SK281316B6 - Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie - Google Patents

Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281316B6
SK281316B6 SK1450-91A SK145091A SK281316B6 SK 281316 B6 SK281316 B6 SK 281316B6 SK 145091 A SK145091 A SK 145091A SK 281316 B6 SK281316 B6 SK 281316B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxamide
group
isoxazole
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK1450-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R. Bartlett
Friedrich-Johannes K�Mmerer
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK281316B6 publication Critical patent/SK281316B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Sú opísané izoxazol-4-karboxamidy všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm H, C2-6alkylovú skupinu, C1-4alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom F, Cl, Br alebo J, alebo fenylovú skupinu, R2 znamená atóm H, C2-3alkenylovú skupinu, alebo benzylovú skupinu, R3 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom H, atómom Cl, Br, F alebo J, nitroskupinou, C1-3alkylovou skupinou, C1-3alkoxyskupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná substituentami R4, R5 a R6, ktorých význam je uvedený v opisnej časti. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiv na aplikáciu pri reumatických a rakovinových ochoreniach.ŕ

Description

Vynález sa týka izoxazol-4-karboxamidov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a ich použitia.
Doterajší stav techniky
V literatúre bola opísaná rada postupov na výrobu izoxazol-4-karboxamidov (porov. DE 25 24 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727).
Z európskeho patentového spisu č. 13 376 je známe, že (4-trifluórmetyl) anilid 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny je na základe jeho farmakologických vlastností možné použiť ako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum na liečenie sklerózy multiplex. V citovanej publikácii sú rovnako opísané spôsoby výroby tejto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú izoxazol-4-karboxamidy vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo fenylovú skupinu;
R2 znamená atóm vodíka, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom vodíka, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
v ktorom
R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm halogénu ako atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupinu, atóm vodíka, benzoylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, alebo R4 znamená atóm vodíka a R5 a R6 spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, ďalej kyanoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu, al kylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pyrimidinylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami; indolylovú skupinu alebo indazolinylovú skupinu, ich prípadne stereoizomérne formy a/alebo prípadne ich fyziologicky znášanlivé soli.
Uvedené nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu majú protinádorovú účinnosť.
Mnohé známe protinádorové prostriedky vyvolávajú počas liečenia ako vedľajšie účinky nevoľnosť, zvracanie alebo preháňanie, ktoré tiež predstavuje nevyhnutné lekárske ošetrenie v nemocnici. Ďalej potom tieto liečivá menia tiež rýchlosť rastu ďalších telu vlastných buniek, ktoré potom vedú k príznakom, ako je napríklad vypadávanie vlasov a chudokrvnosť (anémia). Tieto príznaky nebolo možné pozorovať pri liečení ľudí a zvierat zlúčeninami vzorca (I). Tieto zlúčeniny nemajú na rozdiel od doteraz známych protirakovinových cytostatických prípravkov tú vlastnosť, ktorá sa prejavuje nepriaznivým ovplyvnením imunologického systému (porov. Barlett, Ing. J. Immunopharmac., 1986, 8: 199-204). Tým sa otvára nová cesta liečenia nádorov, lebo telu vlastný obranný systém nie je nepriaznivo ovplyvňovaný, zatiaľ čo sa zamedzuje rast nádorových buniek. Pomocou týchto látok sa prekvapivo potlačuje celý rad nádorových buniek, zatiaľ čo bunky imúnneho systému, ako napríklad T-lymfocyty sú potlačované len až pri 50-násobne vyššej koncentrácii.
Z uvedeného hľadiska je výhodný (4-fluórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (zlúčenina 1).
Vhodnými soľami zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú znášanlivé z fyziologického hľadiska, sú napríklad soli s alkalickými kovmi, soli s kovmi alkalických zemín a amónne soli, vrátane solí organických amóniových báz.
Zlúčenina vzorca (I) a jej fyziologicky znášanlivé soli je vhodná zvláštnym spôsobom na liečenie celého radu ochorení rakovinou. K typom rakoviny, ktoré sa pomocou uvedených zlúčenín potláčajú, patrí napríklad leukémia, najmä chronická leukémia typu T- a B-buniek, rakovina miazgových uzlín, napríklad hodgkinský a nonhodgkinský lymfóm, karcinóm, sarkóm alebo rakovina kože. Účinne látky sa môžu aplikovať buď samostatné, napríklad vo forme mikrokapsúl, vo vzájomných zmesiach alebo v kombinácii s vhodnými pomocnými a/alebo nosnými látkami.
Výroba zlúčenín vzorca (I) sa vykonáva známym spôsobom (porov. DE 2 524 959; DE 2 655 009; DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Zlúčeniny vzorca (I) sa dajú pripravovať tým, že sa a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)
O π°'χ (V)’ v ktorom
X znamená atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu a
R1 má význam uvedený pod vzorcom (I), s amínom všeobecného vzorca (VI)
v ktorom R2 a R3 majú významy uvedené pod vzorcom (I), alebo sa
b) na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vľ)
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a R4, R5 a R6 majú významy uvedené pod vzorcom (I), pôsobia účelne aspoň ekvimolámym množstvom hydroxylaminu v organickom rozpúšťadle.
Ďalším predmetom vynálezu je tiež použitie nových zlúčenín vzorca (I) a/alebo aspoň jednej z ich fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na profylaxiu a/alebo na liečenie reumatických ochorení.
Predmetom vynálezu sú rovnako farmaceutické prostriedky, ktoré pozostávajú aspoň z jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo aspoň jednej z ich fyziologicky znášanlivých soli alebo obsahujú aspoň jednu z týchto účinných látok vedľa farmaceutický vhodných a fyziologicky znášanlivých nosných látok, riedidiel a/alebo ďalších pomocných látok.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať perorálne, miestne, rektálne alebo prípadne tiež parenterálne, pričom vhodná je aplikácia perorálna.
Vhodnými pevnými alebo kvapalnými galenickými prípravkami sú napríklad granuly, prášky, dražé, tablety, (mikro) kapsuly, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, kvapky alebo injekčné aplikované roztoky ako i prípravky s protrahovaným uvoľňovaním účinnej látky. Pri ich príprave sa používajú obvykle pomocné látky ako nosné látky, napučiavadlá, spojivá, povlakové prostriedky, napučiavadlá, lubrikátory alebo kĺzavé látky, chuťové prísady, sladidlá alebo pomocné rozpúšťadlá. Ako často používané pomocné látky je možné uviesť napríklad uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktózu, manitol a ďalšie cukry, mastenec, mliečne bielkoviny, želatínu, škrob, celulózu ajej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, polyetylénglykoly a rozpúšťadlá ako napríklad voda a jedno - či viacmocné alkoholy, napríklad glycerol.
Výhodne sa farmaceutické prípravky pripravujú vo forme dávkovacích jednotiek, a takto sa tiež aplikujú, pričom každá jednotka obsahuje ako účinnú zložku určitú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jednej z ich fyziologicky znášanlivých solí. Pri pevných dávkovacích jednotkách, ako sú tablety, kapsuly, dražé alebo čapíky, môže táto dávka predstavovať až asi 300 mg, výhodne však predstavuje asi 10 až 50 mg.
Na liečenie dospelých pacientov (s hmotnosťou asi 70 kg) trpiacich leukémiou sa - vždy podľa účinnosti zlúčenín vzorca (I) a/alebo ich fyziologicky znášanlivých soli na ľuďoch - indikujú denné dávky od asi 5 až do 300 mg účinnej látky, výhodne asi 25 až 100 mg, pri perorálnej aplikácii. Podľa okolností sa však môžu aplikovať tiež vyššie alebo nižšie denné dávky. Aplikácia dennej dávky sa môže uskutočňovať ako jednorazovým podaním vo forme jednotlivej dávkovacej jednotky alebo tiež ako niekoľkými menšími dávkovacími jednotkami, tak i niekoľkonásobným podaním rozdelených dávok do určitých intervalov.
Konečne sa môžu zlúčeniny vzorca (I) a/alebo aspoň jedna z ich fyziologicky znášanlivých soli spracovávať pri výrobe uvedených galenických prípravkov tiež spoločne s ďalšími vhodnými účinnými látkami, napríklad s ďalšími protinádorovými prostriedkami, imunoglobulínami, monoklonálnymi protilátkami, imunostimulačnými prostriedkami alebo antibiotikami. Tieto zlúčeniny sa môžu rovnako aplikovať súčasne s liečením ožarovaním.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky:
Ako test účinnosti chemoterapeutika bol použitý test in vitro na proliferáciu bunkových kultúr.
Príklad 1
Proliferačný pokus
Prostredie Clicks-(RPMI 1640 (50:50) s L-glutamínom bez hydrogénuhličitanu sodného v práškovej forme na 10 litrov (Seromed, Biochróm, Berlín, SRN) sa rozpustí v 9 litroch dvojnásobne destilovanej vody a sterilizuje sa filtráciou do fliaš s obsahom 900 ml.
Premývacie prostredie
900 ml základného prostredia sa upraví prídavkom 9,5 ml 7,5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 5 ml pufra HEPES (N-2-hydroxyetylpiperazín-N-2-etanolsulfónová kyselina) [Gibco, Eggenstein, SRN],
Prostredie na proliferačný pokus
900 ml základného prostredia sa upraví prídavkom 19 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného (7,5 %; 10 ml roztoku pufra HEPES a 10 ml roztoku L-glutamínu (200 μΜ).
Prostredie na proliferáciu lymfocytov indukovanú mitogénom
Používa sa základné prostredie upravené prídavkom 1 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom (30 min., 50 °C).
Prostredie pre nádorové bunky
Na uchovávanie nádorových buniek a buniek hybridov sa používa proliferačné prostredie s obsahom 5 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom.
Kultivačné prostredie pre bunkové línie
Na uchovávanie bunkových línií sa zmieša 900 ml proliferačného prostredia s 10 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom, 10 ml roztoku NEA (neesenciálnych aminokyselín) (Gibco), 10 ml roztoku nátriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5 ml 10‘2M merkaptoetanolu. Získavanie a spracovávanie slezinných buniek na proliferáciu lymfocytov indukovanú mitogénom
Myši sa usmrtia krčnou dislokáciou a pri sterilných podmienkach sa odoberie slezina. Na sterilnom site s 80 mesh sa sleziny rozrežú a opatrne sa pretlačia pomocou piesta z plastovej injekčnej striekačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačným prostredím. Na odstránenie erytrocytov zo suspenzie slezinných buniek sa zmes inkubuje asi 1 minútu za občasného pretrepávania v hypotonickom 0,17 M roztoku chloridu amónneho pri teplote miestnosti. Erytrocyty sa pritom rozrušia, avšak vitalita a reaktivita lymfocytov nie je ovplyvnená. Po odstránení (7 min./340 kg) sa lyzát dá bokom, bunky sa dvakrát premyjú a potom uvedú do príslušného testovacieho prostredia.
Proliferácia lymfocytov indukovaná mitogénom x 510 takto spracovaných slezinných buniek zo samičích exemplárov myší sa spolu s rôznymi mitogénami a spolu s testovaným prípravkom napipetuje v 200 μΐ testovaného prostredia do vyhĺbenia mikrotitračných platní. Pritom bola použitá nasledujúca koncentrácia mitogénov a testovaných prípravkov: Concanavalin A [Serva]: 0,5 - 0,25 - 0,12 pg/ml Lipopolysaccharid [Calbiochem] : 1,0-0,5-0,1 pg/ml
SK 281316 Β6
Phytohämagglutinin [Gibco] : 0,5 - 0,25 - 0,12 % základného roztoku
Pokeweed mitogen [Gibco], zlúčenina 1 : 50,25, 10,7,5, 5, 2,5,1,0,5 a 0,1 μΜοΙ.
Ako pozitívna kontrola sa použije skupina s prísadou mitogénov, avšak bez testovaného prípravku. Pri negatívnej kontrole sa jedná o bunky v kultivačnom prostredí s testovaným prípravkom bez prísad mitogénov. Každá koncentrácia mitogénov sa testuje štyrikrát so všetkými koncentráciami testovaného prípravku.
Po 48 hodinách inkubácie pri 37 °C/5 % CO2 sa bunkám pridá 25 μί/ vyhĺbenie tritiovaného tymidínu (Amersham) s aktivitou 0,25 pCi/vyhĺbenie (9,25 x 103 Bq). Potom sa zmes znovu inkubuje za rovnakých podmienok počas 16 hodín. S cieľom vyhodnotiť test sa bunky izolujú na filtračnom papieri pomocou použitia príslušného zariadenia (Flow Laboratories), pričom sa nezabudovaný tymidin zhromažďuje vo zvláštnej odpadovej nádobe. Filtračný papier sa vysuší, vysekne sa z neho vzorka a spolu s 2 ml scintilačnej kvapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) sa vloží do fľaštičiek, ktoré sa potom ešte 2 hodiny chladia pri 4 °C. Potom sa meria množstvo rádioaktivity, ktorá bola zabudovaná do buniek, pomocou počítača beta-žiarenia (Firma Packard, Tricarb-460c).
Príprava nádorových buniek a bunkových línií na proliferačný test
Nádorové bunky používané pri tomto teste alebo bunkové línie sa odoberajú pri logaritmickej fáze rastu, dvakrát sa premyjú premývacím prostredím a suspendujú sa v príslušnom prostredí.
Uskutočnenie a vyhodnotenie proliferačného testu
Proliferačný pokus sa uskutočňuje na mikrotitračných platniach s okrúhlym dnom. Zlúčenina a interleukiny sa rozpustia vždy v 50 μί/vyhĺbení príslušného prostredia a nastaví sa počet buniek (5 x 105) tak, aby sa nachádzal v objeme 100 μί/vyhĺbenie, takže konečný objem predstavuje 200 μί/vyhĺbenie. Vo všetkých pokusoch sa hodnoty stanovujú štyrikrát. Bunky bez skúmanej látky a bez rastového faktora sa definujú ako negatívne kontroly a bunky bez testovanej látky s rastovým faktorom majú hodnoty pozitívnej kontroly. Hodnota pre negatívnu kontrolu sa odpočíta od všetkých zistených hodnôt a rozdiel medzi pozitívnou kontrolou mínus negatívna kontrola sa považuje za 100 %.
Mikrotitračné platne sa inkubujú 72 hodín pri 37 °C/5 % CO2 a hodnota proliferácie sa určuje analogicky ako v prípade proliferácie lymfocytov indukovanej mitogénom.
Bunkové línie sa odoberajú zo zbierky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabuľka 1 obsahuje koncentráciu, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii:
Tabuľka 1
Bunková línia pôvod ED50
CTLL myš - bunková línia T (TĽ - kloň IL 2) 40 - 50 μΜ
HT - 2 myš - bunková línia T (IL-2) 40 - 50 μΜ
CTL-J-K myš - bunková línia T (Tc, IL-2) 40-50μΜ
Cl 9/4 myš - bunková línia T (IL-4 dep.) 25 μΜ
ΚΠΙ5 myš - bunková línia T (Th, IL-2) 1-3 μΜ
Spleen T myš - (Con A a PWM) 10 μΜ
Spleen B myš-(LPS) 10 μΜ
A202J myš - nádorová bunka B (BALB/c) 1-3 μΜ
TRK4 myš - bunky hybridómu B 5 μΜ
TRK5 myš * bunky hybridómu B 5 μΜ
Bone Marrow myš - (M-CSF, GM CSF) 5 μΜ
WEHI279 myš - bunky lymfómu B S ΙμΜ
P388D1 myš - Μφ nádor 10 μΜ
7TD1 myš bunky hybridómu B (IL-6) 10 μΜ
G53 myš - bunkový kloň T
PB-3C myš - bunková línia tukových buniek (IL-3) 20 μΜ
DA-1 myš - nádor (IL-3) 5 μΜ
7D4 potkaní hybridom í 1 μΜ
Α431 ľudský epidermoidný karcinóm 15 μΜ
ΚΒ ľudský epidermoidný karcinóm 15 μΜ
HFF ľudské fibroplasty kože 40 μΜ
HL-60 ľudská promyelomonocytáma leukémia 25 μΜ
Príklad 2
Akútna toxicita pri perorálnej aplikácii
Zlúčenina sa na stanovenia akútnej toxicity perorálne aplikuje myšiam alebo potkanom.
Hodnota LD50 sa určuje podľa Litchfielda a Wilcoxona.
Hmotnosť myší (kmeň NMRI; NMRI = Naval medical research Inštitúte) predstavuje 20 až 25 g a hmotnosť potkanov SD (Sprague-Dawley) predstavuje 120 až 165 g. Pred pokusom myši hladujú asi 18 hodín. 5 hodín po aplikácii testovaných látok sa myši znovu kŕmia obvyklým spôsobom. Po 3 týždňoch zvieratá usmrtia chloroformom a pitvú sa. Na jednu dávku sa používa 6 zvierat. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúčenina akútna toxicita per os LDS0 (mg/kg)
myš NMRI 445 (362 - 546)
potkan SD 235 (167 - 332)
Príklad 3
Akútna toxicita pre intraperitoneálnu aplikáciu
Akútna toxicita po intraperitoneálnu aplikáciu testovaných látok sa zisťuje na myšiach NMRI (20 až 25 g) a potkanoch SD (120 až 195 g). Testovaná látka sa suspenduje v 1 % roztoku nátriumkarboxymetylcelulózy. Rôzne dávky testovaných látok sa podávajú myšiam v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti a potkanom v objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Na jednu dávku sa použije 10 zvierat. Po 3 týždňoch sa určí akútna toxicita podľa metódy Litchfielda a Wilcoxona. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
zlúčenina 1 akútna toxicita intraperitoneálne LDS0 (mg/kg)
myš NMRI 185(163-210)
potkan SD 170(153- 189)
Príklad 4
A. Príprava (4-trifluórmetyl)anilidu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny
Roztok 0,05 mol (7,3 g) chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny v 20 ml acetonitrile sa pri teplote miestnosti prikvapká do roztoku 0,1 mol (16,1 g) 4-trifluórmetylanilinu v 150 ml acetonitrilu. Po 20 minútach miešania sa vylúčený hydrochlorid 4-trifluórmetylanilínu odsaje, zvyšok sa na filtri dvakrát premyje vždy 20 ml acetonitrilu a spojené filtráty sa zahustia za zníženého tlaku. Takto sa získa 12,8 g bieleho kiyštalického (4-trifluórmetyl)anilidu 5-metyl-izoxazol-4 karboxylovej kyseliny.
Príklad 5 N-(chloridifluórmetoxy)fenyl-5-etylizoxazol-4-karboxamid
0,1 mol (19,4 g) 4-chlórdifluórmetoxyanilínu sa rozpustí v 180 ml acetonitrilu a do získaného roztoku sa pri teplote miestnosti prikvapká roztok 0,05 mol (7,3 g) chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny v 30 ml acetonitrilu (miešaním). Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút a potom sa sfiltruje na oddelenie kvapaliny od vylúčenej soli. Filtrát sa za zníženého tlaku odparí do sucha. Takto sa získa 28,5 g (94,2 % teórie) kryštalického produktu.
Teplota topenia (zo zmesi cyklohexánu a acetónu v pomere 20 :1 (objem/objem)): 112 až 113 °C.
Analogicky podľa opísaného príkladu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca (I):
Príklad 6
N-(4-fluórfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 162 až 164 °C);
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 7
N-(4-chlórfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 175 až 177 °C (rozklad));
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlópranilínu ako východiskových látok.
Príklad 8
N-(4-brómfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 184 až 186 °C (rozklad));
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-brómanilínu ako východiskových látok.
Príklad 9
N-(4-jódfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 207 až 208 °C);
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-jódanilínu ako východiskových látok.
Príklad 10
N-(4-nitrofenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 208 až 210 °C (rozklad));
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-nitroanilínu ako východiskových látok.
Príklad 11 N-(3,4-metyléndioxyfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 168 až 169 °C);
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a
3,4-metyléndioxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 12 N-(4-benzoylfenyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 197 až 199 °C (rozklad));
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 13 N-(4-fluórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 75 až 77 °C); (zlúčenina 1) s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 14 N-(4-chlórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 103 až 105 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilinu ako východiskových látok.
Príklad 15
N-(4-brómfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 117 až 118 °C));
s použitím chloridu 5-etylizoxazoi-4-karboxylovej kyseliny a 4-brómanilínu.
Príklad 16
N-(4-nitrofenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 139 až 141 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-nitroanilínu ako východiskových látok.
Príklad 17
N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 105 až 106 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,4-metyléndioxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 18
N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 52 až 54 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxy1ovej kyseliny a 4-trifluórmetoxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 19
N-(4-benzoxylfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 168 až 170 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 20
N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamid ‘ (teplota topenia 153 až 155 °C; * s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny L a 4-(4-fluórbenzoyl)anilínu ako východiskových látok.
Príklad 21
N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 159 až 161 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-(4-chlórbenzoyl)anilínu ako východiskových látok.
Príklad 22
N[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 178 až 181 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a (4-brómbenzoyl)anilínu ako východiskových látok.
Príklad 23
N-(4-benzoylfenyl)-5-propylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 134 až 135 °C);
s použitím chloridu 5-propylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 24
N-(4-chlórfenyl)-5-butylizoxazol-4-karboxamíd (teplota topenia 91 až 92 °C);
s použitím chloridu 5-butylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 25
N-(4-benzoylfenyl)-5-butylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 108 až 110 °C);
SK 281316 Β6 s použitím chloridu 5-butylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-aminobenzofenónu ako východiskových látok.
Príklad 26
N-(4-fluórfcnyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 97 °C);
s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 27
N-(4-chlórfenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 90 až 92 °C);
s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-chlóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 28
N-(4-nitrofenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 136 až 138 °C);
s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-nitroanilínu ako východiskových látok.
Príklad 29
N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 114 až 116 °C);
s použitím chloridu 5-trifluórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,4-metyléndioxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 30
N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-chlórmetylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 136 až 137 °C);
s použitím chloridu 5-chlórmetylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 31
N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 159 až 160 °C);
s použitím chloridu 5-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 32
N-(4-fluórfenyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 151 až 153 °C);
s použitím chloridu 5-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-fluóranilínu ako východiskových látok.
Príklad 33
N-(4-metylsulfonylfenyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 170-172°C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-metylsulfonylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 34
N-benzyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 87 až 89 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a N-benzyl-4-trifluórmetylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 35
N-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 199 až 203 °C (rozklad)); s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3,5-di-terc.butylhydroxyanilínu ako východiskových látok.
Príklad 36
N-(5-chlór-2-pyridyl)izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 254 až 255 °C);
s použitím chloridu izoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-chlórpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 37
N-(5-chlór-2-pyridyI)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 133 až 136 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-chlórpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 38
N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 144 až 145 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-brómpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 39
N-(5-nitro-2-pyridyl)-5-ety!izoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 236 až 237 °C);
s použitím chloridu 5-etylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-nitropyridínu ako východiskových látok.
Príklad 40
N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-fenylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 160 až 161 °C);
s použitím chloridu 5-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-5-chlórpyridínu ako východiskových látok.
Príklad 41
N-(5-indolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 155 až 157 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 5-aminoindolu ako východiskových látok.
Príklad 42
N-(6-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 198 až 202 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 6-aminoindazolu ako východiskových látok.
Príklad 43
N-(5-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 218 až 220 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 5-aminoindazolu ako východiskových látok.
Príklad 44
N-5-alyl-N-fcnyl-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 79 až 85 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a N-alylanilínu ako východiskových látok.
Príklad 45
N-[3-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-5-metylizoxyzol-4-karboxamid (teplota topenia 97 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)anilínu ako východiskových látok.
Príklad 46
N-(4-kyánfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 197 až 200 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-kyánanilínu ako východiskových látok.
SK 281316 Β6
Príklad 47
N.(4-metylmerkaptofenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 134 až 136 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 4-metylmerkaptoanilínu.
Tabuľka 4 (pokračovanie)
Príklad 48
N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 210 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny a 2-amino-4,6-dimetylpyridínu.
Príklad 49
N-(4,6-dimetyl-2-pyrazinyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamid (teplota topenia 222 až 226 °C);
s použitím chloridu 5-metylizoxazol-4-karboxyIovej kyseliny a 2-amino-4,6-dimetylpyrazínu ako východiskových látok.
V nasledujúcej tabuľke 4 sú zhrnuté vzorce zlúčenín z príkladov 5 až 49.
Tabuľka 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) číslo
(í)
K
C.
CiKj
C.K,
H
H
K
K
H
c4h, H o-o H
C.H, H
cr, H
c-3 H -O
σ3 Ό·· K
H -Qj
CXCl
Ό JV /s
Ό -O’ x
cx, X
CX,
K, H
H »
ClSí -O“ H
K v-

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Izoxazol-4-karboxamidy všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo fenylovú skupinu;
    R2 znamená atóm vodíka, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu;
    R3 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom vodíka, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vše- v ktorom
    R4, R5, a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm halogénu ako atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupinu, atóm vodíka, benzoylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, alebo R4 znamená atóm vodíka a R5 a R6 spoločne tvoria mefyléndioxyskupinu, ďalej kyanoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pyrimidinylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami; indolylovú skupinu alebo indazolinylovú skupinu, ich prípadné stereoizoméme formy a/alebo prípadne ich fyziologicky znášanlivé soli.
  2. 2. Izoxazol-4-karboxamid podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), ktorým je N-(chlórdifluórmetoxy)fenyl-5-etylizoxazol-4-karboxamid.
  3. 3. Spôsob výroby izoxazol-4-karboxamidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) o
    v ktorom R2 a R3 majú významy uvedené pod vzorcom (I), alebo sa
    b) na zlúčeninu všeobecného vzorca (Vľ) a6 v ktorom
    R1 znamená alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a R4, R5 a R6 majú významy uvedené pod vzorcom (I), pôsobí účelne aspoň ekvimolámym množstvom hydroxylaminu v organickom rozpúšťadle.
  4. 4. Izoxazol-4-karboxamid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a 2, jeho prípadne stereoizoméme formy a/alebo aspoň jedna z jeho fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na liečenie reumatických ochorení.
  5. 5. Izoxazol-4-karboxamid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a 2, jeho prípadné stereoizoméme formy a/alebo aspoň jedna z jeho fyziologicky znášanlivých soli na výrobu liečiv na liečenie rakovinových ochorení.
  6. 6. Izoxazol-4-karboxamid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a 2, jeho poprípade stereoizoméme formy a/alebo aspoň jedna z jeho fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na liečenie leukémie, sarkómu, rakoviny miazgových uzlín a rakoviny kože.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na aplikáciu pri reumatických a rakovinových ochoreniach, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden izoxazol-4-karboxamid všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a 2, jeho prípadné stereoizoméme formy a/alebo aspoň jednu z jeho fyziologicky znášanlivých solí alebo z nich pozostáva.
SK1450-91A 1990-05-18 1991-05-16 Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie SK281316B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017020 1990-05-26
DE4017043 1990-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK281316B6 true SK281316B6 (sk) 2001-02-12

Family

ID=27201216

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1376-98A SK281317B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov
SK1450-91A SK281316B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie
SK542-99A SK281318B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1376-98A SK281317B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK542-99A SK281318B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (sk)
EP (1) EP0527736B1 (sk)
JP (3) JP2995086B2 (sk)
KR (1) KR100188801B1 (sk)
CN (1) CN1051074C (sk)
AT (1) ATE151633T1 (sk)
AU (2) AU649421B2 (sk)
BR (1) BR9008022A (sk)
CA (1) CA2083179C (sk)
CY (1) CY2123B1 (sk)
CZ (4) CZ290474B6 (sk)
DE (1) DE59010701D1 (sk)
DK (1) DK0527736T3 (sk)
ES (1) ES2102367T3 (sk)
FI (1) FI105683B (sk)
GR (1) GR3023638T3 (sk)
HU (1) HU222234B1 (sk)
IE (1) IE911694A1 (sk)
IL (1) IL98163A (sk)
LV (1) LV10575B (sk)
NO (1) NO180118C (sk)
NZ (1) NZ238165A (sk)
PT (1) PT97689B (sk)
RU (2) RU2084223C1 (sk)
SK (3) SK281317B6 (sk)
TW (2) TW211558B (sk)
WO (1) WO1991017748A1 (sk)
YU (1) YU48765B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DK0607776T3 (da) * 1993-01-08 1999-08-16 Hoechst Ag Anvendelse af leflunomid til inhibering af tumornekrosefaktor alfa
ATE174217T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 alpha
ES2125356T3 (es) * 1993-01-08 1999-03-01 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 8.
ATE174218T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta
TW314467B (sk) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
ATE316799T1 (de) * 1996-03-12 2006-02-15 Sanofi Aventis Deutschland Neuartige prodrugs für die therapie von tumoren und entzündlichen erkrankungen
DE19610955A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
TR199900481T2 (xx) 1996-09-04 1999-06-21 Pfizer Inc. �ndazol t�revleri; fosfodiesteraz tip IV inhibit�rleri olarak kullan�mlar�.
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
EP0987256B1 (de) 1997-08-08 2001-10-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid
AU754184B2 (en) * 1997-11-04 2002-11-07 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors
AU3653099A (en) * 1998-04-17 1999-11-08 Parker Hughes Institute Btk inhibitors and methods for their identification and use
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
CA2397601A1 (en) * 1999-12-16 2001-06-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
SK12992002A3 (sk) * 2000-02-15 2003-05-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Spôsob syntézy leflunomidu
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
CA2479928A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
EP1554271A1 (en) * 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
JP5064213B2 (ja) 2004-06-17 2012-10-31 インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド Ｂｃｌタンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害する化合物および方法
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
EP2051977A2 (en) * 2006-07-20 2009-04-29 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLbeta-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
CN101675040A (zh) * 2007-05-03 2010-03-17 辉瑞有限公司 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
NZ617066A (en) * 2008-12-23 2015-02-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
EA019295B1 (ru) 2008-12-23 2014-02-28 Джилид Фармассет, Ллс. Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения
AU2009329867B2 (en) 2008-12-23 2015-01-29 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2010233917B2 (en) 2009-04-02 2015-07-02 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
WO2011004282A2 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
AU2011235044A1 (en) 2010-03-31 2012-11-22 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
JP5820476B2 (ja) 2010-08-24 2015-11-24 アルギアックス ファルマコウティカルス ゲーエムベーハーＡＬＧＩＡＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ レフルノミドおよびマロノニトリラマイドの新規の使用
PL2632451T3 (pl) 2010-10-29 2018-04-30 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Zastosowanie malononitryloamidów w bólu neuropatycznym
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
US20140057978A1 (en) 2011-03-17 2014-02-27 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of benzofuranylsulfonates
WO2012123406A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of imidazotriazinones
SI3019482T1 (sl) 2013-02-25 2018-12-31 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati trisubstituiranega benzotriazola kot inhibitorji dihidroorotat oksigenaze
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
EP3071199A2 (en) 2013-11-22 2016-09-28 Genzyme Corporation Novel methods for treating neurodegenerative diseases
CN111362966B (zh) 2014-01-13 2022-03-11 奥列基因发现技术有限公司 作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物
MX2016017147A (es) * 2014-06-20 2017-06-07 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4.
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
AU2016280243B2 (en) * 2015-06-17 2020-12-03 Biocon Limited A novel process for the preparation of teriflunomide
KR20190120786A (ko) 2017-02-24 2019-10-24 메르크 파텐트 게엠베하 디히드로오로테이트 옥시게나제 억제제로서의 1,4,6-삼치환된-2-알킬-1H-벤조[d]이미다졸 유도체
HRP20230657T8 (hr) 2017-03-31 2023-11-10 Aurigene Oncology Limited Spojevi i pripravci za liječenje hematoloških poremećaja
CN110662539B (zh) 2017-04-24 2023-08-15 奥里吉恩探索技术有限公司 三取代的苯并三唑衍生物作为二氢乳清酸加氧酶抑制剂的使用方法
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
EP3704108B1 (en) 2017-10-31 2024-04-24 Curis, Inc. Irak4 inhibitor in combination with a bcl-2 inhibitor for use in treating cancer
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
IE911694A1 (en) 1991-11-20
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
FI925211A (fi) 1992-11-17
CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
AU5799294A (en) 1994-07-07
NO924433L (no) 1992-11-17
RU94033835A (ru) 1996-04-20
AU6546890A (en) 1991-12-10
US5494911A (en) 1996-02-27
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
NO180118C (no) 1997-02-19
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
FI105683B (fi) 2000-09-29
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
PT97689A (pt) 1992-02-28
YU88491A (sh) 1995-03-27
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
NO924433D0 (no) 1992-11-17
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
LV10575A (lv) 1995-04-20
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
NO180118B (no) 1996-11-11
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
CS145091A3 (en) 1992-01-15
CA2083179C (en) 2001-10-23
YU48765B (en) 1999-11-22
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
TW211558B (sk) 1993-08-21
US5532259A (en) 1996-07-02
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
TW205004B (sk) 1993-05-01
CN1056684A (zh) 1991-12-04
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
PT97689B (pt) 1998-09-30
SK281318B6 (sk) 2001-02-12
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
IL98163A0 (en) 1992-06-21
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
CY2123B1 (en) 2002-06-21
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
AU649421B2 (en) 1994-05-26
LV10575B (en) 1996-04-20
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
AU662465B2 (en) 1995-08-31
IL98163A (en) 1996-01-31
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
HUT64314A (en) 1993-12-28
BR9008022A (pt) 1993-04-06
CN1051074C (zh) 2000-04-05
NZ238165A (en) 1994-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281316B6 (sk) Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie
EP1670787B1 (en) Cytokine inhibitors
JP4395823B2 (ja) アリール及びヘテロアリール置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
TWI507191B (zh) 含ｓｒｃ同源區２蛋白酪胺酸磷酸酶－１增效劑及其治療方法
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
CZ300702B6 (cs) Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
BG64594B1 (bg) Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди
EP0993441A1 (en) INHIBITORS OF p38
NO884625L (no) N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel.
BRPI0017535B1 (pt) Composto de difenil-uréias substituídas com ?- carbóxi-arilas
KR20080029976A (ko) Ｐ38 키나아제 억제제로서의 비시클릭 유도체
FR2585019A1 (fr) Derives de distamycine et leur procede de fabrication
CN111153846B (zh) 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
JPH11500711A (ja) アセトアミジン誘導体およびｎｏ合成酵素阻害剤としてのそれらの使用
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
ES2330205T3 (es) Compuestos de 4-1-(sulfonil)-1h-indol-2-yl)-4-hydroxi-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos.
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
JPH02167272A (ja) エタンスルホンアミド誘導体
KR101170175B1 (ko) 사이토킨 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110516