SK281317B6 - Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov - Google Patents

Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov Download PDF

Info

Publication number
SK281317B6
SK281317B6 SK1376-98A SK137698A SK281317B6 SK 281317 B6 SK281317 B6 SK 281317B6 SK 137698 A SK137698 A SK 137698A SK 281317 B6 SK281317 B6 SK 281317B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
chlorine
bromine
iodine
fluorine
Prior art date
Application number
SK1376-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R. Bartlett
Friedrich-Johannes K�Mmerer
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK281317B6 publication Critical patent/SK281317B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Je opísané použitie izoxazol-4-karboxamidov všeobecného vzorca (I) a ich hydrolytických produktov, amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny všeobecného vzorca (Ia) a (Ib), v ktorých substituenti R1, R2, R3, R7 a R8 majú významy uvedené v opise, ich stereoizomérnych foriem a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí, na výrobu liekov na liečenie rakovinových ochorení.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
V literatúre bol opísaný rad postupov na výrobu izoxazol-4-karboxamidov (porov. DE 25 24 959, DE 26 55 009, DE 34 05 727).
Z európskeho patentového spisu č. 13 376 je známe, že (4-trifluórmetyl)anilid 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny možno na základe jeho farmakologických vlastností používať ako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum, ako i na liečenie sklerózy multiplex. V citovanej publikácii sú rovnako opísané spôsoby výroby tejto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že známe izoxazol-4-karboxamidy vzorca (I) a ich hydrolytické produkty všeobecného vzorca (la) a (Ib)
o ŕ c (I)
NC - C II c
(la)
OH
(Ib) v ktorých
a)
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo fenyletylovú skupinu a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (II) ,6
(ID v ktorom
R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, s výnimkou prípadu, keď R4, R5 a R6 sú rovnaké a znamenajú vodíkový atóm, zvyšok vzorca (III),
-(CH2)n - COOR10 (III), v ktorom
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a n znamená celé číslo 1 až 12, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až deväťčlenný kruh, substituovaný na uhlíkovom atóme, susediacom s dusíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktoiý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV) v ktorom
W znamená skupinu -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3), -CH2-CH(C2H5)-CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, alebo
b)
R1 znamená metylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R3 znamená jednojadrový, dvojjadrový alebo trojjadrový, nenasýtený heterocyklický zvyšok s 3 až 13 uhlíkovými atómami a s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, z ktorých najviac jeden je odlišný od dusíka, v kruhovom systéme, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s I až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, raz alebo niekoľkokrát substituovanú alebo atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria metyléndioxidový zvyšok, ďalej znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, substituovanú raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom
SK 281317 Β6 fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinu s 1 až uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, benzoylovú skupinu, benzoylovú skupinu, raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ďalej fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, zvyšok vzorca (III),
-(CH2)„ - COOR10 (III), v ktorom
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami a n znamená celé číslo 1 až 12, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až deväťčlenný kruh, substituovaný na uhlíkovom atóme, susediacom s dusíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV) v ktorom
W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3), -CH2-CH(C2H5)- -CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, pričom v prípade zlúčenín všeobecných vzorcov (la) a (Ib) sa zvyšky R3, R7 a R8 volia z nasledujúcich významov a)
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanú halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, najmä benzylovú skupinu,
R8 znamená metylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (II)
R6
v ktorom
R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo R4 znamená vodíkový atóm a Rs a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinu, s výnimkou prípadu, keď R4, R5 a R6 sú rovnaké a znamenajú vodíkový atóm, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV)
ΓΆ (IV), v ktorom
W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH(OH)-, -CH2-O alebo -CH2-S-, alebo
b)
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanú halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, najmä benzylovú skupinu, R* znamená vodíkový atóm a
R3 znamená jednojadrový, dvojjadrový alebo trojjadrový, nenasýtený heterocyklický zvyšok s 3 až 13 uhlíkovými atómami a s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, z ktorých najviac jeden je odlišný od dusíka, v kruhovom systéme, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria metyléndioxidový zvyšok, ďalej znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, benzoylovú skupinu, benzoylovú skupinu, raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ďalej fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viac
SK 281317 Β6 krát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo zvyšok vzorca (III),
-(CH2)„ - COOR10 (III), v ktorom
R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a n znamená celé číslo 1 až 12, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až deväťčlenný kruh, substituovaný na uhlíkovom atóme, susediacom s dusíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo
R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV) / \ (IV) v ktorom
W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3), -CH2-CH(C2H5)- -CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, ich pripadne stereoizoméme formy a/alebo prípadne ich fyziologicky znášanlivé soli, majú protinádorovú účinnosť.
Mnohé známe protinádorové prostriedky vyvolávajú počas liečenia ako vedľajšie účinky nevoľnosť, zvracanie alebo hnačky, ktoré tiež vyžadujú nutné lekárske ošetrenie v nemocnici. Ďalej potom tieto liečivá menia tiež rýchlosť rastu ďalších telu vlastných buniek, ktorá potom vedie k príznakom, ako je napríklad vypadávanie vlasov a chudokrvnosť (anémia). Tieto príznaky nebolo možné pozorovať pri liečení ľudí a zvierat zlúčeninami vzorca (1). Tieto zlúčeniny nemajú na rozdiel od doteraz známych protirakovinových cytostatických prípravkov tú vlastnosť, ktorá sa prejavuje nepriaznivým ovplyvnením imunologického systému (porov. Bartlett, Int. J. Immunopharmac. 1986, 8, 199 - 204). Tým sa otvára nová cesta liečenia nádorov, lebo telu vlastný obranný systém nie je nepriaznivo ovplyvňovaný, zatiaľ čo sa zamedzuje rastu nádorových buniek. Pomocou týchto látok sa prekvapujúco potláča celý rad nádorových buniek, zatiaľ čo bunky imúnneho systému ako napríklad T-lymfocyty, sú potláčané len až pri 50-násobne vyššej koncentrácii.
Z uvedeného hľadiska je výhodný (4-trifluórmetyl)anilid 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 1) a N-(4-trifluórmetyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (zlúčenina 2).
Vhodnými soľami zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú znášanlivé z fyziologického hľadiska, sú napríklad soli s alkalickými kovmi, soli s kovmi alkalických zemín a amónne soli, vrátane solí organických amóniových báz.
K. jedno-, dvoj- alebo trojjadrovým, nenasýteným heterocyklickým zvyškom s 3 až 13 atómami uhlíka patria napríklad tienylový zvyšok, pyridylový zvyšok, pyrimidinylový zvyšok, pyrazinylový zvyšok, pyridazinylový zvyšok, imidazolylový zvyšok, tiazolylový zvyšok, tiazolinylový zvyšok, oxazolylový zvyšok, tiadiazolylový zvyšok, benzoxazolylový zvyšok, benzimidazolylový zvyšok, chinolylový zvyšok, pyrazolylový zvyšok, akridinylový zvyšok, indolylový zvyšok, tetrazolylový zvyšok alebo indazolylový zvyšok.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich fyziologicky znášanlivé soli sa hodia obzvlášť na liečenie celého radu ochorení na rakovinu. K typom rakoviny, ktoré sa pomocou uvedených zlúčenín potláčajú, patria napríklad leukémie, hlavne chronická leukémia typu T- a B-buniek, rakovina miazgových uzlín, napríklad hodgkinov a nonhodgkinov lymfón, karcinóm, sarkóm alebo rakovina kože. Účinné látky sa môžu aplikovať buď samotné, napríklad vo forme mikrokapsúl, vo vzájomných zmesiach alebo v kombinácii s vhodnými pomocnými a/alebo nosnými látkami.
Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa vykonáva známym spôsobom (porov. DE 2 524 959, DE 2 655 009, DE 3 405 727, DE 2 524 929, DE 2 555 789, DE 2 557 003).
Lieky podľa predloženého vynálezu pozostávajú aspoň z jednej zlúčeniny vzorca (I), (la) alebo (lb) a/alebo aspoň jednej z ich fyziologicky znášanlivých solí alebo obsahujú aspoň jednu z týchto účinných látok okrem farmaceutický vhodných a fyziologicky znášanlivých nosných látok, riedidiel a/alebo ďalších pomocných látok.
Lieky podľa vynálezu sa môžu aplikovať perorálne, miestne, rektálne alebo prípadne tiež parenterálne, pričom výhodná je perorálna aplikácia.
Vhodnými pevnými alebo kvapalnými galenickými prípravkami sú napríklad granuly, prášky, dražé, tabletky, (mikro)kapsuly, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, kvapky alebo injekčné aplikovateľné roztoky ako i prípravky s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky. Pri ich príprave sa používajú bežné pomocné látky ako nosné látky, napeňovadlá, spojivá, povlakové prostriedky, napučiavadlá, lubrikátory alebo klzné látky, chuťové prísady, sladidlá alcbo pomocné rozpúšťadlá. Ako často používané pomocné látky možno menovať napríklad uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktózu, manitol a ďalšie cukry, mastenec, mliečne bielkoviny, želatínu, škrob, celulózu a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, polyetylénglykoly a rozpúšťadlá ako napríklad vodu a jedno- či viacmocné alkoholy, napríklad glycerol.
Výhodne sa farmaceutické prípravky pripravujú vo forme dávkovacích jednotiek, a takto sa tiež aplikujú, pričom každá jednotka obsahuje ako účinnú zložku určitú dávku aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a/alebo aspoň jednej z ich fyziologicky znášanlivých solí. Pri pevných dávkovacích jednotkách, ako sú tabletky, kapsuly, dražé alebo čapíky, môže táto dávka byť až asi 300 mg, výhodne však je asi 10 až 50 mg.
Na liečenie dospelých pacientov (s hmotnosťou asi 70 kg) trpiacich na leukémiu sa - vždy podľa účinnosti zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky znášanlivých soli na ľuďoch - indikujú denné dávky od asi 5 až do 300 mg účinnej látky, výhodne asi 25 až 100 mg, pri perorálnej aplikácii. Podľa okolností sa však môžu aplikovať tiež vyššie alebo nižšie denné dávky. Aplikácia dennej dávky sa môže uskutočňovať ako jednorazovým podaním vo forme jednotlivej dávkovacej jednotky alebo tiež niekoľkých menších dávkovacích jednotiek, tak i niekoľkonásobným podaním rozdelených dávok v určitých intervaloch.
Konečne sa môžu zlúčeniny vzorca (I), (la) a/alebo (lb) a/alebo aspoň jedna z ich fyziologicky znášanlivých solí spracovávať pri výrobe uvedených galenických prípravkov tiež spoločne s ďalšími vhodnými účinnými látkami, napríklad s ďalšími protinádorovými prostriedkami, imunoglobulínmi, monoklonálnymi protilátkami, imunostimulačnými prostriedkami alebo antibiotikami. Tieto zlúčeniny sa môžu rovnako aplikovať súčasne s liečením ožarovaním.
SK 281317 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky:
Ako test účinnosti chemoterapeutika bol použitý test in vitro na proliferáciu bunkových kultúr.
Príklad 1
Proliferačný pokus
Prostredie Clicks-/RPMI 1640 (50 : 50) s L-glutamínom bez hydrogénuhličitanu sodného v práškovej forme na 10 1 (Seromed, Biochrom, Berlín, SRN) sa rozpustí v 9 1 dvojnásobne destilovanej vody a sterilizuje sa filtráciou do fliaš s obsahom 900 ml.
Premývacie prostredie
900 ml základného prostredia sa upraví prídavkom
9,5 ml 7,5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 5 ml pufŕa HEPES (N-2-hydroxyetylpiperazín-N-2-etanolsulfónová kyselina) (Gibco, Eggenstein, SRN).
Prostredie na proliferačný pokus
900 ml základného prostredia sa upraví prídavkom 19 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného (7,5 %); 10 ml roztoku pufŕa HEPES a 10 ml roztoku L-glutamínu (200 μΜ).
Prostredie na proliferáciu lymfocytov indukovanú mitogénom
Používa sa základné prostredie upravené prídavkom 1 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom (30 min., 56 °C).
Prostredie pre nádorové bunky
Na uchovávanie nádorových buniek a buniek hybridómov sa používa proliferačné prostredie s obsahom 5 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom.
Kultivačné prostredie pre bunkové línie
Kvôli uchovávaniu bunkových línií sa zmieša 900 ml proliferačného prostredia s 10 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom, 10 ml roztoku NEA (neesenciálnych aminokyselín) (Gibco), 10 ml roztoku nátriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5 ml 10’2 M merkaptoetanolu.
Získavanie a spracovávanie slezinových buniek na proliferáciu lymfocytov indukovanú mitogénom
Myši sa usmrtia krčnou dislokáciou a za sterilných podmienok sa odoberie slezina. Na sterilnom site s 80 mesh sa sleziny rozrežú a opatrne sa pretlačia pomocou piestu z plastovej injekčnej striekačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačným prostredím. Na odstránenie erytrocytov zo suspenzie slezinových buniek sa zmes inkubuje asi 1 minútu za občasného pretrepávania v hypotonickom 0,17 M roztoku chloridu amónneho pri teplote miestnosti. Erytrocyty sa pritom rozrušia, avšak vitalita a reaktivita lymfocytov nie je ovplyvnená. Po odstredení (7 min./340 g) sa lyzát dá na bok, bunky sa dvakrát premyjú a potom uvedú do príslušného testovacieho prostredia.
Proliferácia lymfocytov indukovaná mitogénom x 105 takto spracovaných slezinových buniek zo samičích exemplárov myší sa spolu s rôznymi mitogénmi a spolu s testovaným prípravkom napipetuje v 200 μί testovaného prostredia do vyhĺbení mikrotitračných platní. Pritom sa použili nasledujúce koncentrácie mitogénov a testovaných prípravkov:
Concanavalin A (Serva): 0,5 - 0,25 - 0,12 pg/ml Lipopolysaccharid (Calbiochem): 1,0 - 0,5 - 0,1 pg/ml
Phytohämagglutinin (Gibco): 0,5 - 0,25 - 0,12 % základného roztoku
Pekeweed mitogen (Gibco) test, zlúčenina: 50, 25, 10, 7,5, 5,2,5,1,0,5 a 0,1 pmól.
Ako pozitívna kontrola sa použije skupina s prísadou mitogénov, avšak bez testovaného prípravku. Pri negatívnej kontrole sa jedná o bunky v kultivačnom prostredí s testovaným prípravkom bez prísad mitogénov. Každá koncentrácia mitogénov sa testuje štyrikrát so všetkými koncentráciami testovaného prípravku.
Po 48 hodinách inkubácie pri 37 °C/5 % CO2 sa bunkám pridá 25 μΐ/vyhíbenina tritiovaného tymidínu (Amersham) s aktivitou 0,25 pCi/vyhĺbenie (9,25 x 103 Bq). Potom sa zmes znova inkubuje za rovnakých podmienok počas 16 hodín. S cieľom vyhodnotiť test sa bunky izolujú na filtračnom papieri pomocou použitia príslušného zariadenia (Flow Laboratories), pričom sa nezabudovaný tymidín zhromažďuje v zvláštnej odpadovej nádobe. Filtračný papier sa vysuší, vysekne sa z neho vzorka a spolu s 2 ml scintilačnej kvapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) sa vloží do fľaštičiek, ktoré sa potom ešte 2 hodiny chladia pri 4 °C. Potom sa meria množstvo rádioaktivity, ktorá bola zabudovaná do buniek, pomocou počítača beta - žiarenia (firma Packard, Tricarb - 460c).
Príprava nádorových buniek a bunkových línií na proliferačný test
Nádorové bunky používané pri tomto teste alebo bunkové línie sa odoberajú pri logaritmickej fáze rastu, dvakrát sa premyjú premývacím prostredím a suspendujú ša v príslušnom prostredí.
Vykonávanie a vyhodnotenie proliferačného testu
Proliferačný pokus sa vykonáva na mikrotitračných platniach s okrúhlym dnom. Zlúčenina 1 a interleukíny sa rozpustia vždy v 50 μί /vyhĺbenie príslušného prostredia a nastaví sa počet buniek (5 x 105) tak, aby sa nachádzal v objeme 100 μί/vyhĺbenie, takže konečný objem je 200 μί/vyhĺbenie. Vo všetkých pokusoch sa hodnoty stanovujú štyrikrát. Bunky bez skúmanej látky a bez rastového faktora sa definujú ako negatívne kontroly a bunky bez testovanej látky s rastovým faktorom poskytujú hodnoty pozitívnej kontroly. Hodnota pre negatívnu kontrolu sa odpočíta od všetkých zistených hodnôt a rozdiel medzi pozitívnou kontrolou mínus negatívna kontrola sa pokladá za 100%.
Mikrotitračné platne sa inkubujú 72 hodín pri 37 °C/5 % CO2 a hodnota proliferácie sa stanoví analogicky ako v prípade proliferácie lymfocytov indukovanej mitogénom.
Bunkové línie sa odoberajú zo zbierky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabuľka 1 obsahuje koncentrácie, platné pre obidve zlúčeniny, pri ktorých dochádza k 50 % inhibícii:
Tabuľka 1
Bunková línia Pôvod EDjo
CTLL myš - bunková línia T (Tc - kloň IL 2) 40 - 50 pm
HT-2 myš - bunková línia T (IL-2) 40 - 50 μΜ
CTL-J-K myš - bunková línia T (Tc, IL-2) 40 - 50 μΜ
Cl 9/4 myš - bunková línia T (IL-4 dep.) 25 μΜ
KIII5 myš - bunková línia T (Th, IL-2) 1 - 3 μΜ
Spleen T myš - (Con A a PWM) 10 μΜ
Spleen B myš-(LPS) 10 μΜ
A20 2J myš - nádorová bunka B (BALB/c) 1-3μΜ
TRK4 myš - bunky hybridómu B 5 μΜ
TRK5 myš - bunky hybridómu B 5 μΜ
SK 281317 Β6
BoneMarrow myš - (M - CSF, GM CSF) 5 μΜ
WEHI279 myš - bunky lymfónu B < 1 μΜ
P 388 Dl myš - Mo nádor 10 μΜ
7TD1 myš bunky hybridómu B (IL-6) 10 μΜ
G53 myš - bunkový kloň T
PB-3C myš - bunková línia tukových buniek (IL-3) 20 μΜ
DA-1 myš - nádor (IL-3) 5 μΜ
7D4 krysí hybridóm S 1 μΜ
A431 ľudský epidermoidný karcinóm 15 μΜ
KB ľudský epidermoidný karcinóm 15 μΜ
HFF ľudské fibroplasty kože 40 μΜ
HL-60 ľudská promyelomonocytáma leukémia 25 μΜ
Príklad 2
Akútna toxicita pri perorálnej aplikácii
Zlúčenina 1 a 2 sa kvôli stanoveniu akútnej toxicity perorálne aplikuje myšiam alebo krysám.
Hodnoty LD50 sa stanovujú podľa Litchfielda a Wilcoxona.
Hmotnosť myší (kmeň NMRI; NMRI = Naval medical research Inštitúte) je 20 až 25 g a hmotnosť krýs SD (Sprague - Dawley) je 120 až 165 g. Pred pokusom myši hladujú asi 18 hodín. 5 hodín po aplikácii testovaných látok sa myši znova kŕmia zvyčajným spôsobom. Po 3 týždňoch sa zvieratá usmrtia chloroformom a pitvú sa. Na jednu dávku sa používa 6 zvierat. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúčenina 1 a 2 akútna toxicita per os LD5o (mg/kg)
myš NMRI 445 (362 - 546)
krysa SD 235(167-332)
Príklad 3
Akútna toxicita na intraperitoneálnu aplikáciu
Akútna toxicita po intraperitonálnej aplikácii testovaných látok sa zisťuje na myšiach NMRI (20 až 25 g) a krysách SD (120 až 195 g). Testovaná látka sa suspenduje v 1 % roztoku nátriumkarboxymetylcelulózy. Rôzne dávky testovaných látok sa podávajú myšiam v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti a kiysám v objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Na jednu dávku sa použije 10 zvierat. Po 3 týždňoch sa určí akútna toxicita podľa metódy Litchfielda a Wilcoxona. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Zlúčenina 1 a 2 akútna toxicita intraperitoneálne LD50 (mg/kg)
myš NMRI 185(163-210)
krysa SD 170(153- 189)
Príklad 4
Príprava (4-trifluórmetyl)anilidu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny
Roztok 0,05 mól (7,3 g) chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny v 20 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti prikvapká do roztoku 0,1 mól (16,1 g) 4-trifluórmetylanilínu v 150 ml acetonitrilu. Po 20 minútach miešania sa vylúčený hydrochlorid 4-trifluórmetylanilínu odsaje, zvyšok na filtri sa dvakrát premyje vždy 20 ml acetonitrilu a spojené filtráty sa zahustia za zníženého tlaku. Takto sa získa 12,8 g bieleho kryštalického (4-trifluórmetyl)anilidu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina 1).
Štruktúra všetkých ďalej opísaných zlúčenín bola zistená elementárnou analýzou a výsledkami IČ ako i '1I-NMR spektrami.
Príklad 5 N-(chlórdifluórmetoxy)fenyl-5-etylizoxazol-4-karboxamid
0,1 mól (19,4 g) 4-chlórdifluórmetoxyanilínu sa rozpustí v 180 ml acetonitrilu a k získanému roztoku sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok 0,05 mól (7,3 g) chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny v 30 ml acetonitrilu (za miešania). Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút a potom sa sfiltruje kvôli oddeleniu kvapaliny od vylúčenej soli. Filtrát sa za zníženého tlaku odparí do sucha. Takto sa získa 28,5 g (94,2 % teórie) kryštalického produktu.
Teplota topenia (zo zmesi cyklohexánu a acetónu v pomere 20 : 1 (objem/objem)): 112 až 113 °C.
Analogicky podľa opísaného príkladu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I):
Príklad 6
N-(4-fluórfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 162 až 164 °C) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 7
N-(4-chlórfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 175 až 177 °C) (rozklad) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilími ako východiskových látok.
Príklad 8
N-(4-brómfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 184 až 186 °C) (rozklad) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-brómanilínu ako východiskových látok.
Príklad 9
N-(4-jódfcnyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 207 až 208 °C) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-jódanilínu ako východiskových látok.
Príklad 10
N-(4-nitrofenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 208 až 210 °C) (rozklad) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-nitroanilínu ako východiskových látok.
Príklad 11 N-(3,4-metyléndioxyfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 168 až 169 °C) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,4-metyléndioxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 12 N-(4-benzoylfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 197 až 199 °C) (rozklad) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 13
N-(4-fluórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 75 až 77 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóramlínu ako východiskových látok.
SK 281317 Β6
Príklad 14
N-(4-chlórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 103 až 105 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 15
N-(4-brómfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 117 až 118 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-brómanilínu.
Príklad 16
N-(4-nitrofenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 139 až 141 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-nitroanilínu ako východiskových látok.
Príklad 17
N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 105 až 106 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,4-metyléndioxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 18
N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 52 až 54 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-trifluórmetoxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 19
N-(4-benzoylfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 168 až 170 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 20
N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 153 až 155 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-(4-fluórbenzoyl)anilínu ako východiskových látok.
Príklad 21
N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyí]-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 159 až 161 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-(4-chlórbenzoyl) anilínu ako východiskových látok.
Príklad 22
N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 178 až 181 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a (4-brómbenzoyl) anilínu ako východiskových látok.
Príklad 23
N-(4-benzoylfenyl)-5-propylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 134 až 135 °C) s použitím chloridu 5-propylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 24
N-(4-chlórfenyl)-5-butylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 91 až 92 °C) s použitím chloridu 5-butylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 25
N-(4-benzoylfenyl)-5-butylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 108 až 110 °C) s použitím chloridu 5-butylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 26 N-(4-fluórfenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 97 °C) s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilinu ako východiskových látok.
Príklad 27
N-(4-chlórfenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 90 až 92 °C) s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 28
N-(4-nitrofenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 136 až 138 °C) s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-nitroanilínu ako východiskových látok.
Príklad 29
N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 114 až 116 °C) s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,4-metylén-dioxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 30
N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-chlórmetylizoxazol-4-karbox-‘ amid (teplota topenia 136 až 137 °C) s použitím chloridu 5-chlórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 31
N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 159 až 160 °C) s použitím chloridu 5-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 32
N-(4-fluórfenyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 151 až 153 °C) s použitím chloridu 5-fenylizoxazoí-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 33
N-(4-metylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 170 až 172 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-metylsulfonylanilínu ako východiskových látok. Príklad 34
N-benzyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 87 až 89 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a N-benzyl-4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 35
N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 199 až 203 °C) (rozklad)
SK 281317 Β6 s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,5-di-terc.butylhydroxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 36
N-(5-chlór-2-pyridyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 254 až 255 °C) s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-chlórpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 37
N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 133 až 136 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-chlórpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 38
N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 144 až 145 C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-brómpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 39
N-(5-nitro-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 236 až 237 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-nitropyridínu ako východiskových látok.
Príklad 40
N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 160 až 161 °C) s použitím chloridu 5-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-chlórpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 41
N-(5-indolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 155 až 157 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 5-aminoindolu ako východiskových látok.
Príklad 42
N-(6-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 198 až 202 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 6-aminoindazolu ako východiskových látok.
Príklad 43
N-(5-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 218 až 220 °C) s použitím chloridu 5-mctylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 5-aminoindazolu ako východiskových látok.
Príklad 44
N-5-allyl-N-fenyl-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 79 až 85 °C) s použitím chloridu 5-mctylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a N-allylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 45
N-[3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 97 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)anilínu ako východiskových látok.
Príklad 46
N-(4-kyánfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 197 až 200 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-kyánanilínu ako východiskových látok.
Príklad 47
N-(4-metylmerkaptofenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 134 až 136 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-metylmerkapto-anilínu.
Príklad 48
N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 210 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-4,6-dimetylpyridínu.
Príklad 49
N-(4,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 222 až 226 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-4,6-dimetylpyrazínu ako východiskových látok.
Príklad 50
N-(4-trifluórmetyl)-fenyl-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 105 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovcj kyseliny a 4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 51
N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)-fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 92 až 94 °C) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-(4-trifluórmetylfenoxy)-anilínu ako východiskových látok.
Príklad 52
N-[4-(4-chlórbenzoyl)-fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 169 až 173 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-(4-chlórbenzoyl)-anilínu ako východiskových látok.
Príklad 53
N-(3-chlór-4-trifluórmetoxyfenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 139 až 144 °C) s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3-chlór-4-trifluónnetyl-anilínu ako východiskových látok.
V nasledujúcej tabuľke 4 sú zhrnuté vzorce zlúčenín z príkladov 5 až 49.
Tabuľka 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Tabuľka 4 (pokračovanie)
Pr. R,
Tabuľka 4 (pokračovanie)
$ ’l
Pr.
R,
R,
V nasledujúcej tabuľke 5 sú uvedené výsledky opísaného proliferačného testu, pričom je uvádzaná koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50 % inhibície.
Tabuľka 5
Pr. Bunková línia ED50(pM)EL4 T - lymfocyty tumoru
A20.2J myšie B bunky tumor (BALB/c) 20-10-5S T-bunky hybridom
4 1-3 netest. 70-80
5 1-5 1-5 1-5
13 10 10 10
15 1-5 1-5 1-5
16 1-5 1 -5 1-5
17 10 10 10
18 5 5 5
21 1-5 1-5 1-5
37 10 10 10
43 10 10 10
49 50-80 50-80 50-80
50 1-5 1-5 1-5
51 10 10 10
52 1-5 1-5 1-5
53 5-10 5-10 5-10
SK 281317 Β6
V nasledujúcej tabuľke 6 sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorých sa preukázali výrazné účinky na rakovinové bunky.
Tabuľka 6
Pr. R1 R2 R3 R4 RJ R6
4 metyl H vzorec 11 H H trifluórmetyl
5 metyl H vzorec II H H chlórdifluórmetoxyl
13 etyl H vzorec II H H fluór
14 etyl H vzorec II H H chlór
16 etyl H vzorec II H H nitro
17 etyl H vzorec 11 H H metyléndioxyl
18 etyl H vzorec 11 H H trifluórmetoxyl
21 etyl H vzorec II H H chlórbenzoyl
37 etyl H chlórpyridyl - -
43 metyl H indoly! - -
49 metyl H dimetylpyrazinyl - -
etyl H vzorec II - trifluóretyl
etyl H vzorec II • trifluórmetylfenoxyl
metyl H vzorec II - chlórbenzoyl
metyl H vzorec II 3-CI trifluórmetyl
Príklad 4.0
Príprava N-(4-trifluórmetylfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamidu
0,1 mól (4-trifluórmetyl)anilidu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml metanolu a k tomuto roztoku sa pri teplote +10 °C pridá roztok 0,11 mól (4,4 g) hydroxidu sodného v 100 ml vody. Zmes sa mieša 30 minút a po zriedení vodou sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená kryštalická kaša sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Výťažok je 24,4 g N-(4-trifluórmetylfcnyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamidu (zlúčenina 1). Teplota topenia po prekryštalizovaní z metanolu je 205 až 206 °C.
Štruktúra všetkých ďalej opísaných zlúčenín bola zaistená elementárnou analýzou a výsledkami IČ ako i *HNMR spektra.
Príklad 5.0
N-(4-trifluórmetoxy fenyl)-2-ky án-3 -hydroxykrotónamid
0,1 mól (28,6 g) N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu sa rozpustí v 100 ml etanolu a k získanému roztoku sa pri teplote 20 °C pridá roztok 0,11 mól (4,4 g) hydroxidu sodného v 100 ml vody. Zmes sa mieša 30 minút a po zriedení vodou sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená kryštalická kaša sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Takto sa získa 27,7 g (97,1 % teória) N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamidu s teplotou topenia 171 až 176 °C (z etanolu).
Analogicky podľa opísaného príkladu sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny vzorca (la) alebo (lb).
Príklad 5.2
N-(5-chlór-2-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 213 až 215 °C) s použitím N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.3
N-(2-chlór-3-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 128 až 131 °C) s použitím N-(2-chlór-3-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.4
N-(4-benzoylfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 186 až 188 °C) s použitím N-(4-benzoylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.5 N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 157 až 159 °C) s použitím N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.6
N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 221 až 223 °C) s použitím N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.7 N-[4-(4-metoxybenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 74 až 75 °C) s použitím N-[4-(4-metoxybenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.8
N-[4-(4-metylbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 177 až 179 °C) s použitím N-[4-(4-metylbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.9
N-(5-chlór-2-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 206 až 208 °C) s použitím N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.10 N-(5-bróm-2-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 200 až 202 °C) s použitím N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.11 2-kyán-3-hydroxy-4-metyl-N-(4-mtrofenyl)krotónamid (teplota topenia 202 až 203 °C) (rozklad) s použitím N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.12
N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 99 až 100 °C) s použitím N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.1
2-kyán-3-hydroxy-N-[4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-krotónamid (teplota topenia 164 až 166 °C) s použitím N-[4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
SK 281317 Β6
Príklad 5.13
N-(4-benzoylfenyl)-2-kyán-3-hydroxy-4-propylkrotónamid s použitím N-(4-benzoylfenyl)-5-butylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.14
N-(5-bróm-2-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 220 až 223 °C) (rozklad) s použitím N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.15
N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 219 až 223 °C) (rozklad) s použitím N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.16
N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 229 až 231 °C) (rozklad) s použitím N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.17
N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-2-kyán-4-metyl-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 147 až 148 °C) s použitím N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.18
N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 153 až 155 °C) s použitím N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.19
N-(4-trifluórmetoxy)fenyl-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 166 až 167 °C) s použitím N-(4-trifluórmetoxy)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.20
N-(4-fluórfenyl)-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 145 °C) s použitím N-(4-fluórfenyl) -5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.21
N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 99 až 100 °C) s použitím N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.22
N-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 169 až 198 °C) s použitím N-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.23
N-allyl-N-fenyl-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 57 až 60 °C) s použitím N-allyl-N-fenyl-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.24
N-(4-etoxykarbonylmetyl-2-tiazolyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 147 °C) s použitím N-(4-etoxykarbonylmetyl-2-tiazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.25
N-(2-benzimidazolyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia - teplota rozkladu nad 300 °C) s použitím N-(2-benzimidazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.26
N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 210 až 212 °C) (rozklad) s použitím N-(4-metyl-2-tiazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.27
N-(4-chlór-2-benzotiazolyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 211 až 213 °C) (rozklad) s použitím N-(4-chlór-2-benzotiazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.28
N-(3-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 240 až 250 “C) (rozklad) s použitím N-(3-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.29
N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 184 až 186 °C) s použitím N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.30
N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 184 až 186 °C) s použitím N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.31
N-(6-indazolyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia nad 300 °C) s použitím N-(6-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.32
N-(5-indazolyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 220 až 223 °C) s použitím N-(5-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.33
N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 242 až 246 °C) (rozklad) s použitím N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.34
N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 248 až 252 °C) (rozklad) s použitím N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
SK 281317 Β6
Príklad 5.35
N-(4-karboxy-3-chlórfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 218 až 224 °C) (rozklad) s použitím N-(4-karboxy-3-chlórfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.36
N-(4-hydroxyfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota rozkladu 184 až 186 °C) (rozklad) s použitím N-(4-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.37
N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 147 až 149 °C) s použitím N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.38
N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 171 až 173 °C) s použitím N-[4-(4-triíluórmetylfenoxy)fenyl]-5-mctylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.39
N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 69 až 70 °C) s použitím N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.40
Pipcridid 2-hydroxyetylidénkyänoctovej kyseliny s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)piperidínu ako východiskovej látky.
Príklad 5.41
4-metylpiperidid 2-hydroxyetylidénkyánoctovej kyseliny s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)-4-hydroxypiperidínu ako východiskovej látky.
Príklad 5.42
N-(4-karboxybutyl)-2-kyán-3 -hydroxykrotónamid (teplota topenia 92 °C) s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)-5-aminovalerovej kyseliny ako východiskovej látky.
Príklad 5.43
N-(4-etoxykarbonylbutyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid s použitím N-(4-etoxykarbonylbutyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.44
N-(6-karboxyhexyl)-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 93 až 94 °C) s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)-7-aminoheptánovej kyseliny ako východiskovej látky.
Príklad 5.45
N-(3-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota rozkladu 205 až 208°C) s použitím N-(3-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 139 až 144 °C), získaného z 5-etylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-trifluórmetylanilínu.
Príklad 5.46
N-(4-trifluórmetylfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 177 až 179°Č) s použitím N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 104 až 105 °C), získaného z 5-etylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-trifluórmetylanilínu.
Príklad 5.47 N-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 160 °C) s použitím N-(2-chlór-4-trifluórmetylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 106 až 107 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 2-chlór-4-trifluórmetylanilínu.
Príklad 5.48 N-(4-chlórfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 155 °C) s použitím N-(4-chlórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 103 až 104 °C), získaného z 5-etylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-chlóranilínu.
Príklad 5.49
N-[4-(3-chlór-4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 170 až 172 °C) s použitím N-[4-(3-chlór-4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 175 až 180 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a
4- (3-chlór-4-trifluórmetylfenoxy)anilínu.
Príklad 5.50 N-(4-brómfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-metoxykrotónamid (teplota topenia 161 až 162 °C) s použitím N-(4-brómfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 115 až 118 °C), získaného z 5-etylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-brómanilínu.
Príklad 5.51
N-(4-íluórfenyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-metoxykrotónamid (teplota topenia 145 °C) s použitím N-(4-fluórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 175 až 177 °C), získaného z 5-etylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-fluóranilínu.
Príklad 5.52
N-(4-benzoyl)-2-kyano-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 139 až 141 °C) s použitím N-(4-benzoyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 168 až 170 °C), získaného z 5-etylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-benzoylanilínu.
Príklad 5.53
N-[3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 149 °C) s použitím N-[3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 98 °C), získaného z
5- metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)anilínu.
Príklad 5.54
N-[4-(l,l,2,3,3,3-hexafluoropropoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 146 až 147 °C) s použitím N-[4-(l,l,2,3,3,3-hexafluórpropoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 108 až
109 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a
4-(l,l,2,3,3,3-hexafluórpropoxy)anilínu.
Príklad 5.55
N-(4-chlórdifluórmetoxyfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 147 až 153 °Č) s použitím N-(4-chlórdifluórmetoxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 112 až 113 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-chlórdifluórmetoxyanilínu.
Príklad 5.56
N-[3,5-dichlór-4-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 211 až 215 °C) s použitím N-[3,5-dichlór-4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 146 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 3,5-dichlór-4-( l, 1,2,2-tetrafluóretoxy)anilínu.
Príklad 5.57 N-(4-terc.-butylfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 128 až 135 °C) s použitím N-(4-terc.-butylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 122 až 128 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-terc.-butylanilínu.
Príklad 5.58 N-(4-chlórfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 205 až 206 °C) s použitím N-(4-chlórfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 150 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 4-chlóranilínu.
Príklad 5.59
N-(3-chlórfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 168 až 169 °C) s použitím N-(3-chlórfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 97 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 3-chlóranilínu.
Príklad 5.60 N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-kyano-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 166 až 167 °C) s použitím N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu (teplota topenia 125 °C), získaného z 5-metylizoxazol-4-karbonylchloridu a 3,4-metyléndioxyanilínu.
V nasledujúcej tabuľke 7 sú uvedené výsledky opísaného proliferačného testu, pričom je uvádzaná koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50 % inhibície.
pri ktorých sa preukázali výrazné účinky na rakovinové bunky.
Tabuľka 8
Pr. R7 R8- R3 R4 r’ R6
4.0 metyl H vzorec II H H -CFr
5.0 metyl H vzorec II H H trifluórmetoxy
5.1 metyl H vzorec II H H tetrafluóretoxyl
5.4 metyl H vzorec II H H benzovl
5.5 etyl H vzorec II H H chlórbenzoyl
5.6 metyl H vzorec II H H brómbenzoyl
5.8 metyl H vzorec II H H mctylbenzoyl
5.11 metyl H vzorec II H H nitro
5.12 metyl H vzorec II H H metyléndioxyl
5.14 metyl H btúmpyridyl - - -
5.15 metyl H vzorec II H H chlórbenzoyl
5.17 metyl H vzorec II H H fluórbenzoyl
5.19 etyl H vzorec II H H trifluórmetoxyl
5.37 etyl H vzorec II H H trifluórmetylfenoxyl
5.38 metyl H vzorec II H H trifluórmetylfenoxyl
5.45 metyl H vzorec 11 H 3-C1 trifluórmetyl
5.46 etyl H vzorec II H H trifluórmetyl
5.47 metyl H vzorec II 2-C1 H trifluórmetyl
5.48 etyl H vzorec II H H chlór
5.49 metyl H vzorec II H 3-C1 trifluórmetylfeηοχγΐ
5.50 etyl H vzorec II H H bróm
5.51 etyl H vzorec 11 H H fluór
5.52 etyl H vzorec II H H benzoyl
5.53 metyl H vzorec II H H tetrafluóretoxyl
5.54 metyl H vzorec II H H hexafluórpropoxyl :
5.55 metyl H vzorec II H H chlórdifluórmetoxyl -
5.56 metyl H vzorec II 3-C1 5-C1 tetrafluóretoxyl
5.57 metyl H vzorec II H H terc.-butyl
5.58 metyl H vzorec II H H chlór
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Použitie izoxazol-4-karboxamidov všeobecného vzorca (I) a ich hydrolytických produktov všeobecného vzorca (la) a(Ib)
    Tabuľka 7
    Pr. Bunková línia ĽDM(gM) A20.2J myšie B bunky tumor (BALB/c) 20-10-5S T-bunky hybridóm EL4 T-lymfocyty tumoru K562 humánna leukémia 4 1 -3 1 -3 10 15-20 5 5 5 12 50 5.1 10-50 10-50 5-10 10-50 5.4 10-50 10-50 10-50 netest. 5.5 10-50 10-50 10-50 10-50 5.6 14 9 20 30 5.8 10-50 10-50 10-50 10-50 5.11 4 3 8 50 5.12 netest. 10-50 netest. netest. 5.14 40 40 50 50 5.58 40 50 netest. 70
    O
    II CH - C t C (la)
    R7 (Ib)
    V nasledujúcej tabuľke 8 sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (la) (tautoméma forma zlúčeniny (Ib)), v ktorých
    a)
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo fenylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka alebo fenyletylovú skupinu a
    SK 281317 Β6
    R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (II) skupinu všeobecného vzorca (II)
    R6
    R' (II) , v ktorom
    R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, s výnimkou prípadu, keď R4, R5 a R6 sú rovnaké a znamenajú vodíkový atóm, zvyšok vzorca (III),
    -(CH2)„ - COOR10 (III), v ktorom
    R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a n znamená celé číslo 1 až 12, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až deväťčlenný kruh, substituovaný na uhlíkovom atóme susediacom s dusíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV) v ktorom
    W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3), -CH2-CH(C2H5)-CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, alebo
    b)
    R1 znamená metylovú skupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R3 znamená jednojadrový, dvojjadrový alebo trojjadrový, nenasýtený heterocyklický zvyšok s 3 až 13 uhlíkovými atómami a s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, z ktorých najviac jeden je odlišný od dusíka, v kruhovom systéme, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo v ktorom
    R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria metyléndioxidový zvyšok, ďalej znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, substituovanú raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, benzoylovú skupinu, benzoylovú skupinu raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ďalej fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, zvyšok vzorca (III),
    -(CH2)n - COOR10 (M), v ktorom
    R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a n znamená cele číslo 1 až 12, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až deväťčlenný kruh, substituovaný na uhlíkovom atóme, susediacom s dusíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV) .Λ (iv)’ ’x/ v ktorom
    W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3), -CH2-CH(C2H5)-CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, pričom v prípade zlúčenín všeobecných vzorcov (la) a (Ib) sa zvyšky R3, R7 a R8 volia z nasledujúcich významov a)
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanú halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, najmä benzylovú skupinu,
    R8 znamená metylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami a
    R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (II)
    R6 ť
    R5 (II) , v ktorom
    R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinu, s výnimkou prípadu, keď R4, R5 a R6 sú rovnaké a znamenajú vodíkový atóm, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV)
    J \ <IV>.
    x/ v ktorom
    W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, alebo
    b)
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanú halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, najmä benzylovú skupinu, R8 znamená vodíkový atóm a
    R3 znamená jednojadrový, dvojjadrový alebo trojjadrový, nenasýtený heterocyklický zvyšok s 3 až 13 uhlíkovými atómami a s 1 až 4 heteroatómami zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík, z ktorých najviac jeden je odlišný od dusíka, v kruhovom systéme, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, substituovanou raz alebo niekoľkokrát atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo oxoskupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
    R6 a Rs a R6 tvoria spoločne s fenylovým kruhom naftalénový kruh, alebo R4 znamená vodíkový atóm a R5 a R6 tvoria metyléndioxidový zvyšok, ďalej znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka substituovanú raz alebo niekoľkokrát atómom halo génu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, karbalkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, benzoylovú skupinu, benzoylovú skupinu, raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ďalej fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, fenoxyskupinu, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná je substituovaná atómom halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo zvyšok vzorca (III),
    -(CH2)n - COOR10 (III),.
    v ktorom
    R10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a n znamená celé číslo 1 až 12, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až deväťčlenný kruh, substituovaný na uhlíkovom atóme susediacom s dusíkovým atómom, karbonylovou skupinou, alebo
    R2 a R3 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, päťčlenný až šesťčlenný kruh vzorca (IV) / (IV), v ktorom
    W znamená skupiny -CH2, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3), -CH2-CH(C2H5)- -CH2-CH(OH)-, -CH2-0 alebo -CH2-S-, ich prípadne stereoizoméme formy a/alebo prípadne ich fyziologicky znášanlivé soli, na výrobu liekov na liečenie rakovinových ochorení.
    Koniec dokumentu (II) v ktorom
    R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, raz alebo niekoľkokrát substituovanú atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo R4 znamená vodíkový atóm
SK1376-98A 1990-05-18 1991-05-16 Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov SK281317B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017043 1990-05-26
DE4017020 1990-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK281317B6 true SK281317B6 (sk) 2001-02-12

Family

ID=27201216

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1450-91A SK281316B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie
SK1376-98A SK281317B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov
SK542-99A SK281318B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1450-91A SK281316B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK542-99A SK281318B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (sk)
EP (1) EP0527736B1 (sk)
JP (3) JP2995086B2 (sk)
KR (1) KR100188801B1 (sk)
CN (1) CN1051074C (sk)
AT (1) ATE151633T1 (sk)
AU (2) AU649421B2 (sk)
BR (1) BR9008022A (sk)
CA (1) CA2083179C (sk)
CY (1) CY2123B1 (sk)
CZ (4) CZ290474B6 (sk)
DE (1) DE59010701D1 (sk)
DK (1) DK0527736T3 (sk)
ES (1) ES2102367T3 (sk)
FI (1) FI105683B (sk)
GR (1) GR3023638T3 (sk)
HU (1) HU222234B1 (sk)
IE (1) IE911694A1 (sk)
IL (1) IL98163A (sk)
LV (1) LV10575B (sk)
NO (1) NO180118C (sk)
NZ (1) NZ238165A (sk)
PT (1) PT97689B (sk)
RU (2) RU2084223C1 (sk)
SK (3) SK281316B6 (sk)
TW (2) TW211558B (sk)
WO (1) WO1991017748A1 (sk)
YU (1) YU48765B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2124799T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 alfa.
ES2124800T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta.
EP0607777B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8
ATE174219T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha
TW314467B (sk) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
ATE316799T1 (de) * 1996-03-12 2006-02-15 Sanofi Aventis Deutschland Neuartige prodrugs für die therapie von tumoren und entzündlichen erkrankungen
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
KR100338610B1 (ko) * 1996-09-04 2002-05-27 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
ES2166205T3 (es) 1997-08-08 2002-04-01 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de amida del acido n-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilico.
EP1040100A1 (en) * 1997-11-04 2000-10-04 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
DE69918089T2 (de) * 1998-04-17 2005-07-14 Parker Hughes Institute, St. Paul Btk inhibitoren und verfahren zur identifizierung und verwendung
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
IL149792A0 (en) * 1999-12-16 2002-11-10 Teva Pharma Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
EP1257270B1 (en) * 2000-02-15 2005-04-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for synthesizing leflunomide
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
WO2003082826A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
EP1554271A1 (en) * 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CN101006065B (zh) 2004-06-17 2012-07-11 英菲尼蒂发现公司 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
US7666888B2 (en) * 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
KR20100007956A (ko) * 2007-05-03 2010-01-22 화이자 리미티드 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
JP5713919B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシドホスホラミデート
PA8855701A1 (es) * 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
AU2010233917B2 (en) 2009-04-02 2015-07-02 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
CA2767288A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2012025217A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of leflunomide and malononitrilamides
PL2632451T3 (pl) 2010-10-29 2018-04-30 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Zastosowanie malononitryloamidów w bólu neuropatycznym
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
EP2685983B1 (en) 2011-03-17 2016-05-18 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of imidazotriazinones
EP2685975A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of benzofuranylsulfonates
PT3019482T (pt) 2013-02-25 2018-11-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de benzotriazole trissubstituídos enquanto inibidores de di-hidro-orotato-oxigenase
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
EA201691057A1 (ru) 2013-11-22 2016-10-31 Джензим Корпорейшн Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний
DK3805233T3 (da) 2014-01-13 2024-04-15 Aurigene Oncology Ltd (r)- og (s)-enantiomerer af n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinoxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazol-carboxamid som irak4-hæmmere til cancerbehandling
CU20160188A7 (es) * 2014-06-20 2017-06-05 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
JP6797839B2 (ja) 2015-06-17 2020-12-09 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ テリフルノミドの新規製造方法
MX2019010096A (es) 2017-02-24 2020-01-09 Merck Patent Gmbh Derivados de 1, 4, 6-trisustituidos-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa.
AU2018242623A1 (en) 2017-03-31 2019-10-17 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
IL270066B2 (en) 2017-04-24 2023-10-01 Aurigene Oncology Ltd Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
SG11202002386WA (en) 2017-10-31 2020-04-29 Curis Inc Compounds and compositions for treating hematological disorders
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
CS145091A3 (en) 1992-01-15
IL98163A0 (en) 1992-06-21
CA2083179C (en) 2001-10-23
FI105683B (fi) 2000-09-29
AU649421B2 (en) 1994-05-26
TW211558B (sk) 1993-08-21
HUT64314A (en) 1993-12-28
PT97689A (pt) 1992-02-28
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
NO180118C (no) 1997-02-19
NO180118B (no) 1996-11-11
CN1056684A (zh) 1991-12-04
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
SK281318B6 (sk) 2001-02-12
IL98163A (en) 1996-01-31
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
BR9008022A (pt) 1993-04-06
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
LV10575A (lv) 1995-04-20
US5494911A (en) 1996-02-27
LV10575B (en) 1996-04-20
RU94033835A (ru) 1996-04-20
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
US5532259A (en) 1996-07-02
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
AU5799294A (en) 1994-07-07
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
CY2123B1 (en) 2002-06-21
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
NO924433D0 (no) 1992-11-17
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
FI925211A (fi) 1992-11-17
IE911694A1 (en) 1991-11-20
TW205004B (sk) 1993-05-01
YU48765B (en) 1999-11-22
NZ238165A (en) 1994-08-26
AU6546890A (en) 1991-12-10
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
PT97689B (pt) 1998-09-30
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
NO924433L (no) 1992-11-17
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
CN1051074C (zh) 2000-04-05
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
AU662465B2 (en) 1995-08-31
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
YU88491A (sh) 1995-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281317B6 (sk) Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov
EP1670787B1 (en) Cytokine inhibitors
ES2153340T3 (es) Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
TW502019B (en) Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof
ES2283543T3 (es) Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas.
US5760066A (en) Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
CN102459206A (zh) 噁二唑衍生物
PL179580B1 (pl) Srodek farmaceutyczny zawierajacy pochodne kwasów karboksylowych PL PL PL PL PL PL PL
EP1103543A1 (en) Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles
JPH1149762A (ja) チアゾール化合物
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
US5877196A (en) N- 4-(imidazolyl or pyrazolyl)phenyl(oxy, sulfinyl, sulfenyl or sulfonyl)alkyl!carboxamides, sulfonamides or phosphoramides having antiarrhythmic properties
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
KR101170175B1 (ko) 사이토킨 억제제
JPH0717618B2 (ja) １，２，４−トリアジノン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110516