ES2336243T3 - Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteina quinasa para el tratamiento del cancer. - Google Patents
Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteina quinasa para el tratamiento del cancer. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2336243T3 ES2336243T3 ES06719337T ES06719337T ES2336243T3 ES 2336243 T3 ES2336243 T3 ES 2336243T3 ES 06719337 T ES06719337 T ES 06719337T ES 06719337 T ES06719337 T ES 06719337T ES 2336243 T3 ES2336243 T3 ES 2336243T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkylene
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- quad
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o a una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-, A2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R5)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-, -N(R6)-S(O)2-, -C(R7)2-N(R5)-, -N(R5)-C(R7)2-, -C(O)-N(R6)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R6)-C(O)-N(R6)-, -C(R7)2-C=N- y -N=C-C(R7)2-; A3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)2-, -C(O)N(R6)- y -N(R6)C(O)-; cada uno de R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo, donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R1 o R2 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R1 o R2 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que: 5)si R1 y/o R2 son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A1 o A2; 6)si R1 y/o R2 son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A1 o A2; 7)si R1 es halógeno, A1 sea un enlace covalente; y 8)si R2 es halógeno, A2 sea un enlace covalente; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R8)2, -N(R8)-C(O)-R8, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-N(R6)2, -N(R6)-S(O)2-R6, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo; donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R8)2, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)2-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R9)2, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)2-arilo, -S(O)2-alquileno-arilo, -S(O)2-heteroarilo y -S(O)2-alquileno-heteroarilo; donde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)2-arilo de R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; cada R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo, donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R6 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; cada R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R8)2, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo, donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; cada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, donde dicho arilo de R8 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR9, -N(R5)2 y -C(O)N(R6)2; Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR9, -CN, -NO2, -N(R9)2, -N(R9)-C(O)-R9, -N(R9)-C(O)-N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R9)-S(O)2-(R9)2 y -S(O)2N(R9)2; cada R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R8)2, -C(O)-N(R8)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R8)2 y -alquileno-N(R8)2 hidroxi-sustituidos, -S(O)2-N(R8)2, -alquileno-S(O)2-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-R8, -N(R8)-C(O)-N(R8)2, -alquileno-N(R8)-C(O)-N(R8)2, -alquileno-N(R8)-C(O)-R8, -alquileno-S(O)2-R8, -N(R8)-S(O)2-R8 y -alquileno-N(R8)-S(O)2-R8, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquile- no-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R10, que se seleccionan de modo independiente; y R10 es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)2-alquilo, -N(alquil)-S(O)2-alquilo, -NH-S(O)2-arilo y -N(alquil)-S(O)2-arilo.
Description
Derivados de
3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina
y composiciones similares como inhibidores de proteína quinasa para
el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a compuestos de
indazolil[1.2.4]triazina, útiles como inhibidores de
proteína quinasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden
dichos compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de
un medicamento para tratar afecciones tales como cáncer y
enfermedades proliferativas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las quinasas son moléculas de señalización
celular esenciales. Las mutaciones en las quinasas pueden conducir
a enfermedades o afecciones, incluyendo inmunodeficiencias,
cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos,
por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas,
oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes,
neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y
enfermedades respiratorias.
Los cánceres son consecuencia de vías de
señalización desreguladas que median el crecimiento celular y la
muerte celular programada (apoptosis). Las proteína quinasas
constituyen una gran familia de proteínas que cumplen una
importante función en la señalización de vías que regulan varias
funciones celulares diferentes, tales como el crecimiento, la
diferenciación y la muerte celulares (por ejemplo, Kumar et
al., Expert Opin. Emerging Drugs (2001), 6 (2), pp.
1-13; Patente de los Estados Unidos Publicación Nro.
2003/0199511; WO 2004/030671; WO 2004/094386; WO 2004/096130; WO
2004/041162; WO 2004/022562; WO 2004/048343; y las referencias allí
citadas). Las proteína quinasas incluyen aquellas clasificadas como
tirosina, serina/treonina (por ejemplo, Akt o PKB) o específicas
duales, sobre la base del residuo aceptor. Las proteína tirosina
quinasas incluyen dominios intracelulares de receptores de factor
de crecimiento de transmembrana tales como el receptor EGF (EGFR),
el receptor PDGF (PDGFR), receptor VEGF (VEGFR) y receptor FGF
(FGFR) y quinasas citosólicas tales como src, abl y lck. Las
serina/treonina quinasas comprenden, por ejemplo, quinasa MAP,
quinasa MAPK (MEK), Akt/PKB, quinasa Jun (JNK), CDK, proteína
quinasa A (PKA) y proteína quinasa C (PKC).
La hiperactividad de las proteína quinasas está
comprometida en una variedad de cánceres humanos. Por ejemplo, se
ha descubierto que la quinasa Akt2 está sobreexpresada en tumores
ováricos (J. Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.
S. A., 89: 9267-9271 (1992)) y en cánceres
pancreáticos (J. Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U. S. A., 93: 3636-3641 (1996)); y se descubrió
que la quinasa Akt3 está sobreexpresada en líneas celulares de
cáncer de próstata y de mama (Nakatani et al., J. Biol.
Chem., 274: 21528-21532 (1999)).
Se ha demostrado que varios inhibidores de
proteína quinasa pueden tratar de forma eficaz ciertos cánceres.
Por ejemplo, Gleevec^{TM} (imantinib, Novartis) puede emplearse
para tratar leucemia mielógena crónica (LMC) (Kumar et al.),
flavopiridol (Aventis) se ha evaluado para el tratamiento de linfoma
epitelial y leucemia linfocítica crónica resistente al tratamiento
de Fludar, y un inhibidor de quinasa Raf
(BAY-43-9006) se ha evaluado para
el tratamiento de tumores sólidos y leucemia mielógena (WO
2004/022562).
Por lo tanto, los fármacos apuntados contra
proteína quinasas representan una nueva generación de agentes
quimioterapéuticos dirigidos hacia blancos moleculares específicos,
y por lo tanto tienen potencial de mayor eficacia en el tratamiento
de varios cánceres, con menos efectos secundarios que los agentes
quimioterapéuticos convencio-
nales.
nales.
Se conocen diversas [1.2.4]triazinas
farmacéuticamente activas. Por ejemplo, los documentos U.S.
4.560.687 y U.S. 4.311.701 proporcionan
3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas
útiles para el tratamiento de trastornos del SNC; el documento EP
0021121 proporciona
3-amino-6-aril-[1.2.4]triazinas
útiles para el tratamiento de trastornos del SNC; el documento U.S.
4.190.725 proporciona
5,6-diaril-[1.2.4]triazinas
antiinflamatorias; el documento U.S. 3.948.894 proporciona
3-amino-5,6-diaril-[1.2.4]triazinas
antiinflamatorias; el documento U.S. 2004/0102436 proporciona
diversos agonistas del receptor PGl_{2} de
2-amino-5,6-diaril-[1.2.4]triazina;
el documento WO 00/66568 proporciona diversos pesticidas de
3-aril-[1.2.4]triazina; el documento WO
2004/074266 proporciona diversos inhibidores de la replicación de
HIV de 3-fenilamino- o
3-halo-[1.2.4]triazina; el documento WO
97/20827 proporciona diversas
3,5-diamino-6-fluorfenil-[1.2.4]triazinas
como inhibidores de la liberación de glutamato desde el sistema
nervioso central; el documento U.S. 5.649.139 proporciona
3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas
útiles como agentes cardiovasculares; el documento WO 2004/096129
proporciona 5,6-diaril-[1.2.4]triazinas
útiles para inhibir Akt; los documentos U.S. 6.159.974 y WO 98/42686
proporcionan promotores de la expresión de genes del receptor de
LDL de
3-piridil-6-aril-[1.2.4]triazina;
el documento WO 03/077921 proporciona diversas
5-amino-[1.2.4]triazinas útiles como
inhibidores de proteína quinasa; los documentos EP 0088593 y U.S.
4.585.861 proporcionan varias
3-heterociclo-5,6-diaril-[1.2.4]triazinas
útiles como activadores de la unión de banzodiazepina y ácido
gamma-aminobutírico en el sistema nervioso central;
el documento DD 248363 proporciona derivados de ampicilina que
tienen un resto 1.2.4-triazinilo; el documento GB
759014 describe métodos mejorados para la preparación de
3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas;
Abdel-Rahman et al., Bollettino Chimico
Farmaceutico, (1999), 138 (4), 176-185,
describen la síntesis de (triazinil)triazinas; Dinakaran
et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin,
(2003), 26 (9), 1278-1282, describen la síntesis de
3-quinazolinona-[1.2.4]triazinas; Heinisch,
Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), (1969), 311 (3),
438-444, describen la síntesis de
morfolin-[1.2.4]triazinas; Yoneda et al., Chemical
& Pharmaceutical Bulletin (1978), 26 (10),
3154-3160, describen la síntesis de
3-aril-5,6-diamino-[1.2.4]triazinas;
Yoneda et al., Chemical & Pharmaceutical
Bulletin, (1973), 21 (5), 926-930, describen la
síntesis de
[1.2.4]triazina-6-carbotioamidas;
Li et al., Huaxue Xuebao, (1980), 38 (6),
581-583, describen
5-hidroxi-6-metil-[1.2.4]triazinas
3-sustituidas; Neunhoeffer et al.,
Liebigs Annalen der Chemie, (1990), (7),
631-640, describen
3-piridil-5-alquiniloxi-[1.2.4]triazinas;
Pochat, Tetrahedron Letters, (1981), 22 (37),
3595-3596, describe
3,6-diaril-5-hidroxi-[1.2.4]triazinas;
Heinisch, Journal fuer Praktische Chemie, (Leipzig), (1987),
329 (2), 290-300, describe ácidos
[1.2.4]triazin-6-carboxílicos;
Li, J. Org. Chem., (1993), 58, 516-519,
describe pirrolil [1.2.4]triazinas; Paudler et al.,
J. Org. Chem., (1966), 31, 1720-1722,
describen la síntesis de varias [1.2.4]triazinas; Benson
et al., J. Org. Chem., (1992), 57,
5285-5287, describen cicloadiciones intramoleculares
de indol y [1.2.4]triazina; y Limanto et al.,
Organic Letters, (2003), 5 (13), 2271-2274,
describen
3-amino-1.2.4-triazinas
5-sustituidas. Todas las triazinas de las
referencias anteriores tienen estructuras que difieren
sustancialmente de los compuestos de la presente invención, que se
describen a conti-
nuación.
nuación.
Los documentos U.S. 2003/0199511 y U.S.
2004/0127538 describen diversos indazoles que carecen del anillo
[1.2.4]triazina de los compuestos de la presente invención,
que se describen a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención se
refiere a un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
- \quad
- A^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-,
- \quad
- A^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-, -C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{7})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{7})_{2}-;
- \quad
- A^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R^{5})-, -O-, -S-, -S(O)_{2}-, -C(O)N(R^{6})- y -N(R^{6})C(O)-;
- \quad
- cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo,
- \quad
- donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que:
- 1)
- si R^{1} y/o R^{2} son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
- 2)
- si R^{1} y/o R^{2} son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
- 3)
- si R^{1} es halógeno, A^{1} sea un enlace covalente; y
- 4)
- si R^{2} es halógeno, A^{2} sea un enlace covalente;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{6}, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo;
- \quad
- donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R^{8})_{2}, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquileno-arilo, -S(O)_{2}-heteroarilo y -S(O)_{2}-alquileno-heteroarilo;
- \quad
- donde dichos arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)_{2}- arilo de R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independien- te;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R^{6} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R^{8})_{2}, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R^{7} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo de R^{8} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR^{9}, -N(R^{5})^{2} y -C(O)N(R^{6})_{2};
- \quad
- Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR^{9}, -CN, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-C(O)-R^{9}, -N(R^{9})-C(O)-N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{9})-S(O)_{2}-(R^{9})_{2} y -S(O)_{2}N(R^{9})_{2};
- \quad
- cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y
- \quad
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más hidroxi-sustituido alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{8})_{2} y -alquile- no-N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -alquileno-S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2},-alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -alquileno-S(O)_{2}-R^{8}, -N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8} y -alquileno-N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8}, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; y
- \quad
- R^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -NH(arilo), -N(arilo)_{2}, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH(alquilo), -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -N(alquilo)-S(O)_{2}-alquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo y -N(alquil)-S(O)_{2}-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
dirige al compuesto de Fórmula (I), o a una sal, solvato éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
- \quad
- A^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-,
- \quad
- A^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-, -C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{7})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{7})_{2}-;
- \quad
- A^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, -N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})- y -N(R^{6})C (O)-;
- \quad
- cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con uno o más -OH, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo,
- \quad
- donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que:
- 1)
- si R^{1} y/o R^{2} son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
- 2)
- si R^{1} y/o R^{2} son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
- 3)
- si R^{1} es halógeno, A^{1} sea un enlace covalente; y
- 4)
- si R^{2} es halógeno, A^{2} sea un enlace covalente;
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{6}, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo;
- \quad
- donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dichos heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -alquileno-N(R^{8})_{2}, alcoxi, arilo, -alquileno-arilo, -C(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -C(O)-arilo y -S(O)_{2}-arilo,
- \quad
- donde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)_{2}- arilo de R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independien- te;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y -alquileno-arilo,
- \quad
- donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R^{6} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R^{8})_{2}, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -alquileno-arilo,
- \quad
- donde dichos arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, y dicho heteroarilo de R^{7} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo y arilo,
- \quad
- donde dicho arilo de R^{8} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi y haloalquilo;
- \quad
- Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -O-alquilo, -CN, -N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2} y -S(O)_{2}N(R^{9})_{2};
- \quad
- cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y -alquileno-arilo; y
- \quad
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido con uno o más -OH, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -C(O)-N(R^{8})_{2}, -S(O_{2})-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -alquileno-S(O)_{2}-R^{8}, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o
una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y
al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o un
trastorno en un paciente, tal como cáncer o un trastorno
proliferativo. El método comprende la administración al paciente,
de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o
una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o un
trastorno en un paciente, tal como cáncer o un trastorno
proliferativo. El método comprende la administración al paciente,
de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o
una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del
grupo que consiste en un segundo inhibidor de quinasa, un modulador
del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno,
un modulador del receptor retinoideo, un agente citotóxico, un
inhibidor de prenil-proteína transferasa, un
inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un
inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia
inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, un agente
útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el
tratamiento de la neutropenia y un agente mejorador de la
inmunidad.
inmunidad.
\vskip1.000000\baselineskip
En una primera realización, la presente
invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o a una sal,
solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
describe en este documento.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5})-.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{3} es un enlace covalente.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), R^{1} es H o heterociclilo
(C_{2}-C_{6}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), R^{2} es H, -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-heteroarilo
(C_{2}-C_{10}) o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo
(C_{6}-C_{10}), halógeno, o -NH_{2}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), R^{4} es H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), R^{5} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}).
\newpage
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), X es H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera
independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera
independiente del grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-heteroarilo
(C_{2}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-O-alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{6})-OH,
-N(R^{8})_{2}, -alquileno
(C_{1}-C_{4}) -N(R^{8})_{2},
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde
dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de
carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono,
junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del
átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos
sustituyentes Z están unidos forman juntos un anillo cicloalquilo o
heterociclilo de cuatro a siete miembros,
donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo
de dichos -alquileno-arilo,
-alquileno-O-alquileno-arilo,
-alquileno-O-arilo, y la porción
heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están
sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10},
que se seleccionan de modo independiente; y
R^{10} es uno o más sustituyentes
seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en
halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi e
hidroxialquilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente u -O-; A^{2} es un enlace
covalente o -N(R^{5})-; A^{3} es un enlace covalente;
R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6});
donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de
R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Z;
R^{2} es H, -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-heteroarilo
(C_{2}-C_{10}) o halógeno; donde dicha porción
arilo (C_{6}-C_{10}) de -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}) de R^{2}, y dicha porción
heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de -alquileno
(C_{1}-C_{4})-heteroarilo
(C_{2}-C_{10}) de R^{2} están
independientemente no sustituidas o sustituidas con uno o más grupos
Y; R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo
(C_{6}-C_{10}), halógeno, o -NH_{2}; R^{4}
es H; R^{5} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}); X es H o alquilo
(C_{1}-C_{6}); Y es uno o más sustituyentes
seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en
halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo,
-CN y -NO_{2}; Z es uno o más sustituyentes seleccionados de
manera independiente del grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-heteroarilo
(C_{2}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-O-alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{6})-OH,
-N(R^{8})_{2}, -alquileno
(C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2},
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde
dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de
carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono,
junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del
átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos
sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo
o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es heterociclilo
(C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo
(C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o
sustituido con uno o más grupos Z.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es piperazilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es
1,4-diazapanilo (por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es -O- y R^{1} es H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es heterociclilo
(C_{2}-C_{6}), que se selecciona del grupo que
consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir,
pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y
pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más
sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde
dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de
carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de
carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación
del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que
dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo
cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
\newpage
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o
-CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es -N(R^{5})- y R^{2} y R^{5} son ambos
H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es -N(R^{5})-, R^{2} es H, y R^{5} es
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es -N(R^{5})- y R^{2} y R^{5} son ambos
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno,
donde dicho halógeno es cloro.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin
sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo,
piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno
o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o
donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un
átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente, o en un solo
átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la
combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a
los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo
cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros; A^{2} es
-N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin
sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es
-N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin
sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es
-N(R^{5})-; R^{2} es H o
-CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin
sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es
-N(R^{5})-; y R^{2} y R^{5} son ambos H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin
sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es
-N(R^{5})-; y R^{2} y R^{5} son ambos
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin
sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es
-N(R^{5})-; R^{2} es H; y R^{5} es
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin
sustituir; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o
-CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2}
es H o -CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o
-CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2}
es H o -CH_{2}-fenilo; R^{5} es H o
-CH_{2}-fenilo; y Z es metilo,
i-propilo, iso-butilo, fenilo,
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
o -CH_{2}-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o
-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} se selecciona del
grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin
sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo,
piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno
o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o
donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un
átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo
átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la
combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a
los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo
cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros; A^{2} es
un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con un grupo Z; A^{2} es un enlace covalente; y R^{2}
es H o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con un grupo Z; A^{2} es un enlace covalente; y R^{2}
es H o Cl.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con uno o más grupos Z; A^{2} es un enlace covalente;
R^{2} es H o halógeno; y Z se selecciona de manera independiente
del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-O-alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}) y -alquileno
(C_{1}-C_{6})-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con un grupo Z; A^{2} es un enlace covalente; R^{2}
es H o halógeno; y Z es alquilo (C_{1}-C_{6}),
arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-O-alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), o -alquileno
(C_{1}-C_{6})-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo
sustituido con un grupo Y; A^{2} es un enlace covalente; R^{2}
es H o Cl; y Z es metilo, i-propilo,
iso-butilo, fenilo,
-CH_{2}-indolilo,
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
o -CH_{2}-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula
(I), Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo
(C_{1}-C_{6}), arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -alquileno
(C_{1}-C_{4})-O-alquileno
(C_{1}-C_{4})-arilo
(C_{6}-C_{10}), -N(R^{8})_{2},
-alquileno
(C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2},
-C(O)OH, -C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) y -alquileno
(C_{1}-C_{6})-OH; o donde dos
sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de
carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de
carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación
del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que
dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o
heterociclilo de cuatro a siete miembros.
\newpage
En otra realización, los compuestos de la
presente invención tienen la siguiente estructura de Fórmula
(IA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{1}, A^{2}, R^{1},
R^{2} se definen según se muestra en la Tabla a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
anteriores.
\newpage
En otra realización más, los compuestos de la
presente invención se seleccionan de los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
o sales, solvatos o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) se purifican
preferiblemente a un grado adecuado para el uso como una sustancia
farmacéuticamente activa. Es decir, los compuestos de Fórmula (I)
pueden tener una pureza del 95% en peso o más (excluyendo
adyuvantes tales como vehículos, disolventes, etc. farmacéuticamente
aceptables, que se usan en la formulación del compuesto de Fórmula
(I) en una forma convencional, tal como una píldora, cápsula,
solución i.v., etc., adecuada para la administración a un paciente).
Más preferiblemente, la pureza puede ser del 97% en peso o más y
aun más preferiblemente del 99% en peso o más. Un compuesto
purificado de Fórmula (I) incluye un solo isómero que tiene una
pureza, como se ha analizado anteriormente, del 95% en peso o más,
del 97% en peso o más o del 99% en peso o más, como se ha analizado
anteriormente. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I)
puede incluir un compuesto de Estructura A (anterior) que tiene una
pureza del 95% en peso o más, del 97% en peso o más o del 99% en
peso o más.
Como alternativa, el compuesto purificado de
Fórmula (I) puede incluir una mezcla de isómeros, donde cada uno
tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I), donde la
cantidad de impureza (es decir, compuestos u otros contaminantes,
excluyendo los adyuvantes como se ha analizado anteriormente) es del
5% en peso o menos, del 3% en peso o menos o del 1% en peso o
menos. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede
ser una mezcla isómera de compuestos de la Estructura (I), donde la
proporción de las cantidades de los dos isómeros es aproximadamente
1:1, y la cantidad combinada de los dos isómeros es del 95% en peso
o más, del 97% en peso o más o del 99% en peso o más.
En una realización, A^{1} y A^{2} se
seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en un
enlace covalente, alquileno (por ejemplo, alquileno
(C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o
-C(CH_{3})_{2}-, etc.), alquenileno (por ejemplo,
alquenileno (C_{2}-C_{6}) tal como -CH=CH- o
-CH_{2}CH=CH-, etc.), alquinileno (por ejemplo, alquinileno
(C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivC- o
-CH_{2}C\equivC-, etc.), cicloalquileno (por ejemplo,
cicloalquilenos (C_{3}-C_{8}) tales como
etc.), -O-, -N(R^{5})-,
-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}-N(R^{6})-,
-N(R^{6})-S(O)_{2}-,
-C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-,
-N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-,-C(O)-N(R^{6})-,
-N(R^{6})-C(O)-,
-N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-,
-C(R^{6})_{2}-C=N- y
-N=C-C(R^{6})_{2}-.
En una realización, A^{3} es un enlace
covalente, un alquileno (por ejemplo, alquileno
(C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, o -C(CH_{3})_{2}-, etc.), -N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})-, o -N(R^{6})C(O)-.
-CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, o -C(CH_{3})_{2}-, etc.), -N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})-, o -N(R^{6})C(O)-.
En una realización, R^{1} y R^{2} se
seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H,
alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal
como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, i-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc.), haloalquilo (por ejemplo,
haloalquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3},
-CF_{2}H, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.), alquilo sustituido
con uno o más -OH (por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más -OH, tal
como -CH_{2}
OH, -CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{2}CHOH, etc.), alquenilo (por ejemplo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) tal como
-CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, etc.), alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2},
etc.), -alquileno-O-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -CN, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, etc., donde el heteroarilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, como se define en este documento), y -alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, etc.), donde la porción -heterociclilo (C_{2}-C_{10}) del -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos Z, como se define en este documento.
OH, -CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{2}CHOH, etc.), alquenilo (por ejemplo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) tal como
-CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, etc.), alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2},
etc.), -alquileno-O-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -CN, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, etc., donde el heteroarilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, como se define en este documento), y -alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, etc.), donde la porción -heterociclilo (C_{2}-C_{10}) del -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos Z, como se define en este documento.
En una realización, R^{3} se selecciona del
grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.), alcoxi
(por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2}, etc.),
-N(R^{8})_{2},
-N(R^{8})-C(O)-R^{8},
-C(O)-N(R^{6})_{2},
-N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2},
-N(R^{6})-S(O_{2})-R^{6},
-C(O)-alquilo (por ejemplo,
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(O)-C(CH_{3})_{3}, etc.),
-alquileno-O-alquilo (por ejemplo,
-alquileno
(C_{2}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), -CN, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, etc., donde el heteroarilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, etc.), donde la porción -heterociclilo(C_{2}-C_{10}) del -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo(C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos Z, como se definen en este documento; y alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.).
-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), -CN, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, etc., donde el heteroarilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, etc.), donde la porción -heterociclilo(C_{2}-C_{10}) del -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo(C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos Z, como se definen en este documento; y alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.).
En una realización, R^{4} se selecciona del
grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.),
-C(O)-alquilo (por ejemplo,
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(O)-C(CH_{3})_{3}, etc.),
-C(O)-O-alquilo (por ejemplo,
-C(O)-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-C(O)-O-CH_{3},
-C(O)-O-CH_{2}CH_{3},
-C(O)-O-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-O-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-O-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(O)-O-C(CH_{3})_{3},
etc.), -alquileno-O-alquilo (por
ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3},
etc.), y
-alquileno-O-C(O)-alquilo
(por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-O-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-CH_{2}-O-C(O)-CH_{3},
-CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-C(O)-CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}CH_{3},
etc.).
En una realización, R^{5} se selecciona del
grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.),
-alquileno-N(R^{8})_{2} (por
ejemplo, alquileno
(C_{1}-C_{6})-N(R^{8})_{2}
tal como -CH_{2}-N(R^{8})_{2},
-CH_{2}CH_{2}-N(R^{8})_{2},
-CH(CH_{3})-N(R^{8})_{2},
o
-C(CH_{3})_{2}-N(R^{8})_{2},
etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi
(C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo,
bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más grupos Y, como se definen en este documento),
-alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo
(C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este
documento), -C(O)-alquilo (por ejemplo,
-C(O)-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(O)-C(CH_{3})_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
etc.), -S(O)_{2}-alquilo (por
ejemplo, -S(O)_{2}-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-S(O)_{2}-CH_{3},
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{3},
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-S(O)_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-S(O)_{2}-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-S(O)_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-S(O)_{2}-C(CH_{3})_{3},
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
etc.), -C(O)-arilo (por ejemplo,
-C(O)-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-C(O)-fenilo,
-C(O)-naftilo,
-C(O)-bifenilo, etc., donde el arilo
(C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este
documento), y -S(O)_{2}-arilo (por
ejemplo, -S(O)_{2}-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-S(O)_{2}-fenilo,
-S(O)_{2}-naftilo,
-S(O)_{2}-bifenilo, etc., donde el
arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este
documento).
En una realización, cada R^{6} se selecciona
de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por
ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.), arilo
sin sustituir (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12})
tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc.), arilo sustituido con uno
o más grupos Y (por ejemplo, arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo,
bifenilo, etc., sustituido con uno o más grupos Y como se definen en
este documento), y -alquileno-arilo (por ejemplo,
-alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
-CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
En una realización, cada R^{7} se selecciona
de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por
ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.),
alquenilo (por ejemplo, alquenilo (C_{2}-C_{6})
tal como -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, etc.),
alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6})
tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH,
-CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.), -N(R^{8})_{2},
-CN, halo (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), arilo (por ejemplo, arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo,
bifenilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12})
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se
definen en este documento), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo
(C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo,
furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo,
isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en
este documento); y heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo
(C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolidin-2-onilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el
heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, como se definen en
este documento), y -alquileno-arilo (por ejemplo,
-alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo
(C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este
documento).
En una realización, cada R^{8} se selecciona
de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por
ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.) y arilo
(por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como
fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde el arilo
(C_{6}-C_{12}) está opcionalmente sustituido con
uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
En una realización, X es uno o más sustituyentes
seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), alquilo (por
ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.), alcoxi
(por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2}, etc.) y haloalquilo (por
ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) tal como
-CF_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.).
En una realización, Y es uno o más sustituyentes
seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en
halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), alquilo (por ejemplo,
alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.),
haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3}, -CF_{2}H,
-CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo,
bifenilo, etc.), -alquileno-arilo (por ejemplo,
-alquileno (C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc.), -OH, alcoxi (por
ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como
-OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
-OCH(CH_{3})_{2}, etc.), -CN,
-N(R^{9})_{2},
-C(O)N(R^{9})_{2} y
-S(O_{2})N(R^{9})_{2}.
En una realización, cada R^{9} se selecciona
de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por
ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
i-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, etc.), arilo
(por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como
fenilo, naftilo, bifenilo, etc.) y -alquileno-arilo
(por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc.).
En una realización, Z es uno o más sustituyentes
seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en
alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal
como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, i-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc.), alquilo sustituido con uno o más
-OH (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6})
sustituido con 1; 2 ó 3 grupos -OH, por ejemplo,
-CH_{2}-OH, -CH_{2}CH_{2}-OH,
-CH(OH)CH_{2}-OH, etc.), arilo (por
ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo,
naftilo, bifenilo, etc.), -alquileno-arilo (por
ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc.),
alquileno-O-alquilo (por ejemplo,
-alquileno
(C_{2}-C_{6})-O-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como
-CH_{2}-O-CH3,
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}-O-CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}-O-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH3,
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-CH_{2}CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3},
etc.),
alquileno-O-alquileno-arilo
(por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-O-alquileno
(C_{2}-C_{6})-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-fenilo,
-CH_{2}-O-CH_{2}-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}-naftilo,
-CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-naftilo
etc.), alquileno-O-arilo (por
ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-O-arilo
(C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-O-fenilo,
-CH_{2}CH_{2}-O-fenilo,
-CH_{2}-O-naftilo,
-CH_{2}CH_{2}-O-naftilo, etc.),
-CN, haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3}, -CF_{2}H,
-CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.),
-C(O)-N(R^{8})_{2},
-S(O_{2})-N(R^{8})_{2},
alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}
(por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-N(R^{8})-C(O)-R^{8}
tal como
-CH_{2}-N(R^{8})-C(O)-R^{8},
-CH_{2}CH_{2}-N(R^{8})-C(O)-R^{8},
etc.),
alquileno-S(O_{2})-R^{8}
(por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-S(O_{2})-R^{8}
tal como
-CH_{2}-S(O_{2})-R^{8},
-CH_{2}CH_{2}-S(O_{2})-R^{8},
etc.), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo
(C_{3}-C_{6}) tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), heterociclilo (por
ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como
morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolidin-2-onilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc.),
alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-heterociclilo(C_{2}-C_{10})
tal como -CH_{2}-morfolinilo,
-CH_{2}-piperazinilo,
-CH_{2}-piperidinilo,
-CH_{2}-pirrolidinilo,
-CH_{2}-pirrolidin-2-onilo,
-CH_{2}-tetrahidrofuranilo,
-CH_{2}-tetrahidrotiofenilo,
-CH_{2}-azetidinilo,
-CH_{2}CH_{2}-morfolinilo,
-CH_{2}CH_{2}-piperazinilo,
-CH_{2}CH_{2}-piperidinilo,
-CH_{2}CH_{2}-pirrolidinilo,
-CH_{2}CH_{2}-pirrolidin-2-onilo,
-CH_{2}CH_{2}-tetrahidrofuranilo,
-CH_{2}CH_{2}-tetrahidrotiofenilo,
-CH_{2}CH_{2}-azetidinilo, etc.), heteroarilo
(por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal
como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo,
pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo,
tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, etc.) y
alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno
(C_{2}-C_{6})-heteroarilo
(C_{2}-C_{10}) tal como
-CH_{2}-azaindolilo,
-CH_{2}-bencimidazolilo,
-CH_{2}-benzofuranilo,
-CH_{2}-benzotiofenilo,
-CH_{2}-cinolinilo,
-CH_{2}-furanilo,
-CH_{2}-furazanilo,
-CH_{2}-indolilo,
-CH_{2}-piridilo,
-CH_{2}-isoquinolilo,
-CH_{2}-pirazinilo,
-CH_{2}-piridazinilo,
-CH_{2}-pirimidinilo,
-CH_{2}-pirrolilo,
-CH_{2}-quinolinilo,
-CH_{2}-tiofenilo,
-CH_{2}-isoxazolilo,
-CH_{2}-triazolilo,
-CH_{2}-tiazolilo,
-CH_{2}CH_{2}-azaindolilo,
-CH_{2}CH_{2}-bencimidazolilo,
-CH_{2}CH_{2}-benzofuranilo,
-CH_{2}CH_{2}-benzotiofenilo,
-CH_{2}CH_{2}-cinolinilo,
-CH_{2}CH_{2}-furanilo,
-CH_{2}CH_{2}-furazanilo,
-CH_{2}CH_{2}-indolilo,
-CH_{2}CH_{2}-piridilo,
-CH_{2}CH_{2}-isoquinolilo,
-CH_{2}CH_{2}-pirazinilo,
-CH_{2}CH_{2}-piridazinilo,
-CH_{2}CH_{2}-pirimidinilo,
-CH_{2}CH_{2}-pirrolilo,
-CH_{2}CH_{2}-quinolinilo,
-CH_{2}CH_{2}-tiofenilo,
-CH_{2}CH_{2}-isoxazolilo,
-CH_{2}CH_{2}-triazolilo,
-CH_{2}CH_{2}-tiazolilo, etc.).
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de
esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique
otra cosa, tendrán los siguientes significados.
- \quad
- "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
- \quad
- "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
- \quad
- "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
- \quad
- "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
- \quad
- "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, aproximadamente de 2 a aproximadamente de 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
- \quad
- "Alquenileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un grupo alquenilo que se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH- y -CH=CHCH_{2}-.
- \quad
- "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, aproximadamente de 2 a aproximadamente de 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloal- quilo.
- \quad
- "Alquinileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un grupo alquinilo, definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquinileno incluyen -C\equivC- y -CH_{2}C-.
- \quad
- "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente de 6 a aproximadamente de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
- \quad
- "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente de 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del anillo son elementos diferentes de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se describen en este documento. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significan que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, en forma de un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmnete para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares, entre otros. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados, tales como tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo y similares, donde hay al menos un anillo aromático.
- \quad
- "Aralquilo", "arilalquilo" o "-alquileno-arilo" significan un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo, entre otros. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
- \quad
- "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo son como se ha descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace al resto de partida es a través del arilo.
- \quad
- "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
- \quad
- "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitante de cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
\newpage
- \quad
- "Cicloalquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo que es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquileno incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
- \quad
- "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo no aromático o aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(aquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}Nalquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar una porción individual que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichos restos son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares, que forman restos tales como:
- \quad
- "Sustituyente del sistema de anillo" además incluye sustituyentes de un anillo heterociclilo, donde dichos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente al que dichos sustituyentes están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de dicho sustituyente del sistema de anillo junto con el anillo heterociclilo a partir del cual se obtienen los sustituyentes incluyen:
- \quad
- "Heterociclilo" significa un sistema de anillo, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo son elementos diferentes de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados, o pueden ser aromáticos. Los heterociclilos aromáticos se denominan "heteroarilos", y son como se han definido anteriormente. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia que anteceden al nombre de raíz de heterociclilo significan que se presenta al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede estar protegido, tal como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente solicitud. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen heterociclilos saturados, por ejemplo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactámicos, lactonas y similares. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos parcialmente insaturados incluyen, por ejemplo, tiazolinilo y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que en los sistemas de anillos
que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no
hay un grupo N o S en un carbono adyacente a otro heteroátomo. Por
lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
no hay -OH unido directamente a los
carbonos marcados como 2 y
5.
\vskip1.000000\baselineskip
También debe apreciarse que las formas
tautómeras, tales como los restos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se consideran equivalentes en
ciertas realizaciones de esta
invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo- en el que el alquinilo y el
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los
alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y
un grupo alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a
través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han definido anteriormente. Los
heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los
ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen
piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo.
El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquilo- en el que el alquilo es como se ha
definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen
alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y
2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquilo-C(O)-
o cicloalquilo-C(O)-, en los que los diversos
grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto
de partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo, entre
otros.
"Aroílo" significa un grupo
arilo-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a
través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquilo-O-, en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de
partida es a través del éter oxígeno.
"Ariloxi" significa un grupo
arilo-O-, en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de
partida es a través del éter oxígeno.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquilo-O-, en el que el grupo aralquilo es como
se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó
2-naftalenometoxi. El enlace al resto de partida es
a través del éter oxígeno.
"Alquiltio" significa un grupo
alquilo-S-, en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto
de partida es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
arilo-S-, en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos
ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio, entre otros. El
enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquilo-S-, en el que el grupo aralquilo es como
se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto de partida es
a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquilo-O-CO-. Los ejemplos no
limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a
través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
arilo-O-C(O)-. Los ejemplos
no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es
a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo
no limitante de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquilo-S(O_{2})-. Los grupos preferidos
son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El
enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
arilo-S(O_{2})-. El enlace al resto de
partida es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección
del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la
valencia normal del átomo designado en las circunstancias
existentes, y que la sustitución da como resultado un compuesto
estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se
permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos
estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se
refieren a un compuesto que es suficientemente fuerte para
sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil
de pureza, y a la formulación como un agente terapéutico
eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados.
Las expresiones "purificado", "de forma
purificada" o "de forma aislada y purificada" en relación
con un compuesto hacen referencia al estado físico de dicho
compuesto luego de aislarse de un proceso sintético, de una fuente
natural o una combinación de estos. Por lo tanto, las expresiones
"purificado", "de forma purificada" o "de forma aislada
y purificada" para un compuesto se refieren al estado físico de
dicho compuesto después de obtenerse a partir de un proceso o de
procesos de purificación que se describen en este documento o son
bien conocidos por los especialistas en la técnica, en suficiente
pureza como para ser caracterizado por las técnicas analíticas
convencionales que se describen en este documento o son bien
conocidas por el especialista en la técnica.
También debe apreciarse que se supone que
cualquier carbono, así como cualquier heteroátomo con valencias
insatisfechas en el texto, esquemas ejemplos y Tablas en este
documento tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para
satisfacer las valencias
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo está de forma
modificada para evitar reacciones colaterales indeseadas en el
sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción. Se
reconocerán los grupos protectores adecuados por los especialistas
en la técnica, así como por referencia a libros de texto
convencionales, tales como T. W. Greene et al., Protective
Groups in Organic Synthesis, (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cualquier otro
caso.
caso.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como también cualquier producto que se origine, directa o
indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades establecidas.
También se contemplan en este documento solvatos
de los compuestos de la invención.
\newpage
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas
disolventes. En ciertos casos, el disolvente será capaz de
aislarse, por ejemplo cuando uno o más moléculas disolventes se
incorporen en la red cristalina del sólido cristalino.
"Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solución como
aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen
etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato
en donde la molécula disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto o
de una composición de la presente invención, eficaz en la
inhibición de las enfermedades o afecciones mencionadas a
continuación, y producir así el efecto terapéutico, paliativo,
inhibitorio o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar
sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta
invención. Se entiende que en la presente solicitud, la referencia a
un compuesto de Fórmula (I) incluye la referencia a sales de dicho
compuesto, a menos que se indique lo contrario. El término
"sal" o "sales", como se emplea en este documento, indica
sales ácidas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, así como
sales alcalinas formadas con bases orgánicas o inorgánicas. Además,
cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto una porción
alcalina, tal como, sin limitación, una piridina o un imidazol, como
una porción ácida, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico,
pueden formarse zwiteriones ("sales internas"), que se incluyen
dentro del término "sal" o "sales", como se usa en este
documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es
decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son
útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I)
pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de
Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad
equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se
precipite, o en un medio acuoso, seguida de
liofilización.
liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares
comprenden acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos,
alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos,
yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos alcalinos son analizados, por ejemplo, por
P. Stahl et al., Camille G. (eds.), Handbook of
Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, (2002),
Zurich: Wiely-VCH; S. Berge et al.,
Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66 (1)
1-19; P. Gould, International J. of
Pharmaceutics, (1986), 33, 201-217; Anderson
et al., The Practice of Medicinal Chemistry, (1996),
Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food &
Drug Administration, Washington, D. C., o en su sitio web).
Las sales alcalinas ejemplares comprenden sales
de amonio; sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio,
litio y potasio; sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de
calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas
orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil
aminas; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y
similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y
butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo,
dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo),
haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo)
y otros.
Todas dichas sales de ácidos y sales de bases
pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance
de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran
equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos
para los propósitos de la invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de
ácidos carboxílicos obtenidos por esterificación de los grupos
hidroxi, en los que el resto no carbonilo de la porción ácido
carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de
cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo,
n-propilo, t-butilo o
n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo
(por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo
opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{4}) o alcoxi
(C_{1}-C_{4}) o amino); (2) ésteres de
sulfonatos, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo,
metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo,
L-valilo, o L-isoleucilo); (4)
ésteres de fosfonatos; y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfatos.
Los ésteres de fosfatos pueden ser adicionalmente esterificados, por
ejemplo, por un alcohol (C_{1}-C_{20}) o
derivado reactivo de este, o por un
2,3-di-acilo(C_{6}-C_{24})
glicerol.
Uno o más compuestos de la invención además
pueden presentarse como un solvato, o de forma opcional, pueden
convertirse en un solvato. La preparación de solvatos es
generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et
al., J. Pharmaceutical Sci., 93 (3),
601-611 (2004) describen la preparación de los
solvatos del agente antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así
como a partir de agua. Las preparaciones similares de solvatos,
hemisolvatos, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonder
et al., AAPS PharmSciTech., 51 (1), artículo 12,
(2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun.,
603-604 (2001). Un proceso típico sin limitación
implica la disolución del compuesto de la invención en las
cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o
mezclas de los mismos), a una temperatura superior a la temperatura
ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad
suficiente para formar cristales que después se aíslan por medio de
métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como I. R. y
espectroscopia muestran la presencia del disolvente (o agua) en los
cristales en forma de un solvato
(o hidrato).
(o hidrato).
Los compuestos de Fórmula I, y sales, solvatos,
ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma
tautómera (por ejemplo, como una amida o un imino éter). Todas
dichas formas tautómeras se contemplan en este documento como parte
de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (entre ellos, aquellos de las sales, solvatos, ésteres y
profármacos de los compuestos, como así también de las sales, los
solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden
existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes,
incluso las formas enantiómeras (que pueden presentarse aun en
ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y
formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de esta
invención, como así también los isómeros de posición (tales como
4-piridilo y 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con
todos los otros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los
centros quirales de la presente invención pueden tener la
configuración S o R como se define por las Disposiciones
IUPAC 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "éster", "profármaco" y similares
pretende aplicarse igualmente a la sal, el solvato, éster y
profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los
compuestos de la invención.
Las formas polimorfas de los compuestos de
Fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos,
pretenden incluirse en la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos
o ésteres farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención
tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
Fórmula I pueden ser inhibidores de quinasas, incluyendo, sin
limitación, inhibidores de tirosina proteína quinasas, inhibidores
de serina/treonina proteína quinasas e inhibidores de proteína
quinasas específicas duales.
Los compuestos de Fórmula (I) de la presente
invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o
ésteres, son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones
que incluyen inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades
cardiovasculares y trastornos endocrinos, tales como enfermedad de
Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de
Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, trastornos
proliferativos, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y
enfermedades respiratorias, en particular, cánceres y trastornos
proliferativos.
La expresión "composición farmacéutica"
también pretende incluir tanto el volumen de la composición como
unidades de dosificación individuales compuestas de más de un (por
ejemplo, dos) agente farmacéuticamente activo, tal como un
compuesto de la presente invención, y un agente adicional
seleccionado de las listas de agentes adicionales que se describen
en este documento, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente
inactivo. El volumen de la composición y cada unidad de
dosificación individual pueden contener cantidades establecidas de
dichos "uno o más agentes farmacéuticamente activos". El
volumen de la composición es material que aún no ha sido formado en
unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación
ilustrativa es una unidad de dosificación oral, tal como
comprimidos, pastillas y similares. Asimismo, el método descrito en
este documento para el tratamiento de un paciente mediante la
administración de una composición farmacéutica de la presente
invención tiene además la intención de comprender la administración
del volumen de la composición mencionado y las unidades de
dosificación individuales.
Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, pueden
administrarse en cualquier forma adecuada, por ejemplo, solos o en
combinación con un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica, de
acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos
de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o
ésteres, pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo
las vías de administración intravenosa, intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea, rectal o tópica.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden presentarse en una
forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como
comprimidos, pastillas, cápsulas, comprimidos de disolución bucal,
suspensiones oleosas o acuosas, gránulos o polvos dispersables,
emulsiones, jarabes o elíxires. Las composiciones orales pueden
prepararse por medio de cualquier método farmacéutico convencional,
y también pueden contener agentes edulcorantes, agentes
saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes.
La cantidad de compuesto de Fórmula I, o de una
sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo,
administrada a un paciente, puede establecerse por el médico
basándose en la edad, peso y respuesta del paciente, así como
basándose también en la gravedad de la afección tratada. Por
ejemplo, la cantidad de compuesto de Fórmula I, o de una sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto,
administrada al paciente, puede variar de aproximadamente de 0,1
mg/kg de peso corporal por día, a aproximadamente de 60 mg/kg/d,
preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg/d a aproximadamente
40 mg/kg/d.
Los compuestos de Fórmula I, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, se pueden
administrar además en combinación con otros agentes terapéuticos.
Por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula I, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, pueden
administrarse con uno o más ingredientes activos adicionales
seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de
quinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del
receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoideo, un
agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína
transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa
inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la
resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético,
un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el
tratamiento de la neutropenia y un fármaco mejorador de la
inmunidad. Ejemplos de dichos ingredientes activos adicionales
pueden hallarse en Cancer Principles and Practice of
Oncology, V. T. Devita y S. Hellman (Eds.), 6ta. Ed. (15 de
febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins, Publ.
Los "moduladores del receptor de estrógeno"
se refieren a compuestos que interfieren con la unión de estrógeno
al receptor, o que inhiben dicha unión, sin consideración del
mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno
incluyen, sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno,
LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant,
4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato;
4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona
y SH646.
Los "moduladores del receptor de andrógeno"
se refieren a compuestos que interfieren con la unión de andrógenos
al receptor, o que inhiben dicha unión, sin consideración del
mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos
incluyen, sin limitación, finasteride y otros inhibidores de
5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida,
bicalutamida, liarozol y abiraterona acetato.
Los "moduladores del receptor retonoideo"
se refieren a compuestos que interfieren con la unión de retinoides
al receptor, o que inhiben dicha unión, sin consideración del
mecanismo. Ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoideo
incluyen, sin limitación, bexaroteno, tretinoína, ácido
13-cis-retinoico, ácido
9-cis-retinoico,
\alpha-difluormetilornitina,
ILX23-7553,trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida
y N-4-carboxifenilretinamida.
Los "agentes citotóxicos/citostáticos" se
refieren a compuestos que provocan la muerte celular o que inhiben
la proliferación celular principalmente mediante la interferencia
directa con el funcionamiento de la célula, o que inhiben la miosis
celular o interfieren con ella; por ejemplo, sin limitación, agentes
alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores,
compuestos de activación de hipoxia, inhibidores de
microtúbulo/agentes estabilizadores de microtúbulo, inhibidores de
las quinesinas mitóticas, antimetabolitos; modificadores de la
respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/antihormonales,
factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos
apuntados a anticuerpos monoclonales e inhibidores de la
topoisomerasa. Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, sin
limitación, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina,
lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina,
dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino,
oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, improsulfán
tosilato, trofosfamida, nimustina, dibrospidio cloruro, pumitepa,
lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulvén,
dexifosfamida, cis-aminadicloro
(2-metil-piridina) platino,
bencilguanina, glufosfamida, GPX100,
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(H)]bis[diamina(cloro)
platino(II)] tetracloruro, diarizidinilespermina, trióxido
arsénico,
1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina,
zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno,
mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrrubicina,
antineoplastona,
3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina,
anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y
4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina
(véase el documento WO 00/50032).
Los "agentes antiproliferativos" incluyen,
sin limitación, oligonucleótidos de ADN y ARN antisentido tales
como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, andINX3001 y antimetabolitos
tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina,
doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina,
galocitabina, citarabina ocfosfato, fosteabina sodio hidrato,
raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina,
nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina,
2'-deoxi-2'-metilidenocitidina,
2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina,
N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,
N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil]
adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido
4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino
[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico,
aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de
ácido
11-acetil-8-(carbamoiloxime-
til)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citosina, 3-aminopiridina-2-carboxaldehidotiosemicarbazona y trastuzumab.
til)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citosina, 3-aminopiridina-2-carboxaldehidotiosemicarbazona y trastuzumab.
"Inhibidor de prenil-proteína
transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquier
enzima prenil-proteína transferasa, o cualquier
combinación de ellas, por ejemplo, sin limitación,
farnesil-proteína transferasa (FPTasa),
geranilgeranil-proteína transferasa tipo I
(GGPTasa-I) y
geranilgeranil-proteína transferasa
tipo-II (GGPTasa-II, también
denominada Rab GGPTasa). Ejemplos de compuestos inhibidores de
prenil-proteína transferasa incluyen
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-(1H)-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
(+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona,
5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona,
(S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona,
5(S)-n-Butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona,
1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona,
1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-lH-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina,
4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo,
4-15-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}
benzonitrilo,
4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo,
4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo,
4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bi-
piridin-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1.6.9.12]oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-
19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1.8.11.14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrilo y ()-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1.6.9.
12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrilo. Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden hallarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 420 245, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 523 430, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 532 359, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 510 510, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 589 485, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 602 098, Publ. Patente Europea 0 618 221, Publ. Patente Europea 0 675 112, Publ. Patente Europea 0 604 181, Publ. Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 661 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 571 792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de los Estados Unidos Nro. 5 532 359, Para un ejemplo de la función de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis, ver European J. of Cancer, Vol. 35, Nro. 9, pp. 1394-1401
(1999).
piridin-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1.6.9.12]oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-
19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1.8.11.14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrilo y ()-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1.6.9.
12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrilo. Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden hallarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 420 245, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 523 430, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 532 359, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 510 510, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 589 485, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 602 098, Publ. Patente Europea 0 618 221, Publ. Patente Europea 0 675 112, Publ. Patente Europea 0 604 181, Publ. Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 661 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 571 792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de los Estados Unidos Nro. 5 532 359, Para un ejemplo de la función de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis, ver European J. of Cancer, Vol. 35, Nro. 9, pp. 1394-1401
(1999).
Los "inhibidores de HMG-CoA
reductasa" se refieren a inhibidores de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibitoria de
HMG-CoA reductasa pueden identificarse sin
dificultad usando ensayos bien conocidos en el arte. Por ejemplo,
ver los ensayos descritos o citados en la Patente de los Estados
Unidos Nro. 4 231 938 en la columna 6, y WO 84/02131 en las páginas
30-33, Los términos "inhibidor de
HMG-CoA reductasa" e "inhibidor para
HMG-CoA", cuando se utilizan en este documento,
tienen el mismo significado. Ejemplos de inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden emplearse incluyen, sin
limitación, lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes de los Estados
Unidos Nros. 4 231 938; 4 294 926 y 4 319 039), simvastatina
(ZOCOR®; ver Patentes de los Estados Unidos Nros. 4 444 784; 4 820
850 y 4 916 239), pravastatina (PRAVACHOL®; ver Patentes de los
Estados Unidos Nros. 4 346 227; 4 537 859; 4 410 629; 5 030 447 y 5
180 589), fluvastatina (LESCOL®; ver Patentes de los Estados Unidos
Nros. 5 354 772; 4 911 165; 4 929 437; 5 189 164; 5 118 853; 5 290
946 y 5 356 896), atorvastatina (LIPITOR®; ver Patentes de los
Estados Unidos Nros. 5 273 995; 4 681 893; 5 489 691 y 5 342 952) y
cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; ver
Patente de los Estados Unidos Nro. 5 177 080). Las fórmulas
estructurales de estos y otros inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en los
presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani,
"Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry,
pp. 85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes
de los Estados Unidos Nros. 4 782 084 y 4 885 314, El término
"inhibidor de HMG-CoA reductasa", conforme a
esta solicitud, comprende todas las formas farmacéuticamente
aceptables de lactona y ácido abierto (esto es, cuando el anillo de
lactona se abre para formar el ácido libre), como así también, las
formas de sales y ésteres de los compuestos que tienen actividad
inhibitoria de HMG-CoA reductasa, y por lo tanto, se
incluye el uso de dichas sales, dichos ésteres, dichas formas de
ácido abierto y lactona, dentro del alcance de esta invención. En
los inhibidores de HMG-CoA reductasa donde pueda
presentarse una forma de ácido abierto, preferiblemente pueden
formarse formas de sales y ésteres a partir del ácido abierto, y
todas dichas formas se incluyen dentro del significado del término
"inhibidor de HMG-CoA reductasa".
Los "inhibidores de la angiogénesis" se
refieren a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos
sanguíneos, sin consideración del mecanismo. Ejemplos de
inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin limitación, inhibidores
de tirosina quinasas, tales como inhibidores de los receptores de
tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y
Flk-I/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de
crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos, o
derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de
matriz), bloqueadores de la integrina,
interferón-\alpha,
interleuquina-12, pentosán polisulfato, inhibidores
de la ciclooxigenasa, entre ellos, antiinflamatorios no
corticoesteroides (AINE) como aspirina e ibuprofeno, como así
también, inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos
como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992);
JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol.
108, p. 573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994);
FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop.,
Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107
(1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997);
Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93,
p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998);
J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)); antiinflamatorios
corticoesteroides (tales como corticoesteroides,
mineralcorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona,
metilpred, betametasona); carboxiamidotriazol, combretastatina
A-4, escualamina,
6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol,
talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas
de la angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin.
Med., 105: 141-145 (1985)); y anticuerpos para
VEGF (ver Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.
963-968 (octubre de 1999); Kim et al.,
Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y
WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la
angiogénesis y que también pueden usarse en combinación con los
compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o
inhiben los sistemas de fibrinólisis y coagulación (ver reseña en
Clin. Chem. La. Med., 38: 679-692 (2000)).
Ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las vías de
fibrinólisis y coagulación incluyen, sin limitación, heparina (ver
Thromb. Haemost., 80:10-23 (1998)), heparina
de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también
conocidos como inhibidores de inhibidor de la fibrinólisis de
activación de la trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis
Res. 101: 329-354 (2001)). Los inhibidores de
TAFIa se han descrito en las Patentes de los Estados Unidos Actas
Nros. 60/310,927 (presentada el 8 de agosto de 2001) y 60/349,925
(presentada el 18 de enero de 2002).
Un "inhibidor de la resistencia inherente a
múltiples fármacos" (MDR, por sus siglas en inglés), en
particular, MDR asociada con altos niveles de expresión de
proteínas transportadoras, puede incluir, por ejemplo, inhibidores
de p-glicoproteína (P-gp) tales como
LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833
(valspodar).
Los "agentes antieméticos" incluyen, por
ejemplo, antagonistas del receptor de
neuroquinina-1, antagonistas del receptor 5HT3
tales como ondansetrona, granisetrona, tropisetrona y zatisetrona;
agonistas del receptor GABA tales como baclofeno, un
corticoesteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog,
Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros tales como los
que se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nros. 2 789
118; 2 990 401; 3 048 581; 3 126 375; 3 929 768; 3 996 359; 3 928
326; y 3 749 712; un antidopaminérgico tal como las fenotiazinas
(por ejemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina y
mesoridazina), metoclopramida o dronabinol.
Los "agentes para el tratamiento de la
anemia" incluyen, por ejemplo, un activador del receptor de la
eritropoyesis continuo (tal como epoetina alfa).
Un "agente útil en el tratamiento de la
neutropenia" puede incluir, por ejemplo, un factor de crecimiento
hematopoyético que regula la producción y la función de
neutrófilos, tal como un factor estimulante de la colonia de
granulocitos humanos (G-CSF, por sus siglas en
inglés). Ejemplos de un G-CSF incluyen
filgrastim.
Un "fármaco mejorador de la inmunidad"
puede incluir, por ejemplo, levamisol, isoprinosina y Zadaxin.
Los compuestos de esta invención además pueden
ser útiles en combinación (administrados en forma conjunta o en
serie) con uno o más tratamientos antineoplásicos, tales como
tratamiento de radiación, o uno o más agentes antineoplásicos
seleccionados del grupo que consiste en: agentes citostáticos,
agentes citotóxicos (tales como, sin limitación, agentes de
interacción con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina));
taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la
topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de la
topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11),
camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales
como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales
(tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa
(tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales
como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida
(TEMODAR^{TM}, de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de la
farnesil-proteína transferasa (tales como
SARASAR^{TM}
(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida,
o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen
Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de
farnesil-proteína transferasa de Merck &
Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor
de farnesil-proteína transferasa de
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton,
New Jersey); inhibidores de transducción de señal (tales como Iressa
(de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores
de quinasa EGFR), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225),
GLEEVEC^{TM} (inhibidor de quinasa C-abl de
Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones,
tales como intrón (de Schering-Plough Corporation),
Peg-Intron (de Schering-Plough
Corporation); combinaciones de tratamientos hormonales;
combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina,
citoxano y gemcitabina.
Otros agentes anticancerígenos (también
conocidos como agentes antineoplásicos) comprenden, sin limitación,
mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo,
pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán,
carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina,
citarabina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino,
leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN^{TM} de
Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia),
pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina,
dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina,
idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina,
mitomicina-C,
L-A-asparaginasa, teniposida
17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona
propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona,
metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno,
hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de
medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserrelina,
cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina,
mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol,
capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse
por medio del método general del Esquema 1, a continuación, en el
cual se trata una hidrazida del ácido carboximídico 131 con un
cetoéster (o tiocetoéster) 132, para proporcionar una
[1.2.4]triazin-5-ona 133.
Después, la
[1.2.4]triazin-5-ona 133
puede convertirse, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro
de tionilo, en una
5-cloro[1.2.4]triazina 134. Después,
la 5-cloro[1.2.4]triazina 134 puede
convertirse en otras triazinas funcionalizadas, por ejemplo,
mediante el tratamiento con una amina (amina primaria, secundaria o
cíclica), en una [1.2.4]triazina 135. El grupo R^{b} en el
Esquema 1 también puede hacerse reaccionar adicionalmente, o
funcionalizarse, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). Por
ejemplo, cuando R^{b} es H, el intermedio 133 puede diclorarse
para proporcionar el intermedio 134 donde R^{b} es -Cl, que
después, puede derivatizarse adicionalmente en la posición 6 del
anillo [1.2.4]triazina.
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento general del Esquema 1 se
ilustra en mayor detalle a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-2-fluorbenzaldehído
101 (100 g, 0,492 mol) en éter (500 ml), enfriada en un baño de
hielo, se añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metil
magnesio en éter (es decir, éter dietílico) (173 ml, 0,516 mol). La
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en el baño de hielo.
Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un
baño de hielo, y la reacción se interrumpió mediante la adición gota
a gota de agua. La mezcla de reacción se acidificó con ácido
clorhídrico diluido. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se
extrajo con éter dos veces. La capa orgánica combinada se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para
producir
1-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etanol
102 (106 g, 0,484 mol), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A una solución de
1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-etanol
102 (105 g, 0,479 mol) en dioxano (2 l) se le añadió dióxido de
manganeso (203 g, 2,35 mol). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente; se filtró a través de Celite (es decir,
tierra de diatomeas) y el sólido se lavó con éter (1 l). El
filtrado combinado se evaporó a presión reducida para producir la
1-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etanona
103 (95,7 g, 0,441 mol), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A
1-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etanona
103 (95,7 g, 0,441 mol) se le añadió hidrazina anhidra (240 ml, 7,65
mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 16 horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo
(1,4 l). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se filtró y el producto sólido de color blanco se
lavó con agua. El sólido de color blanco se secó en un horno de
vacío para producir el
5-bromo-3-metil-1H-indazol
deseado 104 (86,1 g, 0,408 mol), que se usó sin purificación
adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-metilindazol
104 (0,2 g, 0,948 mmol) en THF anhidro (3 ml), enfriada en un baño
de hielo, se le añadieron t-butóxido de potasio (0,127 g,
1,13 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (0,14 ml,
1,04 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo
(100 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de
amonio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio. Se evaporó el didisolvente orgánico a presión
reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en
columna ultrarrápida para producir el
5-bromo-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol
deseado 105 (0,29 g, 0,932 mmol) en forma de una mezcla de los
regioisómeros 1H- y 2H-indazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol
105 (0,12 g, 0,363 mmol) en NMP
(N-metilpirrolidinona; 2 ml) se le añadieron
cianuro de sodio (0,035 g, 0,714 mmol) y bromuro de níquel (0,079 g,
0,362 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de
microondas a 180ºC durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo
(100 ml) y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El didisolvente orgánico
se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó
mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el
5-ciano-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol
deseado 106 (0,1 g, 0,361
mmol).
mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-ciano-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol
106 (0,25 g, 0,903 mmol) en trietilamina-piridina
al 10% v/v de (10 ml) se burbujeó gas sulfuro de hidrógeno durante
10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la capa
orgánica se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 1% y con
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El
didisolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir
ácido
N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-carboximidotioico
107, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución de 107 (\sim0,903 mmol) en
etanol (10 ml) se le añadió hidrazina hidrato (1 ml). El disolvente
orgánico se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en
diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico
se evaporó a presión reducida para producir hidrazida del ácido
N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-carboximídico
108 (0,23 g, 0,744 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A una solución de 108 (0,23 g, 0,744 mmol) en
etanol (6 ml) se le añadió tiooxamato de etilo (0,1 g, 0,84 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a 77ºC durante 5 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el producto
sólido se filtró y se lavó con diclorometano para producir la
6-amino-3-[N-(4-metoxi-bencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona
deseada 109 (0,126 g, 0,348 mmol), que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A cloruro de tionilo (12 ml), calentado a 78ºC,
se le añadió en pequeñas porciones
6-amino-3-[N-(4-metoxi-bencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona
109 (0,08 g, 0,221 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción
se calentó a 78ºC durante 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó
a presión reducida. Se añadió diclorometano anhidro (20 ml). El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir una
mezcla del monocloruro 110 y el dicloruro 110a, que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 110 y 110a (\sim0,221 mmol)
en dioxano (2 ml) y trifluormetilbenceno (4 ml) se le añadieron
N-Boc-piperazina (0,045 g, 0,242
mmol) y diisopropiletilamina (0,045 ml). La mezcla de reacción se
calentó en un reactor de microondas a 140ºC durante 40 minutos. Se
evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto en
bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir una
mezcla de 111 y 111a (0,05 g, \sim0,09 mmol).
A una solución de 111 y 111a (0,04 g,
\sim0,073 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron catalizador de
Pearlman (hidróxido de paladio, disponible en Aldrich) (0,03 g) y
formiato de amonio (0,017 g, 0,274 mmol). La mezcla de reacción se
calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 25 minutos. Se
filtró la mezcla de reacción a través de Celite. El filtrado se
evaporó a presión reducida para producir la
6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
deseada 111 (0,03 g, 0,0566 mmol), que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
111 (0,016 g, 0,0302 mmol) en ácido trifluoracético (2,5 ml) se
calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 40 minutos. El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. Se añadieron
metanol (1 ml) y diclorometano (9 ml). El disolvente orgánico se
evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó
mediante RP-HPLC para producir la
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
deseada 1 (0,008 g, 0,0259 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
A una solución de
6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
111 (0,04 g, 0,0755 mmol) en THF anhidro (2 ml), enfriada a -78ºC, se le añadieron una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,083 ml) y bromuro de bencilo (0,001 ml, disuelto en 0,1 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 horas. Se añadió diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 1%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 6-bencilamino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 114 (0,027 g, 0,0435 mmol).
111 (0,04 g, 0,0755 mmol) en THF anhidro (2 ml), enfriada a -78ºC, se le añadieron una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,083 ml) y bromuro de bencilo (0,001 ml, disuelto en 0,1 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 horas. Se añadió diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 1%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 6-bencilamino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 114 (0,027 g, 0,0435 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-metilindazol
104 (2 g, 9,48 mmol) en DMF anhidra (20 ml), enfriada en un baño de
hielo, se le añadieron gota a gota hidruro de sodio (60% p/p, 0,57
g, 14,25 mmol) y cloruro de
(2-trimetilsililetoxi)metilo (2,5 ml, 14,16
mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo (200 ml). La
capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturado,
con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El
producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna
ultrarrápida para producir el
5-bromo-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol
deseado 116 (2,95 g, 8,65 mmol) como una mezcla de los
regioisómeros 1H- y 2H-indazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol
116 (0,5 g, 1,466 mmol) en NMP (10 ml) se le añadieron bromuro de
níquel (0,321 g, 1,469 mmol) y cianuro de sodio (0,144 g, 2,939
mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas
a 180ºC durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La
capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a
presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante
cromatografía en columna ultrarrápida para producir el
5-ciano-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol
deseado 117 (0,36 g, 1,254 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-ciano-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol
117 (0,36 g, 1,254 mmol) en trietilamina (2 ml) y piridina (18 ml)
se burbujeó sulfuro de hidrógeno durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
añadió acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con
agua, ácido cítrico al 1%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión
reducida para producir ácido
3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-carboximidotioico
118, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
A una solución de 118 (\sim1,25 mmol) en
etanol anhidro (12 ml) se le añadió hidrazina hidrato (1,3 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió
diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y con
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir
hidrazida del ácido
3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-carboximídico
120 (0,35 g, 1,097 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
A una solución de 120 (0,1 g, 0,313 mmol) en
etanol (1,5 ml) se le añadió una solución de tolueno de glioxilato
de etilo (50% p/p, 0,065 ml, 0,328 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a 77ºC durante 5 horas. El producto sólido se filtró y se
lavó con etanol. El producto en bruto se purificó mediante
RP-HPLC para obtener la
3-[3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona
deseada 121 (0,052 g, 0,146 mmol).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona
121 (0,077 mg, 0,216 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) se calentó
a 78ºC durante 3 horas. El disolvente orgánico se evaporó a presión
reducida. Se añadió diclorometano (20 ml). Se evaporó el disolvente
orgánico a presión reducida para producir una mezcla del
monocloruro 122 y el dicloruro 123, que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional.
A una solución de 122 y 123 (\sim0,216 mmol)
en dioxano (3 ml) se le añadieron
(S)-N-Boc-2-bencilpiperazina
(0,07 g, 0,254 mmol) y diisopropiletilamina (0,077 ml, 0,443 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se evaporó
el disolvente orgánico a presión reducida. La mezcla de producto en
bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
124 (0,012 g, 0,025 mmol) y
6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
125 (0,02 g, 0,038 mmol).
Se prevé que los intermedios de tipo 123 pueden
proporcionar más compuestos de fórmula (I) mediante la reacción en
serie con reactivos apropiados tales como nucleófilos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
13
A una solución de
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
124 (0,012 g, 0,025 mmol) se le añadió una solución de ácido
trifluoracético en diclorometano (20% v/v, 2 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó
el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadieron metanol (1
ml) y diclorometano (9 ml). El disolvente orgánico se evaporó a
presión reducida. El producto en bruto se purificó por medio de
RP-HPLC para lograr la
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
deseada 12 (0,0041 g, 0,0106 mmol).
Los especialistas en la técnica de síntesis
orgánica reconocerán fácilmente que los compuestos de Fórmula I,
por ejemplo, los compuestos 1-27 citados
anteriormente, pueden prepararse por medio de métodos similares a
los descritos anteriormente. Por ejemplo, las
5-heterocicil-6-amino-[1.2.4]triazinas
(por ejemplo, los ejemplos 1, 3-12 y
14-18) pueden prepararse de manera similar a la que
se ha descrito en el Esquema 8 anterior, en la que el intermedio de
5-cloro-6-amino-[1.2.4]triazina
apropiado (por ejemplo, el intermedio 134) se hace reaccionar en la
posición 5 con la amina heterocíclica adecuada (por ejemplo, una
Boc-piperazina sustituida) y después, el grupo
6-amino se funcionaliza apropiadamente como en el
Esquema 8 (por ejemplo, mediante bencilación).
Las
5-hidroxi-[1.2.4]triazinas (por ejemplo, el
ejemplo 2) son tautómeros de la
2H-[1.2.4]-triazina-5-ona
correspondiente, preparada como se ha mostrado en el Esquema 1.
Las 6-cloro- (por ejemplo, los
ejemplos 13, 20, 22, 24 y 25) y 6-H
[1.2.4]triazinas (por ejemplo, los ejemplos 19, 21, 23, 26 y
27) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 12, por medio de
la mono- o dicloración de la
2H-[1.2.4]-triazina-5-ona
apropiada.
Además, los compuestos de Fórmula (I) donde el
grupo A^{3} (como se define en este documento) es alquileno,
-N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})-, o
-N(R^{6})C(O)-, pueden prepararse mediante la
selección de la hidrazida del ácido carboximídico apropiada (es
decir, el compuesto 131 del Esquema 1).
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) en la
que A^{3} es alquileno pueden prepararse a partir de las
hidrazidas del ácido
indazolil-alquilen-carboximídico, de
acuerdo con el Esquema 1 anterior. Las hidrazidas del ácido
indazolil-alquilen-carboximídico
pueden prepararse mediante los métodos de Benson et al.,
J. Org. Chem., (1992), 57, 5285-5287, y Li
et al., J. Org. Chem., (1993), 58,
516-519, excepto que los grupos indolilo o
pirrolilo de Benson et al. y Li et al. podrían
reemplazarse con indolilo. Como alternativa, se podría preparar una
hidrazida del ácido
indazolil-metilen-carboximídico a
partir del correspondiente cianometilindazol (la síntesis del
cianometilindazol se ha descrito en la Solicitud de Patente
Publicada de los Estados Unidos Nro. 2004/127538). Después, la
hidrazida del ácido
indazolil-metilen-carboximídico
resultante puede hacerse reaccionar con el cetoéster deseado, para
proporcionar una
[1.2.4]triazin-5-ona, que a
su vez, puede convertirse en una
3-indazolilmetilen-[1.2.4]triazina
funcionalizada, como se muestra en el Esquema 1.
Los compuestos de Fórmula (I) donde A^{3} es
-C(O)N(R^{6})-, o
-N(R^{6})C(O)- podrían prepararse, por
ejemplo, mediante el acoplamiento de un
5-aminoindazol (que puede obtenerse en el mercado,
de Aldrich Chem. Co., Inc., y que se describe en la Solicitud de
Patente Publicada de los Estados Unidos Nº. 2004/127538) con ácidos
[1.2.4]triazina-3-carboxílicos,
en condiciones de formación de enlaces de amida convencionales. Los
ácidos
[1.2.4]triazina-3-carboxílicos
podrían prepararse a partir de la hidrólisis del correspondiente
éster (por ejemplo, usando el método de Paulder et al.,
J. Org. Chem., (1966), 31, 1720-1722), y los
ésteres de ácido
[1.2.4]triazina-3-carboxílicos
pueden prepararse a partir de los ésteres de ácido
hidrazinoiminoacético, usando el método de Stanforth et al.,
Tet. Lett., (2002), 43, 6015-6017. Asimismo,
las 3-amino-[1.2.4]triazinas (por ejemplo,
preparadas por los métodos de Limanto et al., Org.
Lett. (2003), 5, 2271-2274) pueden acoplarse a
un ácido indazol-5-carboxílico (que
puede obtenerse en el mercado, de Tyger Scientific Inc., y se
describen generalmente en la Solicitud de Patente Publicada de los
Estados Unidos Nº 2004/127538), en condiciones de formación de
enlaces de amida convencionales.
Los compuestos de Fórmula (I) donde A^{3} es
-N(R^{5})- podrían prepararse, por ejemplo, a partir de las
aminoguanidinas indazolil-sustituidas apropiadas,
de acuerdo con el método de Limanto et al. (anterior). Las
aminoguanidinas indazolil-sustituidas podrían
prepararse a partir de S-metilisotiourea sustituida,
de acuerdo con el método de Finnegan et al., J. Org.
Chem., (1953), 18, 779-784, que a su vez, podría
prepararse a partir de aminoindazol usando el método de Brands y
col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13,
2641-2646.
Esquema
14
A una solución de hidrazida del ácido
N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-carboximídico
108 (0,50 g, 1,62 mmol) en etanol anhidro (5 ml) se le añadió
2-oxo-4-fenilbutirato
de etilo (0,325 g, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se calentó en
un reactor de microondas a 150ºC durante 45 minutos. Se evaporó el
disolvente orgánico a presión reducida. El producto sólido se
trituró hasta polvo fino y se lavó con trifluormetilbenceno para
producir
3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazin-5-ona
126 (0,29 g, 0,64 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Esquema
15
A
3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazin-5-ona
126 (100 mg, 0,22 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (20 ml). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo suavemente durante 1 hora.
El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a presión reducida para
producir la 5-cloro[1.2.4]triazina 127
3,6-disustituida, que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional. A una solución de la
5-cloro[1.2.4]triazina 127
3,6-disustituida en dioxano anhidro (3 ml) se le
añadieron N-Boc-piperazina (49 mg,
0,26 mmol) y diisopropiletilamina (57 mg, 0,44 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de
cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El
producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna
ultrarrápida para obtener
5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
3,6-disustituida 128 (80 mg, 0,12 mmol). A una
solución de la
5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
128 3,6-disustituida (80 mg, 0,12 mmol) en etanol
(5 ml) se le añadieron catalizador de Pearlman (60 mg) y formiato
de amonio (30 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un
reactor de microondas a 120ºC durante 30 minutos. Se filtró la
mezcla de reacción a través de Celite, y el filtrado se evaporó a
presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión
reducida. El producto en bruto se purificó por medio de
cromatografía en columna ultrarrápida para producir la
5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazina
deseada 129 (18 mg, 0,029 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
16
A
5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazina
129 (18 mg, 0,029 mmol) se le añadió ácido trifluoracético (2,5
ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a
120ºC, durante 40 minutos. Se evaporó el exceso de ácido
trifluoracético a presión reducida. El producto en bruto se
purificó mediante RP-HPLC para producir la
3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
deseada 92 (8,5 mg, 0,021 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I en la que A^{2} es
un enlace covalente y R^{2} es hidrógeno pueden prepararse por
medio del método general del Esquema 17, a continuación, en el que
se trata 6-azauracilo 141 con oxicloruro de fósforo
para proporcionar
3,5-dicloro[1.2.4]triazina 142.
Después, la 3,5-dicloro[1.2.4]triazina
142 puede convertirse en otras [1.2.4]triazinas
funcionalizadas, por ejemplo, mediante el tratamiento con una amina
(amina primaria, secundaria o cíclica) en
3-cloro[1.2.4]triazina 143, seguido
por una reacción de acoplamiento catalizada con metal para
proporcionar [1.2.4]triazina 3,5-disustituida
144.
Esquema
17
El procedimiento general del Esquema 17 se
ilustra en mayor detalle a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
18
\vskip1.000000\baselineskip
A 6-azauracilo 141 (1,0 g, 8,85
mmol) se le añadieron oxicloruro de fósforo (10 ml, 108 mmol) y
N,N-dimetilanilina (2 ml, 16 mmol). La mezcla de
reacción se calentó en un reactor de microondas a 90ºC durante 20
minutos. Se extrajo dos veces la mezcla de reacción con hexano (200
ml). El extracto de hexano combinado se filtró a través de Celite y
sulfato sódico. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida
para producir
3,5-dicloro[1.2.4]triazina 142 (0,53
g, 3,56 mmol), que se usó sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
19
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3,5-dicloro[1.2.4]triazina (0,34 g,
2,28 mmol) en dioxano anhidro (4 ml) se le añadieron
diisopropiletilamina (0,44 g, 3,41 mmol) y
N-Boc-piperazina (0,424 g, 2,28
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 40 minutos. Se añadió acetato de etilo (200 ml). La solución
orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en
bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la
5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-cloro[1.2.4]triazina
151 deseada (0,212 g, 0,71 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
20
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-bromo-3-metilindazol
104 (2,0 g, 9,48 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se le añadieron
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,1 g, 0,95 mmol) y
hexametildiestaño (3,1 g, 9,46 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a 95ºC durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml).
La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica
se filtró a través de Celite y se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en
bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida
para producir el
3-metil-5-trimetilestananilindazol
152 deseado (1,85 g, 6,27 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-cloro[1.2.4]triazina
151 (50 mg, 0,167 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadieron
3-metil-5-trimetilestananilindazol
152 (49 mg, 0,166 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (15 mg, 0,016
mmol), tri-o-tolilfosfina (10 mg,
0,033 mmol) y trietilamina (17 mg, 0,168 mmol). La mezcla de
reacción se calentó en un reactor de microondas a 180ºC durante 20
minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera. Se filtró la capa orgánica a través de
Celite y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente a
presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante
RP-HPLC para producir la
3-(3-metilindazol-5-il)-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
deseada 153 (5,1 mg, 0,013 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
3-(3-metilindazol-5-il)-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
153 (5,1 mg, 0,013 mmol) se le añadió una solución al 20% de ácido
trifluoracético en DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente orgánico se evaporó a
presión reducida. El producto en bruto se purificó por medio de
RP-HPLC para producir la
3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
46 deseada (2,6 mg, 0,0088 mmol).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
23
A
5-bromo-2-fluorbenzaldehído
161 (2,0 g, 9,85 mmol) se le añadió hidrazina (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo suavemente durante 4 horas. Se
evaporó el exceso de hidrazina a presión reducida. Se añadió
acetato de etilo (200 ml). Se lavó la capa orgánica con agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. Se purificó el
producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida
para producir el 5-bromoindazol 162 deseado (1,04 g,
5,28 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
24
A una solución de 5-bromoindazol
162 (0,234 g, 1,19 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 ml) se le añadió
N-clorosuccinamida (0,174 g, 1,31 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió acetato de etilo
(100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de
sodio 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para
producir
5-bromo-3-cloroindazol
163 (0,26 g, 1,13 mmol). El producto en bruto se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
25
A una solución de
5-bromo-2-fluorbenzonitrilo
(0,40 g, 2,0 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió hidrazina (0,64 g,
20 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de
microondas a 140ºC, durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo
(100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se
evaporó a presión reducida para producir
3-amino-5-bromoindazol
165 (0,41 g, 1,93 mmol). El producto en bruto se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó
5-bromo-3-etilindazol
166 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó
bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-bromo-3-fenilindazol
167 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó
bromuro de fenilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-bromo-3-ciclopropilindazol
168 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó
bromuro de ciclopropilmagnesio en lugar de bromuro de
metilmagnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
26
A una solución de
5-bromo-2-fluorotolueno
169 (1,0 g, 5,29 mmol) en THF anhidro (4 ml) enfriada en un baño de
hielo seco/acetona se le añadió una solución 2 M de diisopropilamida
de litio (2,6 ml, 5,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante
1 hora en el baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota
dimetilformamida anhidra (0,46 g, 6,35 mmol). La mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente en un período de 3 horas.
Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con
ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión
reducida para producir
5-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído
170
\hbox{(1,08 g, 4,98 mmol). El producto en bruto se usó en
la siguiente etapa sin purificación adicional.}
Se preparó
5-bromo-3,7-dimetilindazol
171 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó
5-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído
170 en lugar de
5-bromo-2-fluorbenzaldehído
101.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-trimetilestananilindazol 172 usando el método que
se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromoindazol 162 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-cloro-5-trimetilestananilindazol
173 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromo-3-cloroindazol
163 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-amino-5-trimetilestananilindazol
174 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromo-3-aminoindazol
165 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
Se preparó
3-etil-5-trimetilestananilindazol
175 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromo-3-etilindazol
166 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-fenil-5-trimetilestananilindazol
176 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromo-3-etilindazol
167 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol
177 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromo-3-ciclopropilindazol
168 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3,7-dimetil-5-trimetilestananilindazol
178 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó
5-bromo-3,7-dimetilindazol
171 en lugar de
5-bromo-3-metilindazol
104.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
3 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron N-Boc-piperazina y
bromuro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-dibencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
4 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron N-Boc-piperazina,
exceso de base y exceso de bromuro de benci-
lo.
lo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
5 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
6 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-fenilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
7 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
8 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
9 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(R)-N1-Boc-2-metilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-([1,4]diazepan-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
10 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó N-Boc-homopiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
11 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
N2-Boc-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
13 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
14 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-metilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
15 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-metilpiperazina
y bromuro de-
bencilo.
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
16 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina
y bromuro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
17 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina
y bromuro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
18 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y bromuro de
bencilo.
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
19 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
20 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-(3-indolilmetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
21 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-(3-indolilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-5-[(S)-3-(3-indolilmetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
22 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-(3-indolilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
23 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
24 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(R)-3-(benciloximetil)piperazin-1-il]-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
25 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(R)-N1-Boc-2-(benciloximetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(R)-3-(benciloximetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
26 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(R)-N1-Boc-2-(benciloximetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
12 (14 mg, 0,036 mmol) en ácido acético metanólico al 10% se
añadieron solución de formaldehído acuoso al 37% (0,06 ml, 0,74
mmol) y resina de cianoborohidruro (2,42 equiv./g, 44 mg, 0,11
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se
evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó
mediante RP-HPLC para producir la
5-[(S)-3-bencil-4-metil-piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
deseada 28 (7,1 mg, 0,018 mmol).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
29 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(1,4-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
30 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
1,4-diazabiciclo[4.4.0]decano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-5-(1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
31 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-5-(1,4-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
32 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
1,4-diazabiciclo[4.4.0]decano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
33 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
34 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
35 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
3-N-Boc-aminometilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
36 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
3-N-Boc-aminometilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-aminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
37 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
34 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-metoxicarbonilpirazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
39 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó éster metílico de ácido
N-1-Boc-2-piperazincarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-5-(3-metoxicarbonilpirazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
40 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó éster metílico de ácido
N-1-Boc-2-piperazincarboxíli-
co.
co.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(6,9-diaza-espiro[4,5]dec-9-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
41 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
6,9-diaza-espiro[4,5]decano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
42 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(R)-N1-Boc-2-fenilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
43 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
(R)-N1-Boc-2-fenilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(1,4-diaza-espiro[5,5]undec-4-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
44 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13,
donde se usó
1,4-diaza-espiro[5,5]undecano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[3-(4-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
45 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(4-fluorbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[3-(3-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
47 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(3-fluorbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[3-(2-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
48 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(2-fluorbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(2-trifluormetilbencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
49 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(2-trifluormetilbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(2-trifluormetoxibencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
50 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(2-trifluormetoxibencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[3-(2-metoxibencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
51 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(2-metoxibencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[3-(2-metilbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
52 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(2-metilbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-3-(3-fenilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
53 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 3; 4; 5; 6; 8
y 7, donde se usaron
5-bromo-3-fenilindazol
167, N-Boc-piperazina y bromuro de
bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3,3-dibencilpiperazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
54 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2,2-dibencilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-indazol-5-il-[1.2.4]triazina
55 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y 5-trimetilestananilindazol 172.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-cloroindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
55 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y
3-cloro-5-trimetilestananilindazol
173.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
57 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(piridin-3-ilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
58 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(piridin-2-ilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-bencilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
59 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó 3-bencilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
12 (28,5 mg, 0,074 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron
bicarbonato sódico (6,2 mg, 0,074 mmol) y
2-bromoetanol (9,2 mg, 0,11 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo moderado durante la noche. Se añadió
acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El
disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en
bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la
5-[(S)-3-bencil-4-hidroxietil-piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
deseada 60 (2,3 mg, 0,0054 mmol).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó
3-indazol-5-il-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
61 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina
y 5-trimetilestananilindazol 172.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-(3-bencil-3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
62 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó éster etílico de ácido
3-bencilpiperidin-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-cloroindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
64 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina
y
3-cloro-5-trimetilestananilindazol
173.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-aminoindazol-5-il)-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
67 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y
3-amino-5-trimetilestananilindazol
174.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
68 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
N1-Boc-2-(piridin-4-ilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-(3-bencilpirrolidin-1-il)-[1.2.4]triazina
68 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó 3-bencilpirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-fenilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
70 usando los métodos que se
muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176.
muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-fenilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina
71 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron N-Boc-piperazina y
3-fenil-5-trimetilestananilindazol
176.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-fenilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
72 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina
y
3-fenil-5-trimetilestananilindazol
176.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-terc-butilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
73 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-terc-butilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-indazol-5-il-5-[3-(2-metilbencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
74 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
N1-Boc-2-(2-metilbencil)piperazina
y 5-trimetilestananilindazol 172.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina
75 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron N-Boc-piperazina y
3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol
177.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
76 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina
y
3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol
177.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
77 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y
3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol
177.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-etilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina
78 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron N-Boc-piperazina y
3-etil-5-trimetilestananilindazol
175.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-etilindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
79 usando los métodos que se
muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175.
muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-etilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
80 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y
3-etil-5-trimetilestananilindazol
175.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-terc-butilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
81 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-terc-butilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-(1,4-diaza-espiro[5,5]undec-4-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
82 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
1,4-diaza-espiro[5,5]undecano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-(3-aminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
83 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
84 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-(6,9-diaza-espiro[4,5]dec-9-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
85 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
6,9-diaza-espiro[4,5]decano.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
86 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
3-(terc-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3,7-dimetilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
87 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21; y 22,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina
y
3,7-dimetil-5-trimetilestananilindazol
178.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
88 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(R)-N1-Boc-2-propilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
89 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(S)-N1-Boc-2-propilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
90 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(R)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-amino-5-[(R)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
91 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde
se usó
(R)-N1-Boc-2-bencilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-[1.2.4]triazina
93 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 15 y 16,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-5-[(S)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina
94 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 15 y 16,
donde se usó
(S)-N1-Boc-2-proilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bifenil-2-ilmetilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
95
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-fenilbencilo.
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-fenilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bifenil-3-ilmetilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
96
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-fenilbencilo.
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-fenilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-6-(1-feniletilamino)-[1.2.4]triazina
97 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina
y (1-bromoetil)benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-(2-clorobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
98
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-clorobencilo.
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-clorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bis(bifenil-2-ilmetil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
99 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 2-fenilbencilo.
99 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 2-fenilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bis(2-clorobencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
100 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina,
exceso de base y exceso de bromuro de
2-clorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-(2-metoxibencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
181 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina
y bromuro de 2-metoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-(3-fluorbencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
182
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-fluorbencilo.
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-fluorbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bis(3-fluorbencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
183 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina,
exceso de base y exceso de bromuro de
3-fluorbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bencilamino-5-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
184 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina
y bromuro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-(3-bromobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
185 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina
y bromuro de 3-bromobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-bis(3-bromobencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
186 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 3-bromobencilo.
186 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 3-bromobencilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-(3-metoxibencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
187 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7,
donde se usaron
(S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina
y bromuro de 3-metoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
6-(3-nitrobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
188
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-nitrobencilo.
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-nitrobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo que se describe a continuación mide la
fosforilación de un péptido biotinilado, por la Akt1 recombinante
activa y otras isoformas de quinasa. El péptido biotinilado contiene
una secuencia de consenso derivada de Akt sustrato Gsk3 (Glicógeno
sintasa quinasa 3). El sustrato péptido marcado con ^{33}P fue
capturado por placas Flash revestidas con estreptavidina.
\vskip1.000000\baselineskip
La Akt1 recombinante activa se expresó en
células de insectos Sf9 y se purificó según lo descrito por Kumar
et al., Biochim. Biophys. Acta, 15 de junio de 2001,
1526 (3), 257-268. El péptido biotinilado de la
secuencia Bio-ahx-RPRAASF se obtuvo
de Syn Pep (Dublin, CA, Estados Unidos).
\vskip1.000000\baselineskip
El ADNc de Akt1 humano se amplificó a partir de
una genoteca de ADNc de pulmón humano listo para maratón (Clontech),
usando oligocebadores anidados, como se describe a continuación. La
primera ronda de amplificación se llevó a cabo usando los
siguientes cebadores: Akt1F1 (ATCAGAGGCTGTGGCCAGGCCAGCTGG) y Akt1R1
(TCCATC CCTCCAAGCGACGTGGCTATTG), y para la segunda ronda de
amplificación, se usaron los cebadores de la siguiente secuencia:
Akt1F2 (GGATCCTCGG GCACCATGAGCGACGTGGCTATTG) y AKT1R2 (GGTAC
CATCGTC CAGCCAGTCCACCGCCGCCTCA). El producto de PCR se subclonó en plásmido pCRScript como un fragmento BamHI/KpnI, y la secuencia del ADNc se confirmó por secuenciamiento de ADN. Este plásmido se usó como un patrón para la reamplificación de Akt1 usando cebadores apropiados para subclonación en pBlueBaHis2B en sitios BamH1/EcoRI, a fin de generar una fusión en marco a la cola (His)_{6} y una cola de epítopo de anticuerpo anti-Xpress en el extremo N. Esta construcción se secuenció a fin de verificar las secuencias de unión, y se usó para generar un baculovirus recombinante. El crecimiento del virus recombinante, la amplificación y la determinación de la valoración viral se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (InVitrogen,
CA).
CATCGTC CAGCCAGTCCACCGCCGCCTCA). El producto de PCR se subclonó en plásmido pCRScript como un fragmento BamHI/KpnI, y la secuencia del ADNc se confirmó por secuenciamiento de ADN. Este plásmido se usó como un patrón para la reamplificación de Akt1 usando cebadores apropiados para subclonación en pBlueBaHis2B en sitios BamH1/EcoRI, a fin de generar una fusión en marco a la cola (His)_{6} y una cola de epítopo de anticuerpo anti-Xpress en el extremo N. Esta construcción se secuenció a fin de verificar las secuencias de unión, y se usó para generar un baculovirus recombinante. El crecimiento del virus recombinante, la amplificación y la determinación de la valoración viral se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (InVitrogen,
CA).
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron las cargas virales para infectar
células Sf9 a gran escala, con una multiplicidad de infección (MOI,
por sus siglas en inglés) de 2,5. Las células se mantuvieron a 27ºC
durante 60 horas, y se añadió ácido okadaico a los cultivos, en una
concentración de 50 mM. Se cosecharon las células 4 horas más tarde
a 1200 r. p. m. durante 30 minutos, y luego, se congelaron a -80ºC
hasta el uso. Todas las etapas de purificación se efectuaron a 4ºC.
Las miniesferas celulares enteras se suspendieron en tampón A
(tampón fosfato sódico, 20 mM, pH 7,8, NaCl 500 mM, vanadiato
sódico 1 mM, fluoruro sódico 5 mM,
\beta-glicerofosfato, 40 mM; imidazol 10 mM y
cóctel de inhibidores de proteasa) y se lisaron usando un
microfluidizador. El extracto celular se centrifugó a 16000 x g
durante 10 minutos a fin de eliminar los restos, y se cargó
directamente en una resina Superflow Ni-NTA usando
una bomba de FPLC operada a una velocidad de 1 ml/min. Se lavó la
columna una vez con tampón A, una vez con tampón de lavado B
(fosfato sódico, 20 mM, pH 6,0; vanadiato sódico 1 mM, fluoruro
sódico 5 mM, y cóctel de proteasas), y una vez con tampón de lavado
B que contenía Tween-20 0,05%, y luego, se lavó con
tampón A hasta que el OD_{260} volvió al nivel inicial. Se
eluyeron las proteínas con tampón A que contenía imidazol 200 mM.
Las fracciones se analizaron por medio de electroforesis sobre geles
de poliacrilamida desnaturalizante al 10%, y las fracciones que
contenían banda de proteína pura al 85% a 60 kDa se reunieron y se
dializaron contra tampón C (Tris 20 mM-HCl, pH 7,5;
EDTA, 0,5 mM; DTT, 2 mM; NaCl, 145 mM; vanadiato sódico, 0,1 mM,
fluoruro sódico 5 mM, \beta-glicerofosfato 10 mM y
glicerol al 20%). La proteína purificada se almacenó en alícuotas a
-80ºC. Se determinaron las concentraciones de proteína usando
reactivo A de ensayo de proteína BCA (Nº de Catálogo 23228). A fin
de examinar la identidad de las proteínas, se sometieron 2 \mug de
proteína purificada a electroforesis sobre geles de
SDS-poliacrilamida, y se tiñeron con colorante azul
de Coomassie, o se transfirieron a membrana de nitrocelulosa y se
sondearon con anticuerpos Akt
anti-fosfo-específicos y
anti-Akt, usando reactivo de quimioluminiscencia
mejorada (ECL, por sus siglas en inglés), de acuerdo con el
protocolo descrito por el fabricante
(Amersham).
(Amersham).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de quinasa se efectuó en placas de 96
pocillos a temperatura ambiente. Las soluciones de ensayo y las
placas se preincubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. A
cada pocillo se le añadieron 10 \mul de solución de péptido (5
\muM) en tampón de quinasa (Tris 50 mM-HCl, pH
7,5, MgCl_{2} 10 mM; Tris [2-Carboxietil] fosfina
clorhidrato (TCEP) 1 mM y ortovanadiato sódico 0,1 mM, albúmina de
suero bovino al 0,02%). Se suministró tampón de quinasa (10 \mul)
a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Se diluyó Akt1
purificada hasta la concentración apropiada en tampón de quinasa, y
se suministraron 10 \mul de la enzima diluida a cada pocillo. Los
compuestos diluidos apropiadamente en regulador de reacción que
contenía Me_{2}SO al 10% también se suministraron en alícuotas de
10 \mul. Las reacciones se iniciaron añadiendo 10 \mul de
solución ATP que contenía ATP 5 \muM y 0,25 \muCi de
[y-^{33}P]ATP en tampón de quinasa. Las
concentraciones finales de los componentes fueron: péptido
biotinilado 1 \muM, 200 ng de enzima Akt1, 0,25 \muCi de
[y-^{33}P]ATP, ATP frío 2 \muM, Tris 50
mM-HCl, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, TCEP 1 mM,
albúmina de suero bovino al 0,02%, Me_{2}SO al 2% y vanadiato
sódico 0,1 mM. Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante 2 horas, y al final de la incubación, las reacciones se
detuvieron añadiendo 200 \mul de solución de detención que
contenía ATP 1 mM, EDTA 5 mM en solución salina regulada con
fosfato, seguido de transferencia de 200 \mul de la mezcla a
placas Flash revestidas con estreptavidina. Los péptidos
biotinilados se dejaron unir a las placas Flash durante una hora, a
temperatura ambiente, seguido de dos enjuagues con tampón de lavado.
Las placas se sometieron a recuento usando un instrumento
TopCount.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo una clonación de ciclinas A y E en
pFASTBAC (Invitrogen) por medio de PCR, con la adición de una
secuencia GluTAG (EYMPME) en el extremo
amino-terminal a fin de permitir la purificación en
columnas de afinidad anti-GluTAG. Las proteínas
expresadas tenían un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y
50 kDa (ciclina A). Se hizo además una clonación de CDK2 en
pFASTBAC por medio de PCR, con la adición de una marca de epítopo de
hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal
(YDVPDYAS). La proteína expresada tenía un tamaño de aproximadamente
34 kDa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los baculovirus recombinantes que expresaban las
ciclinas A, E y CDK2 infectaron células Sf9, con una multiplicidad
de infección (MOI) de 5, durante 48 horas. Se cosecharon las células
por centrifugación a 1000 r. p. m. durante 10 minutos. Las
miniesferas que contenían ciclina (E o A) se combinaron con las
miniesferas celulares que contenían CDK2, y se lisaron sobre hielo
durante 30 minutos, en un volumen de tampón de lisis cinco veces
mayor que el volumen de las miniesferas, con Tris 50 mM, pH 8,0,
NP40 al 0,5%, DTT 1 mM, e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche
Diagnostics GmBH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitaron
durante 30-60 minutos, a fin de promover la
formación de complejo ciclina-CDK2. Los lisados
mixtos luego se centrifugaron a 15.000 r. p. m. durante 10 minutos,
y se retuvo el sobrenadante. Entonces se usaron 5 ml de cuentas
anti-GluTAG (para un litro de células Sf9) a fin de
capturar complejos de ciclina-CDK2. Las cuentas
ligadas se lavaron tres veces con tampón de lisis. Las proteínas se
eluyeron en forma competitiva con tampón de lisis que contenía
100-200 \mug/ml del péptido GluTAG. El eluido se
dializó durante la noche en 2 litros de tampón de quinasa con Tris
50 mM, pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadiato sódico 100
\muM y glicerol al 20%. La enzima se almacenó en alícuotas
a
-70ºC.
-70ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuaron ensayos de quinasas CDK2
(dependientes de ciclinas A o E) en placas de 96 pocillos de baja
unión de proteínas (Corning Inc., Corning, New York). Se diluyó la
enzima a una concentración final de 50 \mug/ml en tampón de
quinasa con Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM y
ortovanadiato sódico 0,1 mM. El sustrato utilizado en estas
reacciones fue un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de
Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló en hielo y se
diluyó hasta 2 \muM en tampón de quinasa. Se diluyeron los
compuestos en DMSO al 10% hasta las concentraciones deseables. Para
cada reacción de quinasa, se mezclaron 20 \mul de la solución
enzimática de 50 \mug/ml (1 \mug de enzima) y 20 \mul de la
solución de sustrato 1 \muM, luego se combinaron con 10 \mul de
compuesto diluido en cada pocillo para ensayo. La reacción de
quinasa se inició mediante la adición de 50 \mul de ATP 4 \muM y
1 \muCi de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La
reacción se dejó proceder durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
detuvo la reacción añadiendo 200 \mul de tampón de detención con
Triton X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml
de cuentas de SPA revestidas con estreptavidina (de Amersham, Reino
Unido) durante 15 minutos. Las cuentas de SPA luego se capturaron
en una placa filtro de 96 pocillos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life
Sciences) usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin
Elmer Life Sciences). Se eliminaron las señales no específicas
mediante el lavado de las cuentas dos veces con NaCl 2 M, luego dos
veces con NaCl 2 M y con ácido fosfórico al 1%. Entonces se midió
la señal radiactiva usando un contador de centelleo líquido de 96
pocillos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trazaron curvas de
dosis-respuesta a partir de la información de
inhibición generada, por duplicado, a partir de diluciones seriales
de 8 puntos de los compuestos inhibitorios. Se trazó la
concentración de compuesto contra el % de actividad de quinasa,
calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras
sin tratar. Con el objetivo de generar valores de CI_{50}, las
curvas de dosis y respuesta entonces se adaptaron a una curva
sigmoide modelo, y se derivaron los valores de CI_{50} por
análisis de regresión no lineal.
Los compuestos 3, 5, 7, 8, 10, 12, 13, 16, 20,
23 y 24, descritos con anterioridad, exhibieron una inhibición de
Akt1 superior al 90% cuando se ensayaron en una concentración de 1,1
mcg/ml.
Los valores de CI_{50} de los compuestos de
Fórmula I de la presente invención se exponen en la siguiente
Tabla. Los valores de CI_{50} (inhibición de AKT1) se clasifican
como, "A" para valores de CI_{50} inferiores a
aproximadamente 100 nanomolar (nM) (<100 nM), "B" para
valores de CI_{50} en el intervalo de aproximadamente 100 a
aproximadamente 1000 nM (100 nM-1000 nM), y "C"
para valores de CI_{50} superiores a 1000 nM (>1000 nM).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla a continuación expone algunos
compuestos representativos con sus valores de CI_{50} (inhibición
de AKT1) específicos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (30)
-
\global\parskip0.980000\baselineskip
1. Un compuesto de Fórmula (I):102 o a una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:- \quad
- A^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-,
- \quad
- A^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-, -C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{7})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{7})_{2}-;
- \quad
- A^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R^{5})-, -O-, -S-, -S(O)_{2}-, -C(O)N(R^{6})- y -N(R^{6})C(O)-;
- \quad
- cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo,
- \quad
- donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que:
- 5)
- si R^{1} y/o R^{2} son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
- 6)
- si R^{1} y/o R^{2} son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
- 7)
- si R^{1} es halógeno, A^{1} sea un enlace covalente; y
- 8)
- si R^{2} es halógeno, A^{2} sea un enlace covalente;
- \quad
- R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{6}, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo;
- \quad
- donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo;
- \quad
- R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R^{8})_{2}, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquileno-arilo, -S(O)_{2}-heteroarilo y -S(O)_{2}-alquileno-heteroarilo;
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)_{2}-arilo de R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R^{6} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R^{8})_{2}, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R^{7} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo de R^{8} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
- \quad
- X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR^{9}, -N(R^{5})^{2} y -C(O)N(R^{6})_{2};
- \quad
- Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR^{9}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-C(O)-R^{9}, -N(R^{9})-C(O)-N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{9})-S(O)_{2}-(R^{9})_{2} y -S(O)_{2}N(R^{9})_{2};
- \quad
- cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y
- \quad
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{8})_{2} y -alquileno-N(R^{8})_{2} hidroxi-sustituidos, -S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -alquileno-S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -alquileno-S(O)_{2}-R^{8}, -N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8} y -alquileno-N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8}, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
- \quad
- donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquile- no-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; y
- \quad
- R^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -NH(arilo), -N(arilo)_{2}, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH(alquilo), -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -N(alquil)-S(O)_{2}-alquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo y -N(alquil)-S(O)_{2}-arilo.
- 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5}).
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{3} es un enlace covalente.
- 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6}).
- 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es H, -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) o halógeno.
- 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo (C_{6}-C_{10}), halógeno o -NH_{2}.
- 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} es H.
- 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
- 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
- 10. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2}.
- 11. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH, -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4}) -N(R^{8})_{2}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros,donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dichos -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; yR^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi e hidroxialquilo.
- 12. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
- \quad
- A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5})-;
- \quad
- A^{3} es un enlace covalente;
- \quad
- R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Z;
- \quad
- R^{2} es H, -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) o halógeno; donde dicha porción arilo (C_{6}-C_{10}) de -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}) de R^{2}, y dicha porción heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de R^{2} están independientemente sin sustituir o sustituidas con uno o más grupos Y;
- \quad
- R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo (C_{6}-C_{10}), halógeno, o -NH_{2};
- \quad
- R^{4} es H;
- \quad
- R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10});
- \quad
- X es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
- \quad
- Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2};
- \quad
- Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH, -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
- 13. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
- \quad
- A^{1} es un enlace covalente; y
- \quad
- R^{1} es heterociclilo (C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos Z.
- 14. El compuesto de la reivindicación 14, donde:
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
- 15. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
- \quad
- A^{2} es -N(R^{5})-;
- \quad
- R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y
- \quad
- R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
- 16. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
- \quad
- A^{2} es un enlace covalente; y
- \quad
- R^{2} es H o halógeno.
- 17. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
- \quad
- A^{1} es un enlace covalente;
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros;
- \quad
- A^{2} es -N(R^{5})-;
- \quad
- R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y
- \quad
- R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
- 18. El compuesto de la reivindicación 9, donde:
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
103 - 19. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
- \quad
- A^{1} es un enlace covalente;
- \quad
- R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros;
- \quad
- A^{2} es un enlace covalente; y
- \quad
- R^{2} es H o halógeno.
- 20. El compuesto de la reivindicación 20, donde:
- \quad
- Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
- 21. Un compuesto purificado de la reivindicación 1.
- 22. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula (IA):
104 en la que A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2} se definen como se muestra en la Tabla a continuación:105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.\vskip1.000000\baselineskip
- 23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 \vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o ester farmacéuticamente aceptable de los mismos.\vskip1.000000\baselineskip
- 24. El compuesto de la reivindicación 24, seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
129 130 131 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. - 25. El compuesto de la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es
132 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 26. Una composición que comprende:
- \quad
- un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y
- \quad
- al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 27. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección,donde dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares, trastornos endocrinos, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y enfermedades de las vías respiratorias.
- 28. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección es cáncer.
- 29. El uso de la reivindicación 27, en el que el medicamento está en una forma para administrar adicionalmente al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un segundo inhibidor de quinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoideo, un agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia y un agente mejorador de la inmunidad.
- 30. Un compuesto de cuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para el uso como un medicamento.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64709605P | 2005-01-26 | 2005-01-26 | |
| US647096P | 2005-01-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2336243T3 true ES2336243T3 (es) | 2010-04-09 |
Family
ID=36602695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06719337T Active ES2336243T3 (es) | 2005-01-26 | 2006-01-24 | Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteina quinasa para el tratamiento del cancer. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7528132B2 (es) |
| EP (1) | EP1871765B1 (es) |
| JP (2) | JP4804480B2 (es) |
| CN (1) | CN101146796A (es) |
| AR (1) | AR053436A1 (es) |
| AT (1) | ATE451363T1 (es) |
| CA (1) | CA2595514C (es) |
| DE (1) | DE602006010991D1 (es) |
| ES (1) | ES2336243T3 (es) |
| HK (1) | HK1106247A1 (es) |
| MX (1) | MX2007009017A (es) |
| TW (1) | TW200637849A (es) |
| WO (1) | WO2006081230A2 (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6180731A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-04-24 | Toshiba Corp | 管球の製造方法 |
| US7834178B2 (en) * | 2006-03-01 | 2010-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
| CA2648124A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Schering Corporation | Kinase inhibitors |
| NZ601376A (en) | 2009-12-21 | 2014-03-28 | Array Biopharma Inc | Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1, 2-a]pyridine-3- carboxamide compounds as cfms inhibitors |
| WO2011097594A2 (en) * | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Kinagen, Inc. | Therapeutic methods and compositions involving allosteric kinase inhibition |
| US9133123B2 (en) * | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
| AR081331A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
| PE20130779A1 (es) | 2010-07-09 | 2013-06-21 | Bayer Ip Gmbh | Pirimidinas y triazinas condensadas y su uso |
| GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| CN102060782A (zh) * | 2010-11-18 | 2011-05-18 | 孙智华 | 制备氯代嘧啶或其类似物的方法 |
| US9062071B2 (en) | 2011-12-21 | 2015-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines as HDM2 inhibitors |
| DE102012200360A1 (de) * | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte Triazine und ihre Verwendung |
| DE102012200349A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung |
| EP2822951B1 (de) | 2012-03-06 | 2017-07-26 | Bayer Intellectual Property GmbH | Substituierte azabicyclen und ihre verwendung |
| EA201491530A1 (ru) * | 2012-03-20 | 2015-07-30 | Серагон Фармасьютикалс, Инк. | Модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение |
| US9540362B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-01-10 | Lg Life Sciences Ltd. | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent |
| WO2014134774A1 (en) * | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
| US9440952B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-09-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
| WO2014134772A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
| WO2014134776A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
| US20150246060A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-03 | Iceutica Inc. | Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use |
| MX2016000258A (es) | 2013-07-10 | 2016-04-28 | Bayer Pharma AG | Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso. |
| US20150157646A1 (en) * | 2013-09-27 | 2015-06-11 | Iceutica Inc. | Abiraterone Steroid Formulation |
| MY176401A (en) | 2014-04-24 | 2020-08-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Novel disubstituted 1,2,4-triazine compound |
| WO2016057931A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | The Research Foundation For The State University Of New York | Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration |
| US10078207B2 (en) | 2015-03-18 | 2018-09-18 | Endochoice, Inc. | Systems and methods for image magnification using relative movement between an image sensor and a lens assembly |
| US11352328B2 (en) | 2016-07-12 | 2022-06-07 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus |
| WO2019021208A1 (en) * | 2017-07-27 | 2019-01-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS |
| CN111499615B (zh) | 2017-08-04 | 2024-02-02 | 斯基霍克疗法公司 | 用于调节剪接的方法和组合物 |
| EP3920915A4 (en) | 2019-02-05 | 2022-10-05 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICE |
| EP3920928A4 (en) | 2019-02-06 | 2022-09-28 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING |
| WO2021007477A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | E-Scape Bio, Inc. | Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20010306A1 (es) * | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
| JP4105948B2 (ja) * | 2000-09-15 | 2008-06-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
| KR100909665B1 (ko) * | 2000-12-21 | 2009-07-29 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2003077921A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases |
| WO2003078427A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases |
| WO2003078423A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
| AU2003225800A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-29 | Hayley Binch | Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases |
| WO2004022562A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Cellular Genomics, Inc. | 6-ARYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF |
-
2006
- 2006-01-24 CN CNA200680009808XA patent/CN101146796A/zh active Pending
- 2006-01-24 AT AT06719337T patent/ATE451363T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-01-24 US US11/338,501 patent/US7528132B2/en active Active
- 2006-01-24 WO PCT/US2006/002437 patent/WO2006081230A2/en active Application Filing
- 2006-01-24 DE DE602006010991T patent/DE602006010991D1/de active Active
- 2006-01-24 CA CA2595514A patent/CA2595514C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-24 EP EP06719337A patent/EP1871765B1/en active Active
- 2006-01-24 JP JP2007553167A patent/JP4804480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-24 MX MX2007009017A patent/MX2007009017A/es active IP Right Grant
- 2006-01-24 ES ES06719337T patent/ES2336243T3/es active Active
- 2006-01-25 AR ARP060100272A patent/AR053436A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-01-25 TW TW095102869A patent/TW200637849A/zh unknown
-
2008
- 2008-01-09 HK HK08100270.3A patent/HK1106247A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-14 JP JP2011055954A patent/JP2011116786A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011116786A (ja) | 2011-06-16 |
| HK1106247A1 (en) | 2008-03-07 |
| US20080004257A1 (en) | 2008-01-03 |
| DE602006010991D1 (de) | 2010-01-21 |
| EP1871765B1 (en) | 2009-12-09 |
| US7528132B2 (en) | 2009-05-05 |
| AR053436A1 (es) | 2007-05-09 |
| CA2595514A1 (en) | 2006-08-03 |
| JP4804480B2 (ja) | 2011-11-02 |
| TW200637849A (en) | 2006-11-01 |
| WO2006081230A3 (en) | 2006-10-19 |
| MX2007009017A (es) | 2007-09-19 |
| ATE451363T1 (de) | 2009-12-15 |
| EP1871765A2 (en) | 2008-01-02 |
| CN101146796A (zh) | 2008-03-19 |
| WO2006081230A2 (en) | 2006-08-03 |
| CA2595514C (en) | 2012-06-12 |
| JP2008537536A (ja) | 2008-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2336243T3 (es) | Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteina quinasa para el tratamiento del cancer. | |
| US7700601B2 (en) | Substituted indazoles of formula 1.0 that are kinase inhibitors | |
| AU2003226250B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
| JP4394961B2 (ja) | Ａｋｔ活性の阻害剤としての融合キノキサリン誘導体 | |
| ES2234698T3 (es) | Inhibidores de tirosina quinasa. | |
| AU2003284981B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
| EP1259235B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
| AU2003223467B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
| US7109204B2 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
| US20040171630A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
| US20090186871A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
| WO2000053605A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
| JP2003523390A (ja) | チロシンキナーゼ阻害薬 |