.20(1H, br s), 8.15(1H, s), 7.81(1H, d, J=7.7Hz), 7.75(1H, d, J=6.6Hz), 7.51(2H, m), 7.21(2H, m). MS(APCI positive) 278.1.
실시예 53(f) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-벤질옥시-1H-인다졸-6-카르복시아미드
실시예 53(f)는 4-아미노페놀 대신에 O-벤질히드록시아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 53(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.94(1H, s), 13.06(1H, s), 11.97(1H, s), 8.55(1H, d, J=8.8Hz), 8.02(1H, s), 7.78(1H,d, J=8.3Hz), 7.52(1H, d, J=8.3Hz), 7.50(3H, m), 7.40(3H, m), 7.22(2H, m), 4.97(2H, s). MS(APCI positive) 384.2.
실시예 53(g) : 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드
실시예 53(g)는 4-아미노페놀 대신에 3-플루오로-4-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고 실시예 53(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(CH3OD)δ8.58(1H, d, J=8.5Hz), 8.20(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.7Hz), 7.68(2H, br s), 7.63(1H, dd, J=2.4, 13Hz), 7.29(3H, m), 6.92(1H, t, J=9.2Hz). MS(APCI positive) 388.3.
실시예 54(a) : 3-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드
실시예 53(a)의 단계 (ii)에서 3-(1H-벤조이미다졸-2-일)-1H-인다졸-6-카르복실산을 합성하는 것과 동일한 과정을 거쳐 N-(4-히드록시페닐)-3-포르밀(formyl)-1H-인다졸-6-카르복시아미드와 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민으로부터 갈색 고체인 3-(5,6-디플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복시아미드를 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.99(1H, s), 13.27(1H, s), 10.21(1H, s), 9.25(1H, s), 8.52(1H, d, J=8.7Hz), 8.21(1H, s), 7.85(1H, d, J=9.0Hz), 7.80(1H, t, J=9.8Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.47(1H, t, J=9.8Hz), 6.75(2H, d, J=8.7Hz). MS(APCI positive) 406.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
(i)
3-포르밀-1H-인다졸-6-카르복실산 1.6g(8.4mmol)과 4-아미노페놀 1.8g(16.8 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 35㎖에 용해하고 HATU 3.8g(16.8mmol)과 트리에틸아민 1.4㎖(10.1mmol)을 차례로 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 교반하고 TLC와 LC/MS로 모니터하였다. 2시간후 반응이 완료되었고, 용매를 진공상태에서 제거하고 생성물을 에틸아세테이트:페트롤륨을 1:1로 사용하여 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 N-(4-히드록시페닐)-3-포르밀-1H-인다졸-6-카르복시아미드를 분리하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ6.79(2H, d, 8.9 Hz), 7.59(2H, d, 8.9 Hz), 7.94(2H, d, 9.8 Hz), 8.24(1H, d, 8.2 Hz), 8.31(1H, s), 9.31(1H, br s),10.27(2H, s). MS(APCI positive) 282.1.
실시예 54(b) : 3-(5,6-디클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페 닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(b)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4,5-디클로로-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ14.08(1H, s), 13.38(1H, s), 10.22(1H, s), 9.27(1H, s), 8.52(1H, d, J=8.7Hz), 8.23(1H, s), 8.02(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.7Hz), 7.70(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 6.75(2H, d, J=8.7Hz). MS(APCI positive) 438.
실시예 54(c) : 3-(5-메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(c)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4-메톡시-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.76(1H, s), 12.77(1H, s), 10.13(1H, s), 9.17(1H, s), 8.45(1H, d, J=8.3Hz), 8.11(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.7Hz), 7.32(1H, d, J=8.3 Hz), 6.91(1H, s), 6.77(1H, m), 6067(2H, d, J=8.7 Hz), 3.72(3H, s). MS(APCI positive) 400.
실시예 54(d) : 3-[1H-나프토(naphtho)(2,3-d)이미다졸-2-일]-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(d)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 2.3-나프탈렌네디아민(naphthalenenediamine)을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ14.11(1H, s), 13.10(1H, s), 10.24(1H, s), 9.27(1H, s), 8.64(1H, d, J=8.7Hz), 8.28(1H, s), 8.25(1H, s), 7.97(2H, m), 7.73(1H, br s), 7.89(1H, d, J=8.6Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.38(2H, b), 6.76(2H, d, J=8.7Hz). MS(APCI positive) 420.
실시예 54(e) : 3-[1H-나프토(1,2-d)이미다졸-2-일]-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(e)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 1,2-나프탈렌네디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.93(1H, s), 13.38(1H, s), 10.23(1H, s), 9.27(1H, s), 8.70(2H, m), 8.22(1H, s), 8.00(1H, d, J=8.0Hz), 7.87(1H, m), 7.72(3H, m), 7.57(2H, d, J=8.7Hz), 6.76(2H, d, J=8.6Hz). MS(APCI positive) 420.
실시예 54(f) : 3-(4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(f)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 3,4-디메틸-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.77(1H, d, 호변이성체(tautomers)), 12.70(1H, d, 호변이성체), 10.11(1H, s), 9.16(1H, s), 8.48(1H, d, J=8.3Hz), 8.09(1H, s), 7.73(1H, d, J=8.6Hz), 7.47(2H, d, J=8.7Hz), 7.10(1H, d, J=8.3Hz), 6.93(1H, d,J=8.3Hz), 6.65(2H, d, J=8.7Hz), 2.49(3H, s), 2.24(3H, s). MS(APCI positive) 398.4.
실시예 54(g) : 3-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(g)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4-tert-부틸-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(아세톤-d6)δ12.88(1H, s), 9.47(1H, s), 8.63(1H, d, J=8.7Hz), 8.18(1H, s), 7.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.57(4H, m), 7.26(1H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, d, J=8.3Hz), 1.31(9H, s). MS(APCI positive) 426.
실시예 54(h) : 3-(5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(h)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4-트리플루오로메틸-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(메탄올-d4)δ6.86(2H, d, 8.9Hz), 7.54(2H, d, 8.9Hz), 7.6(1H, dd, 8.5Hz), 7.83(1H, d, 8.3Hz), 7.89(1H, dd, 8.6Hz), 8.04(1H, br s), 8.25(1H, s), 8.61(1H, d, 8.6Hz). MS(APCI positive) 438.1.
실시예 54(i) : 3-(5-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(i)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4-플루오로-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(아세톤-d6)δ13.40(1H, b), 12.47(1H, b), 9.74(1H, s), 8.67(1H, d, J=8.6Hz), 8.66(1H, s), 8.29(1H, s), 7.94(1H, d, J=8.5Hz), 7.67(2H, J=8.4Hz), 7.64(1H, m), 7.40(1H, m), 7.05(1H, t, J=8.5Hz), 6.83(2H, d, J=8.4Hz). MS(APCI positive) 388.
실시예 54(j) : 3-(5H-[1,3]디옥솔로(dioxolo)[4,5-f]벤조이미다졸-6-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(j)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4,5-메틸렌디옥시-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(메탄올-d6)δ6.85(2H, d, 8.9Hz), 7.15(2H, s), 7.54(2H, d, 8.9Hz), 7.86(1H, dd, 8.6Hz), 8.23(1H, s), 8.55(1H, dd, 8.5Hz). MS(APCI pos) 414.1.
실시예 54(k) : 3-(5,6-디메톡시-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페 닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(k)는 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4,5-디메톡시-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(메탄올-d6)δ3.98(6H, s), 6.85(2H, d, 8.78Hz), 7.29(2H, br s), 7.54(2H, d, 8.73Hz), 7.86(1H, d, 8.57Hz), 8.24(1H, s), 8.57(1H, d, 8.58Hz). MS(APCI pos) 430.1
실시예 54(l) : 3-(5-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-N-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-6-카르복스아미드
실시예 54(l)은 4,5-디플루오로-1,2-페닐렌디아민 대신에 4-클로로-1,2-페닐렌디아민을 사용한 것을 제외하고 실시예 54(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(메탄올-d4)δ8.62(1H, d, J=8.6Hz), 8.30(1H, s), 7.90(1H, dd, J1=8.6Hz, J2=1.3Hz), 7.69(b, 2H), 7.56(2H, d, J=6.89Hz), 7.33(1H, dd, J1=8.59, J2=1.97Hz), 6.88(2H, d, J=6.89Hz). MS(APCI pos) 404.1.
실시예 55 : 3-1H-벤조이미다졸-2-일-6-피리딘-4-일-1H-인다졸
실시예 27(a)와 동일한 방법으로 Sem-실시예 55를 실시예 55로 변형하였다.1H NMR(300MHz, CDCl3+MeOH-d4+DMSO-d6)δ8.71-8.64(m, 3H), 8.03(s, 1H), 7.86(dd, 2H, J=4.7, 1.6Hz), 7.77-7.72(m, 3H), 7.32(dd, 2H, J=6.0, 3.1Hz). HRMS(FAB)[M+H]/z 산출 312.1244, 검출 312.1253. 1.40 H2O로 분석한 산출 C(67.80), H(4.73), N(20.81). 검출 C(68.06), H(4.45), N(20.68).
상기 출발물질은 다음과 같이 제조하였다:
DMF 10㎖에 6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-3-카르보알데히드 0.70g(2.0mmol), 벤젠-1,2-디아민 0.26g(2.4mmol) 및 황 77mg (2.4mmol)을 용해하여 90℃ 유욕상에서 하루동안 가열하였다. 생성한 혼합물에 염수 200㎖를 넣고 EtOAc(3x60㎖)로 추출하였다. 생성된 유기물층은 MgSO4로 건조하고 감압농축하였다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 오일인 6-피리딘-4-일-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-1H-인다졸 0.75g(수율 65%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3)δ8.82(d, 1H, J=8.5Hz), 8.73(d, 1H, J=5.8Hz), 7.94-7.89(m, 2H), 7.87(s, 1H), 7.69-7.62(m, 4H), 7.40-7.34(m, 2H), 3.70-3.49(m, 4H), 0.94(t, 2H, J=8.3Hz), 0.67(t, 2H, J=8.2Hz), -0.03(s, 9H), -0.13(s, 9H).
실시예 56 : 6-[3-(프로핀-3-일카바모일)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
DMF 1.5㎖에 2-{1-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-벤조산 55.4mg(0.15mmol)(아래와 같이 제조), 프로파르길(propargyl) 아민 15.4㎕(0.225mmol) 및 트리에틸 아민 41.8㎕(0.30mmol)을 용해하고 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 62.7mg (0.165mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반한 후 고진공에서 농축하고 예비 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 40mg을 25% CH3CN/CH2Cl2로 용리되는 "크로마토트론" 방사성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 생성물 16.5mg(수율 27%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(s, 1H), 8.58(d, J=5.00Hz, 1H), 8.05(d, J=8.29Hz, 1H), 7.92(d, J=16.2Hz, 1H), 7.79(m, 3H), 7.63(d, J=8.25Hz, 1H), 7.53(m, 3H), 7.32(s, 3H), 7.27(m, 2H), 6.89(d, J=8.48Hz, 1H). C25H18N4O2·0.5 H2O에 대한 분석 산출: C, 72.27;H, 4.61;N, 13.49. 검출: C, 72.39;H, 4.62;N, 13.69.
(i)
2-{1-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-벤조산의 합성: 2-{1-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-벤조산 4.02mg(0.805mmol)(아래에 설명한 대로 제조한), 에틸렌 디아민 215㎕(3.22mmol) 및 1M TBAF를 THF 6.44㎖(6.44mmol)에 용해하고, 90℃ 유욕상에서 4시간동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 아세트산 386㎕(6.44mmol)로 냉각하고, 에틸아세테이트 100㎖로 희석하고, 1M 소듐 비카르보네이트 용액(2x20㎖), 염수(5x20㎖)로 추출한 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하여 3㎖부피로 농축하였다. 조생성물을 예비 C18 역상 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 노란색 고체인 2-{1-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-벤조산 211mg(수율 71%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.50(bs, 1H), 8.68(d, J=5.27Hz, 1H), 8.29(d, J=8.86Hz, 1H), 8.13-7.90(m, 4H), 7.81-7.43(m, 7H).
2-{1-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-벤조산의 합성: 6-요오드인다졸 477mg(1.0mmol)을 -100℃에서 THF 10㎖에 용해하고, 헥산에 용해한 2.5M n-부틸 리튬 440㎕(1.10mmol)을 한방울씩 첨가하여 상기 온도에서 5분간 교반한 후 THF 10㎖에 용해한 무수프탈산 222mg (1.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 천천히 가온하여 THF를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석한 후 1N 시트르산으로 추출한 다음 염수로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하여 오일로 농축하였다. 상기 오일을 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체인 2-{1-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일]-메타노일}-벤조산 484mg(수율 81%)을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6)δ8.67(d, J=5.09 Hz, 1H), 8.31(d, J=8.85 Hz, 1H), 8.08-7.55(m, 4H), 7.50-7.37(m, 2H), 5.81(s, 2H), 3.53(t, J=8.10 Hz, 2H), 0.78(d, J=8.15 Hz, 2H), -0.12(s, 9H).
실시예 57 : 6-[3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸
실시예 57은 실시예 58과 동일한 방법으로 제조하엿다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.15(s, 1H), 10.17(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=4.2 Hz), 8.22(d, 1H, J=8.7 Hz), 7.94(d, 1H, J=16.4 Hz), 7.84-7.79(m, 1H), 7.68-7.50(m, 4H), 7.40(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.30-7.26(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.00(dd, 1H, J=8.8, 1.9 Hz), 6.87(dd, 1H, J=8.0, 1.9 Hz), 6.79(s, 1H), 3.96(s, 3H), 2.17(s, 3H); ESIMSm/z451 [M+H]+. C26H22N6O2x 0.5 H2O x 0.4 헥산(494.0g/mol)에 대한 분석 산출: C, 69.05;H, 5.84;N, 17.01. 검출: C, 68.78;H, 5.55;N, 17.05.
실시예 58 : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)페녹시]-3-E-[2-(1H-이미다졸-2-일)에테닐]-1H-인다졸
테트라부틸암모늄 플루오라이드 7.5㎖(THF에 1.0M의 농도로 용해, 7.5mmol, 15.0eq)와 1,2-디아미노에탄 0.33㎖(5.0mmol, 10eq)을 혼합한 용액에 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산[2-메틸-5-(1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-{(E)-2-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-비닐}-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-아미드 360mg(0.5mmol, 1.0eq)을 1,4-디옥산 5㎖에 용해한 용액을 첨가하고, 90℃에서 18시간동안 가열하였다. 상기 반응의 마지막 시간에 감압농축하고, 오렌지색 오일 생성물을 에틸아세테이트 50㎖로 희석하였다. 유기물층은 포화 소듐 비카르보네이트(5x50㎖), 염수로 강력하게 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축하여 노란색 오일(287mg)을 얻었다. 상기 조생성물을 용리제인 0.1% 암모늄 히드록사이드(R f 0.1)과 5% 메탄올-클로로포름을 사용하는 실리카겔을 통해 방사능 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 (5-{3-[(E)-2-(1H-이미다졸-2-일)-비닐]-1H-인다졸-6-일옥시}-2-메틸-페닐)-아미드 140mg(수율 61%)을 얻었다: HPLC Rt=11.8min.; TLC Rf=0.8(0.1% 암모늄 히드록사이드와 10% 메탄올-클로로포름);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.03(s, 1H), 12.30(br s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.6 Hz), 7.54(d, 1H, J=16.8 Hz),7.32(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.27(d, 1H, J=16.9 Hz), 7.13-7.12(m, 3H), 7.00-6.94(m, 3H), 6.78(s, 1H), 4.39(q, 2H, J=7.1 Hz), 2.23(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.28(t, 3H, J=7.1 Hz). C26H25N7O2x 0.5 H2O x 0.4 헥산(511.0g/mol)에 대한 분석 산출: C, 66.75;H, 6.23;N, 19.19. 검출: C, 66.95;H, 6.25;N, 18.83.
상기 출발물질은 다음과 같이 제조한다:
(i) 1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸의 제조
THF 70㎖에 1H-이미다졸 2.0g(29.4mmol, 1.0eq)을 용해하고 0℃에서 THF 30㎖에 수산화 나트륨 1.5g(60% 메네럴 오일에 용해, 38.2mmol, 1.3eq)을 용해한 용액을 첨가하였다. 가스방출을 중단한 후 상기 혼합물을 45분간 상온으로 가온한 후 다시 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 [2-(트리메틸실아닐)에톡시]메틸 클로라이드 5.4㎖(30.2mmol, 1.0eq)를 첨가하고 하루동안 상온으로 가온하였다. 상기 반응물을 포화 소듐 비카르보네이트로 냉각하고, THF를 감압제거하고, 베이지색 슬러리 생성물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 화합하고, 염수로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 농축하여 황색 오일 6.9g을 얻었다. 상기 오일을 용리제로 2% 메탄올-클로로포름을 사용하는 실리카겔을 통해 속성 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일인 1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 4.7g(수율 81%)을 얻었다; HPLC Rt=0.3min(5% 메탄올-클로로포름);1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=1.2 Hz), 6.93(s, 1H), 5.32(s, 2H), 3.45(t, 2H, J=8.0 Hz), 0.83(t, 2H, J=8.0 Hz), -0.05(s, 9H);13C NMR(75MHz, DMSO-d6)δ137.9, 128.8, 119.6, 74.8, 65.1, 17.1, -1.4.
(ii) [1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올의 제조
1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 3.0g(15.4mmol, 1.0eq)을 THF 150㎖에 용해하고 -78℃로 냉각하였다. nBuLi 10.6㎖(1.6M 헥산을 용매로, 16.9mmol, 1.1eq)을 첨가하고 온도를 15분이상 -40℃로 가온하였다. 연노란색 용액을 -40℃에서 30분간 교반한 다음 음이온을 DMF 1.3㎖(16.9mmol, 1.1eq)로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 하루동안 상온으로 가온한 후 물로 냉각하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물층은 물로 세척하고, 염수와 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과 농축하여 조생성물(3.5g, TLC R f =0.5(5% 메탄올-클로로포름))을 얻었다. 9.73ppm에서 양성자 NMR 스펙트럼으로 알데히드 양성자를 얻었다. 조생성물을 메탄올 15㎖에 용해하고, 0℃로 냉각한 후 수소화 붕소 나트륨 1.2g(30.8mmol, 2.0eq)을 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 하루동안 상온으로 가온하였다. 용매를 제거하고 조생성물을 클로로포름으로 희석한 후 물로 세척하고, 염수와 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과, 농축하여 투명한 오일 3.6g을 얻었다. 상기 오일을 용리제인 0.1% 암모늄 히드록시드와 3-6% 메탄올-클로로포름을사용하는 실리카겔을 통한 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 [1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올 1.4g(41% 2-단계): TLC R f =0.4(8% 메탄올-클로로포름);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.22(d, 1H, J=1.1 Hz), 6.81(d, 1H, J=1.0 Hz), 5.36(s, 2H), 5.31(br, t, 1H, J=5.2 Hz), 4.50(d, 2H, J=4.8 Hz), 3.48(t, 2H, J=8.0 Hz), 0.83(t, 2H, J=8.0 Hz), -0.05(s, 9H);13C NMR(75MHz, DMSO-d6)δ148.9, 127.8, 122.5, 75.5, 66.5, 56.9, 18.5, 0.0.
(iii) 2-클로로메틸-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 히드록클로라이드
티오닐(thionyl) 클로라이드 0.87㎖(12.0mmol, 3.0eq)을 클로로포름 8㎖에 용해하여 0℃로 냉각한 후 클로로포름 2㎖에 [1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올 0.92g(4.0mmol, 1.0eq)을 용해한 용액을 처리하였다. 상기 투명한 용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음 상온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 생성물을 슬러리로 만든 후 클로로포름, 톨루엔 및 사이클로헥산으로 농축하여 베이지색 고체인 2-클로로메틸-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 히드로클로라이드 1.1g(수율 97%)을 얻었다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.85(d, 1H, J=1.9 Hz), 7.70(d, 1H, J=1.9 Hz), 5.62(s, 2H), 5.14(s,2H), 3.57(t, 2H, J=8.3 Hz), 0.90(t, 2H, J=8.3 Hz), -0.02(s, 9H);13C NMR(75MHz, DMSO-d6)δ142.1, 123.2, 120.2, 76.5, 66.8, 31.7, 17.3, -1.4.
(iv) 3-아미노-4-메틸-페놀의 제조
검정색 고체(95%); HPLC Rt=4.4min.;1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.61(s, 1H), 6.64(d, 1H, J=8.1 Hz), 6.05(d, 1H, J=2.4 Hz), 5.88(dd, 1H, J=8.0, 2.4 Hz), 4.64(br s, 2H), 1.92(s, 3H);13C NMR(75MHz, DMSO-d6)δ156.1, 147.2, 130.2, 111.7, 103.3, 101.1, 16.6.
(v) 3-(벤즈히드릴리덴(benzhydrylidene)-아미노)-4-메틸-페놀의 제조
노란색 고체(49%); mp 106-108℃; HPLC Rt=15.3 min,; TLC R f =0.2(10% 에틸아세테이트-사이클로헥산);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.91(s, 1H), 7.67-7.56(m, 2H), 7.53-7.43(m, 3H), 7.35-7.31(m, 3H), 7.13-7.10(m, 2H), 6.82(d, 1H, J=8.3 Hz), 6.22(dd, 1H, J=8.1, 2.5 Hz), 5.88(d, 1H, J=2.5 Hz), 1.97(s, 3H);13CNMR(75MHz, DMSO-d6)δ166.4, 155.2, 150.6, 138.9, 136.0, 130.8, 130.2, 128.7, 128.4, 128.2, 128.0, 117.3, 109.9, 106.2, 17.0.
(vi) 벤즈히드릴리덴-{2-메틸-5-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-페닐}-아민의 제조
둥근바닥 플라스크에 인산칼륨 5.5g(26.0mmol, 2.0eq), 3-(벤즈히드릴리덴-아미노)-4-메틸-페놀 3.9g(13.6mmol, 1.1eq), 6-요오드-3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸 6.2g(13.0mmol, 1.0eq) 및 o-크실렌 130㎖를 넣었다. 상기 슬러리에서 가스를 제거하고, 아르곤으로 정제한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 916mg(1.1mmol, 8mol%)과 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판 656mg(2.2mmol, 16mol%)를 혼합한 혼합물을 처리하였다. 플라스크를 유욕조에 담그고, 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 검정색 슬러리를 상온으로 냉각하고, 셀라이트로 여과하여 농축하였다. 검정색 오일을 클로로포름에 용해하고, 물, 염수로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조한 다음 여과, 농축하여 검정색 오일(12.1g)을 얻었다. 상기 조생성물을 용리제인 10-15% 에테르-사이클로헥산을 사용하는 실리카겔을 통한 속성 크로마토그래피로 정제하여 에테르로 인해 노란색을 띠는 벤즈히드릴리덴-{2-메틸-5-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-페닐}-아민 1.4g(수율 16%)을 얻었다: HPLC Rt24.3 min.; TLC R f =0.5(20% 에테르-사이클로헥산);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.10(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.75-7.66(m, 4H), 7.53-7.31(m, 11H), 7.14-7.08(m, 4H), 6.62(dd, 1H, J=8.8, 2.0 Hz), 6.55(dd, 1H, J=8.2, 2.5 Hz), 6.20(d, 1H, J=2.4 Hz), 5.64(s, 2H), 3.51(t, 2H, J=7.8 Hz), 2.12(s, 3H), 0.78(t, 2H, J=7.7 Hz), -0.14(s, 9H).
(vii) 2-메틸-5-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-페닐아민의 제조
황색 오일(80%); HPLC Rt=21.0min.; TLC R f =0.4(10% 에틸아세테이트-사이클로헥산);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.18(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.74-7.71(m, 2H), 7.52(s, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.20(d, 1H, J=2.0 Hz), 6.97-6.90(m, 2H), 6.33(d, 1H, J=2.4 Hz), 6.16(dd, 1H, J=8.0, 2.5 Hz), 5.66(s, 2H), 5.01(br s, 2H), 3.52(t, 2H, J=8.0 Hz), 2.03(s, 3H), 0.80(t, 2H, J=8.0 Hz), -0.11(s, 9H).
(viii) 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {2-메틸-5-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-페닐}-아미드의 제조
백색거품(85%); HPLC Rt=21.5min.; TLC R f =0.2(20% 에틸아세테이트-사이클로헥산);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.75(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.74-7.72(m, 2H), 7.53(s, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.34-7.28(m, 3H), 7.12(d, 1H, J=2.6 Hz), 7.00(dd, 1H, J=8.8, 2.0 Hz), 6.92(dd, 1H, J=8.3, 2.5 Hz), 6.78(s, 1H), 5.69(s, 2H), 4.40(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.53(t, 2H, J=7.9 Hz), 2.22(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7.1 Hz), 0.78(t, 2H, J=7.9 Hz), -0.15(s, 9H).
(ix) 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {5-[3-포르밀-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-2-메틸-페닐}-아미드의 제조
1,4-디옥산(8㎖)와 물(2㎖)에 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {2-메틸-5-[3-((E)-스티릴)-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-페닐}-아미드 774mg(1.28mmol, 1.0eq)을 용해한 혼합물에 오스뮴(osmiun) 테트라옥시드 7mg(0.03mmol, 0.02eq)을 처리하였다. 상기 용액을 5분간 교반한 후 소듐 피리오데이트(periodate) 822mg(3.84mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 생성된 진갈색 슬러리를 하루동안 상온에서 교반하고, 15% Na2S2O3100㎖를 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물층은 포화 소듐 비카르보네이트, 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 황색 오일 902mg을 얻었다. 상기 조생성물을 용리제인 10-50% 에틸아세테이트-사이클로헥산을 사용하는 실리카겔을 통한 방사능 크로마토그래피로 정제하여 에테르로 인해 베이지색을 띠는 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {5-[3-포르밀-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-2-메틸-페닐}-아미드 590mg(수율 86%)을 얻었다: HPLC Rt=18.9min.; TLC R= f 0.2 (40% 에틸아세테이트-사이클로헥산);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ10.16(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.48(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.32(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.16-7.13(m, 2H), 6.93(dd, 1H, J=8.3, 2.6 Hz), 6.78(s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.39(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.55(t, 2H, J=7.8 Hz), 2.23(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7.2 Hz), 0.79(t, 2H, J=7.8 Hz), -0.15(s, 9H).
(x) 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-5-(1-(2-트리메틸실아 닐-에톡시메틸)-3-{(E)-2-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-비닐}-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-아미드의 제조
클로포름 20㎖에 2-클로로메틸-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-히드로클로라이드 344mg(1.22mmol, 2.0eq)을 용해한 용액을 포화 소듐 비카르보네이트로 염기를 제거하였다. 유기물층을 염수와 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축하여 황색 오일 301mg(수율 100%)을 얻었다. 상기 오일을 아세토니트릴 12㎖에 용해하고, 트리페닐포스핀 304mg(1.16mmol, 1.9eq)을 처리하여 18시간동안 70℃로 가온하였다. 상기 용매를 제거하고 조(crude) 1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-2-[(트리페닐-λ5-포스파닐)-메틸]-1H-이미다졸 클로라이드를 THF 12㎖에 용해하고, -78℃로 냉각한 후 포타슘 tert-부톡시드 1.2㎖(THF에 1.0M 농도로 용해, 1.22mmol, 2.0eq)를 처리하였다. 15분 후 -78℃에서 THF 1㎖에 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 {5-[3-포르밀-1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-6-일옥시]-2-메틸-페닐}-아미드 325mg(0.61mmol, 1.0eq)을 용해한 용액에 일리드(ylide)를 첨가하였다. 상기의 밝은 노란색 용액을 하루동안 상온으로 가온하고, 물로 냉각한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기물층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축하여 황색 오일(1.0g)인 조생성물을 얻었다. 조생성물을 용리제인 0-5% 메탄올-클로로포름을 사용하는 실리카겔을 통한 방사능 크로마토그래피로 정제하여 하루동안 방치하여 갈색 고체인 2-에틸-5-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산 [2-메틸-5-(1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-3-{(E)-2-[1-(2-트리메틸실아닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-비닐}-1H-인다졸-6-일옥시)-페닐]-아미드 390mg(수율 88%)을 얻었다: HPLC Rt=20.6min.; TLC R f =0.4(4% 메탄올-디클로로메탄);1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ9.75(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=8.8 Hz), 7.64(d, 1H, J=16.2 Hz), 7.42(d, 1H, J=16.3 Hz), 7.39-7.35(m, 3H), 7.30(d, 1H, J=8.5 Hz), 7.12(d, 1H, J=2.5 Hz), 7.03(s, 1H), 6.99(dd, 1H, J=8.8, 1.9 Hz), 6.78(s, 1H), 5.70(s, 2H), 5.55(s, 2H), 4.40(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.55-3.48(m, 4H), 2.22(s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7.1 Hz), 0.84(t, 2H, J=7.9 Hz), 0.77(t, 2H, J=7.9 Hz), -0.11(s, 9H), -0.15(s, 9H).
실시예 59(a) : 6-[3-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드
실시예 41(a) 4.57g(9.59mmol)을 메탄올 96㎖에 녹이고 알루미늄 호일로 빛을 차단하였다. 두 번째 플라스크에 메탄올 20㎖을 넣고 아세틸 클로라이드 684㎕(1.00equiv)를 5분간 처리하였다. 상기 산용액을 메탄올(∼20㎖)로 여러번으로 세척하여 첫 번째 혼합물에 첨가하였다. 휘발성물질을 감압제거하고 잔여물은1:1 에틸아세테이트-헥산으로 분쇄하여 여과 및 건조과정을 거쳐 노란색 분말을 얻었다(4.82g, 98%). 1.0 H2O로 분석한 산출, C(61.85), H(5.07), N(15.46). 검출: C(61.15), H(5.15), N(15.38).
실시예 59(b) : 6-[3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)벤조일]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드
실시예 59(b)는 실시예 41(a) 대신에 실시예 41(p)를 사용한 것을 제외하고 실시예 59(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. HPLC: 3.92min(100% area);1H NMR(DMSO)δ10.45(s, 1H), 8.85(d, 1H, J=4.8 Hz), 8.49(d, 1H, J=8.7 Hz), 8.38-8.30(m, 4H), 8.21(dt, 1H, J=7.5, 2.1 Hz), 8.01(s, 1H), 7.90-7.79(m, 2H), 7.72-7.64(m, 3H), 6.70(s, 1H), 4.10(s, 3H), 2.33(s, 3H). C27H20N4O2S·1.3 H2O, 0.2 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 62.15;H, 5.18;N, 15.64. 검출: C, 61.81;H, 5.01;N, 15.64.
실시예 59(c) : 6-[N-(5-((1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-카르복스아미도)-2-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드
실시예 59(c)는 실시예 41(a) 대신에 실시예 48(a)를 사용한 것을 제외하고 실시예 59(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. 분석 산출: C, 63.21;H, 5.12;N, 18.43;Cl, 6.66. 검출: C, 60.86;H, 5.38;N, 17.28;Cl, 6.52.
실시예 59(d) : 6-[N-3-((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)-4-플루오로-페닐)아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드
실시예 59(d)는 실시예 41(a) 대신에 실시예 41(a)를 사용한 것을 제외하고 실시예 59(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ13.2(b, 1H), 9.97(s, 1H), 8.75(d, 1H, J=5.44 Hz), 8.51(bs, 1H), 8.35(m, 2H), 8.20(d, 1H, J=16.59 Hz), 8.06(d, 1H, J=8.81 Hz), 7.71(d, 1H, J=16.59 Hz), 7.70(m, 1H), 7.44(dd, 1H, J=6.65 Hz, J=2.67 Hz), 7.24(t, 1H, J=9.54 Hz), 7.12(d, 1H, J=1.46 Hz), 7.05(m, 2H), 6.86(s, 1H), 4.0(s, 3H), 3.84(bs, 1H), 2.20(s, 3H).
실시예 59(e) : 6-[3-((1-에틸-3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르복스아미도)페녹시]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드
실시예 59(e)는 실시예 41(a) 대신에 실시예 31(d)를 사용한 것을 제외하고 실시예 59(a)와 동일한 방법으로 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6)δ13.53(s, 1H), 10.23(s, 1H), 8.78(d, 1H, J=5.5 Hz), 8.30(m, 4H), 7.80(m, 2H), 7.59(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.11(s, 2H), 6.88(d, 1H, J=6.7 Hz), 6.81(s, 1H), 4.38(q, 2H, J=7.0 Hz), 3.75(bs, 1H), 2.19(s, 3H), 1.29(t, 3H, J=7.0 Hz). C27H25ClN6O2·1.7 H2O, 0.1 EtOAc에 대한 분석 산출: C, 60.89;H, 5.45;N, 15.55. 검출: C, 60.88;H, 5.51;N, 15.27.
실시예 59(f) : 6-[2-(메틸카바모일)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 히드로클로라이드
실시예 59(b)는 실시예 41(a) 대신에 실시예 33(a)를 사용한 것을 제외하고 실시예 59(a)와 동일한 방법으로 제조하였다. 2.0 H2O로 분석한 산출: C, 57.58;H, 5.05;N, 12.21;Cl, 6.99. 검출: C, 57.24;H, 5.048;N, 11.91;Cl, 6.63.
상기 실시예에서 제조한 화합물들은 다음의 방법들로 각각의 활성도를 검사하였다.
생물학적 검사; 효소 정량(enzyme assay)
VEFG, FGF 및 그 밖의 생장인자들에 의한 세포증식은 각각의 생장인자 수용체의 타이로신키나아제 자가인산화반응에 의해 촉진된다. 따라서 이들 생장인자에 의해 유도되는 세포의 증식을 방해하는 단백직 카나아제 억제물질의 기능은 수용체 자가인산화반응을 방해하는 기능과 직접적으로 연관되어 있다. 그 화합물의 단백질 키나아제 억제활성을 측정하기 위하여 다음과 같이 구성하였다.
정량을 위한 VEGF-R2 재조합 단백질: 이 재조합 단백질은 타이로신 키나아제 활성을 억제하는 검사 화합물을 활성을 측정하기 위한 것이다. 키나아제 삽입 도메인의 68 잔기들 중 중앙의 50 잔기가 결핍된 인간의 VEGF-R2의 세포질 도메인의 재조합 단백질(VEGF-R2Δ50)를 바쿨로비루스(baculovirus)/삽입 세포 체계에서 발현하였다. VEGF-R2Δ50은 VEGF-R2의 표준 길이에 해당하는 1356 잔기들 중에 806-939와 990-1171 잔기들로 이루어져 있고, 야생형 VEGF-R2에 대응하는 카나아제 삽입 도메인 안에 포인트 돌연변이(E990V)를 가지고 있다. 정제된 재조합 단백질의 자가인산화반응은 100mM 허피스(Hepes)에 3mM ATP, 40mM MgCl2를 넣고, pH 7.5, 5% 글리세롤 및 5mM DTT에 3mM ATP와 40mM MgCl2존재 하에 4μM의 농축 효소를 4℃에서 2시간 동안 배양하였다. 자가 인산화반응 후, 이 재조합 단백질가 야생형 자가인산화반응을 거친 키나아제 도메인 재조합 단백질와 동등한 촉매활성을 가지는 것을 알 수 있었다(Parast et al.,Biochemistry, 37, 16788-16801(1998) 참조).
정량을 위한 FGF-R1 재조합 단백질: 인간의 FGF-R1의 세포내 키나아제 도메인은 Mohammadi et al.,Mol. Cell. Biol.,16, 977-989(1996)의 잔기 번호 체계에 의하여 내생 메티오닌 456 잔기에서 시작하여 글루타메이트 766까지 바쿨로 비루스 벡터 발현 체계를 사용하여 발현하였다. 또한 재조합 단백질에 아미노산 세개(L457V, C488A, C584S)를 치환하였다.
정량을 LCK 재조합 단백질: LCK 타이로신 키나아제는 233 아미노산 잔기에서 시작하여 단백질 말단 509 잔기에 이르는 N-말단이 결여된 삽입 세포에서 발현하였다. 즉, P233M과 C224D, 두 아미노산의 N-말단이 치환되어 발현하였다.
정량을 위한 CHK-1 재조합 단백질: C-말단에 His-표시 표준 길이 인간 CHK-1(FL-CHK-1)은 바쿨로/삽입 세포 체계를 사용하여 발현하였다. 이 재조합 단백질는 인간 CHK-1 476 아미노산의 C-말단에 6 히스티딘 잔기(6x His-tag)를 가지고 있다. 상기 재조합 단백질은 통상의 크로마토그래피 기술로 정제하였다.
정량을 위한 CDK2/사이클린 A 정량을 위한 재조합 단백질: CDK2는 바쿨로비루스 발현 벡터에 의해 감염된 삽입세포로부터 공지된 방법(Rosenblatt et al.,J. Mol. Biol.,230, 1317-1319(1993))을 사용하여 정제하였다. 사이클린 A는 표준길이 재조합 사이클린 A를 발현하는 대장균으로부터 정제하였다. 절단형의 사이클린 A 재조합 단백질는 제한된 단백질 가수분해를 통해 제조하고 선행기술에서 언급된 방법으로 정제하였다(Jeffrey et al.,Nature,376, 313-320(July 27, 1995)).
정량을 위한 CDK4/사이클린 D 재조합 단백질: 인간 CDK4와 사이클린 D3의 복합체 또는 CDK와 사이클린 D1 복합체 및 인간 CDK4와 글루타치온-S-전이효소(GST-CDK4)의 융합단백질은 바쿨로비루스 발현 벡터들과 일치하여 감염되는 삽입 세포로부터 전통적인 생화학 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제하였다.
정량을 위한 FAK 정량을 위한 재조합 단백질: 인간 FAK(FAKcd409)의 촉매 도메인은 바쿨로비루스 벡터 발현 체계를 사용하여 발현하였다. 280 아미노산 도메인은 메티오닌 409에서 글루타메이트 689에 이르는 잔기들로 구성되어져 발현하였다. 아미노산 하나가 치환된 P410T는 공지된 서열평가넘버 L13616(Whithey, G. S. et al., DNA Ceoo Biol 9, 823-830, 1993)과 관련이 있다. 단백질은 통상적인 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제하였다.
TIE-2(TEK) 정량을 위한 재조합 단백질: TIE-2 타이로신 키나아제 도메인은 단백질 아미노산 774 잔기부터 1124 잔기에 이르는 N-말단 결핍된 곤충의 세포에서 발현하였다. 이 제조합 단백질은 또한 번역시 메티오닌 잔기를 개시하는 R774M 돌연변이에서 발현하였다.
VEGF-R2 정량
결합 분광광도측정(FLVK-P) 정량
인산 전달이 수반되는 ATP에서 ADP를 제조하는 과정은 포스포에놀피루베이트 (PEP) 및 피루베이트 키나아제(PK)와 락트산 건조소효소(LDH)를 가지는 체계를 사용한 NADH의 산화과정과 연결하였다. NADH의 산화는 340nm(e340=6.22cm-1mM-1)에서 베크만 DU650 분광광도계를 사용하여 흡광도의 감소로 나타났다. 아래의 표에서 FLVK-P로 지시되는 VEGF-R2Δ50의 인산화를 위한 정량조건은 다음과 같다. 1mMPEP; 250μM NADH; LDH/㎖ 50단위;PK/㎖ 20단위; 5mM DTT; 5.1mM 폴리(E4Y1); 1mM ATP;및 25mM 허피스에 25mM MgCl2를 첨가한 용액, pH 7.5. VEGF-R2Δ50의 인산제거를 위한 정량조건은 다음과 같다. 1mM PEP; 250μM NADH; LDH/㎖ 50단위;PK/㎖ 20단위; 5mM DTT; 20mM 폴리(E4Y1); 3mM ATP; 200mM 허피스 안에 60mM MgCl2와 2mM MnCl2를 넣은 혼합물, pH 7.5. 효소 5nM에서 40nM로 정량을 시작하였다. Ki값은 검사화합물의 농도 변화를 통해 효소활성을 측정하여 결정하였다. 상기 자료는 효소반응속도론과 칼레이다그래프(Kaleidagraph) 소프트웨어를 사용하여 정량하였다.
ELISA 정량
기질로 바이오틴화 가스트린 펩티드(1-17)을 사용하여 포스포가스트린 (phosphogastrin)을 형성하였다. 바이오틴화 포스포가스트린은 고추냉이 퍼옥시다아제와 결합한 안티-포스포타이로신 항체로 얻은 96-웰(well) 마이크로티터 (micotiter) 플레이트로 코팅된 스트렙타비딘(streptavidin)을 사용하여 고정하였다. 이 고추냉이 퍼옥시다아제의 활성은 2,2'-아지노-디-[3-에틸벤즈아티아졸린 설포네이트(6)] 디암모늄염(ABTs)를 사용하여 조사하였다. 일반적인 정량 용액의 조성은 허피스 200mM에 바이오틴화 가스트린 펩티드 2μM, DTT 5mM, ATP 20μM, MgCl226mM 및 MnCl22mM를 혼합한 것으로, pH 7.5인 용액이다. 인산화된 VEGF-R2Δ50 0.8nM에서 정량을 시작하였다. 고추냉이 퍼옥시다아제 활성은 10mM ABTS로 정량하였다. 고추냉이 퍼옥시다아제 반응은 산(H2SO4)을 첨가하여 억제시켜 흡광도 405nm에서 나타났다. Ki값은 검사 화합물의 농도 변화를 통해 효소활성의 측정하여 결정하였다. 상기 자료는 효소반응속도론과 칼레이다그래프 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
FGF-R 정량
분광광도계 정량은 농도의 변화를 제외하고, 상기의 VEGF-R2를 사용해 수행하였다: FGF-R=50nM, ATP=2mM, 폴리(E4Y1)=15mM.
LCK 정량
분광광도계 정량은 농도의 변화를 제외하고, 상기의 VEGF-R2를 사용해 수행하였다: LCK=60nM, MgCl2=0mM, 폴리(E4Y1)=20mM.
CHK-1 정량
합성 기질 펩티드 신티드(Syntide)-2(PLARTLSVAGLPGKK)에서 인산 전달을 수행하는 과정인 ATP에서 ADP를 생성하는 반응은 피루베이트 키나아제와 락트산 건조소효소의 활성을 통해 PEP를 사용하여 NADH의 산화하는 과정과 연결하였다. NADH의 산화는 HP8452 분광광도계를 사용한 340nm(∈340=6.22cm-1mM-1)에서 흡광도의 감소로 나타났다. 일반적인 반응 용액은 4mN PEP;0.15mM NADH; LDH/㎖ 2850단위;PK/㎖ 16단위; 3mM DTT; 0.125mM 신티드-2; 0.15mM ATP;50mM TRIS 속에 25mM MgCl2;pH 7.5; 및 400mM NaCl로 구성되어진다. 정량은 FL-CHK-1 10nM에서 시작하였다. Ki값은 검사화합물의 농도 변화를 통해 효소활성을 측정하여 결정하였다. 상기 자료는 효소반응속도론과 칼레이다그래프 소프트웨어를 사용하여 정량하였다.
CDK2/사이클린 A 및 CDK4/사이클린 D 정량
사이클린-의존 키나아제 활성은 레티노블라스토마(retinoblastroma) 단백질의 재조합 분절에서 [32P]로부터 방사성 인산의 시간에 의존한 결합을 효소-촉매화 양을 통해 측정하였다. 특별한 언급이 없는 경우 10mM 허피스(N-[2-히드록시에틸]피페파진-N'-[2-에탄설폰산])(pH 7.4), 10mM MgCl2, 25μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP), 1mg/㎖ 오브알부민, 5㎍/㎖ 류펩틴(leupeptin), 1mM 디티오트레이톨 (dithiothreitol), 10mM β-글리세로포스페이트, 0.1mM 소듐 바나데이트 (vanadate), 1mM 소듐 플루오라이드, 2.5mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 2%(v/v)디메틸설폭사이드 및 0.03-0.2μCi [32P]ATP를 포함하여 총량이 50μM인 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 기질(0.3-0.5㎍)은 재조합 레티노블라스트로마 단백질 분절(Rb)(자생의 레티노블라스트로마 단백질의 386-928 잔기들; 정제를 용이하게 하는 6개의 히스티딘 잔기들의 방사선 동위원소로만 된 자생의 106-kDa 단백질에서 발견되는 인산화 부위의 주요부를 가지는 62.3kDa)로 정제하였다. 상기 반응은 CDK2(150nM CDK2/사이클린 A 복합체) 또는 CDK4(50nM CDK4/사이클린 D3 복합체)를 30℃에서 배양하는 것을 시작으로 하여 20분 후 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 250mM를 첨가하여 종결하였다. 그런다음 니트로셀룰로스막에서 96-웰을 여러번 여과하여 인산화 기질을 얻고, 결합되지 않은 방사성 물질은 0.85% 인산으로 반복세척하여 제거하였다. 방사성 물질은 포스포리마거(phosphorimager)에서 건조된 니트로셀룰로스 막에 투과하여 정량하였다. 확실한 Ki값은 효소가 없는 상태에서 측정한 기본 자연방사능값을 기초로 하여 다른 화합물 농도의 존재하에 효소활성 정량하는 것으로 측정하였다. 활성파라미터(kinetic parameters; kcat, Km for ATP)는 ATP농도의 초기 비율에 의하여 결정되는 통상의 정량 조건하에서 각각의 효소를 측정하였다. 이 자료는 칼레이다그래프(시너지(Synergy) 소프트웨어)를 사용한 경쟁적 억제작용 또는 소프트웨어 키네틱(KineTic,; BioKin, Ltd.)를 사용하여 경쟁적으로 단단히 결합함으로써 일어나는 억제작용에 대한 방정식으로 적합하다. 알려진 억제물질인 CDK4와 CDK2의 Ki측정값은 공지된 IC50과 일치하였다. CDK4의 특이 활성은 선택된 억제물질에 대하여 매우 유사한 Ki값으로 산출되는 두 복합체인 표준길이의 사이클린 D3 또는 절단된 사이클린 D3와 같다.
FAK 정량
FAK HTS는 LJL 생체시스템에 의해 제조되는 형광분극 정량을 이용하였다. 키나아제 반응 조성은 100mM 허피스 ph 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 1mM ATP, 및 1mg/㎖ 폴리 Glu-Tyr(4:1)을 이다. 상기 반응은 5nM FAKcd409의 첨가로 시작하여, EDTA를 첨가하고, LJL 생체시스템에서 제공하는 플루오르로 표시된 펩티디와 항-포스포타이로신 항체를 첨가하는 것으로 종결하였다. 상기 결과에서 억제는 분석가(LJL) 검출기로 해석되었다.
TIE-2 분광광도측정 정량
임의의 공중합체 폴리(Glu4Tyr)에서 인산을 전달하여 수행하는 ATP에서 ADP를 생성하는 키나아제 촉매작용은 피루베이트 키나아제(PK)와 막테이트 디하이드로제나아제(LDH)의 활성을 통한 NADH의 산화과정과 연결되어 있다. NAD+로 변형되는 NADH는 베크만 DU650 분광광도측정계를 사용하여 340nm(ε=6.22㎝-1mM-1)에서 흡광도를 감소시키는 것이 관찰되었다. 일반적으로 반응 용액은 pH 7.5의 100mM 허피스 안에 1mM 포스포에놀피루베이트, 0.24mM ATP, 15 유닛/㎖ PK, 15유닛/㎖LDH으로 이루어져 있다. 정량은 4 내지 12nM 인산화된 Tie-2(aa 775-1122)를 첨가하여 시작하였다. 억제(%)는 억제제의 1μM 수준에서 트리플리케이트(triplicate)로 측정하였다.
TIE-2 델피아 정량
포스포타이로신의 생성은 기질인 바이오틴화 p34cdc2(aa6-20=KVEKIGEGTYGVV YK) 펩티드를 사용하여 모니터하였다. 바이오틴화 펩티드는 뉴트로아비딘(NeutrAvidinTM)으로 코팅된 96공 평판배양기를 사용하여 고정한 다음 항-포스포타이로신-항체(PY20)를 유로퓸(europium) N1 킬레이트(chelate)와 접합하여 측정하였다. 일반적으로 정량용액은 1μM 바이오틴화 p34cdc2 펩티드, 150μM ATP, 5mM MgCl2, 1mM DTT, 0.01% BSZ, 5% 글리세롤, 2% DMSO, 25mM 허피스 pH 7.5로 이루어져 있다. 50nM의 TIE-2 세포내 도메인을 뉴트로아비딘 배양기에 넣어 정량을 시작하였다. 상기 키나아제 반응은 50nM EDTA로 끝난다. 배양기를 세척한 후 유로퓸 항체를 첨가하였다. 배양기를 표준 유로퓸 시간분해 세팅(ex 340nm, em615nm, delay 400μsec, window 400μsec)로 측정하였다. 억제(%)는 효소 첨가 전에 EDTA를 첨가한 배양기내 공(well)을 표시한 대조군과 시험군 모두를 뺀 배경으로 DMSO 화합물을 위해 DMSO를 첨가한 배양기내 공을 표시하여 산출하였다.
HUVEC 증식 정량
이 정량은 인간 배꼽 정맥 내피세포(Human Umbilical Vein Endothelial Cells;이하 "HUVEC"라 한다)의 생장인자 촉진 증식을 억제하는 검사 혼합물의 효능을 결정한다. HUVEC 세포(3-4 배양, Clonetics Corp.)를 EGM2 배양 배지(Clonetics Corp.)를 넣은 T75 플라스크 안에 넣고 녹였다. 24시간 후 플라스크에 프레쉬(Fresh) EGM2배지를 첨가하였다. 4∼5일 후 세포를 다른 배양배지(10% 송아지 혈청(fetal bovine serum; FBS), 60㎍/㎖ 내피세포 생장보존제(endothelial cell growth supplement; ECGS) 및 0.1 mg/㎖ 헤파린을 넣은 F12K 배지)로 옮겼다. 지수적으로 성장하는 HUVEC 세포는 이어지는 실험에서 사용하였다. 상기 배양배지에서 배양한 10000∼12000의 HUVEC 세포를 100㎕의 리치(rich) 96-공 디쉬에 접종하였다. 세포는 이 배지에서 24시간동안 부착하였다. 상기 배지를 흡출 (aspiration)을 통해 제거하고 각 웰에 105㎕ 기아배지(starvation media; F12K+1% FBS)를 첨가하였다. 24시간 후 1%DMSO에 용해한 검정시약 15㎕를 넣은 기아배지 또는 이 운반제만을 각 웰에 처리하여 첨가하였다;이때 최종 DMSO농도는 0.1%였다. 한 시간 후 대조군을 제외한 모든 웰에 VEGF(30ng/㎖) 30㎕를 넣은 기아배지를 첨가하여 최종 VEGF 농도가 6ng/㎖가 되도록 하였다. 72시간 후 4시간 동안 MTT(프로메가사 제품)에 노출시켜 MTT 색소 환원(MTT dye reduction)으로 세포증식을 정량하였다. 색소 환원은 종결용액(프로메가사 제품)을 첨가하여 종결한 후 흡광도 595λ에서 96-웰 분광광도계 플레이트 리더로 측정하였다.
IC50값은 검정 시약의 여러 가지 농도의 A595커브피팅(curve-fitting) 반응으로 측정하였다; 일반적으로 0.5로그에 의해 분리되는 7가지 농도를 각 농도당 삼중 웰로 사용하였다. 화합물 라이브러리 플레이트를 검출하기 위해 하나 또는 두가지 농도(한 웰에 대한 농도)를 사용하고, 상기 억제(%)는 다음 식에 의해 측정하였다.
억제(%)=(대조군-시험군)/(대조군-기아)
대조군=VEGF에 검정시약을 처리하지 않은 A595
시험군=VEGF에 검정시약을 처리한 A595
기아=VEGF와 검정시약 모두 처리하지 않은 A595
암세포 증식(MV522) 정량
암세포의 세포증식을 결정하는 프로토콜은 HUVEC 세포에서 사용되는 것과 유사하다. 2천 개의 폐암세포(MV522 라인, 아메리칸 조직 배양 콜렉션에서 얻었다)를 2mM 글루타민과 10% FBS를 넣은 RPMI1640 생장배지에서 배양하였다. 세포는 검정시약 및/또는 운반제를 첨가하기 전에 하루동안 부착하도록 하였다. 배양한 세포 증식은 검정시약에 72시간 노출시킨 후 MTT 색소 환원 정량에 의해 측정하였다. MV522세포는 기아배지에 배양하지 않았기 때문에 HEVEC 세포를 4일동안 정량한 총길이는 5였다.
생쥐 PK 정량
생쥐의 약제 약동학(藥動學; pharmacokneics)(예를 들어 체내 흡수나 배출)은 다음 실험으로 분석하였다. 시험 화합물로는 30:70(PEG 400: 산성화된 H2O) 운반제 용액이나 현탁액, 또는 0.5% CMC 현탁액을 사용하였다. 상기 화합물을 B6 암컷생쥐의 두 별개 그룹(n=4)에서 변하기 쉬운 구강(p.o.) 및 복강내에 투여하였다. 혈액 샘플은 안와(眼窩; orbital) 출혈을 통해 다음과 같은 시간 점에서 얻었다: 0h(pre-dose), 0.5h, 1.0h, 2.0h, 및 4.0h 및 7.0h. 각각의 샘플을 2500rpm에서 5분간 원심분리하여 플라즈마를 얻었다. 상기 플라즈마 유기 단백질 침전법으로 추출하여 테스트 화합물을 얻었다. 각 출혈 시간에서 생성한 플라즈마 50㎕를 아세토니트릴 1.0㎖와 반응시키고, 2분간 볼텍싱(vortexing)한 후 4000rpm에서 15분간 회전하여 단백질을 침전시키고 테스트 화합물로 추출하였다. 그런다음, 아세토니트릴 상층액(테스트 화합물에 들어있는 추출물)을 새 시험관에 넣고 N2가스 스팀 존재하의 가열판(25℃)에서 증발하였다. 건조 테스트 화합물 추출물이 들어있는 각 시험관에 이동상(60:40, 0.025M NH4H2PO4+2.5㎖/ℓ TEA: 아세토니트릴) 125㎕를 첨가하였다. 상기 테스트 화합물을 4000rpm에서 5분간 원심분리하여 이동상에 재현탁하였다. 각 샘플을 UV검출인 휴렛 페커드(Hewlett Packard) 1100 시리즈 HPLC로 테스트 화합물 분석하기 위해 HPLC 바이알(vial)에 넣었다. 각 샘플 95㎕를 페노메넥스-프로디지(Phenomenex-Prodigy) 역상 C-18,150 x 3.2mm 컬럼에 투입하여 45-50% 아세토니트릴에서 5분간 구배용출하였다. 테스트 화합물 플라즈마 농도(㎍/㎖)는 이미 알려진 상기와 동일한 방법으로 플라즈마 샘플에서 추출한 테스트 화합물의 농도로 얻은 표준곡선(농도(㎍/㎖)에 대한 피크 영역)과 비교하여 측정하였다. 표준곡선과 알려지지 않은 곡선에 따라, 품질관리(0.25㎍/㎖, 1.5㎍/㎖ 및 7.5㎍/㎖)의 세 그룹(n=4)이 분석농도를 보증하였다. 표준곡선은 R2>0.99이고 품질관리는 모두 예상값의 10% 이내였다. 정량된 시험군 샘플은 칼리다그래프(Kalidagraph) 소프트웨어를 사용하여 시각표시로 나타내었고, 이들의 약동학적 파라미터는 윈 논린(WIN NONLIN) 소프트웨어로 측정하였다. 실시예 1(a)는 다음과 같은 결과를 보여주었다: 0.69(생쥐 pK, AUC, ip, ㎍-h/㎖); 0.33(생쥐 pK, AUC, po, ㎍-h/㎖).
인간의 간 미소체(HLM) 정량
인간의 간 미소체에서의 화합물 대사작용은 다음과 같은 LC-MS 분석용 정량과정에 의해 측정하였다. 먼저, 인간의 간 미소체(HLM)를 해동하고 차가운 100mM 인산칼륨(KPO4) 완충용액에 5㎎/㎖로 희석하였다. 적당한 양의 인산칼륨 완충용액, NADH-재생 용액(B-NADP, 글루코스-6-포스페이트, 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나아제 및 MgCl2를 포함하고 있다) 및 HLM을 13x100㎜ 유리튜브에 넣고 37℃에서 10분간 예비배양하였다. 시험군 화합물(최종 5μM)을 초기반응을 위한 각 튜브에 첨가하고 완만한 볼텍싱으로 혼합하고, 37℃에서 배양하였다. t=0, 2시간에서, 250㎕ 샘플을 0.05μM 레세르핀(reserpine)과 1㎖의 얼음처럼 차가운 아세토니트릴이 들어있는 12x75 유리튜브로 분리하기 위해 각 배양튜브에서 제거하였다. 단백질과 염(베크만 알레그라 6KR, S/N ALK98D06, #634)을 침전시키기 위해 샘플들을 4000rpm에서 20분간 원심분리하였다. 상등액을 새로운 12x75 유리 튜브로 옮기고, 스피드-바크(Speed-Vac) 원심진공농축기로 농축하였다. 샘플들은 200㎕ 0.1 포름산/아세토니트릴(90/10)에서 재구성하고 용해하기 위해 강하게 볼텍싱하였다. 상기 샘플들을 폴리프로필렌 마이크로원심분리 튜브로 분리하여 옮기고 14000xg에서 10분간 원심분리하였다(피셔 마이크로(Fisher Micro) 14, S/N M0017580). 각 시간 점(0과 2시간)에서 반복(#1-3)하여 분별된 각 검사군 화합물의 샘플을 아래와 같은 LC-MS 분석을 위해 단일 HPLC 바이알(총 6개의 샘플) 삽입물과 결합하였다.
결합된 화합물 샘플을 휴렛-패커드 HP1100 다이오드 어레이(diode array) HPLC와 음성 전기분무 SIR 모드로 작동하는 마이크로매스 쿼트로(Quattro) Ⅱ 트리플 쿼드러플 질량 분광광도계(각 샘플 화합물의 분자이온에 특이하게 주사하도록 프로그램되어 있다)로 구성된 LC-MS 시스템에 주입하였다. 각 시험군 화합물 피크는 각 시간점에서 기록하였다. 각 화합물에 대하여 각 시간점(n=3)에서 피크 영역이 평균이었고, 이 경우 2시간에서의 피크영역은 2시간에서 잔존하는 시험군 화합물 퍼세트를 얻기 위해 시간점이 0일때의 평균 피크 영역으로 나눈 것이었다.
상기의 여러 가지 정량을 사용한 화합물의 검사 결과를 아래의 표 1로 나타내었다. 하기 표 1에서 "% @"는 정해진 농도에서의 억제작용 퍼센트를 나타낸 것이고, "*"값은 특별한 언급이 없으면 *는 1μM 또는 **는 50nM의 화합물 농도에서의 Ki(nM) 또는 억제(%)를 표시하는 것이다. "NT"는 억제작용이 없음을 나타낸 것이다.
[표 1]
[표 2]
*값은 특별한 언급이 없으면 1μM의 화합물 농도에서의 Ki(μM) 또는 억제(%)를 표시한 것이다. NI는 억제작용이 없음을 나타낸다.
[표 3]
*값은 특별한 언급이 없으면 1μM의 화합물 농도에서의 Ki(μM) 또는 억제(%)를 표시한 것이다. NI는 억제작용이 없는 경우를 나타낸 것이다.
라이브러리 실시예 1
세 개의 라이브러리 빌딩블럭(library builing blocks)(이하 "아민 주형"이라 한다)인 6-(3-아미노페녹시)-3-E-스티릴-1H-인다졸(Y=O), 6-(3-아미노벤조일)-3-E-스티릴-1H-인다졸(Y=CO), 및 6-(3-아미노페닐)아미노-3-E-스티릴-1H-인다졸 (Y=NH)을 실시예 7, 실시예 18 및 실시예 46에서 각각 제조하였다. 산, 아민 주형, o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸아민 1M 용액들을 무수 DMF에 용해하여 제조하였다. 8x11 배양튜브(10x75mm)의 어레이(array) 안에 있는 각각의 튜브에 다른 종류의 산 105㎕(0.0105mmol)를 첨가하였다. 상기 용액에 아민용액 100㎕(0.01mmol), 트리에틸렌아민 용액 105㎕(0.0105mmol)을 첨가한 후 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 용액 105㎕(0.0105mmol)을 첨가한 후 50℃ 히팅블럭에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 액체 조정기(handler)로 96-공 배양기에 1㎖씩 넣었다. 상기 용매를 스피드바크TM(SpeedVacTM) 기구를 사용하여 제거하고 조생성물을 DMSO에 재용해하여 최종 이론 농도 10mM을 얻었다.
표에서 보여지는 화합물을 10nM의 적은 농도에서 HUVEC의 증식을 억제하는 것을 조사하여 그 결과를 아래 표 A에 나타내었고, 다음과 같이 산출하였다:
억제(%)=(대조군-처리군)/(대조군-기아)x100
이 검사조건에서, 억제작용이 50% 이하인 경우 억제작용이 없는 것으로 간주하였다.
[표 A]
라이브러리 실시예 2
(a) 화학식 I에서 Y가 S인 경우
6-[2-(펜타플루오로페녹시카르보닐)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸(Y=S)을 상기 실시예 35(a)에서 제조하였다. 261 아민(1.5μmol)과 Et3N 0.1393㎕(1.0μmol)을 DMF 15㎕에 용해한 용액을 96-공 배양기에 분배하였다. 이때 아민은 히드로클로라이드염을 사용하였고, 자유염기를 유리시키기 위해 Et3N 0.4179㎕(3.0μmol)을 첨가하였다. 각 공(well)에 DMF 30㎕에 펜타플루오로페닐 에스테르 0.5395mg(1.0μmol)을 용해한 용액을 첨가한 후 상온에서 24시간동안 교반하였다. 조 생성물을 스피드바크TM(SpeedVacTM) 기구로 농축한 다음 DMSO로 희석하여 최종 농도 10mM을 얻었다.
(b) 화학식 I에서 Y가 NH일 경우
263 아민(2.0μmol)과 Et3N 0.4181㎕(3.0μmol)을 DMF 20㎕에 용해한 용액을 96-공 배양기에 분배하였다. 이때 아민은 히드로클로라이드염을 사용하였고, 자유염기를 유리시키기 위해 Et3N 0.5575㎕(4.0μmol)을 첨가하였다. 각 공(well)에 다음용액을 처리하였다: 6-[2-카르복실페닐-아미노]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸 0.447mg(0.75μmol)을 DMF 20㎕에 용해한 용액을 첨가하고, HATU 0.570mg(1.5μmol)을 DMF 10㎕에 용해한 용액을 첨가한 다음 상온에서 72시간동안 교반하였다. 조 생성물을 스피드바크TM(SpeedVacTM) 기구로 농축한 다음 DMSO로 희석하여 최종 농도 10mM을 얻었다.
표 B에서 보여지는 화합물을 Y=S에서 0.5 및 2의 적은 농도에서 HUVEC의 증식을 억제하는 것을 조사하여 그 결과를 아래 표 A에 나타내었고, 다음과 같이 산출하였다:
억제(%)=(대조군-처리군)/(대조군-기아)x100
이 검사조건에서, 억제작용이 50% 이하인 경우 억제작용이 없는 것으로 간주하였다.
[표 B]
라이브러리 실시예 3
아민, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 0.1M 용액들을 무수 DMF에 각각 용해하고 글로브박스에 넣었다. 실시예 33(g)에서 제조한 6-[2-(카르복시)페닐술퍼닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]-1H-인다졸, 테트라부틸암모늄염 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 0.1M 용액을 글로브박스에서 제조하였다. 글로브박스 안의 8x11 배양튜브(10x75mm)의 어레이(array) 안에 있는 각각의 튜브에 다른 종류의 아민용액 100㎕(0.01mmol)를 첨가하고, 테트라부틸암모늄 2-{3-(E)-2-(2-피리디닐)에틸릴]-1H-인다졸-6-일}술퍼닐)벤조에이트, 트리에틸아민 용액100㎕(0.01mmol), 4-디메틸아미노피리딘 용액 100㎕(0.01mmol) 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 용액 100㎕(0.01mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃ 히팅블럭에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 액체 조정기(handler)로 96-공 배양기에 1㎖씩 넣었다. 상기 용매를 스피드바크TM(SpeedVacTM) 기구를 사용하여 제거하고 조생성물을 DMSO에 재용해하여 최종 이론 농도 10mM을 얻었다.
표에서 보여지는 화합물을 0.5nM의 적은 농도에서 HUVEC의 증식을 억제하는 것을 조사하여 그 결과를 아래 표 C에 나타내었고, 다음과 같이 산출하였다:
억제(%)=(대조군-처리군)/(대조군-기아)x100
이 검사조건에서, 억제작용이 50% 이하인 경우 억제작용이 없는 것으로 간주하였다.
[표 C]
[표 4]
[표 5]
* 10μM 농도에서 검사하였다.
굵은 글씨로 표기한 값은 분광광도계 정량결과이고, 그렇지 않은 것은 델피아(DELFIA) 정량값이다.
복강내 및 구강내 복용후 생쥐 플라즈마에서의 억제제 농도변화
억제제로 구성된 복용액을 물에 용해한 HCl 몰당량으로 30% 또는 60% 수용성 폴리프로필렌 글리콜 용액 또는 물에 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스로 된 운반체 중의 하나에 용해하였다. 5 또는 10㎖/kg의 투여량에 대하여 최종농도가 보통 5mg/㎖이었다. 타코닉(Taconic)(Germantown, NY)의 암컷 생쥐의 경우 몸무게에 대하여 기능성 화합물의 양을 보통 50 또는 25mg/kg 투여하였다. 혈액수집은 최종 시간점인 7시간 내의 0.5, 1.4시간에서 심장내의 천자(puncture)를 통한 안구 출혈로 수집하였다. 플라즈마를 수집하기 위해 혈액을 원심분리한 후 -80℃에서 분석될 때까지 공급하였다. 샘플은 내부표준과 수산화 나트륨을 사용하여 분석하여 제조하였다. 볼텍싱한 후 에틸아세테이트를 첨가하고 15-20분간 주변온도에서 혼합하였다. 원심분리후 생성된 유기물층을 증발시키고 아세토니트릴과 버퍼로 재구성하였다. 그런다음 샘플을 HPLC 또는 LC-MS로 분석하였다.
화합물 수준은 이미 알려진 생쥐 플라즈마의 화합물 농도의 표준곡선을 기초로 결정하였다. 화합물 수준을 시간별 효능을 그래프로 나타내었고, 농도곡선(AUC ng*hr/㎖), 최적농도(Cmax ng/㎖), 최소농도(Cmin 또는 7시간을 통한 ng/㎖) 및 말단 반감기(terminal half-life)(T1/2hr)으로 규정된 영역으로 분석하였다.
[표 6]
신생아 쥐의 망막 혈관 성장의 생체내 정량
쥐의 망막 혈관의 성장은 생후 1일에서 14일에 사이에 발생하며 이 과정은 VEGF의 활성에 의존하고 있다(J. Stone, et al.,J. Neurosci.,15, 4738(1995)). 먼저 VEGF가 조기 혈관 성장하는 동안 망막의 혈관에 작용하는 생존인자로 작용하는 것을 증명하여야 한다(Alon, et al.,Nat. Med.,1, 1024(1995)). 생체내에서 VEGF의 활성을 억제하는 특이 화합물의 효능을 알아보기 위한, 상기 화합물들은 보통 평균 분자량이 400 달톤인 50% 폴리에틸렌 글리콜, 이온제거된 물에 300mM 슈크로오스를 넣은 50% 용액인 적당한 운반제로 나타낸다. 일반적으로 생후 8일 또는 생후 9일정도 된 새끼 쥐의 눈의 유리질 안에 2㎕의 약제용액을 넣어주었다. 유리질 내부에 약제용액을 넣은 6일 뒤에 새끼 쥐는 희생당했고, 망막은 남은 눈의 조직으로부터 자유롭게 절개하였다. 망막을 분리한 후 내피세포 특이 염색한(Lutty and McLeod,Arch. Ophthalmol.,110, 267(1992)) 프로토콜을 조직화학적으로 염색하여 조직샘플 안에 혈관형성 연장을 나타내고 있는 것을 제시하였다. 망막 개체를 유리 슬라이드 평평한 면 위에 올려놓은 후 혈관형성의 연장을 확인하는 검사를 하였다. 효능이 있는 화합물은 망막 혈관구조의 성장을 억제하고 망막 안의 가장 큰 혈관을 제외한 모든 것들의 퇴화를 유발하였다. 혈관 퇴화의 결과는 생체 내에 투여한 후 화합물의 망막혈관 성장과 관련된 잠재효능을 평가하는데 사용하였다. 혈관 퇴화는 일단계에서 삼단계로 분류한다. 일단계는 약 25% 또는 그 이하로 퇴화된 것이고, 이단계는 약 25-75% 퇴화된 것이고, 삼단계는 거의 모두 퇴화(약 75% 또는 그 이상으로)된 것이다.
퇴화의 정도를 보다 자세히 측정하기 위해 ADPase-염색상, 망막의 평평한 면을 현미경으로 분석하여 부착한 디지털 카메라로 포획하였다. 망막의 상을 이미지 분석 소프트웨어(Image Pro Plus 4.0, Media Cybertics, Silver Spring, MD)로 나타내었다. 이 소프트웨어는 염색된 혈관을 함유하는 망막 영역의 퍼센트를 측정하여 표시하였다. 실험 안구에 대한 이 값은 같은 동물에 운반제를 투입했을 경우와 대측성(對側性;contralateral)의 안구를 비교하는데 사용하였다. 상기 샘플에서 "퇴화 퍼센트"로 표시되는 운반제-투입 안구와 비교하면 화합물을 받은 안구에서 혈관 영역이 감소하는 것이 보여졌다. 퇴화 퍼센트값은 5-8 동물 그룹의 평균값이다.
현미경을 통해 관찰되는 전체 퇴화에 가까운 샘플에서는 통상적으로 65-70%의 퍼센트 퇴화값이 측정되었다. 이는 약제 주입에 사용되는 운반제로 인한 주름(fold), 망막의 주름안의 염색 침전물 때문이다. 상기 이미지 분석 소프트웨어는 혈관의 주름에 이러한 염색 침전물을 함유하고 있음을 보여준다. 눈에서 눈으로변형되기 때문에 이들 주름들을 없애려는 시도를 하지 않았다. 따라서 퍼센트 퇴화값은 절대 잠재력이 과소평가되지 않는 정확한 순위 화합물에서 보존되는 측정값의 결과로 보고되어 있다.
Retinopathy 조숙한 신생아 쥐 모델의 망막 혈관 성장의 생체내 정량
VEGF 의존 망막 신혈관형성의 두 번째 모델은 본 발명에 따른 상기 화합물들의 활성을 평가하는데 사용하였다. 이 모델(Penn et al.,Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,36, 2063(1995))에서 새끼 쥐(n=16)를 산소의 농도를 조절하는 소실(chamber)을 통제하는 컴퓨터 안에서 어미 쥐와 놓아두었다. 쥐들은 50% 산소 농도에서 24시간 동안 노출하였고, 10% 산소농도에서 24시간동안 노출하였다. 쥐들이 방안 공기(P14)를 제거한 후에 상기의 저산소와 과다산소를 교대로 공급하는 사이클을 7번 반복하였다. 상기의 화합물들은 제거된 방안 공기에서 유리체내 (intravitreal)의 주입을 통해 투여하였고, 쥐들은 6일 후 희생되었다. 망막을 분리한 후 염색한 다음 상기의 성장 모델 항목을 통해 분석하였다. 효과는 성장모델로 설명된 단계로 분류되었다.
[표 7]
정량을 위한 포스포릴라아제 키나아제의 재조합 단백질
포스포릴아아제 키나아제(아미노산 1-298)의 절단된 촉매의 서브유닛(감마 서브유닛)을 대장균에서 발현하고 봉입체(inclusion) 본체로부터 분리하였다. 그런다음 포스포릴라아제 키나아제를 되접히게(refold) 하고 -20℃에서 글리세롤에 보관하였다.
포스포릴라아제 키나아제 정량
정량에서 정제된 촉매의 서브유닛은 방사성 동위원소로 표시된 ATP를 사용하여 포스포릴라아제 b를 인산화반응을 거친다. 간단하게 포스포릴라아제 b 1.5mg/㎖를 10mM MgCl2에 용해한 10nM의 포스포릴라아제 키나아제, 50mM 허피스(Hepes)와 pH7.4, 37℃에서 배양시킨다. 상기 반응은 ATP 100uM을 첨가하는 것을 시작으로 해서 25℃ 또는 37℃에서 15분간 배양하였다. 상기 반응이 종료되고, 단백질을 TCA의 첨가로 최종농도 10%인 침전물을 얻었다. 상기 침전된 단백질을 96-공 밀리포어(Millipore) MADP NOB 필터 플레이트에서 분리하였다. 필터 플레이트를 20% TCA에서 광범위하게 세척하고 건조하였다. 그런다음 섬광 유도체 (Scintillation fluid)를 플레이트에 첨가하고 함유된 방사성 동위원소를 웰라크(Wallac) 마이크로베타 카운터로 계산하였다. 화합물 10μM의 존재하에서 ATP에서 포스포릴라아제 b로 인산화되는 억제(%)는 아래 표 8에 나타내었다.
[표 8]
상기의 예시적 화합물들은 아래의 일반적인 제형예들에 의해 약제학적 조성으로 나타낼 수 있다.
제형예 1: 비경구적(非經口的) 제형(Parenteral Composition)
주사에 의해 투약하는 안전한 비경구의 약제학적 제형을 제조하기 위하여 상기 일반식 I의 화합물인 수용성 염 100mg을 DMSO에 용해한 후 0.9% 살균 식염수와 혼합하였다. 상기 혼합물을 주사로 안전하게 투입할 수 있는 용량결정 유닛 형태로 제조하였다.
제형예 2: 경구의 제형
경구 투여를 위한 약제학적 제형을 제공하기 위하여 상기 일반식 I의 화합물 100mg을 락토즈 750mg과 혼합하였다. 상기 혼합물을 경구 투약시 안전하도록 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 용량결정 유닛 형태로 제조하였다.
제형예 3: 안내(眼內)적 제형
눈으로의 투여를 위한 지속적 투약 약제학적 제형을 제공하기 위하여 일반식 I의 화합물에 중성인 pH 7.4의 포스페이트 버퍼에 히알루론산(1.5% 농도)을 용해한 등장의 용액을 부유하여 1% 현탁액 형태로 제조하였다.
상기의 상세한 설명은 본질적으로 본 발명에 대해 예시하고 설명하기 위한 것이고 본 발명 및 바람직한 실시예를 구체적으로 보여주기 위한 것이다. 통상적인 실험을 통해, 당업자들은 본 발명의 의도에서 벗어나지 않는 자명한 변화 및 변형을 인지할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 단지 청구항 및 그에 상응하는 부분이나 상기에서 설명한 것에서만 한정되지는 않는 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식 I로 표시되는 화합물:
    상기에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 X-Y, 여기에서 Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, 알킬리덴(alkylidene), NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고, X는 치환되거나 치환되지 않은 Ar(여기에서, Ar은 아릴), 헤테로아릴, NH-(알킬), NH-(사이클로알킬), NH-(헤테로사이클로알킬), NH(아릴), NH(헤테로아릴), NH-(알콕시) 또는 NH-(디알킬아미드);
    또는 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  2. 하기 일반식 I(a)로 표시되는 화합물:
    상기에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 및
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 Y-Ar, 여기에서 Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH2, NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴;
    또는 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  3. 하기 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물:
    상기에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R4및 R7은 각각 독립적으로 수소, OH, 할로(halo), C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C8알케닐, 아릴옥시(aryloxy), 티오아릴(thioaryl), CH2-OH, CH2-O-(C1-C8알킬), CH2-O-아릴, CH2-S-(C1-C8알킬) 또는 CH2-S-아릴;
    R5및 R6는 각각 독립적으로 수소, OH, 할로, Z-알킬, Z-아릴 또는 Z-CH2CH=CH2로서, 여기에서 Z는 O, S, NH 또는 CH2이고, 상기 Z-알킬과 Z-아릴 알킬부와 아릴부는 각각 임의로 치환된 것;
    또는 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 R1은 치환되거나 치환되지 않는 비사이클릭(bicyclic) 헤테로아릴, 또는 CH=CH-R3로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴;
    상기 R4및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬; 및
    상기 R5및 R6는 각각 독립적으로 할로, Z-알킬, 또는 Z-CH2CH=CH2로서, 여기에서 Z는 O 또는 S이고, 알킬은 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는;
    화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  5. 하기 일반식 Ⅲ로 표시되는 화합물:
    여기에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서, R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, NH 또는 N-(C1-C8알킬);
    R8은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실 또는 아릴옥실;
    R10은 수소, 할로겐, 및 저가 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것;
    또는 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 R1은 치환되거나 치환되지 않는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 CH=CH-R3로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴;상기 Y는 O, S, C=CH2, C=O, NH 또는 N-(C1-C8알킬); 상기 R8는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 알케닐이고, 상기 및 R10은 수소 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는
    화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  7. 하기 일반식 Ⅲ(a)로 표시되는 화합물:
    여기에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고;
    R8는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실 또는 아릴옥실;
    또는 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 R1은 치환되거나 치환되지 않는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 CH=CH-R3로서 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    상기 Y는 O, S, C=CH2, C=O, NH 또는 N-(C1-C8알킬); 및
    상기 R8는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는
    화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 R1은 CH=CH-R3, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴그룹;
    상기 Y는 O 또는 S; 및
    상기 R8은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는
    화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  10. 하기 일반식 Ⅳ로 표시되는 화합물:
    여기에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 화학식 CH=CH-R3또는 CH=N-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3, NH 또는 N-(C1-C8알킬)이고;
    R9는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥실, 사이클로알콕실, NH-(C1-C8알킬), NH-(아릴), NH-(헤테로아릴), N=CH-(알킬), NH(C=O)R11, 또는 NH2로서, 여기에서 R11은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에서 독립적으로 선택된 것이며; 및
    R10은 수소, 할로겐, 히드록시, 저가 알킬에서 독립적으로 선택된 것;
    또는 상기 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  11. 제 10항에 있어서,
    R1은 화학식 CH=CH-R3로 표시되는 그룹으로서, 여기에서 R3는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 S 또는 NH, 및
    R9는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시 또는 NH-(헤테로아릴)인 것을특징으로 하는
    화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  12. 하기에서 선택된 화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염.
  13. (a) 상기 청구항 1에 의한 화합물, 약제학적 수용가능한 프로드럭, 약제학적 활성화되는 대사산물, 또는 약제학적 수용가능한 염의 치료적 유효량; 및
    (b) 약제학적 수용가능한 담체(carrier), 희석제, 운반제(vehicle)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1항에서 정의한 화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭(prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염의 치료적 유효량을 필요로 하는 포유류에게 투여는 것을 포함하는, 단백질 키나아제의 활성에 의해 매개되는 포유류의 질병을 치료하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 포유류의 질병이 종양의 성장, 세포증식 또는 혈관형성과 연관된 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항에서 정의한 화합물, 그 화합물의 약제학적 수용가능한 프로드럭 (prodrug), 약제학적 활성화 대사산물 또는 약제학적 수용가능한 염의 유효량을 키나아제 수용체(receptor)와 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 키나아제 수용체의 활성을 조절하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 단백질 키나아제 수용체가 VEGF 수용체인 것을 특징으로 하는 단백질 키나아제 수용체의 활성을 조절하는 방법.
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