JP2018172360A - インフラマソームを標的とする低分子化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
A及びBは、各々独立して、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、及び
ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで、A及びBは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
シアノ、
カルボキシ
−(C=O)−アルキル、
−(C=O)−アルコキシ、
−(C=O)−NH−アルキル、
−(C=O)−NH−アルケニル
−CH2−アミン、
−CH2−置換アミン、
−CH2−O−(C=O)−(CH(アルキル))−NH−(C=O)−アルキル
−O−(C=O)−アルキル、
−O−(C=O)−アルコキシ、
−NH−(CH2)2−O−ヒドロキシアルキル、
−NH−(C=O)−アルキル、
−NH−(C=O)−アルコキシ、
ハロゲン、アルキル又はアルケニルで場合により置換されているヘテロアリール、
アルキル、アルケニルで場合により置換されているヘテロシクリル、及び
アリールで場合により置換されているヘテロシクリル−(C=O)−
からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されており;
Lが、結合であるか、或いは
−NH−、
−CHRC−(CH2)n−NH−(C=O)−(CH2)n−O−、
−(CH2)n−、
−NH−(C=O)−CHRC−NRN−(CH2)n−、
−NH−(CH2)n−NH−、
−(CH2)n−NH−、
−(C=O)−NH−、
−O−(CH2)n−NH−、
−NH−(C=O)−NH−、
−(4−(C=O))−ピペラジン−1−イル、
−NH−(C=O)−
−(SO2)−NH−CHRC−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−であり;
RCは、水素、アルキル、−CH2COOH、ヘテロシクリルであり;
RNは、水素又はアルキルであり;
nは、0〜3である]
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
[式中、
Aが、
フェニル、
1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、
シクロヘキシル、
ベンゾフラニル、
チアゾリル、
ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリニル、
2H−プリニル、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、
2H−クロメン−3−イル、
ベンゾ[d]チアゾリル、
オキサゾール、又は
イソインドリニルであり;
Bが、
フェニル、
1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、
フラニル、
ピリミジニル、
チアゾリル、
キノリニル、
1,3,4−チアジアゾリル、
1H−ピロロ[2,3−b]キノキサニリル、
2H−ベンゾ[e][1,2]チアジニリル、
チエニル、又は
2,3−ジヒドロ−1H−インデニルであり;
ここで、A及びBは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−(C=O)−アルコキシ、
−(C=O)−NH−アルケニル
−CH2−置換アミン
−CH2−O−(C=O)−(CH(アルキル))−NH−(C=O)−アルキル
−O−(C=O)−アルキル、
−NH−(CH2)2−O−ヒドロキシアルキル、
−NH−(C=O)−アルキル、
ピリジニル、
4−アルキル−ピペラジン−1―イル、
4−アルケニル−ピペラジン−1―イル、及び
4−(4−アルコキシ−フェニル)−ピペラジン−1―イル−(C=O)−
からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されており;
Lが、結合であるか、或いは
−NH−、
−CH(ピペリジン−1−イル)−(CH2)−NH−(C=O)−CH2−O−、
−CH2−、
−NH−(C=O)−CH(CH3)−N(CH3)−CH2−、
−NH−(CH2)3−NH−、
−CH2−NH−、
−(C=O)−NH−、
−O−(CH2)2−NH−、
−NH−(C=O)−NH−、
−(4−(C=O))−ピペラジン−1−イル、
−NH−(C=O)−
−(SO2)−NH−CH(CH2COOH)−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−である]
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
[式中、
Aが、
フェニル、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、又は
ベンゾ[d]チアゾールであり;
Bが、
フェニル、
ナフチル、
キノリニル、又は
チエニルであり
ここで、A及びBが、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−(C=O)−アルコキシ、及び
−NH−(C=O)−アルキル
からなる群より選択される少なくとも一つの置換基で場合により置換されており;
Lが、結合であるか、或いは
−CH2NH−、
−NH−(C=O)−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−である]
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
2−(ジエチルアミノ)−9H−フルオレン−9−オール、
N1,N1−ジメチル−N4−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼン−1,4−ジアミン、
N−(2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(o−トリルオキシ)アセトアミド、
ビス(2,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル)メタンハイドレート、
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
N−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−((4−エチルベンジル)(メチル)アミノ)プロパンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ジベンゾ[b、d]フラン−2−スルホンアミド、
N1,N3−ジフェニルプロパン−1,3−ジアミン、
エチル 4−((4−(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)ベンゾエート、
エチル 4−アミノ−2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシラート、
N−(4−(ジエチルアミノ)フェニル)−3−メチルベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N1,N1−ジエチル−N4−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン、
N−(2−(4−クロロフェノキシ)エチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン、
1−(5−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(m−トリル)尿素、
(2−フェニルチアゾール−5−イル)メチルアセチルバリネート、
(4−(3−(アリルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
4−(7−メトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−イル)−N,N−ジメチルアニリン、
N−アリル−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボキサミド、
2−(3−ブロモ−4−メチルベンズアミド)安息香酸メチル、
(2−クロロエトキシ)エチル)アミノ)−3−メチル−3,7−ジヒドロ−2H−プリン−2−オン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(4−(2−メチルアリル)ピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
5−(ナフタレン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−((4−ブロモ−2−クロロフェニル)スルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン酸、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド、
3−(5−(シクロヘキシルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−6−メトキシ−2H−クロメン−2−オン、
5−アミノ−2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェノール、
N−アリル−2−アミノ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]キノキサリン−3−カルボキサミド、
(1E、4E)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン、
2−メチル−3−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)カルバモイル)−1,1−ジオキシド−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−4−イルアセテート、
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−メチルチオフェン−2−イル)アセトアミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン−1,3−ジオン、及び
1−(3−(ペンチルオキシ)フェノキシ)ヘプタン−4−オール、
からなる群より選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
エチル 4−((4−(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)ベンゾエート、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド、
5−(ナフタレン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(1E、4E)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン、及び
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−メチルチオフェン−2−イル)アセトアミド、
からなる群より選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
(b)医薬的に許容される担体
を含む、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
別段規定されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる次の用語は、以下に示される定義を有する。明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が別のものを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。
一般に、本出願において用いられる命名法は、CHEMDRAW(登録商標)に基づく。本明細書に示される化学構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、各キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、かかる原子の全ての天然に存在するアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。
A及びBは、各々独立して、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、及び
ヘテロアリールからなる群より選択され;
好ましくは、
Aが、
フェニル、
1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、
シクロヘキシル、
ベンゾフラニル、
チアゾリル、
ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリニル、
2H−プリニル、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、
2H−クロメン−3−イル、
ベンゾ[d]チアゾリル、
オキサゾール、又は
イソインドリニルであり;
Bが、
フェニル、
1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、
フラニル、
ピリミジニル、
チアゾリル、
キノリニル、
1,3,4−チアジアゾリル、
1H−ピロロ[2,3−b]キノキサニリル、
2H−ベンゾ[e][1,2]チアジニリル、
チエニル、又は
2,3−ジヒドロ−1H−インデニルであり;
更に好ましくは、
Aが、
フェニル、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、又は
ベンゾ[d]チアゾールであり;
Bが、
フェニル、
ナフチル、
キノリニル、又は
チエニルである。
A及びBは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
シアノ、
カルボキシ
−(C=O)−アルキル、
−(C=O)−アルコキシ、
−(C=O)−NH−アルキル、
−(C=O)−NH−アルケニル
−CH2−アミン、
−CH2−置換アミン、
−CH2−O−(C=O)−(CH(アルキル))−NH−(C=O)−アルキル
−O−(C=O)−アルキル、
−O−(C=O)−アルコキシ、
−NH−(CH2)2−O−ヒドロキシアルキル、
−NH−(C=O)−アルキル、
−NH−(C=O)−アルコキシ、
ハロゲン、アルキル又はアルケニルで場合により置換されているヘテロアリール、
アルキル、アルケニルで場合により置換されているヘテロシクリル、及び
アリールで場合により置換されているヘテロシクリル−(C=O)−
からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されており;
好ましくは、
ここで、A及びBは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−(C=O)−アルコキシ、
−(C=O)−NH−アルケニル
−CH2−置換アミン
−CH2−O−(C=O)−(CH(アルキル))−NH−(C=O)−アルキル
−O−(C=O)−アルキル、
−NH−(CH2)2−O−ヒドロキシアルキル、
−NH−(C=O)−アルキル、
ピリジニル、
4−アルキル−ピペラジン−1―イル、
4−アルケニル−ピペラジン−1―イル、及び
4−(4−アルコキシ−フェニル)−ピペラジン−1―イル−(C=O)−
からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されており;
更に好ましくは、
ここで、A及びBが、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−(C=O)−アルコキシ、及び
−NH−(C=O)−アルキル
からなる群より選択される少なくとも一つの置換基で場合により置換されている。
Lは、結合であるか、或いは
−NH−、
−CHRC−(CH2)n−NH−(C=O)−(CH2)n−O−、
−(CH2)n−、
−NH−(C=O)−CHRC−NRN−(CH2)n−、
−NH−(CH2)n−NH−、
−(CH2)n−NH−、
−(C=O)−NH−、
−O−(CH2)n−NH−、
−NH−(C=O)−NH−、
−(4−(C=O))−ピペラジン−1−イル、
−NH−(C=O)−
−(SO2)−NH−CHRC−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−
RCは、水素、アルキル、−CH2COOH、ヘテロシクリルであり;
RNは、水素又はアルキルであり;
nは、0〜3であり、
好ましくは、
Lが、結合であるか、或いは
−NH−、
−CH(ピペリジン−1−イル)−(CH2)−NH−(C=O)−CH2−O−、
−CH2−、
−NH−(C=O)−CH(CH3)−N(CH3)−CH2−、
−NH−(CH2)3−NH−、
−CH2−NH−、
−(C=O)−NH−、
−O−(CH2)2−NH−、
−NH−(C=O)−NH−、
−(4−(C=O))−ピペラジン−1−イル、
−NH−(C=O)−
−(SO2)−NH−CH(CH2COOH)−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−であり、
更に好ましくは、
Lが、結合であるか、或いは
−CH2NH−、
−NH−(C=O)−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−である。
2−(ジエチルアミノ)−9H−フルオレン−9−オール、
N1,N1−ジメチル−N4−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼン−1,4−ジアミン、
N−(2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(o−トリルオキシ)アセトアミド、
ビス(2,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル)メタンハイドレート、
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
N−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−((4−エチルベンジル)(メチル)アミノ)プロパンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ジベンゾ[b、d]フラン−2−スルホンアミド、
N1,N3−ジフェニルプロパン−1,3−ジアミン、
エチル 4−((4−(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)ベンゾエート、
エチル 4−アミノ−2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシラート、
N−(4−(ジエチルアミノ)フェニル)−3−メチルベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N1,N1−ジエチル−N4−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン、
N−(2−(4−クロロフェノキシ)エチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン、
1−(5−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(m−トリル)尿素、
(2−フェニルチアゾール−5−イル)メチルアセチルバリネート、
(4−(3−(アリルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
4−(7−メトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−イル)−N,N−ジメチルアニリン、
N−アリル−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボキサミド、
2−(3−ブロモ−4−メチルベンズアミド)安息香酸メチル、
(2−クロロエトキシ)エチル)アミノ)−3−メチル−3,7−ジヒドロ−2H−プリン−2−オン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(4−(2−メチルアリル)ピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
5−(ナフタレン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−((4−ブロモ−2−クロロフェニル)スルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン酸、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド、
3−(5−(シクロヘキシルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−6−メトキシ−2H−クロメン−2−オン、
5−アミノ−2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェノール、
N−アリル−2−アミノ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]キノキサリン−3−カルボキサミド、
(1E、4E)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン、
2−メチル−3−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)カルバモイル)−1,1−ジオキシド−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−4−イルアセテート、
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−メチルチオフェン−2−イル)アセトアミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン−1,3−ジオン、又は
1−(3−(ペンチルオキシ)フェノキシ)ヘプタン−4−オールであり
好ましくは、
エチル 4−((4−(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)ベンゾエート、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド、
5−(ナフタレン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(1E、4E)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン、又は
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−メチルチオフェン−2−イル)アセトアミドである。
本発明の化合物は、市販で入手可能であるか、文献で既知であるか、又は当業者が標準的な方法を用いて容易に得られる。
本発明は、少なくとも1個の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は医薬的に許容される塩又はその溶媒和物を、少なくとも1個の医薬的に許容される担体、及び場合により他の治療及び/又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、市販で入手可能であるか、文献で既知であるか、又は当業者が標準的な方法を用いて容易に得られる。
コムギ無細胞タンパク質合成系を用いて調製したASC及びNLRP3並びにAlphaScreenを用いて再構成したインフラマソームを調節する化合物を探索した。
NLRP3−biotin(コムギ無細胞合成)
FLAG−ASC(PYD)(コムギ無細胞合成)
FLAG−ASC(CARD)(コムギ無細胞合成)
Tris(ナカライテスク、特級)
Tween20(SigmaAldrich, BioXtra)
BSA(和光純薬、1級)
Monoclonal ANTI−FLAG M2 antibody produced in mouse (SIGMA,LOT No.SLBG5311)
AlphaScreen IgG ProteinA detection kit (PerkinElmer, 6760617)
Opti plate−384(PerkinElmer, 6007299)
Pecus 電動ピペット(Sartorius, 735341)
FlexDrop PLUS(PerkinElmer, FlexDrop)
インキュベーター(サンヨー)
ボルテックス(MS機器)
EnVision Multilabel Reader(PerkinElmer, 2104−0010)
(1)ストック試薬の調製
(1)−1 1M Tris−HCl pH8.0
(1)−2 0.1% Tween20
(1)−3 10mg/mL BSA
(3)−1 プレートフォーマット
FlexDropにて384wellプレートに、NLRP3−biotinタンパク液を9.8μL/wellずつ、全面に分注した。
遠心機でスピンダウンした。
FlexDropにて384wellプレートに、FLAG−ASC(PYD)タンパク液を10.0μL/wellずつ、2−23行に分注した。
BioHitにて384wellプレートに、FLAG−ASC(CARD)タンパク液を10.0μL/wellずつ、1,24行に分注した。
遠心機でスピンダウンした。
遮光下で、FlexDropにて384wellプレートに、ビーズ希釈液を10.0μL/wellずつ、全面に分注した。
遠心機でスピンダウンした。
遮光下、25℃、24時間インキュベーションした。
Envisionで測定
(1)データQC
BackgroundとControlの測定値からプレート毎のS/B、CV(Background、Control)、Z’を算出した(n=32)。
・S/B=MeanC/MeanB
・CV(%)=100(SDB/MeanB)および100(SDC/MeanC)
・Z’=1−(3SDB+3SDC)/(MeanC−MeanB)
Controlを反応100%、Backgroundを反応0%として阻害率(InH%)を算出した。
・InH(%)=100{1−(Sample−Background)/(Control−Background)}
MeanB:Backgroundの平均値
MeanC:Controlの平均値
SDB:Backgroundの標準偏差
SDC:Controlの標準偏差
1次スクリーニングで得られた化合物1から32の系列希釈(N=4、濃度48.33/16.67/4.17/1.00/0.25μM)を行ない、濃度依存的にインフラマソームを調節する化合物を探索した。化合物1、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物9、化合物16、化合物19、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物30、化合物31、化合物32が濃度依存的にインフラマソームを調節した。
インフラマソームを調節する化合物をASCとNLRP3を強制発現させたHEK293T細胞に作用させ、NF−kB活性化に与える影響と、LDHの放出を指標にした細胞毒性試験を行う。
DMSO(SIGMA特級)
HEPES(SIGMA特級)
塩化カルシウム(SIGMA特級)
塩化ナトリウム(SIGMA特級)
リン酸水素2ナトリウム(SIGMA特級)
Dual−Luciferase Reporter Assay System(Promega)
Cyto Tox 96(Promega)
12 wellプレート(FALCON)
96 wellプレート(FALCON)
GloMax Explorer(Promega)
CO2インキュベーター(SANYO)
SPECTRA FLUOR(TECAN)
(1)ストック試薬の調整
(1)−1 2×HEPES Buffer
2Mになるように必要量を溶解し、0.22mmフィルター滅菌後、4℃保存した。
0.5% DMSO−DMEMで希釈した。
HEK293T細胞を10%FBS−DMEM培地で1×105cells/mlの密度で、37℃、5%CO2の条件で12wellプレートで培養した。
(1)NF−kB活性化
各ウェルの発光測定値を、pcDNA3−NLRP3−FLAG+pcDNA3−ASCのかわりに、pcDNA3プラスミドを遺伝子導入したサンプルの発光測定値で除し、
活性化値とした。各薬剤の0μM(DMSOのみ)での培養時の細胞のNF−kB活性化値を100%として、5μM、50μMでの活性化値を%で表した。結果を以下の表に示す。
HEK293T細胞を1%TritonX100DMEM;10%FBSで16時間培養した培養上清中のLDH比色値を100%とし、DMEM;10%FBSのLDH比色値を0%として各培養上清中の比色値を%毒性とした。結果を以下の表に示す。
1.目的
末梢血単核球からのIL−8、IL−1β、及びTNF−αの産生阻害、並びに細胞毒性を評価した。
DMSO(SIGMA特級)
Lipopolysaccharides from E.coli O55:B5(L2880)(SIGMA)
Cyto Tox 96(Promega)
Ficoll−Paque PLUS(GE)
IL−1b ELISA set(BD)
LEGEND XFR Centrifuge(冷却遠心機)(Thermo SCIENTIFIC)
CO2インキュベーター(SANYO)
SPECTRA FLUOR(TECAN)
24 well Tissue Culture plate(FALCON)
F96 CERT MAXISORP NUNC−IMMUNO PLATE(Thermo SCIENTIFIC / nunc)
(1)末梢血単核球の調整
あらかじめヘパリンNa注1万単位/10mLの500μlを吸引したシリンジに23G針で自己新鮮血20mlを採血し(ヘパリン採血)し、Ficoll−Paque PLUS 5mlをあらかじめ入れた試験管に10mlずつ重層し、3000rpm4℃で20分間遠心し、単核球分画を10%FBS−RPMI1640培地12mlに懸濁した。
試験化合物が100μM、10μM、0μM(−)になるよう、0.5% DMSO−0.2ng/mL LPS入りRPMI1640+10%FBSで希釈した。
希釈した化合物サンプルが150μL入ったウェルへ、末梢血単核球を10%FBS−RPMI1640培地で2×106cells/mlの密度で150μlずつアプライし、LPSが0.1ng/mL、提供された化合物が50uM、5uM、0uM(−)の終濃度になるようにし、37℃、5%CO2の条件で8時間培養した。8時間後、培養上清を200μlずつ回収し、ELISAsetの仕様書に従ってサイトカイン濃度を定量した(IL−8、IL−1β、及びTNF−α)。同時にCytoTox 96(promega)のプロトコルに従い、25mlの培養上清と25mlのSubstrate Mixを混合し、遮光のうえ室温30分静置し、25μlの反応停止液を加えて、490nmの吸光度をSPECTRA FLUORで測定した。
(1)サイトカイン産生
培養上清中に含まれるサイトカイン濃度の絶対値を表した。
末梢血単核球を1%TritonX−10%FBS−RPMI1640培地で8時間培養した培養上清中のLDH比色値を100%とし、10%FBS−RPMI1640培地のLDH比色値を0%として各培養上清中の比色値を%毒性とした。
結果を以下の表に示す。
NLRP3インフラマソーム活性化候補化合物である、化合物30、化合物22はインフラマソームを介した免疫賦活薬候補となる。
Claims (12)
- 式(I):
A−L−B
[式中、
A及びBは、各々独立して、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、及び
ヘテロアリールからなる群より選択され;
ここで、A及びBは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
シアノ、
カルボキシ
−(C=O)−アルキル、
−(C=O)−アルコキシ、
−(C=O)−NH−アルキル、
−(C=O)−NH−アルケニル
−CH2−アミン、
−CH2−置換アミン、
−CH2−O−(C=O)−(CH(アルキル))−NH−(C=O)−アルキル
−O−(C=O)−アルキル、
−O−(C=O)−アルコキシ、
−NH−(CH2)2−O−ヒドロキシアルキル、
−NH−(C=O)−アルキル、
−NH−(C=O)−アルコキシ、
ハロゲン、アルキル又はアルケニルで場合により置換されているヘテロアリール、
アルキル、アルケニルで場合により置換されているヘテロシクリル、及び
アリールで場合により置換されているヘテロシクリル−(C=O)−
からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されており;
Lが、結合であるか、或いは
−NH−、
−CHRC−(CH2)n−NH−(C=O)−(CH2)n−O−、
−(CH2)n−、
−NH−(C=O)−CHRC−NRN−(CH2)n−、
−NH−(CH2)n−NH−、
−(CH2)n−NH−、
−(C=O)−NH−、
−O−(CH2)n−NH−、
−NH−(C=O)−NH−、
−(4−(C=O))−ピペラジン−1−イル、
−NH−(C=O)−
−(SO2)−NH−CHRC−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−であり;
RCは、水素、アルキル、−CH2COOH、ヘテロシクリルであり;
RNは、水素又はアルキルであり;
nは、0〜3である]
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 - 式(I):
A−L−B
[式中、
Aが、
フェニル、
1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、
シクロヘキシル、
ベンゾフラニル、
チアゾリル、
ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリニル、
2H−プリニル、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、
2H−クロメン−3−イル、
ベンゾ[d]チアゾリル、
オキサゾール、又は
イソインドリニルであり;
Bが、
フェニル、
1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、
フラニル、
ピリミジニル、
チアゾリル、
キノリニル、
1,3,4−チアジアゾリル、
1H−ピロロ[2,3−b]キノキサニリル、
2H−ベンゾ[e][1,2]チアジニリル、
チエニル、又は
2,3−ジヒドロ−1H−インデニルであり;
ここで、A及びBは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−(C=O)−アルコキシ、
−(C=O)−NH−アルケニル
−CH2−置換アミン
−CH2−O−(C=O)−(CH(アルキル))−NH−(C=O)−アルキル
−O−(C=O)−アルキル、
−NH−(CH2)2−O−ヒドロキシアルキル、
−NH−(C=O)−アルキル、
ピリジニル、
4−アルキル−ピペラジン−1―イル、
4−アルケニル−ピペラジン−1―イル、及び
4−(4−アルコキシ−フェニル)−ピペラジン−1―イル−(C=O)−
からなる群より選択される少なくとも1つの置換基で場合により置換されており;
Lが、結合であるか、或いは
−NH−、
−CH(ピペリジン−1−イル)−(CH2)−NH−(C=O)−CH2−O−、
−CH2−、
−NH−(C=O)−CH(CH3)−N(CH3)−CH2−、
−NH−(CH2)3−NH−、
−CH2−NH−、
−(C=O)−NH−、
−O−(CH2)2−NH−、
−NH−(C=O)−NH−、
−(4−(C=O))−ピペラジン−1−イル、
−NH−(C=O)−
−(SO2)−NH−CH(CH2COOH)−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−である]
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、請求項1に記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 - 式(I):
A−L−B
[式中、
Aが、
フェニル、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、又は
ベンゾ[d]チアゾールであり;
Bが、
フェニル、
ナフチル、
キノリニル、又は
チエニルであり
ここで、A及びBが、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−(C=O)−アルコキシ、及び
−NH−(C=O)−アルキル
からなる群より選択される少なくとも一つの置換基で場合により置換されており;
Lが、結合であるか、或いは
−CH2NH−、
−NH−(C=O)−、又は
−CH=CH−(C=O)−CH=CH−である]
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、請求項1に記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 - 2−(ジエチルアミノ)−9H−フルオレン−9−オール、
N1,N1−ジメチル−N4−(2−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼン−1,4−ジアミン、
N−(2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(o−トリルオキシ)アセトアミド、
ビス(2,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル)メタンハイドレート、
N−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−アミン、
N−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−((4−エチルベンジル)(メチル)アミノ)プロパンアミド、
N−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)ジベンゾ[b、d]フラン−2−スルホンアミド、
N1,N3−ジフェニルプロパン−1,3−ジアミン、
エチル 4−((4−(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)ベンゾエート、
エチル 4−アミノ−2−(シクロヘキシルアミノ)ピリミジン−5−カルボキシラート、
N−(4−(ジエチルアミノ)フェニル)−3−メチルベンゾフラン−2−カルボキサミド、
N1,N1−ジエチル−N4−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)ベンゼン−1,4−ジアミン、
N−(2−(4−クロロフェノキシ)エチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリン、
1−(5−(4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−メチルチアゾール−2−イル)−3−(m−トリル)尿素、
(2−フェニルチアゾール−5−イル)メチルアセチルバリネート、
(4−(3−(アリルアミノ)−4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル)(3,4−ジクロロフェニル)メタノン、
4−(7−メトキシ−4,5−ジヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−イル)−N,N−ジメチルアニリン、
N−アリル−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボキサミド、
2−(3−ブロモ−4−メチルベンズアミド)安息香酸メチル、
(2−クロロエトキシ)エチル)アミノ)−3−メチル−3,7−ジヒドロ−2H−プリン−2−オン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−メチル−7−(4−(2−メチルアリル)ピペラジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
5−(ナフタレン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−((4−ブロモ−2−クロロフェニル)スルホンアミド)−3−(p−トリル)プロパン酸、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド、
3−(5−(シクロヘキシルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−6−メトキシ−2H−クロメン−2−オン、
5−アミノ−2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)フェノール、
N−アリル−2−アミノ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]キノキサリン−3−カルボキサミド、
(1E、4E)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン、
2−メチル−3−((5−メチルイソキサゾール−3−イル)カルバモイル)−1,1−ジオキシド−2H−ベンゾ[e][1,2]チアジン−4−イルアセテート、
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−メチルチオフェン−2−イル)アセトアミド、
2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−4,5,6,7−テトラフルオロイソインドリン−1,3−ジオン、及び
1−(3−(ペンチルオキシ)フェノキシ)ヘプタン−4−オール、
からなる群より選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 - エチル 4−((4−(ジメチルアミノ)ベンジル)アミノ)ベンゾエート、
N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)キノリン−2−カルボキサミド、
5−(ナフタレン−2−イル)−7−(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
(1E、4E)−1−(4−メトキシフェニル)−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ−1,4−ジエン−3−オン、及び
N−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−4−メチルチオフェン−2−イル)アセトアミド、
からなる群より選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 - インフラマソームが、NLRP3インフラマソームである、請求項1から5のいずれか一項に記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
- インフラマソーム関連疾患が、クリオピリン関連周期熱症候群、アルツハイマー病、2型糖尿病、粥状動脈硬化症、アミロイドーシス、脂肪性肝炎、痛風、偽痛風、パーキンソン病、全身性炎症反応症候群、メタボリックシンドローム、特発性線維症、石綿肺、珪肺、加齢黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、又はアレルギーである、請求項1から5のいずれか一項に記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
- インフラマソーム関連疾患が、クリオピリン関連周期熱症候群、アルツハイマー病、2型糖尿病、粥状動脈硬化症、又は特発性線維症である、請求項1から5のいずれか一項に記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。
- (a)請求項1記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び
(b)医薬的に許容される担体
を含む、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療のための医薬組成物。 - インフラマソーム関連疾患の処置方法であって、必要な対象に、有効量の請求項1記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法。
- インフラマソーム関連疾患の治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- インフラマソーム関連疾患の治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造における請求項1記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
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