ES2336243T3 - Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteina quinasa para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteina quinasa para el tratamiento del cancer. Download PDF

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ES2336243T3 ES06719337T ES06719337T ES2336243T3 ES 2336243 T3 ES2336243 T3 ES 2336243T3 ES 06719337 T ES06719337 T ES 06719337T ES 06719337 T ES06719337 T ES 06719337T ES 2336243 T3 ES2336243 T3 ES 2336243T3
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Thierry O. Fischmann
Mark A. Mc Coy
Brian Mc Kittrick
Andrew Prongay
Haiyan Pu
Li Wang
Li Xiao
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o a una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-, A2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R5)-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-N(R6)-, -N(R6)-S(O)2-, -C(R7)2-N(R5)-, -N(R5)-C(R7)2-, -C(O)-N(R6)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R6)-C(O)-N(R6)-, -C(R7)2-C=N- y -N=C-C(R7)2-; A3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R5)-, -O-, -S-, -S(O)2-, -C(O)N(R6)- y -N(R6)C(O)-; cada uno de R1 y R2 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo, donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R1 o R2 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R1 o R2 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que: 5)si R1 y/o R2 son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A1 o A2; 6)si R1 y/o R2 son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A1 o A2; 7)si R1 es halógeno, A1 sea un enlace covalente; y 8)si R2 es halógeno, A2 sea un enlace covalente; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R8)2, -N(R8)-C(O)-R8, -C(O)-N(R6)2, -N(R6)-C(O)-N(R6)2, -N(R6)-S(O)2-R6, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo; donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R3 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R8)2, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)2-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R9)2, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)2-arilo, -S(O)2-alquileno-arilo, -S(O)2-heteroarilo y -S(O)2-alquileno-heteroarilo; donde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)2-arilo de R5 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; cada R6 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo, donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R6 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; cada R7 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R8)2, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo, donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R7 están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; cada R8 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, donde dicho arilo de R8 está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR9, -N(R5)2 y -C(O)N(R6)2; Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR9, -CN, -NO2, -N(R9)2, -N(R9)-C(O)-R9, -N(R9)-C(O)-N(R9)2, -C(O)N(R9)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R9)-S(O)2-(R9)2 y -S(O)2N(R9)2; cada R9 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R8)2, -C(O)-N(R8)2, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R8)2 y -alquileno-N(R8)2 hidroxi-sustituidos, -S(O)2-N(R8)2, -alquileno-S(O)2-N(R8)2, -N(R8)-C(O)-R8, -N(R8)-C(O)-N(R8)2, -alquileno-N(R8)-C(O)-N(R8)2, -alquileno-N(R8)-C(O)-R8, -alquileno-S(O)2-R8, -N(R8)-S(O)2-R8 y -alquileno-N(R8)-S(O)2-R8, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquile- no-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R10, que se seleccionan de modo independiente; y R10 es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -S(O)2NH2, -S(O)2NH(alquilo), -S(O)2N(alquilo)2, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)2-alquilo, -N(alquil)-S(O)2-alquilo, -NH-S(O)2-arilo y -N(alquil)-S(O)2-arilo.

Description

Derivados de 3-(indazol-5-il)-(1,2,4)triazina y composiciones similares como inhibidores de proteína quinasa para el tratamiento del cáncer.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de indazolil[1.2.4]triazina, útiles como inhibidores de proteína quinasa, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de los compuestos para la preparación de un medicamento para tratar afecciones tales como cáncer y enfermedades proliferativas.
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Antecedentes de la invención
Las quinasas son moléculas de señalización celular esenciales. Las mutaciones en las quinasas pueden conducir a enfermedades o afecciones, incluyendo inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y enfermedades respiratorias.
Los cánceres son consecuencia de vías de señalización desreguladas que median el crecimiento celular y la muerte celular programada (apoptosis). Las proteína quinasas constituyen una gran familia de proteínas que cumplen una importante función en la señalización de vías que regulan varias funciones celulares diferentes, tales como el crecimiento, la diferenciación y la muerte celulares (por ejemplo, Kumar et al., Expert Opin. Emerging Drugs (2001), 6 (2), pp. 1-13; Patente de los Estados Unidos Publicación Nro. 2003/0199511; WO 2004/030671; WO 2004/094386; WO 2004/096130; WO 2004/041162; WO 2004/022562; WO 2004/048343; y las referencias allí citadas). Las proteína quinasas incluyen aquellas clasificadas como tirosina, serina/treonina (por ejemplo, Akt o PKB) o específicas duales, sobre la base del residuo aceptor. Las proteína tirosina quinasas incluyen dominios intracelulares de receptores de factor de crecimiento de transmembrana tales como el receptor EGF (EGFR), el receptor PDGF (PDGFR), receptor VEGF (VEGFR) y receptor FGF (FGFR) y quinasas citosólicas tales como src, abl y lck. Las serina/treonina quinasas comprenden, por ejemplo, quinasa MAP, quinasa MAPK (MEK), Akt/PKB, quinasa Jun (JNK), CDK, proteína quinasa A (PKA) y proteína quinasa C (PKC).
La hiperactividad de las proteína quinasas está comprometida en una variedad de cánceres humanos. Por ejemplo, se ha descubierto que la quinasa Akt2 está sobreexpresada en tumores ováricos (J. Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 89: 9267-9271 (1992)) y en cánceres pancreáticos (J. Q. Cheung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 93: 3636-3641 (1996)); y se descubrió que la quinasa Akt3 está sobreexpresada en líneas celulares de cáncer de próstata y de mama (Nakatani et al., J. Biol. Chem., 274: 21528-21532 (1999)).
Se ha demostrado que varios inhibidores de proteína quinasa pueden tratar de forma eficaz ciertos cánceres. Por ejemplo, Gleevec^{TM} (imantinib, Novartis) puede emplearse para tratar leucemia mielógena crónica (LMC) (Kumar et al.), flavopiridol (Aventis) se ha evaluado para el tratamiento de linfoma epitelial y leucemia linfocítica crónica resistente al tratamiento de Fludar, y un inhibidor de quinasa Raf (BAY-43-9006) se ha evaluado para el tratamiento de tumores sólidos y leucemia mielógena (WO 2004/022562).
Por lo tanto, los fármacos apuntados contra proteína quinasas representan una nueva generación de agentes quimioterapéuticos dirigidos hacia blancos moleculares específicos, y por lo tanto tienen potencial de mayor eficacia en el tratamiento de varios cánceres, con menos efectos secundarios que los agentes quimioterapéuticos convencio-
nales.
Se conocen diversas [1.2.4]triazinas farmacéuticamente activas. Por ejemplo, los documentos U.S. 4.560.687 y U.S. 4.311.701 proporcionan 3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas útiles para el tratamiento de trastornos del SNC; el documento EP 0021121 proporciona 3-amino-6-aril-[1.2.4]triazinas útiles para el tratamiento de trastornos del SNC; el documento U.S. 4.190.725 proporciona 5,6-diaril-[1.2.4]triazinas antiinflamatorias; el documento U.S. 3.948.894 proporciona 3-amino-5,6-diaril-[1.2.4]triazinas antiinflamatorias; el documento U.S. 2004/0102436 proporciona diversos agonistas del receptor PGl_{2} de 2-amino-5,6-diaril-[1.2.4]triazina; el documento WO 00/66568 proporciona diversos pesticidas de 3-aril-[1.2.4]triazina; el documento WO 2004/074266 proporciona diversos inhibidores de la replicación de HIV de 3-fenilamino- o 3-halo-[1.2.4]triazina; el documento WO 97/20827 proporciona diversas 3,5-diamino-6-fluorfenil-[1.2.4]triazinas como inhibidores de la liberación de glutamato desde el sistema nervioso central; el documento U.S. 5.649.139 proporciona 3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas útiles como agentes cardiovasculares; el documento WO 2004/096129 proporciona 5,6-diaril-[1.2.4]triazinas útiles para inhibir Akt; los documentos U.S. 6.159.974 y WO 98/42686 proporcionan promotores de la expresión de genes del receptor de LDL de 3-piridil-6-aril-[1.2.4]triazina; el documento WO 03/077921 proporciona diversas 5-amino-[1.2.4]triazinas útiles como inhibidores de proteína quinasa; los documentos EP 0088593 y U.S. 4.585.861 proporcionan varias 3-heterociclo-5,6-diaril-[1.2.4]triazinas útiles como activadores de la unión de banzodiazepina y ácido gamma-aminobutírico en el sistema nervioso central; el documento DD 248363 proporciona derivados de ampicilina que tienen un resto 1.2.4-triazinilo; el documento GB 759014 describe métodos mejorados para la preparación de 3,5-diamino-6-aril-[1.2.4]triazinas; Abdel-Rahman et al., Bollettino Chimico Farmaceutico, (1999), 138 (4), 176-185, describen la síntesis de (triazinil)triazinas; Dinakaran et al., Biological & Pharmaceutical Bulletin, (2003), 26 (9), 1278-1282, describen la síntesis de 3-quinazolinona-[1.2.4]triazinas; Heinisch, Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig), (1969), 311 (3), 438-444, describen la síntesis de morfolin-[1.2.4]triazinas; Yoneda et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26 (10), 3154-3160, describen la síntesis de 3-aril-5,6-diamino-[1.2.4]triazinas; Yoneda et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin, (1973), 21 (5), 926-930, describen la síntesis de [1.2.4]triazina-6-carbotioamidas; Li et al., Huaxue Xuebao, (1980), 38 (6), 581-583, describen 5-hidroxi-6-metil-[1.2.4]triazinas 3-sustituidas; Neunhoeffer et al., Liebigs Annalen der Chemie, (1990), (7), 631-640, describen 3-piridil-5-alquiniloxi-[1.2.4]triazinas; Pochat, Tetrahedron Letters, (1981), 22 (37), 3595-3596, describe 3,6-diaril-5-hidroxi-[1.2.4]triazinas; Heinisch, Journal fuer Praktische Chemie, (Leipzig), (1987), 329 (2), 290-300, describe ácidos [1.2.4]triazin-6-carboxílicos; Li, J. Org. Chem., (1993), 58, 516-519, describe pirrolil [1.2.4]triazinas; Paudler et al., J. Org. Chem., (1966), 31, 1720-1722, describen la síntesis de varias [1.2.4]triazinas; Benson et al., J. Org. Chem., (1992), 57, 5285-5287, describen cicloadiciones intramoleculares de indol y [1.2.4]triazina; y Limanto et al., Organic Letters, (2003), 5 (13), 2271-2274, describen 3-amino-1.2.4-triazinas 5-sustituidas. Todas las triazinas de las referencias anteriores tienen estructuras que difieren sustancialmente de los compuestos de la presente invención, que se describen a conti-
nuación.
Los documentos U.S. 2003/0199511 y U.S. 2004/0127538 describen diversos indazoles que carecen del anillo [1.2.4]triazina de los compuestos de la presente invención, que se describen a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Sumario de la invención
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
A^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-,
\quad
A^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-, -C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{7})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{7})_{2}-;
\quad
A^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R^{5})-, -O-, -S-, -S(O)_{2}-, -C(O)N(R^{6})- y -N(R^{6})C(O)-;
\quad
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo,
\quad
donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que:
1)
si R^{1} y/o R^{2} son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
2)
si R^{1} y/o R^{2} son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
3)
si R^{1} es halógeno, A^{1} sea un enlace covalente; y
4)
si R^{2} es halógeno, A^{2} sea un enlace covalente;
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{6}, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo;
\quad
donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R^{8})_{2}, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquileno-arilo, -S(O)_{2}-heteroarilo y -S(O)_{2}-alquileno-heteroarilo;
\quad
donde dichos arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)_{2}- arilo de R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independien- te;
\quad
cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
\quad
donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R^{6} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R^{8})_{2}, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
\quad
donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R^{7} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo,
\quad
donde dicho arilo de R^{8} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR^{9}, -N(R^{5})^{2} y -C(O)N(R^{6})_{2};
\quad
Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR^{9}, -CN, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-C(O)-R^{9}, -N(R^{9})-C(O)-N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{9})-S(O)_{2}-(R^{9})_{2} y -S(O)_{2}N(R^{9})_{2};
\quad
cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y
\quad
Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más hidroxi-sustituido alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{8})_{2} y -alquile- no-N(R^{8})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -alquileno-S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2},-alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -alquileno-S(O)_{2}-R^{8}, -N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8} y -alquileno-N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8}, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
\quad
donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; y
\quad
R^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -NH(arilo), -N(arilo)_{2}, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH(alquilo), -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -N(alquilo)-S(O)_{2}-alquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo y -N(alquil)-S(O)_{2}-arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se dirige al compuesto de Fórmula (I), o a una sal, solvato éster farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
\quad
A^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-,
\quad
A^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-, -C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{7})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{7})_{2}-;
\quad
A^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, -N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})- y -N(R^{6})C (O)-;
\quad
cada uno de R^{1} y R^{2} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con uno o más -OH, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo,
\quad
donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que:
1)
si R^{1} y/o R^{2} son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
2)
si R^{1} y/o R^{2} son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
3)
si R^{1} es halógeno, A^{1} sea un enlace covalente; y
4)
si R^{2} es halógeno, A^{2} sea un enlace covalente;
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{6}, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo;
\quad
donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente; dichos heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo;
\quad
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -alquileno-N(R^{8})_{2}, alcoxi, arilo, -alquileno-arilo, -C(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -C(O)-arilo y -S(O)_{2}-arilo,
\quad
donde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)_{2}- arilo de R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independien- te;
\quad
cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y -alquileno-arilo,
\quad
donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R^{6} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R^{8})_{2}, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -alquileno-arilo,
\quad
donde dichos arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, y dicho heteroarilo de R^{7} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo y arilo,
\quad
donde dicho arilo de R^{8} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
\quad
X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi y haloalquilo;
\quad
Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -O-alquilo, -CN, -N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2} y -S(O)_{2}N(R^{9})_{2};
\quad
cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo y -alquileno-arilo; y
\quad
Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido con uno o más -OH, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -C(O)-N(R^{8})_{2}, -S(O_{2})-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -alquileno-S(O)_{2}-R^{8}, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo.
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En otra realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un paciente, tal como cáncer o un trastorno proliferativo. El método comprende la administración al paciente, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un paciente, tal como cáncer o un trastorno proliferativo. El método comprende la administración al paciente, de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un segundo inhibidor de quinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoideo, un agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia y un agente mejorador de la
inmunidad.
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Descripción detallada de la invención
En una primera realización, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o a una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en este documento.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5})-.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{3} es un enlace covalente.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R^{2} es H, -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo (C_{6}-C_{10}), halógeno, o -NH_{2}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R^{4} es H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
\newpage
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), X es H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2}.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH, -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4}) -N(R^{8})_{2}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros,
donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dichos -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; y
R^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi e hidroxialquilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente u -O-; A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5})-; A^{3} es un enlace covalente; R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Z; R^{2} es H, -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) o halógeno; donde dicha porción arilo (C_{6}-C_{10}) de -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}) de R^{2}, y dicha porción heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de R^{2} están independientemente no sustituidas o sustituidas con uno o más grupos Y; R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo (C_{6}-C_{10}), halógeno, o -NH_{2}; R^{4} es H; R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); X es H o alquilo (C_{1}-C_{6}); Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2}; Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH, -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es heterociclilo (C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Z.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es piperazilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es 1,4-diazapanilo (por ejemplo,
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2 
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En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es -O- y R^{1} es H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente y R^{1} es heterociclilo (C_{2}-C_{6}), que se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
\newpage
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es -N(R^{5})- y R^{2} y R^{5} son ambos H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es -N(R^{5})-, R^{2} es H, y R^{5} es -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es -N(R^{5})- y R^{2} y R^{5} son ambos -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno, donde dicho halógeno es cloro.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; y R^{2} y R^{5} son ambos H.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; y R^{2} y R^{5} son ambos -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin sustituir o piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H; y R^{5} es -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sin sustituir; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -CH_{2}-fenilo; y R^{5} es H o -CH_{2}-fenilo.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -CH_{2}-fenilo; R^{5} es H o -CH_{2}-fenilo; y Z es metilo, i-propilo, iso-butilo, fenilo, -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo, o -CH_{2}-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es
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3 
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A^{2} es -N(R^{5})-; R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
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4 
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En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros; A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o halógeno.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es un enlace covalente; y R^{2} es H o Cl.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con uno o más grupos Z; A^{2} es un enlace covalente; R^{2} es H o halógeno; y Z se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}) y -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con un grupo Z; A^{2} es un enlace covalente; R^{2} es H o halógeno; y Z es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), o -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), A^{1} es un enlace covalente; R^{1} es piperazinilo sustituido con un grupo Y; A^{2} es un enlace covalente; R^{2} es H o Cl; y Z es metilo, i-propilo, iso-butilo, fenilo, -CH_{2}-indolilo, -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo, o -CH_{2}-OH.
En otra realización de los compuestos de Fórmula (I), Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
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En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estructura de Fórmula (IA):
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5 
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donde A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2} se definen según se muestra en la Tabla a continuación:
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6
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8
9
10
11
12
13
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o sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de los anteriores.
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En otra realización más, los compuestos de la presente invención se seleccionan de los siguientes:
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
o sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (I) se purifican preferiblemente a un grado adecuado para el uso como una sustancia farmacéuticamente activa. Es decir, los compuestos de Fórmula (I) pueden tener una pureza del 95% en peso o más (excluyendo adyuvantes tales como vehículos, disolventes, etc. farmacéuticamente aceptables, que se usan en la formulación del compuesto de Fórmula (I) en una forma convencional, tal como una píldora, cápsula, solución i.v., etc., adecuada para la administración a un paciente). Más preferiblemente, la pureza puede ser del 97% en peso o más y aun más preferiblemente del 99% en peso o más. Un compuesto purificado de Fórmula (I) incluye un solo isómero que tiene una pureza, como se ha analizado anteriormente, del 95% en peso o más, del 97% en peso o más o del 99% en peso o más, como se ha analizado anteriormente. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede incluir un compuesto de Estructura A (anterior) que tiene una pureza del 95% en peso o más, del 97% en peso o más o del 99% en peso o más.
Como alternativa, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede incluir una mezcla de isómeros, donde cada uno tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (I), donde la cantidad de impureza (es decir, compuestos u otros contaminantes, excluyendo los adyuvantes como se ha analizado anteriormente) es del 5% en peso o menos, del 3% en peso o menos o del 1% en peso o menos. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula (I) puede ser una mezcla isómera de compuestos de la Estructura (I), donde la proporción de las cantidades de los dos isómeros es aproximadamente 1:1, y la cantidad combinada de los dos isómeros es del 95% en peso o más, del 97% en peso o más o del 99% en peso o más.
En una realización, A^{1} y A^{2} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno (por ejemplo, alquileno (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(CH_{3})_{2}-, etc.), alquenileno (por ejemplo, alquenileno (C_{2}-C_{6}) tal como -CH=CH- o -CH_{2}CH=CH-, etc.), alquinileno (por ejemplo, alquinileno (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivC- o -CH_{2}C\equivC-, etc.), cicloalquileno (por ejemplo, cicloalquilenos (C_{3}-C_{8}) tales como
30
etc.), -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-,-C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{6})_{2}-.
En una realización, A^{3} es un enlace covalente, un alquileno (por ejemplo, alquileno (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, o -C(CH_{3})_{2}-, etc.), -N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})-, o -N(R^{6})C(O)-.
En una realización, R^{1} y R^{2} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3}, -CF_{2}H, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.), alquilo sustituido con uno o más -OH (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con uno o más -OH, tal como -CH_{2}
OH, -CH(OH)CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH(OH)CH_{2}CHOH, etc.), alquenilo (por ejemplo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) tal como
-CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, etc.), alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2},
etc.), -alquileno-O-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}
CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -CN, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, etc., donde el heteroarilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, como se define en este documento), y -alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, etc.), donde la porción -heterociclilo (C_{2}-C_{10}) del -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos Z, como se define en este documento.
En una realización, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, etc.), -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O_{2})-R^{6}, -C(O)-alquilo (por ejemplo, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -C(O)-C(CH_{3})_{3}, etc.), -alquileno-O-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como
-CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), -CN, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se define en este documento), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, etc., donde el heteroarilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, etc.), donde la porción -heterociclilo(C_{2}-C_{10}) del -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo(C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más grupos Z, como se definen en este documento; y alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.).
En una realización, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), -C(O)-alquilo (por ejemplo, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -C(O)-C(CH_{3})_{3}, etc.), -C(O)-O-alquilo (por ejemplo, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -C(O)-O-CH_{3}, -C(O)-O-CH_{2}CH_{3}, -C(O)-O-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-O-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-O-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -C(O)-O-C(CH_{3})_{3}, etc.), -alquileno-O-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, etc.), y -alquileno-O-C(O)-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}, -CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-C(O)-CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}CH_{3}, etc.).
En una realización, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), -alquileno-N(R^{8})_{2} (por ejemplo, alquileno (C_{1}-C_{6})-N(R^{8})_{2} tal como -CH_{2}-N(R^{8})_{2}, -CH_{2}CH_{2}-N(R^{8})_{2}, -CH(CH_{3})-N(R^{8})_{2}, o -C(CH_{3})_{2}-N(R^{8})_{2}, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), -C(O)-alquilo (por ejemplo, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -C(O)-C(CH_{3})_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, etc.), -S(O)_{2}-alquilo (por ejemplo, -S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -S(O)_{2}-CH_{3}, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{3}, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -S(O)_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -S(O)_{2}-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -S(O)_{2}-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -S(O)_{2}-C(CH_{3})_{3}, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -S(O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, etc.), -C(O)-arilo (por ejemplo, -C(O)-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -C(O)-fenilo, -C(O)-naftilo, -C(O)-bifenilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), y -S(O)_{2}-arilo (por ejemplo, -S(O)_{2}-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -S(O)_{2}-fenilo, -S(O)_{2}-naftilo, -S(O)_{2}-bifenilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
En una realización, cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), arilo sin sustituir (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc.), arilo sustituido con uno o más grupos Y (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., sustituido con uno o más grupos Y como se definen en este documento), y -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como
-CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
En una realización, cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), alquenilo (por ejemplo, alquenilo (C_{2}-C_{6}) tal como -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CHCH_{3}, etc.), alquinilo (por ejemplo, alquinilo (C_{2}-C_{6}) tal como -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivCCH_{3}, etc.), -N(R^{8})_{2}, -CN, halo (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo; donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento); y heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc., donde el heterociclilo (C_{2}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Z, como se definen en este documento), y -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{1}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
En una realización, cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.) y arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc., donde el arilo (C_{6}-C_{12}) está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y, como se definen en este documento).
En una realización, X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, etc.) y haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.).
En una realización, Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, o I), alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3}, -CF_{2}H, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc.), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc.), -OH, alcoxi (por ejemplo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) tal como -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, etc.), -CN, -N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2} y -S(O_{2})N(R^{9})_{2}.
En una realización, cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc.) y -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc.).
En una realización, Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.), alquilo sustituido con uno o más -OH (por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con 1; 2 ó 3 grupos -OH, por ejemplo, -CH_{2}-OH, -CH_{2}CH_{2}-OH, -CH(OH)CH_{2}-OH, etc.), arilo (por ejemplo, arilo (C_{6}-C_{12}) tal como fenilo, naftilo, bifenilo, etc.), -alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-naftilo, etc.), alquileno-O-alquilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CH_{2}-O-CH3, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-O-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-O-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH3, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-O-C(CH_{3})_{3}, etc.), alquileno-O-alquileno-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-alquileno (C_{2}-C_{6})-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-O-CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}-fenilo, -CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-O-CH_{2}-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}-naftilo, -CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-naftilo etc.), alquileno-O-arilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-O-arilo (C_{6}-C_{12}) tal como -CH_{2}-O-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-O-fenilo, -CH_{2}-O-naftilo, -CH_{2}CH_{2}-O-naftilo, etc.), -CN, haloalquilo (por ejemplo, haloalquilo (C_{1}-C_{6}) tal como -CF_{3}, -CF_{2}H, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, etc.), -C(O)-N(R^{8})_{2}, -S(O_{2})-N(R^{8})_{2}, alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8} (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-N(R^{8})-C(O)-R^{8} tal como -CH_{2}-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -CH_{2}CH_{2}-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, etc.), alquileno-S(O_{2})-R^{8} (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-S(O_{2})-R^{8} tal como -CH_{2}-S(O_{2})-R^{8}, -CH_{2}CH_{2}-S(O_{2})-R^{8}, etc.), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), heterociclilo (por ejemplo, heterociclilo (C_{2}-C_{10}) tal como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, azetidinilo, etc.), alquileno-heterociclilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heterociclilo(C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-morfolinilo, -CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}-pirrolidinilo, -CH_{2}-pirrolidin-2-onilo, -CH_{2}-tetrahidrofuranilo, -CH_{2}-tetrahidrotiofenilo, -CH_{2}-azetidinilo, -CH_{2}CH_{2}-morfolinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piperidinilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolidinilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolidin-2-onilo, -CH_{2}CH_{2}-tetrahidrofuranilo, -CH_{2}CH_{2}-tetrahidrotiofenilo, -CH_{2}CH_{2}-azetidinilo, etc.), heteroarilo (por ejemplo, heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furanilo, furazanilo, indolilo, piridilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, etc.) y alquileno-heteroarilo (por ejemplo, -alquileno (C_{2}-C_{6})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) tal como -CH_{2}-azaindolilo, -CH_{2}-bencimidazolilo, -CH_{2}-benzofuranilo, -CH_{2}-benzotiofenilo, -CH_{2}-cinolinilo, -CH_{2}-furanilo, -CH_{2}-furazanilo, -CH_{2}-indolilo, -CH_{2}-piridilo, -CH_{2}-isoquinolilo, -CH_{2}-pirazinilo, -CH_{2}-piridazinilo, -CH_{2}-pirimidinilo, -CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}-quinolinilo, -CH_{2}-tiofenilo, -CH_{2}-isoxazolilo, -CH_{2}-triazolilo, -CH_{2}-tiazolilo, -CH_{2}CH_{2}-azaindolilo, -CH_{2}CH_{2}-bencimidazolilo, -CH_{2}CH_{2}-benzofuranilo, -CH_{2}CH_{2}-benzotiofenilo, -CH_{2}CH_{2}-cinolinilo, -CH_{2}CH_{2}-furanilo, -CH_{2}CH_{2}-furazanilo, -CH_{2}CH_{2}-indolilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-isoquinolilo, -CH_{2}CH_{2}-pirazinilo, -CH_{2}CH_{2}-piridazinilo, -CH_{2}CH_{2}-pirimidinilo, -CH_{2}CH_{2}-pirrolilo, -CH_{2}CH_{2}-quinolinilo, -CH_{2}CH_{2}-tiofenilo, -CH_{2}CH_{2}-isoxazolilo, -CH_{2}CH_{2}-triazolilo, -CH_{2}CH_{2}-tiazolilo, etc.).
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tendrán los siguientes significados.
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"Paciente" incluye tanto seres humanos como animales.
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"Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.
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"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente de 1 a aproximadamente de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
\quad
"Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
\quad
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, aproximadamente de 2 a aproximadamente de 6 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
\quad
"Alquenileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un grupo alquenilo que se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH_{3})=CH- y -CH=CHCH_{2}-.
\quad
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado, y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente, aproximadamente de 2 a aproximadamente de 4 átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, donde cada sustituyente se selecciona de modo independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloal- quilo.
\quad
"Alquinileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un hidrógeno de un grupo alquinilo, definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquinileno incluyen -C\equivC- y -CH_{2}C-.
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"Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, aromático, que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente de 6 a aproximadamente de 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
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"Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente de 10 átomos de anillo, en donde uno o más de los átomos del anillo son elementos diferentes de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se describen en este documento. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significan que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, en forma de un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmnete para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares, entre otros. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados, tales como tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo y similares, donde hay al menos un anillo aromático.
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"Aralquilo", "arilalquilo" o "-alquileno-arilo" significan un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo, entre otros. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
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"Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo son como se ha descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace al resto de partida es a través del arilo.
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"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas, tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
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"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo y similares. Un ejemplo no limitante de cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
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"Cicloalquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo que es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquileno incluyen
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"Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
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"Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo no aromático o aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH_{2}, -C(=NH)-NH_{2}, -C(=NH)-NH(aquilo), Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}Nalquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)-, Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- y -SO_{2}NY_{1}Y_{2}, donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar una porción individual que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichos restos son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH_{3})_{2}- y similares, que forman restos tales como:
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"Sustituyente del sistema de anillo" además incluye sustituyentes de un anillo heterociclilo, donde dichos sustituyentes en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente al que dichos sustituyentes están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de dicho sustituyente del sistema de anillo junto con el anillo heterociclilo a partir del cual se obtienen los sustituyentes incluyen:
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"Heterociclilo" significa un sistema de anillo, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente, aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillo son elementos diferentes de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. No hay átomos de oxígeno o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados, o pueden ser aromáticos. Los heterociclilos aromáticos se denominan "heteroarilos", y son como se han definido anteriormente. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. Los prefijos aza, oxa o tia que anteceden al nombre de raíz de heterociclilo significan que se presenta al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede estar protegido, tal como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" iguales o diferentes, como se definen en la presente solicitud. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen heterociclilos saturados, por ejemplo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactámicos, lactonas y similares. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos parcialmente insaturados incluyen, por ejemplo, tiazolinilo y similares.
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Debe apreciarse que en los sistemas de anillos que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay un grupo N o S en un carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
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no hay -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5.
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También debe apreciarse que las formas tautómeras, tales como los restos:
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se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de esta invención.
"Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el que el alquinilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han definido anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto de partida es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)-, en los que los diversos grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo, entre otros.
"Aroílo" significa un grupo arilo-C(O)- en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquilo-O-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno.
"Ariloxi" significa un grupo arilo-O-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O-, en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace al resto de partida es a través del éter oxígeno.
"Alquiltio" significa un grupo alquilo-S-, en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo arilo-S-, en el que el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio, entre otros. El enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S-, en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitante de grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto de partida es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto de partida es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(O_{2})-. El enlace al resto de partida es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se refieren a un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y a la formulación como un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Las expresiones "purificado", "de forma purificada" o "de forma aislada y purificada" en relación con un compuesto hacen referencia al estado físico de dicho compuesto luego de aislarse de un proceso sintético, de una fuente natural o una combinación de estos. Por lo tanto, las expresiones "purificado", "de forma purificada" o "de forma aislada y purificada" para un compuesto se refieren al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse a partir de un proceso o de procesos de purificación que se describen en este documento o son bien conocidos por los especialistas en la técnica, en suficiente pureza como para ser caracterizado por las técnicas analíticas convencionales que se describen en este documento o son bien conocidas por el especialista en la técnica.
También debe apreciarse que se supone que cualquier carbono, así como cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas ejemplos y Tablas en este documento tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias
Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está de forma modificada para evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción. Se reconocerán los grupos protectores adecuados por los especialistas en la técnica, así como por referencia a libros de texto convencionales, tales como T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro
caso.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades establecidas.
También se contemplan en este documento solvatos de los compuestos de la invención.
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"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas disolventes. En ciertos casos, el disolvente será capaz de aislarse, por ejemplo cuando uno o más moléculas disolventes se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención, eficaz en la inhibición de las enfermedades o afecciones mencionadas a continuación, y producir así el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que en la presente solicitud, la referencia a un compuesto de Fórmula (I) incluye la referencia a sales de dicho compuesto, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", como se emplea en este documento, indica sales ácidas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos, así como sales alcalinas formadas con bases orgánicas o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene tanto una porción alcalina, tal como, sin limitación, una piridina o un imidazol, como una porción ácida, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales internas"), que se incluyen dentro del término "sal" o "sales", como se usa en este documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipite, o en un medio acuoso, seguida de
liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares comprenden acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos son analizados, por ejemplo, por P. Stahl et al., Camille G. (eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, (2002), Zurich: Wiely-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977), 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics, (1986), 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry, (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C., o en su sitio web).
Las sales alcalinas ejemplares comprenden sales de amonio; sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio; sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Todas dichas sales de ácidos y sales de bases pretenden ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácidos carboxílicos obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto no carbonilo de la porción ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alcoxi (C_{1}-C_{4}) o amino); (2) ésteres de sulfonatos, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo, o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonatos; y (5) ésteres de mono-, di- o trifosfatos. Los ésteres de fosfatos pueden ser adicionalmente esterificados, por ejemplo, por un alcohol (C_{1}-C_{20}) o derivado reactivo de este, o por un 2,3-di-acilo(C_{6}-C_{24}) glicerol.
Uno o más compuestos de la invención además pueden presentarse como un solvato, o de forma opcional, pueden convertirse en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93 (3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del agente antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así como a partir de agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 51 (1), artículo 12, (2004); y A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico sin limitación implica la disolución del compuesto de la invención en las cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos), a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después se aíslan por medio de métodos convencionales. Las técnicas analíticas tales como I. R. y espectroscopia muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales en forma de un solvato
(o hidrato).
Los compuestos de Fórmula I, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o un imino éter). Todas dichas formas tautómeras se contemplan en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (entre ellos, aquellos de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos, como así también de las sales, los solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluso las formas enantiómeras (que pueden presentarse aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereómeras, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como así también los isómeros de posición (tales como 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Disposiciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares pretende aplicarse igualmente a la sal, el solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula I, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos, pretenden incluirse en la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I), o sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula I pueden ser inhibidores de quinasas, incluyendo, sin limitación, inhibidores de tirosina proteína quinasas, inhibidores de serina/treonina proteína quinasas e inhibidores de proteína quinasas específicas duales.
Los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones que incluyen inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, trastornos proliferativos, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y enfermedades respiratorias, en particular, cánceres y trastornos proliferativos.
La expresión "composición farmacéutica" también pretende incluir tanto el volumen de la composición como unidades de dosificación individuales compuestas de más de un (por ejemplo, dos) agente farmacéuticamente activo, tal como un compuesto de la presente invención, y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales que se describen en este documento, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. El volumen de la composición y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades establecidas de dichos "uno o más agentes farmacéuticamente activos". El volumen de la composición es material que aún no ha sido formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral, tal como comprimidos, pastillas y similares. Asimismo, el método descrito en este documento para el tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención tiene además la intención de comprender la administración del volumen de la composición mencionado y las unidades de dosificación individuales.
Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, pueden administrarse en cualquier forma adecuada, por ejemplo, solos o en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de Fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal o tópica.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden presentarse en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas, comprimidos de disolución bucal, suspensiones oleosas o acuosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, jarabes o elíxires. Las composiciones orales pueden prepararse por medio de cualquier método farmacéutico convencional, y también pueden contener agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes.
La cantidad de compuesto de Fórmula I, o de una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un paciente, puede establecerse por el médico basándose en la edad, peso y respuesta del paciente, así como basándose también en la gravedad de la afección tratada. Por ejemplo, la cantidad de compuesto de Fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, administrada al paciente, puede variar de aproximadamente de 0,1 mg/kg de peso corporal por día, a aproximadamente de 60 mg/kg/d, preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg/d a aproximadamente 40 mg/kg/d.
Los compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, se pueden administrar además en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo, uno o más compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o ésteres, pueden administrarse con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de quinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoideo, un agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia y un fármaco mejorador de la inmunidad. Ejemplos de dichos ingredientes activos adicionales pueden hallarse en Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita y S. Hellman (Eds.), 6ta. Ed. (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins, Publ.
Los "moduladores del receptor de estrógeno" se refieren a compuestos que interfieren con la unión de estrógeno al receptor, o que inhiben dicha unión, sin consideración del mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen, sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato; 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
Los "moduladores del receptor de andrógeno" se refieren a compuestos que interfieren con la unión de andrógenos al receptor, o que inhiben dicha unión, sin consideración del mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen, sin limitación, finasteride y otros inhibidores de 5\alpha-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y abiraterona acetato.
Los "moduladores del receptor retonoideo" se refieren a compuestos que interfieren con la unión de retinoides al receptor, o que inhiben dicha unión, sin consideración del mecanismo. Ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoideo incluyen, sin limitación, bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, \alpha-difluormetilornitina, ILX23-7553,trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.
Los "agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a compuestos que provocan la muerte celular o que inhiben la proliferación celular principalmente mediante la interferencia directa con el funcionamiento de la célula, o que inhiben la miosis celular o interfieren con ella; por ejemplo, sin limitación, agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercaladores, compuestos de activación de hipoxia, inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizadores de microtúbulo, inhibidores de las quinesinas mitóticas, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/antihormonales, factores de crecimiento hematopoyético, agentes terapéuticos apuntados a anticuerpos monoclonales e inhibidores de la topoisomerasa. Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, sin limitación, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, improsulfán tosilato, trofosfamida, nimustina, dibrospidio cloruro, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulvén, dexifosfamida, cis-aminadicloro (2-metil-piridina) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamina)-mu-[diamina-platino(H)]bis[diamina(cloro) platino(II)] tetracloruro, diarizidinilespermina, trióxido arsénico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina, amrrubicina, antineoplastona, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento WO 00/50032).
Los "agentes antiproliferativos" incluyen, sin limitación, oligonucleótidos de ADN y ARN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, andINX3001 y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, fosteabina sodio hidrato, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenocitidina, 2'-fluorometilen-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino [5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8-(carbamoiloxime-
til)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosil citosina, 3-aminopiridina-2-carboxaldehidotiosemicarbazona y trastuzumab.
"Inhibidor de prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquier enzima prenil-proteína transferasa, o cualquier combinación de ellas, por ejemplo, sin limitación, farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-I) y geranilgeranil-proteína transferasa tipo-II (GGPTasa-II, también denominada Rab GGPTasa). Ejemplos de compuestos inhibidores de prenil-proteína transferasa incluyen (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-(1H)-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etanosulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-Butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[1-(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(2,2-difeniletil)-3-[N-(1-(4-cianobencil)-lH-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil}benzonitrilo, 4-15-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidina-1-ilmetil]-2-metilimidazol-1-ilmetil} benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)bencil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bi-
piridin-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1.6.9.12]oxatriaza-ciclooctadecina-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-
19-oxo-5H,17H-18,21-etano-6,10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1.8.11.14]oxatriazacicloeicosina-9-carbonitrilo y ()-19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21-etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1.6.9.
12]oxa-triazaciclooctadecina-9-carbonitrilo. Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa pueden hallarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 420 245, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 523 430, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 532 359, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 510 510, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 589 485, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 602 098, Publ. Patente Europea 0 618 221, Publ. Patente Europea 0 675 112, Publ. Patente Europea 0 604 181, Publ. Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 661 152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de los Estados Unidos Nro. 5 571 792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 y Patente de los Estados Unidos Nro. 5 532 359, Para un ejemplo de la función de un inhibidor de prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis, ver European J. of Cancer, Vol. 35, Nro. 9, pp. 1394-1401
(1999).
Los "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refieren a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa pueden identificarse sin dificultad usando ensayos bien conocidos en el arte. Por ejemplo, ver los ensayos descritos o citados en la Patente de los Estados Unidos Nro. 4 231 938 en la columna 6, y WO 84/02131 en las páginas 30-33, Los términos "inhibidor de HMG-CoA reductasa" e "inhibidor para HMG-CoA", cuando se utilizan en este documento, tienen el mismo significado. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden emplearse incluyen, sin limitación, lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes de los Estados Unidos Nros. 4 231 938; 4 294 926 y 4 319 039), simvastatina (ZOCOR®; ver Patentes de los Estados Unidos Nros. 4 444 784; 4 820 850 y 4 916 239), pravastatina (PRAVACHOL®; ver Patentes de los Estados Unidos Nros. 4 346 227; 4 537 859; 4 410 629; 5 030 447 y 5 180 589), fluvastatina (LESCOL®; ver Patentes de los Estados Unidos Nros. 5 354 772; 4 911 165; 4 929 437; 5 189 164; 5 118 853; 5 290 946 y 5 356 896), atorvastatina (LIPITOR®; ver Patentes de los Estados Unidos Nros. 5 273 995; 4 681 893; 5 489 691 y 5 342 952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; ver Patente de los Estados Unidos Nro. 5 177 080). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en los presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de febrero de 1996) y en las Patentes de los Estados Unidos Nros. 4 782 084 y 4 885 314, El término "inhibidor de HMG-CoA reductasa", conforme a esta solicitud, comprende todas las formas farmacéuticamente aceptables de lactona y ácido abierto (esto es, cuando el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre), como así también, las formas de sales y ésteres de los compuestos que tienen actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa, y por lo tanto, se incluye el uso de dichas sales, dichos ésteres, dichas formas de ácido abierto y lactona, dentro del alcance de esta invención. En los inhibidores de HMG-CoA reductasa donde pueda presentarse una forma de ácido abierto, preferiblemente pueden formarse formas de sales y ésteres a partir del ácido abierto, y todas dichas formas se incluyen dentro del significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa".
Los "inhibidores de la angiogénesis" se refieren a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin consideración del mecanismo. Ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin limitación, inhibidores de tirosina quinasas, tales como inhibidores de los receptores de tirosina quinasa Flt-1 (VEGFR1) y Flk-I/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores de crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de la integrina, interferón-\alpha, interleuquina-12, pentosán polisulfato, inhibidores de la ciclooxigenasa, entre ellos, antiinflamatorios no corticoesteroides (AINE) como aspirina e ibuprofeno, como así también, inhibidores de ciclooxigenasa-2 selectivos como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop., Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)); antiinflamatorios corticoesteroides (tales como corticoesteroides, mineralcorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona); carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1, antagonistas de la angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med., 105: 141-145 (1985)); y anticuerpos para VEGF (ver Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (octubre de 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y que también pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben los sistemas de fibrinólisis y coagulación (ver reseña en Clin. Chem. La. Med., 38: 679-692 (2000)). Ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las vías de fibrinólisis y coagulación incluyen, sin limitación, heparina (ver Thromb. Haemost., 80:10-23 (1998)), heparina de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores de inhibidor de la fibrinólisis de activación de la trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)). Los inhibidores de TAFIa se han descrito en las Patentes de los Estados Unidos Actas Nros. 60/310,927 (presentada el 8 de agosto de 2001) y 60/349,925 (presentada el 18 de enero de 2002).
Un "inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos" (MDR, por sus siglas en inglés), en particular, MDR asociada con altos niveles de expresión de proteínas transportadoras, puede incluir, por ejemplo, inhibidores de p-glicoproteína (P-gp) tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar).
Los "agentes antieméticos" incluyen, por ejemplo, antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antagonistas del receptor 5HT3 tales como ondansetrona, granisetrona, tropisetrona y zatisetrona; agonistas del receptor GABA tales como baclofeno, un corticoesteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros tales como los que se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nros. 2 789 118; 2 990 401; 3 048 581; 3 126 375; 3 929 768; 3 996 359; 3 928 326; y 3 749 712; un antidopaminérgico tal como las fenotiazinas (por ejemplo, proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol.
Los "agentes para el tratamiento de la anemia" incluyen, por ejemplo, un activador del receptor de la eritropoyesis continuo (tal como epoetina alfa).
Un "agente útil en el tratamiento de la neutropenia" puede incluir, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y la función de neutrófilos, tal como un factor estimulante de la colonia de granulocitos humanos (G-CSF, por sus siglas en inglés). Ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
Un "fármaco mejorador de la inmunidad" puede incluir, por ejemplo, levamisol, isoprinosina y Zadaxin.
Los compuestos de esta invención además pueden ser útiles en combinación (administrados en forma conjunta o en serie) con uno o más tratamientos antineoplásicos, tales como tratamiento de radiación, o uno o más agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que consiste en: agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, sin limitación, agentes de interacción con ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II (tales como etoposida); inhibidores de la topoisomerasa I (tales como irinotecán (o CPT-11), camptostar, o topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de la timidilato sintasa (tales como 5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR^{TM}, de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de la farnesil-proteína transferasa (tales como SARASAR^{TM} (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de farnesil-proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil-proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de transducción de señal (tales como Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de quinasa EGFR), anticuerpos para EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de quinasa C-abl de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones, tales como intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de tratamientos hormonales; combinaciones de aromatasas; ara-C, adriamicina, citoxano y gemcitabina.
Otros agentes anticancerígenos (también conocidos como agentes antineoplásicos) comprenden, sin limitación, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfán, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina fosfato, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN^{TM} de Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-A-asparaginasa, teniposida 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, dromostanolona propionato, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserrelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
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Ejemplos Experimental Síntesis general de compuestos de [1.2.4]triazina
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por medio del método general del Esquema 1, a continuación, en el cual se trata una hidrazida del ácido carboximídico 131 con un cetoéster (o tiocetoéster) 132, para proporcionar una [1.2.4]triazin-5-ona 133. Después, la [1.2.4]triazin-5-ona 133 puede convertirse, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de tionilo, en una 5-cloro[1.2.4]triazina 134. Después, la 5-cloro[1.2.4]triazina 134 puede convertirse en otras triazinas funcionalizadas, por ejemplo, mediante el tratamiento con una amina (amina primaria, secundaria o cíclica), en una [1.2.4]triazina 135. El grupo R^{b} en el Esquema 1 también puede hacerse reaccionar adicionalmente, o funcionalizarse, para proporcionar un compuesto de Fórmula (I). Por ejemplo, cuando R^{b} es H, el intermedio 133 puede diclorarse para proporcionar el intermedio 134 donde R^{b} es -Cl, que después, puede derivatizarse adicionalmente en la posición 6 del anillo [1.2.4]triazina.
Esquema 1
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35 
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El procedimiento general del Esquema 1 se ilustra en mayor detalle a continuación.
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Preparación de 5-bromo-3-metil-1H-indazol 104 
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Esquema 2
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36 
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A una solución de 5-bromo-2-fluorbenzaldehído 101 (100 g, 0,492 mol) en éter (500 ml), enfriada en un baño de hielo, se añadió gota a gota una solución 3 M de bromuro de metil magnesio en éter (es decir, éter dietílico) (173 ml, 0,516 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en el baño de hielo. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de agua. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con éter dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 1-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etanol 102 (106 g, 0,484 mol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 1-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-etanol 102 (105 g, 0,479 mol) en dioxano (2 l) se le añadió dióxido de manganeso (203 g, 2,35 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente; se filtró a través de Celite (es decir, tierra de diatomeas) y el sólido se lavó con éter (1 l). El filtrado combinado se evaporó a presión reducida para producir la 1-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etanona 103 (95,7 g, 0,441 mol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A 1-(5-bromo-2-fluor-fenil)-etanona 103 (95,7 g, 0,441 mol) se le añadió hidrazina anhidra (240 ml, 7,65 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió la mezcla de reacción a hielo (1,4 l). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el producto sólido de color blanco se lavó con agua. El sólido de color blanco se secó en un horno de vacío para producir el 5-bromo-3-metil-1H-indazol deseado 104 (86,1 g, 0,408 mol), que se usó sin purificación adicional.
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Preparación de 5-bromo-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol 105 
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Esquema 3
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37 
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A una solución de 5-bromo-3-metilindazol 104 (0,2 g, 0,948 mmol) en THF anhidro (3 ml), enfriada en un baño de hielo, se le añadieron t-butóxido de potasio (0,127 g, 1,13 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (0,14 ml, 1,04 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el didisolvente orgánico a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 5-bromo-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol deseado 105 (0,29 g, 0,932 mmol) en forma de una mezcla de los regioisómeros 1H- y 2H-indazol.
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Preparación de 5-ciano-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol 106 
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Esquema 4
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38 
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A una solución de 5-bromo-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol 105 (0,12 g, 0,363 mmol) en NMP (N-metilpirrolidinona; 2 ml) se le añadieron cianuro de sodio (0,035 g, 0,714 mmol) y bromuro de níquel (0,079 g, 0,362 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180ºC durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El didisolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 5-ciano-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol deseado 106 (0,1 g, 0,361
mmol).
Preparación de 6-amino-3-[N-(4-metoxi-bencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona 109 
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Esquema 5
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39 
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A una solución de 5-ciano-N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol 106 (0,25 g, 0,903 mmol) en trietilamina-piridina al 10% v/v de (10 ml) se burbujeó gas sulfuro de hidrógeno durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 1% y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El didisolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir ácido N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-carboximidotioico 107, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 107 (\sim0,903 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió hidrazina hidrato (1 ml). El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir hidrazida del ácido N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-carboximídico 108 (0,23 g, 0,744 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 108 (0,23 g, 0,744 mmol) en etanol (6 ml) se le añadió tiooxamato de etilo (0,1 g, 0,84 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 77ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el producto sólido se filtró y se lavó con diclorometano para producir la 6-amino-3-[N-(4-metoxi-bencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona deseada 109 (0,126 g, 0,348 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Procedimiento general para la preparación de 6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazina 5-sustituida Preparación de 6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 111 
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Esquema 6
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40 
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A cloruro de tionilo (12 ml), calentado a 78ºC, se le añadió en pequeñas porciones 6-amino-3-[N-(4-metoxi-bencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona 109 (0,08 g, 0,221 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 78ºC durante 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a presión reducida. Se añadió diclorometano anhidro (20 ml). El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir una mezcla del monocloruro 110 y el dicloruro 110a, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 110 y 110a (\sim0,221 mmol) en dioxano (2 ml) y trifluormetilbenceno (4 ml) se le añadieron N-Boc-piperazina (0,045 g, 0,242 mmol) y diisopropiletilamina (0,045 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140ºC durante 40 minutos. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir una mezcla de 111 y 111a (0,05 g, \sim0,09 mmol).
A una solución de 111 y 111a (0,04 g, \sim0,073 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio, disponible en Aldrich) (0,03 g) y formiato de amonio (0,017 g, 0,274 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 25 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. El filtrado se evaporó a presión reducida para producir la 6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 111 (0,03 g, 0,0566 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Procedimiento general para la desprotección de N-(4-metoxibencil)indazoles Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 1 
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Esquema 7
41 
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Una solución de 6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 111 (0,016 g, 0,0302 mmol) en ácido trifluoracético (2,5 ml) se calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 40 minutos. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. Se añadieron metanol (1 ml) y diclorometano (9 ml). El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 1 (0,008 g, 0,0259 mmol).
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Procedimiento general para la bencilación de 6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-[1.2.4]triazina Preparación de 6-bencilamino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 114 
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Esquema 8
42
A una solución de 6-amino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina
111 (0,04 g, 0,0755 mmol) en THF anhidro (2 ml), enfriada a -78ºC, se le añadieron una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,083 ml) y bromuro de bencilo (0,001 ml, disuelto en 0,1 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 3 horas. Se añadió diclorometano (50 ml). La capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 1%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 6-bencilamino-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 114 (0,027 g, 0,0435 mmol).
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Preparación de 5-bromo-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol 116 
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Esquema 9
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43 
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A una solución de 5-bromo-3-metilindazol 104 (2 g, 9,48 mmol) en DMF anhidra (20 ml), enfriada en un baño de hielo, se le añadieron gota a gota hidruro de sodio (60% p/p, 0,57 g, 14,25 mmol) y cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo (2,5 ml, 14,16 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 5-bromo-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol deseado 116 (2,95 g, 8,65 mmol) como una mezcla de los regioisómeros 1H- y 2H-indazol.
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Preparación de 5-ciano-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol 117 
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Esquema 10
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44 
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A una solución de 5-bromo-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol 116 (0,5 g, 1,466 mmol) en NMP (10 ml) se le añadieron bromuro de níquel (0,321 g, 1,469 mmol) y cianuro de sodio (0,144 g, 2,939 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180ºC durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 5-ciano-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol deseado 117 (0,36 g, 1,254 mmol).
Preparación de 3-[3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona 121 
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Esquema 11
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45 
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A una solución de 5-ciano-3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol 117 (0,36 g, 1,254 mmol) en trietilamina (2 ml) y piridina (18 ml) se burbujeó sulfuro de hidrógeno durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 1%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir ácido 3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-carboximidotioico 118, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 118 (\sim1,25 mmol) en etanol anhidro (12 ml) se le añadió hidrazina hidrato (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió diclorometano (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir hidrazida del ácido 3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-carboximídico 120 (0,35 g, 1,097 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 120 (0,1 g, 0,313 mmol) en etanol (1,5 ml) se le añadió una solución de tolueno de glioxilato de etilo (50% p/p, 0,065 ml, 0,328 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 77ºC durante 5 horas. El producto sólido se filtró y se lavó con etanol. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para obtener la 3-[3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona deseada 121 (0,052 g, 0,146 mmol).
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Procedimiento general para la preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 5-sustituida y 6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 5-sustituida Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 124 y 6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 125 
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Esquema 12
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46 
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Una solución de 3-[3-metil-N-(2-trimetilsilaniletoximetil)indazol-5-il]-[1.2.4]triazin-5-ona 121 (0,077 mg, 0,216 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a 78ºC durante 3 horas. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. Se añadió diclorometano (20 ml). Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida para producir una mezcla del monocloruro 122 y el dicloruro 123, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 122 y 123 (\sim0,216 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadieron (S)-N-Boc-2-bencilpiperazina (0,07 g, 0,254 mmol) y diisopropiletilamina (0,077 ml, 0,443 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. La mezcla de producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 124 (0,012 g, 0,025 mmol) y 6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 125 (0,02 g, 0,038 mmol).
Se prevé que los intermedios de tipo 123 pueden proporcionar más compuestos de fórmula (I) mediante la reacción en serie con reactivos apropiados tales como nucleófilos.
Procedimiento general para la desprotección de N-Boc-piperazinas Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 12 
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Esquema 13
47
A una solución de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 124 (0,012 g, 0,025 mmol) se le añadió una solución de ácido trifluoracético en diclorometano (20% v/v, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadieron metanol (1 ml) y diclorometano (9 ml). El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por medio de RP-HPLC para lograr la 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina deseada 12 (0,0041 g, 0,0106 mmol).
Los especialistas en la técnica de síntesis orgánica reconocerán fácilmente que los compuestos de Fórmula I, por ejemplo, los compuestos 1-27 citados anteriormente, pueden prepararse por medio de métodos similares a los descritos anteriormente. Por ejemplo, las 5-heterocicil-6-amino-[1.2.4]triazinas (por ejemplo, los ejemplos 1, 3-12 y 14-18) pueden prepararse de manera similar a la que se ha descrito en el Esquema 8 anterior, en la que el intermedio de 5-cloro-6-amino-[1.2.4]triazina apropiado (por ejemplo, el intermedio 134) se hace reaccionar en la posición 5 con la amina heterocíclica adecuada (por ejemplo, una Boc-piperazina sustituida) y después, el grupo 6-amino se funcionaliza apropiadamente como en el Esquema 8 (por ejemplo, mediante bencilación).
Las 5-hidroxi-[1.2.4]triazinas (por ejemplo, el ejemplo 2) son tautómeros de la 2H-[1.2.4]-triazina-5-ona correspondiente, preparada como se ha mostrado en el Esquema 1.
Las 6-cloro- (por ejemplo, los ejemplos 13, 20, 22, 24 y 25) y 6-H [1.2.4]triazinas (por ejemplo, los ejemplos 19, 21, 23, 26 y 27) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 12, por medio de la mono- o dicloración de la 2H-[1.2.4]-triazina-5-ona apropiada.
Además, los compuestos de Fórmula (I) donde el grupo A^{3} (como se define en este documento) es alquileno, -N(R^{5})-, -C(O)N(R^{6})-, o -N(R^{6})C(O)-, pueden prepararse mediante la selección de la hidrazida del ácido carboximídico apropiada (es decir, el compuesto 131 del Esquema 1).
Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) en la que A^{3} es alquileno pueden prepararse a partir de las hidrazidas del ácido indazolil-alquilen-carboximídico, de acuerdo con el Esquema 1 anterior. Las hidrazidas del ácido indazolil-alquilen-carboximídico pueden prepararse mediante los métodos de Benson et al., J. Org. Chem., (1992), 57, 5285-5287, y Li et al., J. Org. Chem., (1993), 58, 516-519, excepto que los grupos indolilo o pirrolilo de Benson et al. y Li et al. podrían reemplazarse con indolilo. Como alternativa, se podría preparar una hidrazida del ácido indazolil-metilen-carboximídico a partir del correspondiente cianometilindazol (la síntesis del cianometilindazol se ha descrito en la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos Nro. 2004/127538). Después, la hidrazida del ácido indazolil-metilen-carboximídico resultante puede hacerse reaccionar con el cetoéster deseado, para proporcionar una [1.2.4]triazin-5-ona, que a su vez, puede convertirse en una 3-indazolilmetilen-[1.2.4]triazina funcionalizada, como se muestra en el Esquema 1.
Los compuestos de Fórmula (I) donde A^{3} es -C(O)N(R^{6})-, o -N(R^{6})C(O)- podrían prepararse, por ejemplo, mediante el acoplamiento de un 5-aminoindazol (que puede obtenerse en el mercado, de Aldrich Chem. Co., Inc., y que se describe en la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos Nº. 2004/127538) con ácidos [1.2.4]triazina-3-carboxílicos, en condiciones de formación de enlaces de amida convencionales. Los ácidos [1.2.4]triazina-3-carboxílicos podrían prepararse a partir de la hidrólisis del correspondiente éster (por ejemplo, usando el método de Paulder et al., J. Org. Chem., (1966), 31, 1720-1722), y los ésteres de ácido [1.2.4]triazina-3-carboxílicos pueden prepararse a partir de los ésteres de ácido hidrazinoiminoacético, usando el método de Stanforth et al., Tet. Lett., (2002), 43, 6015-6017. Asimismo, las 3-amino-[1.2.4]triazinas (por ejemplo, preparadas por los métodos de Limanto et al., Org. Lett. (2003), 5, 2271-2274) pueden acoplarse a un ácido indazol-5-carboxílico (que puede obtenerse en el mercado, de Tyger Scientific Inc., y se describen generalmente en la Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos Nº 2004/127538), en condiciones de formación de enlaces de amida convencionales.
Los compuestos de Fórmula (I) donde A^{3} es -N(R^{5})- podrían prepararse, por ejemplo, a partir de las aminoguanidinas indazolil-sustituidas apropiadas, de acuerdo con el método de Limanto et al. (anterior). Las aminoguanidinas indazolil-sustituidas podrían prepararse a partir de S-metilisotiourea sustituida, de acuerdo con el método de Finnegan et al., J. Org. Chem., (1953), 18, 779-784, que a su vez, podría prepararse a partir de aminoindazol usando el método de Brands y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 2641-2646.
Preparación de 3-[N-(4-metoxi hidrazida de ácido bencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazin-5-ona 126
Esquema 14
48
A una solución de hidrazida del ácido N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-carboximídico 108 (0,50 g, 1,62 mmol) en etanol anhidro (5 ml) se le añadió 2-oxo-4-fenilbutirato de etilo (0,325 g, 1,58 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150ºC durante 45 minutos. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto sólido se trituró hasta polvo fino y se lavó con trifluormetilbenceno para producir 3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazin-5-ona 126 (0,29 g, 0,64 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazina 129
Esquema 15
49
A 3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazin-5-ona 126 (100 mg, 0,22 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suavemente durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a presión reducida para producir la 5-cloro[1.2.4]triazina 127 3,6-disustituida, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de la 5-cloro[1.2.4]triazina 127 3,6-disustituida en dioxano anhidro (3 ml) se le añadieron N-Boc-piperazina (49 mg, 0,26 mmol) y diisopropiletilamina (57 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para obtener 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 3,6-disustituida 128 (80 mg, 0,12 mmol). A una solución de la 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 128 3,6-disustituida (80 mg, 0,12 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron catalizador de Pearlman (60 mg) y formiato de amonio (30 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 30 minutos. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida para producir la 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazina deseada 129 (18 mg, 0,029 mmol).
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Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 92 
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Esquema 16
50
A 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-[N-(4-metoxibencil)-3-metilindazol-5-il]-6-fenetil-[1.2.4]triazina 129 (18 mg, 0,029 mmol) se le añadió ácido trifluoracético (2,5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120ºC, durante 40 minutos. Se evaporó el exceso de ácido trifluoracético a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 92 (8,5 mg, 0,021 mmol).
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Síntesis general de compuestos de [1.2.4]triazina 3,5-disustituida
Los compuestos de Fórmula I en la que A^{2} es un enlace covalente y R^{2} es hidrógeno pueden prepararse por medio del método general del Esquema 17, a continuación, en el que se trata 6-azauracilo 141 con oxicloruro de fósforo para proporcionar 3,5-dicloro[1.2.4]triazina 142. Después, la 3,5-dicloro[1.2.4]triazina 142 puede convertirse en otras [1.2.4]triazinas funcionalizadas, por ejemplo, mediante el tratamiento con una amina (amina primaria, secundaria o cíclica) en 3-cloro[1.2.4]triazina 143, seguido por una reacción de acoplamiento catalizada con metal para proporcionar [1.2.4]triazina 3,5-disustituida 144.
Esquema 17
51
El procedimiento general del Esquema 17 se ilustra en mayor detalle a continuación.
Preparación de 3,5-dicloro[1.2.4]triazina 142 
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Esquema 18
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52
A 6-azauracilo 141 (1,0 g, 8,85 mmol) se le añadieron oxicloruro de fósforo (10 ml, 108 mmol) y N,N-dimetilanilina (2 ml, 16 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 90ºC durante 20 minutos. Se extrajo dos veces la mezcla de reacción con hexano (200 ml). El extracto de hexano combinado se filtró a través de Celite y sulfato sódico. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida para producir 3,5-dicloro[1.2.4]triazina 142 (0,53 g, 3,56 mmol), que se usó sin purificación adicional.
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Procedimiento general para la preparación de 3-cloro[1.2.4]triazina 5-sustituida Preparación de 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-cloro[1.2.4]triazina 151 
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Esquema 19
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53
A una solución de 3,5-dicloro[1.2.4]triazina (0,34 g, 2,28 mmol) en dioxano anhidro (4 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (0,44 g, 3,41 mmol) y N-Boc-piperazina (0,424 g, 2,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió acetato de etilo (200 ml). La solución orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-cloro[1.2.4]triazina 151 deseada (0,212 g, 0,71 mmol).
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Preparación de 3-metil-5-trimetilestananilindazol 152 
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Esquema 20
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54
A una solución de 5-bromo-3-metilindazol 104 (2,0 g, 9,48 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) se le añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,1 g, 0,95 mmol) y hexametildiestaño (3,1 g, 9,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 4 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se filtró a través de Celite y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 3-metil-5-trimetilestananilindazol 152 deseado (1,85 g, 6,27 mmol).
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Procedimiento general para la preparación de [1.2.4]triazina 3,5-disustituida Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 153 
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Esquema 21
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55 
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A una solución de 5-(4-Boc-piperazin-1-il)-3-cloro[1.2.4]triazina 151 (50 mg, 0,167 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se le añadieron 3-metil-5-trimetilestananilindazol 152 (49 mg, 0,166 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (15 mg, 0,016 mmol), tri-o-tolilfosfina (10 mg, 0,033 mmol) y trietilamina (17 mg, 0,168 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 180ºC durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Se filtró la capa orgánica a través de Celite y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el solvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina deseada 153 (5,1 mg, 0,013 mmol).
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Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 46 
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Esquema 22
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56 
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A 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(4-Boc-piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 153 (5,1 mg, 0,013 mmol) se le añadió una solución al 20% de ácido trifluoracético en DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por medio de RP-HPLC para producir la 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 46 deseada (2,6 mg, 0,0088 mmol).
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Preparación de 5-bromoindazol 162 
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Esquema 23
57
A 5-bromo-2-fluorbenzaldehído 161 (2,0 g, 9,85 mmol) se le añadió hidrazina (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suavemente durante 4 horas. Se evaporó el exceso de hidrazina a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (200 ml). Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida para producir el 5-bromoindazol 162 deseado (1,04 g, 5,28 mmol).
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Preparación de 5-bromo-3-cloroindazol 163 
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Esquema 24
58
A una solución de 5-bromoindazol 162 (0,234 g, 1,19 mmol) en acetonitrilo anhidro (8 ml) se le añadió N-clorosuccinamida (0,174 g, 1,31 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir 5-bromo-3-cloroindazol 163 (0,26 g, 1,13 mmol). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Preparación de 3-amino-5-bromoindazol 165 
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Esquema 25
59
A una solución de 5-bromo-2-fluorbenzonitrilo (0,40 g, 2,0 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió hidrazina (0,64 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 140ºC, durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir 3-amino-5-bromoindazol 165 (0,41 g, 1,93 mmol). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de 5-bromo-3-etilindazol 166
60
Se preparó 5-bromo-3-etilindazol 166 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
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Preparación de 5-bromo-3-fenilindazol 167
61
Se preparó 5-bromo-3-fenilindazol 167 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó bromuro de fenilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
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Preparación de 5-bromo-3-ciclopropilindazol 168
62
Se preparó 5-bromo-3-ciclopropilindazol 168 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó bromuro de ciclopropilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio.
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Preparación de 5-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído 170 
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Esquema 26
63
A una solución de 5-bromo-2-fluorotolueno 169 (1,0 g, 5,29 mmol) en THF anhidro (4 ml) enfriada en un baño de hielo seco/acetona se le añadió una solución 2 M de diisopropilamida de litio (2,6 ml, 5,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en el baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota dimetilformamida anhidra (0,46 g, 6,35 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente en un período de 3 horas. Se añadió acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para producir 5-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído 170 
\hbox{(1,08 g, 4,98 mmol). El producto en bruto se usó en
la siguiente  etapa sin purificación adicional.}
Preparación de 5-bromo-3,7-dimetilindazol 171
64
Se preparó 5-bromo-3,7-dimetilindazol 171 usando los métodos que se muestran en el Esquema 2, donde se usó 5-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído 170 en lugar de 5-bromo-2-fluorbenzaldehído 101.
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Preparación de 5-trimetilestananilindazol 172 
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Se preparó 5-trimetilestananilindazol 172 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromoindazol 162 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
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Preparación de 3-cloro-5-trimetilestananilindazol 173 
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Se preparó 3-cloro-5-trimetilestananilindazol 173 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromo-3-cloroindazol 163 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
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Preparación de 3-amino-5-trimetilestananilindazol 174 
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Se preparó 3-amino-5-trimetilestananilindazol 174 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromo-3-aminoindazol 165 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
Preparación de 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175
68
Se preparó 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromo-3-etilindazol 166 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
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Preparación de 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176
69
Se preparó 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromo-3-etilindazol 167 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
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Preparación de 3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol 177
70
Se preparó 3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol 177 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromo-3-ciclopropilindazol 168 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
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Preparación de 3,7-dimetil-5-trimetilestananilindazol 178 
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Se preparó 3,7-dimetil-5-trimetilestananilindazol 178 usando el método que se muestra en el Esquema 20, donde se usó 5-bromo-3,7-dimetilindazol 171 en lugar de 5-bromo-3-metilindazol 104.
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Preparación de 6-bencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 3
Se preparó 6-bencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 3 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron N-Boc-piperazina y bromuro de bencilo.
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Preparación de 6-dibencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 4
Se preparó 6-dibencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 4 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron N-Boc-piperazina, exceso de base y exceso de bromuro de benci-
lo.
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Preparación de 6-amino-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 5
Se preparó 6-amino-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 5 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina.
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Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 6
Se preparó 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 6 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-fenilpiperazina.
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Preparación de 6-amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 7
Se preparó 6-amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 7 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
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Preparación de 6-amino-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 8
Se preparó 6-amino-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 8 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina.
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Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 9
Se preparó 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 9 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (R)-N1-Boc-2-metilpiperazina.
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Preparación de 6-amino-5-([1,4]diazepan-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 10
Se preparó 6-amino-5-([1,4]diazepan-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 10 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó N-Boc-homopiperazina.
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Preparación de 6-amino-5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 11
Se preparó 6-amino-5-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 11 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó N2-Boc-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 13
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 13 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina.
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Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 14
Se preparó 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 14 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-metilpiperazina.
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Preparación de 6-bencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 15
Se preparó 6-bencilamino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-metilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 15 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-metilpiperazina y bromuro de-
bencilo.
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Preparación de 6-bencilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 16
Se preparó 6-bencilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 16 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de bencilo.
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Preparación de 6-bencilamino-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 17
Se preparó 6-bencilamino-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 17 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y bromuro de bencilo.
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Preparación de 6-bencilamino-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 18
Se preparó 6-bencilamino-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 18 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y bromuro de
bencilo.
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Preparación de 5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 19
Se preparó 5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 19 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
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Preparación de 6-cloro-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 20
Se preparó 6-cloro-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 20 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
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Preparación de 5-[(S)-3-(3-indolilmetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 21
Se preparó 5-[(S)-3-(3-indolilmetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 21 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-(3-indolilmetil)piperazina.
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Preparación de 6-cloro-5-[(S)-3-(3-indolilmetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 22
Se preparó 6-cloro-5-[(S)-3-(3-indolilmetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 22 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-(3-indolilmetil)piperazina.
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Preparación de 5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 23
Se preparó 5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 23 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina.
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Preparación de 6-cloro-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 24
Se preparó 6-cloro-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 24 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina.
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Preparación de 5-[(R)-3-(benciloximetil)piperazin-1-il]-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 25
Se preparó 5-[(R)-3-(benciloximetil)piperazin-1-il]-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 25 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (R)-N1-Boc-2-(benciloximetil)piperazina.
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Preparación de 5-[(R)-3-(benciloximetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 26
Se preparó 5-[(R)-3-(benciloximetil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 26 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (R)-N1-Boc-2-(benciloximetil)piperazina.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencil-4-metil-piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 28
A una solución de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 12 (14 mg, 0,036 mmol) en ácido acético metanólico al 10% se añadieron solución de formaldehído acuoso al 37% (0,06 ml, 0,74 mmol) y resina de cianoborohidruro (2,42 equiv./g, 44 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 5-[(S)-3-bencil-4-metil-piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina deseada 28 (7,1 mg, 0,018 mmol).
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Preparación de 5-(1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 29
Se preparó 5-(1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 29 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
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Preparación de 5-(1,4-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 30
Se preparó 5-(1,4-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 30 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 1,4-diazabiciclo[4.4.0]decano.
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Preparación de 6-cloro-5-(1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 31
Se preparó 6-cloro-5-(1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 31 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 1,4-diazabiciclo[4.3.0]nonano.
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Preparación de 6-cloro-5-(1,4-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 32
Se preparó 6-cloro-5-(1,4-diazabiciclo[4.4.0]dec-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 32 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 1,4-diazabiciclo[4.4.0]decano.
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Preparación de 5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 33
Se preparó 5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 33 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina.
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Preparación de 5-(3-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 34
Se preparó 5-(3-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 34 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 3-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina.
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Preparación de 5-(3-aminometilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 35
Se preparó 5-(3-aminopiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 35 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 3-N-Boc-aminometilpiperidina.
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Preparación de 5-(3-aminometilpiperidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 36
Se preparó 5-(3-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 36 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 3-N-Boc-aminometilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(3-aminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 37
Se preparó 5-(3-aminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 37 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina.
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Preparación de 5-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 38
Se preparó 5-(3-aminopirrolidin-1-il)-6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 34 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(3-metoxicarbonilpirazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 39
Se preparó 5-(3-metoxicarbonilpirazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 39 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó éster metílico de ácido N-1-Boc-2-piperazincarboxílico.
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Preparación de 6-cloro-5-(3-metoxicarbonilpirazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 40
Se preparó 6-cloro-5-(3-metoxicarbonilpirazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 40 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó éster metílico de ácido N-1-Boc-2-piperazincarboxíli-
co.
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Preparación de 5-(6,9-diaza-espiro[4.5]dec-9-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 41
Se preparó 5-(6,9-diaza-espiro[4,5]dec-9-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 41 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 6,9-diaza-espiro[4,5]decano.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 42
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 42 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (R)-N1-Boc-2-fenilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 43
Se preparó 6-cloro-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-fenilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 43 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó (R)-N1-Boc-2-fenilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(1,4-diaza-espiro[5,5]undec-4-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 44
Se preparó 5-(1,4-diaza-espiro[5,5]undec-4-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 44 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 12 y 13, donde se usó 1,4-diaza-espiro[5,5]undecano.
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Preparación de 5-[3-(4-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 45
Se preparó 5-[3-(4-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 45 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(4-fluorbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-[3-(3-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 47
Se preparó 5-[3-(3-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 47 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(3-fluorbencil)piperazina.
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Preparación de 5-[3-(2-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 48
Se preparó 5-[3-(2-fluorbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 48 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(2-fluorbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(2-trifluormetilbencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 49
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(2-trifluormetilbencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 49 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(2-trifluormetilbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(2-trifluormetoxibencil)piperazin-1-il]- [1.2.4]triazina 50
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(2-trifluormetoxibencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 50 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(2-trifluormetoxibencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-[3-(2-metoxibencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)- 1.2.4]triazina 51
Se preparó 5-[3-(2-metoxibencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 51 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(2-metoxibencil)piperazina.
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Preparación de 5-[3-(2-metilbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)- 1.2.4]triazina 52
Se preparó 5-[3-(2-metilbencil)piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 52 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(2-metilbencil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bencilamino-3-(3-fenilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 53
Se preparó 6-bencilamino-3-(3-fenilindazol-5-il)-5-(piperazin-1-il)-[1.2.4]triazina 53 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 3; 4; 5; 6; 8 y 7, donde se usaron 5-bromo-3-fenilindazol 167, N-Boc-piperazina y bromuro de bencilo.
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Preparación de 5-(3,3-dibencilpiperazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-1.2.4]triazina 54
Se preparó 5-(3,3-dibencilpiperazin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 54 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2,2-dibencilpiperazina.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-indazol-5-il-[1.2.4]triazina 55
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-indazol-5-il-[1.2.4]triazina 55 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 5-trimetilestananilindazol 172.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-cloroindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 56
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-cloroindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 55 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-cloro-5-trimetilestananilindazol 173.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 57
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 57 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(piridin-3-ilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 58
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 58 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(piridin-2-ilmetil)piperazina.
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Preparación de 5-(3-bencilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 59
Se preparó 5-(3-bencilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 59 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó 3-bencilpiperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-[(S)-3-bencil-4-hidroxietil-piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 60
A una solución de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 12 (28,5 mg, 0,074 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron bicarbonato sódico (6,2 mg, 0,074 mmol) y 2-bromoetanol (9,2 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo moderado durante la noche. Se añadió acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante RP-HPLC para producir la 5-[(S)-3-bencil-4-hidroxietil-piperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina deseada 60 (2,3 mg, 0,0054 mmol).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación de 3-indazol-5-il-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 61
Se preparó 3-indazol-5-il-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 61 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 5-trimetilestananilindazol 172.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-(3-bencil-3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 62
Se preparó 5-(3-bencil-3-etoxicarbonilpiperidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 62 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó éster etílico de ácido 3-bencilpiperidin-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-cloroindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 64
Se preparó 3-(3-cloroindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 64 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 3-cloro-5-trimetilestananilindazol 173.
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Preparación de 3-(3-aminoindazol-5-il)-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 67
Se preparó 3-(3-aminoindazol-5-il)-5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 67 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-amino-5-trimetilestananilindazol 174.
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Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 68
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[3-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 68 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó N1-Boc-2-(piridin-4-ilmetil)piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(3-bencilpirrolidin-1-il)-[1.2.4]triazina 69
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-(3-bencilpirrolidin-1-il)-[1.2.4]triazina 68 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó 3-bencilpirrolidina.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-fenilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 70
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-fenilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 70 usando los métodos que se
muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-fenilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina 71
Se preparó 3-(3-fenilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina 71 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron N-Boc-piperazina y 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176.
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Preparación de 5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-fenilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 72
Se preparó 5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-3-(3-fenilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 72 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 3-fenil-5-trimetilestananilindazol 176.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-terc-butilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 73
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-terc-butilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 73 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usó (S)-N1-Boc-2-terc-butilpiperazina.
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Preparación de 3-indazol-5-il-5-[3-(2-metilbencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 74
Se preparó 3-indazol-5-il-5-[3-(2-metilbencil)piperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 74 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron N1-Boc-2-(2-metilbencil)piperazina y 5-trimetilestananilindazol 172.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina 75
Se preparó 3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina 75 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron N-Boc-piperazina y 3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol 177.
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Preparación de 3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 76
Se preparó 3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 76 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol 177.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 77
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-ciclopropilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 77 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-ciclopropil-5-trimetilestananilindazol 177.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-(3-etilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina 78
Se preparó 3-(3-etilindazol-5-il)-5-piperazin-1-il-[1.2.4]triazina 78 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron N-Boc-piperazina y 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175.
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Preparación de 3-(3-etilindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 79
Se preparó 3-(3-etilindazol-5-il)-5-[(S)-3-isobutilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 79 usando los métodos que se
muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isobutilpiperazina y 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-etilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 80
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-etilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 80 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21 y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3-etil-5-trimetilestananilindazol 175.
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Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-terc-butilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 81
Se preparó 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-terc-butilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 81 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-terc-butilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-5-(1,4-diaza-espiro[5,5]undec-4-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 82
Se preparó 6-amino-5-(1,4-diaza-espiro[5,5]undec-4-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 82 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó 1,4-diaza-espiro[5,5]undecano.
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Preparación de 6-amino-5-(3-aminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 83
Se preparó 6-amino-5-(3-aminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 83 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-5-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 84
Se preparó 6-amino-5-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 84 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-5-(6,9-diaza-espiro[4,5]dec-9-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 85
Se preparó 6-amino-5-(6,9-diaza-espiro[4,5]dec-9-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 85 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó 6,9-diaza-espiro[4,5]decano.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación de 6-amino-5-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 86
Se preparó 6-amino-5-(3-aminometilpirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 86 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó 3-(terc-butoxicarbonilaminometil)pirrolidina.
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Preparación de 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3,7-dimetilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 87
Se preparó 5-[(S)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3,7-dimetilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 87 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 19; 21; y 22, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-bencilpiperazina y 3,7-dimetil-5-trimetilestananilindazol 178.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 88
Se preparó 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(R)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 88 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (R)-N1-Boc-2-propilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 89
Se preparó 6-amino-3-(3-metilindazol-5-il)-5-[(S)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 89 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (S)-N1-Boc-2-propilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-5-[(R)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 90
Se preparó 6-amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 90 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (R)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-amino-5-[(R)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 91
Se preparó 6-amino-5-[(R)-3-bencilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 91 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6 y 7, donde se usó (R)-N1-Boc-2-bencilpiperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-[1.2.4]triazina 93
Se preparó 5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-[1.2.4]triazina 93 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 15 y 16, donde se usó (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina.
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Preparación de 3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-5-[(S)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 94
Se preparó 3-(3-metilindazol-5-il)-6-fenetil-5-[(S)-3-propilpiperazin-1-il]-[1.2.4]triazina 94 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 15 y 16, donde se usó (S)-N1-Boc-2-proilpiperazina.
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Preparación de 6-bifenil-2-ilmetilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 95
Se preparó 6-bifenil-2-ilmetilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 95
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-fenilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bifenil-3-ilmetilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 96
Se preparó 6-bifenil-3-ilmetilamino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 96
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-fenilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-6-(1-feniletilamino)-[1.2.4]triazina 97
Se preparó 5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-6-(1-feniletilamino)-[1.2.4]triazina 97 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y (1-bromoetil)benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(2-clorobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 98
Se preparó 6-(2-clorobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 98
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-clorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bis(bifenil-2-ilmetil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 99
Se preparó 6-bis(bifenil-2-ilmetil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
99 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 2-fenilbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bis(2-clorobencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 100
Se preparó 6-bis(2-clorobencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 100 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 2-clorobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(2-metoxibencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 181
Se preparó 6-(2-metoxibencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 181 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 2-metoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(3-fluorbencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 182
Se preparó 6-(3-fluorbencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 182
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-fluorbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bis(3-fluorbencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 183
Se preparó 6-bis(3-fluorbencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 183 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 3-fluorbencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bencilamino-5-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 184
Se preparó 6-bencilamino-5-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 184 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metilamino)pirrolidina y bromuro de bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(3-bromobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 185
Se preparó 6-(3-bromobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 185 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-bromobencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-bis(3-bromobencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 186
Se preparó 6-bis(3-bromobencil)amino-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina
186 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina, exceso de base y exceso de bromuro de 3-bromobencilo.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(3-metoxibencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 187
Se preparó 6-(3-metoxibencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 187 usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-metoxibencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 6-(3-nitrobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 188
Se preparó 6-(3-nitrobencilamino)-5-[(S)-3-isopropilpiperazin-1-il]-3-(3-metilindazol-5-il)-[1.2.4]triazina 188
usando los métodos que se muestran en los Esquemas 6; 8 y 7, donde se usaron (S)-N1-Boc-2-isopropilpiperazina y bromuro de 3-nitrobencilo.
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Ensayo de quinasa Akt1
El ensayo que se describe a continuación mide la fosforilación de un péptido biotinilado, por la Akt1 recombinante activa y otras isoformas de quinasa. El péptido biotinilado contiene una secuencia de consenso derivada de Akt sustrato Gsk3 (Glicógeno sintasa quinasa 3). El sustrato péptido marcado con ^{33}P fue capturado por placas Flash revestidas con estreptavidina.
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Enzima y sustrato
La Akt1 recombinante activa se expresó en células de insectos Sf9 y se purificó según lo descrito por Kumar et al., Biochim. Biophys. Acta, 15 de junio de 2001, 1526 (3), 257-268. El péptido biotinilado de la secuencia Bio-ahx-RPRAASF se obtuvo de Syn Pep (Dublin, CA, Estados Unidos).
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Clonación y expresión de células Sf9 con Akt1 humano
El ADNc de Akt1 humano se amplificó a partir de una genoteca de ADNc de pulmón humano listo para maratón (Clontech), usando oligocebadores anidados, como se describe a continuación. La primera ronda de amplificación se llevó a cabo usando los siguientes cebadores: Akt1F1 (ATCAGAGGCTGTGGCCAGGCCAGCTGG) y Akt1R1 (TCCATC CCTCCAAGCGACGTGGCTATTG), y para la segunda ronda de amplificación, se usaron los cebadores de la siguiente secuencia: Akt1F2 (GGATCCTCGG GCACCATGAGCGACGTGGCTATTG) y AKT1R2 (GGTAC
CATCGTC CAGCCAGTCCACCGCCGCCTCA). El producto de PCR se subclonó en plásmido pCRScript como un fragmento BamHI/KpnI, y la secuencia del ADNc se confirmó por secuenciamiento de ADN. Este plásmido se usó como un patrón para la reamplificación de Akt1 usando cebadores apropiados para subclonación en pBlueBaHis2B en sitios BamH1/EcoRI, a fin de generar una fusión en marco a la cola (His)_{6} y una cola de epítopo de anticuerpo anti-Xpress en el extremo N. Esta construcción se secuenció a fin de verificar las secuencias de unión, y se usó para generar un baculovirus recombinante. El crecimiento del virus recombinante, la amplificación y la determinación de la valoración viral se llevaron a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (InVitrogen,
CA).
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Purificación de Akt1 de células Sf9
Se usaron las cargas virales para infectar células Sf9 a gran escala, con una multiplicidad de infección (MOI, por sus siglas en inglés) de 2,5. Las células se mantuvieron a 27ºC durante 60 horas, y se añadió ácido okadaico a los cultivos, en una concentración de 50 mM. Se cosecharon las células 4 horas más tarde a 1200 r. p. m. durante 30 minutos, y luego, se congelaron a -80ºC hasta el uso. Todas las etapas de purificación se efectuaron a 4ºC. Las miniesferas celulares enteras se suspendieron en tampón A (tampón fosfato sódico, 20 mM, pH 7,8, NaCl 500 mM, vanadiato sódico 1 mM, fluoruro sódico 5 mM, \beta-glicerofosfato, 40 mM; imidazol 10 mM y cóctel de inhibidores de proteasa) y se lisaron usando un microfluidizador. El extracto celular se centrifugó a 16000 x g durante 10 minutos a fin de eliminar los restos, y se cargó directamente en una resina Superflow Ni-NTA usando una bomba de FPLC operada a una velocidad de 1 ml/min. Se lavó la columna una vez con tampón A, una vez con tampón de lavado B (fosfato sódico, 20 mM, pH 6,0; vanadiato sódico 1 mM, fluoruro sódico 5 mM, y cóctel de proteasas), y una vez con tampón de lavado B que contenía Tween-20 0,05%, y luego, se lavó con tampón A hasta que el OD_{260} volvió al nivel inicial. Se eluyeron las proteínas con tampón A que contenía imidazol 200 mM. Las fracciones se analizaron por medio de electroforesis sobre geles de poliacrilamida desnaturalizante al 10%, y las fracciones que contenían banda de proteína pura al 85% a 60 kDa se reunieron y se dializaron contra tampón C (Tris 20 mM-HCl, pH 7,5; EDTA, 0,5 mM; DTT, 2 mM; NaCl, 145 mM; vanadiato sódico, 0,1 mM, fluoruro sódico 5 mM, \beta-glicerofosfato 10 mM y glicerol al 20%). La proteína purificada se almacenó en alícuotas a -80ºC. Se determinaron las concentraciones de proteína usando reactivo A de ensayo de proteína BCA (Nº de Catálogo 23228). A fin de examinar la identidad de las proteínas, se sometieron 2 \mug de proteína purificada a electroforesis sobre geles de SDS-poliacrilamida, y se tiñeron con colorante azul de Coomassie, o se transfirieron a membrana de nitrocelulosa y se sondearon con anticuerpos Akt anti-fosfo-específicos y anti-Akt, usando reactivo de quimioluminiscencia mejorada (ECL, por sus siglas en inglés), de acuerdo con el protocolo descrito por el fabricante
(Amersham).
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Ensayos de quinasa
El ensayo de quinasa se efectuó en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente. Las soluciones de ensayo y las placas se preincubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. A cada pocillo se le añadieron 10 \mul de solución de péptido (5 \muM) en tampón de quinasa (Tris 50 mM-HCl, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM; Tris [2-Carboxietil] fosfina clorhidrato (TCEP) 1 mM y ortovanadiato sódico 0,1 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%). Se suministró tampón de quinasa (10 \mul) a cada pocillo de una placa de 96 pocillos. Se diluyó Akt1 purificada hasta la concentración apropiada en tampón de quinasa, y se suministraron 10 \mul de la enzima diluida a cada pocillo. Los compuestos diluidos apropiadamente en regulador de reacción que contenía Me_{2}SO al 10% también se suministraron en alícuotas de 10 \mul. Las reacciones se iniciaron añadiendo 10 \mul de solución ATP que contenía ATP 5 \muM y 0,25 \muCi de [y-^{33}P]ATP en tampón de quinasa. Las concentraciones finales de los componentes fueron: péptido biotinilado 1 \muM, 200 ng de enzima Akt1, 0,25 \muCi de [y-^{33}P]ATP, ATP frío 2 \muM, Tris 50 mM-HCl, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, TCEP 1 mM, albúmina de suero bovino al 0,02%, Me_{2}SO al 2% y vanadiato sódico 0,1 mM. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas, y al final de la incubación, las reacciones se detuvieron añadiendo 200 \mul de solución de detención que contenía ATP 1 mM, EDTA 5 mM en solución salina regulada con fosfato, seguido de transferencia de 200 \mul de la mezcla a placas Flash revestidas con estreptavidina. Los péptidos biotinilados se dejaron unir a las placas Flash durante una hora, a temperatura ambiente, seguido de dos enjuagues con tampón de lavado. Las placas se sometieron a recuento usando un instrumento TopCount.
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Ensayos de CDK2 Construcciones de baculovirus
Se hizo una clonación de ciclinas A y E en pFASTBAC (Invitrogen) por medio de PCR, con la adición de una secuencia GluTAG (EYMPME) en el extremo amino-terminal a fin de permitir la purificación en columnas de afinidad anti-GluTAG. Las proteínas expresadas tenían un tamaño de aproximadamente 46 kDa (ciclina E) y 50 kDa (ciclina A). Se hizo además una clonación de CDK2 en pFASTBAC por medio de PCR, con la adición de una marca de epítopo de hemaglutinina en el extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada tenía un tamaño de aproximadamente 34 kDa.
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Producción enzimática
Los baculovirus recombinantes que expresaban las ciclinas A, E y CDK2 infectaron células Sf9, con una multiplicidad de infección (MOI) de 5, durante 48 horas. Se cosecharon las células por centrifugación a 1000 r. p. m. durante 10 minutos. Las miniesferas que contenían ciclina (E o A) se combinaron con las miniesferas celulares que contenían CDK2, y se lisaron sobre hielo durante 30 minutos, en un volumen de tampón de lisis cinco veces mayor que el volumen de las miniesferas, con Tris 50 mM, pH 8,0, NP40 al 0,5%, DTT 1 mM, e inhibidores de proteasa/fosfatasa (Roche Diagnostics GmBH, Mannheim, Alemania). Las mezclas se agitaron durante 30-60 minutos, a fin de promover la formación de complejo ciclina-CDK2. Los lisados mixtos luego se centrifugaron a 15.000 r. p. m. durante 10 minutos, y se retuvo el sobrenadante. Entonces se usaron 5 ml de cuentas anti-GluTAG (para un litro de células Sf9) a fin de capturar complejos de ciclina-CDK2. Las cuentas ligadas se lavaron tres veces con tampón de lisis. Las proteínas se eluyeron en forma competitiva con tampón de lisis que contenía 100-200 \mug/ml del péptido GluTAG. El eluido se dializó durante la noche en 2 litros de tampón de quinasa con Tris 50 mM, pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadiato sódico 100 \muM y glicerol al 20%. La enzima se almacenó en alícuotas a
-70ºC.
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Ensayo de quinasa in vitro
Se efectuaron ensayos de quinasas CDK2 (dependientes de ciclinas A o E) en placas de 96 pocillos de baja unión de proteínas (Corning Inc., Corning, New York). Se diluyó la enzima a una concentración final de 50 \mug/ml en tampón de quinasa con Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadiato sódico 0,1 mM. El sustrato utilizado en estas reacciones fue un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongeló en hielo y se diluyó hasta 2 \muM en tampón de quinasa. Se diluyeron los compuestos en DMSO al 10% hasta las concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se mezclaron 20 \mul de la solución enzimática de 50 \mug/ml (1 \mug de enzima) y 20 \mul de la solución de sustrato 1 \muM, luego se combinaron con 10 \mul de compuesto diluido en cada pocillo para ensayo. La reacción de quinasa se inició mediante la adición de 50 \mul de ATP 4 \muM y 1 \muCi de 33P-ATP (de Amersham, Reino Unido). La reacción se dejó proceder durante 1 hora a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción añadiendo 200 \mul de tampón de detención con Triton X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM y 5 mg/ml de cuentas de SPA revestidas con estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las cuentas de SPA luego se capturaron en una placa filtro de 96 pocillos GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un cosechador universal Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Se eliminaron las señales no específicas mediante el lavado de las cuentas dos veces con NaCl 2 M, luego dos veces con NaCl 2 M y con ácido fosfórico al 1%. Entonces se midió la señal radiactiva usando un contador de centelleo líquido de 96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin Elmer Life Sciences).
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Determinación de CI_{50}
Se trazaron curvas de dosis-respuesta a partir de la información de inhibición generada, por duplicado, a partir de diluciones seriales de 8 puntos de los compuestos inhibitorios. Se trazó la concentración de compuesto contra el % de actividad de quinasa, calculado por CPM de muestras tratadas dividido por CPM de muestras sin tratar. Con el objetivo de generar valores de CI_{50}, las curvas de dosis y respuesta entonces se adaptaron a una curva sigmoide modelo, y se derivaron los valores de CI_{50} por análisis de regresión no lineal.
Los compuestos 3, 5, 7, 8, 10, 12, 13, 16, 20, 23 y 24, descritos con anterioridad, exhibieron una inhibición de Akt1 superior al 90% cuando se ensayaron en una concentración de 1,1 mcg/ml.
Los valores de CI_{50} de los compuestos de Fórmula I de la presente invención se exponen en la siguiente Tabla. Los valores de CI_{50} (inhibición de AKT1) se clasifican como, "A" para valores de CI_{50} inferiores a aproximadamente 100 nanomolar (nM) (<100 nM), "B" para valores de CI_{50} en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 nM (100 nM-1000 nM), y "C" para valores de CI_{50} superiores a 1000 nM (>1000 nM).
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72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
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86
87
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89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99 
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La Tabla a continuación expone algunos compuestos representativos con sus valores de CI_{50} (inhibición de AKT1) específicos:
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100
101

Claims (30)

  1. \global\parskip0.980000\baselineskip
    1. Un compuesto de Fórmula (I):
    102
    o a una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    \quad
    A^{1} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y -O-,
    \quad
    A^{2} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, -O-, -N(R^{5})-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -S(O)_{2}-N(R^{6})-, -N(R^{6})-S(O)_{2}-, -C(R^{7})_{2}-N(R^{5})-, -N(R^{5})-C(R^{7})_{2}-, -C(O)-N(R^{6})-, -N(R^{6})-C(O)-, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})-, -C(R^{7})_{2}-C=N- y -N=C-C(R^{7})_{2}-;
    \quad
    A^{3} se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, ciclopropileno, alquenileno, alquinileno, -N(R^{5})-, -O-, -S-, -S(O)_{2}-, -C(O)N(R^{6})- y -N(R^{6})C(O)-;
    \quad
    cada uno de R^{1} y R^{2} se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, uno o más alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, -alquileno-O-alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -CN, halógeno, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo y -alquileno-heterociclilo, sustituidos con hidroxilo,
    \quad
    donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho -alquileno-heterociclilo de R^{1} o R^{2} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente; y con la condición de que:
    5)
    si R^{1} y/o R^{2} son alcoxi, el átomo de oxígeno de dicho alcoxi no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
    6)
    si R^{1} y/o R^{2} son -CN, dicho -CN no esté enlazado a un átomo de S, N u O de A^{1} o A^{2};
    7)
    si R^{1} es halógeno, A^{1} sea un enlace covalente; y
    8)
    si R^{2} es halógeno, A^{2} sea un enlace covalente;
    \quad
    R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, -N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-C(O)-N(R^{6})_{2}, -N(R^{6})-S(O)_{2}-R^{6}, -C(O)-alquilo, -alquileno-O-alquilo, -CN, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, alquileno-heterociclilo y alquinilo;
    \quad
    donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, o la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente; dicho heterociclilo o la porción heterociclilo de dicho alquileno-heterociclilo de R^{3} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Z, que se seleccionan de modo independiente;
    \quad
    R^{4} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-O-alquilo, alquileno-O-alquilo y -alquileno-O-C(O)-alquilo;
    \quad
    R^{5} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, -alquileno-N(R^{8})_{2}, alcoxi, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -alquileno-heteroarilo, -C(O)-alquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquileno-arilo, -C(O)-heteroarilo, C(O)-alquileno-heteroarilo, -S(O)_{2}-arilo, -S(O)_{2}-alquileno-arilo, -S(O)_{2}-heteroarilo y -S(O)_{2}-alquileno-heteroarilo;
    \newpage
    \global\parskip1.000000\baselineskip
    \quad
    donde dicho arilo, la porción arilo de -C(O)-arilo, la porción arilo de -alquileno-arilo, o la porción arilo de -S(O)_{2}-arilo de R^{5} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y que se seleccionan de modo independiente;
    \quad
    cada R^{6} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
    \quad
    donde dicho arilo o la porción arilo de alquileno-arilo de R^{6} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
    \quad
    cada R^{7} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, -N(R^{8})_{2}, -CN, halo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, -alquileno-arilo y -alquileno-heteroarilo,
    \quad
    donde dicho arilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo y dicho heteroarilo de R^{7} están sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
    \quad
    cada R^{8} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, haloalquilo, -alquileno-arilo, arilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo,
    \quad
    donde dicho arilo de R^{8} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Y, que se seleccionan de modo independiente;
    \quad
    X es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, -OR^{9}, -N(R^{5})^{2} y -C(O)N(R^{6})_{2};
    \quad
    Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -alquileno-arilo, -OH, -OR^{9}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{9})_{2}, -N(R^{9})-C(O)-R^{9}, -N(R^{9})-C(O)-N(R^{9})_{2}, -C(O)N(R^{9})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{9})-S(O)_{2}-(R^{9})_{2} y -S(O)_{2}N(R^{9})_{2};
    \quad
    cada R^{9} se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, arilo, -alquileno-arilo, heteroarilo, -alquileno-heteroarilo; y
    \quad
    Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo, uno o más alquilo, arilo, -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, -CN, haloalquilo, -alquileno-C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -N(R^{8})_{2} y -alquileno-N(R^{8})_{2} hidroxi-sustituidos, -S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -alquileno-S(O)_{2}-N(R^{8})_{2}, -N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-N(R^{8})_{2}, -alquileno-N(R^{8})-C(O)-R^{8}, -alquileno-S(O)_{2}-R^{8}, -N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8} y -alquileno-N(R^{8})-S(O)_{2}-R^{8}, cicloalquilo, heterociclilo, -alquileno-heterociclilo, heteroarilo y -alquileno-heteroarilo, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo,
    \quad
    donde dicho arilo, heteroarilo, la porción arilo de dicho -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquile- no-O-arilo y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; y
    \quad
    R^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, -NH_{2}, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, hidroxilo, arilo, ariloxi, -O-alquileno-arilo, -NH(alquilo), -N(alquilo)_{2}, -NH(arilo), -N(arilo)_{2}, -NH-alquileno-arilo, -N(alquil)-alquileno-arilo, -alquileno-arilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH(alquilo), -C(O)N(alquilo)_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH(alquilo), -S(O)_{2}N(alquilo)_{2}, -NHC(O)-alquilo, -N(alquil)C(O)-alquilo, -NHC(O)-arilo, -N(alquil)C(O)-arilo, -NH-S(O)_{2}-alquilo, -N(alquil)-S(O)_{2}-alquilo, -NH-S(O)_{2}-arilo y -N(alquil)-S(O)_{2}-arilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5}).
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde A^{3} es un enlace covalente.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6}).
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} es H, -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) o halógeno.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo (C_{6}-C_{10}), halógeno o -NH_{2}.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{4} es H.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, donde X es H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2}.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH, -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4}) -N(R^{8})_{2}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros,
    donde dichos arilo, heteroarilo, la porción arilo de dichos -alquileno-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-O-arilo, y la porción heteroarilo de dicho -alquileno-heteroarilo están sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes R^{10}, que se seleccionan de modo independiente; y
    R^{10} es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi e hidroxialquilo.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    \quad
    A^{2} es un enlace covalente o -N(R^{5})-;
    \quad
    A^{3} es un enlace covalente;
    \quad
    R^{1} es H o heterociclilo (C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o sustituido con uno o más grupos Z;
    \quad
    R^{2} es H, -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) o halógeno; donde dicha porción arilo (C_{6}-C_{10}) de -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}) de R^{2}, y dicha porción heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}) de R^{2} están independientemente sin sustituir o sustituidas con uno o más grupos Y;
    \quad
    R^{3} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), -arilo (C_{6}-C_{10}), halógeno, o -NH_{2};
    \quad
    R^{4} es H;
    \quad
    R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10});
    \quad
    X es H o alquilo (C_{1}-C_{6});
    \quad
    Y es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, arilo, -O-alquilo, -CN y -NO_{2};
    \quad
    Z es uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-heteroarilo (C_{2}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH, -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2}, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -C(O)OH, o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    \quad
    A^{1} es un enlace covalente; y
    \quad
    R^{1} es heterociclilo (C_{2}-C_{6}); donde dicho heterociclilo (C_{2}-C_{6}) de R^{1} está sin sustituir o está sustituido con uno o más grupos Z.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 14, donde:
    \quad
    R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman juntos un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    \quad
    A^{2} es -N(R^{5})-;
    \quad
    R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y
    \quad
    R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
  16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    \quad
    A^{2} es un enlace covalente; y
    \quad
    R^{2} es H o halógeno.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    \quad
    A^{1} es un enlace covalente;
    \quad
    R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente, o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros;
    \quad
    A^{2} es -N(R^{5})-;
    \quad
    R^{2} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}); y
    \quad
    R^{5} es H o -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}).
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 9, donde:
    \quad
    R^{1} se selecciona del grupo que consiste en:
    103
  19. 19. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
    \quad
    A^{1} es un enlace covalente;
    \quad
    R^{1} se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo sin sustituir, piperidinilo sin sustituir, pirrolidinilo sin sustituir, y piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, donde cada uno está sustituido con uno o más sustituyentes Z que se seleccionan de modo independiente; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros;
    \quad
    A^{2} es un enlace covalente; y
    \quad
    R^{2} es H o halógeno.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 20, donde:
    \quad
    Z se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -alquileno (C_{1}-C_{4})-O-alquileno (C_{1}-C_{4})-arilo (C_{6}-C_{10}), -N(R^{8})_{2}, -alquileno (C_{1}-C_{4})-N(R^{8})_{2}, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -alquileno (C_{1}-C_{6})-OH; o donde dos sustituyentes Z en átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno adyacente o en un solo átomo de carbono, junto con el átomo o los átomos de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el átomo de nitrógeno adyacente a los que dichos sustituyentes Z están unidos, forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de cuatro a siete miembros.
  21. 21. Un compuesto purificado de la reivindicación 1.
  22. 22. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula (IA):
    104
    en la que A^{1}, A^{2}, R^{1}, R^{2} se definen como se muestra en la Tabla a continuación:
    105
    106
    107
    108
    109
    110
    111
    112
    113
    114
    115
    116
    117
    118
    o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
    \vskip1.000000\baselineskip
  23. 23. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
    \vskip1.000000\baselineskip
    \vskip1.000000\baselineskip
    119
    120
    121
    122
    123
    124
    125
    126
    127
    128 
    \vskip1.000000\baselineskip
    o una sal, solvato o ester farmacéuticamente aceptable de los mismos.
    \vskip1.000000\baselineskip
  24. 24. El compuesto de la reivindicación 24, seleccionado del grupo que consiste en:
    \vskip1.000000\baselineskip
    129
    130
    131
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. El compuesto de la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es
    132
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 26. Una composición que comprende:
    \quad
    un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y
    \quad
    al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  27. 27. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección,
    donde dicha enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en inmunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares, trastornos endocrinos, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, oncogenia, enfermedad de Alzheimer, cardiopatías, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, ateroesclerosis y enfermedades de las vías respiratorias.
  28. 28. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad, trastorno o afección es cáncer.
  29. 29. El uso de la reivindicación 27, en el que el medicamento está en una forma para administrar adicionalmente al menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un segundo inhibidor de quinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoideo, un agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia inherente a múltiples fármacos, un agente antiemético, un agente útil en el tratamiento de la anemia, un agente útil en el tratamiento de la neutropenia y un agente mejorador de la inmunidad.
  30. 30. Un compuesto de cuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para el uso como un medicamento.
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