CZ290474B6 - Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ290474B6
CZ290474B6 CS19911450A CS145091A CZ290474B6 CZ 290474 B6 CZ290474 B6 CZ 290474B6 CS 19911450 A CS19911450 A CS 19911450A CS 145091 A CS145091 A CS 145091A CZ 290474 B6 CZ290474 B6 CZ 290474B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
carboxamide
isoxazole
group
chlorine
Prior art date
Application number
CS19911450A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R. Dr. Bartlett
Friedrich-Johannes Dr. Kämmerer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CS145091A3 publication Critical patent/CS145091A3/cs
Publication of CZ290474B6 publication Critical patent/CZ290474B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

e en se t²k isoxazol-4-karboxamid obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, zp sobu jejich v²roby, farmaceutick²ch prost°edk , kter obsahuj tyto slou eniny, a jejich pou it jako l iv pro aplikaci p°i rakovinn²ch onemocn n ch.\

Description

Isoxazol-4~karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká isoxazol-4-karboxamidů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byla popsána řada postupů k výrobě isoxazol-4-karboxamidů (srov. DE 25 24 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727).
Z evropského patentového spisu č. 13 376 je známo, že (4-trifluormethyl)anilid 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny lze na základě jeho farmakologických vlastností používat jako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum jakož i k léčení sklerózy multiplex. V citované publikaci jsou rovněž popsány způsoby výroby této sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou isoxazol^l—karboxamidy vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo fenylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu;
R3 znamená pyridylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu obecného vzorce II
-1 CZ 290474 B6
ve kterém
R4, R’ a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom halogenu, jako atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, atom vodíku, benzoylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo vícekrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu a 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci, nebo
R4 znamená atom vodíku a R5 a R6 společně tvoří methylendioxyskupinu, nebo
R3 dále znamená kyanoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pyrimidinylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát alkxlovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy; indolylovou skupinu nebo indazolinylovou skupinu, jejich popřípadě stereoisomemí formy nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli.
Uvedené nové sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají protinádorovou účinnost.
Četné známé protinádorové prostředky vyvolávají během léčby jakožto vedlejší účinky nevolnost, zvracení nebo průjem, které také činí nutným lékařské ošetření v nemocnici. Dále pak tato léčiva mění také rychlost růstu dalších tělu vlastních buněk, která pak vede k příznakům, jako je například vypadávání vlasů chudokrevnost (anémie). Tyto příznaky nebylo možno pozorovat při léčení lidí a zvířat sloučeninami vzorce I. Tyto sloučeniny nemají na rozdíl od dosud známých protirakovinových cytostatických přípravků tu vlastnost, která se projevuje nepříznivým ovlivněním imunologického systému (srov. Bartlett, Int. J. Immunipharmac., 1986, 8: 199-204). Tím se otevírá nová cesta léčení nádorů, neboť tělu vlastní ochranný systém není nepříznivě ovlivňován, zatímco se zamezuje růstu nádorových buněk. Pomocí těchto látek se překvapivě potlačuje celá řada nádorových buněk, zatímco buňky imunního systému, jako například T-lymfocyty jsou potlačovány jen až při 50-násobně vyšší koncentraci.
Z uvedeného hlediska je výhodný (4-fluorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (sloučenina 1).
Vhodnými solemi sloučeniny vzorce I, které jsou snášenlivé z fyziologického hlediska, jsou například soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin a amonné soli, včetně solí organických amoniových bází.
Sloučenina vzorce I a její fyziologicky snášenlivé soli se hodí zvláštním způsobem k léčení celé řady onemocnění rakovinou. K typům rakoviny, které se pomocí uvedených sloučenin potlačují, náleží například leukemie, zejména chronická leukemie typu T- a B-buněk, rakovina mízních uzlin, například hodgkinský a nonhodkinský lymfom, karcinom, sarkom nebo rakovina kůže.
-2CZ 290474 B6
Účinné látky se mohou aplikovat buď samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými nebo/a nosnými látkami.
Výroba sloučenin vzorce I se provádí známým způsobem (srov. DE 2 524 959; DE 2 655 009; 5 DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Sloučeniny vzorce I se dají připravovat tak, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V ve kterém
X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu a
R1 má význam uvedený pod vzorcem I, s aminem obecného vzorce VI
(Ví), ve kterém R2 a R3 mají významy uvedené pod vzorcem I, nebo se
b) na sloučeninu obecného vzorce VI'
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
R4, R5 a R6 mají významy uvedené pod vzorcem I, působí účelně alespoň ekvimolámím množstvím hydroxylaminu v organickém rozpouštědle.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, které sestávají z alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo/a alespoň jedné z jejich fyziologicky snášenlivých solí nebo obsahují
-3CZ 290474 B6 alespoň jednu z těchto účinných látek vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky snášenlivých nosných látek, ředidel nebo/a dalších pomocných látek.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou aplikovat perorálně, místně, rektálně nebo 5 popřípadě také parenterálně, přičemž výhodná je aplikace perorální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými přípravky jsou například granule, prášky, dražé, tablety, (mikro) kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky, jakož i přípravky s protrahovaným uvolňováním účinné látky. Při jejich 10 přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, povlakové prostředky, bobtnadla, lubrikátory nebo kluzné látky, chuťové přísady, sladidla nebo pomocná rozpouštědla. Jako často používané pomocné látky lze jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako 15 například vodu a jedno- či vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně je farmaceutické přípravky připravují ve formě dávkovačích jednotek a takto se také aplikují, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku, alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo/a alespoň jedné zjejích fyziologicky snášenlivých solí. U pevných 20 dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 300 mg, výhodně však činí asi 10 až 50 mg.
K léčení dospělých pacientů (o hmotnosti asi 70 kg) trpících leukémií se - vždy podle účinnosti sloučenin vzorce I nebo/a jejich fyziologicky snášenlivých solí na lidech - indukují denní dávky 25 od asi 5 až do 300 mg účinné látky, výhodně asi 25 až 100 mg, při perorální aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší nebo nižší denní dávky. Aplikace denní dávky se může uskutečňovat jak jednorázovým podáním ve formě jednotlivé dávkovači jednotky nebo také několika menších dávkovačích jednotek tak i několikanásobným podáním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Konečně se mohou sloučeniny vzorce I nebo/a alespoň jedna z jejich fyziologicky snášenlivých solí zpracovávat při výrobě shora zmíněných galenických přípravků také společně vhodnými účinnými látkami, například s dalšími protinádorovými prostředky, imunoglobuliny, monoklonálními protilátkami, imunostimulačními prostředky nebo antibiotiky. Tyto sloučeniny se mohou 35 rovněž aplikovat současně s léčbou zářením.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky:
Jakožto test účinnosti chemoterapeutika byl použit test in vitro na proliferaci buněčných kultur.
Příklad 1
Proliferační pokus
Prostředí Clicks-/RPMI 1640 (50 : 50) s L-glutaminem bezhydrogenuhličitanu sodného v práš50 kové formě na 10 litrů (Seromed, Biochrom, Berlin, SRN) se rozpustí v 9 litrech dvojnásobné destilované vody a steriluje se filtrací do lahví o obsahu 900 ml.
-4CZ 290474 B6
Promývací prostředí
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 9,5 ml 7,5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml pufru HEPES (N-2-hydroxyethylpiperizin-N-2-ethanolsulfonová kyselina) [Gibco, Eggenstein, SRN],
Prostředí pro proliferační pokus
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 19 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (7,5 %; 10 ml roztoku pufru HEPES a 10 ml roztoku L-glutaminu (200 μΜ).
Prostředí pro proliferaci lymfocytů indukovanou mitogenem
Používá se základního prostředí upraveného přídavkem l%fetálního telecího séra inaktivovaného teplem (30 min, 56 °C).
Prostředí pro nádorové buňky
Pro uchovávání nádorových buněk a buněk hybridomů se používá proliferačního prostředí s obsahem 5 % fetálního telecího séra intaktivovaného teplem.
Kultivační prostředí pro buněčné linie
K uchovávání buněčných linií se smísí 900 ml proliferačního prostředí s 10 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem, 10 ml roztoku NEA (neesenciálních aminokyselin) (Gibco), 10 ml roztoku natriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5ml 10 “M merkaptoethanolu.
Získávání a zpracovávání slezinných buněk pro proliferaci lymfocytů indukovanou mitogenem.
Myši se usmrtí krční diskolací a za sterilních podmínek se odebere slezina. Na sterilním sítu o velikosti pórů 0,175 mm (80 mesh) se sleziny rozřežou a opatrně se protlačí pomocí pístu z plastové injekční stříkačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačním prostředím, k odstranění erythrocytů ze suspenze slezinných buněk se směs inkubuje asi 1 minutu za občasného protřepávání v hypotonickém 0,17 M roztoku chloridu amonného při teplotě místnosti. Erytrocyty se přitom rozruší, avšak vitalita a reaktivita lymfocytů není ovlivněna. Po odstředění (7 min/340 g) se lyzát dá stranou, buňky se dvakrát promyjí a potom uvedou do příslušného testovacího prostředí.
Proliferace lymfocytů indukovaná mitogenem x 105 takto zpracovaných slezinných buněk ze samičích exemplářů myší se spolu s různými mitogeny a spolu s testovaným přípravkem napipetuje v 200 μΐ testovaného prostředí do vyhloubení mikrotitračních ploten. Přitom bylo použito následujících koncentrací mitogenů a testovaných přípravků:
Concanavalin A [Servaj: 0,5 - 0,25 - 0,12 pg/ml
Lipopolysaccharid (CalbiochemJ : 1,0-0,5-0,1 pg/ml
Phytohamagglutinin [Gibco] : 0,5 - 0,25 - 0,12 % základního roztoku
Pokeweed mitogen [Gibco], sloučenina 1 : 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5 a 0,1 pmol.
Jako pozitivní kontrola se použije skupina s přísadou mitogenů, avšak bez testovaného přípravku. U negativní kontroly se jedná o buňky v kultivačním prostředí s testovaným přípravkem bez
-5CZ 290474 B6 přísad mitogenů. Každá koncentrace mitogenů se testuje čtyřikrát se všemi koncentracemi testovaného přípravku.
Po 48 hodinách inkubace při 37 °C/5%CO2 se buňkám přidá 25 μΐ/vyhloubení tritiovaného thymidinu (Amersham) o aktivitě 0,25 pCi/vyhloubení (9,25 x 103Bq). Pak se směs znovu inkubuje za stejných podmínek po dobu 16 hodin. Za účelem vyhodnocení testu se buňky izolují na filtračním papíru pomocí za použití příslušného zařízení (Flow Laboratories), přičemž se nezabudovaný thymidin shromažďuje ve zvláštní odpadní nádobě. Filtrační papír se vysuší, vysekne se z něho vzorek a spolu se 2 ml scintilační kapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) se vloží do lahviček, které se potom ještě 2 hodiny chladí při 4 °C. Potom se měří množství radioaktivity, která byla zabudována do buněk, pomoci počítače beta-záření (firma Packard, Tricarb-460c).
Příprava nádorových buněk a buněčných linií pro proliferační test
Nádorové buňky používané při tomto testu nebo buněčné linie se odebírají při logaritmické fázi růstu, dvakrát se promyjí promývacím prostředím a suspendují se v příslušném prostředí.
Provádění a vyhodnocení proliferačního testu
Proliferační pokus se provádí na mikrotitračních plotnách s okrouhlým dnem. Sloučenina 1 a interleukinv se rozpustí vždy v 50 μΐ/vyhloubení příslušného prostředí a nastaví se počet buněk (5x10’) tak, aby se nacházely objemu 100 μΐ/vyhloubení, takže konečný objem činí 200 μΐ/vyhloubení. Ve všech pokusech se hodnoty stanovují čtyřikrát. Buňky bez zkoumané látky a bez růstového faktoru se definují jako negativní kontroly a buňky bez testované látky s růstovým faktorem skýtají hodnoty pozitivní kontroly. Hodnota pro negativní kontrolu se odečítá ode všech zjištěných hodnot a rozdíl mezi pozitivní kontrolou minus negativní kontrola se považuje za 100 %.
Mikrotitrační plotny se inkubují 72 hodin při 37 °C/5 % CO2 a hodnota proliferace se stanoví analogicky jako v případě proliferace lymfocytů indukované mitogenem.
Buněčné linie se odebírají ze sbírky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabulka 1 obsahuje koncentrace, při nichž dochází k 50% inhibici:
Tabulka 1
Buněčná linie původ ED50
CTLL myš-buněčná linie T (Tc-klon IL-2) 40-50 μΜ
HT-2 myš-buněčná linie T (IL—2) 40-50 μΜ
CTL-J-K myš-buněčná linie T (Tc, IL—2) 40-50 μΜ
Cl 9/4 myš-buněčná linie T (IL—4 dep.) 25 μΜ
KIII 5 myš-buněčná linie T (Th, IL—2) 1-3 μΜ
Spleen T myš-(Noc A a PWM) 10 μΜ
Spleen B myš-(LPS) 10 μπι
A20 2J myš-nádorová buňka B (BALB/c) 1-3 μΜ
TRK 4 myš-buňky hybridomu B 5 μΜ
TRK 5 myš-buňky hybridomu B 5 μΜ
Bone Marrow myš-(M-CSF, GM, CSF) 5 μΜ
WEHI 279 myš-buňky lymfomu B < 1 μΜ
-6CZ 290474 B6
Tabulka 1 - pokračování
Buněčná linie původ EDSO
P 388 Dl myš-M0 nádor 10 μΜ
7TD1 myš buňky hybridomu B (1L—6) 10 μΜ
G53 myš-buněčný klon T
PB-3C myš-buněčná linie tukových buněk (IL-3) 20 μΜ
DA-1 myš-nádor (IL-3) 5 μΜ
7D4 krysí hybridom < 1 μΜ
A431 lidský epidermoidní karcinom 15 μΜ
KB lidský- epidermoidní karcinom 15 μΜ
HFF lidské fibroplasty kůže 40 μΜ
HL-60 lidská promyelomonocytámí leukemie 25 μΜ
Příklad 2
Akutní toxicita při perorální aplikaci
Sloučenina 1 se ke stanovení akutní toxicity perorálně aplikuje myším nebo krysám.
Hodnoty LD50 se stanovují podle Litchfielda a Wilcoxona.
Hmotnost myší (kmen NMRI; NMRI = Naval medical research Instutute) činí 20 až 25 g a hmotnost krys SD (Sprague-Dawley) činí 120 až 165 g. Před pokusem myši hladovějí asi 18 hodin. 5 hodin po aplikaci testovaných látek se myši znovu krmí obvyklým způsobem. Po 3 týdnech se zvířata usmrtí chloroformem a pitvají se. Na jednu dávku se používá 6 zvířat. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina 1 akutní toxicita per os LD50 (mg/kg)
myš NMRI 445 (362 - 546)
krysa SD
krysa SD 235 (167-332)
Příklad 3
Akutní toxicita pro intraperitoneální aplikaci
Akutní toxicita po intraperitoneální aplikaci testovaných látek se zjišťuje na myších NMRI (20 až 25 g) a krysách SD (120 až 195 g). Testovaná látka se suspenduje v 1% roztoku natriumkarboxymethylcelulózy. Různé dávky testovaných látek se podávají myším v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti a krysám v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Na jednu dávku se použije 10 zvířat. Po 3 týdnech se určí akutní toxicita podle metody Litchfielda a Wilcoxona. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 myš NMRI krysa SD sloučenina 1 akutní toxicita intraperitoneálně LD50 (mg/kg)
185 (163-210)
170(153-189)
Příklad 4
A Příprava (4-trifluormethyl)anilidu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny
Roztok 0,05 ml (7,3 g) chloridu 5-methylisoxazol-4—karboxylové kyseliny ve 20 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti přikape do roztoku 0,1 ml (16,1 g) 4-trifluormethylanilinu ve 150 ml acetonitrilu. Po 20 minutách míchání se vyloučený hydrochlorid 4-trifluormethylanilinu odsaje, zbytek na filtru se dvakrát promyje vždy 20 ml acetonitrilu a spojené filtráty se zahustí za sníženého tlaku. Takto se získá 12,8 g bílého krystalického (4-trifluormethyl)anilidu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny.
Struktura všech dále popsaných sloučenin byla zejména zajištěna elementární analýzou a výsledky IČ jakož i *H-NMR spektra.
Příklad 5
N-(Chloridifluormethoxy)fenyl-5-ethyIisoxazol-4-karboxamid
0,1 mol (19,4 g) 4-chlordifluormethoxyanilinu se rozpustí ve 180 ml acetonitrilu a k získanému roztoku se při teplotě místnosti přikape roztok 0,05 mol (7,3 g) chloridu 5-methylisoxazol-4karboxylové kyseliny ve 30 ml acetonitrilu (za míchání). Reakční směs se míchá dalších 20 minut a potom se zfiltruje k oddělení kapaliny od vyloučené soli. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Takto se získá 28,5 g (94,2% teorie) krystalického produktu. Teplota tání [ze směsi cyklohexanu a acetonu v poměru 20 : 1 (objem/objem)]: 112 až 113 °C.
Analogicky podle shora popsaného příkladu se připraví následující sloučeniny vzorce I:
Příklad 6
N-(4-Fluorfenyl)isoxazol-4-karboxamid (teplota tání 162 až 164 °C);
za použití chloridu isoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-fluoranilinu jako výchozích látek.
Příklad 7
N-(4-Chlorfenyl)isoxazoM-karboxamid (teplota tání 175 až 177 °C (rozklad));
za použití chloridu isoxazol-4—karboxylové kyseliny a 4-chloranilinu jako výchozích látek.
Příklad 8
N-(4-Bromfenyl)isoxazol-^l·-karboxamid (teplota tání 184 až 186 °C (rozklad));
za použití chloridu isoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-bromanilinu jako výchozích látek.
-8 CZ 290474 B6
Příklad 9
N-(4-Jodfenyl)isoxazoM-karboxamid (teplota tání 207 až 208 °C);
za použití chloridu isoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-jodanilinu jako výchozích látek.
Příklad 10
N-(4-Nitrofenyl)isoxazoM-karboxamid (teplota tání 208 až 210 °C (rozklad));
za použití chloridu isoxazol-4-karboxalové kyseliny a 4-nitroanilinu jako výchozích látek.
Příklad 11
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)isoxazol-4-karboxamid (teplota tání 168 až 169 °C);
za použití chloridu isoxazol^l—karboxylové kyseliny a 3,4-methyldioxyanilinu jako výchozích látek.
Příklad 12
N-(4-Benzoylfenyl)isoxazol-4-karboxamid (teplota tání 197 až 199 °C (rozklad));
za použití chloridu isoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-aminobenzofenonu jako výchozích látek.
Příklad 13
N-(4-Fluorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 75 až 77 °C); (sloučenina 1) za použití chloridu 5-ethylisoxazoW—karboxylové kyseliny a 4-fluoranilinu jako výchozích látek.
Příklad 14
N-(4-Chlorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 103 až 105 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-chloranalinu jako výchozích látek.
Příklad 15
N-(4-Bromfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 117 až 118 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-bromanaIinu.
-9CZ 290474 B6
Příklad 16
N-(4-Nitrofenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 139 až 141 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-nitroanilinu jako výchozích látek.
Příklad 17
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 105 až 106 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 3,4-methylendioxyanilinu jako výchozích látek.
Příklad 18
N-(4-Trifluormethoxyfenyl)-5-ethylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 52 až 54 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-trifluormethoxyanilinu jako výchozích látek.
Příklad 19
N-(4-Benzoylfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 168 až 170 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazoM-karboxylové kyseliny a 4-aminobenzofenonu jako výchozích látek.
Příklad 20
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol^l-karboxamid (teplota tání 153 až 155 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol^l-karboxylové kyseliny a 4-(4-fluorbenzoyl)anilinu jako výchozích látek.
Příklad 21
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 159 až 161 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-(4-chlorbenzoyl)anilinu jako výchozích látek.
Příklad 22
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazoM—karboxamid (teplota tání 178 až 181 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol—4-karboxylové kyseliny a(4-brombenzoyl)anilinu jako výchozích látek.
-10CZ 290474 B6
Příklad 23
N-(4-Benzoylfenyl)-5-propylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 134 až 135 °C);
za použití chloridu 5-propylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-aminobenzofenonu jako výchozích látek.
Příklad 24
N-(4-Chlorfenyl)-5-butylisoxazol—1—karboxamid (teplota tání 91 až 92 °C);
za použití chloridu 5-butylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-chloranilinu jako výchozích látek.
Příklad 25
N-(Benzoylfenyl)-5-butylisoxazoM—karboxamid (teplota tání 108 až 110 °C);
za použití chloridu 5-butylisoxazol-4—karboxylové kyseliny a 4-aminobenzofenonu jako výchozích látek.
Příklad 26
N-(4-Fluorfenyl)-5-trifluormethylisoxazol^l-karboxamid (teplota tání 97 °C);
za použití chloridu 5-trifluormethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-fluoranilinu jako výchozích látek.
Příklad 27
N-(4-Chlorfenyl)-5-trifluormethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 90 až 92 °C);
za použití chloridu 5-trifluormethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-chloranilinu jako výchozích látek.
Příklad 28
N-(4-Nitrofenyl)-5-trifluormethylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 136 až 138 °C);
za použití chloridu 5-trifluormethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-nitroanilinu jako výchozích látek.
-11 CZ 290474 B6
Příklad 29
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-5-trifluormethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 114 až 116°C);
za použití chloridu 5-trifluormethylisoxazoM-karboxylové kyseliny a 3,4-methylendioxyanilinu jako výchozích látek.
Příklad 30
N-(3,4-Trifluormethylfenyl)-5-chlormethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 136 až 137 °C);
za použití chloridu 5-chlormethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-trifluormethylanilinu jako výchozích látek.
Příklad 31
N-(4-Trifluormethylfenyl)-5-fenylisoxazoI-4-karboxamid (teplota tání 159 až 160 °C);
za použití chloridu 5-fenylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-trifluormethylanilinu jako výchozích látek.
Příklad 32
N-(4-Fluorfenyl)-5-fenylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 151 až 153 °C);
za použití chloridu 5-fenylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-fluoranilinu jako výchozích látek.
Příklad 33
N-(4-Methylsulfonylfenyl)-5-fenylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 170 až 172 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-methylsulfonylanilinu jako výchozích látek.
Příklad 34
N-Benzyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 87 až 89 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a N-benzyl-4-trifluormethylanilinu jako výchozích látek.
- 12CZ 290474 B6
Příklad 35
N-(3,5-Di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 199 až 203 °C (rozklad));
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 3,5-di-terc.butylhydroxyanilinu jako výchozích látek.
Příklad 36
N-(5-Chlor-2-pyridyl)isoxazol-4-karboxamid (teplota tání 254 až 255 °C);
za použití chloridu isoxazol-4-karboxylové kyseliny a 2-amino-5-chlorpyridinu jako výchozích látek.
Příklad 37
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 133 až 136 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol^l-karboxylové kyseliny a 2-amino-5-chlorpyridinu jako výchozích látek.
Příklad 38
N-(5-Brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 144 až 145 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4—karboxylové kyseliny a 2-amino-5-brompyridinu jako výchozích látek.
Příklad 39
N-(5-Nitro-2-pyridyl)-5-ethylisoxazoM—karboxamid (teplota tání 236 až 237 °C);
za použití chloridu 5-ethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 2-amino-5-nitropyrridinu jako výchozích látek.
Příklad 40
N-(5-Chlor-5-pyridyl)-5-fenylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 160 až 161 °C);
za použití chloridu 5-fenylisoxazol^l—karboxylové kyseliny a 2-amino-5-chlorpyridinu jako výchozích látek.
Příklad 41
N-(5-Indolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 155 až 157 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 5-aminoindolu jako výchozích látek.
-13CZ 290474 B6
Příklad 42
N-(6-Indazolyl)-5-methylisoxazoM-karboxaniid (teplota tání 198 až 202 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 6-aminoindazolu jako výchozích látek.
Příklad 43
N-(5-Indazoly)-5-methylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 218 až 220 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 5-aminoindazolu jako výchozích látek.
Příklad 44
N-5-Allyl-N-fenyl-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 79 až 85 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a N-allylanilinu jako výchozích látek.
Příklad 45 [l,l,2,2-Tetrafluorethoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 97 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)anilinu jako výchozích látek.
Příklad 46
N-(4-K.yanfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 197 až 200 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-kyananalinu jako výchozích látek.
Příklad 47
N-(4-Methylmerkaptofenyl)-5-methylisoxazol-karboxamid (teplota tání 134 až 136 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 4-methylmerkaproanalinu.
Příklad 48
N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-5-methylisoxazoM-karboxamid (teplota tání 210 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol—4-karboxylové kyseliny a 2-amino-4,6-dimethylpyridinu.
- 14CZ 290474 B6
Příklad 49
N-(4,6-Dimethyl-2-pyrazinyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamid (teplota tání 222 až 226 °C);
za použití chloridu 5-methylisoxazol-4-karboxylové kyseliny a 2-amino-4,6-dimethylpyrazinu jako výchozích látek.
V následující tabulce 4 jsou shrnuty vzorce sloučenin z příkladů 5 až 49.
Tabulka 4
Sloučeniny obecného vzorce I
-15 CZ 290474 B6
Tabulka 4
příklad číslo R1 r 3 %
s H —^^-0-CFaCl
ó H O- H
7 H H
8 H H
9 H H -ζ>·
10 H O- H
11 H H 0
12 H ~CZ/^-CZ^ H
13 c2h5 H ~cy?
14 c2hs —Cl H
15 c2h3 H ~O~er
- 16CZ 290474 B6
Tabulka příklad číslo ló (pokračování):
c3h, C1h3 c2h3 c2h3 c2h3 c2h3 c3h7
C4Hř c4h,
- 17CZ 290474 B6
Tabulka 4 (pokračování):
příklad číslo R1 r 2 *□
27 H O“
29 H
29 ^3 H
30 ch2ci O’· 0 H
31 H -Ό--
32 -o -O' H
33 ch3 H
34 gi3 O.
35 ch3 ,c<c:i3)3 -£Á-oh H
36 H CCCH^J H o N—J
37 c2h3 -O H
39 c2h3 H
-18CZ 290474 B6
Tabulka 4 (pokračování):
příklad číslo

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Isoxazol-4-karboxamidy obecného vzorce I
    C -N ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo fenylovou skupinu;
    R2 znamená atom vodíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, nebo benzylovou skupinu;
    R3 znamená pyridylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxylskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu obecného vzorce II
    Rve kterém
    R4, R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom halogenu, jako atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitroskupinu, atom vodíku, benzoylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, která je jednou nebo vícekrát substituována atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylovém řetězci, nebo
    R4 znamená atom vodíku a R5 a R6 společně tvoří methyldioxyskupinu, nebo
    -20CZ 290474 B6
    R’ dále znamená kyanoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, benzoylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; pyrimidinylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy; indolylovou skupinu nebo indazolinylovou skupinu, jejich popřípadě stereoisomerní formy nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli.
  2. 2. IsoxazoM-karboxamid podle nároku 1, kterým je
    N-(4-chiordifluormethoxy)fenyl-5-ethylisoxazol-4-karboxamid.
  3. 3. Způsob podle isoxazol-4-karboxamid obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se
    a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V
    O
    Jt ve kterém
    X znamená atom halogenu, výhodně atom chloru nebo bromu a
    R1 má význam uvedený pod vzorcem I, s aminem obecného vzorce VI ve kterém R2 a R3 mají význam uvedené pod vzorcem I, nebo
    b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 = H a R3 = substituovaná fenylová skupina vzorce II, ve kterém mají R4, R5 a R6, výše uvedený význam, se na sloučeninu obecného vzorce VI' (VI'},
    -21 CZ 290474 B6 ve kterém
    R1 znamená alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku a
    R4, R5 a R6 mají významy uvedené pod vzorcem I, působí účelně alespoň ekvimolámím množstvím hydroxylaminu v organickém rozpouštědle.
  4. 4. Isoxazol-4-karboxamid obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, jeho případné stereoisomemí formy a/nebo alespoň jedna z jeho fyziologicky snášenlivých solí pro použití jako léčivo k léčení rakovinných onemocnění.
  5. 5. Isoxazol-4-karboxamid obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, jeho případně stereoisomemí formy a/nebo alespoň jedna z jeho fyziologicky snášenlivých solí pro použití jako léčivo k léčení leukemie, sarkomu, rakoviny mízních uzlin a rakoviny kůže.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro aplikaci při rakovinných onemocněních, vyznačující se t í m, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden isoxazol-4-karboxamid obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, jeho případné stereoisomemí formy a/nebo alespoň jednu z jeho fyziologicky snášenlivých solí, nebo z nich sestává.
CS19911450A 1990-05-18 1991-05-16 Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití CZ290474B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017020 1990-05-26
DE4017043 1990-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS145091A3 CS145091A3 (en) 1992-01-15
CZ290474B6 true CZ290474B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=27201216

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19911450A CZ290474B6 (cs) 1990-05-18 1991-05-16 Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití
CZ19952176A CZ290717B6 (cs) 1990-05-18 1995-08-24 Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952176A CZ290717B6 (cs) 1990-05-18 1995-08-24 Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (cs)
EP (1) EP0527736B1 (cs)
JP (3) JP2995086B2 (cs)
KR (1) KR100188801B1 (cs)
CN (1) CN1051074C (cs)
AT (1) ATE151633T1 (cs)
AU (2) AU649421B2 (cs)
BR (1) BR9008022A (cs)
CA (1) CA2083179C (cs)
CY (1) CY2123B1 (cs)
CZ (4) CZ290474B6 (cs)
DE (1) DE59010701D1 (cs)
DK (1) DK0527736T3 (cs)
ES (1) ES2102367T3 (cs)
FI (1) FI105683B (cs)
GR (1) GR3023638T3 (cs)
HU (1) HU222234B1 (cs)
IE (1) IE911694A1 (cs)
IL (1) IL98163A (cs)
LV (1) LV10575B (cs)
NO (1) NO180118C (cs)
NZ (1) NZ238165A (cs)
PT (1) PT97689B (cs)
RU (2) RU2084223C1 (cs)
SK (3) SK281317B6 (cs)
TW (2) TW211558B (cs)
WO (1) WO1991017748A1 (cs)
YU (1) YU48765B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
EP0607777B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8
DE59407414D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Tumornekrosefaktor alpha
ATE174218T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta
ES2124799T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 alfa.
TW314467B (cs) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
SI0795334T1 (sl) * 1996-03-12 2006-06-30 Sanofi Aventis Deutschland Predzdravila za zdravljenje tumorjev in vnetnih bolezni
DE19610955A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
AU724549B2 (en) * 1996-09-04 2000-09-28 Pfizer Inc. Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF)
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
PT903345E (pt) * 1997-08-08 2001-01-31 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazolo-4-carboxamida
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
HUP0102661A2 (hu) * 1998-04-17 2001-11-28 Parker Hughes Institute BTK-inhibitorok és a BTK-inhibitorok azonosítására szolgáló eljárások, valamint alkalmazásuk
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
SK8332002A3 (en) * 1999-12-16 2003-04-01 Teva Pharma Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US6723855B2 (en) * 2000-02-15 2004-04-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for synthesizing leflunomide
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
WO2003082826A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
JP2006505571A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
RU2280464C2 (ru) * 2004-03-22 2006-07-27 Александр Иванович Петенко Способ получения сухого пробиотического препарата "бацелл"
ES2382383T3 (es) 2004-06-17 2012-06-07 Infinity Discovery, Inc. Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
WO2008011453A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
GEP20125379B (en) * 2007-05-03 2012-01-10 Pfizer Ltd 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CN104030987B (zh) 2009-04-02 2017-04-12 默克雪兰诺有限公司 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
US20120171490A1 (en) 2009-07-09 2012-07-05 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
DK2608782T3 (en) 2010-08-24 2016-09-05 Algiax Pharmaceuticals Gmbh New use of leflunomide malononitrilamider
PT2632451T (pt) 2010-10-29 2017-12-14 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Utilização de malononitrilamidas na dor neuropática
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
EP2685975A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of benzofuranylsulfonates
US20140038967A1 (en) 2011-03-17 2014-02-06 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use for imidazotriazinones
LT3019482T (lt) 2013-02-25 2018-11-26 Aurigene Discovery Technologies Limited Tripakeistieji benzotriazolo dariniai kaip dihidroorotato oksigenazės inhibitoriai
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
EA201691057A1 (ru) 2013-11-22 2016-10-31 Джензим Корпорейшн Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний
LT3805233T (lt) 2014-01-13 2024-05-10 Aurigene Oncology Limited N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamido (r) ir (s) enantiomerai, kaip irak4 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
JP2017518348A (ja) * 2014-06-20 2017-07-06 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
ES2870205T3 (es) * 2015-06-17 2021-10-26 Biocon Ltd Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida
CA3053068A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Merck Patent Gmbh 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
CA3056893A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
MA48459B1 (fr) 2017-04-24 2021-09-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Méthodes d'utilisation de dérivés de benzotriazole trisubstitués en tant qu'inhibiteurs de dihydroorotate oxygénase
SI3704108T1 (sl) 2017-10-31 2024-07-31 Curis, Inc. Inhibitor irak4 v kombinaciji z inhibitorjem bcl-2 za uporabo pri zdravljenju raka
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
IL307465A (en) 2021-04-08 2023-12-01 Curis Inc Combined therapies for cancer treatment
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases
CN117126078A (zh) * 2022-05-19 2023-11-28 四川大学 一类化合物及在治疗hDHODH介导的疾病中的用途
EP4382097A1 (en) 2022-11-25 2024-06-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising teriflunomide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
CA2083179C (en) 2001-10-23
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
IE911694A1 (en) 1991-11-20
AU662465B2 (en) 1995-08-31
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
NO180118B (no) 1996-11-11
FI105683B (fi) 2000-09-29
AU649421B2 (en) 1994-05-26
YU88491A (sh) 1995-03-27
BR9008022A (pt) 1993-04-06
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
YU48765B (sh) 1999-11-22
NO924433D0 (no) 1992-11-17
LV10575B (en) 1996-04-20
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
US5494911A (en) 1996-02-27
HUT64314A (en) 1993-12-28
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
AU6546890A (en) 1991-12-10
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
IL98163A0 (en) 1992-06-21
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
CN1056684A (zh) 1991-12-04
PT97689B (pt) 1998-09-30
TW211558B (cs) 1993-08-21
AU5799294A (en) 1994-07-07
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
SK281318B6 (sk) 2001-02-12
US5532259A (en) 1996-07-02
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
CY2123B1 (en) 2002-06-21
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
TW205004B (cs) 1993-05-01
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
NZ238165A (en) 1994-08-26
CS145091A3 (en) 1992-01-15
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
NO180118C (no) 1997-02-19
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
PT97689A (pt) 1992-02-28
CN1051074C (zh) 2000-04-05
RU94033835A (ru) 1996-04-20
FI925211L (fi) 1992-11-17
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
LV10575A (lv) 1995-04-20
NO924433L (no) 1992-11-17
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
IL98163A (en) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290474B6 (cs) Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití
US5563160A (en) N-cyano-N&#39;-pyridylguanidines as serotonin antagonists
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
HU222120B1 (hu) Helyettesített imidazolidin-2,4-dion-vegyületek, felhasználásuk gyógyászati hatóanyagokként és eljárás előállításukra
CN111153846B (zh) 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
US5696140A (en) N-cyano-N&#39;-pyridylguanidines as serotonin antagonists
EP0263506B1 (en) Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative
JPH02167272A (ja) エタンスルホンアミド誘導体
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
US4402964A (en) N-Aryl-N&#39;-(3-methyl or ethyl-4-oxothiazolidinylidene)ureas useful for the treatment of epilepsy
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
US4542144A (en) Anticonvulsant N-aryl-N&#39;-(2-thiazolidinylidene)ureas
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
CA1046060A (en) Substituted n-acyl-n&#34;-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazones
HK1010367B (en) Substituted imidazolidin-2,4-dione derivatives as immunomodulators
JPS61249990A (ja) ５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル誘導体およびその塩ならびにこれを含有する免疫調節剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20110516