CN108348509A - 用于治疗增殖减少性病症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及CDK8和/或CDK19抑制剂在治疗核糖体病以及以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的病症和骨合成代谢障碍中的用途。

Description

用于治疗增殖减少性病症的化合物
技术领域
本发明涉及治疗核糖体病(ribosomopathies)和以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的病症的领域。本发明还涉及治疗可通过增加骨形成而改善的病症。本发明公开了CDK8和/或CDK19抑制剂可用于治疗所述病症。
背景技术
迪亚蒙-布莱克范二氏贫血(Diamond-Blackfan Anemia,DBA)可被视为核糖体病模型适应症。它是由核糖体蛋白质基因中的单等位基因失活突变引起的，导致核糖体生物合成受到妨碍。DBA是一种纯红细胞再生障碍，其特征在于红细胞生成素应答红细胞前体的数量严重减少。DBA患者目前以输血或皮质类固醇治疗，这些疗法与严重不良反应和治疗相关的死亡相关(Blood.2010 Nov 11；116(19):3715-23)。舒-戴二氏综合征(Shwachman-Diamond Syndrome,SDS)是由SBDS基因中的双等位基因的亚等位基因突变引起的另一种核糖体病的实例，其导致大核糖体亚基的成熟受到妨碍(Ann N Y Acad Sci.2011Dec.1242:40-55)。DBA和SDS仅仅是由核糖体生物合成失败引起的其他几种“核糖体病”中的两种。这些综合征中诸如骨髓衰竭等症状背后的机制知之甚少，但可能与mRNA翻译失调和/或核糖体生物合成失败的后果有关，这可能会诱发应激反应的激活。这些疾病的治疗选择是有限的，需要新的基于机制的疗法。
发明内容
本发明人已经发现，细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和细胞周期蛋白依赖性激酶19(CDK19)在核糖体病和以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的病症以及骨合成代谢障碍的病因学中起关键作用。
因此，本发明的主要方面涉及用于治疗选自以下的适应症的化合物：核糖体病；以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病；和骨合成代谢障碍，其中所述化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶19(CDK19)的抑制剂。
附图说明
图1：DBA-1赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的剂量依赖性拯救。
该图表明，DBA-1赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的部分剂量依赖性拯救。如实施例1中所述培养和分析细胞。
图2：DBA-6赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的剂量依赖性拯救。
该图表明，DBA-1类似物DBA-6赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的部分剂量依赖性拯救。
图3：DBA-7赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的剂量依赖性拯救。
该图表明，DBA-1和DBA-6类似物DBA-7(15w in Saito etal.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628-42中的15w)赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的部分剂量依赖性拯救。
图4：DBA-4是CDK19抑制剂。
在18种选定的激酶上通过DiscoveRx LeadHunterTMDiscovery Services测试DBA-4。
图5：来自在468种激酶上DiscoveRx KinomeScan测试DBA-7(0.5μM)的相互作用图。
该图显示，人蛋白激酶组系统树(kinome phylogenetic tree)的艺术化表现(TREEspotTM)。在0.5μM，DBA-7是特异性CDK8/CDK19抑制剂。箭头指向CDK8和CDK19。结果类似于专利申请US 2014/0038958和Porter et al.J Biomol Screen.1999；4(2):67-73和专利WO 2013116786 A1中公开的2μM DBA-9。
图6：选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-8在鼠RPS19缺陷型红细胞祖细胞中显示增殖缺陷的部分剂量依赖性拯救。
该图表明，DBA-9类似物DBA-8赋予RPS19缺陷型鼠红细胞祖细胞增殖的部分剂量依赖性拯救。DBA-8已被描述为Senexin A和SNX2-1-53，并且是Porter等人(Nat.Acad.Sci.Proc.2012,109,13799-13804)和US2012/0071477描述的已知CDK8/CDK19抑制剂。
图7：选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-7和DBA-8拯救RPS19缺陷型红细胞祖细胞中的细胞存活缺陷。
这些FACS图的Y轴显示7-AAD的强度，其是细胞凋亡的阳性标志物，其在诱导RPS19缺陷时增加。
图8：选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-7和DBA-8拯救在RPS19缺陷型红细胞祖细胞的体外培养中观察到的c-kit+祖细胞的损失。
这些FACS图的Y轴显示c-kit的强度，其是造血祖细胞的阳性标志物，其是在诱导RPS19缺陷后红细胞培养物中减少的群体。
图9：选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-9在用于DBA的RPS19缺陷型小鼠模型中改善体内红细胞的产生。
图10和图11：选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-7、DBA-9和DBA-10在体外拯救红细胞DBA患者细胞的增殖。
将来自健康供体或DBA患者的5000个外周血CD34+细胞铺板于含有人干细胞因子和Epo的无血清培养基中以支持红细胞祖细胞和前体细胞的扩增。将DMSO或200nM的DBA-7、DBA-9或DBA-10添加至培养基中。Y轴显示培养第14天的细胞计数。所有三种CDK8抑制剂均促进DBA患者细胞的增殖。
图12和图13：选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-7、DBA-9和DBA-10在体外拯救DBA患者细胞的红细胞成熟。
细胞在与图9相同的条件培养，并在培养第8天通过流式细胞术分析。CD71是早期红细胞祖细胞的阳性标志物，而CD71和CD235a阳性细胞是成熟红细胞前体。与DMSO相比，DBA-7、DBA-9和DBA-10增加DBA患者细胞的红细胞成熟。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“CDK8”是指细胞周期蛋白依赖性激酶8。人CDK8的序列可以以登录号NP_001251.1获得。
本文使用的术语“CDK19”是指细胞周期蛋白依赖性激酶19。人CDK19的序列可以以登录号NP_055891.1获得。
本文使用的术语“CDK8和/或CDK19抑制剂”是指能够抑制CDK8和CDK19的化合物。具体地，CDK8和/或CDK19抑制剂可以是能够抑制CDK8和CDK19中的至少一种的激酶活性的化合物。
本文使用的术语“核糖体病”是指由核糖体组分蛋白质和/或rRNA的结构或功能改变或其产物参与核糖体生物合成的其他基因的结构或功能改变所引起的疾病。因此，核糖体病可以是至少部分由核糖体生物合成失败引起的疾病。
治疗临床病症的方法
本发明提供CDK8和/或CDK19抑制剂，其用于治疗选自以下的临床病症：核糖体病，和由造血干细胞和/或祖细胞的凋亡增加引起的疾病和病症。
本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂可以是任何能够抑制CDK8和/或CDK19活性的化合物，诸如下文在CDK8和/或CDK19抑制剂部分中描述的任何化合物。具体地，CDK8和/或CDK19可以是下文所述的式(I)、(XIV)、(XV)、(XVII)或(XVIII)化合物中的任一种化合物。
临床病症可以是下文“临床病症”部分中描述的任何临床病症。
临床病症
本发明提供CDK8和/或CDK19抑制剂，其用于治疗与CDK8和/或CDK19相关的临床病症。
在本发明的一个实施方案中，所述临床病症是核糖体病或由造血干细胞和/或祖细胞的凋亡增加引起的疾病。
在本发明的一个实施方案中，所述核糖体病是贫血、再生障碍性贫血。具体地，所述核糖体病可以是一种体质性再生障碍性贫血。因此，所述核糖体病可以是按WHO的ICD-10分类法的D61.0分类的疾病。
在本发明的一个实施方案中，用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症是迪亚蒙-布莱克范二氏贫血(DBA)。DBA是按D61.0分类的核糖体病的一个实例。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗迪亚蒙-布莱克范二氏贫血(DBA)的CDK8和/或CDK19抑制剂，其中所述CDK8和/或CDK19抑制剂至少部分拯救DBA中引起贫血的细胞增殖减少(hypoproliferation)。优选地，所述CDK8和/或CDK19抑制剂拯救DBA中引起贫血的细胞增殖减少。例如，可通过确定所述CDK8和/或CDK19抑制剂在给予患有DBA的个体时是否使血红蛋白水平恢复至正常水平，例如至少达到至少100g/L的水平，来确定CDK8和/或CDK19抑制剂是否拯救增殖减少。
可以用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的核糖体病的另一个实例是舒-戴二氏综合征。
在另一个实施方案中，用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症是使用WHO的ICD-10分类法按D64.4分类的临床病症。这种病症的非限制性实例包括先天性红细胞生成障碍性贫血，诸如造血障碍性贫血(Dyshaematopoietic anaemia)(先天性)。
在另一个实施方案中，用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症是使用WHO的ICD-10分类法按Q75.4分类的临床病症。这种病症的非限制性实例包括下颌骨颜面发育不全(Mandibulofacial dysostosis)，例如特雷彻-科林斯二氏综合征(Treacher-Collins syndrome)。
在另一个实施方案中，用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症是使用WHO的ICD-10分类法按Q78.8分类的临床病症。这种病症的非限制性实例包括软骨-毛发发育不全(Cartilage-hair hypoplasia)。
在另一个实施方案中，用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症是使用WHO的ICD-10分类法按Q82.8分类的临床病症。这种病症的非限制性实例包括先天性皮肤畸形，例如先天性角化不良(Dyskeratosis congenital)。
在另一个实施方案中，用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症是使用WHO的ICD-10分类法按Q96分类的临床病症。这种病症的非限制性实例包括特纳综合征(Turner’s syndrome)。
在本发明的另一个实施方案中，所述核糖体病选自5q-骨髓增生异常综合征(5q-myelodysplastic syndrome)、北美印第安儿童肝硬化(North American Indianchildhood cirrhosis)、孤立性先天性无脾症(Isolated congenital asplenia)和鲍文-康拉迪二氏综合征(Bowen-Conradi syndrome)。
用根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂治疗的临床病症也可以是以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病。这样的临床病症可以例如是由造血干细胞和/或祖细胞中诱导的细胞凋亡引起的疾病。这样的临床病症例如也可以是由造血干细胞和/或祖细胞的增殖减少引起的疾病。
因此，临床病症也可以是免疫缺陷生长迟缓、骨髓衰竭疾病或免疫缺陷诸如舒-戴二氏综合征、先天性角化不良、软骨-毛发发育不全、特雷彻-科林斯二氏综合征或特纳综合征。
在本发明的一个实施方案中，所述核糖体病选自迪亚蒙-布莱克范二氏贫血、先天性角化不良、舒-戴二氏综合征、5q-骨髓增生异常综合征、特雷彻-科林斯二氏综合征、软骨-毛发发育不全、北美印第安儿童肝硬化、孤立性先天性无脾症、鲍文-康拉迪二氏综合征、特纳综合征和范可尼贫血(Fanconi’s anemia)。
在本发明的某些实施方案中，本发明为旨在促进骨生成的疗法提供具体的CDK8和/或CDK19抑制剂。在本发明的这些实施方案中，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以具体是下文所述的式(I)、(XIV)、(XV)、(XVII)或(XVIII)化合物中的任一种化合物。
骨合成代谢障碍可以例如选自骨病和骨关节炎。
所述骨病例如可以选自骨质疏松、与类风湿性关节炎相关的骨量减少或骨破坏、佩吉特骨病、骨折或由于侏儒症导致的骨发育障碍。
例如，CDK8和/或CDK19抑制剂可用于治疗使用WHO的ICD-10分类法按M80-M85分类的任何临床病症。因此，CDK8和/或CDK19抑制剂可用于治疗骨密度和结构的病症。所述骨密度和结构的病症可以例如选自骨质疏松伴有病理性骨折、骨质疏松性锥体压缩骨折(collapse)和楔形变(wedging)、绝经后骨质疏松伴有病理性骨折、卵巢摘除术后骨质疏松伴有病理性骨折、废用性骨质疏松伴有病理性骨折、手术后吸收不良的骨质疏松伴有病理性骨折、药物诱发的骨质疏松伴有病理性骨折、特发性骨质疏松伴有病理性骨折、未特指的骨质疏松伴有病理性骨折、骨质疏松不伴有病理性骨折、绝经后骨质疏松、卵巢摘除术后骨质疏松、废用性骨质疏松、手术后吸收不良的骨质疏松、药物诱发的骨质疏松、特发性骨质疏松、局部性骨质疏松、老年性骨质疏松、未特指的骨质疏松、其他地方分类的疾病中的骨质疏松、多发性骨髓瘤中的骨质疏松、内分泌疾病中的骨质疏松、成人骨软化、产褥期骨软化、老年性骨软化、吸收不良引起的成人骨软化、成人的术后吸收不良性骨软化、营养不良引起的成人骨软化、铝骨病、成人的其他药物诱发的骨软化、未特指的成人骨软化、骨连续性障碍、骨折连接不正、骨折不愈合、骨折迟延性愈合、应力性骨折、病理性骨折、纤维性结构不良、氟骨症、颅骨骨质增生、致密性骨炎、孤立性骨囊肿、动脉瘤性骨囊肿、其他骨囊肿、骨质增生和骨硬化。
在一个实施方案中，CDK8和/或CDK19抑制剂可用于治疗骨质疏松。所述骨质疏松可以例如是绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松或由使用类固醇或免疫抑制剂引起的继发性骨质疏松。
CDK8和/或CDK19抑制剂可用于治疗其他骨相关临床病症，包括治疗骨质溶解、骨折愈合、手术后骨愈合和防止假体松动。
CDK8和/或CDK19抑制剂
本发明涉及CDK8和/或CDK19抑制剂，其用于治疗“临床病症”部分中概述的临床病症。
CDK8和/或CDK19抑制剂可以是能够抑制CDK8和/或CDK19的任何化合物。具体地，CDK8和/或CDK19抑制剂可以是能够抑制CDK8和/或CDK19的激酶活性的任何化合物。
可以使用任何合适的测定来确定化合物是否能够抑制CDK8和/或CDK19，例如激酶活性的测定。CDK8和/或CDK19的激酶活性的测定可以例如包括以下步骤：
a)在允许CDK8和/或CDK19活性的条件下孵育以下物质：
a.CDK8和/或CDK19的底物，其例如可以是RNA聚合酶II的最大亚基的羧基末端结构域(CTD)；
b.CDK8和/或CDK19，其通常与细胞周期蛋白C一起；
c.ATP，例如包含放射性标记的磷酸盐的ATP；
d.推定的抑制剂，
b)确定所述底物是否被磷酸化，例如通过确定放射性标记的磷酸盐是否转移到底物上，
其中如果所述底物的磷酸化被抑制，则所述推定的抑制剂是CDK8和/或CDK19抑制剂。
CDK8的激酶活性的测定可以例如包括以下步骤：
a)在允许CDK8活性的条件下孵育以下物质：
a.CDK8的底物，其例如可以是RNA聚合酶II的最大亚基的羧基末端结构域(CTD)；
b.CDK8，其通常与细胞周期蛋白C一起；
c.ATP，例如包含放射性标记的磷酸盐的ATP；
d.推定的CDK8抑制剂，
b)确定所述底物是否被磷酸化，例如通过确定放射性标记的磷酸盐是否转移到底物上，
其中如果所述底物的磷酸化被抑制，则所述推定的CDK8抑制剂是CDK8抑制剂。
在一个实施方案中，如果所述化合物可选择性结合CDK8和/或CDK19，则认为化合物是CDK8和/或CDK19抑制剂。具体地，如果所述化合物可以以最多500μM，诸如最多400μM，诸如最多300μM，诸如最多200μM，诸如最多100μM，诸如最多50μM，诸如最多10μM，诸如最多1μM，诸如最多500nM，诸如最多400nM，诸如最多300nM，诸如最多200nM，诸如最多100nM的KD结合CDK8和/或CDK19，则认为化合物是CDK8和/或CDK19抑制剂。具有“选择性”一般意味着，在临床有效浓度，CDK8和/或CDK9抑制剂既不表现出可能影响抑制剂的临床功效的有害脱靶效应，CDK8和/或CDK9抑制剂也不具有毒性。
确定化合物是否是CDK8和/或CDK19抑制剂的一种有用方式是使用KinomeScan测定法，其可从美国的DiscoverX商购获得。具体地，如果化合物可使用KinomeScan测定法以上文定义的浓度抑制CDK8和/或CDK19，则可认为该化合物是CDK8和/或CDK19抑制剂。
根据本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂可以例如是：
i)下文在“式(I)的CDK8和/或CDK19抑制剂”部分中描述的任何式(I)化合物，
ii)下文在“式(XIV)或式(XV)的CDK8和/或CDK19抑制剂”部分中描述的任何式(XIV)或式(XV)化合物，
iii)下文在“式(XVII)的CDK8和/或CDK19抑制剂”部分中描述的任何式(XVII)化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/029726中描述的任何CDK8抑制剂，其通过引用并入本文。具体地，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/029726中描述的任何式I化合物，例如WO 2014/029726的表1中提及的任何化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/090692中描述的任何CDK8抑制剂，其通过引用并入本文。具体地，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/090692中描述的任何式I化合物，例如WO 2014/090692的表1中提及的任何化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/106606中描述的任何CDK8抑制剂，其通过引用并入本文。具体地，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/106606中描述的任何式I化合物，例如WO 2014/106606的表1中提及的任何化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/154723中描述的任何CDK8抑制剂，其通过引用并入本文。具体地，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是WO 2014/154723中描述的任何式I化合物，例如WO 2014/154723的表1中提及的任何化合物。
在一个方面，本发明涉及选自通式(XVII)、(XIV)、(XV)、(XVIII)和(I)中任何一个的化合物的化合物，其用于治疗本文所述的核糖体病，和/或以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病。
在一个方面，本发明涉及选自通式(XVII)、(XIV)、(XV)和(XVIII)中任一个的化合物的化合物，其用于治疗本文所述的骨合成代谢障碍。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自下表1中提及的化合物。
表1
式(I)的CDK8和/或CDK19抑制剂
在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的CDK8和/或CDK19抑制剂是通式(I)化合物，或其前药、互变异构体或药理学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢原子、C1-C6烷基、-NH2、烷基-氨基，
R2选自氢原子、-N(CH3)2、-NH2、甲基、三氟甲基、-CH2OCH3、-PhOCH3、-PhCH3、-PhCl或式(II)、(III)、(IV)和(V)中任一种的基团：
R3选自氢原子、甲基、乙酰基、苯基、环丙基和式(V)的基团：
R4选自氢原子、甲基、乙基、环丙基、C1-C6烷基、乙酰基、苯基、三氟甲基、-CH2CH(CH3)2、-PhCl、-PhCH3或式(III)或(VII)的基团：
或其中R4是与噻吩并吡啶环的碳原子双键键合由此形成式(VI)结构的氧原子：
或其中R2和R3连接形成式(VIII)中的6元环状结构：
或其中R3和R4连接形成式(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一项中的5元、6元或7元环状结构：
其中R5和R6任选且独立地是-OCH3。
在一个实施方案中，所述CDK8和/或CDK19抑制剂可以是通式(I)化合物或其盐、前药、互变异构体或药理学上可接受的盐：
其中：
R1是-NH2；
R2表示RaS-、RaO-、RaNH-、Ra(Rb)N-或具有式(XIII)的基团：
其中Ra和Rb是相同或不同的且独立地表示C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子，
R7和R8是相同或不同的且独立地表示氢原子；选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷基；或取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷氧基，
或当R7和R8与相邻碳原子键合时，R7和R8与它们键合的碳原子一起可以形成C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子，
E表示单键；双键；氧原子；硫原子；亚磺酰基；磺酰基；或具有式R9N<的基团；
R9表示氢原子；C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C2-C6烯基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；甲酰基；C2-C7烷基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；5至7元杂环基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C7-C11芳基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C1-C6烷基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C6-C10芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C2-C7烷氧基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C7-C11芳基氧基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或具有式Rc(Rd)N-CO-的基团(其中Rc和Rd是相同或不同的且独立地表示氢原子或C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团)，
n表示1至4的整数，
取代基α表示以下基团：卤素原子；硝基；氰基；羟基；具有式R10-CO-、式Re(Rf)N-、式Re(Rf)N-CO-或式Re(Rf)N-SO2-的基团(其中R10表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，并且Re和Rf是相同或不同的且独立地表示氢原子；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C6-C10芳基；5至7元杂芳基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；甲酰基；C2-C7烷基羰基；C2-C7烷氧基羰基；C7-C11芳基羰基；5至7元杂芳基羰基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C1-C6烷基磺酰基；C6-C10芳基磺酰基；或5至7元杂芳基磺酰基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子，或者Re和Rf与它们所键合的氮原子一起形成4至7元杂环基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子(其中所述杂环基可以具有1或2个选自羟基和甲基的取代基))；羟基亚氨基；C1-C6烷氧基亚氨基；C1-C6烷氧基；C3-C8环烷基氧基；卤代C1-C6烷氧基；C1-C6烷基硫基；C1-C6烷基亚磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基，
取代基β表示以下基团：C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α的基团；和取代有5至7元杂环基的C1-C6烷基，所述5至7元杂环基可以取代有一个或多个选自取代基α和C1-C6烷基的基团且含有1至3个硫、氧和/或氮原子，和
取代基γ表示以下基团：C1-C6烷氧基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C1-C6烷基硫基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C3-C8环烷基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂环基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；和C6-C10芳基-C1-C6烷氧基，其中所述芳基部分可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团或其药理学上可接受的盐；
R3是氢原子；且
R4选自氢原子、环丙基或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R4选自氢原子、环丙基或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R4选自氢原子、甲基、乙基、丙基或环丙基。
在一个实施方案中，R4选自氢原子或甲基。
在一个实施方案中，R2是基团Ra(Rb)N-，并且Ra和Rb是相同或不同的且独立地表示C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团。
在一个实施方案中，Ra是C1-C6烷基，其可以取代有一个选自取代基α和取代基γ的基团，Rb是C1-C6烷基，且取代基α是基团C1-C6烷氧基，且取代基γ是基团C1-C6烷氧基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C6-C10芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；和5至7元杂芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子。
在一个实施方案中，R2是具有式(XIII)的基团：
其中R8是氢原子或与R7一起形成C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子。
在一个实施方案中，R2是具有式(XIII)的基团：
其中E表示单键、氧原子、硫原子或具有式R11N<的基团，其中R11表示C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；甲酰基；C2-C7烷基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C1-C6烷基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C6-C10芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C2-C7烷氧基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；或具有式Rc(Rd)N-CO-的基团，且n是1至3的整数。
在一个实施方案中，R7是C1-C6烷氧基；C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α的基团；C1-C6烷氧基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C6-C10芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷基；或取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷氧基，E是单键，且n是整数2。
在一个实施方案中，R7是氢原子，Z是硫原子，且n是1。
在一个实施方案中，R7是氢原子，E是具有式R11N<的基团，其中R11表示C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；且其中n是整数2。
在本发明的优选实施方案中，式(I)的CDK8和/或CDK19抑制剂选自：
式(XIV)或(XV)的CDK8和/或CDK19抑制剂
在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的CDK8和/或CDK19抑制剂是通式(XIV)或(XV)化合物，或其前药、互变异构体或药理学上可接受的盐：
其中当B2是式(XVI)的基团时，B1是氢；或
其中当B1是式(XVI)的基团时，B2是氢：
其中D选自C、O和N；且其中D任选取代有基团Q，其中Q选自氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基胺基团；且
n是整数0、1或2。
在一个实施方案中，所述烷基是甲基。
在一个实施方案中，n是0或1，具体地n可以是1。
具体地，式(XIV)或式(X)的CDK8和/或CDK19抑制剂可以是选自DBA-8和DBA-9的化合物：
式(XVII)的CDK8和/或CDK19抑制剂
在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的CDK8和/或CDK19抑制剂是通式(XVII)化合物，或其前药、互变异构体或药理学上可接受的盐：
其中X1、X2和X3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基，条件是至少两个选自X1、X2和X3的取代基各自独立选自F、Cl、Br和I；
Z1和Z2各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z3和Z4各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR12-、-N(R12)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；其中R12选自H和-C1-C6烷基；
Y1选自H、-C1-C6烷基和4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和的杂环，且其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)；
T1、T2和T3各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T4是-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T5、T6和T7各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；且
T8选自-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，X1可以选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基；且X2和X3独立选自F、Cl、Br和I。
在一个实施方案中，Y1可以是4至7元饱和的或不饱和的碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元饱和的或不饱和的碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
在一个实施方案中，X4不存在且Y1是4至7元饱和的杂环，其中所述4至7元饱和的杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
在一个实施方案中，X4不存在且Y1是哌嗪，其中所述哌嗪任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
在一个实施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。
在一个实施方案中，式(XVII)的CDK8和/或CDK19抑制剂是下式的化合物：
在本发明的一个实施方案中，式(XVII)的CDK8和/或CDK19抑制剂是7,8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉盐酸盐。
式(XVIII)的CDK8和/或CDK19抑制剂
在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的CDK8和/或CDK19抑制剂是通式(XVIII)化合物，或其前药、互变异构体或药理学上可接受的盐：
其中：
M1是H或NH2，
M2是LA、Hal、CN，
M3是H、Hal、NH2、LA、HO(LA)-、NH(LA)，
M4是CN、CONH2、CONH(LA)，
或
M3、M4与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元非芳族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可以进一步被LA或OH单取代，并且所述杂环可以与苯基或吡啶基形成稠合的环系，
M5是CH或N，
M6是Cyc、CONH2、COO(LA)或CONH(LA)，
M7是H，
或
M6、M7与它们所连接的原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，其任选独立地被氧代、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2)NHCOO(LA)或HO(LA)-单取代、二取代或三取代，
Cyc是具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元单环、脂族或芳族同素环或杂环，其可以被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)-单取代或二取代，或被CA单取代，
LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的非支链或支链烷基，其可以是饱和的或部分不饱和的，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，和/或
1个CH3基团可以被CN替代，或
1个CH2基团可以-O-、-NH-或-SO2-被替代，和/或
1个CH基团可以被N替代，
CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，其中所述环烷基或环烷基烷基的一个环原子可以被O替代，且所述环烷基或环烷基烷基可以被OH单取代，
Hal是F、Cl、Br或I。
在一个实施方案中，根据本发明的用于所述用途的CDK8和/或CDK19抑制剂是通式(XIX)化合物，或其前药、互变异构体或药理学上可接受的盐：
其中：
A1选自氢原子和-NH2，
A2选自-Cl、-F、-Br、-I和氢原子，
A3选自式(XX)和(XXI)的基团；
其中：
A4是氢原子或C1-C6烷基，其中一个或多个原子可独立被选自O、N或S的原子替代，并且其可以取代有一个或多个原子可独立选自C1-C6烷基、-OH、氧代和-NA5A6的基团，其中A5和A6独立选自氢和C1-C6烷基，其可以连接形成3、4、5或6元环状结构，
在一个实施方案中，A2是-Cl。
在一个实施方案中，A4是-CH3。
具体地，式(XVIII)或式(XIX)的CDK8和/或CDK19抑制剂是下式的化合物：
具体地，式(XVIII)或式(XIX)的CDK8和/或CDK19抑制剂是8-[3-氯-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-4-吡啶基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
具体地，式(XVIII)或式(XIX)的CDK8和/或CDK19抑制剂是下式化合物：
具体地，式(XVIII)或式(XIX)的CDK8和/或CDK19抑制剂是8-(2-氨基-3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
盐、前药、溶剂化物和互变异构体
如上文所述，CDK8和/或CDK19抑制剂可以是上文所述的式(I)、式(XIV)、式(XV)、式(XVII)或式(XVIII)化合物的任一种或其前药、互变异构体或药理学上可接受的盐。
所述药理学上可接受的盐可以是本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂的任何盐，诸如酸或碱加成盐，其在合理的医学判断范围内适合使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效，以及在可能的情况下是本发明化合物的两性离子形式。
药理学上可接受的盐是指本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂的相对无毒的无机和有机加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者随后使游离酸或碱形式的经纯化化合物与合适的有机或无机化合物反应并分离由此形成的盐。
就本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂为碱性化合物而言，它们都能够与各种无机酸和有机酸形成多种不同的盐。尽管这些盐对于动物给药必须是药理学上可接受的，但实践中通常希望将化合物从反应混合物中首先作为药学上不可接受的盐分离出来，然后通过用碱性试剂处理而简单地转化为游离碱化合物，此后再将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，包括水合形式在内的溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意图包括在本发明的范围内。
术语"前药"是指例如通过水解在体内快速转化以产生上式的母体CDK8和/或CDK19抑制剂的化合物。在A.C.S.Symposium Series第14卷T.Higuchi和V Stella的"Pro-drugs as Novel Delivery Systems"中提供了全面的讨论，以及Edward B.Roche编辑的Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987，两者均通过引用并入本文。前药的实例包括本发明化合物的药学上可接受的无毒酯，包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直链或支链。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯以及芳基烷基酯，例如但不限于苄基。C1-C4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯可以根据常规方法"March's Advanced Organic Chemistry,5th Edition".M.B.Smith&J.March,John Wiley&Sons,2001制备。
CDK8和/或CDK19抑制剂可以含有手性中心，因此可能以不同的对映体和非对映体形式存在。除非另有说明，否则本发明涉及式(I)、(XIV)、(XV)、(XVII)或(XVIII)的CDK8和/或CDK19抑制剂的所有光学异构体和所有立体异构体。
药物制剂
尽管本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂或盐可以作为原料化学品给药，但优选以药物制剂的形式呈现它们。因此，本发明进一步提供了药物制剂，其包含本文所定义的本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂或其药理学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。药物制剂可以通过常规技术制备，例如，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy2005,Lippincott,Williams&Wilkins所述。
药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种赋形剂，其也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、润湿剂、片剂崩解剂或包囊材料。
还包括固体形式的制剂，其预期在使用前立即转化为用于口服给药的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂可以配制用于肠胃外给药，并且可以以安瓿、预填充注射器、小容量输液或多剂量容器中的单位剂量形式存在，任选地具有添加的防腐剂。组合物可以采用诸如油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有试剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得，用于在使用前用合适的媒介物例如无菌无热原水进行配制。
本发明的CDK8和/或CDK19抑制剂也可以配制用于局部递送。局部制剂可以包括适用于局部给药的药学上可接受的载体。因此，组合物可以采取例如混悬液、溶液、软膏、洗剂、人体润滑剂、乳膏、泡沫、气雾剂、喷雾、栓剂、植入物、吸入剂、片剂、胶囊、干粉、糖浆、膏剂或锭剂的形式。
优选地，制剂将包含约0.5重量％至75重量％的活性成分，其余部分由如本文所述的合适的药物赋形剂组成。
实施例
实施例1：鼠RPS19缺陷红细胞祖细胞的拯救细胞增殖的表型测定
先前描述的筛选测定用于鉴定迪亚蒙-布莱克范二氏贫血候选药物(55th ASHannual meeting,New Orleans,LA,Dec 7-10,2013；Abstract#2472 by Siva et al.)。利用这种稳健的筛选化学文库的测定法来鉴定拯救RPS19缺陷型红细胞中的增殖缺陷的小分子。测定中使用的细胞是来自DBA小鼠模型的具有rps19-shRNA的多西环素可诱导表达的原代c-Kit+E14.5-15.5胎儿肝脏红细胞祖细胞(Jaako et al.Blood.2011 Dec 1；118(23):6087-96)。在用于新颖候选药物的表型筛选中使用RPS19缺陷型红细胞祖细胞的增殖能力减少的校正作为读数。来自筛选的命中物(hit)包括一系列噻吩并吡啶类化合物，其中一些先前已被描述为骨合成代谢剂(Saito et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628-42and US2007/0219234)。有趣的是，发现噻吩并吡啶类DBA-1、DBA-6和DBA-7在拯救增殖的表型测定中的效力与它们作为先前由Saito等人(2013)描述的骨合成代谢剂的效力相关。
此外，我们的结果表明这些噻吩并吡啶类化合物具有新颖治疗靶标，即用于拯救红细胞祖细胞增殖的CDK8/CDK19。
实施例2：噻吩并吡啶化合物拯救RPS19缺陷型红细胞的增殖
我们的筛选命中物的验证和进一步测试表明，DBA-1和其他几种噻吩并吡啶类化合物，包括DBA-2、DBA-3、DBA-4、DBA-5、DBA-6和DBA-7(关于它们的结构参见上面的表1)在我们的增殖拯救测定中是有效的。
图1-3显示DBA-1、DBA-6和DBA-7在我们的增殖拯救测定中剂量依赖性地拯救增殖。发现DBA-1具有比DBA-6更高的EC50值，并且发现DBA-6具有比DBA-7更高的EC50值。这些结果表明，我们的测定中的治疗机制与该组噻吩并吡啶类化合物的骨合成代谢机制有关。
实施例3：DBA-6和DBA-7的Kinome扫描显示CDK8/CDK19是常见的激酶靶标。
在鉴定出包括DBA-1、DBA-2、DBA-3、DBA-4、DBA-5、DBA-6和DBA-7在内的一系列活性噻吩并吡啶化合物之后，研究了这些化合物拯救RPS19缺陷型红细胞祖细胞的增殖的机制。
我们假设治疗机制是通过抑制激酶，因此在468种激酶上对DBA-6和DBA-7进行KinomeScan at DiscoverEx测试活动。虽然DBA-6在10μM除了抑制一组有限的其他激酶外还抑制CDK8和CDK19(数据未显示)，DBA-7在0.5μM非常选择性地抑制这两种激酶(图5)。DBA-7对CDK8和CDK19的异常选择性表明，DBA-7在我们的增殖拯救测定以及骨合成代谢测定中的治疗机制(Saito et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628-42)是由于抑制CDK8和/或CDK19。
实施例4：CDK8/CDK19抑制剂DBA-8拯救RPS19缺陷型红细胞祖细胞的增殖。
实施例3特别是KinomeScan中示出的结果表明，我们的增殖测定中DBA-7的活性是由于对CDK8和/或CDK19的抑制。由于DBA-4也抑制CDK19(图4)，我们假设CDK8和/或CDK19是噻吩并吡啶系列中活性化合物的共同靶标。
为了证实CDK8和/或CDK19作为拯救RPS19缺陷型细胞的增殖的治疗靶标，测试了增殖拯救测定中具有相同激酶靶标分布的结构不同的分子的活性。Porter等人在一篇论文中描述了一组选择性CDK8/CDK19抑制剂(Nat.Acad.Sci.Proc.2012,109,13799-13804)。化合物DBA-9(在WO2013/116786中描述为Senexin B)具有与DBA-7非常相似的激酶抑制分布。因此，我们在我们的增殖拯救测定中测试了结构相似且商业上可得到的CDK8/CDK19抑制剂DBA-8(由Porter等2012描述为Senexin A)。正如我们的假设所预测的那样，DBA-8能够以部分剂量依赖性方式拯救RPS19红细胞祖细胞的增殖缺陷(图6)。
此外，选择性CDK8/CDK19抑制剂DBA-7和DBA-8都可以拯救RPS19缺陷型红细胞祖细胞使其免于细胞凋亡(图7)，并免于丧失培养基中的试剂盒+祖细胞的维持(图8)。
这些结果证实CDK8/CDK19的抑制是DBA-6、DBA-7和DBA-8的作用机制，并且表明DBA-9和其他CDK8/CDK19抑制剂诸如DBA-10(WO 2014/072435中描述的化合物1K)、DBA-11和DBA-12可以拯救RPS19缺陷型细胞的增殖。
实施例5：DBA-9和/或DBA-10拯救RPS19缺陷型小鼠的贫血。
为了确定CDK8/CDK19抑制剂是否将拯救RPS19缺陷型小鼠中的贫血(Jaako etal.Blood.2011 Dec 1；118(23):6087-96)，我们评价了DBA-9的体内作用。在多西环素诱导后36小时，对RPS19缺陷型小鼠每12小时给予10mg/kg DBA-9的口服剂量。5次剂量后停止治疗。最后一次治疗后48小时，分析外周血用于网织红细胞计数，这反映了正在进行的红细胞生成。在未经处理和经媒介物处理的Rps19缺陷型小鼠中网织红细胞计数严重降低，但在用DBA-9处理的RPS19缺陷型小鼠中得到拯救(图9)。
为了确定DBA-10和其他选择性CDK8/CDK19抑制剂拯救RPS19缺陷型小鼠中贫血的能力，根据本实施例中上述实验设置进行另外的体内实验。每12小时对RPS19缺陷型小鼠给予10mg/kg DBA-1、DBA-2、DBA-3、DBA-4、DBA-5、DBA-6、DBA-7、DBA-8、DBA-10、DBA-11或DBA-12(结构参见表1)的口服剂量。5次剂量后停止治疗。最后一次治疗后48小时，分析外周血用于网织红细胞计数，这反映了正在进行的红细胞生成。在用选择性CDK8/CDK19抑制剂处理的RPS19缺陷型小鼠中，网织红细胞计数得到拯救。除了拯救网织红细胞和血红蛋白水平之外，还确定了所测试的CDK8/CDK19抑制剂的其他作用，特别是它们拯救骨髓细胞减少、促进造血干细胞和祖细胞发育以及细胞周期停滞和细胞凋亡的能力。
实施例6：DBA-9和DBA-10拯救原代DBA患者细胞的红细胞增殖和成熟
为了证实CDK8/CDK19抑制剂也在人DBA患者细胞中拯救红细胞生成，从健康供体和DBA患者中分离CD34+细胞。在支持红细胞祖细胞和前体扩增的条件培养CD34+细胞。将三种CDK8/CDK19抑制剂和媒介物对照添加到培养物中。与健康供体细胞相比，DBA患者细胞扩增很差，但在CDK8/CDK19抑制剂DBA-9和DBA10存在下获得了增殖能力(图10和图11)。与健康细胞相比，DBA患者细胞未能成熟为CD71+红细胞祖细胞和CD71/CD235a双阳性红细胞前体。在CDK8/CDK19抑制剂DBA-9和DBA10存在下，DBA患者细胞获得了成熟为红系祖细胞/前体的能力(图12和图13)。
这些结果表明CDK8/CDK19抑制剂也在人DBA患者细胞中拯救红细胞生成。
实施例7：DBA-9和/或DBA-10是骨合成代谢剂
已知DBA-1、DBA-6和DBA-7具有作为骨合成代谢剂的作用。然而，作用机制并不清楚。本发明人首次证明DBA-7是选择性CDK8/CDK19抑制剂，并提出所有选择性CDK8/CDK19抑制剂诸如DBA-9和DBA-10也具有骨合成代谢特性。本发明人如下评价DBA-9、DBA-10和其他CDK8/CDK19抑制剂对骨形成的骨合成代谢作用。利用ST2细胞的碱性磷酸酶活性作为成骨细胞分化的指标，并且预期CDK8/CDK19抑制剂增强与DBA-7类似的活性(Saito etal.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628-42)。为了证实对原代细胞的活性，确定了CDK8/CDK19抑制剂对原代成骨细胞和破骨细胞的分化的作用。接下来确定了CDK8/CDK19抑制剂对体内成骨细胞分化和骨重塑的作用。实验包括评价啮齿动物模型中骨质疏松对面积骨矿物质密度的作用(Saito et al.Bioorg.Med.Chem.2013,21,1628-42)。
实施例8：用于测试候选化合物的CDK8/CDK19抑制活性的测定
我们证明RPS19-缺陷型红细胞的细胞增殖通过特异性CDK8/CDK19抑制剂得以改善。旨在鉴定对RPS19缺陷型红细胞的增殖具有积极作用的分子，基于细胞的表型筛选测定是用于鉴定和评估新颖CDK8/CDK19抑制剂的新颖工具。与用于鉴定CDK8/CDK19抑制剂的许多其他高通量筛选测定相比，该筛选测定的一个优点是通常有毒化合物不被鉴定为命中物，因此排除了许多非特异性激酶抑制剂。因此通过使用高通量成像或ATP测量孔中存活的RPS19缺陷型细胞的数量来确定高通量筛选中的细胞增殖(Niles et al.Curr Chem Genomics.2009,3,33–41)。

Claims (85)

1.用于治疗核糖体病和/或以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病的化合物，其中所述化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶19(CDK19)的抑制剂。
2.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XVII)的结构：
其中X1、X2和X3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基，条件是至少两个选自X1、X2和X3的取代基各自独立选自F、Cl、Br和I；
Z1和Z2各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z3和Z4各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR12-、-N(R12)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；其中R12选自H和-C1-C6烷基；
Y1选自H、-C1-C6烷基和4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和的杂环，且其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)；
T1、T2和T3各自独立选自H和-C1-C6烷基，所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T4是-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T5、T6和T7各自独立选自H和-C1-C6烷基，所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；且
T8选自-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
3.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中X1选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基；且X2和X3独立选自F、Cl、Br和I。
4.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中Y1是4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
5.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中X4不存在且Y1是4至7元饱和的杂环，其中所述4至7元饱和的杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
6.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中X4不存在且Y1是哌嗪，其中所述哌嗪任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
7.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。
8.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下式：
9.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是7,8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉盐酸盐或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
10.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XIV)或(XV)的结构：
其中当B2是式(XVI)的基团时，B1是氢；或
其中当B1是式(XVI)的基团时，B2是氢：
其中D选自C、O和N；且其中D任选取代有基团Q，其中Q选自氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基胺基团；且
n是整数0、1或2；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
11.权利要求10的用于所述用途的化合物，其中所述烷基是甲基。
12.权利要求10的用于所述用途的化合物，其中n是0或1。
13.权利要求10的用于所述用途的化合物，其中n是1。
14.权利要求10-13中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是DBA-8或DBA-9：
15.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XVIII)的结构：
其中：
M1是H或NH2，
M2是LA、Hal、CN，
M3是H、Hal、NH2、LA、HO(LA)-、NH(LA)，
M4是CN、CONH2、CONH(LA)
或
M3、M4与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元非芳族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可以进一步被LA或OH单取代，并且所述杂环可以与苯基或吡啶基形成稠合的环系，
M5是CH或N，
M6是Cyc、CONH2、COO(LA)或CONH(LA)，
M7是H，
或
M6、M7与它们所连接的原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，其任选独立地被氧代、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOO(LA)或HO(LA)-单取代、二取代或三取代，
Cyc是具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元单环、脂族或芳族同素环或杂环，其可以被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)-单取代或二取代，或被CA单取代，
LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的非支链或支链烷基，其可以是饱和的或部分不饱和的，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，和/或
1个CH3基团可以被CN替代，或
1个CH2基团可以被-O-、-NH-或-SO2-替代，和/或
1个CH基团可以被N替代，
CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，其中所述环烷基或环烷基烷基的一个环原子可以被O替代，且所述环烷基或环烷基烷基可以被OH单取代，
Hal是F、Cl、Br或I；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
16.权利要求15的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XIX)的结构：
其中：
A1选自氢原子和-NH2，
A2选自-Cl、-F、-Br、-I和氢原子，
A3选自式(XX)和(XXI)的基团；
其中：
A4是氢原子或C1-C6烷基，其中一个或多个原子可独立被选自O、N或S的原子替代，并且其可以取代有一个或多个独立选自C1-C6烷基、-OH、氧代和-NA5A6的基团，其中A5和A6独立选自氢和C1-C6烷基，其可以连接形成3、4、5或6元环状结构，
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
17.权利要求16的用于所述用途的化合物，其中A2是-Cl。
18.权利要求16-17的用于所述用途的化合物，其中A4是-CH3。
19.权利要求15-18的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下式：
20.权利要求15-18的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是8-[3-氯-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-4-吡啶基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
21.权利要求15-18的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下式：
22.权利要求15-18的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是8-(2-氨基-3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
23.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(I)：
其中：
R1选自氢原子、C1-C6烷基、-NH2和烷基-氨基，
R2选自氢原子、-N(CH3)2、-NH2、甲基、三氟甲基、-CH2OCH3、-PhOCH3、-PhCH3、-PhCl，和具有式(II)、(III)、(IV)和(V)中任一项的基团：
R3选自氢原子、甲基、乙酰基、苯基、环丙基，和具有式(V)的基团：
R4选自氢原子、甲基、乙基、环丙基、C1-C6烷基、乙酰基、苯基、三氟甲基、-CH2CH(CH3)2、-PhCl、-PhCH3，和式(III)或(VII)的基团：
或其中R4是与噻吩并吡啶环的碳原子双键键合由此形成式(VI)结构的氧原子：
或其中R2和R3连接形成式(VIII)中的6元环状结构：
或其中R3和R4连接形成式(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一项中的5元、6元或7元环状结构：
其中R5和R6任选且独立地是-OCH3；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
24.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中：
R1是-NH2；
R2表示RaS-、RaO-、RaNH-、Ra(Rb)N-或具有式(XIII)的基团：
其中Ra和Rb是相同或不同的且独立地表示C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子，
R7和R8是相同或不同的且独立地表示氢原子；选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷基；或取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷氧基，
或当R7和R8与相邻碳原子键合时，R7和R8与它们键合的碳原子一起可以形成C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子，
E表示单键；双键；氧原子；硫原子；亚磺酰基；磺酰基；或具有式R9N<的基团；
R9表示氢原子；C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C2-C6烯基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；甲酰基；C2-C7烷基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；5至7元杂环基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C7-C11芳基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C1-C6烷基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C6-C10芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C2-C7烷氧基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C7-C11芳基氧基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或具有式Rc(Rd)N-CO-的基团(其中Rc和Rd是相同或不同的且独立地表示氢原子或C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团)，
n表示1至4的整数，
取代基α表示以下基团：卤素原子；硝基；氰基；羟基；具有式R10-CO-、式Re(Rf)N-、式Re(Rf)N-CO-或式Re(Rf)N-SO2-的基团(其中R10表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基，并且Re和Rf是相同或不同的且独立地表示氢原子；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C6-C10芳基；5至7元杂芳基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；甲酰基；C2-C7烷基羰基；C2-C7烷氧基羰基；C7-C11芳基羰基；5至7元杂芳基羰基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C1-C6烷基磺酰基；C6-C10芳基磺酰基；或5至7元杂芳基磺酰基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子，或者Re和Rf与它们所键合的氮原子一起形成4至7元杂环基，其含有1至3个硫、氧和/或氮原子(其中所述杂环基可以具有1或2个选自羟基和甲基的取代基))；羟基亚氨基；C1-C6烷氧基亚氨基；C1-C6烷氧基；C3-C8环烷基氧基；卤代C1-C6烷氧基；C1-C6烷基硫基；C1-C6烷基亚磺酰基；和C1-C6烷基磺酰基，
取代基β表示以下基团：C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α的基团；和取代有5至7元杂环基的C1-C6烷基，所述5至7元杂环基可以取代有一个或多个选自取代基α和C1-C6烷基的基团且含有1至3个硫、氧和/或氮原子，且
取代基γ表示以下基团：C1-C6烷氧基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C1-C6烷基硫基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C3-C8环烷基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂环基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；和C6-C10芳基-C1-C6烷氧基，其中所述芳基部分可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；或其药理学上可接受的盐；
R3是氢原子；且
R4选自氢原子、环丙基或C1-C6烷基；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
25.权利要求23-24中任一项的用于所述用途的化合物，其中R4选自氢原子、环丙基或C1-C4烷基。
26.权利要求23-24中任一项的用于所述用途的化合物，其中R4选自氢原子、甲基、乙基、丙基或环丙基。
27.权利要求26的用于所述用途的化合物，其中R4选自氢原子或甲基。
28.权利要求23-27中任一项的用于所述用途的化合物，其中R2是基团Ra(Rb)N-，并且Ra和Rb是相同或不同的且独立地表示C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团。
29.权利要求27使用的化合物，其中Ra是C1-C6烷基，其可以取代有一个选自取代基α和取代基γ的基团，Rb是C1-C6烷基，且取代基α是基团C1-C6烷氧基，且取代基γ是基团C1-C6烷氧基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C6-C10芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团；5至7元杂芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基β的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子。
30.权利要求23-29中任一项的用于所述用途的化合物，其中R2是具有式(XIII)的基团：
其中R8是氢原子或与R7一起形成C3-C8环烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂环基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子。
31.权利要求23-30中任一项的用于所述用途的化合物，其中R2是具有式(XIII)的基团：
其中E表示单键、氧原子、硫原子或具有式R11N<的基团，其中R11表示C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；甲酰基；C2-C7烷基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C1-C6烷基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；C6-C10芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；5至7元杂芳基磺酰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；C2-C7烷氧基羰基，其可以取代有一个或多个选自取代基α和取代基γ的基团；或具有式Rc(Rd)N-CO-的基团，且n是1至3的整数。
32.权利要求23-31中任一项的用于所述用途的化合物，其中R7是C1-C6烷氧基；C1-C6烷基，其可以取代有一个或多个选自取代基α的基团；C1-C6烷氧基，其取代有一个或多个选自取代基α的基团；C6-C10芳基氧基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷基；或取代有一个或多个选自取代基γ的基团的C1-C6烷氧基，E是单键，且n是整数2。
33.权利要求23-32中任一项的用于所述用途的化合物，其中R7是氢原子，Z是硫原子，且n是1。
34.权利要求23-33中任一项的用于所述用途的化合物，其中R7是氢原子，E是具有式R11N<的基团，其中R11表示C6-C10芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团；或5至7元杂芳基，其可以取代有一个或多个选自取代基α、取代基β和取代基γ的基团，且其含有1至3个硫、氧和/或氮原子；且其中n是整数2。
35.权利要求23-34中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物选自：
36.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病和/或以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病选自迪亚蒙-布莱克范二氏贫血、先天性角化不良、舒-戴二氏综合征、5q-骨髓增生异常综合征、特雷彻-科林斯二氏综合征、软骨-毛发发育不全、北美印第安儿童肝硬化、孤立性先天性无脾症、鲍文-康拉迪二氏综合征、特纳综合征和范可尼贫血。
37.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病是贫血，诸如再生障碍性贫血。
38.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病是免疫缺陷生长迟缓。
39.前述权利要求中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病是迪亚蒙-布莱克范二氏贫血。
40.用于治疗骨合成代谢障碍的化合物，其中所述化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)和/或细胞周期蛋白依赖性激酶19(CDK19)的抑制剂，条件是所述CDK8的抑制剂和/或CDK19的抑制剂不是噻吩并吡啶化合物。
41.权利要求40的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XVII)的结构：
其中X1、X2和X3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基，条件是至少两个选自X1、X2和X3的取代基各自独立选自F、Cl、Br和I；
Z1和Z2各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z3和Z4各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR12-、-N(R12)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；其中R12选自H和-C1-C6烷基；
Y1选自H、-C1-C6烷基和4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和的杂环，且其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)；
T1、T2和T3各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T4是-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T5、T6和T7各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；且
T8选自-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
42.权利要求40-41中任一项的用于所述用途的化合物，其中X1选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基；且X2和X3独立选自F、Cl、Br和I。
43.权利要求40-42中任一项的用于所述用途的化合物，其中Y1是4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
44.权利要求40-43中任一项的用于所述用途的化合物，其中X4不存在且Y1是4至7元饱和的杂环，其中所述4至7元饱和的杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
45.权利要求40-44中任一项的用于所述用途的化合物，其中X4不存在且Y1是哌嗪，其中所述哌嗪任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)。
46.权利要求40-45中任一项的用于所述用途的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)。
47.权利要求40-46中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下式：
48.权利要求40-47中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是7,8-二溴-9-甲基-2-(哌嗪-1-基)-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉盐酸盐或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
49.权利要求40的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XIV)或(XV)的结构：
其中当B2是式(XVI)的基团时，B1是氢；或
其中当B1是式(XVI)的基团时，B2是氢：
其中D选自C、O和N；且其中D任选取代有基团Q，其中Q选自氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基胺基团；且
n是整数0、1或2；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
50.权利要求49的用于所述用途的化合物，其中所述烷基是甲基。
51.权利要求49的用于所述用途的化合物，其中n是0或1。
52.权利要求49的用于所述用途的化合物，其中n是1。
53.权利要求49-52中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是DBA-8或DBA-9：
54.权利要求40的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XVIII)的结构：
其中：
M1是H或NH2，
M2是LA、Hal、CN，
M3是H、Hal、NH2、LA、HO(LA)-、NH(LA)，
M4是CN、CONH2、CONH(LA)，
或
M3、M4与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元非芳族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可以进一步被LA或OH单取代，并且所述杂环可以与苯基或吡啶基形成稠合的环系，
M5是CH或N，
M6是Cyc、CONH2、COO(LA)或CONH(LA)，
M7是H，
或
M6、M7与它们所连接的原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，其任选独立地被氧代、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOO(LA)或HO(LA)-单取代、二取代或三取代，
Cyc是具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元单环、脂族或芳族同素环或杂环，其可以被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)-单取代或二取代，或被CA单取代，
LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的非支链或支链烷基，其可以是饱和的或部分不饱和的，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，和/或
1个CH3基团可以被CN替代，或
1个CH2基团可以被-O-、-NH-或-SO2-替代，和/或
1个CH基团可以被N替代，
CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，其中所述环烷基或环烷基烷基的一个环原子可以被O替代，且所述环烷基或环烷基烷基可以被OH单取代，
Hal是F、Cl、Br或I；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
55.权利要求54的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有式(XIX)的结构：
其中：
A1选自氢原子和-NH2，
A2选自式(XX)和(XXI)的基团；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
56.权利要求55的用于所述用途的化合物，其中A2是-Cl。
57.权利要求55-56的用于所述用途的化合物，其中A4是-CH3。
58.权利要求54-57的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下式：
59.权利要求54-57的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是8-[3-氯-5-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-4-吡啶基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
60.权利要求54-57的用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下式：
61.权利要求54-57的用于所述用途的化合物，其中所述化合物是8-(2-氨基-3-氯-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
62.权利要求40-61中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述骨合成代谢障碍是骨病或骨关节炎。
63.权利要求62的用于所述用途的化合物，其中所述骨病选自骨质疏松、与类风湿性关节炎相关的骨量减少或骨破坏、佩吉特骨病、骨折或由于侏儒症导致的骨发育障碍、骨质溶解、骨折愈合、手术后骨愈合和防止假体松动。
64.权利要求63的用于所述用途的化合物，其中所述骨质疏松是绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松或由使用类固醇或免疫抑制剂引起的继发性骨质疏松。
65.权利要求40-61中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述骨合成代谢障碍是骨髓衰竭。
66.权利要求65的用于所述用途的化合物，其中所述骨髓衰竭是由造血干细胞和祖细胞的凋亡增加引起的骨髓衰竭。
67.治疗有此需要的个体的临床病症的方法，其中所述临床病症选自核糖体病和以造血干细胞和/或祖细胞数目减少为特征的疾病，其中所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的CDK8和/或CDK19抑制剂。
68.权利要求67的方法，其中所述CDK8和/或CDK19抑制剂如权利要求2-35中任一项所定义，并且所述核糖体病或以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病如权利要求36-39中任一项所定义。
69.治疗有此需要的个体的骨合成代谢障碍的方法，所述方法包括向所述个体给予治疗有效量的CDK8和/或CDK19抑制剂，其中所述CDK8和/或CDK19抑制剂如权利要求2-22中任一项所定义。
70.权利要求69的方法，其中所述骨合成代谢障碍如权利要求62-66中任一项所定义。
71.CDK8和/或CDK19抑制剂在制备用于治疗临床病症的药物中的用途，所述临床病症选自核糖体病和以造血干细胞和/或祖细胞数目减少为特征的疾病。
72.权利要求71的用途，其中所述CDK8和/或CDK19抑制剂如权利要求2-35中任一项所定义，并且所述核糖体病或以造血干细胞和/或祖细胞数量减少为特征的疾病如权利要求36-39中任一项所定义。
73.CDK8和/或CDK19抑制剂在制备用于治疗骨合成代谢障碍的药物中的用途，其中所述CDK8和/或CDK19抑制剂如权利要求2-22中任一项所定义。
74.权利要求73的用途，其中所述骨合成代谢障碍如权利要求62-66中任一项所定义。
75.用治疗于核糖体病和/或以造血干细胞和/或祖细胞数目减少为特征的疾病的化合物，其中所述化合物选自：
a)具有式(XVII)结构的化合物：
其中X1、X2和X3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基，条件是至少两个选自X1、X2和X3的取代基各自独立选自F、Cl、Br和I；
Z1和Z2各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z3和Z4各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR12-、-N(R12)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；其中R12选自H和-C1-C6烷基；
Y1选自H、-C1-C6烷基和4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和的杂环，且其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)；
T1、T2和T3各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T4是-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T5、T6和T7各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；且
T8选自-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；
b)具有式(XIV)或(XV)结构的化合物：
其中当B2是式(XVI)的基团时，B1是氢；或
其中当B1是式(XVI)的基团时，B2是氢：
其中D选自C、O和N；且其中D任选取代有基团Q，其中Q选自氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基胺基团；且
n是整数0、1或2；
c)具有式(XVIII)结构的化合物：
其中：
M1是H或NH2，
M2是LA、Hal、CN，
M3是H、Hal、NH2、LA、HO(LA)-、NH(LA)，
M4是CN、CONH2、CONH(LA)，
或
M3、M4与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元非芳族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可以进一步被LA或OH单取代，并且所述杂环可以与苯基或吡啶基形成稠合的环系，
M5是CH或N，
M6是Cyc、CONH2、COO(LA)或CONH(LA)，
M7是H，
或
M6、M7与它们所连接的原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，其任选独立地被氧代、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOO(LA)或HO(LA)-单取代、二取代或三取代，
Cyc是具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元单环、脂族或芳族同素环或杂环，其可以被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)-单取代或二取代，或被CA单取代，
LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的非支链或支链烷基，其可以是饱和的或部分不饱和的，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，和/或
1个CH3基团可以被CN替代，或
1个CH2基团可以被-O-、-NH-或-SO2-替代，和/或
1个CH基团可以被N替代，
CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，其中所述环烷基或环烷基烷基的一个环原子可以被O替代，且所述环烷基或环烷基烷基可以被OH单取代，
Hal是F、Cl、Br或I；
和
d)具有式(I)的化合物：
其中：
R1选自氢原子、C1-C6烷基、-NH2和烷基-胺基团，
R2选自氢原子、-N(CH3)2、-NH2、甲基、三氟甲基、-CH2OCH3、-PhOCH3、-PhCH3、-PhCl，和具有式(II)、(III)、(IV)和(V)中任一项的基团：
R3选自氢原子、甲基、乙酰基、苯基、环丙基，和具有式(V)的基团：
R4选自氢原子、甲基、乙基、环丙基、C1-C6烷基、乙酰基、苯基、三氟甲基、-CH2CH(CH3)2、-PhCl、-PhCH3，和具有式(III)或(VII)的基团：
或其中R4是与噻吩并吡啶环的碳原子双键键合由此形成式(VI)结构的氧原子：
或其中R2和R3连接形成式(VIII)中的6元环状结构：
或其中R3和R4连接形成式(IX)、(X)、(XI)或(XII)中任一项中的5元、6元或7元环状结构：
其中R5和R6任选且独立地是-OCH3；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
76.权利要求75的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病选自迪亚蒙-布莱克范二氏贫血、先天性角化不良、舒-戴二氏综合征、5q-骨髓增生异常综合征、特雷彻-科林斯二氏综合征、软骨-毛发发育不全、北美印第安儿童肝硬化、孤立性先天性无脾症、鲍文-康拉迪二氏综合征、特纳综合征和范可尼贫血。
77.权利要求75-76中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病是贫血，诸如再生障碍性贫血。
78.权利要求75-76中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病是免疫缺陷生长迟缓。
79.权利要求75-76中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述核糖体病是迪亚蒙-布莱克范二氏贫血。
80.用于治疗骨合成代谢障碍的化合物，其中所述化合物选自：
a)具有式(XVII)结构的化合物：
其中X1、X2和X3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、-OT1、-N(T2)(T3)、-NHC(＝O)T4、硝基、氰基、环丙基和-C1-C3烷基，条件是至少两个选自X1、X2和X3的取代基各自独立选自F、Cl、Br和I；
Z1和Z2各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z3和Z4在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z3和Z4各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
Z5和Z6在它们所连接的碳原子处一起形成氧代基团；或者Z5和Z6各自独立选自H、-C1-C6烷基、-OT1和-N(T2)(T3)；
X4不存在，或者选自-NR12-、-N(R12)(CH2)-、-C(＝O)NH-和-C(＝O)-；其中R12选自H和-C1-C6烷基；
Y1选自H、-C1-C6烷基和4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环，条件是如果X4是-NR12-或-C(＝O)NH-，则所述杂环上的连接点是碳，其中所述-C1-C6烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1、-ST1、-N(T2)(T3)和5至6元饱和的杂环，且其中所述4至7元饱和的或不饱和的芳族碳环或杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、I、-C(＝O)H、-OT1、-N(T2)(T3)、-C(＝O)N(T2)(T3)、-C(＝O)OT1、-ST1和-C1-C3烷基，其中所述-C1-C3烷基任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-OT1和-N(T2)(T3)；
T1、T2和T3各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T7、-S(＝O)2OT8和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T4是-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：-N(T5)(T6)、-OT7、-ST7、硝基、氰基、-C(＝O)OT7、-C(＝O)N(T5)(T6)、-OC(＝O)N(T5)(T6)、-S(＝O)2T8、-S(＝O)2OT7和-S(＝O)2N(T5)(T6)；
T5、T6和T7各自独立选自H和-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；且
T8选自-C1-C6烷基，其任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：氨基、羟基、巯基、硝基和氰基；
b)具有式(XIV)或(XV)结构的化合物：
其中当B2是式(XVI)的基团时，B1是氢；或
其中当B1是式(XVI)的基团时，B2是氢：
其中D选自C、O和N；且其中D任选取代有基团Q，其中Q选自氢、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基胺基团；且
n是整数0、1或2；
c)具有式(XVIII)结构的化合物：
其中：
M1是H或NH2，
M2是LA、Hal、CN，
M3是H、Hal、NH2、LA、HO(LA)-、NH(LA)，
M4是CN、CONH2、CONH(LA)，
或
M3、M4与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元非芳族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可以进一步被LA或OH单取代，并且所述杂环可以与苯基或吡啶基形成稠合的环系，
M5是CH或N，
M6是Cyc、CONH2、COO(LA)或CONH(LA)，
M7是H，
或
M6、M7与它们所连接的原子一起形成具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环，其任选独立地被氧代、OH、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOO(LA)或HO(LA)-单取代、二取代或三取代，
Cyc是具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元单环、脂族或芳族同素环或杂环，其可以被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N(LA)2、HO(LA)-单取代或二取代，或被CA单取代，
LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的非支链或支链烷基，其可以是饱和的或部分不饱和的，其中1、2或3个H原子可以被Hal替代，和/或
1个CH3基团可以被CN替代，或
1个CH2基团可以被-O-、-NH-或-SO2-替代，和/或
1个CH基团可以被N替代，
CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非环碳原子的环烷基烷基，其中所述环烷基或环烷基烷基的一个环原子可以被O替代，且所述环烷基或环烷基烷基可以被OH单取代，
Hal是F、Cl、Br或I；
或其药用盐、溶剂化物、多晶型物或互变异构体。
81.权利要求80的用于所述用途的化合物，其中所述所述骨合成代谢障碍是骨病或骨关节炎。
82.权利要求81的用于所述用途的化合物，其中所述骨病选自骨质疏松、与类风湿性关节炎相关的骨量减少或骨破坏、佩吉特骨病、骨折或由于侏儒症导致的骨发育障碍、骨质溶解、骨折愈合、手术后骨愈合和防止假体松动。
83.权利要求82的用于所述用途的化合物，其中所述骨质疏松是绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松或由使用类固醇或免疫抑制剂引起的继发性骨质疏松。
84.权利要求80-83中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述骨合成代谢障碍是骨髓衰竭。
85.权利要求84的用于所述用途的化合物，其中所述骨髓衰竭是由造血干细胞和祖细胞的凋亡增加引起的骨髓衰竭。
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