ES2330205T3 - Compuestos de 4-1-(sulfonil)-1h-indol-2-yl)-4-hydroxi-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos. - Google Patents
Compuestos de 4-1-(sulfonil)-1h-indol-2-yl)-4-hydroxi-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto seleccionado a partir de compuestos que tienen la siguiente fórmula y sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos: **(Ver fórmula)** en el que: Ar es un grupo 1-(sulfonil)-1H-indol-2-ilo de la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en el que: RSO es independientemente C1-7alquilo, C3-20heterociclilo, o C5--20arilo; y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre: halo, hidroxilo, éter, C1-7alcoxi, formilo, acilo, C1-7alquilacilo, C5-20arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C1-7alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C1-7alquilo, C1-7haloalquilo, C1-7hidroxialquilo, C1-7carboxialquilo, C1-7aminoalquilo, C5-20aril-C1-7alquilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20carboarilo, C5-20heteroarilo, C1-7alquil-C5-20arilo, y C5-20haloarilo; cada uno de R3N, R4N, R5N, R6N, y R7N es independientemente -H, o un grupo independientemente seleccionado entre: halo, hidroxilo, éter, C1-7alcoxi, formilo, acilo, C1-7alquilacilo, C5-20arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter, C1-7alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino, sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido, C1-7alquilo, C1-7haloalquilo, C1-7hidroxialquilo, C1-7carboxialquilo, C1-7aminoalquilo, C5-20aril-C1-7alquilo, C3-20heterociclilo, C5-20arilo, C5-20carboarilo, C5-20heteroarilo, C1-7alquil-C5-20arilo, y C5-20haloarilo; el grupo -ORO es independientemente: (a) -OH; o: (b) un grupo éter; o: (c) un grupo aciloxi; el enlace marcado es independientemente: (a) un enlace simple; o: (b) un enlace doble; el enlace marcado es independientemente: (a) un enlace simple; o: (b) un enlace doble; cada uno de R2, R3, R5, y R6, es independientemente: (a) H; o: (b) un sustituyente monodentado monovalente; o: (c) un anillo sustituyente que, junto con un anillo adyacente sustituyente, y junto con los átomos del anillo con los cuales estos sustituyentes del anillo están fijados, forma un anillo fundido; en el que cada sustituyente monodentado monovalente, si está presente, se selecciona entre: hidroxi, halo, ciano, carboxi, aziduro, éster, amino, C1-7alquil-amino, amino-C1-7alquil-amino, C1-7alquilo, halo- C1-7alquilo, amino-C1-7alquilo, carboxi-C1-7alquilo, hidroxi-C1-7alquilo, C5-20aril-C1-7alquilo, éter, C1-7alcoxi, halo- C1-7alcoxi, amino-C1-7alcoxi, carboxi-C1-7alcoxi, hidroxi-C1-7alcoxi, C5-20aril-C1-7alcoxi, acilo, C1-7alquil-acilo, halo- C1-7alquil-acilo, amino-C1-7alquil-acilo, carboxi-C1-7alquil-acilo, hidroxi-C1-7alquil-acilo, C5-20aril-C1-7alquil-acilo, C5-20aril-acilo, C5-20arilo, tiol, y tioéter.
Description
Compuestos de
4-1-(sulfonil)-1H-indol-2-il)-4-hidroxi-ciclohexa-2,5-dienona
y análogos de los mismos como agentes terapéuticos.
Esta invención se refiere en general al campo de
los agentes terapéuticos, y más específicamente a ciertos
compuestos de
4-(1-(sulfonil)-1H-indol-2-il)-4-(hidroxi)-ciclohexa-2,5-dienona,
y análogos de los mismos, que son, entre otros, agentes
antiproliferativos, agentes contra el cáncer, y/o inhibidores de
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa. La presente invención también
se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos, y a la
utilización de estos compuestos y composiciones, in vitro e
in vivo, por ejemplo, en el tratamiento de condiciones
proliferativas, cáncer, y/o condiciones mediadas mediante
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.
A lo largo de esta memoria, incluyendo las
reivindicaciones adjuntas, a menos que el contexto requiera lo
contrario, la palabra "comprende", y variaciones tales como
"comprenden" y "comprendiendo", se entenderán que
implican la inclusión de un entero indicado o etapa o grupo de
enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro entero o
etapa o grupo de enteros o etapas.
Debe indicarse que, tal como se usa en la
memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares
"un", "una", "el" y "la" incluyen referentes
plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
Así, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico"
incluye mezclas de dos o más de estos portadores, y similares.
Los intervalos se expresan a menudo aquí como
desde "aproximadamente" un valor particular, y/o a
"aproximadamente" otro valor particular. Cuando se indica este
intervalo, otra realización incluye desde dicho un valor particular
y/o al otro valor particular. De una manera similar, cuando los
valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del
antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor
particular forma otras realizaciones.
Los xenobióticos fenólicos se pueden modificar
mediante sistemas celulares en una pluralidad de maneras, por
ejemplo, oxidación, glucuronidación, sulfación, metilación,
acetilación, etc., y se ha documentado la inestabilidad de ciertos
inhibidores de proteínas fenólicas de tirosina quinasa (PTK). Por
ejemplo, el inhibidor PTK antitumoral erbstatina, mostrado a
continuación, se conoce que tiene una vida media corta (<30 min)
en suero de ternero fetal (ver, por ejemplo, Umezawa et al.,
1991), y la falta de correlación entre la actividad de las
tirfostinas, mostradas a continuación, contra enzimas aisladas y sus
efectos in vitro e in vivo, es significativo (ver,
por ejemplo, Rambas et al., 1994). Las tirfostinas di- y
tri-fenólicas se descomponen en solución en
inhibidores PTK más activos (ver, por ejemplo, Faaland et
al., 1991), mientras que las tirfostinas desprovistas de grupos
hidroxi tienen un inicio rápido de la actividad celular (ver, por
ejemplo, Reddy et al., 1992), implicando la oxidación
metabólica a una fracción de quinona (u otra) como una posible etapa
de bioactivación.
\vskip1.000000\baselineskip
Wells et al., 2000, describe varios
derivados de quinol sustituidos con benzotiazol, mostrados
posteriormente, donde R^{1} es -Ac, -Me, -Et, -nPr, o
-CH_{2}C\equivCH, y R^{2} es -Me o -Et. Estos compuestos se
han indicado que tienen actividad contra ciertas líneas celulares
cancerígenas de colon (HCT-116 y HT29) y mama
(MCF-7 y MDA468) in vitro. Indicar que no hay
ninguna posible aplicación como inhibidores de reductasa de
tiorredoxina/tiorredoxina.
\vskip1.000000\baselineskip
Stevens et al., 2003, describe varios
quinoles 4-arilo y análogos de los mismos,
incluyendo quinoles
4-(1H-indol-2-ilo)
(ver página 20), en el que el grupo
1H-indol-2-ilo
soporta un sustituyente N opcional (es decir,
sustituyente-1), indicado R^{N}, que es -H,
C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo (ver página 22). En ningún sitio en
este documento hay ninguna indicación o sugerencia de un
sustituyente 1-sulfonilo en el grupo
1H-indol-2-ilo (por
ejemplo, como R^{N}).
Dos compuestos que contienen una estructura de
hidroxiciclohexadienona y que aparentemente tienen una actividad
antitumoral se han indicado: un quinol sustituido con flavona
hidroxilatada (es decir, un quinol sustituido con cromona) (ver, por
ejemplo, Wada et al., 1987) y una estrona oxidizada (ver, por
ejemplo, Milic et al., 1999).
Se conocen varios epoxiquinoles antitumorales
relacionados, tales como Manumicina A (ver, por ejemplo, Alcaraz
et al., 1998) y LL-C 10037\alpha (ver, por
ejemplo, Wipf et al., 1994).
Un aspecto de la invención se refiere a nuevos
compuestos activos tal como se describen aquí.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición que comprende un compuesto activo tal como se describe
aquí y a un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto activo tal como se describe aquí para su uso en un
procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto activo tal como se describe aquí para la fabricación
de un medicamento para su uso en el tratamiento de, por ejemplo, una
condición proliferativa (por ejemplo, cáncer), una condición
mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, etc.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de inhibición de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa,
in vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad
efectiva de un compuesto activo tal como se describe aquí.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento de regulación de la proliferación celular, in
vitro, que comprende contactar una célula con una cantidad
efectiva de un compuesto activo tal como se describe aquí.
Otro aspecto de la invención se refiere a un
procedimiento para (a) inhibir la proliferación celular; (b)
inhibir la progresión del ciclo celular; (c) promover la apóptosis;
o (d) una combinación de una o más de las mismas, in vitro,
que comprende contactar una célula con una cantidad efectiva de un
compuesto tal como se describe aquí.
También se describe aquí un procedimiento para
el tratamiento de, por ejemplo, una condición proliferativa (por
ejemplo, cáncer), una condición mediada mediante
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, etc., que comprende la
administración a un sujeto que sufre dicha condición una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto activo, tal como se
describe aquí.
También se describe aquí un equipo que comprende
(a) el compuesto activo, preferiblemente proporcionado como una
composición farmacéutica y en un contenedor adecuado y/o con un
envase adecuado; y (b) instrucciones de uso, por ejemplo,
instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto
activo.
También se describen aquí compuestos que se
pueden obtener mediante un procedimiento de síntesis tal como se
describe aquí, o un procedimiento que comprende un procedimiento de
síntesis tal como se describe aquí.
También se describen aquí compuestos obtenidos
mediante un procedimiento de síntesis tal como se describe aquí, o
un procedimiento que comprende un procedimiento de síntesis tal como
se describe aquí.
También se describen aquí intermediarios nuevos,
tal como se describen aquí, que son adecuados para su uso en los
procedimientos de síntesis aquí descritos.
También se describe aquí la utilización de estos
nuevos intermediarios, tal como se describe aquí, en los
procedimientos de síntesis aquí descritos.
Tal como apreciará un experto en la materia, las
características y realizaciones preferidas de un aspecto de la
invención también pertenecerán a otro aspecto de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención se refiere a
compuestos que tienen la siguiente fórmula y sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos de los mismos:
en el
que:
Ar es un grupo
1-(sulfonil)-1H-indol-2-ilo
de la siguiente fórmula:
En el que:
R^{SO} es de manera independiente
C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
halo, hidroxilo, éter,
C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo,
C_{1-7}alquilacilo,
C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi,
amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro,
ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter,
C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato,
sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino,
sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}haloalquilo,
C_{1-7}hidroxialquilo,
C_{1-7}carboxialquilo,
C_{1-7}aminoalquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo,
C_{5-20}carboarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
y C_{5-20}haloarilo;
cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N},
R^{6N}, y R^{7N} es de manera independiente -H, o un grupo
seleccionado de manera independiente entre:
halo, hidroxilo, éter,
C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo,
C_{1-7}alquilacilo,
C_{5-20}arilacilo, carboxi, ester, aciloxi,
amido, acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro,
ciano, cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter,
C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato,
sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino,
sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}haloalquilo,
C_{1-7}hidroxialquilo,
C_{1-7}carboxialquilo,
C_{1-7}aminoalquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo,
C_{5-20}carboarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
y C_{5-20}haloarilo;
el grupo -OR^{O} es independientemente:
(a) -OH; o:
(b) un grupo éter; o:
(c) un grupo aciloxi;
\vskip1.000000\baselineskip
El enlace marcado \alpha es
independientemente:
(a) un enlace simple; o:
(b) un enlace doble;
\vskip1.000000\baselineskip
el enlace marcado \beta es
independientemente:
(a) un enlace simple; o:
(b) un enlace doble;
\vskip1.000000\baselineskip
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{5}, y
R^{6}, es independientemente:
(a) H; o:
(b) un sustituyente monovalente monodentado;
o:
(c) un sustituyente de anillo que, junto con un
sustituyente de anillo adyacente, y junto con los átomos del anillo
a los cuales se fijan los sustituyentes de anillo, forman un anillo
fundido;
en el que cada sustituyente monovalente
monodentado, si está presente, se selecciona entre:
hidroxi, halo, ciano, carboxi, aziduro, éster,
amino, C_{1-7}alquil-amino,
amino-C_{1-7}alquil-amino,
C_{1-7}alquilo,
halo-C_{1-7}alquilo,
amino-C_{1-7}alquilo,
carboxi-C_{1-7}alquilo,
hidroxi-C_{1-7}alquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
éter, C_{1-7}alcoxi,
halo-C_{1-7}alcoxi,
amino-C_{1-7}alcoxi,
carboxi-C_{1-7}alcoxi,
hidroxi-C_{1-7}alcoxi,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi,
acilo, C_{1-7}alquil-acilo,
halo-C_{1-7}alquil-acilo,
amino-C_{1-7}alquil-acilo,
carboxi-C_{1-7}alquil-acilo,
hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo,
C_{5-20}aril-acilo,
C_{5-20}arilo, tiol(-SH), y tioéter.
\vskip1.000000\baselineskip
Indicar que, en estos compuestos, uno, dos o
tres de los átomos del anillo (marcados con un asterisco (*) en la
siguiente fórmula) pueden ser quirales (por ejemplo, dependiendo de
los enlaces \alpha y \beta, y los sustituyentes, R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6}) y si es así, pueden ser en configuración
R o S. A menos que se especifique lo contrario, los isómeros
ópticos resultantes (descritos posteriormente) están incluidos en la
estructura correspondiente, que no indica la configuración.
El enlace marcado \alpha es de manera
independiente un enlace simple o un enlace doble.
El enlace marcado \beta es de manera
independiente un enlace simple o un enlace doble.
En una realización:
(a) \alpha es independientemente un enlace
doble y \beta es independientemente un enlace doble; o:
(b) \alpha es independientemente un enlace
simple y \beta es independientemente un enlace simple.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, \alpha es
independientemente un enlace doble y \beta es independientemente
un enlace doble (y el compuesto es
ciclohexa-2,5-dienona
sustituida):
En una realización, \alpha es
independientemente un enlace simple y \beta es independientemente
un enlace simple (y el compuesto es
ciclohexan-2-ona sustituida):
En una realización, \alpha es
independientemente un enlace simple y \beta es independientemente
un enlace doble (y el compuesto es
ciclohex-2-enona sustituida):
Indicar que, en el contexto de \alpha y
\beta, un enlace "doble" incluye tanto un enlace doble
simple, tal como el enlace doble en ciclohexeno, como un
enlace "doble" aromático, tal como, por ejemplo, los enlaces
carbono-carbono en benceno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes de anillo, R^{2}, R^{3},
R^{5}, y R^{6}, se pueden seleccionar para mejorar las
propiedades físicas o biológicas del compuesto, por ejemplo, para
mejorar la solubilidad en agua y/o la biodisponibilidad.
En una realización, cada uno de R^{2},
R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es independientemente un sustituyente
de anillo y es:
(a) H; o:
(b) un sustituyente de monodentado monovalente
(por ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el encabezado
"Sustituyentes de Anillo de Quinol: Sustituyentes Monodentados
Monovalentes"); o:
(c) un sustituyente de anillo, que junto un
sustituyente de anillo adyacente, y junto con los átomos de anillo a
los cuales se fijan estos sustituyentes de anillo, forman un anillo
fundido (por ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el
encabezado "Sustituyentes de Anillo Quinol: Anillos
Fundidos").
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente (por ejemplo, mencionado anteriormente en
referencia a R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}) es
independientemente tal como se define posteriormente para R^{P}, o
grupo tiol o tioéter (por ejemplo, tal como se describe
posteriormente bajo el encabezado "Sustituyentes de Anillo de
Quinol: Tioles y Tioéteres").
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente se selecciona independientemente entre:
hidroxi (-OH);
halo;
aziduro;
C_{1-7}alquilo;
halo-C_{1-7}alquilo;
amino-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino);
carboxi-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);
hidroxi-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;
éter;
C_{1-7}alcoxi-,
halo-C_{1-7}alcoxi;
amino-C_{1-7}alcoxi
(por ejemplo,
-O(CH_{2})_{w}-amino);
carboxi-C_{1-7}alcoxi
(por ejemplo,
-O(CH_{2})_{w}-COOH);
hidroxi-C_{1-7}alcoxi
(por ejemplo,
-O(CH_{2})_{w}-OH);
C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi;
acilo;
C_{1-7}alquil-acilo;
halo-C_{1-7}alquil-acilo;
amino-C_{1-7}alquil-acilo
(por ejemplo,
-C(=O)(CH_{2})_{w}-amino);
carboxi-C_{1-7}alquil-acilo
(por ejemplo,
-C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH);
hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo
(por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-OH);
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo;
C_{5-20}aril-acilo; y
tiol (-SH);
tioéter;
en el que w es un entero entre 1 y 7,
preferiblemente 1 a 4, preferiblemente 1, 2, ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente se selecciona de manera independiente
entre:
-OH;
-F, -Cl, -Br, -I;
-N_{3};
-Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu;
-OMe, -OEt, -O-nPr,
-O-iPr, -O-tBu;
-C(=O)Me, -C(=O)Et,
-C(=O)nPr, -C(=O)iPr, -C(=O)tBu,
-C(=O)Ph, -C(=O)Bn;
-SH;
-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph;
un grupo tioéter derivado de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente se selecciona independientemente entre:
hidroxi, halo, C_{1-7}alcoxi, tiol, y tioéter.
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente se selecciona independientemente entre:
-OH;
-F, -Cl, -Br, -I;
-OMe, -OEt, -O-nPr,
-O-iPr, -O-tBu;
-SH;
-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph;
un grupo tioéter derivado de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente se selecciona independientemente entre:
halo, tiol, y tioéter.
En una realización, dicho sustituyente
monodentado monovalente se selecciona independientemente entre:
F, -Cl, -Br, -I;
SH;
SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph;
un grupo tioéter derivado de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, uno o más de dicho(s)
sustituyente(s) monodentado(s) monovalente(s),
R^{2}, R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es un tiol (-SH) o un grupo
tioéter.
En una realización, si: \alpha es un
enlace doble y \beta es un enlace doble, entonces: los
tioles y tioéteres están excluidos de las alternativas para dichos
sustituyentes monodentados monovalentes, R^{2}, R^{3}, R^{5},
y R^{6}.
En una realización, uno o los dos R^{3} y
R^{5}, es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, exactamente uno de R^{3} y
R^{5}, es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, cada uno de R^{3} y
R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, si: uno o los dos de
R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter; entonces:
\alpha es un enlace simple; y \beta es un enlace simple.
En una realización, si: R^{3} es un
grupo tiol o tioéter; entonces: \beta es un enlace
simple.
En una realización, si: R^{5} es un
grupo tiol o tioéter; entonces: \alpha es un enlace
simple.
En una realización, si: cada uno de
R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter; entonces:
\alpha es un enlace simple; y \beta es un enlace simple.
En una realización, \alpha es un enlace
simple, \beta es un enlace simple, y: uno o más de dichos
sustituyentes monodentados monovalentes, R^{2}, R^{3}, R^{5},
y R^{6}, es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, \alpha es un enlace
simple, \beta es un enlace simple, y: uno o los dos de
R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, \alpha es un enlace
simple, \beta es un enlace simple, y: exactamente uno de
R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, \alpha es un enlace
simple, \beta es un enlace simple, y: cada uno de R^{3} y
R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
En una realización, \alpha es un enlace
simple, \beta es un enlace simple, y: cada uno de R^{3}
y R^{5} es un grupo tioéter, y: R^{3} y R^{5} están
enlazados. Por ejemplo, R^{3} y R^{5} pueden, juntos, formar
una parte de un péptido que comprende la secuencia
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido
(por ejemplo, \alpha-aminoácido), e y es un
entero entre 1 y 6 (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6), y los grupos
-SH de los dos residuos de cisteína están fijados al anillo de
ciclohexa-2,5-dienona.
Estos compuestos se pueden considerar que son
mono- y di-tiol aductos de la correspondiente
ciclohex-2,5-dienona (ver
posteriormente).
En estos casos, el grupo tiol y tioéter se puede
indicar colectivamente como -SR^{5}.
En una realización, R^{s} es -H o un grupo
orgánico (típicamente entre 1 y 30 átomos diferentes del hidrógeno)
que opcionalmente soporta uno o más sustituyentes, tal como grupos
hidroxi, carboxi, carboxilate, aciloxi, amino, amido, y acil
amido.
En una realización:
(a) R^{s} es -H,
C_{1-7}alquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente substituido;
o
(b) -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de un
aminoácido o péptido que contiene tiol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
(a) R^{S} es -H,
C_{1-7}alquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido;
o
(b) -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de un
aminoácido o péptido que contiene tiol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
(a) R^{S} es -H,
C_{1-7}alquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
o C_{5-20}arilo; y está opcionalmente
substituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización:
(b) -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de un
aminoácido o péptido que contiene tiol.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, -SR^{S} es un grupo
tioéter derivado de un compuesto que contiene tiol, tal como, por
ejemplo, un aminoácido que contiene tiol, por ejemplo, cisteína,
homocisteína, etc., o un péptido que contiene tiol, por ejemplo, un
péptido que comprende un aminoácido que contiene tiol, por ejemplo,
glutationa y péptidos (por ejemplo, que comprende entre 4 y 100,
preferiblemente entre 4 y 20, más preferiblemente entre 4 y 10,
aminoácidos) que comprende la secuencia
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un aminoácido
(por ejemplo, \alpha-aminoácido), e y es un
entero entre 1 y 6 (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6); así como
ésteres (por ejemplo, ésteres de metilo) y amidas (por ejemplo,
amidas de ácido acético) de los mismos.
\newpage
Algunos ejemplos de estos grupos se muestran
posteriormente (donde n es por ejemplo, 1, 2, ó 3):
En una realización:
(a) R^{S} se selecciona entre: -H, -Me, -Et,
-nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CH_{2}-Ph,
-Ph; o:
(b) -SR^{S} es un grupo tioéter derivado de
cisteína, homocisteína, glutationa, o un péptido que comprende la
secuencia -Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6. Los compuestos de
ciclohexa-2,5-dienona aquí descritos
sufren reacciones de adición con tioles, para producir mono- y/o
di-aductos de tiol (ver "Síntesis"
posteriormente). Sin desear estar limitado mediante ninguna teoría
particular, se cree que la reacción de adición es reversible, y que
estos aductos pueden sufrir una reacción de eliminación, por
ejemplo, in vivo, para producir el compuesto
ciclohexa-2,5-dienona original. De
esta manera, los mono- y/o di-aductos de tiol
pueden actuar como profármacos para los correspondientes compuestos
de ciclohexa-2,5-dienona; los mono-
y/o di-aductos de tiol también pueden tener
propiedades mejoradas, por ejemplo, solubilidad en agua, comparados
con los correspondientes compuestos de
ciclohexa-2,5-dienona.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada uno de R^{2},
R^{3}, R^{5}, y R^{6}, es independientemente un sustituyente
de anillo y es:
(a) H; o:
(b) un sustituyente monodentado monovalente (por
ejemplo, tal como se describe posteriormente bajo el encabezado
"Sustituyentes de anillo de quinol: Sustituyentes monodentados
monovalentes").
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{5} y R^{6} son -H; y
\alpha, \beta, R^{2}, R^{3}, Ar, y R^{O} son tal como se
define aquí, pero R^{2} y R^{3} tampoco forman un anillo
fundido:
En una realización, R^{2} y R^{3} son -H; y
\alpha, \beta, R^{5}, R^{6}, Ar, y R^{O} son tal como se
define aquí, pero R^{5} y R^{6} tampoco forman un anillo
fundido:
En una realización, R^{2} y R^{6} son -H; y
\alpha, \beta, R^{3}, R^{5}, Ar, y R^{O} son tal como se
define aquí:
En una realización, R^{3} y R^{5} son -H; y
\alpha, \beta, R^{2}, R^{6}, Ar, y R^{O} son tal como se
define aquí:
En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son -H; y \alpha, \beta, Ar, y R^{O} son tal como se
define aquí:
En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; \beta es un enlace
doble; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:
En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace
simple; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:
En una realización, R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple; \beta es un enlace
doble; y Ar y R^{O} son tal como se define aquí:
En una realización, uno o más sustituyentes de
anillo (por ejemplo, R^{3}, R^{4}, R^{5}, o R^{6}), junto
con un sustituyente de anillo adyacente (es decir, seleccionado
entre el resto de R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6}), y junto con
los átomos del anillo a los cuales estos sustituyentes de anillo
están fijados, forman un anillo fundido (fundido al anillo
principal).
En una realización,
(a) R^{2} y R^{3}, junto con los átomos del
anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido;
(b) R^{5} y R^{6}, junto con los átomos del
anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido; o:
(c) o ambos (a) y (b).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el anillo fundido (o, si hay
dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos)
es un anillo aromático fundido.
En una realización, el anillo fundido (o, si hay
dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos)
es un anillo aromático fundido con 5 ó 6 átomos del anillo.
En una realización, el anillo fundido (o, si hay
dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos)
es un anillo aromático fundido con 6 átomos del anillo.
En una realización, el anillo fundido (o, si hay
dos anillos fundidos, uno de los mismos, o cada uno de los mismos)
es un anillo aromático fundido con 6 átomos de carbono del
anillo.
Si los sustituyentes del anillo, junto con los
átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo
aromático (fundido con el anillo principal), ese anillo puede
sustituirse con uno o más sustituyentes de arilo, por ejemplo, tal
como se define para R^{P}.
En una realización, R^{2} y R^{3}, junto con
los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo
fundido, tal como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un
anillo aromático fundido; un anillo aromático fundido con 5 ó 6
átomos del anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos del
anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos de carbono del
anillo).
En una realización, R^{2} y R^{3} forman un
anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; y \alpha,
Ar, R^{O}, R^{5}, y R^{6} son tal como se define aquí:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{5} y R^{6}
tampoco forman un anillo fundido.
En una realización, R^{2} y R^{3} forman un
anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} es
-H; y \alpha, R^{6}, Ar, y R^{O} son tal como se define
aquí:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{2} y R^{3} forman un
anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{6} es
-H; y \alpha, R^{5}, Ar, y R^{O} son tal como se define
aquí:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{2} y R^{3} forman un
anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} y
R^{6} son -H; y \alpha, Ar, y R^{O} son tal como se define
aquí:
En una realización, R^{2} y R^{3} forman un
anillo de benceno fundido; \beta es un enlace doble; R^{5} y
R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; y Ar y R^{O} son tal
como se define aquí:
En una realización, R^{5} y R^{6}, junto con
los átomos del anillo a los cuales están fijados, forman un anillo
fundido, tal como se describe anteriormente (por ejemplo, un anillo
aromático fundido; un anillo aromático fundido con 5 ó 6 átomos del
anillo; un anillo aromático fundido con 6 átomos del anillo; un
anillo aromático fundido con 6 átomos de carbono del anillo).
En una realización, R^{5} y R^{6} forman un
anillo de benceno fundido; \alpha es un enlace doble; y \beta,
R^{2}, R^{3}, Ar, y R^{O} son tal como se define aquí:
En otra realización, R^{2} y R^{3}
tampoco forman un anillo fundido.
En una realización, R^{5} y R^{6} forman un
anillo de benceno fundido; \alpha es un enlace doble; R^{3} es
-H; y \beta, R^{2}, Ar, y R^{O} son tal como se define
aquí:
En una realización, R^{5} y R^{6} forman un
anillo de benceno fundido; \alpha es un enlace doble; R^{2} es
-H; y \beta, R^{3}, Ar, y R^{O} son tal como se define
aquí:
El sustituyente oxi, R^{O}, es
independientemente: (a) -H; o: (b) diferente de -H.
En una realización, el grupo -OR^{O} es
independientemente:
(a) -OH;
(b) un grupo éter (por ejemplo, -OMe); o
(c) un grupo aciloxi (es decir, éster inverso)
(por ejemplo, -OC(=O)Me).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{O} es
independientemente:
(a) -H;
(b) C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido;
o
(c)
C_{1-7}alquil-acilo,
C_{3-20}heterociclil-acilo, o
C_{5-20}aril-acilo; y está
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{O} es no
sustituido.
En una realización, R^{O} está sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{O} es
independientemente -H.
En una realización, R^{O} es -H; y R^{2},
R^{3}, R^{5}, R^{6}, \alpha, \beta, y Ar son tal como se
define aquí:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{O} es -H; \alpha es
un enlace doble; \beta es un enlace doble; y R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, y Ar son tal como se define aquí:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{O} es -H; \alpha es
un enlace simple; \beta es un enlace simple; y R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, y Ar son tal como se define aquí:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Rº es -H; \alpha es un
enlace simple; \beta es un enlace doble; y R^{2}, R^{3},
R^{5}, R^{6}, y Ar son tal como se define aquí:
\newpage
En una realización, R^{O} es -H; R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble;
\beta es un enlace doble; y Ar es tal como se define aquí:
En una realización, R^{O} es -H; R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple;
\beta es un enlace simple; y Ar es tal como se define aquí:
En una realización, R^{O} es -H; R^{2},
R^{3}, R^{5} y R^{6} son -H; \alpha es un enlace simple;
\beta es un enlace doble; y Ar es tal como se define aquí:
En una realización, Rº es -H; R^{2} y R^{3}
forman un anillo de benceno fundido; R^{5} y R^{6} son -H;
\alpha es un enlace doble; \beta es un enlace doble; y Ar es tal
como se define aquí:
En una realización, R^{O} es
independientemente diferente a -H.
Sin desear está vinculado a cualquier teoría
particular, se cree que el grupo -OR^{O} se convierte (por
ejemplo, hidrolizado, metabolizado, etc.) para proporcionar el grupo
-OH, in vivo. En consecuencia, en una realización, el grupo
-OR^{O} se selecciona para hidrolizarse fácilmente in
vivo.
En una realización, el grupo -OR^{O} es
independientemente:
(b) un grupo éter; o
(c) un grupo aciloxi (es decir, éster
inverso).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo -OR^{O} es
independientemente (b).
En una realización, el grupo -OR^{O} es
independientemente (c).
En una realización, R^{O} es
independientemente:
(b) C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente
sustituido;
(c)
C_{1-7}alquil-acilo,
C_{3-20}heterociclil-acilo, o
C_{5-20}aril-acilo; y está
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el grupo -OR^{O} es
independientemente (b).
En una realización, el grupo -OR^{O} es
independientemente (c).
En una realización, R^{O} no está
sustituido.
En una realización, R^{O} está sustituido.
[0111] En una realización, R^{O} está opcionalmente sustituido con
uno o más de los siguientes grupos:
hidroxi (-OH);
halo;
carboxi (-COOH);
amino; y,
C_{5-20}arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{O} es un grupo
amino-C_{1-7}alquil-acilo,
de fórmula -C(=O)-J-K, en el que J
es un grupo C_{1-7}alquileno, y K es un grupo
amino. En una realización, R^{O} es
-C(=O)(CH_{2})_{n}-K, donde n es un
entero entre 1 y 7, preferiblemente 1 a 3, y K es un grupo amino.
Por ejemplo, en una realización, R^{O} es
-C(=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, Ar es un grupo de la
siguiente fórmula:
en el
que:
R^{SO} es independientemente un sustituyente
sulfonilo; y
Cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N},
R^{6N}, y R^{7N} es independientemente un sustituyente
indolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, el sustituyente sulfonilo,
R^{SO}, es C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-7}alquilo o C_{5-20}arilo;
y está opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-7}alquilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{3-20}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} no está
sustituido.
En una realización, R^{SO} está
sustituido.
Ejemplos de sustituyentes se describen
posteriormente, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es
C_{1-7}alquilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-6}alquilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-5}alquilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-4}alquilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-3}alquilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es metilo o etilo;
y está opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} es metilo; y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} está
sustituido.
En una realización, R^{SO} no está
sustituido.
Ejemplos de sustituyentes se describen
posteriormente, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.
Cuando R^{SO} es -Me, el grupo sulfonilo,
-SO_{2}R^{SO}, es "mesilo".
Cuando R^{SO} es -CF_{3}, el grupo
sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "triflilo".
Cuando R^{SO} es -Et, el grupo sulfonilo,
-SO_{2}R^{SO}, es "esilo".
Cuando R^{SO} es -C_{4}F_{9}, el grupo
sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "nonaflilo".
Cuando R^{SO} es -CH_{2}CF_{3}, el grupo
sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "tresilo".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es
C_{1-7}alquilo (o tal como se define
anteriormente), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
tal como se define para R^{P}.
En una realización, R^{SO} es
C_{1-7}alquilo (o tal como se define
anteriormente), opcionalmente sustituido con uno o más de los
siguientes grupos:
hidroxi (-OH);
halo;
carboxi (-COOH);
amino; y,
C_{5-20}arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} se selecciona
entre:
hidroxi-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);
halo-C_{1-7}alquilo;
carboxi-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);
amino-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino);
y,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;
en el que w es un entero entre 1 y 7,
preferiblemente 1 a 4, preferiblemente 1, 2, ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es
C_{3-20}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-20}heterocidilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-15}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-12}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-10}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-9}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-7}heterocidilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-6}heterociclilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} está
sustituido.
En una realización, R^{SO} no está
sustituido.
Ejemplos de sustituyentes se describen a
continuación, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-20}carboarilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-10}arilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-10}carborilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es naftilo o
fenilo; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} es naftilo; y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-6}arilo; y está opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} es
C_{5-6}carboarilo; y está opcionalmente
sustituido.
En una realización, R^{SO} es fenilo; y está
opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{SO} no está
sustituido.
En una realización, R^{SO} está
sustituido.
Ejemplos de sustituyentes se describen
posteriormente, por ejemplo, tal como se define para R^{P}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es (un grupo fenilo
opcionalmente sustituido):
en el que p es un entero entre 0 y
5, y cada R^{P} es un sustituyente de
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es un grupo fenilo
no sustituido.
En una realización, R^{SO} es un grupo fenilo
sustituido.
En una realización, p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
En una realización, p es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una realización, p es 0, 1, 2 ó 3.
En una realización, p es 0, 1 ó 2.
En una realización, p es 0 ó 1.
En una realización, p es 1, 2, 3, 4 ó 5.
En una realización, p es 1, 2, 3, ó 4.
En una realización, p es 1, 2 ó 3.
En una realización, p es 1 ó 2.
En una realización, p es 0.
En una realización, p es 1.
En una realización, p es 2.
En una realización, p es 3.
En una realización, p es 4.
En una realización, p es 5.
Si el grupo fenilo tiene menos que el
complemento completo de sustituyentes, se pueden colocar en
cualquier combinación. Por ejemplo, si el grupo fenilo tiene un
único sustituyente diferente del hidrógeno, puede estar en la
posición 2-, 3-, o 4-. De una manera similar, si el grupo fenilo
tiene dos sustituyentes diferentes del hidrógeno, pueden estar en
las posiciones 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, o 3,5-. Si el grupo
fenilo tiene tres sustituyentes diferentes del hidrógeno, puede
estar en, por ejemplo, las posiciones 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-,
2,4,5-, 2,5,6-, o 3,4,5-. Si el grupo fenilo tiene cuatro
sustituyentes diferentes del hidrógeno, pueden estar en, por
ejemplo, las posiciones 3,4,5,6-, 2,4,5,6-, 2,3,5,6-, 2,3,4,6-, o
2,3,4,5-.
En una realización, p es 3 y los grupos R^{P}
están en las posiciones 2-, 4-, y 6-.
En una realización, p es 3 y los grupos R^{P}
están en la posición 3-, 4-, y 5-.
En una realización, p es 2 y los grupos R^{P}
están en las posiciones 2- y 4-.
En una realización, p es 2 y los grupos R^{P}
están en las posiciones 2- y 5-.
En una realización, p es 2 y los grupos R^{P}
están en las posiciones 2- y 6-.
En una realización, p es 2 y los grupos R^{P}
están en las posiciones 3- y 4-.
En una realización, p es 2 y los grupos R^{P}
están en las posiciones 3- y 5-.
En una realización, p es 1 y R^{P} está en la
posición 2-, 3-, ó 4-.
En una realización, p es 1 y R^{P} está en la
posición 2- ó 4-.
En una realización, p es 1 y R^{P} está en la
posición 2-.
En una realización, p es 1 y R^{P} está en la
posición 3-.
En una realización, p es 1 y R^{P} está en la
posición 4-.
Ejemplos de sustituyentes se describen a
continuación.
Cuando R^{SO} es -Ph, el grupo sulfonilo,
-SO_{2}R^{SO}, es "besilo".
Cuando R^{SO} es 4-Me, el
grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "tosilo".
Cuando R^{SO} es 4-Cl, el
grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "closilo".
Cuando R^{SO} es 4-Br, el
grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "brosilo".
Cuando R^{SO} es 4-NO_{2},
el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "nosilo".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es (un grupo
opcionalmente sustituido naft-1-ilo
o grupo naft-2-ilo):
en el que q es un entero entre 0 y
3; r es un entero entre 0 y 4; y cada R^{P} es un sustituyente de
naftilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{SO} es un grupo
naft-1-ilo o grupo
naft-2-ilo no sustituido.
En una realización, R^{SO} es un grupo
sustituido naft-1-ilo o grupo
naft-2-ilo.
En una realización, R^{SO} es un grupo
opcionalmente sustituido
naft-1-ilo.
En una realización, R^{SO} es un grupo no
sustituido naft-1-ilo.
En una realización, R^{SO} es un grupo
sustituido naft-1-ilo.
En una realización, R^{SO} es un grupo
opcionalmente sustituido
naft-2-ilo.
En una realización, R^{SO} es un grupo no
sustituido naft-2-ilo.
En una realización, R^{SO} es un grupo
sustituido naft-2-ilo.
En una realización, q es 0, 1, 2 ó 3.
En una realización, q es 0, 1 ó 2.
En una realización, q es 0 ó 1.
En una realización, q es 1, 2 ó 3.
En una realización, q es 1 ó 2.
En una realización, q es 0.
En una realización, q es 1.
En una realización, q es 2.
En una realización, q es 3.
En una realización, r es 0, 1, 2, 3, ó 4.
En una realización, r es 0, 1, 2 ó 3.
En una realización, r es 0, 1 ó 2.
En una realización, r es 0 ó 1.
En una realización, r es 1, 2, 3, ó 4.
En una realización, r es 1, 2 ó 3.
En una realización, r es 1 ó 2.
En una realización, r es 0.
En una realización, r es 1.
En una realización, r es 2.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización, r es 3.
En una realización, r es 4.
Ejemplos de sustituyentes se describen
posteriormente.
Cuando R^{SO} es
5-dimetiloaminonaft-1-ilo,
el grupo sulfonilo, -SO_{2}R^{SO}, es "dansilo".
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
halo; hidroxi; éter;
C_{1-7}alcoxi; formilo; acilo;
C_{1-7}alquilacilo;
C_{5-20}arilacilo; carboxi; éster; aciloxi;
amido; acilamido; tioamido; tetrazolilo; amino; nitro; aziduro;
ciano; cianato; tiociano; isotiociano; sulfhidrilo; tioéter;
C_{1-7}alquiltio; ácido sulfónico; sulfonato;
sulfonilo; sulfoniloxi; sulfiniloxi; sulfamino; sulfonamino;
sulfinamino; sulfamilo; sulfonamido;
C_{1-7}alquilo; C_{1-7}alquilo
no sustituido; C_{1-7}haloalquilo;
C_{1-7}hidroxialquilo;
C_{1-7}carboxialquilo;
C_{1-7}aminoalqui-
lo; C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo; C_{3-20}heterociclilo; C_{5-20}arilo; C_{5-20}carboarilo; C_{5-20}heteroarilo; C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo; y
C_{5-20}haloarilo.
lo; C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo; C_{3-20}heterociclilo; C_{5-20}arilo; C_{5-20}carboarilo; C_{5-20}heteroarilo; C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo; y
C_{5-20}haloarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
hidroxi (-OH);
halo;
ciano (-CN);
carboxi (-COOH);
aziduro;
éster;
amino;
C_{1-7}alquil-amino;
amino-C_{1-7}alquil-amino
(por ejemplo,
-NH(CH_{2})_{w}-amino);
C_{1-7}alquilo;
halo-C_{1-7}alquilo;
amino-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-amino);
carboxi-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-COOH);
hidroxi-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -(CH_{2})_{w}-OH);
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;
éter;
C_{1-7}alcoxi;
halo-C_{1-7}alcoxi;
amino-C_{1-7}alcoxi
(por ejemplo,
-O(CH_{2})_{w}-amino);
carboxi-C_{1-7}alcoxi
(por ejemplo,
-O(CH_{2})_{w}-COOH);
hidroxi-C_{1-7}alcoxi
(por ejemplo,
-O(CH_{2})_{w}-OH);
C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi;
acilo;
C_{1-7}alquil-acilo;
halo-C_{1-7}alquil-acilo;
amino-C_{1-7}alquil-acilo
(por ejemplo,
-C(=O)(CH_{2})_{w}-amino);
carboxi-C_{1-7}alquil-acilo
(por ejemplo,
-C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH);
hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo
(por ejemplo, -C(=O)(CH_{2})_{w}-OH);
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo;
C_{5-20}aril-acilo;
C_{5-20}arilo;
en el que w es un entero entre 1 y 7,
preferiblemente 1 a 4, preferiblemente 1, 2, ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
-OH;
-F, -Cl, -Br, -I;
-CN;
-COOH;
-N_{3};
-COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh,
-COOCH_{2}Ph;
-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NMe_{2},
-NEt_{2};
piperidino, morfolino, piperazino,
N-metilo-piperazino;
-NH(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-NH(CH_{2})_{w}-NHMe,
-NH(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-NH(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu,
-tBu;
-CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CCl_{3},
-CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-C(CF_{3})_{3};
-(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-(CH_{2})_{w}-NHMe,
-(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-(CH_{2})_{w}-COOH;
-(CH_{2})_{w}-OH;
-CH_{2}Ph;
-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu,
-OtBu;
-OCH_{2}F, -OCH_{2}Cl, -OCF_{3},
-OCCl_{3}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3},
-OC(CF_{3})_{3};
-O(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-O(CH_{2})_{w}-NHMe,
-O(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-O(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-O(CH_{2})_{w}-COOH;
-O(CH_{2})_{w}-OH;
-OCH_{2}Ph;
-C(=O)Me, -C(=O)Et,
-C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr,
-C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu,
-C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;
-C(=O)CH_{2}F, -C(=O)CH_{2}Cl,
-C(=O)CF_{3}, -C(=O)CCl_{3},
-C(=O)CF_{2}CF_{3}, -C(=O)CH_{2}CF_{3},
-C(=O)C(CF_{3})_{3};
-C(=O)
(CH_{2})_{w}-NH_{2}, -C(=O)
(CH_{2})_{w}-NHMe, -C(=O)
(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-C(=O)
(CH_{2})_{w}-COOH;
-C(=O)(CH_{2})_{w}-OH;
-C(=O)CH_{2}Ph;
-Ph;
en el que w es un entero entre 1 y 7,
preferiblemente 1 a 4, preferiblemente 1, 2, ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
hidroxi (-OH);
halo;
C_{1-7}alquilo;
halo-C_{1-7}alquilo;
C_{1-7}alcoxi;
halo-C_{1-7}alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización; cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
-OH;
-F, -Cl, -Br, -I;
-Me, -Et;
-CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-C_{4}F_{9};
-OMe, -OEt;
-OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3},
-OC_{4}F_{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
halo;
C_{1-7}alquilo;
C_{1-7}alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{P} se selecciona
independientemente entre:
F, -Me, -OMe.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o tal como
se ha definido anteriormente para R^{P}.
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se
selecciona entre:
hidroxi (-OH);
halo;
C_{1-7}alquilo;
C_{1-7}alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente
entre:
H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe,
-OEt.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se
selecciona entre:
halo;
C_{1-7}alquilo;
C_{1-7}alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente
entre:
-H, -F, -Cl -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente
entre:
H, -F, -OMe.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{3N} es -H.
En una realización, cada R^{4N} y R^{7N} es
-H.
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N} y
R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{4N}, R^{6N}, y
R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{6N}, y R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{4N}, R^{5N}, y
R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, y R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{5N}, R^{6N}, y
R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{3N}, R^{5N},
R^{6N}, y R^{7N} es -H.
En una realización, cada R^{4N}, R^{5N}, y
R^{6N} es -H.
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, y R^{6N} es -H.
En una realización, cada R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunas realizaciones individuales de la
presente invención incluyen los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de realizaciones individuales
adicionales de la presente invención incluyen los siguientes
compuestos:
\newpage
El término "carbo", "carbilo",
"hidrocarbo", y "hidrocarbilo", tal como se usa aquí,
pertenecen a compuestos y/o grupos que tienen solamente átomos de
carbono e hidrógeno (pero ver "carbocíclico" a
continuación).
El término "hetero", tal como se usa aquí,
pertenece a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un
heteroátomo, por ejemplo, heteroátomos multivalentes (que son
también adecuados como heteroátomos de anillo) tal como boro,
silicio, nitrógeno, fósforo, oxígeno, azufre, y selenio (más
comúnmente nitrógeno, oxígeno, y azufre) y heteroátomos
monovalentes, tales como flúor, cloro, bromo, y iodo.
El término "saturado", tal como se usa
aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que no tienen ningún enlace
doble carbono-carbono o enlaces triples
carbono-carbono.
El término "no saturado", tal como se usa
aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que tienen por lo menos un
enlace doble carbono-carbono o un enlace triple
carbono-carbono. Los compuestos y/o grupos pueden
estar parcialmente no saturados o completamente no saturados.
El término "alifático", tal como se usa
aquí, pertenece a compuestos y/o grupos que son lineales o
ramificados, pero no cíclicos (también conocido como grupos
"cíclicos" o "de cadena abierta").
El término "anillo", tal como se usa aquí,
pertenece a un anillo cerrado de entre 3 y 10 átomos enlazados de
manera covalente, preferiblemente de 3 a 8 átomos enlazados de
manera covalente, incluso más preferiblemente de 5 a 6 átomos
enlazados de manera covalente. Un anillo puede ser un anillo
alicíclico o un anillo aromático. El término "anillo
alicíclico", tal como se usa aquí, pertenece a un anillo que no
es un anillo aromático.
El término "anillo carbocíclico", tal como
se usa aquí, pertenece a un anillo en el que todos los átomos del
anillo son átomos de carbono.
El término "carboanillo aromático", tal
como se usa aquí, pertenece a un anillo aromático en el que todos
los átomos del anillo son átomos de carbono.
El término "anillo heterocíclico",
pertenece a un anillo en el que por lo menos uno de los átomos del
anillo es un heteroátomo de anillo multivalente, por ejemplo,
nitrógeno, fósforo, silicio, oxígeno, o azufre, aunque más
comúnmente nitrógeno, oxígeno, o azufre. Preferiblemente, el anillo
heterocíclico tiene entre 1 y 4 heteroátomos.
El término "compuesto cíclico", tal como se
usa aquí, pertenece a un compuesto que tiene por lo menos un anillo.
El término "ciclilo", tal como se usa aquí, pertenece a una
fracción monovalente obtenida mediante la retirada de un átomo de
hidrógeno de un átomo del anillo de un compuesto cíclico.
Aunque un compuesto cíclico tiene dos o más
anillos, se pueden fundir (por ejemplo, como en naftaleno, decalina,
etc.), conectar (por ejemplo, como en norbornano, adamantano, etc.),
espiro (por ejemplo, como en espiro[3.3]heptano), o
una combinación de los mismos. Los compuestos cíclicos con un anillo
se pueden llamar "monocíclicos" o "mononucleares",
mientras que los compuestos cíclicos con dos o más anillos se pueden
llamar "policíclicos" o "polinucleares".
El término "compuesto carbocíclico", tal
como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene
solamente anillos carbocíclicos.
El término "compuesto heterocíclico", tal
como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene por lo
menos un anillo heterocíclico.
El término "compuesto aromático", tal como
se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene por lo
menos un anillo aromático.
El término "compuesto carboaromático", tal
como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene
solamente carboanillo(s) aromático(s).
El término "compuesto heteroaromático", tal
como se usa aquí, pertenece a un compuesto cíclico que tiene por lo
menos un heteroanillo aromático.
El término "sustituyentes monodentados",
tal como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que tienen un punto
de fijación covalente.
El término "sustituyente monodentado
monovalente", tal como se usa aquí, pertenece a sustituyentes
que tienen un punto de fijación covalente, a través de un enlace
simple. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen halo, hidroxi, y
alquilo.
\newpage
El término "sustituyentes multivalentes
monodentados", como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que
tienen un punto de fijación covalente, pero a través de un enlace
doble o un enlace triple. Ejemplos de estos constituyentes incluyen
oxo, imino, alquilideno, y alclidina.
El término "sustituyentes bidentados", tal
como se usa aquí, pertenece a sustituyentes que tienen dos puntos de
fijación covalente, y que actúan como un grupo de enlace entre otras
dos fracciones. Ejemplos de estos sustituyentes incluyen alquileno y
arileno.
\vskip1.000000\baselineskip
La frase "opcionalmente sustituido", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo pariente que puede ser no
sustituido o que puede ser sustituido.
A menos que se especifique lo contrario, el
término "sustituido", tal como se usa aquí, pertenece a un
grupo pariente que soporta un sustituyente. El término
"sustituyente" se usa aquí en el sentido convencional que se
refiere a una fracción química que se fija de manera covalente a, o
si es apropiado se funde con, un grupo pariente. Una amplia
variedad de sustituyentes son bien conocidos, y los procedimientos
para su formación e introducción en una variedad de grupos parientes
también son bien conocidos.
Ejemplos de sustituyentes se describen en mayor
detalle a continuación.
Alquilo: El término "alquilo", tal como se
usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la
retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un
compuesto de hidrocarburo que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono
(a menos que se especifique lo contrario), que puede ser alifático o
alicíclico, y que puede ser saturado o no saturado (por ejemplo,
parcialmente insaturado, completamente insaturado). Así, el término
"alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquienilo, cicloalquinilo, etc., descritas
anteriormente.
En el contexto de los grupos alquilo, los
prefijos (por ejemplo, C_{1-4},
C_{1-7}, C_{1-20},
C_{2-7}, C_{3-7}, etc.) indican
el número de átomos de carbono, o el intervalo del número de átomos
de carbono. Por ejemplo, el término
"C_{1-4}alquilo", tal como se usa aquí,
pertenece a un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen
C_{1-4}alquilo ("alquilo inferior"),
C_{1-7}alquilo, y
C_{1-20}alquilo. Indicar que el primer prefijo
puede variar según otras limitaciones; por ejemplo, para grupos
alquilo insaturados, el primer prefijo puede ser por lo menos 2;
para grupos alquilo cíclicos, el primer prefijo debe ser por lo
menos 3; etc.
Ejemplos de grupos alquilo saturados (no
sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, metilo (C_{1}),
etilo (C_{2}), propilo (C_{3}), butilo (C_{4}), pentilo
(C_{5}), hexilo (C_{6}), heptilo (C_{7}), octilo (C_{8}),
nonilo (C_{9}), decilo (C_{10}), undecilo (C_{11}), dodecilo
(C_{12}), tridecilo (C_{13}), tetradecilo (C_{14}),
pentadecilo (C_{15}), y eicodecilo (C_{20}).
Ejemplos de grupos de alquilo lineales saturados
(no sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, metilo
(C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}),
n-butilo (C_{4}), n-pentilo
(amilo) (C_{5}), n-hexilo (C_{6}), y
n-heptilo (C_{7}).
Ejemplos de grupos de alquilo ramificados
saturados (no sustituidos) incluyen iso-propilo
(C_{3}), iso-butilo (C_{4}),
sec-butilo (C_{4}), tert-butilo
(C_{4}), iso-pentilo (C_{5}), y
neo-pentilo (C_{5}).
Alquenilo: el término "alquenilo", tal como
se usa aquí, pertenece a un grupo de alquilo que tiene uno o más
enlaces dobles carbono-carbono. Ejemplos de grupos
de alquenilo incluyen C_{2-4}alquenilo,
C_{2-7}alquenilo,
C_{2-20}alquenilo.
Ejemplos de grupos de alquenilo insaturados (no
sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, etenilo (vinilo,
-CH=CH_{2}), 1-propenilo
(-CH=CH-CH_{3}), 2-propenilo
(alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo
(1-metilovinilo, -C(CH_{3})=CH_{2}),
butenilo (C_{4}), pentenilo (C_{5}), y hexenilo (C_{6}).
Alquinilo: el término "alquinilo", tal como
se usa aquí, pertenece a un grupo de alquilo que tiene uno o más
enlaces triples carbono-carbono. Ejemplos de grupos
alquinilo incluyen C_{2-4}alquinilo,
C_{2-7}alquinilo,
C_{2-20}alquinilo.
Ejemplos de grupos alquinilo insaturados (no
sustituidos) incluyen, pero no están limitados a, etinilo (etinilo,
-C\equivCH) y 2-propinilo (propargilo,
-CH_{2}-C\equivCH).
Cicloalquilo: El término "cicloalquilo",
tal como se usa aquí, pertenece a un grupo alquilo es también un
grupo ciclilo; es decir, una fracción monovalente obtenida mediante
la retirada de un átomo de hidrógeno de un anillo carbocíclico de
un compuesto carbocíclico, cuyo anillo carbocíclico puede ser
saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado,
completamente insaturado), cuya fracción tiene entre 3 y 20 átomos
de carbono (a menos que se especifique lo contrario), incluyendo
entre 3 y 20 átomos del anillo. Así, el término "cicloalquilo"
incluye las subclases cicloalquienilo y cicloalquinilo.
Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del anillo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
C_{3-20}cicloalquilo,
C_{3-15}cicloalquilo,
C_{3-10}cicloalquilo,
C_{3-7}cicloalquilo.
\newpage
Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero
no están limitados a, los derivados de:
compuestos de hidrocarburo monocíclicos
saturados:
ciclopropano (C_{3}), ciclobutano (C_{4}),
ciclopentano (C_{5}), ciclohexano (C_{6}), cicloheptano
(C_{7}), metilociclopropano (C_{4}), dimetilociclopropano
(C_{5}), metilociclobutano (C_{5}), dimetilociclobutano
(C_{6}), metilociclopentano (C_{6}), dimetilociclopentano
(C_{7}), metilociclohexano (C_{7}), dimetilociclohexano
(C_{8}), mentano (C_{10});
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de hidrocarburo monocíclicos
insaturados:
ciclopropeno (C_{3}), ciclobuteno (C_{4}),
ciclopenteno (C_{5}), ciclohexeno (C_{6}), metilociclopropano
(C_{4}), dimetilociclopropeno (C_{5}), metilociclobuteno
(C_{5}), dimetilociclobuteno (C_{6}), metilociclopenteno
(C_{6}), dimetilociclopenteno (C_{7}), metilociclohexeno
(C_{7}), dimetilociclohexeno (C_{8});
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de hidrocarburo policíclicos
saturados:
tujano (C_{10}), carano (C_{10}), pinano
(C_{10}), bornano (C_{10}), norcarano (C_{7}), norpinano
(C_{7}), norbornano (C_{7}), adamantano (C_{10}), decalina
(decahidronaftaleno) (C_{10});
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de hicrocarbuno policíclicos
insaturados:
canfeno (C_{10}), limoneno (C_{10}), pineno
(C_{10});
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de hidrocarburos policíclicos que
tienen un anillo aromático:
indeno (C_{9}), indano (por ejemplo,
2,3-dihidro-1H-indeno)
(C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno)
(C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno
(C_{13}), acefenantreno (C_{15}), aceantreno (C_{16}),
colantreno (C_{20}).
Alquilideno: El término "alquilideno", tal
como se usa aquí, pertenece a una fracción monodentada divalente
obtenida mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno de un átomo
de carbono alifático o alicíclico de un compuesto de hidrocarburo
que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique
lo contrario). Ejemplos de grupos de alquilideno incluyen
C_{1-20}alquilideno,
C_{1-7}alquilideno,
C_{1-4}alquilideno.
Ejemplos de grupos de alquilideno incluyen, pero
no están limitados a, metiloideno (=CH_{2}), etiloideno
(=CH-CH_{3}), vinilideno (=C=CH_{2}),
isopropilideno (=C(CH_{3})_{2}), ciclopentilideno.
Un ejemplo de grupo de alquilideno sustituido es benzilideno
(=CH-Ph).
Alquilidina: El término "alquilidina", tal
como se usa aquí, pertenece a una fracción monodentada obtenida
mediante la retirada de tres átomos de hidrógeno de un átomo de
carbono alifático o alicíclico de un compuesto de hidrocarburo que
tiene entre 1 y 20 átomos de carbono (a menos que se especifique lo
contrario). Ejemplos de grupos de alquilidina incluyen
C_{1-20}alquilidina,
C_{1-7}alquilidina,
C_{1-4}alquilidina.
Ejemplos de grupos de alquilidina incluyen, pero
no están limitados a, metiloidina (\equivCH) y etiloidina
(\equivC-CH_{3}). Un ejemplo de un grupo de
alquilideno sustituido es benzilidina
(\equivC-Ph).
Carbociclilo: El término "carbociclilo",
tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida
mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo
de un compuesto carbocíclico, cuya fracción tiene entre 3 y 20
átomos del anillo (a menos que se especifique lo contrario).
Preferiblemente, cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del
anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo,
C_{3-20}, C_{3-7},
C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos del
anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo. Por ejemplo,
el término "C_{5-6}carbociclilo", tal como
se usa aquí, pertenece a un grupo carbociclilo que tiene 5 ó 6
átomos del anillo. Ejemplos de grupos carbociclilo incluyen
C_{3-20}carbociclilo,
C_{3-10}carbociclilo,
C_{5-10}carbociclilo,
C_{3-7}carbociclilo, y
C_{5-7}carbociclilo.
Ejemplos de grupos carbocíclicos incluyen, pero
no están limitados a, los descritos anteriormente como grupos
cicloalquilo; y los descritos anteriormente como grupos
carboarilo.
Heterociclilo: El término "heterociclilo",
tal como se usa aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida
mediante la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo
de un compuesto heterocíclico, cuya fracción tiene entre 3 y 20
átomos del anillo (a menos que se especifique lo contrario), de los
cuales entre 1 y 10 son heteroátomos del anillo. Preferiblemente,
cada anillo tiene entre 3 y 7 átomos del anillo, de los cuales entre
1 y 4 heteroátomos del anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo,
C_{3-20}, C_{3-7},
C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos del
anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo, sean átomos
de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término
"C_{5-6}heterociclilo", tal como se usa aquí,
pertenece a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos del
anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}heterociclilo,
C_{3-15}heterociclilo,
C_{5-15}heterociclilo,
C_{3-12}heterociclilo,
C_{5-12}heterociclilo,
C_{3-10}heterociclilo,
C_{5-10}heterociclilo,
C_{3-7}heterociclilo,
C_{5-7}heterociclilo, y
C_{5-6}heterociclilo.
C_{5-6}heterociclilo.
Ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos
(no aromáticos) incluyen, pero no están limtados a, los derivados
entre:
N_{1}: aziridina (C_{3}), azetidina
(C_{4}), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C_{5}), pirrolina (por
ejemplo, 3-pirrolina,
2,5-dihidropirrol) (C_{5}),
2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol,
isoazol) (C_{5}), piperidina (C_{6}), dihidropiridina (C_{6}),
tetrahidropiridina (C_{6}), azepina (C_{7});
O_{1}: oxirano (C_{3}), oxetano (C_{4}),
oxolano (tetrahidrofurano) (C_{5}), oxol (dihidrofurano)
(C_{5}), oxano (tetrahidropirano) (C_{6}), dihidropirano
(C_{6}), pirano (C_{6}), oxepina (C_{7});
S_{1}: tiirano (C_{3}), tietano (C_{4}),
tiolano (tetrahidrotiofeno) (C_{5}), tiano (tetrahidrotiopirano)
(C_{6}), tiepano (C_{7});
O_{2}: dioxolano (C_{5}), dioxano (C_{6}),
y dioxepano (C_{7});
O_{3}: trioxano (C_{6});
N_{2}: imidazolidina (C_{5}), pirazolidina
(diazolidina) (C_{5}), imidazolina (C_{5}), pirazolina
(dihidropirazol) (C_{5}), piperazina (C_{6});
N_{1}O_{1}: tetrahidrooxazol (C_{5}),
dihidrooxazol (C_{5}), tetrahidroisoxazol (C_{5}),
dihidroisoxazol (C_{5}), morfolina (C_{6}), tetrahidrooxazina
(C_{6}), dihidrooxazina (C_{6}), oxazina (C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolina (C_{5}), tiazolidina
(C_{5}), tiomorfolina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazina (C_{6});
O_{1}S_{1}: oxatiol (C_{5}) y oxatiano
(tioxano) (C_{6}); y,
N_{1}O_{1}S_{1}: oxatiazina (C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos
(no aromáticos) sustituidos incluyen los derivados de sacáridos, en
forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C_{5}), tal como
arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa, y xilofuransa, y
piranoosas (C_{6}), tal como alopiranoosa, altropiranoosa,
glucopiranoosa, mannopiranoosa, gulopiranoosa, idopiranoosa,
galactopiranoosa, y talopiranoosa.
Ejemplos de grupos heterocíclilos que también
son grupos heteroarilo se describen a continuación con los grupos
arilo.
Arilo: El término "arilo", tal como se usa
aquí, pertenece a una fracción monovalente obtenida mediante la
retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo aromático
de un compuesto aromático, cuya fracción tiene entre 3 y 20 átomos
del anillo (a menos que se indique lo contrario). Preferiblemente,
cada anillo tiene entre 5 y 7 átomos del anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo,
C_{3-20}, C_{5-7},
C_{5-6}, etc.) indican el número de átomos del
anillo, o intervalo del número de átomos del anillo, sean átomos de
carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término
"C_{5-6}arilo", tal como se usa aquí,
pertenece a un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos del anillo.
Ejemplos de grupos arilo incluyen C_{3-20}arilo,
C_{5-20}arilo, C_{5-15}arilo,
C_{5-12}arilo, C_{5-10}arilo,
C_{5-7}arilo, C_{5-6}arilo,
C_{5}arilo, y C_{6}arilo.
Los átomos del anillo pueden ser todos átomos de
carbono, como en "grupos carboarilo". Ejemplos de grupos
carboarilo incluyen C_{3-20}carboarilo,
C_{5-20}carboarilo,
C_{5-15}carboarilo,
C_{5-12}carboarilo,
C_{5-10}carboarilo,
C_{5-7}carboarilo,
C_{5-6}carboarilo, C_{5}carboarilo, y
C_{6}carboarilo.
Ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no
están limitados a, los derivados del benceno (es decir, fenilo)
(C_{6}), naftaleno (C_{10}), azuleno (C_{10}), antraceno
(C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}), y pireno
(C_{16}).
Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos
fundidos, por lo menos uno de los cuales uno es un anillo
aromático, incluyen, pero no están limitados a, grupos derivados de
indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1
H-indeno) (C_{9}), indeno (C_{9}), isoindeno
(C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
(C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno
(C_{13}), acefenantreno (C_{15}), y aceantreno (C_{16}).
Alternativamente, los átomos del anillo pueden
incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo".
Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
C_{3-20}heteroarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{5-15}heteroarilo,
C_{5-12}heteroarilo,
C_{5-10}heteroarilo,
C_{5-7}heteroarilo,
C_{5-6}heteroarilo, C_{5}heteroarilo, y
C_{6}heteroarilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos
incluyen, pero no están limitados a, los derivados de:
N_{1}: pirrol (azol) (C_{5}), piridina
(azina) (C_{6});
O_{1}: furano (oxol) (C_{5});
S_{1}: tiofeno (tiol) (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazol (C_{5}), isoxazol
(C_{5}), isoxazina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazol (furazano)
(C_{5});
N_{3}O_{1}: oxatriazol (C_{5});
N_{1}S_{1}: tiazol (C_{5}), isotiazol
(C_{5});
N_{2}: imidazol (1,3-diazol)
(C_{5}), pirazol (1,2-diazol) (C_{5}),
piridazina (1,2-diazina) (C_{6}), pirimidina
(1,3-diazina) (C_{6}) (por ejemplo, citosina,
timina, uracil), pirazina (1,4-diazina)
(C_{6});
N_{3}: triazol (C_{5}), triazina (C_{6});
y,
N_{4}: tetrazol (C_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de grupos heterocíclicos (algunos de
los cuales son también grupos heteroaril) que comprenden anillos
fundidos, incluyen, pero no están limitados a:
Grupos C_{9}heterocíclicos (con 2 anillos
fundidos) derivados de benzofurano (O_{1}), isobenzofurano
(O_{1}), indol (N_{1}), isoindol (N_{1}), indolizina
(N_{1}), indolina (N_{1}), isoindolina (N_{1}), purina
(N_{4}) (por ejemplo, adenina, guanina), benzimidazol (N_{2}),
indazol (N_{2}), benzoxazol (N_{1}O_{1}), benzisoxazol
(N_{1}O_{1}), benzodioxol (O_{2}), benzofurazano
(N_{2}O_{1}), benzotriazol (N_{3}), benzotiofurano (S_{1}),
benzotiazol (N_{1}S_{1}), benzotiadiazol (N_{2}S);
Grupos C_{10}heterocíclicos (con 2 anillo
fundidos) derivados de cromeno (O_{1}), isocromeno (O_{1}),
cromano (O_{1}), isocromano (O_{1}), benzodioxano (O_{2}),
quinolina (N_{1}), isoquinolina (N_{1}), quinolizina (N_{1}),
benzoxazina (N_{1}O_{1}), benzodiazina (N_{2}), piridopiridina
(N_{2}), quinoxalina (N_{2}), quinazolina (N_{2}), cinnolina
(N_{2}), ftalazina (N_{2}), naftiridina (N_{2}), pteridina
(N_{4});
Grupos C_{11}heterocílicos (con 2 anillo
fundidos) derivados de benzodiazepina (N_{2});
Grupos C_{13}heterocíclicos (con 3 anillo
fundidos) derivados de carbazol (N_{1}), dibenzofurano (O_{1}),
dibenzotiofeno (S_{1}), carbolina (N_{2}), perimidina (N_{2}),
piridoindol (N_{2}); y,
Grupos C_{14}heterocíclicos (con 3 anillo
fundidos) derivados de acridina (N_{1}), xanteno (O_{1}),
tioxanteno (S_{1}), oxantreno (O_{2}), fenoxatiina
(O_{1}S_{1}), fenazina (N_{2}), fenoxazina (N_{1}O_{1}),
fenotiazina (N_{1}S_{1}), tiantreno (S_{2}), fenantridina
(N_{1}), fenantrolina (N_{2}), fenazina (N_{2}).
Grupos heterocíclicos (incluyendo grupos
heteroaril) que tienen un átomo de anillo de nitrógeno en forma de
un grupo -NH- pueden ser N-sustituidos, es decir,
como -NR-. Por ejemplo, el pirrol puede ser N-metilo
sustituido, para proporcionar N-metilpirrol.
Ejemplos de N-sustituyentes incluyen, pero no están
limitados a grupos C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo, y acilo.
Grupos heterocíclicos (incluyendo grupos
heteroaril) que tienen un átomo de anillo de nitrógeno en forma de
un grupo -N= pueden estar sustituidos en forma de un N-óxido, es
decir, como -N(\rightarrowO)= (también indicado
-N^{+}(\rightarrowO^{-})=). Por ejemplo, la quinolina
puede ser sustituida para proporcionar quinolina N-óxido; la
piridina para proporcionar piridina N-óxido; benzofurazano para
proporcionar benzofurazano N-óxido (también conocido como
benzofuroxano).
Los grupos cíclicos pueden también soportar uno
o más grupos oxo (=O) en átomos de carbono del anillo.
Ejemplos monocíclicos de estos grupos incluyen,
pero no están limitados a, los derivados de:
C_{5}: ciclopentanona, ciclopentenona,
ciclopentadienona;
C_{6}: ciclohexanona, ciclohexenona,
ciclohexadienona;
O_{1}: furanona (C_{5}), pirona
(C_{6});
N_{1}: pirrolidona (pirrolidinona) (C_{5}),
piperidinona (piperidona) (C_{6}), piperidinadiona (C_{6});
N_{2}: imidazolidona (imidazolidinona)
(C_{5}), pirazolona (pirazolinona) (C_{5}), piperazinona
(C_{6}), piperazinediona (C_{6}), piridazinona (C_{6}),
pirimidinona (C_{6}) (por ejemplo, citosina), pirimidinadiona
(C_{6}) (por ejemplo, timina, uracil), ácido barbitúrico
(C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolona (C_{5}),
isotiazolona (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazolinona (C_{5}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos policíclicos de estos grupos incluyen,
pero no están limitados a, los derivados de:
C_{9}: indenediona;
C_{10}: tetralona, decalona;
C_{14}: antrona, fenantrona;
N_{1}: oxindola (C_{9});
O_{1}: benzopirona (por ejemplo, coumarina,
isocoumarina, cromona) (C_{10});
N_{1}O_{1}: benzoxazolinona (C_{9}),
benzoxazolinona (C_{10});
N_{2}: quinazolinediona (C_{10});
benzodiazepinona (C_{11}); benzodiazepinediona (C_{11});
N_{4}: purinona (C_{9}) (por ejemplo,
guanina).
\vskip1.000000\baselineskip
Más ejemplos de grupos cíclicos que soportan uno
o más grupos oxo (=O) en átomos de carbono del anillo incluyen, pero
no están limitados a, los derivados de:
anhídridos cíclicos
(-C(=O)-O-C(=O)- en un anillo),
incluyendo pero no limitado a anhídrido maleico (C_{5}), anhídrido
succínico (C_{5}), y anhídrido glutárico (C_{6});
carbonatos cíclicos
(-O-C(=O)-O- en un anillo), tal como
carbonato de etileno (C_{5}) y 1,2-propileno
carbonato (C_{5});
imidas
(-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo),
incluyendo pero no limitada a, succinimida (C_{5}), maleimida
(C_{5}), ftalimida, y glutarimida (C_{6});
lactonas (ésteres cíclicos,
-O-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no
limitado a, \beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
\delta-valerolactona
(2-piperidona), y
\varepsilon-caprolactona;
lactamos (amidas cíclicas,
-NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo, pero no
limitado a, \beta-propiolactamo (C_{4}),
\gamma-butirolactamo
(2-pirrolidona) (C_{5}),
\delta-valerolactamo (C_{6}), y
\varepsilon-caprolactamo (C_{7});
carbamatos cíclicos
(-O-C(=O)-NR- en un anillo), tal
como 2-oxazolidona (C_{5}); ureas cíclicas
(-NR-C(=O)-NR- en un anillo), tal
como 2-imidazolidona (C_{5}) y
pirimidina-2,4-diona (por ejemplo,
timina, uracil) (C_{6}).
Los grupos anteriores alquilo, alquilideno,
alquilidina, heterociclilo, y arilo, juntos o parte de otro
sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados entre sí mismos y los sustituyentes adicionales
indicados a continuación.
Hidrógeno: -H. Indicar que si el sustituyente en
una posición particular es hidrógeno, puede ser conveniente indicar
el compuesto como que está "no sustituido" en esa posición.
Halo: -F, -Cl, -Br, y -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en el que R es un éter sustituyente,
por ejemplo, a grupo C_{1-7}alquilo (también
indicado como un grupo C_{1-7}alcoxi, descrito
posteriormente), un grupo C_{3-20}heterociclilo
(también indicado como un grupo
C_{3-20}heterociclilo-
xi), o un grupo C_{5-20}arilo (también indicado como un grupo C_{5-20}ariloxi), preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo.
xi), o un grupo C_{5-20}arilo (también indicado como un grupo C_{5-20}ariloxi), preferiblemente un grupo C_{1-7}alquilo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
C_{1-7}alcoxi: -OR, en el que
R es un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos
C_{1-7}alcoxi incluyen, pero no están limitados
a, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr)
(n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi),
-O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu)
(sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi), y
-O(tBu) (tert-butoxi).
Acetal: -CH(OR^{1})(OR^{2}), en el
que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de
acetal, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un
grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo, o, en el caso de un grupo acetal
"cíclico", R^{1} y R^{2}, tomado junto con los dos átomos
de oxígeno a los cuales están fijados, y los átomos de carbono a los
cuales están fijados, forman un anillo heterocíclico que tiene
entre 4 y 8 átomos del anillo. Ejemplos de grupos de acetal
incluyen, pero no están limitados a, -CH(OMe)_{2},
-CH(OEt)_{2}, y -CH(OMe)(OEt).
Hemiacetal: -CH(OH)(OR^{1}), en el que
R^{1} es un sustituyente de hemiacetal, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos hemiacetal
incluyen, pero no están limitados a, -CH(OH)(OMe) y
-CH(OH)(OEt).
Cetal: -CR(OR^{1})(OR^{2}), donde
R^{1} y R^{2} son tal como se define para acetales, y R es un
sustituyente cetal diferente del hidrógeno, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de cetal
incluyen, pero no están limitados a,
-C(Me)(OMe)_{2},
-C(Me)(OEt)_{2},
-C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)_{2}, -C(Et)(OEt)_{2}, y -C(Et)(OMe)(OEt).
-C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)_{2}, -C(Et)(OEt)_{2}, y -C(Et)(OMe)(OEt).
Hemicetal: -CR(OH)(OR^{1}), donde
R^{1} es tal como se define para hemiacetales, y R es un
sustituyente hemicetal diferente del hidrógeno, por ejemplo, un
grupo C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos hemiacetal
incluyen, pero no están limitados a, -C(Me)(OH)(OMe),
-C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt), y
-C(Et)(OH)(OEt).
Oxo (queto, -ona): =O.
Tiona (tioquetona): =S.
Imino (imina): =NR, en el que R es un imino
sustituyente, por ejemplo, hidrógeno, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un
grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de éster
incluyen, pero no están limitados a, =NH, =NMe, =NEt, y =NPh.
Formilo (carbaldehído, carboxaldehído):
-C(=O)H.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en el que R es un
sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo (también indicado como
C_{1-7}alquilacilo o
C_{1-7}alcanoilo), un grupo
C_{3-20}heterociclilo (también indicado como
C_{3-20}heterociclilacilo), o un grupo
C_{5-20}arilo (también indicado como
C_{5-20}arilacilo), preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen,
pero no están limitados a, -C(=O)CH_{3} (acetilo),
-C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo),
-C(=O)C(CH_{3})_{3}
(t-butirilo), y -C(=O)Ph (benzoilo,
fenona).
Carboxi (ácido carboxílico):
-C(=O)OH.
Tiocarboxi (ácido tiocarboxílico):
-C(=S)SH.
Tiolocarboxi (ácido tiolocarboxílico):
-C(=O)SH.
Tionocarboxi (ácido tionocarboxílico):
-C(=S)OH.
Ácido imídico: -C(=NH)OH.
Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico,
oxicarbonil): -C(=O)OR, en el que R es un sustituyente éster,
por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos éster incluyen,
pero no están limitados a, -C(=O)OCH_{3},
-C(=O)OCH_{2}CH_{3},
-C(=O)OC(CH_{3})_{3}, y
-C(=O)OPh.
Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en el
que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos aciloxi
incluyen, pero no están limitados a, -OC(=O)CH_{3}
(acetoxi), -OC(=O)CH_{2}CH_{3},
-OC(=O)C(CH_{3})_{3}, -OC(=O)Ph,
y
-OC(=O)CH_{2}Ph.
-OC(=O)CH_{2}Ph.
Amido (carbamoilo, carbamilo, aminocarbonilo,
carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son independientemente sustituyentes amino, tal como se
define para los grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen,
pero no están limitados a, -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NHCH_{3},
-C(=O)N(CH_{3})_{2},
-C(=O)NHCH_{2}CH_{3}, y
-C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2},
así como grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están fijados, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, y piperazinocarbonilo.
así como grupos amido en los que R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de nitrógeno a los cuales están fijados, forman una estructura heterocíclica como en, por ejemplo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, y piperazinocarbonilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Acilamido (acilamino):
-NR^{1}C(=O)R^{2}, en el que R^{1} es un sustituyente
amido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un
grupo C_{1-7}alquilo, y R^{2} es un sustituyente
acilo, por ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un
grupo C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un
grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de
acilamida incluyen, pero no están limitados a,
-NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3}, y
-NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden formar juntos una
estructura cíclica, como en, por ejemplo, succinimidilo,
maleimidilo, y ftalimidil:
Tioamido (tiocarbamilo):
-C(=S)NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y R^{2} son
independientemente sustituyentes amino, tal como se define para
grupos amino. Ejemplos de grupos amido incluyen, pero no están
limitados a, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3},
-C(=S)N(CH_{3})_{2}, y
-C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.
Ureido:
-N(R^{1})CONR^{2}R^{3} en el que R^{2} y
R^{3} son independientemente sustituyentes amino, tal como se
define para amino grupos, y R1 es un sustituyente ureido, por
ejemplo, hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo, un
grupo C_{3-20}heterocicli-
lo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no están limitados a, -NHCONH_{2}, -NHCONHMe, -NHCONHEt,-NHCONMe_{2}, -NHCONEt_{2}, -NMeCONH_{2},
-NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe_{2}, y -NMeCONEt_{2}.
lo, o un grupo C_{5-20}arilo, preferiblemente hidrógeno o un grupo C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos ureido incluyen, pero no están limitados a, -NHCONH_{2}, -NHCONHMe, -NHCONHEt,-NHCONMe_{2}, -NHCONEt_{2}, -NMeCONH_{2},
-NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe_{2}, y -NMeCONEt_{2}.
Guanidino:
-NH-C(=NH)NH_{2}.
Tetrazolil: un anillo aromático de cinco
miembros que tiene átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,
Amino: -NR^{1}R^{2}, en el que R^{1} y
R^{2} son independientemente sustituyentes amino, por ejemplo,
hidrógeno, un grupo C_{1-7}alquilo (también
indicado como C_{1-7}alquilamino o
di-C_{1-7}alquilamino), un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente H o un grupo
C_{1-7}alquilo, o, en el caso de un grupo amino
"cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados juntos con los átomos de
nitrógeno a los cuales están fijados, forman un anillo
heterocíclico que tiene entre 4 y 8 átomos del anillo. Los grupos
amino pueden ser primarios (-NH_{2}), secundarios (-NHR^{1}), o
terciarios (-NHR^{1}R^{2}), y en forma catiónica, pueden ser
cuaternarios (-^{+}NR^{1}R^{2}R^{3}). Ejemplos de grupos
amino incluyen, pero no están limitados a; -NH_{2}, -NHCH_{3},
-NHC(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y -NHPh. Ejemplos de
grupos amino cíclicos incluyen, pero no están limitados a,
aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino,
morfolino, y tiomorfolino.
Imino: =NR, en el que R es un sustituyente
imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente H o un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos imino incluyen,
pero no están limitados a, =NH, =NMe, y =NEt.
Amidina (amidino): -C(=NR)NR_{2}, en el
que cada R es un sustituyente de amidina, por ejemplo, hidrógeno,
un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente H o un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de amidina
incluyen, pero no están limitados a, -C(=NH)NH_{2},
-C(=NH)NMe_{2}, y -C(=NMe)NMe_{2}.
Nitro: -NO_{2}.
Aziduro: -N_{3}.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Cianato: -OCN.
Tiociano (tiocianato): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en el que R es un
sustituyente de tioéter, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo (también indicado como un grupo
C_{1-7}alquiltio), un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos
C_{1-7}alquiltio incluyen, pero no están limitados
a, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.
Disulfuro: -SS-R, en el que R es
un sustituyente de disulfuro, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo (también indicado aquí como
C_{1-7}alquil disulfuro). Ejemplos de grupos
C_{1-7}alquil disulfuro incluyen, pero no están
limitados a, -SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.
Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)_{2}OH,
-SO_{3}H.
Sulfonato (éster de ácido sulfónico):
-S(=O)_{2}OR, en el que R es un sulfonato sustituyente, por
ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfonato
incluyen, pero no están limitados a, S(=O)_{2}OCH_{3} y
-S(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Ácido sulfínico: -S(=O)OH,
-SO_{2}H.
Sulfinato (éster de ácido sulfínico):
-S(=O)OR; en el que R es un sulfinato sustituyente, por
ejemplo, un grupo C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfinato
incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)OCH_{3} y
-S(=O)OCH_{2}CH_{3}.
Sulfato: -OS(=O)_{2}OR; en el que R es
un sustituyente de sulfato, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfato
incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)_{2}OCH_{3} y
-SO(=O)_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Sulfona (sulfonil): -S(=O)_{2}R, en el
que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo fluorinatado o perfluorinatado.
Ejemplos de grupos de sulfona incluyen, pero no están limitados a,
-S(=O)_{2}CH_{3} (metanesulfonilo, mesilo),
-S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo),
-S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilo),
-S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo),
-S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresilo),
-S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo, besilo),
4-metilofenilsulfonilo (tosilo),
4-clorofenilsulfonilo (closilo),
4-bromofenilsulfonilo (brosilo),
4-nitrofenilo (nosilo),
2-naftalenesulfonato (napsilo), y
5-dimetiloamino-naftalen-1-ilsulfonato
(dansilo).
Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R,
en el que R es un sustituyente de sulfina, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos de sulfina
incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)CH_{3} y
-S(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfoniloxi: -OS(=O)_{2}R, en el que R
es un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfoniloxi
incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)_{2}CH_{3}
(mesilato) y -OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilato).
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en el que R es un
sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfiniloxi
incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)CH_{3} y
-OS(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, en el
que R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define para grupos
amino. Ejemplos de grupos sulfamino incluyen, pero no están
limitados a, -NHS(=O)_{2}OH y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en el
que R^{1} es un sustituyente amino, as define para grupos amino, y
R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfonamino
incluyen, pero no están limitados a, -NHS(=O)_{2}CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.
Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en el que
R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define para grupos
amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo, un grupo
C_{3-20}heterociclilo, o un grupo
C_{5-20}arilo, preferiblemente un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de grupos sulfinamino
incluyen, pero no están limitados a, -NHS(=O)CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.
Sulfamilo: -S(=O)NR^{1}R^{2}, en el
que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino,
tal como se define para grupos amino. Ejemplos de grupos sulfamilo
incluyen, pero no están limitados a, -S(=O)NH_{2},
-S(=O)NH(CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{3})_{2},
-S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y
-S(=O)NHPh.
Sulfonamido: -S(=O)_{2}NR^{1}R^{2},
en el que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes
amino, tal como se define para amino grupos. Ejemplos de grupos
sulfonamido incluyen, pero no están limitados a,
-S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{3}),
-S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2},
-S(=O)_{2}NH(CH_{2}CH_{3}),
-S(=O)_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y
-S(=O)_{2}NHPh.
En muchos casos, los propios sustituyentes son
sustituidos.
\newpage
Por ejemplo, un grupo
C_{1-7}alquilo puede estar sustituido con, por
ejemplo:
hidroxi (también indicado como un grupo
hidroxi-C_{1-7}alquilo);
halo (también indicado como un grupo
halo-C_{1-7}alquilo);
amino (también indicado como un grupo
amino-C_{1-7}alquilo);
carboxi (también indicado como un grupo
carboxi-C_{1-7}alquilo);
C_{1-7}alcoxi (también
indicado como un grupo
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquilo);
C_{5-20}arilo (también
indicado como un grupo
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo).
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar, un grupo
C_{5-20}arilo puede estar sustituido con, por
ejemplo:
hidroxi (también indicado como un grupo
hidroxi-C_{5-20}arilo);
halo (también indicado como un grupo
halo-C_{5-20}arilo);
amino (también indicado como un grupo
amino-C_{5-20}arilo, por ejemplo,
como en anilina);
carboxi (también indicado como un grupo
carboxi-C_{5-20}arilo, por
ejemplo, como en ácido benzoico);
C_{1-7}alquilo (también
indicado como un grupo
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
por ejemplo, como en tolueno);
C_{1-7}alcoxi (también
indicado como un grupo
C_{1-7}alcoxi-C_{5-20}arilo,
por ejemplo, como en anisola);
C_{5-20}arilo (también
indicado como un
C_{5-20}aril-C_{5-20}arilo,
por ejemplo, como en bifenil).
\vskip1.000000\baselineskip
Estos y otros ejemplos específicos de estos
sustituyentes sustituidos se describen a continuación.
Hidroxi-C_{1-7}alquil:
El término
"hidroxi-C_{1-7}alquilo", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) se ha reemplazado con un grupo
hidroxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados
a, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, y
-CH(OH)CH_{2}OH.
Grupo
halo-C_{1-7}alquil: El término
"halo-C_{1-7}alquilo", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) se ha reemplazado con un átomo de
halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Si más de un átomo de
hidrógeno se ha reemplazado con un átomo de halógeno, los átomos de
halógeno pueden independientemente ser el mismo o diferente. Cada
átomo de hidrógeno se puede reemplazar con un átomo de halógeno, en
cuyo caso el grupo se puede indicar convenientemente como un grupo
C_{1-7}perhaloalquilo. Ejemplos de estos grupos
incluyen, pero no están limitados a, -CF_{3}, -CHF_{2},
-CH_{2}F, -CCl_{3}, -CBr_{3}, -CH_{2}CH_{2}F,
-CH_{2}CHF_{2}, y -CH_{2}CF_{3}.
Amino-C_{1-7}alquilo:
El término
"amino-C_{1-7}alquilo", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo
amino. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a,
-CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}CH_{2}NH_{2}, y
-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
Carboxi-C_{1-7}alquilo:
El término
"carboxi-C_{1-7}alquilo", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo
carboxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados
a, -CH_{2}COOH y -CH_{2}CH_{2}COOH.
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquil:
El término
"C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquilo",
tal como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo
C_{1-7}alcoxi. Ejemplos de estos grupos incluyen,
pero no están limitados a, -CH_{2}OCH_{3},
-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
-CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo:
El término
"C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo",
tal como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{1-7}alquilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido reemplazado con un grupo
C_{5-20}arilo. Ejemplos de estos grupos incluyen,
pero no están limitados a, bencilo (fenilmetilo, PhCH_{2}-),
benzhidrilo (Ph_{2}CH-), tritilo (trifenilmetilo, Ph_{3}C-),
fenetilo (feniletilo, Ph-CH_{2}CH_{2}-),
estirilo (Ph-CH=CH-), cinnamilo
(Ph-CH=CH-CH_{2}-).
Hidroxi-C_{5-20}arilo:
El término
"hidroxi-C_{5-20}arilo", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{5-20}arilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido con un grupo
hidroxi. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados
a, los derivados de: fenol, naftol, pirocatecol, resorcinol,
hidroquinona, pirogallol, floroglucinol.
Halo-C_{5-20}arilo:
El término
"halo-C_{5-20}arilo", tal
como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{5-20}arilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido con un grupo
halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I). Ejemplos de estos grupos incluyen,
pero no están limitados a, halofenilo (por ejemplo, fluorofenilo,
clorofenilo, bromofenilo, o iodofenilo, sean orto-, meta-, o
para-sustituido), dihalofenilo, trihalofenilo,
tetrahalofenilo, y pentahalofenilo.
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo:
El término
"C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo",
tal como se usa aquí, pertenece a un grupo
C_{5-20}arilo en el que por lo menos un átomo de
hidrógeno (por ejemplo, 1, 2, 3) ha sido sustituido con un grupo
C_{1-7}alquilo. Ejemplos de estos grupos incluyen,
pero no están limitados a, tolilo (de tolueno), xililo (de xileno),
mesitilo (de mesitileno), y cumenilo (o cumilo, de cumeno), y durilo
(de dureno).
Hidroxi-C_{1-7}alcoxi:
-OR, en el que R es un grupo
hidroxi-C_{1-7}alquilo. Ejemplos
de grupos hidroxi-C_{1-7}alcoxi
incluyen, pero no están limitados a, -OCH_{2}OH,
-OCH_{2}CH_{2}OH, y -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}OH.
Halo-C_{1-7}alcoxi:
-OR, en el que R es un grupo
halo-C_{1-7}alquilo. Ejemplos de
grupos halo-C_{1-7}alcoxi
incluyen, pero no están limitados a, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}F, -OCCl_{3}, -OCBr_{3}, -OCH_{2}CH_{2}F,
-OCH_{2}CHF_{2}, y -OCH_{2}CF_{3}.
Carboxi-C_{1-7}alcoxi:
-OR, en el que R es un grupo
carboxi-C_{1-7}alquilo. Ejemplos
de grupos carboxi-C_{1-7}alcoxi
incluyen, pero no están limitados a, -OCH_{2}COOH,
-OCH_{2}CH_{2}COOH, y -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}COOH.
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alcoxi:
-OR, en el que R es un grupo
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alquilo.
Ejemplos de grupos
C_{1-7}alcoxi-C_{1-7}alcoxi
incluyen, pero no están limitados a, -OCH_{2}OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y
-OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi:
-OR, en el que R es un grupo
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo.
Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a,
benciloxi, benzhidriloxi, tritiloxi, fenetoxi, estiriloxi, y
cimmamiloxi.
C_{1-7}alquil-C_{5-20}ariloxi:
-OR, en el que R es un grupo
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo.
Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a,
toliloxi, xililoxi, mesitiloxi, cumeniloxi, y duriloxi.
Amino-C_{1-7}alquil-amino:
El término
"amino-C_{1-7}alquil-amino",
tal como se usa aquí, pertenece a un grupo amino, -NR^{1}R^{2},
en el que uno de los sustituyentes, R^{1} o R^{2}, es por sí
mismo un grupo
amino-C_{1-7}alquilo
(-C_{1-7}alquil-NR^{3}R^{4}).
El grupo amino-C_{1-7}alquilamino
se puede representar, por ejemplo, mediante la fórmula
-NR^{1}-C_{1-7}alquil-NR^{3}R^{4}.
Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, grupos
de fórmula -NR^{1}(CH_{2})_{n}NR^{1}R^{2},
donde n es 1 a 6 (por ejemplo, -NHCH_{2}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{2}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{3}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{4}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{5}NH_{2},
-NH(CH_{2})_{6}
NH_{2}), -NHCH_{2}NH(Me), -NH(CH_{2})_{2}NH(Me), -NH(CH_{2})_{3}NH(Me), -NH(CH_{2})_{4}NH(Me), -NH(CH_{2})_{5}NH(Me), -NH(CH_{2})_{6}NH(Me), -NHCH_{2}NH(Et), -NH(CH_{2})_{2}NH(Et), -NH(CH_{2})_{3}NH(Et), -NH(CH_{2})_{4}NH(Et), -NH(CH_{2})_{5}NH(Et), y
-NH(CH_{2})_{6}NH(Et).
NH_{2}), -NHCH_{2}NH(Me), -NH(CH_{2})_{2}NH(Me), -NH(CH_{2})_{3}NH(Me), -NH(CH_{2})_{4}NH(Me), -NH(CH_{2})_{5}NH(Me), -NH(CH_{2})_{6}NH(Me), -NHCH_{2}NH(Et), -NH(CH_{2})_{2}NH(Et), -NH(CH_{2})_{3}NH(Et), -NH(CH_{2})_{4}NH(Et), -NH(CH_{2})_{5}NH(Et), y
-NH(CH_{2})_{6}NH(Et).
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, están
incluidas en las formas iónica, sal, solvato protegidas de estos
sustituyentes. Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico
(-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato)
(-COO^{-}), una sal o solvato del mismo, así como formas
convencionales protegidas. De una manera similar, una referencia a
un grupo amino incluye la forma protonada (-N^{+}HR^{1}R^{2}),
una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de
hidrocloruro, así como formas protegidas convencionales de un grupo
amino. De una manera similar, una referencia a un grupo hidroxilo
también incluye la forma aniónica (-O^{-}), una sal o solvato del
mismo, así como formas protegidas convencionales de un grupo
hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos compuestos pueden existir en una o más
formas particulares geométricas, ópticas, enantioméricas,
diasterioméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas,
conformacionales, o anoméricas, incluyendo pero no limitado a,
formas cis- y trans-; formas E- y Z-; formas c-, t-, y r-; formas
endo- y exo-; formas R-, S-, y meso-; formas D- y L-; formas d- y
l-; formas (+) y (-); formas ceto-, enol-, y enolato-; formas sin-
y anti-; formas sinclinal- y anticlinal-; formas \alpha- y
\beta-; formas axial y ecuatorial; formas bote-, silla-, giro-,
cubierta- y media silla-; y combinaciones de las mismas, indicadas a
partir de ahora de manera colectiva como "isómeros" (o
"formas isoméricas").
Indicar que, excepto tal como se describe
posteriormente para formas tautoméricas, específicamente excluidas
del término "isómeros", tal como se usa aquí, son isómeros
estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren
en los enlaces entre los átomos, más que meramente mediante la
posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia
a un grupo metoxi, -OCH_{3}, no debe construirse como una
referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo,
-CH_{2}OH. De una manera similar, una referencia a
orto-clorofenilo no debe construirse como una
referencia a su isómero estructural,
meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una
clase de estructuras puede incluir formas estructuralmente
isoméricas incluidas en esa clase (por ejemplo,
C_{1-7}alquilo incluye n-propilo y
iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-, y
tert-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y
para-metoxifenil).
\global\parskip0.900000\baselineskip
La exclusión anterior no pertenece a formas
tautoméricas, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y
enolato-como en, por ejemplo, los siguientes pares
tautoméricos: ceto/enol (ilustrados posteriormente), imina/enamina,
amida/alcohol imino, amidina/amidina, nitroso/oxima,
tioquetona/enetiol, N-nitroso/hiroxiazo, y
nitro/aci-nitro.
Indicar que el término "isómero" incluye
específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas.
Por ejemplo, H puede ser de cualquier forma isotópica, incluyendo
^{1}H, ^{2}H (D), y ^{3}H (T); C puede ser de cualquier forma
isotópica, incluyendo ^{12}C, ^{13}C, y ^{14}C; O puede ser de
cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y ^{18}O; F puede
ser de cualquier forma isotópica, incluyendo ^{18}F y ^{19}F; y
similares.
A menos que se indique lo contrario, una
referencia a un compuesto particular incluye todas estas formas
isomeroicas, incluyendo (total o parcialmente) racémicas y otras
mezclas de los mismos. Procedimientos para la preparación (por
ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo,
cristalización fraccional y medios cromatográficos) de estas formas
isomeroicas son conocidas en la técnica o se pueden obtener
fácilmente adaptando los procedimientos aquí descritos, o
procedimientos conocidos, de una manera conocida.
A menos que se indique lo contrario, una
referencia a un compuesto particular también incluye las formas
iónica, sal, solvato protegidas del mismo, por ejemplo, tal como se
describe posteriormente.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar, y/o manipular una sal correspondiente del compuesto
activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos
de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge et
al., 1977, "Pharmaceutically Aceptable Salts", J. Pharm.
Sci., Vol. 66, páginas 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o
tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo,
-COOH puede ser -COO^{-}), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, iones de metal alcali tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}, y otros cationes tales como Al^{+3}. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, iones de amonio (es decir, NH_{4}^{+}) e iones de aminio sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etiloamina, dietiloamina, diciclohexilamina, trietiloamina, butilamina, etiloenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tal como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH_{3})_{4}^{+}.
-COOH puede ser -COO^{-}), entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, iones de metal alcali tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}, y otros cationes tales como Al^{+3}. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, iones de amonio (es decir, NH_{4}^{+}) e iones de aminio sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los derivados de: etiloamina, dietiloamina, diciclohexilamina, trietiloamina, butilamina, etiloenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tal como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH_{3})_{4}^{+}.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo
funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede
ser
-NH_{3}^{+}), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: hidroclórico, hidrobrómico, hidroiódico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso.
-NH_{3}^{+}), entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no están limitados a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: hidroclórico, hidrobrómico, hidroiódico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso.
Ejemplos de aniones orgánicos adecuados
incluyen, pero no están limitados a, los derivados de los siguientes
ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético,
ascórbico, aspártico, benzoioc, camforsulfónico, cinámico, cítrico,
edético, etanedisulfónico, etanesulfónico, fumárico, gluceptónico,
glucónico, glutámico, gicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno
carboxílico, isetiónico, láctico, lactobionico, láurico, maleico,
málico, metanesulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico,
pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico,
pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico,
toluenosulfónico, y valérico. Ejemplos de aniones orgánicos
poliméricos incluyen, pero no están limitados a, los derivados de
los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilo
celulosa.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar, y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto
activo. El término "solvato" se usa aquí en el sentido
convencional para indicar un complejo de soluto (por ejemplo,
compuesto activo, sal de compuesto activo) y solvente. Si el
solvente es agua, el solvato se puede indicar convenientemente como
un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un
di-hidrato, un tri-hidrato, etc.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma
químicamente protegida. El término "forma químicamene
protegida" se usa aquí en el sentido químico convencional y
pertenece a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales
reactivos están protegidos de reacciones químicas indeseables bajo
condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación,
solvente, y similares). En la práctica, se utilizan procedimientos
químicos bien conocidos para hacer un grupo funcional no reactivo
de manera reversible, que de otra manera sería reactivo, bajo
condiciones especificadas. En una forma químicamente protegida, uno
o más grupos funcionales reactivos son en forma de un grupo
protegido o de grupo de protección (también conocido como un grupo
enmascarado o de enmascarado o un grupo bloqueado o de bloqueo).
Mediante la protección de un grupo funcional reactivo, se pueden
realizar reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos
no protegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo de
protección se puede retirar, usualmente en una etapa posterior, sin
afectar substancialmente al resto de la molécula. Ver, por ejemplo,
"Protective Groups in Organic Synthesis" (T. Green y P. Wuts;
3a Edición; John Wiley y Sons, 1999).
Una amplia variedad de estos procedimientos de
"protección", "bloqueo" o "enmascarado" se usan
ampliamente y son bien conocidos en síntesis orgánica. Por ejemplo,
un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no
equivalentes, que los dos serían reactivos bajo condiciones
específicas, se puede derivar para hacer uno de los grupos
funcionales "protegido", y por lo tanto no reactivo, bajo las
condiciones especificadas; así protegido, el compuesto se puede
usar como reactante que tiene de manera efectiva solamente un grupo
funcional reactivo. Después de completar la reacción deseada (que
implica el otro grupo funcional), el grupo protegido se puede
"desproteger" para volverlo a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede proteger
como un éter (-OR) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como:
un éter de t-butil; un bencilo, benzhidrilo
(difenilmetilo), o éter de tritilo (trifenilmetilo); un éter de
trimetilosililo o t-butildimetilosililo; o un acetil
éster (-OC(=O)CH_{3}, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o quetona se
puede proteger como un acetal
(R-CH(OR)_{2}) o cetal
(R_{2}C(OR)_{2}), respectivamente, en el que el
grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter
(>C(OR)_{2}), mediante reacción con, por ejemplo,
un alcohol primario. El grupo aldehído o quetona se regenera
fácilmente mediante hidrólisis usando un gran exceso de agua en
presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina se puede proteger,
por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano
(-NRCO-OR), por ejemplo, as: una amida de metilo
(-NHCO-CH_{3}); una amida benciloxi
(-NHCO-OCH_{2}C_{6}H_{5},
-NH-Cbz); como una amida t-butoxi
(-NHCO-OC(CH_{3})_{3},
-NH-Boc); una amida
2-bifenil-2-propoxi
(-NHCO-OC(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}C_{6}H_{5},
-NH-Bpoc), como una amida 9-fluorenilmetoxi (-NH-Fmoc), como una amida 6-nitroveratriloxi (-NH-Nvoc), como una amida 2-trimetilosililetilooxi (-NH-Teoc), como una amida 2,2,2-tricloroetilooxi (-NH-Troc), como una amida aliloxi (-NH-Alloc), como una amida 2-(fenilsulfonil)etilooxi (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-O\cdot).
-NH-Bpoc), como una amida 9-fluorenilmetoxi (-NH-Fmoc), como una amida 6-nitroveratriloxi (-NH-Nvoc), como una amida 2-trimetilosililetilooxi (-NH-Teoc), como una amida 2,2,2-tricloroetilooxi (-NH-Troc), como una amida aliloxi (-NH-Alloc), como una amida 2-(fenilsulfonil)etilooxi (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-O\cdot).
Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico se
puede proteger como un éster por ejemplo, como: un éster
C_{1-7}alquilo (por ejemplo, un éster de metilo;
un éster t-butil); un éster
C_{1-7}haloalquilo (por ejemplo, éster un
C_{1-7}trihaloalquilo); un éster
triC_{1-7}alquilsilil-C_{1-7}alquilo;
o un éster
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, un éster de bencilo; un éster de nitrobencilo); o
como una amida, por ejemplo, como una amida de metilo.
Por ejemplo, un grupo tiol se puede proteger
como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter de bencilo; un
éter de acetamidometilo
(-S-CH_{2}NHC(=O)CH_{3}).
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de un
profármaco. El término "profármaco", tal como se usa aquí,
pertenece a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo,
in vivo), produce el compuesto activo deseado. Típicamente,
el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo,
pero puede proporcionar propiedades ventajosas de manipulación,
administración, o metabólicas.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del
compuesto activo (por ejemplo, un éster lábil fisiológicamente y
metabólicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster
(-C(=O)OR) se separa para formar el fármaco activo. Estos
ésteres se pueden formar mediante esterificación, por ejemplo, de
cualquiera de los grupos de ácido carboxílico (-C(=O)OH) en
el compuesto pariente, si es apropiado, antes de la protección de
cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto pariente,
seguido por la desprotección si se requiere.
Ejemplos de estos ésteres metabólicamente
lábiles incluyen los de fórmula -C(=O)OR en el que R es:
C_{1-7}alquilo
(por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu,
-iBu, -tBu);
C_{1-7}aminoalquilo
(por ejemplo, aminoetilo;
2-(N,N-dietiloamino)etilo;
2-(4-morpholino)etilo); y
aciloxi-C_{1-7}alquilo
por ejemplo, aciloximetilo;
aciloxietilo;
pivaloiloximetilo;
acetoximetilo;
1-acetoxietilo;
1-(1-metoxi-1-metilo)etilo-carbonxiloxietilo;
1-(benzoiloxi)etilo;
isopropoxi-carboniloximetilo;
1-isopropoxi-carboniloxietilo;
ciclohexil-carboniloximetilo;
1-ciclohexil-carboniloxietilo;
ciclohexiloxi-carboniloximetilo;
1-ciclohexiloxi-carboniloxietilo;
(4-tetrahidropiranoiloxi)carboniloximetilo;
1-(4-tetrahidropiranoiloxi)carboniloxietilo;
(4-tetrahidropiranoil)carboniloximetilo;
y
1-(4-tetrahidropiranoil)carboniloxietilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, algunos profármacos se activan
enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto
que, bajo una reacción química adicional, produce el compuesto
activo. Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u
otro conjugado glicosado, o puede ser un derivado de éster de
aminoácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por conveniencia, muchas fracciones químicas se
representan usando abreviaciones bien conocidas, incluyendo pero no
limitado a, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo
(nPr), iso-propilo (iPr), n-butilo
(nBu), sec-butilo (sBu), iso-butilo
(iBu), tert-butilo (tBu), n-hexilo
(nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo
(Bn), naftilo (naph), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoilo (Bz), y
acetilo (Ac).
Por conveniencia, muchos compuestos químicos se
representan usando abreviaciones bien conocidas, incluyendo pero no
limitado a, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol
(i-PrOH), metilo etilo quetona (MEK), éter o dietilo
éter (Et_{2}O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de
metileno, DCM), acetonitrilo (ACN), ácido trifluoroacético (TFA),
dimetiloformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), y dimetilosulfóxido
(DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Varios procedimientos para la síntesis química
de los compuestos de presente invención se describen aquí. Estos
procedimientos se pueden modificar y/o adaptar de maneras conocidas
para facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del
alcance de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
El tratamiento del 1-no
sustituido-1H-indol apropiado con el
compuesto de sulfonil cloruro apropriado
(R-SO_{2}Cl), por ejemplo, en presencia de
tetrabutilamonio hidrogenosulfato (TBAHS), por ejemplo, en tolueno,
e hidróxido de sodio acuoso, proporciona el correspondiente
1-sustituido 1H-indol. Un ejemplo de
este procedimiento se describe a continuación.
Por ejemplo, a una solución vigorosamente
agitada de 1-no
sustituido-1H-indol (8,5 mmol) y
tetrabutilamonio hidrogenosulfato (TBAHS) (1,28 mmol) en tolueno (25
mL) a 0ºC se añade 50% de hidróxido de sodio acuoso (25 mL) y
compuesto de sulfonil cloruro (12,8 mmol). La solución resultante se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este
tiempo, la capa orgánica se separa y se lava con 1 N HCl (2 x 25
mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 25 mL), agua (25 mL), y
salmuera (25 mL), y se seca con MgSO_{4}, y se evapora hasta que
se seca para producir el
1-sulfonil-1H-indol
deseado.
Esquema
1
Procedimiento
B
\global\parskip1.000000\baselineskip
El tratamiento del apropiado
4-metoxifenol con iodobenceno diacetato, por
ejemplo, en metanol, bajo una atmósfera de nitrógeno, da la
correspondiente
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona.
Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.
Por ejemplo, una solución de
4-metoxifenol (40 mmol) y iodobenceno diacetato
(14,3 g, 44 mmol) en metanol (150 mL) se agita a 0ºC, bajo una
atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. La solución se deja
calentar a temperatura ambiente y se continúa agitando durante 30
minutos. El solvente se retira in vacuo para producir el
producto
deseado.
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
El tratamiento del apropiado
1-sulfonil-1H-indol
con n-butil litio, seguido por la adición de la
apropiada
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona,
proporciona la correspondiente
4-(1-sulfonil-1H-indol-2-il)-4-(hidroxi)-ciclohexa-2,5-dieneona.
Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.
Por ejemplo, a una solución en agitación de
n-butil litio (3,3 mL, 1,6 M en hexano, 5,2 mmol) en
tetrahidrofurano (THF) (7 mL) a -78ºC se añade una solución de
1-sulfonil-1H-indol
(3,5 mmol) en THF (7 mL) gota a gota, bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de la adición, la solución se agita a -78ºC
durante 1,5 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se
añade a través de una cánula a una solución en agitación de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
(0,54 g, 3,5 mmol) preparada de nuevo en THF (14 mL) a -78ºC.
Después de la adición, la solución se agita a -78ºC durante 2 horas.
Después de este tiempo, la solución resultante se vierte en salmuera
(25 mL) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa
orgánica combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20
mL), y se seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta
secarse. El petróleo se vuelve a disolver en acetona (20 mL) y 10%
ácido acético acuoso (20 mL) y se calienta a reflujo durante 1 hora.
Después de este tiempo, la solución se deja enfriar a temperatura
ambiente y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa
orgánica combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20
mL), y se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y evapora hasta que se
seca. El producto se purifica mediante cromatografía de columna
flash (4:1 hexano: EtOAc) para producir el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Procedimiento
D
El tratamiento del apropiado
4-metoxinaftol con iodobenceno diacetato, por
ejemplo, en metanol, bajo una atmósfera de nitrógeno, proporciona el
correspondiente
4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona.
Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.
Por ejemplo, una solución de
4-metoxinaftol (16 mmol) y iodobenceno diacetato
(6,1 g, 19 mmol) en metanol (75 mL) se agita a temperatura ambiente,
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La solución
resultante azul oscuro se vierte en una solución saturada de
NaHCO_{3} (75 mL), a continuación se evapora para reducir el
volumen. El petróleo azul se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 mL)
y la capa orgánica se lava con agua (3 x 75 mL), salmuera (2 x 75
mL), y se seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta secarse
(temp. baño < 40ºC) para producir el producto como azul oscuro
semisólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Procedimiento
E
El tratamiento de los
1-sulfonil-1H-indoles
apropriados con n-butil litio, seguido por la
adición de la
4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona
apropiado, proporciona la correspondiente
4-(1-sulfonil-1H-indol-2-ilo)-4-(hidroxi)-4H-naftalen-1-ona.
Un ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.
Por ejemplo, a una solución en agitación de
n-butil litio (3,3 mL, 1,6 M en hexanos, 5,2 mmol)
en THF (7 mL) a -78ºC se añade una solución de
1-sulfonil-1H-indol
(3,5 mmol) en THF (7 mL) gota a gota, bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de la adición, la solución se agita a -78ºC
durante 1,5 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se
añade a través de una cánula a una solución en agitación de
4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona
(3,5 mmol) preparada de nuevo en THF (14 mL) a -78ºC. Después de la
adición, la solución se agita a -78ºC durante 2 horas. Después de
este tiempo, la solución resultante se vierte en salmuera (25 mL) y
se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa orgánica
combinada se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se
seca sobre MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta que se seca. El
petróleo se vuelve a disolver en acetona (20 mL) y 10% ácido acético
acuoso (20 mL) y se calienta a reflujo durante 1 hora. Después de
este tiempo, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 mL). La capa orgánica combinada
se lava con agua (3 x 20 mL), salmuera (2 x 20 mL), y se seca sobre
MgSO_{4}, y se filtra y evapora hasta que se seca. El producto se
purifica mediante cromatografía de columna flash (4:1 hexano: EtOAc)
para producir el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\newpage
Procedimiento
F
Se pueden preparar cloruros arilsulfonilo
sustituidos apropriados, adecuados para su uso en los procedimientos
anteriores, por ejemplo, mediante reacción del compuesto aromático
sustituido apropriado con cloroácido sulfónico. Un ejemplo de este
procedimiento se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
G
Se pueden preparar compuestos sulfonil Oxi
sustituidos a partir del correspondiente compuesto metoxi. Por
ejemplo, el compuesto metoxi se puede desmetilar, por ejemplo, con
tribromuro de boro en cloruro de metileno, y el compuesto hidroxi
resultante puede reaccionar con un compuesto alquil haluro adecuado,
incluyendo haluros alquil sustituidos, tal como ácido iodoacético,
para proporcionar el correspondiente compuesto sulfonil oxi
sustituido. Un ejemplo de este procedimiento se describe a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
7
\newpage
Procedimiento
H
Se pueden preparar compuestos sulfonil amino
sustituidos a partir del correspondiente compuesto
acetil-amino, que por sí mismo se puede preparar a
partir de acetilaminobenceno sulfonilcloruro comercialmente
disponibles, usando procedimientos descritos anteriormente. Por
ejemplo, el compuesto acetil-amino puede convertirse
en el amino libre, por ejemplo, mediante hidrólisis con disolución
HCl en caliente, y el compuesto hidroxi resultante puede reaccionar
con un compuesto alquil haluro adecuado, incluyendo haluros alquilo
sustituidos, tal como aminoalquil ioduro, para proporcionar el
correspondiente compuesto amino sulfonilo sustituido. Un ejemplo de
este procedimiento se describe a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
I
El tratamiento de
1-sulfonil-1H-indol-2-il-quinol
apropiado con el tiol (RSH) apropiado, por ejemplo en etanol en
presencia de trietiloamina, proporciona el correspondiente
di-tiol aducto. Un ejemplo de este procedimiento se
describe a continuación.
A una solución del quinol (0,1 g) en etanol (5
mL) se añade el tiol (2,0 equivalentes) seguido por trietiloamina
(0,1 equivalentes). Después de dos horas, el solvente se retira bajo
vacío y el residuo se agita con dietiloéter:hexano (1:1, 5 mL). El
precipitado se recoge en un filtro y se seca bajo vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
9
\newpage
Procedimiento
J
El tratamiento del
1-sulfonil-1H-indol-2-il-quinol
apropiado con el tiol (RSH) apropiado, por ejemplo en etanol,
proporciona el correspondiente aducto mono-tiol. Un
ejemplo de este procedimiento se describe a continuación.
A una solución del quinol (0,1 g) en etanol (5
mL) se añadió el tiol (2,0 equivalents). Después de dos horas, el
solvente se retiró bajo vacío y el residuo se disolvió en
dietiloéter (1 mL) y se purificó mediante cromatografía de columna
(sílice gel, EtOAc:hexano 2:8).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
La presente invención proporciona compuestos
activos, específicamente, agentes antiproliferativos activos,
agentes anticáncer, y/o inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina
reductasa.
El término "activo", tal como se usa aquí,
pertenece a compuestos que son capaces de, por ejemplo, inhibir la
proliferación celular, tratar el cáncer, inhibir la
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.
Un experto en la materia puede determinar
fácilmente si un compuesto candidato es activo o no. Por ejemplo,
ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la
actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los
ejemplos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona
compuestos activos que (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la
proliferación celular; (b) inhiben la progression del ciclo celular;
(c) promueven la apóptosis; o (d) una combinación de uno o más de
los mismos.
Así, la presente invención también proporciona
procedimientos de (a) regulación (por ejemplo, inhibición) de la
proliferación celular; (b) inhibición de la progresión del ciclo
celular; (c) promoción de la apóptosis; o (d) una combinación de uno
o más de los mismos, in vitro, que comprende contactar una
célula con (por ejemplo, exponer una célula a) una cantidad efectiva
de un compuesto activo, tal como se describe aquí.
Un experto en la materia puede determinar
fácilmente si un compuesto candidato regula o no (por ejemplo,
inhibe) la proliferación celular, etc. Por ejemplo, ensayos que se
pueden usar convenientemente para determinar la actividad ofrecida
por un compuesto particular se describen en los ejemplos
siguientes.
Por ejemplo, una muestra de células (por
ejemplo, de un tumor) pueden crecer in vitro y un compuesto
activo se lleva en contacto con dichas células, y se observa el
efecto del compuesto en esas células. Como ejemplo de "efecto",
se puede determinar el estado morfológico de las células (por
ejemplo, vivas o muertas, etc.). Si el compuesto activo se encuentra
que ejerce una influencia en las células, esto se puede usar como
marcador prognóstico o diagnóstico de la eficacia del compuesto en
procedimientos de tratamiento de un paciente que lleva células del
mismo tipo celular.
La presente invención también proporciona
agentes antiproliferativos. El término "agente
antiproliferativo" tal como se usa aquí, pertenece a un compuesto
que trata una condición proliferativa (es decir, un compuesto que es
útil en el tratamiento de una condición proliferativa).
Un experto en la materia puede determinar
fácilmente si un compuesto candidato trata o no una condición
proliferativa para cualquier tipo celular particular. Por ejemplo,
ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la
actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los
ejemplos a continuación.
Los términos "proliferación celular",
"condición proliferativa", "disorden proliferativo", y
"enfermedad proliferativa", se usan aquí de manera
intercambiable y pertenecen a una proliferación celular no deseada o
no controlada de células excesivas o anormales, lo que es indeseado,
tal como, crecimiento neoplástico o hiperplástico, sea in
vitro o in vivo.
Ejemplos de condiciones proliferativas incluyen,
pero no están limitados a, proliferación celular benigna,
pre-maligna, y maligna, incluyendo pero no limitado
a, neoplasmas y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma,
astrocioma, osteoma), cánceres (por ejemplo, cáncer de pulmón,
cáncer de pulmón de células menores, cáncer gastrointestinal, cáncer
de intestino grueso, cáncer de colon, carcinoma de mama, carcinoma
de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado,
cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de
cerebro, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma),
leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, desórdenes
fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), y
aterosclerosis.
En una realización, la condición proliferativa
es cáncer de colon o cáncer renal.
En una realización, la condición proliferativa
es cáncer de colon.
En una realización, la condición proliferativa
es cáncer renal.
En una realización, la condición proliferativa
es melanoma.
Cualquier tipo de célula se puede tratar,
incluyendo pero no limitado a, pulmón, gastrointestinal (incluyendo,
por ejemplo, intestino grueso, colon), mama (mamaria), ovario,
próstata, hígado (hepática), riñón (renal), vejiga, páncreas,
cerebro, y piel.
En una realización, la célula es una célula de
colon (por ejemplo, una célula de un tumor del colon, célula de
cáncer de colon) o una célula renal (por ejemplo, célula de tumor
renal, célula de cáncer renal).
En una realización, la célula es una célula de
colon (por ejemplo, célula de tumor de colon, célula de cáncer de
colon).
En una realización, la célula es una célula
renal (por ejemplo, célula de tumor renal, célula de cáncer
renal).
En una realización, la célula es una célula de
melanoma.
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Los compuestos antiproliferativos de la presente
invención tienen aplicación en el tratamiento del cáncer, y así la
presente invención también proporciona agentes anticáncer.
El término "agente anticáncer" tal como se
usa aquí, pertenece a un compuesto que trata un cáncer (es decir, un
compuesto que es útil en el tratamiento de un cáncer).
Un experto en la materia puede determinar
fácilmente si un compuesto candidato trata o no una condición
cancerosa para cualquier tipo celular particular. Por ejemplo,
ensayos que se pueden usar convenientemente para determinar la
actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en los
ejemplos a continuación.
El efecto anticáncer puede producirse a través
de uno o más mecanismos, incluyendo pero no limitado a, la
regulación de la proliferación celular, la inhibición de la
progresión del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis (la
formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la
metástasis (la extensión de un tumor desde su origen), la
inhibición de la invasión (la extensión de células tumorales en
estructuras normales vecinas), o la promoción de apóptosis (muerte
celular programada).
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La presente invención también proporciona
compuestos activos que inhiben la actividad de la
tiorredoxina/tiorredo-
xina reductasa.
xina reductasa.
El término "que inhibe la
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa", tal como se usa aquí,
incluye: inhibición de la actividad de la tiorredoxina/tiorredoxina
reductasa; inhibición de la formación de los complejos de
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa; y la inhibición de la actividad
de los complejos de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.
Un experto en la materia puede determinar
fácilmente si un compuesto candidato inhibe o no la actividad de la
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa. Por ejemplo, un ensayo que se
puede usar convenientemente para determinar la inhibición de la
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa ofrecida por un compuesto
particular se describe en los ejemplos a continuación.
Así, la presente invención también proporciona
procedimientos de inhibición de la tiorredoxina/tiorredoxina
reductasa en una célula in vitro, que comprende contactar
dicha célula con (por ejemplo, exponer dicha célula a) una cantidad
efectiva de un compuesto activo. Preferiblemente, el compuesto
activo se proporciona en forma de una composición farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también proporciona
compuestos activos que son agentes
anti-tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, y que
tratan una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina
reductasa.
El término "una condición mediada mediante
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa", tal como se usa aquí
pertenece a una condición en la que la tiorredoxina/tiorredoxina
reductasa y/o la acción de la tiorredoxina/tiorredoxina reductasa es
importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, progreso,
expresión, etc. de esa condición, o una condición que se conoce que
se trata con inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.
Las tiorredoxinas son proteínas ubicuas que
contienen un sitio catalítico conservado
-Trp-Cis-Gly-Pro-Cis-Lys-
redox. Los miembros mamíferos de la familia de la tiorredoxina
incluyen tiorredoxina-1 (Trx1),
tiorredoxina-2 (Trx2) mitocondrial, y una proteína
a modo de tiorredoxina mayor, p32^{TrxL}. La tiorredoxina se
reduce mediante NADPH y la tiorredoxina reductasa y, a su vez
reduce los grupos de cisteína oxidados en las proteínas. Cuando los
niveles de tiorredoxina son elevados hay un crecimiento celular
aumentado y resistancia al mecanismo normal de muerte celular
programada. Un aumento en los niveles de tiorredoxina puede
apreciarse en muchos cánceres humanos primarios comparados con el
tejido normal, que parece que contribuye al crecimiento celular
cancerígeno aumentado y a la resistencia a la quimioterapia. Los
mecanismos mediante los cuales la tiorredoxina aumenta el
crecimiento celular incluyen un suministro aumentado de equivalentes
reductores para la síntesis de ADN, la activación de factores de
transcripción que regulan el crecimiento celular, y un aumento en la
sensibilidad de las células a otras citocinas y factores de
crecimiento. Los mecanismos para la inhibición de la apóptosis
mediante tiorredoxina justo ahora se aclaran. Debido a su papel en
la estimulación del crecimiento celular del cáncer y como inhibidor
de la apóptosis, la tiorredoxina ofrece una diana para el desarrollo
de fármacos para tratar y prevenir el cáncer. Ver, por ejemplo, el
artículo de Powis et al., 2000, y las referencias aquí
citadas.
La tiorredoxina se describió primero en 1964
como una pequeña proteína redox de Escherichia coli. De la
tiorredoxina de mamíferos se informó en 1967 como una proteína redox
presente en células de hepatoma de rata Novikoff. La tiorredoxina
se volvió a descubrir posteriormente bajo otros nombres, incluyendo:
(i) factor derivado de la leucina de célula T adulta (ADF), un
factor de inducción de receptores de interleucina-2
(IL-2) producido mediante un virus
T-linfotrófico humano de tipo 1 (HTLV 1) y células T
infectadas; y, (ii) factor de embarazo temprano, parte de un
complejo en el suero de animales embarazados que aumentan la
inhibición dependiente del complemento del enlace de linfocitos a
células sanguíneas heterólogas. Estas proteínas se mostraron
idénticas cuando se publicó la correcta secuencia del aminoácido
predicha de la tiorredoxina, y ahora todos se llaman tiorredoxina
(Trx). Una forma truncada de la tiorredoxina, factor de mejor de
citotoxicidad eosinofilo, también se ha descrito.
Los miembros de la familia de las proteínas de
tiorredoxina tienen un sitio catalítico conservado
-Trp-Cis-Gly-Pro-Cis-Lys-
que sufre una oxidación reversible a la forma
cisteína-disulfuro (Trx-S_{2}) a
través de la transferencia de equivalentes de reducción a un
substrato de disulfuro (X-S_{2}). La tiorredoxina
oxidizada se reduce otra vez a la forma
cisteína-tiol [Trx-(SH)_{2}] la
flavoproteína dependiente de NADPH tiorredoxina reductasa (TR).
Las reductasas de tiorredoxina de mamífero son
proteínas homodiméricas, que contienen dinucleótido de flavina
adenina con un residuo de selenocisteína de terminal penúltimo
(SeCis). El sitio catalítico redox conservado de tiorredoxina
reductasa,
-Cis-Val-Asn-Val-Gly-Cis-,
sufre una reducción de oxidación reversible de la misma manera que
la tiorredoxina. Aunque la selenocisteína es esencial para la
actividad completa de las reductasas de tiorredoxina de mamífero,
la tiorredoxina humana se puede reducir de manera relativamente
eficiente mediante la reductasa de tiorredoxina bacterial que no
contiene selenocisteína. Hasta la fecha, se han clonado dos
reductasas de tiorredoxina humana, TR1, encontradas
predominantemente en el citosol, y TR2, que tienen una secuencia de
importación putativa mitocondrial.
Se han clonado dos formas de tiorredoxina,
tiorredoxina-1 (Trx-1) y
tiorredoxina 2 (Trx-2). La Trx-1
humana es una proteína de 104 aminoácidos con un peso molecular de
12 kDa que contiene dos residuos catalíticos de sitio
Cis-Trp-Cis^{32}-Gly-Pro-Cis^{35}-Lys-
encontrados en todas las proteínas de tiorredoxina, así como tres
residuos adicionales Cis, Cis^{62}, Cis^{69}, y Cis^{73}, que
no se encuentran en tiorredoxinas bacterianas. Se ha clonado
Trx-1 de otras especies de mamíferos, incluyendo
gallinas, ratas, ratones, y bovinos.
La tiorredoxina actúa de manera variada como un
factor de crecimiento, y antioxidante, un cofactor, como un
regulador del factor de transcripción, y como un inhibidor de
apóptosis.
Estudios con una variedad de tumores primarios
humanos han mostrado que la tiorredoxina se sobreexpresa en el
tumor comparado con los niveles del tejido normal correspondiente.
Recientes estudios immunohistoquímicos usando secciones de tejido
integradas en parafina han mostrado que la expresión de la
tiorredoxina aumenta en más de la mitad de los cánceres gástricos
primarios humanos. Los niveles de tiorredoxina mostraron una
correlación positiva muy significativa (p < 0,001) con
proliferación celular medida mediante antígeno de proliferación
nuclear y una correlación negativa muy significativa (p < 0,001)
con apóptosis medida mediante el ensayo de deoxinucleotidil
transferasa terminal. Una comparación de 49.000 transcripciones de
genes humanos en cáncer de epilelio de colon y colorectal normal
humano mediante un análisis en serie de la técnica de expresión
génica (SAGE) relevó 548 transcripciones expresadas de manera
diferencial. El ARNm de la tiorredoxina aumentó 2 veces en las
líneas celulares de cáncer de colon y 4 veces en los tumores del
colon.
Los niveles de plasma y suero de tiorredoxina,
que en individuos normales son entre 10 y 80 ng/ml
(0,8-6,6 nM), han indicado que elevan casi 2 veces
en pacientes con carcinoma hepatocelular carcinoma y disminuyen
después de la retirada quirúrgica del tumor. La tiorredoxina en
suero no se elevó en pacientes con otras formas de enfermades
hepáticas, tal como hepatitis crónica o cirrosis hepática.
Los efectos de la estimulación del crecimiento y
la transformación de la tiorredoxina, junto con el encuentro que se
sobreexpresa mediante una serie de tumores primarios humanos,
provoca la posibilidad de que la tiorredoxina sea un factor que
produzca un crecimiento agresivo del tumor y una pobre prognosis
patente. Como la tiorredoxina también ha mostrado que inhibe la
apóptosis provocada por una serie de fármacos contra el cáncer y
que provoca resistencia a los efectos citotóxicos de algunos
fármacos contra el cáncer, es posible que el aumento de la
tiorredoxina pueda ser una causa de la resistencia a la
quimioterapia. Estos descubrimientos hacen a la tiorredoxina una
diana atractiva para el desarrollo de fármacos para inhibir el
crecimiento de las células cancerígenas. Varios de estos compuestos
se han identificado. Incluyen PX-12
(1-metilohidroxipropil
2-imidazoloil disulfuro), que fue identificado como
un inhibidor del enlace de la tiorredoxina al residuo Cis^{73}.
La media de IC_{50} para la inhibición del crecimiento de una
variedad de líneas celulares mediante PX-12 es de
8,1 \muM. El PX-12 ha mostrado que tiene actividad
antitumoral in vivo contra xenoinjertos tumorales humanos en
ratones scid y actividad quimiopreventiva en ratones min
(múltiple neoplasia intestinal), que tienen una mutación de línea
germinal en el gen APC visto en poliposis adenomatosa familial. La
inhibición del crecimiento mediante el compuesto
PX-12 en el panel de la línea celular del tumor
humano NCI 60 estaba significativamente correlacionada con la
expresión del ARNm de tiorredoxina. Varios otros inhibidores de
tiorredoxina se han identificado mediante el programa COMPARE entre
unos 50.000 compuestos probados mediante el National Cancer
Institute, teniendo un diseño de actividad que mata las células en
el panel de línea celaular de tumor 60 similar al
PX-12. Uno de estos compuestos,
NSC-131233
(2,5-bis[(dimetiloamino)metilo]
ciclopentanona) es un inhibidor irreversible de la tiorredoxina con
un K_{i} de 1,0 \muM.
Las tiorredoxinas son una familia de pequeñas
proteínas redox cuyas funciones incluyen la regulación del
crecimiento celular, la muerte celular programada, y el desarrollo
del organismo. Cuando los niveles de tiorredoxina son elevados en
las células, hay un crecimiento celular aumentado y resistancia a
los mecanismos normales de muerte celular programada. Un aumento en
los niveles de tiorredoxina apreciados en muchos cánceres primarios
humanos comparados con el tejido normal puede ser un factor de
contribución que lleva a un crecimiento aumentado de células
cancerígenas y la resistancia a fármacos de quimioterapia. El
mecanismo para el aumento de tiorredoxina en células cancerígenas
sigue siendo desconocido en este momento. Debido a su papel como
estimulador del crecimiento celular y un inhibidor de la apóptosis,
la tiorredoxina es una diana para el desarrollo de fármacos para
tratar y, posiblemente, prevenir el cáncer.
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También se describen aquí procedimientos de
tratamiento por ejemplo, de una condición proliferativa, cáncer, a
condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, una
condición conocida a tratar mediante inhibidores de
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, u otra condición tal como se
describe aquí, que comprende la administración a un sujeto
necesitado de tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto activo, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica.
La invención también proporciona compuestos
activos para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano o animal, por ejemplo, en el tratamiento de una condición
proliferativa, cáncer, una condición mediada mediante
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, una condición conocida a tratar
mediante inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, u otra
condición tal como se describe aquí.
La invención también proporciona la utilización
de un compuesto activo para la fabricación de un medicamento, por
ejemplo, para el tratamiento de condiciones proliferativas, cáncer,
una condición mediada mediante tiorredoxina/tiorredoxina reductasa,
una condición conocida a tratar mediante inhibidores de
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa, u otra condición tal como se
describe aquí.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "tratamiento", tal como se usa
aquí en el contexto del tratamiento de una condición, pertene en
general al tratamiento y a la terapia, sea de un humano o un animal
(por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las cuales se
consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la
inhibición del progreso de la condición, e incluye una reducción en
la velocidad de progreso, una detención en la velocidad del
progreso, una mejora de la condición, y la cura de la condición.
También se incluye en tratamiento como una medida profiláctica (es
decir, profilaxis).
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", tal como se usa aquí, pertenece a la cantidad de un
compuesto activo, o una forma de material, composición o dosis que
comprende un compuesto activo, que es efectiva para producir algún
efecto terapéutico deseado, acorde con una relación razonable
beneficio/riesgo.
El término "tratamiento" incluye la
combinación de tratamientos y terapias, en las que se utilizan dos
o más tratamientos o terapias, por ejemplo, secuencialmente o
simultáneamente. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero
no están limitados a, quimioterapia (la administración de agentes
activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por
ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en
terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de
radiación; y terapia génica.
Por ejemplo, en una realización, el tratamiento
es la combinación del tratamiento que utiliza un compuesto tal como
se describe aquí, con cisplatina.
También se pueden usar compuestos activos, tal
como se describe anteriormente, en terapias de combinación, es
decir, en conjunción con otros agentes, por ejemplo, agentes
citotóxicos.
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Los compuestos activos también se pueden usar
como aditivos al cultivo celular para inhibir la
tiorredoxina/tiorre-
doxina reductasa, por ejemplo, para regular la proliferación celular in vitro.
doxina reductasa, por ejemplo, para regular la proliferación celular in vitro.
Los compuestos activos también se pueden usar
como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para
determinar si un huésped candidato podría beneficiarse del
tratamiento con el compuesto en cuestión.
Los compuestos activos también se pueden usar
como un estándar, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros
compuestos activos, otros agentes antiproliferativos, agentes
anticáncer, inhibidores de tiorredoxina/tiorredoxina reductasa,
etc.
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También se describe aquí un equipo que comprende
(a) el ingrediente activo, preferiblemente proporcionado en un
contenedor adecuado y/o con empaquetado adecuado; y (b)
instrucciones de uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo
administrar el compuesto activo.
Las instrucciones escritas también pueden
incluyir una lista de indicaciones para las que el ingrediente
activo es un tratamiento adecuado.
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El compuesto activo o composición farmacéutica
que comprende el compuesto activo se puede administrar a un sujeto
mediante cualquier ruta de administración conveniente, sea
sistémicamente/periféricamente o tópicamente (es decir, en el sitio
de acción deseada).
Las rutas de administración incluyen, pero no
están limitados a, oral (por ejemplo, mediante ingestión); bucal;
sublingual; transdermal (incluyendo, por ejemplo, mediante un
parche, tirita, etc.); transmucosal (incluyendo, por ejemplo,
mediante un parche, tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante
spray nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas para los ojos);
pulmonar (por ejemplo, mediante inhalación o terapia de insuflación
terapia usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a
través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante
supositorios o enemas); vaginal (por ejemplo, mediante supositorios
vaginales); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo
subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa, intraarterial,
intracardíaca, intratecal, intraspinal, intracapsular, subcapsular,
intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular,
intraarticular, subaracnoide, e intrasternal; mediante implante de
un depósito o reserva, por ejemplo, de manera subcutánea o
intramuscular.
\vskip1.000000\baselineskip
El sujeto puede ser un procariote (por ejemplo,
bacteria) o un eucariote (por ejemplo, protoctista, hongo, plantas,
animales).
El sujeto puede ser un animal, un mamífero, un
mamífero placental, a marsupial (por ejemplo, canguro, vombat), un
monotremo (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una
cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murina (por ejemplo, un
ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un
pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un
gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un
cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una
vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), a mono
(por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila,
chimpancé, orangután, gibón), o un humano.
Además, el sujeto puede ser cualquiera de sus
formas de desarrollo, por ejemplo, una espora, una semilla, un
huevo, una larva, una crisálida, o un feto.
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Aunque es possible que el compuesto activo se
administre en solitario, es preferible presentarlo como una
formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación,
medicamento) que comprende por lo menos un compuesto activo, tal
como se define anteriormente, junto con uno o más de otros
ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los
expertos en la materia, incluyendo, pero no limitado a, portadores
farmacéuticamente aceptables, diluyentes, excipientes, adyuvantes,
rellenos, tampones, preservativos, antioxidantes, lubricantes,
estabilizadores, solubilizadores, sulfactantes (por ejemplo, agentes
humidificadores), agentes de enmascarado, agentes colorantes,
agentes aromáticos, y agentes endulzantes. La formulación también
puede comprender otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes
terapéuticos o profilácticos.
Así, la presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas, tal como se define anteriormente, y
procedimientos para la preparación de una composición farmacéutica
que comprende la mezcla de por lo menos un compuesto activo, tal
como se define anteriormente, junto con uno o más de otros
ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los
expertos en la materia, por ejemplo, portadores, diluyentes,
excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por
ejemplo, tabletas, etc.), cada unidad contiene una cantidad
predeterminada (dosis) del compuesto activo.
El término "farmacéuticamente aceptable"
tal como se usa aquí pertenece a compuestos, ingredientes,
materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que son,
dentro del alcance del juicio médico, adecuados para su uso en
contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo,
humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u
otro problema o complicación, acorde con una relación razonable
beneficio/riesgo. Cada portador, diluyente, excipiente, etc.
también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible
con los otros ingredientes de la formulación.
Portadores, diluyentes, excipientes, etc.
adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos estándar, por
ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición,
Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y "Handbook of
Pharmaceutical Excipients", 2a edición, 1994.
Las formulaciones se pueden preparar mediante
cualquier procedimiento bien conocido en la técnica de farmacia.
Estos procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el
compuesto activo con un portador que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
mediante su asociación uniforme e íntima con el compuesto activo
con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portador sólido
finamente dividido, etc.), y a continuación conformar el producto,
si es necesario.
La formulación se puede preparar para prever una
liberación rápida o lenta; una liberación inmediata, retrasada,
temporizada, o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones pueden ser adecuadamente en
forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas),
suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por
ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, siropes,
electuarios, enjuagues, gotas, tabletas (incluyendo, por ejemplo,
tabletas recubiertas), gránulos, polvos, pastillas, cápsulas
(incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina duras y blandas),
sellos, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, supositorios
vaginales, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones,
aceites, espumas, pulverizadores, nebulizadores, o aerosoles.
Las formulaciones se pueden proporcionar de
manera adecuada como un parche, tirita adhesiva, venda, prenda, o
similares que está impregnada con uno o más compuestos activos y
opcionalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables
diferentes, incluyendo, por ejemplo, mejoradores de la penetración,
permeación, y absorción. Las formulaciones también se pueden
proporcionar adecuadamente en forma de un depósito o contenedor.
El compuesto activo se puede disolver en,
suspender en, o mezclar con uno o más ingredientes farmacéuticamente
aceptables diferentes. El compuesto activo se puede presentar en un
liposoma u otras micropartículas que está diseñado para el objetivo
del compuesto activo, por ejemplo, en componentes sanguíneos o uno o
más órganos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral (por ejemplo, mediante ingestión) incluyen
líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas),
suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por
ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, siropes,
electuarias, tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, pastillas,
píldoras, ampollas, bolos.
Las formulaciones adecuadas para la
administración bucal incluyen enjuagues, pastillas, así como
parches, tiritas adhesivas, depósitos, y contenedores. Las
pastillas típicamente comprenden el compuesto activo en una base
aromatizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto. Las pastillas
típicamente comprenden el compuesto activo en una matriz inerte,
tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia. Los enjuagues
típicamente comprenden el compuesto activo en un portador líquido
adecuado.
Las formulaciones adecuadas para administración
sublingual incluyen tabletas, pastillas, cápsulas, y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para la
administración transmucosal oral incluyen líquidos, soluciones (por
ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas,
no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en
aceite), enjuagues, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas,
depósitos, y contenedores.
Las formulaciones adecuadas para la
administración transmucosal no oral incluyen líquidos, soluciones
(por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo,
acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua
en aceite), supositorios, supositorios vaginales, geles, pastas,
ungüentos, cremas, lociones, petróleos, así como parches, tiritas
adhesivas, depósitos, y contenedores.
Las formulaciones adecuadas para administración
transdermal incluyen geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, y
petróleos, así como parches, tiritas adhesivas, vendas, gasas,
depósitos, y contenedores.
Las tabletas se pueden conformar mediante medios
convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente
con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se
pueden preparar mediante la compresión en una máquina adecuada del
compuesto activo en una forma de flujo libre tal como polvo o
gránulos, opcionalmente mezclados con uno o más aglomerantes (por
ejemplo, povidona, gelatina, acacia, sorbitol, tragacanto,
hidroxipropilmetil celulosa); rellenos o diluyentes (por ejemplo,
lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno de calcio);
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice);
desintegrantes (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio,
povidona reticulada, celulosa de carboximetilo de sodio reticulada);
agentes de activación surperficial o dispersión o humidificación
(por ejemplo, sodio lauril sulfato); preservativos (por ejemplo,
metil p-hidroxibenzoato, propil
p-hidroxibenzoato, ácido sórbico); amoras, agentes
de mejora del aroma, y endulzantes. Las tabletas moldeadas se
pueden hacer mediante el moldeado en una máquina adecuada del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las
tabletas se pueden recubrir o marcar opcionalmente y se pueden
formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del
compuesto activo en las mismas usando, por ejemplo,
hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para
proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas se
pueden proporcionar opcionalmente con un recubrimiento, por
ejemplo, para afectar a la liberación, por ejemplo un recubrimiento
entérico, para prever la liberación en partes del intestino
diferentes del estómago.
Los ungüentos se preparan típicamente a partir
del compuesto activo y una base de ungüento parafínica o miscible en
agua.
Las cremas se preparan típicamente a partir del
compuesto activo y una base de crema de aceite en agua. Si se
desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por
ejemplo, por lo menos un 30% en peso aproximadamente de alcohol
polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos
hidroxilo tales como propileno glicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol y polietiloena glicol y mezclas de los mismos. Las
formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un
compuesto que mejora la absorción o la penetración del compuesto
activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de
estos mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetilosulfóxido
y análogos relacionadas. Las emulsiones se preparan típicamente a
partir del compuesto activo y una fase aceitosa, que puede
comprender opcionalmente meramente un emulsionante (conocido de otra
manera como emulgente), o puede comprender una mezcla de por lo
menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y
un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofílico está
incluido junto con un emulsionante lipofílico que actúa como
estabilizador. También se prefiere incluir un petróleo y una grasa.
Juntos, el emulsionante(s) con o sin
estabilizador(es)
forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de la crema.
forman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o la grasa forman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de la crema.
Los emulgentes y las emulsiones estabilizadores
adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearilo, alcohol
miristilo, monoestearato gliceril y sulfato lauril sodio. La
elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa
en la consecución de las propiedades cosméticas deseadas, ya que la
solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que se
podrían usar en formulaciones de emulsión farmacéuticas puede ser
muy baja. Así, la crema ha de ser preferiblemente un producto no
graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para
evitar escapes de tubos u otros contenedores. Se pueden usar éster
de cadena recta o ramificada, aquil mono- o dibásicos tales como
di-isoadipato, isocetil estearato, propileno glicol
diéster de ácidos grasos de coco, isopropil miristato, decil oleato,
isopropil palmitato, butil estearato, 2-etilohexil
palmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como
Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos
se pueden usar en solitario o en combinación dependiendo de las
propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos con
un alto punto de fusión tales como parafina suave blanca y/o
parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración
intranasal, donde el portador es un líquido, incluyen, por ejemplo,
pulverizador nasal, gotas nasales, o mediante administración por
aerosol mediante nebulizador, incluyendo soluciones acuosas o
aceitosas del compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para administración
intranasal, donde el portador es un sólido, incluyen, por ejemplo,
las presentadas como un polvo grueso que tiene un tamaño de
partícula, por ejemplo, entre aproximadamente 20 y aproximadamente
500 micrones que se administra de la manera en la cual se toma rapé,
es decir, mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales
desde un contenedor del polvo que se sujeta cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para administración
pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o
insuflación) incluyen las presentadas como un pulverizador en
aerosol de un envase presurizado, con el uso de un propelente
adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, u
otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para administración
ocular incluyen gotas para los ojos en el que el compuesto activo se
disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un
solvente acuoso para el compuesto activo.
Las formulaciones adecuadas para administración
rectal se pueden presentar como un supositorio con una base
adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o
endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, por
ejemplo, mantequilla de coco o un salicilato; o como una solución o
suspensión para tratamientos mediante enemas.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentar como supositorios vaginales, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que
contienen, además del compuesto activo, portadores que se conocen en
la técnica que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral (por ejemplo, mediante inyección), incluyen líquidos
acuosos o no acuosos, isótonicos, libres de pirógenos estériles (por
ejemplo, soluciones, suspensiones), en las que el compuesto activo
se disuelve, suspende, o se proporciona de otra forma (por ejemplo,
en un liposoma u otras micropartículas). Estos líquidos pueden
contener también otros ingredientes farmacéuticamente aceptables,
tales como antioxidantes, tampones, preservativos, estabilizadores,
bacteriostatos, agentes de suspensión, agentes espensantes, y
solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre (u otro
fluido corporal relevante) del recipiente deseado. Ejemplos de
excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
glicerol, aceites vegetales, y similares. Ejemplos de portadores
isotónicos adecuados para su uso en estas formulaciones incluyen
Inyección de Cloruro de Sodio, Solución de Ringer, o Inyección de
Ringer Lactada. Típicamente, la concentración del compuesto activo
en el líquido es entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 10
\mug/ml, por ejemplo entre aproximadamente 10 ng/ml y
aproximadamente 1 \mug/ml. Las formulaciones se pueden presentar
en contenedores sellados de dosis unitarias o múltiples dosis, por
ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en una condición
seca congelada (liofilizada) que requiere solamente la adición del
portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones,
inmediatamente antes del uso. Se pue-
den preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas.
den preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se apreciará por parte del experto en la materia
que las dosis apropiadas de los compuestos activos, y de las
composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar
de paciente a paciente. La determinación de la dosis óptima
generalmente implicará el equilibrio del nivel de beneficio
terapéutico con cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial.
El nivel de dosis seleccionada dependerá de una variedad de factores
incluyendo, pero no limitado a, la actividad del compuesto
particular, la ruta de administración, el tiempo de administración,
el índice de excreción del compuesto, la duración del tratamiento,
otros fármacos, compuestos, y/o materiales usados en combinación,
la severidad de la condición, y la especie, sexo, edad, peso,
condición, salud general, y el historial médico anterior del
paciente. La cantidad de compuesto y la ruta de administración serán
finalmente a discreción del médico, veterinario, o clínico, aunque
generalmente la dosis se seleccionará para conseguir
concentraciones locales en el sitio de acción que consigue el efecto
deseado sin provocar daños substanciales o efectos secundarios
perjudiciales.
La administración se puede realizar en una
dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis
divididas en intervalos apropiados) a lo largo de todo el transcurso
del tratamiento. Los procedimientos de determinación de los medios
más efectivos y dosis de administración son bien conocidos para los
expertos en la materia y variarán con la formulación usada para la
terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s)
diana que se tratan, y el sujeto que se trata. Se pueden realizar
administraciones simples o multiples con el nivel de dosis y diseño
que se seleccione por parte del médico, veterinario, o clínico.
En general, una dosis adecuada del compuesto
activo está entre aproximadamente 100 \mug y aproximadamente 100
mg por quilogramo del peso corporal del sujeto por día. Si el
compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco, o
similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del
compuesto pariente y así el peso real que se usa se aumenta
proporcionalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se proporcionan
solamente para ilustrar la presente invención y no se pretende que
limiten el alcance de la invención, tal como se describe aquí.
Todos los compuestos se caracterizaron mediante
microanálisis elementales (valores C, H, y N dentro del 0,4% de los
valores teóricos). Los puntos de fusión se determinaron usando un
aparato de punto de fusión Gallenkamp y se indicaron sin corregir.
Se registraron espectros ^{1}H y ^{13}C NMR usando un
espectrómetro Bruker ARX250. El espectro IR (como discos KBr) se
determinó usando un espectrofotómetro Mattson 2020 Galaxy serie
FT-IR. Los espectros de masa se registraron en un
espectrómetro AEI MS-902 o VG Micromass 7070E.
Sistemas TLC para la monitorización de rutina de las mezclas de
reacción, y para confirmar la homogeneidad de las muestras
analíticas usaron láminas de aluminio TLC de gel de sílice Kieselgel
60F_{254} (0,25 mm). Se usó gel de sílice Sorbsil C
60-H (40-60 \mum) para
separaciones cromatográficas flash. Todas las reacciones se
realizaron bajo atmósfera inerte usando reactivos y solventes
anhidro. Se secó y purificó tetrahidrofurano (THF) antes de su uso
mediante destilación a partir de sodio-benzofenona.
Todos los otros materiales comerciales se usaron como se
recibieron.
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El compuesto del título se preparó a partir de
benceno sulfonil cloruro y
5-metoxi-1H-indol,
según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 67%;
mp 73-75ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,55-7,82 (m, 3H), 7,41-7,48 (m,
2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 6,83-6,90
(m, 2H), 6,51-6,52 (dd, J = 4 Hz, 1 H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 156,9, 138,6, 134,2, 132,2,
129,9, 129,6, 127,5, 127,1, 114,8, 114,2, 109,8, 104,1, 56,0; MS
(ES^{+}) m/z 287,99 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
benceno sulfonil cloruro y
5-fluoro-1H-indol,
según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 73%;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,77-7,82 (dd,
J = 9 Hz, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,47 (d,
J = 4 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H),
7,03-7,07 (dd, J = 9 Hz, 1H),
6,87-6,95 (dt, J = 9 Hz, 1H), 6,51 (d,
J = 4 Hz, 1H); MS (AP^{+}) m/z 276,0 (M^{+} + 1),
214.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
tolueno-4-sulfonil cloruro y
1H-indol, según el procedimiento A, descrito
anteriormente. Producción 91%; mp 60-62ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 8,0-8,03 (dd, J = 8
Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 4 Hz,
1H), 7,52-7,56 (m, 1 H), 7,26-7,36
(m, 2H), 7,20-7,23 (d, J = 8 Hz, 2H),
6,66-6,68 (dd, J = 4 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 145,4, 135,7, 135,3, 131,2,
130,3, 127,2, 126,8, 124,9, 123,7, 121,8, 113,9, 109,5, 21,9; MS
(ES^{+}) m/z 271,93 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-metoxi-benceno sulfonil cloruro y
1H-indol, según el procedimiento A, descrito
anteriormente. Producción 95%; mp 124-126ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 7,90-7,93 (dd, J =
8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43-7,49
(m, 2H), 7,14-7,27 (m, 2H), 6,79 (d, J = 9
Hz, 2H), 6,56-6,58 (dd, J = 4 Hz, 1 H), 3,41
(s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 164,1, 135,2, 131,2,
130,1, 129,5, 126,7, 124,9, 123,6, 121,8, 114,8, 113,9, 109,3, 56,0;
MS (AP^{+}) m/z 288,05 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-fluoro-benceno sulfonil cloruro y
1H-indol, según el procedimiento A, descrito
anteriormente. Producción 81%; mp 135-137ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 7,86-7,99 (m, 3H),
7,51-7,54 (m, 2H), 7,19-7,35 (m,
2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 6,66-6,68
(dd, J = 4 Hz, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 168,1,
164,0, 135,2, 134,7, 134,6, 131,2, 130,1, 129,9, 126,6, 125,2,
123,9, 121,9, 117,2, 116,9, 113,9, 110,0; MS (ES^{+}) m/z
275,99
(M^{+} + 1).
(M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
naftaleno-2-sulfonil cloruro y
1H-indol, según el procedimiento A, descrito
anteriormente. Producción 92%; mp 103-105ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 8,33-8,34 (m, 1H),
7,85-7,89 (dd, J = 8 Hz, 1 H),
7,69-7,76 (m, 1 H), 7,52-7,64 (m,
3H), 7,29-7,46 (m, 4H), 6,97-7,24
(m, 2H), 6,46-6,48 (dd, J = 4 Hz, 1H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 135,6, 135,5, 135,3, 132,3,
131,2, 130,1, 129,8, 128,9, 128,3, 128,2, 126,8, 125,1, 123,8,
121,9, 121,8, 113,9, 109,7; MS (AP^{+}) m/z 308,04 (M^{+}
+ 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
tolueno-4-sulfonil cloruro y
5-fluoro-1H-indol,
según el procedimiento A, descrito anteriormente. Producción 100%;
mp 106-108ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,13-8,19 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 7,96 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 4 Hz, 1 H),
7,40-7,48 (m, 3H), 7,25-77,38 (m, 1
H), 6,83 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 161,9, 158,1, 145,6, 135,4, 132,2, 132,1, 131,6, 130,3,
128,5, 127,2, 115,0, 114,9, 113,2, 112,8, 109,4, 109,3, 107,5,
107,1, 21,9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
2,4,6-triisopropil-benceno sulfonil
cloruro y 1H-indol, según el procedimiento A,
descrito anteriormente. Producción 88%; mp
131-133ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,41-7,65 (m, 3H), 7,18-7,28 (m,
4H), 6,65-6,68 (dd, J = 8 Hz, 1H),
4,15-4,31 (m, 2H), 2,81-2,97 (m,
1H), 1,28 y 1,29 (2s, 6H), 0,98-1,12 (m, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-metoxifenol, según el procedimiento B, descrito
anteriormente, para proprocionar un aceite naranja pálido, que se
solidificó a 0ºC. Producción 94%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
6,8 (d, J = 12 Hz, 2H), 6,3 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,33
(s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-bencenosulfonil-1H-indol
(disponible comercialmente), según el procedimiento C, descrito
anteriormente. Producción 18%; mp 170-172ºC; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 8,0 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,87 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H),
7,30-7,46 (m, 3H), 7,18-7,27 (m,
2H), 6,80 (s, 1H), 6,32 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,50 (s, 1 H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,3, 147,9, 141,2, 138,6,
137,8, 134,7, 129,7, 128,7, 128,1, 127,0, 126,6, 125,0, 122,1,
115,6, 114,1, 67,9.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-bencenosulfonil-5-metoxi-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 32%; mp
126-128ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,73-7,83 (m, 3H), 7,40-7,49 (m,
2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 6,76-6,84
(m, 3H), 6,64 (s, 1 H), 6,20 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,40 (s, 1
H), 3,67 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 196,6, 185,3,
157,3, 147,9, 141,8, 137,7, 134,3, 133,2, 129,8, 129,7, 129,3,
127,9, 126,9, 116,8, 115,4, 114,4, 104,2, 81,2, 67,9, 55,9; MS
(AP^{+}) m/z 396,09 (M^{+} + 1), 378,08.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 21%; mp
166-167ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,03-8,09 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,51-7,70 (m, 5H), 7,12-7,20 (m,
2H), 6,86 (s, 1H), 6,42 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,49 (s, 1 H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,1, 162,4, 158,5, 147,6,
143,0, 137,7, 134,8, 129,9, 129,8, 129,7, 128,2, 126,9, 116,9,
116,8, 114,8, 114,4, 113,6, 107,8, 107,4, 67,9; MS (AP^{+})
m/z 384,04 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 12%; mp
159-161ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,90
(d, J = 8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,48 (d,
J = 10 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 1 H),
6,70-7,25 (m, 4H), 6,70 (s, 1 H), 6,23 (d, J
= Hz, 2H), 5,55 (s, 1 H), 2,25 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 185,3, 148,0, 145,9, 141,2, 138,6, 134,9, 130,3, 128,7,
127,9, 127,0, 126,5, 124,9, 122,0, 116,6, 115,6, 113,9, 67,9, 21,9;
MS (AP^{+}) m/z 380,04 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 14%; mp
69-71ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,84-7,94 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,49 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,13-7,40 (m, 3H),
6,73-6,86 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,23 (d, J =
10 Hz, 2H), 5,51 (s, 1 H), 3,70 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 185,3, 164,4, 149,2, 148,0, 141,1, 140,3, 138,6, 129,6,
129,2, 128,8, 126,3, 124,6, 121,9, 115,8, 114,7, 81,9, 72,5, 67,9,
58,1, 56,0, 38,8; MS (AP^{+}) m/z 396,03
(M^{+} + 1).
(M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 14%; mp
165-166ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,82-7,93 (m, 3H), 7,49 (d, J = 10 Hz, 2H),
7,35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,12-7,28 (m, 2H),
6,99-7,05 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,25 (d, J =
10 Hz, 2H), 5,31 (s, 1 H);^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,2,
170,9, 170,5, 147,7, 141,0, 138,6, 133,6, 130,1, 129,9, 128,8,
128,1, 126,8, 125,2, 122,2, 117,3, 116,9, 115,6, 114,5, 69,5, 67,9;
MS (AP^{+}) m/z 384,04 (M^{+} + 1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-(naftaleno-2-sulfonil)-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 14%; mp
66-69ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 8,42 (s,
1H),7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 1 H),
7,64-7,74 (m, 3H), 7,49-7,54 (m,
4H), 7,07-7,32 (m, 3H), 6,71 (s, 1 H), 6,24 (d,
J = 10 Hz, 2H), 5,50 (s, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 185,4, 150,0, 148,1, 141,3, 138,6, 135,7, 134,7, 132,0,
130,3, 130,1, 129,9, 129,3, 128,7, 128,4, 128,3, 128,0, 126,6,
124,9, 122,1, 121,3, 116,6, 115,6, 113,9, 68,0; MS (AP^{+})
m/z 416,07 (M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 58%;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,85-7,90 (dd,
J = 4, 9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,47 (d,
J = 10 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H),
6,91-7,02 (m, 2H), 6,66 (s, 1 H), 6,25 (d, J
= 10 Hz, 2H), 5,42 (s, 1 H), 2,28 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 185,2, 162,3, 158,4, 149,4, 147,8, 146,2, 142,9, 134,9,
134,6, 130,4, 129,9, 129,7, 128,6, 128,1, 127,0, 116,9, 116,8,
114,7, 114,3, 113,6, 113,5, 107,7, 107,4, 67,9, 22,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-ciclohexa-2,5-dienona
y
1-(2,4,6-triisopropil-benceno-sulfonil-1H-indol,
según el procedimiento C, descrito anteriormente. Producción 12%; mp
55-57ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
7,37-7,47 (m, 3H), 6,92-7,09 (m,
5H), 6,70 (s, 2H), 6,25 (d, J = 10 Hz, 2H), 5,41 (s, 1 H),
3,73-3,78 (m, 2H), 2,70-2,91 (m,
1H), 1,15 y 1,18 (2s, 6H), 0,99-1,01 (m, 12H);
^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 185,5, 155,4, 151,3, 148,4,
141,1, 137,8, 132,7, 127,8, 125,6, 124,8, 123,9, 121,9, 113,3,
111,1, 68,2, 34,6, 29,7, 24,7, 23,8; MS (AP^{+}) m/z 492,21
(M^{+} + 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-metoxinaftol, según el procedimiento D, descrito
anteriormente. Producción 98%; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,4-7,85 (m, 3H),
6,9 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 12 Hz, 1 H),
3,15 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona
y
1-bencenosulfonil-1H-indol,
según el procedimiento E, descrito anteriormente. Producción 20%; mp
175-177ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,19-8,23 (dd, J = 7 Hz, 1 H),
8,02-8,05 (dd, J = 9 Hz, 1 H),
7,80-7,92 (m, 4H), 7,68-7,73 (t,
J = 7 Hz, 1 H), 7,55-7,64 (m, 2H),
7,42-7,48 (t, J = 7 Hz, 2H),
7,25-7,32 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 1
H), 6,37 (d, J = 11 Hz, 1 H); ^{13}C NMR (CDCl_{3})
\delta 189,7, 153,9, 149,7, 148,9, 143,7, 143,2, 139,0, 137,9,
135,7, 134,2, 133,7, 133,6, 132,4, 131,6, 131,3, 130,8, 129,4,
126,7, 120,5, 74,9; MS (AP^{+}) m/z 416,07 (M^{+} + 1),
398,06.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4,4-dimetoxi-4H-naftalen-1-ona
y
1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol,
según el procedimiento E, descrito anteriormente. Producción 23%; mp
110-112ºC; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
8,35-8,39 (dd, J = 8 Hz, 1 H), 8,04 (d,
J = 8 Hz, 1 H), 7,74-7,97 (m, 6H),
7,32-7,48 (m, 6H), 6,53 (d, J = 10 Hz, 1 H),
2,52 (s, 3H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 189,7, 154,0,
150,2, 149,8, 148,8, 143,6, 140,1, 137,9, 135,7, 134,8, 133,6,
132,3, 131,7, 131,3, 130,7, 129,3, 126,6, 120,4, 120,3, 74,8, 26,6;
MS (AP^{+}) m/z 430,09 (M^{+} + 1), 412,14.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se determinaron compuestos para su actividad
usando varios ensayos in vitro e in vivo, descritos
posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se probaron compuestos para su actividad in
vitro (48 horas de exposición al fármaco) a través de 60 líneas
celulares de cáncer humano a través del National Cáncer Institute
(NCI), Developmental Therapy Screening Program (Boyd et al.,
1995). Los valores de inhibición promedio del crecimiento (GI50) y
concentración de citotoxicidad letal (LC50) se resumen en la Tabla
1. Sorprendente e inesperadamente, muchos de los compuestos tenían
particular actividad en líneas celulares de colon y renales.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se prepararon como stocks
superiores de 10 mM, se disolvieron en DMSO, y se almacenaron a 4ºC,
se protegieron de la luz, durante un periodo máximo de 4 semanas.
Las líneas celulares derivadas humanas (carcinoma de colon HCT 116,
HT29) se cultivaron rutinariamente a 37ºC en una atmósfera de 5% de
CO_{2} en medio RPMI 1640 suplementado con 2 mM de
L-glutamina y 10% de suero de becerro fetal y se
subcultivó dos veces a la semana para mantener un crecimiento
logarítmico continuo. Las células se sembraron en places de
microtítulo de 96-pozos con una densidad de 5 x
10^{3} por pozo y se dejaron 24 horas para adherirse antes de que
los fármacos se introdujeron (concentración final 0,1 nM - 100
\muM, n = 8). Las disoluciones de fármacos en serie se prepararon
en medio inmediatamente antes de cada ensayo. En el momento de
adición del fármaco y después de 72 horas de exposición, se añadió
MTT a cada pozo (concentración final 400 g/mL). Se incubó a 37ºC
durante 4 hr, dejando la reducción de MTT mediante dehidrogenoasa
mitocondrial en un producto de formazan insoluble. El contenido de
los pozos se aspiró y el formazan solubilizado mediante la adición
de tampón de DMSO:glicina (pH 10,5) (4:1). La absorbancia se midió
usando un lector de placas de sistemas Anthos Labtec a 550 nm, y se
usó como una medida de la viabilidad celular; así se determinó el
crecimiento celular o la toxicidad del fármaco. Los resultados se
resumen en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron ensayos usando procedimientos
análogos a los descritos en Kirkpatrick et al., 1999 y Kunkel
et al., 1997.
La tiorredoxina (TR) (actividad específica 43,6
\mumol NADPH reducida/min/mg proteína a 21ºC) se purificó a
partir de placenta humana tal como se ha descrito anteriormente
(Oblong et al., 1993). Se expresó hTrx recombinante en
Escherichia coli y se purificó tal como se ha descrito
previamente (Gasdaska et al., 1994). El Trx y TR se
almacenaron a -20ºC con 5 mM ditiotreitol (DTT) que retiró antes de
su uso con una columna de desalado (PDIO, Pharmacia, Uppsala,
Suecia).
Se usaron ensayos colorimétricos en placas de
microtítulo, basados en el aumento en la absorbancia a 405 nm que
se produce como ácido ditionitrobenzoico (DTNB) que se redujo
mediante la transferencia mediada con enzimas de reducción de
equivalentes a partir de NADPH, para medir la reducción de la
insulina dependiente del TR/Trx y la actividad TR (ver, por ejemplo,
Kunkel et al., 1997).
Se midió la tiorredoxina reductasa/tioredox
independente de la insulina que reduce la actividad en una
incubación con un volumen final de 60 \muL conteniendo 100 mM de
tampón HEPES, pH 7,2, 5 mM EDTA (tampón HE), 1 mM NADPH, 1,0 \muM
tiorredoxina reductasa, 0,8 \muM tiorredoxina, y 2,5 mg/ml de
insulina bovina en placas de microtítulo de 96 pozos de fondo plano.
Los compuestos se diluyeron en tampon HE y se añadieron a los pozos
como alícuotas de 20 \muL. Las incubaciones fueron durante 30 min
a 37ºC. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 \muL de 6
M de guanidina HCl, 50 mM Tris, pH 8,0, y 10 mM DTNB, y la
absorbancia se midió a 405 nm.
Los ensayos de la actividad TR se realizaron en
placas de microtítulo de 96 pozos de fondo plano en un volumen de
incubación final de 60 \muL conteniendo tampón HE, 10 mM DTNB, 1,0
\muM de tiorredoxina reductasa, y 1 mM NADPH. Los compuestos se
diluyeron en tampón HE y se añadieron a los pozos como alícuotas.
Para asegurar la cobertura uniforme del fondo del pozo, la placa se
hizo girar brevemente a 3000 g. Para iniciar la reacción, se
añadieron NADPH y DTNB como alícuotas de 20 \muL en tampón HE y la
placa se movió al lector de placas precalentado a 37ºC. La densidad
óptica a 405 nm se midió cada 10 s y se determinaron los índices de
reacción lineal iniciales. Los datos se resumen en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad in vivo del
SIQ-01 se estudió. La maxima dosis tolerada de
SIQ-01 en ratones es de 30 mg/kg en una programación
diaria (x5). Un tratamiento de combinación de SIQ-01
y cisplatina estuvo activo contra el tumor del carcinoma de colon
HCT116 cuando se administró a ratones que soportaban tumores (15 mg
SIC-01/kg administrado mediante inyección
intraperitoneal en los días 1-5 y
8-10; 4 mg cisplatina/kg administrada de manera
subcutánea en los días 1 y 8), y proprocionaron un máximo T/C
(Test/Control) del 49%. El tratamiento con cisplatina solamente
(mismo régimen) proporcionó un máximo T/C (Test/Control) del
56%.
Sin desear estar vinculado a cualquier teoría
particular, se cree que la tiorredoxina está asociada con la
resistencia a la terapia con cisplatina, y que la terapia combinada
con un inhibidor de tiorredoxina (tal como los compuestos aquí
descritos) y cisplatina proporciona una terapia mejorada, comparada
con la terapia solamente con cisplatina. Los estudios in vivo
descritos anteriormente soportan esta posición.
Anteriormente se han descrito principios,
realizaciones preferidas, y modos de operación de la presente
invención. Sin embargo, la invención no debe construirse como
limitada a las realizaciones particulares descritas. Por el
contrario, las realizaciones descritas anteriormente deben
considerarse como ilustrativas, más que restrictivas, y debe
apreciarse que se pueden realizar variaciones en esas realizaciones
por parte de los expertos en la materia sin apartarse del alcance de
la presente invención, tal como se define mediante las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una serie de patentes y publicacions se citan
anteriormente para describir de una manera más completa la invención
y el estado de la técnica a la cual pertenece la invención. Las
citaciones completas para estas referencias se proporcionan a
continuación.
Alcaraz, L., et al., 1998,
"Manumycin A: synthesis of the (+)-enantiomer and
revision of stereochemical assignment", J. Org. Chem.,
Vol. 63, pp. 3526-3527.
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1995, "Some practical considerations and applications of
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identical to that of the autocrine growing factor human adult
T-cell derived cofactor (ADF): thioredoxin mRNA is
elevated in some human tumors", Biochimica et Biophysica
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"Parallel synthesis of disulfide inhibitors of the thioredoxin
redox system as potential antitumor agents",
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Kunkel et al., 1997,
"Cell line-directed screening assay for inhibitors
of thioredoxin reductase signaling as potential
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Powis, G., Mustacich, D,
Coon, A., 2000, "The role of the redox protein
thioredoxin in cell growth and cancer", Free Radical Biology
& Medicine, Vol. 29, Nos. 3/4, pp.
312-322.
Rambas et al., 1994, "The
degree of inhibition of protein tyrosine kinase activity by
Tyrphostin 23 and 25 is related to their instability", Cancer
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as Therapeutic Agents", Solicitud de patente Internacional (PCT)
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Weinstein, J. N., et al.,
1997, "An information-intensive approach to
the molecular pharmacology of cancer", Science, Vol. 275,
pp. 343-349.
Wells et al., 06 de Marzo de 2000,
"Antitumour benzothiazoles. Part 10: The synthesis and antitumour
activity of benzothiazole substituted quinol derivatives",
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 10, No. 5,
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Wipf, P., et al., "Synthesis of
the antitumor antibiotic LL-C10037a", J. Org.
Chem., Vol. 59, pp. 3518-3519.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
- \bullet GB 0203097 W [0494]
- \bullet WO 03004479 A [0494]
\bulletBerge et al.
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\bullet T. Green; P. Wuts.
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\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences.
Mack Publishing Company, 1990 [0413]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Excipients.
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1998, vol. 63, 3526-3527 [0494]
\newpage
\bulletBoyd, M.R.; Paull, K.D.
Some practical considerations and applications of the National
Cancer Institute in vitro anticancer drug discovery system.
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\bulletFaaland et al. Rapid
uptake of tyrphostin into A431 human epidermoid cells is followed by
delayed inhibition of epidermal growth factor (EGF) stimulated EFG
receptor tyrosine kinase activity. Mol. Cell Biol.,
1991, vol. 11, 2697-2703 [0494]
\bulletGasdaska et al. The
predicted amino acid séquense of human thioredoxin is identical to
that of the autocrine growth factor human adult
T-cell derived cofactor (ADF): thioredoxin mRNA is
elevated in some human tumors. Biochimica et Biophysica Acta,
1994, vol. 1218, 292 [0494]
\bulletKirkpatrick et al.
Parallel synthesis of disulfide inhibitors of the thioredoxin redox
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Drug Design, 1999, vol. 14, 421-432
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\bulletKunkel et al. Cell
line-directed screening assay for inhibitors of
thioredoxin reductase signaling as potential
anti-cancer drugs. Anti-Cancer
Drug Design, 1997, vol. 12, 659-670
[0494]
\bulletOblong et al.
Purification of human thioreductase; properties and characterization
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Biochemistry, 1993, vol. 32, 7271 [0494]
\bulletPowis, G.; Mustacich, D;
Coon, A. The role of the redox protein thioredoxin in cell
growth and cancer. Free Radical Biology & Medicine, vol.
29 (3/4), 312-322 [0494]
\bulletRambas et al. The degree
of inhibition of protein tyrosine kinase activity by Tyrphostin 23
and 25 is related to their instability. Cancer Research,
1994, vol. 54, 867-869 [0494]
\bulletReddy et al. Inhibition
of breast cancer cell growth in vitro by a tyrosine kinase
inhibitor. Cancer Research, 1992, vol. 52,
3631-3641 [0494]
\bulletUmezawa et al. Use of
erbstatin as protein tyrosine kinase inhibitor. Methods
Enzymol., 1991, vol. 201, 379-385
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\bulletWada, H. et al. Chemical
and chemotaxonomical studies of ferns. LXXIII. New flavonoids with
modified B-ring from the genus Pseudophegopteris
(Thelypteridacae). Chem. Pharm. Bull., 1987, vol. 35,
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\bulletWeinstein, J. N. et al.
An information-intensive approach to the molecular
pharmacology of cancer. Science, 1997, vol. 275,
343-349 [0494]
\bulletWells et al. Antitumour
benzothiazoles. Part 10: The synthesis and antitumour activity of
benzothiazole substituted quinol derivatives. Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 06 March 2000, vol. 10 (5),
513-515 [0494]
\bulletWipf, P. et al.
Synthesis of the antitumor antibiotic LL-C10037a.
J. Org. Chem., vol. 59, 3518-3519 [0494]
Claims (66)
1. Compuesto seleccionado a partir de compuestos
que tienen la siguiente fórmula y sales, ésteres, amidas, solvatos,
e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en el
que:
Ar es un grupo
1-(sulfonil)-1H-indol-2-ilo
de la siguiente fórmula:
en el
que:
R^{SO} es independientemente
C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre:
halo, hidroxilo, éter,
C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo,
C_{1-7}alquilacilo,
C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido,
acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano,
cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter,
C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato,
sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino,
sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}haloalquilo,
C_{1-7}hidroxialquilo,
C_{1-7}carboxialquilo,
C_{1-7}aminoalquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo,
C_{5}-_{20}carboarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
y C_{5-20}haloarilo;
cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N},
R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o un grupo
independientemente seleccionado entre:
halo, hidroxilo, éter,
C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo,
C_{1-7}alquilacilo,
C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido,
acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano,
cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter,
C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato,
sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino,
sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}haloalquilo,
C_{1-7}hidroxialquilo,
C_{1-7}carboxialquilo,
C_{1-7}aminoalquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo,
C_{5-20}carboarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
y C_{5-20}haloarilo;
el grupo -OR^{O} es independientemente:
(a) -OH; o:
(b) un grupo éter; o:
(c) un grupo aciloxi;
\vskip1.000000\baselineskip
el enlace marcado \alpha es
independientemente:
(a) un enlace simple; o:
(b) un enlace doble;
\vskip1.000000\baselineskip
el enlace marcado \beta es
independientemente:
(a) un enlace simple; o:
(b) un enlace doble;
cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{5}, y
R^{6}, es independientemente:
(a) H; o:
(b) un sustituyente monodentado monovalente;
o:
(c) un anillo sustituyente que, junto con un
anillo adyacente sustituyente, y junto con los átomos del anillo con
los cuales estos sustituyentes del anillo están fijados, forma un
anillo fundido;
en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre:
hidroxi, halo, ciano, carboxi, aziduro, éster,
amino, C_{1-7}alquil-amino,
amino-C_{1-7}alquil-amino,
C_{1-7}alquilo,
halo-C_{1-7}alquilo,
amino-C_{1-7}alquilo,
carboxi-C_{1-7}alquilo,
hidroxi-C_{1-7}alquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
éter, C_{1-7}alcoxi,
halo-C_{1-7}alcoxi,
amino-C_{1-7}alcoxi,
carboxi-C_{1-7}alcoxi,
hidroxi-C_{1-7}alcoxi,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi,
acilo, C_{1-7}alquil-acilo,
halo-C_{1-7}alquil-acilo,
amino-C_{1-7}alquil-acilo,
carboxi-C_{1-7}alquil-acilo,
hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo,
C_{5-20}aril-acilo,
C_{5-20}arilo, tiol, y tioéter.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que \alpha es independientemente un enlace doble y \beta es
independientemente un enlace doble, y el compuesto tiene la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es
independientemente un enlace simple y el compuesto tiene la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que \alpha es independientemente un enlace simple y \beta es
independientemente un enlace doble, y el compuesto tiene la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que cada uno de R^{2}, R^{3},
R^{5}, y R^{6}, es independientemente:
(a) H; o:
(b) un sustituyente monodentado monovalente.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2} y R^{6} son -H:
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son -H:
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{2}, R^{3}, R^{5} y
R^{6} son -H; \alpha es un enlace doble; y \beta es un enlace
doble:
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que
(a) R^{2} y R^{3}, junto con los átomos del
anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido; o:
(b) R^{5} y R^{6}, junto con los átomos del
anillo a los cuales están fijados, forman un anillo fundido; o
(c) ambos (a) y (b).
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; y \beta
es un enlace doble:
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{5} y R^{6} no forman tampoco un anillo
fundido.
12. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta
es un enlace doble; y R^{5} y R^{6} son -H:
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuesto según la reivindicación 9, en el
que R^{2} y R^{3} forman un anillo de benceno fundido; \beta
es un enlace doble; R^{5} y R^{6} son -H; y \alpha es un
enlace doble:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre:
- OH;
- F, -Cl, -Br, -I;
- CN;
- COOH;
- N_{3};
- COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh,
-COOCH_{2}Ph;
-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NMe_{2},
-NEt_{2};
piperidina, morfolina, piperazina,
N-metil-piperazina;
-NH(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-NH(CH_{2})_{w}-NHMe,
-NH(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-NH(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu,
-tBu;
-CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CCl_{3},
-CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-C(CF_{3})_{3};
-(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-(CH_{2})_{w}-NHMe,
-(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-(CH_{2})_{w}-COOH;
-(CH_{2})_{w}-OH;
-CH_{2}Ph;
-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu,
-OtBu;
-OCH_{2}F, -OCH_{2}Cl, -OCF_{3},
-OCCl_{3}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3},
-OC(CF_{3})_{3};
-O(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-O(CH_{2})_{w}-NHMe,
-O(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-O(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-O(CH_{2})_{w}-COOH;
-O(CH_{2})_{w-}OH;
-OCH_{2}Ph;
-C(=O)Me, -C(=O)Et,
-C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr,
-C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu,
-C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;
-C(=O)CH_{2}F, -C(=O)CH_{2}Cl,
-C(=O)CF_{3}, -C(=O)CCl_{3},
-C(=O)CF_{2}CF_{3}, -C(=O)CH_{2}CF_{3},
-C(=O)C(CF_{3})_{3};
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NHMe,
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH;
-C(=O)(CH_{2})_{w}-OH;
-C(=O)CH_{2}Ph;
-Ph;
-SH;
-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph; y
un grupo de tioéteres derivados de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido que comprende la secuencia
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6;
en el que w es un entero entre 1 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre:
- OH;
- F, -Cl, -Br, -I;
- N_{3};
- Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu;
- OMe, -OEt, -O-nPr,
-O-iPr, -O-tBu;
- C(=O)Me, -C(=O)Et,
-C(=O)nPr, -C(=O)iPr, -C(=O)tBu,
-C(=O)Ph, -C(=O)Bn;
- SH;
- SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph; y
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de tioéteres derivados de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre: hidroxi, halo,
C_{1-7}alcoxi, tiol, y tioéter.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre:
- OH;
- F, -Cl, -Br, -I;
- OMe, -OEt, -O-nPr,
-O-iPr, -O-tBu;
- SH;
- SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph;
Un grupo de tioéteres derivados de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre: halo, tiol, y
tioéter.
19. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en el que cada sustituyente monodentado
monovalente, si está presente, se selecciona entre:
- F, -Cl, -Br, -I;
- SH;
- SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr,
-S-nBu, -S-iBu,
-S-sBu, -S-tBu,
-S-CH_{2}-Ph,
-S-Ph;
Un grupo de tioéteres derivados de cisteína,
homocisteína, glutationa, o un péptido del tipo
-Cis-(X)_{y}-Cis-, donde X es un
aminoácido, e y es un entero entre 1 y 6.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que uno o los dos de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o
tioéter.
21. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
22. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y uno
o los dos de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
23. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que \alpha es un enlace simple, \beta es un enlace simple, y
cada uno de R^{3} y R^{5} es un grupo tiol o tioéter.
\global\parskip0.970000\baselineskip
24. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, en el que R^{O} es
independientemente:
(a) -H; o:
(b) C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo, o
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados entre: hidroxilo, halo,
carboxi, amino, y C_{5-20}arilo; o:
(c)
C_{1-7}alquil-acilo,
C_{3-20}heterociclil-acilo, o
C_{5-20}aril-acilo; y está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: hidroxilo, halo, carboxi, amino, y
C_{5-20}arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuesto según la reivindicación 24, en el
que R^{O} no está sustituido.
26. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, en el que R^{O} es -H.
27. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es
C_{5-20}arilo; y está opcionalmente
sustituido.
28. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es fenilo o naftilo; y
está opcionalmente sustituido.
29. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es naftilo; y está
opcionalmente sustituido.
30. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es fenilo; y está
opcionalmente sustituido.
31. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} es:
en el
que:
p es un entero entre 0 y 5, y
cada R^{P} se selecciona independientemente
entre:
halo, hidroxilo, éter,
C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo,
C_{1-7}alquilacilo,
C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido,
acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano,
cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter,
C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato,
sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino,
sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}haloalquilo,
C_{1-7}hidroxialquil,
C_{1-7}carboxialquilo,
C_{1-7}aminoalquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo,
C_{5-20}carboarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
y C_{5-20}haloarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, en el que R^{SO} se selecciona entre:
en el
que:
q es un entero entre 0 y 3;
r es un entero entre 0 y 4; y
cada R^{P} se selecciona independientemente
entre:
halo, hidroxilo, éter,
C_{1-7}alcoxi, formilo, acilo,
C_{1-7}alquilacilo,
C_{5-20}arilacilo, carboxi, éster, aciloxi, amido,
acilamido, tioamido, tetrazolilo, amino, nitro, aziduro, ciano,
cianato, tiociano, isotiociano, sulfhidrilo, tioéter,
C_{1-7}alquiltio, ácido sulfónico, sulfonato,
sulfonilo, sulfoniloxi, sulfiniloxi, sulfamino, sulfonamino,
sulfinamino, sulfamilo, sulfonamido,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}haloa/cilo,
C_{1-7}hidroxialquilo,
C_{1-7}carboxialquilo,
C_{1-7}aminoalquilo,
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo,
C_{3-20}heterociclilo,
C_{5-20}arilo,
C_{5-20}carboarilo,
C_{5-20}heteroarilo,
C_{1-7}alquil-C_{5-20}arilo,
y C_{5-20}haloarilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
33. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre:
hidroxi; halo; ciano; carboxi; aziduro; éster;
amino;
amino-C_{1-7}alquil-amino;
C_{1-7}alquilo;
halo-C_{1-7}alquilo;
amino-C_{1-7}alquilo;
carboxi-C_{1-7}alquilo;
hidroxi-C_{1-7}alquilo;
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquilo;
éter; C_{1-7}alcoxi;
halo-C_{1-7}alcoxi;
amino-C_{1-7}alcoxi;
carboxi-C_{1-7}alcoxi;
hidroxi-C_{1-7}alcoxi;
C_{5-20}aril-C_{1-7}alcoxi;
acilo; C_{1-7}alquil-acilo;
halo-C_{1-7}alquil-acilo;
amino-C_{1-7}alquil-acilo;
carboxi-C_{1-7}alquil-acilo;
hidroxi-C_{1-7}alquil-acilo;
C_{5-20}aril-C_{1-7}alquil-acilo;
C_{5-20}aril-acilo; y
C_{5-20}arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre:
- OH;
- F, -Cl, -Br, -I;
- CN;
- COOH;
- N_{3};
- COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh,
-COOCH_{2}Ph;
-NH_{2}, -NHMe, -NHEt, -NMe_{2},
-NEt_{2};
piperidina, morfolina, piperazina,
N-metil-piperazina;
-NH(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-NH(CH_{2})_{w}-NHMe,
-NH(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-NH(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu,
-tBu;
-CH_{2}F, -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CCl_{3},
-CF_{2}CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-C(CF_{3})_{3};
-(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-(CH_{2})_{w}-NHMe,
-(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-(CH_{2})_{w-}COOH;
-(CH_{2})_{w}-OH;
-CH_{2}Ph;
-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu,
-OtBu;
-OCH_{2}F, -OCH_{2}Cl, -OCF_{3},
-OCCl_{3}, -OCF_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CF_{3},
-OC(CF_{3})_{3};
-O(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-O(CH_{2})_{w}-NHMe,
-O(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-O(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-O(CH_{2})_{w}-COOH;
-O(CH_{2})_{w}-OH;
-OCH_{2}Ph;
-C(=O)Me, -C(=O)Et,
-C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr,
-C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu,
-C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;
-C(=O)CH_{2}F, -C(=O)CH_{2}Cl,
-C(=O)CF_{3}, -C(=O)CCl_{3},
-C(=O)CF_{2}CF_{3}, -C(=O)CH_{2}CF_{3},
-C(=O)C(CF_{3})_{3};
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NH_{2},
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NHMe,
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NMe_{2},
-C(=O)(CH_{2})_{w}-NEt_{2};
-C(=O)(CH_{2})_{w}-COOH;
-C(=O)(CH_{2})_{w}-OH;
-C(=O)CH_{2}Ph; y
-Ph;
en el que w es un entero entre 1 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
35. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre:
hidroxi, halo, C_{1-7}alquilo,
halo-C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi, y
halo-C_{1-7}alquilo.
36. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -OH,
-F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-C_{4}F_{9}, -OMe, -OEt, -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, y
-OC_{4}F_{9}.
37. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: halo,
C_{1-7}alquilo,
C_{1-7}alcoxi.
38. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F,
-Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.
39. Compuesto según la reivindicación 31 ó 32,
en el que cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F,
-Me, y -OMe.
40. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se
selecciona entre: hidroxi, halo, C_{1-7}alquilo, y
C_{1-7}alcoxi.
41. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente
entre: -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.
42. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es independientemente -H, o se
selecciona entre: halo, C_{1-7}alquilo, y
C_{1-7}alcoxi.
43. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente
entre: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.
44. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente
entre: -H, -F, y -OMe.
45. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{6N}, y R^{7N} es -H.
46. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, en el que cada uno de R^{3N}, R^{4N},
R^{5N}, R^{6N}, y R^{7N} es -H.
47. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre compuestos que tienen las siguientes fórmulas y
sales, ésteres, amidas, solvatos, e hidratos de los mismos
farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{O} es
-H;
en el que Ar es un grupo de la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{SO} se selecciona entre:
(i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que p es un entero entre 0 y
5, y cada R^{P} se selecciona independientemente entre: -F, -Cl,
-Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt;
y
\vskip1.000000\baselineskip
(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que q es un entero entre 0 y
3; r es un entero entre 0 y 4; y cada R^{P} se selecciona
independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt;
y en el
que:
cada uno de R^{3N}, R^{4N}, R^{5N},
R^{6N}, y R^{7N} se selecciona independientemente entre: -H, -F,
-Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, y -OEt.
\vskip1.000000\baselineskip
48. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, ésteres,
solvatos, e hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
49. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, ésteres,
solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:
50. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado entre el siguiente compuesto y sales, ésteres,
solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo:
51. Composición que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50 y un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
52. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de
tratamiento del cuerpo humano o animal.
53. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de una condición proliferativa.
54. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de
tratamiento del cáncer.
55. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de
tratamiento del cáncer de colon.
56. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de cáncer renal.
57. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50 para su uso en un procedimiento de
tratamiento de melanoma.
58. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de una condición proliferativa.
59. utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de cáncer.
60. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de cáncer de colon.
61. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de cáncer renal.
62. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de melanoma.
63. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 50 para la fabricación de un medicamento
para su uso en el tratamiento de una condición mediada mediante
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa.
64. Procedimiento de inhibición de
tiorredoxina/tiorredoxina reductasa en una célula, in vitro,
que comprende contactar dicha célula con una cantidad efectiva de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 50.
65. Procedimiento de regulación de proliferación
celular, in vitro, que comprende contactar una célula con una
cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 50.
66. Procedimiento de (a) inhibición de
proliferación celular; (b) inhibición de la progresión del ciclo
celular; (c) promoción de la apóptosis; o (d) una combinación de uno
o más de los mismos, in vitro, que comprende contactar una
célula con una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 50.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/GB2002/005842 WO2004056361A1 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | 4-(1-(sulfonyl)-1h-indol-2-yl)-4-(hydroxy)-cyclohexa-2,5-dienone compounds and analogs thereof as therapeutic agents |
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