KR20050090406A - 치료제로서의4-(1-(설포닐)-1ｈ-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에논 화합물 및 이의 유사체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히 항증식제, 항암제 및/또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제인, 하기 화학식 1의 화합물을 비롯하여 특정 4-(1-(설포닐)-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에논 화합물 및 이의 유사체, 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형에 관한 것이다:

화학식 1

(상기 식에서, Ar은 1-(설포닐)-1H-인돌-2-일 기이고; α로 표시된 결합은 개별적으로 (a) 단일 결합; 또는 (b) 이중 결합이고; β로 표시된 결합은 개별적으로 (a) 단일 결합; 또는 (b) 이중 결합이고; -OR^O 기는 개별적으로 (a) -OH; (b) 에테르기(예, -OMe); 또는 (c) 아실옥시(즉, 역 에스테르)기(예, -OC(=O)Me)이고; R², R³, R⁵ 및 R⁶ 각각은 개별적으로 고리 치환기로서, (a) H; (b) 1가 한자리 치환기; 또는 (c) 인접 고리 치환기와 함께, 또한 상기 고리 치환기가 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하는 고리 치환기임)

본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 예를 들어, 증식성 병태(예, 암) 및/또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태의 치료를 위한 시험관 내 및 생체 내에서의 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

치료제로서의 4-(1-(설포닐)-1Ｈ-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에논 화합물 및 이의 유사체{4-(1-(SULFONYL)-1H-INDOL-2-YL)-4-(HYDROXY)-CYCLOHEXA-2,5-DIENONE COMPOUNDS AND ANALOGS THEREOF AS THERAPEUTIC AGENTS}

본 발명은 일반적으로 치료제 분야에 관한 것으로, 더 구체적으로는 특히 항증식제, 항암제 및/또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제인 특정 4-(1-(설포닐)-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에논 화합물 및 이의 유사체에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 예를 들어, 증식성 병태, 암 및/또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태의 치료에 대한 시험관 내 및 생체 내에서의 상기 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.

본원에서 달리 요구하지 않는다면, 하기 청구의 범위를 비롯하여 본 명세서 내의, "포함하다"와 이의 활용형 어휘는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수군 또는 단계군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수군 또는 단계군도 배제하지는 않음을 이해할 것이다.

본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 것과 같이, 본원에서 달리 지시하지 않는다면, 단수 형태가 복수 지시물을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, 단수 형태의 "약학적 담체"는 둘 이상의 상기 담체 혼합물 등을 포함한다.

본원에서 "약"이라고 표시된 특정 값부터, 및/또는 "약"이라고 표시된 특정 값까지의 범위로서 종종 표현된다. 상기 범위로 표시된 경우, 또 다른 구체예는 한 특정 값부터, 및/또는 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 근사값으로 표현되는 경우, 선행사 "약"의 사용으로, 특정 값이 다른 구체예를 형성함이 이해될 것이다.

페놀성 생체이물질(xenobiotics)은 다양한 방법(예, 산화, 글루쿠론산화, 황산화, 메틸화, 아세틸화 등)으로 세포 시스템에 의해 변형될 수 있고, 특정 페놀성 단백질 티로신 키나제(PTK) 억제제의 불안정성이 기록되어 있다. 예를 들어, 하기에 나타낸 항종양 PTK 억제제 에르브스타틴(erbstatin)은 태아 소 혈청에서 반감기가 짧은 것(< 30분)으로 알려져 있고(예, 문헌 [Umezawa et al., 1991]을 참고), 분리된 효소에 대한 하기의 티르포스틴(tyrphostin)의 활성과, 시험관 내 및 생체 내에서의 이들의 효과 간의 상호관계 결핍은 주목할만하다(예, 문헌 [Rambas et al., 1994]를 참고). 디- 및 트리-페놀성 티르포스틴은 용액 중에서 더 활성인 PTK 억제제로 분해되는 반면(예, 문헌 [Faaland et al., 1991]을 참고), 히드록시기가 없는 티르포스틴은 세포 활성의 개시가 신속하여(예, 문헌 [Reddy et al., 1992]을 참고), 가능한 생활성 단계로서 퀴논 (또는 다른) 부분에 대한 물질대사 산화와 연루되어 있다.

문헌 [Wells et al., 2000]은 하기에 나타낸 일부 벤조티아졸 치환된 퀴놀 유도체를 기재하는데, 여기서 R¹은 -Ac, -Me, -Et, -nPr 또는 -CH₂C≡CH이고, R²는 -Me 또는 -Et이다. 이들 화합물은 시험관 내에서 특정 결장(HCT-116 및 HT29) 및 유방(MCF-7 및 MDA468) 암 세포주에 대한 활성을 가진다고 보고되었다. 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제로 가능한 용도가 상기 문헌에 언급되어 있지 않음을 주목해야 한다.

문헌 [Stevens et al., 2003]은 4-(1H-인돌-2-일) 퀴놀을 비롯한 다양한 4-아릴 퀴놀 및 이의 유사체를 기재하는데(상기 문헌 20 페이지 참고), 상기 1H-인돌-2-일 기는 -H, C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴인 R^N을 나타내는 선택적인 N-치환기(즉, 1-치환기)를 가진다(상기 문헌 22 페이지 참고). 상기 문헌에서는 1H-인돌-2-일 기(예, R^N으로서) 상의 1-설포닐 치환기에 대한 어떠한 교시 또는 제안을 찾을 수 없다.

히드록시시클로헥사디에논 구조를 함유하고, 명백하게 항종양 활성을 가지는 두 개의 화합물이 보고되었다: 히드록실화 플라본-치환된 퀴놀(즉, 크로몬 치환된 퀴놀) (예, 문헌 [Wada et al., 1987] 참고) 및 산화된 에스트론(예, 문헌 [Milic et al., 1999] 참고).

관련된 몇몇 항종양 에폭시퀴놀(예, Manumycin A) (예, 문헌 [Alcaraz et al., 1998] 참고) 및 LL-C 10037α(예, 문헌 [Wipf et al., 1994] 참고)가 알려져있다.

발명의 개요

본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 신규한 활성 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 활성 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 인체 또는 동물체의 치료 방법으로 사용하기 위한 본원에 기재된 활성 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은, 예를 들어, 증식성 병태(예, 암), 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태 등의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 시험관 내 또는 생체 내에서 티오레독신/티오레독신 리덕타제를 억제하는 방법에 관한 것으로, 세포를 본원에 기재된 활성 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 증식을 조절하는 방법에 관한 것으로, 세포를 본원에 기재된 활성 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 (a) 세포 증식을 억제하는 방법; (b) 세포 주기 진행을 억제하는 방법; (c) 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하는 방법; 또는 (d) 시험관 내 또는 생체 내에서, (a)∼(c) 중 하나 이상을 조합한 방법에 관한 것으로, 세포를 본원에 기재된 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은, 예를 들어, 증식성 병태(예, 암), 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태 등의 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 상기 병태를 앓는 피험체에게 본원에 기재된 활성 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 (a) 적절한 용기 내에 및/또는 적절하게 포장하여, 바람직하게는 약학 조성물로서 제공되는 활성 화합물; 및 (b) 사용 설명서(예, 활성 화합물의 투여법에 대해 작성된 설명서)를 포함하는 키트에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 합성법, 또는 본원에 기재된 합성법을 포함하는 방법으로 얻을 수 있는 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 합성법, 또는 본원에 기재된 합성법을 포함하는 방법으로 얻은 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 합성법에 사용하기에 적절한, 본원에 기재된 신규한 중간체에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 본원에 기재된 합성법에서의, 본원에 기재된 상기 신규한 중간체의 용도에 관한 것이다.

당업자에게 이해될 것과 같이, 본 발명의 한 측면의 특징 및 바람직한 구체예 또한 본 발명의 다른 측면과 관련이 있다.

발명의 상세한 설명

화합물

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1을 가지는 화합물 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형에 관한 것이다:

(상기 식에서,

Ar은 1-(설포닐)-1H-인돌-2-일 기이고;

α로 표시된 결합은 개별적으로

(a) 단일 결합; 또는

(b) 이중 결합이고;

β로 표시된 결합은 개별적으로

(a) 단일 결합; 또는

(b) 이중 결합이고;

-OR^O 기는 개별적으로

(a) -OH;

(b) 에테르기(예, -OMe); 또는

(c) 아실옥시(즉, 역 에스테르)기 (예, -OC(=O)Me)이고;

R², R³, R⁵ 및 R⁶ 각각은 개별적으로 고리 치환기로서,

(a) H;

(b) 1가 한자리 치환기; 또는

(c) 인접 고리 치환기와 함께, 또한 상기 고리 치환기가 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하는 고리 치환기임)

광학 이성체

상기 화합물에서, 고리 원자 중 1개, 2개 또는 3개(하기 화학식에서 별표(*)로 표시함)는 (예를 들어, 결합 α 및 β 및 치환기 R², R³, R⁵ 및 R⁶에 따라) 키랄일 수 있고, 만약 그러하다면, R 또는 S 배열로 존재할 수 있음에 주목해야 한다. 달리 언급하지 않는다면, 생성된 광학 이성체(하기에 기재됨)는 배열에 대해서는 언급하지 않은, 상응하는 구조에 포함된다.

결합 α 및 β

α로 표시된 결합은 개별적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.

β로 표시된 결합은 개별적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.

한 구체예에서,

(a) α는 개별적으로 이중 결합이고, β는 개별적으로 이중 결합이거나; 또는

(b) α는 개별적으로 단일 결합이고, β는 개별적으로 단일 결합이다.

한 구체예에서, α는 개별적으로 이중 결합이고, β는 개별적으로 이중 결합이다(및 화합물은 치환된 시클로헥사-2,5-디에논임):

한 구체예에서, α는 개별적으로 단일 결합이고, β는 개별적으로 단일 결합이다(및 화합물은 치환된 시클로헥산-2-온임):

한 구체예에서, α는 개별적으로 단일 결합이고, β는 개별적으로 이중 결합이다(및 화합물은 치환된 시클로헥스-2-에논임):

본원의 α 및 β에 있어서, "이중" 결합은 단순한 이중 결합(예, 시클로헥센 중 이중 결합) 및 방향족 "이중" 결합(예, 벤젠 중 탄소-탄소 결합) 모두를 포함한다는 것에 주목해야 한다.

퀴놀 고리 치환기 R ² , R ³ , R ⁵ 및 R ⁶

고리 치환기 R², R³, R⁵ 및 R⁶는 화합물의 물리적 또는 생물학적 특성을 향상시키기 위해, 예를 들어, 수용성 및/또는 생체이용률을 향상시키기 위해 선택될 수 있다.

한 구체예에서, R², R³, R⁵ 및 R⁶ 각각은 개별적으로 고리 치환기로서,

(a) H;

또는

(b) 1가 한자리 치환기(예를 들어, "퀴놀 고리 치환기: 1가 한자리 치환기"라는 제목으로 하기에 기재된 바와 같음);

또는

(c) 인접 고리 치환기와 함께, 또한 상기 고리 치환기가 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하는 고리 치환기(예를 들어, "퀴놀 고리 치환기: 융합 고리"라는 제목으로 하기에 기재된 바와 같음)이다.

퀴놀 고리 치환기: 1가 한자리 치환기

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기(예, R², R³, R⁵ 및 R⁶로 상기 언급됨)는 하기에 기재된 바와 같이 개별적으로 R^P, 또는 티올 또는 티오에테르 기(예를 들어, "퀴놀 고리 치환기: 티올 및 티오에테르"라는 제목으로 하기에 기재된 바와 같음)이다.

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기는 개별적으로

히드록시(-OH);

할로;

아지도;

C_1-7알킬,

(예, 할로-C_1-7알킬;

아미노-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-아미노);

카르복시-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-COOH);

히드록시-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-OH);

C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함);

에테르,

(예, C_1-7알콕시;

할로-C_1-7알콕시;

아미노-C_1-7알콕시(예, -O(CH₂)_w-아미노);

카르복시-C_1-7알콕시(예, -O(CH₂)_w-COOH);

히드록시-C_1-7알콕시(예, -O(CH₂)_w-OH);

C_5-20아릴-C_1-7알콕시를 포함);

아실,

(예, C_1-7알킬-아실;

할로-C_1-7알킬-아실;

아미노-C_1-7알킬-아실(예, -C(=O)(CH₂)_w-아미노);

카르복시-C_1-7알킬-아실(예, -C(=O)(CH₂)_w-COOH);

히드록시-C_1-7알킬-아실(예, -C(=O)(CH₂)_w-OH);

C_5-20아릴-C_1-7알킬-아실;

C_5-20아릴-아실을 포함); 및

티올(-SH);

티오에테르 중에서 선택되며; 상기 w는 정수 1∼7, 바람직하게는 1∼4, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기는 개별적으로

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-N₃;

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu;

-OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-tBu;

-C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)nPr, -C(=O)iPr, -C(=O)tBu, -C(=O)Ph, -C(=O)Bn;

-SH;

-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH₂-Ph, -S-Ph;

시스테인, 호모시스테인, 글루타티온, 또는 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산이고, y는 정수 1∼6임) 형의 펩티드로부터 유도된 티오에테르기 중에서 선택된다. .

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기는 개별적으로 히드록시, 할로, C_1-7알콕시, 티올 및 티오에테르 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기는 개별적으로

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-OMe, -OEt, -O-nPr, -O-iPr, -O-tBu;

-SH;

-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH₂-Ph, -S-Ph;

시스테인, 호모시스테인, 글루타티온, 또는 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산이고, y는 정수 1∼6임) 형의 펩티드로부터 유도된 티오에테르기 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기는 개별적으로 할로, 티올 및 티오에테르에서 선택된다.

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기는 개별적으로

-F, -Cl, -Br, -I;

-SH;

-SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH₂-Ph, -S-Ph;

시스테인, 호모시스테인, 글루타티온, 또는 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산이고, y는 정수 1∼6임) 형의 펩티드로부터 유도된 티오에테르기 중에서 선택된다.

퀴놀 고리 치환기: 티올 및 티오에테르

한 구체예에서, 상기 1가 한자리 치환기(들) R², R³, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 티올(-SH) 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, α는 이중 결합이고, β는 이중 결합인 경우: 티올 및 티오에테르는 상기 1가 한자리 치환기 R², R³, R⁵ 및 R⁶에 대한 대안에서 제외된다.

한 구체예에서, R³ 및 R⁵ 중 하나 또는 모두는 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, R³ 및 R⁵ 중 정확히 하나는 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, R³ 및 R⁵ 각각은 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, R³ 및 R⁵ 중 하나 또는 모두가 티올 또는 티오에테르 기인 경우; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이다.

한 구체예에서, R³가 티올 또는 티오에테르 기인 경우; β는 단일 결합이다.

한 구체예에서, R⁵가 티올 또는 티오에테르 기인 경우; α는 단일 결합이다.

한 구체예에서, R³ 및 R⁵ 각각이 티올 또는 티오에테르 기인 경우; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이다.

한 구체예에서, α는 단일 결합이고, β는 단일 결합이며: 상기 1가 한자리 치환기 R², R³, R⁵ 및 R⁶ 중 하나 이상은 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, α는 단일 결합이고, β는 단일 결합이며: R³ 및 R⁵ 중 하나 또는 모두는 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, α는 단일 결합이고, β는 단일 결합이며: R³ 및 R⁵ 중 정확히 하나는 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, α는 단일 결합이고, β는 단일 결합이며: R³ 및 R⁵ 각각은 티올 또는 티오에테르 기이다.

한 구체예에서, α는 단일 결합이고, β는 단일 결합이며: R³ 및 R⁵ 각각은 티오에테르 기이고: R³ 및 R⁵은 연결되어 있다. 예를 들어, R³ 및 R⁵는 함께 서열 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산(예, α-아미노산)이고, y는 정수 1∼6(예, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)임)를 포함하는 펩티드의 한 부분을 형성할 수 있고, 두 개의 시스테인 잔기의 -SH기는 시클로헥사-2,5-디에논 고리에 결합한다.

상기 화합물은 시클로헥스-2,5-디에논에 상응하는 모노- 및 디-티올 부가물로 간주할 수 있다(하기 참고).

상기 경우에서, 티올 및 티오에테르 기는 총괄하여 -SR^S로 나타낼 수 있다.

한 구체예에서, R^S는 -H 또는 하나 이상의 치환기(예, 히드록시, 카르복시, 카르복실레이트, 아실옥시, 아미노, 아미도 및 아실 아미도 기)를 선택적으로 보유하는 유기 기(통상적으로 수소 이외에 1∼30개의 원자)이다.

한 구체예에서

(a) R^S는 -H, C_1-7알킬(예, C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함), C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되거나; 또는

(b) -SR^S는 티올-함유 아미노산 또는 펩티드로부터 유도되는 티오에테르기이다.

한 구체예에서:

(a) R^S는 -H, C_1-7알킬(예, C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함) 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되거나; 또는

(b) -SR^S는 티올-함유 아미노산 또는 펩티드로부터 유도되는 티오에테르기이다.

한 구체예에서:

(a) R^S는 -H, C_1-7알킬(예, C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함) 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서:

(b) -SR^S는 티올-함유 아미노산 또는 펩티드로부터 유도되는 티오에테르기이다.

한 구체예에서, -SR^S는, 예를 들어, 티올-함유 아미노산(예, 시스테인, 호모시스테인 등) 또는 티올-함유 펩티드(예, 티올-함유 아미노산을 포함하는 펩티드)와 같은 티올-함유 화합물, 예를 들어, 글루타티온 및 서열 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산(예, α-아미노산)이고, y는 정수 1∼6(예, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)임)를 포함하는 펩티드(예, 4∼100개, 바람직하게는 4∼20개, 더 바람직하게는 4∼10개의 아미노산을 포함)로부터 유도되는 티오에테르기 뿐 아니라 이의 에스테르(예, 메틸 에스테르) 및 아미드(예, 아세트산 아미드)이다.

상기 기의 몇몇 예는 하기에 나타나 있다(여기서, n은, 예를 들어 1, 2 또는 3임):

한 구체예에서

(a) R^S는 -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CH₂-Ph, -Ph 중에서 선택되거나; 또는

(b) -SR^S는 시스테인, 호모시스테인, 글루타티온, 또는 서열 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산이고, y는 정수 1∼6임)를 포함하는 펩티드로부터 유도된 티오에테르기이다.

본원에 기재된 시클로헥사-2,5-디에논 화합물은 티올과의 첨가 반응으로 티올 모노- 및/또는 디-부가물을 얻는다(하기의 "합성" 참고). 임의의 특정 이론에 결부시키지 않는다면, 첨가 반응은 가역적이고, 상기 부가물은 원래의 시클로헥사-2,5-디에논 화합물을 얻기 위해, 예를 들어, 생체 내에서 제거 반응을 진행할 수 있다고 생각된다. 이러한 방법으로, 티올 모노- 및/또는 디-부가물은 상응하는 시클로헥사-2,5-디에논 화합물에 대한 프로드러그(prodrug)로서 작용할 수 있고; 티올 모노- 및/또는 디-부가물은 또한 상응하는 시클로헥사-2,5-디에논 화합물과 비교했을 때 개선된 특성(예, 수용성)을 가질 수 있다.

퀴놀 고리 치환기: 융합 고리 없음

한 구체예에서, R², R³, R⁵ 및 R⁶ 각각은 개별적으로 고리 치환기로서,

(a) H;

또는

(b) 1가 한자리 치환기(예를 들어, "퀴놀 고리 치환기: 1가 한자리 치환기"라는 제목으로 하기에 기재됨)이다.

한 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α, β, R², R³, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같으며, R² 및 R³는 융합 고리를 형성하지 않는다:

한 구체예에서, R² 및 R³는 -H이고; α, β, R⁵, R⁶, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같으나, R⁵ 및 R⁶는 융합 고리를 형성하지 않는다:

한 구체예에서, R² 및 R⁶는 -H이고; α, β, R³, R⁵, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R³ 및 R⁵는 -H이고; α, β, R², R⁶, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고;α, β, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 이중 결합이고; β는 이중 결합이며; Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이며; Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 단일 결합이고; β는 이중 결합이며; Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

고리 치환기: 융합 고리

한 구체예에서, 하나 이상의 고리 치환기(예, R³, R⁴, R⁵ 또는 R⁶)는 인접 고리 치환기(즉, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶의 나머지에서 선택됨)와 함께, 및 상기 고리 치환기가 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성한다(주요 고리에 융합됨).

한 구체예에서,

(a) R² 및 R³는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하거나;

(b) R⁵ 및 R⁶는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하거나; 또는

(c) (a)와 (b) 모두이다.

한 구체예에서, 융합 고리(또는, 두 개의 융합 고리가 있는 경우, 상기 융합 고리 중 하나, 또는 이들 각각)는 융합된 방향족 고리이다.

한 구체예에서, 융합 고리(또는, 두 개의 융합 고리가 있는 경우, 상기 융합 고리 중 하나, 또는 이들 각각)는 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리이다.

한 구체예에서, 융합 고리(또는, 두 개의 융합 고리가 있는 경우, 상기 융합 고리 중 하나, 또는 이들 각각)는 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리이다.

한 구체예에서, 융합 고리(또는, 두 개의 융합 고리가 있는 경우, 상기 융합 고리 중 하나, 또는 이들 각각)는 6개의 고리 탄소 원자를 가지는 융합된 방향족 고리이다.

고리 치환기가 이들이 결합된 고리 원자와 함께 방향족 고리를 형성하는 경우(주 고리와 융합), 상기 고리 그 자체는, 예를 들어, R^P로 정의되는 하나 이상의 아릴 치환기로 치환될 수 있다.

한 구체예에서, R² 및 R³는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 상기 기재된 바와 같이 융합 고리를 형성한다(예, 융합된 방향족 고리; 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리; 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리; 6개의 고리 탄소 원자를 가지는 융합된 방향족 고리).

한 구체예에서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이며; α, Ar, R^O, R⁵ 및 R⁶는 본원에 정의된 바와 같다:

추가 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 융합 고리를 형성하지 않는다.

한 구체예에서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이고; R⁵는 -H이며; α, R⁶, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이고; R⁶는 -H이며; α, R⁵, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이고; R⁵ 및 R⁶는 -H이며; α, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이고; R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 이중 결합이며; Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 상기 기재된 바와 같이 융합 고리를 형성한다(예, 융합된 방향족 고리; 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리; 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리; 6개의 고리 탄소 원자를 가지는 융합된 방향족 고리).

한 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 융합 벤젠 고리를 형성하고; α는 이중 결합이며; β, R², R³, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

추가 구체예에서, R² 및 R³는 융합 고리를 형성하지 않는다.

한 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 융합 벤젠 고리를 형성하고; α는 이중 결합이고; R³는 -H이며; β, R², Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R⁵ 및 R⁶는 융합 벤젠 고리를 형성하고; α는 이중 결합이고; R²는 -H이며; β, R³, Ar 및 R^O는 본원에 정의된 바와 같다:

옥시 치환기 R ⁰

옥시 치환기 R^O는 개별적으로: (a) -H; 또는: (b) -H 이외의 것이다.

한 구체예에서, -OR^O 기는 개별적으로

(a) -OH;

(b) 에테르기(예, -OMe); 또는

(c) 아실옥시(즉, 역 에스테르)기 (예, -OC(=O)Me)이다.

한 구체예에서, R^O는 개별적으로

(a) -H;

(b) C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되거나; 또는

(c) C_1-7알킬-아실, C_3-20헤테로시클릴-아실 또는 C_5-20아릴-아실이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^O는 비치환된다.

한 구체예에서, R^O는 치환된다.

옥시 치환체 R ⁰ 는 -H임

한 구체예에서, R^O는 개별적으로 -H이다.

한 구체예에서, R^O는 -H이고; R², R³, R⁵, R⁶, α, β 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; α는 이중 결합이고; β는 이중 결합이며; R², R³, R⁵, R⁶ 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이며; R², R³, R⁵, R⁶ 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이며; R², R³, R⁵, R⁶ 및 Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 이중 결합이고; β는 이중 결합이며; Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이며; Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 단일 결합이고; β는 단일 결합이며; Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

한 구체예에서, R^O는 -H이고; R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 이중 결합이고; β는 이중 결합이며; Ar은 본원에 정의된 바와 같다:

옥시 치환기 R ^O 는 -H 이외의 것임

한 구체예에서, R^O는 개별적으로 -H 이외의 것이다.

임의의 특정 이론에 결부시키지 않는다면, -OR^O 기는 전환되어(예, 가수분해, 대사 등), 생체 내에서 -OH 기를 제공한다고 생각된다. 결과적으로, 한 구체예에서, -OR^O 기는 생체 내에서 쉽게 가수분해 되도록 선택된다.

한 구체예에서, -OR^O 기는 개별적으로

(b) 에테르기; 또는

(c) 아실옥시(즉, 역 에스테르)기이다.

한 구체예에서, -OR^O 기는 개별적으로 (b)이다.

한 구체예에서, -OR^O 기는 개별적으로 (c)이다.

한 구체예에서, R^O는 개별적으로

(b) C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되고;

(c) C_1-7알킬-아실, C_3-20헤테로시클릴-아실 또는 C_5-20아릴-아실이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, -OR^O 기는 개별적으로(b)이다.

한 구체예에서, -OR^O 기는 개별적으로(c)이다.

한 구체예에서, R^O는 비치환된다.

한 구체예에서, R^O는 치환된다.

한 구체예에서, R^O는 하기의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다:

히드록시(-OH);

할로;

카르복시(-COOH);

아미노; 및,

C_5-20아릴.

한 구체예에서, R^O는 화학식 -C(=O)-J-K(여기서, J는 C_1-7알킬렌기이고, K는 아미노기임)의 아미노-C_1-7알킬-아실기이다. 한 구체예에서, R^O는 -C(=O)(CH₂)_n-K(여기서, n은 정수 1∼7, 바람직하게는 1∼3이고, K는 아미노기임)이다. 예를 들어, 한 구체예에서, R^O는 -C(=O)CH₂CH₂CH₂NH₂이다.

아릴기 Ar

아릴기 Ar은 1-(설포닐)-1H-인돌-2-일 기이다.

한 구체예에서, Ar은 하기 화학식의 기이다:

(상기 식에서,

R^SO는 개별적으로 설포닐 치환기이고;

R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 인돌릴 치환기임)

설포닐 치환기 R ^SO

한 구체예에서, 설포닐 치환기 R^SO는 C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_1-7알킬 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_1-7알킬이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_3-20헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 비치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된다.

치환기의 예는, 예를 들어 R^P에 대해 정의한 바와 같이, 하기에 기재된다.

설포닐 치환기 R ^SO : 알킬 설포닐

한 구체예에서, R^SO는 C_1-7알킬이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_1-6알킬이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_1-5알킬이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_1-4알킬이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_1-3알킬이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 메틸 또는 에틸이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 메틸이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 비치환된다.

치환기의 예는, 예를 들어 R^P에 대해 정의한 바와 같이, 하기에 기재된다.

R^SO가 -Me인 경우, 설포닐기 -S0₂R^SO는 "메실"이다.

R^SO가 -CF₃인 경우, 설포닐기 -SO₂R^SO는 "트리플릴"이다.

R^SO가 -Et인 경우, 설포닐기 -S0₂R^SO는 "에실"이다.

R^SO가 -C₄F₉인 경우, 설포닐기 -S0₂R^SO는 "노나플릴"이다.

R^SO가 -CH₂CF₃인 경우, 설포닐기 -SO₂R^SO는 "트레실"이다.

설포닐 치환기 R ^SO : 알킬 설포닐: 치환기

한 구체예에서, R^SO는 R^P에 대해 정의한 바와 같이 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된, C_1-7알킬(또는 상기 정의된 바와 같음)이다.

한 구체예에서, R^SO는 하기의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된, C_1-7알킬(또는 상기 정의된 바와 같음)이다:

히드록시(-OH);

할로;

카르복시(-COOH);

아미노; 및,

C_5-20아릴.

한 구체예에서, R^SO는

히드록시-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-OH);

할로-C_1-7알킬;

카르복시-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-COOH);

아미노-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-아미노); 및,

C_5-20아릴-C_1-7알킬 중에서 선택되며; 상기 w는 정수 1∼7, 바람직하게는 1∼4, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.

설포닐 치환기 R ^SO : 헤테로시클릴 설포닐

한 구체예에서, R^SO는 C_3-20헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-20헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-15헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-12헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-10헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-9헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-7헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-6헤테로시클릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 비치환된다.

치환기의 예는, 예를 들어 R^P에 대해 정의한 바와 같이, 하기에 기재된다.

설포닐 치환기 R ^SO : 아릴 설포닐

한 구체예에서, R^SO는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-20카르보아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-10아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-10카르보아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 나프틸 또는 페닐이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 나프틸이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-6아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 C_5-6카르보아릴이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 페닐이고, 선택적으로 치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 비치환된다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된다.

치환기의 예는, 예를 들어 R^P에 대해 정의한 바와 같이, 하기에 기재된다.

설포닐 치환기 R ^SO : 페닐 설포닐

한 구체예에서, R^SO는 선택적으로 치환된 치환된 페닐기이다:

(상기 식에서, p는 정수 0∼5이고, 각 R^P는 페닐 치환기임)

한 구체예에서, R^SO는 비치환된 페닐기이다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된 페닐기이다.

한 구체예에서, p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

한 구체예에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

한 구체예에서, p는 0, 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, p는 0, 1 또는 2이다.

한 구체예에서, p는 0 또는 1이다.

한 구체예에서, p는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

한 구체예에서, p는 1, 2, 3 또는 4이다.

한 구체예에서, p는 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, p는 1 또는 2이다.

한 구체예에서, p는 0이다.

한 구체예에서, p는 1이다.

한 구체예에서, p는 2이다.

한 구체예에서, p는 3이다.

한 구체예에서, p는 4이다.

한 구체예에서, p는 5이다.

페닐기가 완전수 미만의 치환기를 가진다면, 상기 치환기는 임의의 조합으로 배열할 수 있다. 예를 들어, 페닐기가 수소 이외에 하나의 치환기를 가진다면, 이는 2-, 3- 또는 4번 위치에 있을 것이다. 유사하게, 페닐기가 수소 이외에 두 개의 치환기를 가진다면, 이는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5번 위치에 있을 것이다. 페닐기가 수소 이외에 세 개의 치환기를 가진다면, 이는, 예를 들어, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,5,6- 또는 3,4,5번 위치에 있을 것이다. 페닐기가 수소 이외에 네 개의 치환기를 가진다면, 이는, 예를 들어, 3,4,5,6-, 2,4,5,6-, 2,3,5,6-, 2,3,4,6- 또는 2,3,4,5번 위치에 있을 것이다.

한 구체예에서, p는 3이고, R^P 기는 2-, 4- 및 6번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 3이고, R^P 기는 3-, 4- 및 5번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 2이고, R^P 기는 2- 및 4번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 2이고, R^P 기는 2- 및 5번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 2이고, R^P 기는 2- 및 6번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 2이고, R^P 기는 3- 및 4번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 2이고, R^P 기는 3- 및 5번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 1이고, R^P는 2-, 3- 또는 4번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 1이고, R^P는 2- 또는 4번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 1이고, R^P는 2번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 1이고, R^P는 3번 위치에 있다.

한 구체예에서, p는 1이고, R^P는 4번 위치에 있다.

치환기의 예는 하기에 기재되어 있다.

R^SO가 -Ph인 경우, 설포닐기 -S0₂R^SO는 "베실"이다.

R^SO가 4-Me인 경우, 설포닐기 -S0₂R^SO는 "토실"이다.

R^SO가 4-Cl인 경우, 설포닐기 -SO₂R^SO는 "클로실"이다.

R^SO가 4-Br인 경우, 설포닐기 -SO₂R^SO는 "브로실"이다.

R^SO가 4-NO₂인 경우, 설포닐기 -SO₂R^SO는 "노실"이다.

설포닐 치환기 R ^SO : 나프틸 설포닐

한 구체예에서, R^SO는 선택적으로 치환된 나프트-1-일 기 또는 나프트-2-일 기이다:

(상기 식에서, q는 정수 0∼3이고; r은 정수 0∼4이며; 각 R^P는 나프틸 치환기임)

한 구체예에서, R^SO는 비치환된 나프트-1-일 기 또는 나프트-2-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된 나프트-1-일 기 또는 나프트-2-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 선택적으로 치환된 나프트-1-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 비치환된 나프트-1-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된 나프트-1-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 선택적으로 치환된 나프트-2-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 비치환된 나프트-2-일 기이다.

한 구체예에서, R^SO는 치환된 나프트-2-일 기이다.

한 구체예에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, q는 0, 1 또는 2이다.

한 구체예에서, q는 0 또는 1이다.

한 구체예에서, q는 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, q는 1 또는 2이다.

한 구체예에서, q는 0이다.

한 구체예에서, q는 1이다.

한 구체예에서, q는 2이다.

한 구체예에서, q는 3이다.

한 구체예에서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

한 구체예에서, r은 0, 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, r은 0, 1 또는 2이다.

한 구체예에서, r은 0 또는 1이다.

한 구체예에서, r은 1, 2, 3 또는 4이다.

한 구체예에서, r은 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, r은 1 또는 2이다.

한 구체예에서, r은 0이다.

한 구체예에서, r은 1이다.

한 구체예에서, r은 2이다.

한 구체예에서, r은 3이다.

한 구체예에서, r은 4이다.

치환기의 예는 하기에 기재되어 있다.

R^SO가 5-디메틸아미노나프트-1-일인 경우, 설포닐기 -SO₂R^SO는 "단실"이다.

설포닐 치환기 R ^SO : 페닐 및 나프틸 설포닐: 치환기 R ^P

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로,

할로; 히드록시; 에테르(예, C_1-7알콕시); 포밀; 아실(예, C_1-7알킬아실, C_5-20아릴아실); 카르복시; 에스테르; 아실옥시; 아미도; 아실아미도; 티오아미도; 테트라졸릴; 아미노; 니트로; 아지도; 시아노; 시아나토; 티오시아노; 이소티오시아노; 설프히드릴; 티오에테르(예, C_1-7알킬티오); 설폰산; 설포네이트; 설포닐; 설포닐옥시; 설피닐옥시; 설프아미노; 설폰아미노; 설핀아미노; 설파밀; 설폰아미도; C_1-7알킬(예, 비치환된 C_1-7알킬, C_1-7할로알킬, C_1-7히드록시알킬, C_1-7카르복시알킬, C_1-7아미노알킬, C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함); C_3-20헤테로시클릴; 및 C_5-20아릴(예, C_5-20카르보아릴, C_5-20헤테로아릴, C_1-7알킬-C_5-20아릴 및 C_2-20할로아릴을 포함) 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

히드록시(-OH);

할로;

시아노(-CN);

카르복시(-COOH);

아지도;

에스테르;

아미노,

(예, C_1-7알킬-아미노;

아미노-C_1-7알킬-아미노(예, -NH(CH₂)_w-아미노)를 포함);

C_1-7알킬,

(예, 할로-C_1-7알킬;

아미노-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-아미노);

카르복시-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-COOH);

히드록시-C_1-7알킬(예, -(CH₂)_w-OH);

C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함);

에테르,

(예, C_1-7알콕시;

할로-C_1-7알콕시;

아미노-C_1-7알콕시(예, -O(CH₂)_w-아미노);

카르복시-C_1-7알콕시(예, -O(CH₂)_w-COOH);

히드록시-C_1-7알콕시(예, -O(CH₂)_w-OH);

C_5-20아릴-C_1-7알콕시를 포함);

아실,

(예, C_1-7알킬-아실;

할로-C_1-7알킬-아실;

아미노-C_1-7알킬-아실(예, -C(=O)(CH₂)_w-아미노);

카르복시-C_1-7알킬-아실(예, -C(=O)(CH₂)_w-COOH);

히드록시-C_1-7알킬-아실(예, -C(=O)(CH₂)_w-OH);

C_5-20아릴-C_1-7알킬-아실;

C_5-20아릴-아실을 포함);

C_5-20아릴 중에서 선택되며; 상기 w는 정수 1∼7, 바람직하게는 1∼4, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-CN;

-COOH;

-N₃;

-COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh, -COOCH₂Ph;

-NH₂, -NHMe, -NHEt, -NMe₂, -NEt₂;

피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-메틸-피페라지노;

-NH(CH₂)_w-NH₂, -NH(CH₂)_w-NHMe, -NH(CH₂)_w-NMe₂, -NH(CH₂)_w-NEt₂;

-Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu;

-CH₂F, -CH₂Cl, -CF₃, -CCl₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -C(CF₃)₃;

-(CH₂)_w-NH₂, -(CH₂)_w-NHMe, -(CH₂)_w-NMe₂, -(CH₂)_w-NEt₂;

-(CH₂)_w-COOH;

-(CH₂)_w-OH;

-CH₂Ph;

-OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu, -OtBu;

-OCH₂F, -OCH₂Cl, -OCF₃, -OCCl₃, -OCF₂CF₃, -OCH₂CF₃, -OC(CF₃)₃;

-O(CH₂)_w-NH₂, -O(CH₂)_w-NHMe, -O(CH₂)_w-NMe₂, -O(CH₂)_w-NEt₂;

-O(CH₂)_w-COOH;

-O(CH₂)_w-OH;

-OCH₂Ph;

-C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr, -C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu, -C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;

-C(=O)CH₂F, -C(=O)CH₂Cl, -C(=O)CF₃, -C(=O)CCl₃, -C(=O)CF₂CF₃, -C(=O)CH₂CF₃, -C(=O)C(CF₃)₃;

-C(=O)(CH₂)_w-NH₂, -C(=O)(CH₂)_w-NHMe, -C(=O)(CH₂)_w-NMe₂, -C(=O)(CH₂)_w-NEt₂;

-C(=O)(CH₂)_w-COOH;

-C(=O(CH₂)_w-OH;

-C(=O)CH₂Ph;

-Ph 중에서 선택되며; 상기 w는 정수 1∼7, 바람직하게는 1∼4, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

히드록시(-OH);

할로;

C_1-7알킬;

할로-C_1-7알킬;

C_1-7알콕시;

할로-C_1-7알킬 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

-OH;

-F, -Cl, -Br, -I;

-Me, -Et;

-CF₃, -CH₂CF₃, -C₄F₉;

-OMe, -OEt;

-OCF₃, -OCH₂CF₃, -OC₄F₉ 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

할로;

C_1-7알킬;

C_1-7알콕시 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

-F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt 중에서 선택된다.

한 구체예에서, 각 R^P는 개별적으로

-F, -Me, -OMe 중에서 선택된다.

인돌-2-일 고리 치환기: R ^3N , R ^4N , R ^5N , R ^6N 및 R ^7N

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 -H, 또는 R^P에 대해 상기 정의한 바와 같다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 -H, 또는

히드록시(-OH);

할로;

C_1-7알킬;

C_1-7알콕시 중에서 선택된다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로

-H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt 중에서 선택된다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 -H, 또는:

할로;

C_1-7알킬;

C_1-7알콕시 중에서 선택된다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로:

-H, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt 중에서 선택된다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로

-H, -F, -OMe 중에서 선택된다.

한 구체예에서, R^3N은 -H이다.

한 구체예에서, R^4N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^4N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^4N, R^5N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^3N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^4N, R^5N 및 R^6N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N 및 R^6N 각각은 -H이다.

한 구체예에서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H이다.

특정 구체예의 예

본 발명의 몇몇 개별 구체예는 하기 화합물을 포함한다:

_

본 발명의 추가 개별 구체예의 예는 하기 화합물을 포함한다:

화학 용어

본원에서 사용된 "카르보", "카르빌", "히드로카르보" 및 "히드로카르빌"이라는 용어는, 탄소 및 수소 원자만 가지는 화합물 및/또는 기를 의미한다(하기의 "카르보시클릭" 참고).

본원에서 사용된 "헤테로"라는 용어는, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어 다가 헤테로원자(또한 고리 헤테로원자로서 적절함)(예, 붕소, 규소, 질소, 인, 산소, 황 및 셀레늄(더 보편적으로는 질소, 산소 및 황)) 및 1가 헤테로원자(예, 불소, 염소, 브롬 및 요오드)를 가지는 화합물 및/또는 기를 의미한다.

본원에서 사용된 "포화된"이라는 용어는, 임의의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 가지지 않는 화합물 및/또는 기를 의미한다.

본원에서 사용된 "불포화된"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 화합물 및/또는 기를 의미한다. 화합물 및/또는 기는 부분적으로 또는 전체적으로 불포화될 수 있다.

본원에서 사용된 "지방족"이라는 용어는, 선형 또는 분지형이지만 환형은 아닌 (또한 "비환식" 또는 "열린-쇄" 기로 알려짐) 화합물 및/또는 기를 의미한다.

본원에서 사용된 "고리"라는 용어는, 3∼10개의 공유 결합된 원자, 더 바람직하게는 3∼8개의 공유 결합된 원자, 더 바람직하게는 5∼6개의 공유 결합된 원자의 닫힌 고리를 의미한다. 고리는 지환족 고리 또는 방향족 고리일 수 있다. 본원에서 사용된 "지환족 고리"라는 용어는, 방향족 고리가 아닌 고리를 의미한다.

본원에서 사용된 "카르보시클릭 고리"라는 용어는, 고리 원자 모두가 탄소 원자인 고리를 의미한다.

본원에서 사용된 "카르보방향족 고리"라는 용어는, 고리 원자 모두가 탄소 원자인 방향족 고리를 의미한다.

본원에서 사용된 "헤테로시클릭 고리"라는 용어는, 고리 원자 중 하나 이상이 다가 고리 헤테로원자(예, 질소, 인, 규소, 산소 또는 황, 더 보편적으로는 질소, 산소 또는 황)인 고리를 의미한다. 바람직하게, 헤테로시클릭 고리는 1∼4개의 헤테로원자를 가진다.

본원에서 사용된 "시클릭 화합물"이라는 용어는, 하나 이상의 고리를 가지는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용된 "시클릴"이라는 용어는, 시클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미한다.

시클릭 화합물이 둘 이상의 고리를 가지는 경우, 상기 고리는 융합되거나(예, 나프탈렌, 데칼린 등으로서), 가교되거나(예, 노르보르난, 아다만탄 등으로서), 나선형이거나(예, 스피로[3.3]헵탄으로서), 또는 이의 조합일 것이다. 하나의 고리를 가지는 시클릭 화합물은 "모노시클릭" 또는 "단핵"으로 언급되지만, 둘 이상의 고리를 가지는 시클릭 화합물은 "폴리시클릭" 또는 "다핵"으로 언급될 수 있다.

본원에서 사용된 "카르보시클릭 화합물"이라는 용어는, 카르보시클릭 고리(들)만 가지는 시클릭 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 "헤테로시클릭 화합물"이라는 용어는, 하나 이상의 헤테로시클릭 고리를 가지는 시클릭 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 "방향족 화합물"이라는 용어는, 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 시클릭 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 "카르보방향족 화합물"이라는 용어는, 카르보방향족 고리(들)만 가지는 시클릭 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 "헤테로방향족 화합물"이라는 용어는, 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 가지는 시클릭 화합물을 의미한다.

본원에서 사용된 "한자리 치환기"라는 용어는, 공유 결합점이 하나인 치환기를 의미한다.

본원에서 사용된 "1가 한자리 치환기"라는 용어는, 단일 결합을 통해 공유 결합점이 하나인 치환기를 의미한다. 상기 치환기의 예는 할로, 히드록시 및 알킬을 포함한다.

본원에서 사용된 "다가 한자리(monodentate) 치환기"라는 용어는, 이중 결합 또는 삼중 결합을 통해 공유 결합점이 하나인 치환기를 의미한다. 상기 치환기의 예는 옥소, 이미노, 알킬리덴 및 알킬리딘을 포함한다.

본원에서 사용된 "두자리(bidentate) 치환기"라는 용어는, 공유 결합점이 2개이고, 두 개의 다른 부분 사이에 결합기로서 작용하는 치환기를 의미한다. 상기 치환기의 예는 알킬렌 및 아릴렌을 포함한다.

치환기

본원에서 사용된 "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 비치환되거나 치환될 수 있는 모 기(parent group)를 의미한다.

달리 언급하지 않는다면, 본원에서 사용된 "치환된"이라는 용어는, 하나 이상의 치환기를 가지는 모 기를 의미한다. "치환기"라는 용어는 통상적인 의미로 본원에서 사용되며, 모 기에 공유 결합되거나, 적절하다면 융합된 화학 부분을 칭한다. 광범위의 치환기는 잘 알려져 있으며, 이의 형성 및 다양한 모 기로의 도입 방법 또한 잘 알려져 있다.

치환기의 예는 하기에 더 상세히 기재되어 있다.

알킬: 본원에서 사용된 "알킬"이라는 용어는, 지방족 또는 지환족일 수 있고, 포화 또는 불포화(예, 부분적인 불포화, 완전한 불포화)일 수 있는, 1∼20개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는다면)를 가지는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미한다. 따라서, "알킬"이라는 용어는 하기에서 논의될 하위-클래스 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 등을 포함한다.

알킬기에 대한 부분에서, 접두어(예, C_1-4, C_1-7, C_1-20, C_2-7, C_3-7 등)는 탄소 원자의 수, 또는 탄소 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용된 "C_1-4알킬"이라는 용어는, 1∼4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 의미한다. 알킬기 군의 예는 C_1-4알킬("저급 알킬"), C_1-7알킬 및 C_1-20알킬을 포함한다. 제1 접두어는, 예를 들어, 불포화 알킬기에 대해, 제1 접두어가 2 이상이어야 하고; 시클릭 알킬기에 대해, 제1 접두어는 3 이상이어야 한다는 등의 다른 제한에 따라 달라질 수 있음에 주목해야 한다.

(비치환된) 포화 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃), 부틸(C₄), 펜틸(C₅), 헥실(C₆), 헵틸(C₇), 옥틸(C₈), 노닐(C₉), 데실(C₁₀), 운데실(C₁₁), 도데실(C₁₂), 트리데실(C₁₃), 테트라데실(C₁₄), 펜타데실(C₁₅) 및 에이코데실(C₂₀)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

(비치환된) 포화 선형 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), n-부틸(C₄), n-펜틸(아밀)(C₅), n-헥실(C₆) 및 n-헵틸(C₇)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

(비치환된) 포화 분지형 알킬기의 예는 이소-프로필(C₃), 이소-부틸(C₄), sec-부틸(C₄), tert-부틸(C₄), 이소-펜틸(C₅) 및 네오-펜틸(C₅)을 포함한다.

알케닐: 본원에서 사용된 "알케닐"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 알킬기를 의미한다. 알케닐기 군의 예는 C_2-4알케닐, C_2-7알케닐, C_2-20알케닐을 포함한다.

(비치환된) 불포화 알케닐기의 예는 에테닐(비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐(-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐(C₄), 펜테닐(C₅) 및 헥세닐(C₆)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

알키닐: 본원에서 사용된 "알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 알킬기를 의미한다. 알키닐기 군의 예는 C_2-4알키닐, C_2-7알키닐, C_2-20알키닐을 포함한다.

(비치환된) 불포화 알키닐기의 예는 에티닐(ethynyl)(에티닐(ethinyl), -C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파길, -CH₂-C≡CH)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

시클로알킬: 본원에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는, 또한 시클릴기인 알킬기; 즉 카르보시클릭 화합물의 카르보시클릭 고리의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미하는 것으로, 카르보시클릭 고리는 포화 또는 불포화(예, 부분적 불포화, 완전한 불포화)일 것이고, 부분은 3∼20개의 고리 원자를 포함하는 3∼20개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는다면)를 가진다. 따라서, "시클로알킬"이라는 용어는 하위-클래스 시클로알케닐 및 시클로알키닐을 포함한다. 바람직하게, 각 고리는 3∼7개의 고리 원자를 가진다. 시클로알킬기 군의 예는 C_3-20시클로알킬, C_3-15시클로알킬, C_3-10시클로알킬, C_3-7시클로알킬을 포함한다.

시클로알킬기의 예는,

포화 모노시클릭 탄화수소 화합물:

시클로프로판(C₃), 시클로부탄(C₄), 시클로펜탄(C₅), 시클로헥산(C₆), 시클로헵탄(C₇), 메틸시클로프로판(C₄), 디메틸시클로프로판(C₅), 메틸시클로부탄(C₅), 디메틸시클로부탄(C₆), 메틸시클로펜탄(C₆), 디메틸시클로펜탄(C₇), 메틸시클로헥산(C₇), 디메틸시클로헥산(C₈), 메탄(C₁₀);

불포화 모노시클릭 탄화수소 화합물:

시클로프로펜(C₃), 시클로부텐(C₄), 시클로펜텐(C₅), 시클로헥센(C₆), 메틸시클로프로펜(C₄), 디메틸시클로프로펜(C₅), 메틸시클로부텐(C₅), 디메틸시클로부텐(C₆), 메틸시클로펜텐(C₆), 디메틸시클로펜텐(C₇), 메틸시클로헥센(C₇), 디메틸시클로헥센(C₈);

포화 폴리시클릭 탄화수소 화합물:

튜제인(C₁), 카레인(C₁), 피네인(C₁₀), 보르네인(C₁₀), 노르카레인(C₇), 노르피네인(C₇), 노르보르네인(C₇), 아다만테인(C₁₀), 데칼린(데카히드로나프탈렌)(C₁₀);

불포화 폴리시클릭 탄화수소 화합물:

캄펜(C₁₀), 리모넨(C₁₀), 피넨(C₁₀);

방향족 고리를 가지는 폴리시클릭 탄화수소 화합물:

인덴(C₉), 인데인(예, 2,3-디히드로-1H-인덴)(C₉), 테트랄린(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)(C₁₀), 아세나프텐(C₁₂), 플루오렌(C₁₃), 페날렌(C₃), 아세페난트렌(C₁₅), 아세안트렌(C₁₆), 콜란트렌(C₂₀)으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

알킬리덴: 본원에서 사용된 "알킬리덴"이라는 용어는, 1∼20개의 탄소 원자(달리 언급하지 않는다면)를 가지는 탄화수소 화합물의 지방족 또는 지환족 탄소 원자로부터 두 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 2가 한자리 부분을 의미한다. 알킬리덴기 군의 예는 C_1-20알킬리덴, C_1-7알킬리덴, C_1-4알킬리덴을 포함한다.

알킬리덴기의 예는 메틸리덴(=CH₂), 에틸리덴(=CH-CH₃), 비닐리덴(=C=CH₂), 이소프로필리덴(=C(CH₃)₂), 시클로펜틸리덴을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환된 알킬리덴기의 예는 벤질리덴(=CH-Ph)이다.

알킬리딘: 본원에서 사용된 "알킬리딘"이라는 용어는, 1∼20개의 탄소 원자(달리 언급되지 않는다면)를 가지는 탄화수소 화합물의 지방족 또는 지환족 탄소 원자로부터 세 개의 수소 원자를 제거하여 얻은 3가 한자리 부분을 의미한다. 알킬리딘기 군의 예는 C_1-20알킬리딘, C_1-7알킬리딘, C_1-4알킬리딘을 포함한다.

알킬리딘기의 예는 메틸리딘(≡CH) 및 에틸리딘(≡C-CH₃)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 치환된 알킬리딘기의 예는 벤질리딘(≡C-Ph)이다.

카르보시클릴: 본원에서 사용된 "카르보시클릴"이라는 용어는, 카르보시클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미하는 것으로, 부분은 3∼20개의 고리 원자(달리 언급되지 않는다면)를 가진다. 바람직하게, 각 고리는 3∼7개의 고리 원자를 가진다.

본원에서, 접두어(예, C_3-20, C_3-7, C_5-6 등)는 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용된 "C_5-6카르보시클릴"이라는 용어는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 카르보시클릴기를 의미한다. 카르보시클릴기 군의 예는 C_3-20카르보시클릴, C_3-10카르보시클릴, C_5-10카르보시클릴, C_3-7카르보시클릴 및 C_5-7카르보시클릴을 포함한다.

카르보시클릭기의 예는 시클로알킬기로 상기 언급된 것; 및 카르보아릴기로 하기 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

헤테로시클릴: 본원에서 사용된 "헤테로시클릴"이라는 용어는, 헤테로시클릭 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미하는 것으로, 부분은 3∼20개의 고리 원자(달리 언급되지 않는다면)를 가지고, 이 중 1∼10개는 고리 헤테로원자이다. 바람직하게, 각 고리는 3∼7개의 고리 원자를 가지고, 이 중 1∼4개는 고리 헤테로원자이다.

본원에서, 접두어(예, C_3-20, C_3-7, C_5-6 등)는, 탄소 원자이든 또는 헤테로원자이든 관련없이, 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용된 "C_5-6헤테로시클릴"이라는 용어는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 헤테로시클릴기를 의미하는 것이다. 헤테로시클릴기 군의 예는 C_3-20헤테로시클릴, C_5-20헤테로시클릴, C_3-15헤테로시클릴, C_5-15헤테로시클릴, C_3-12헤테로시클릴, C_5~12헤테로시클릴, C_3-10헤테로시클릴, C_5-10헤테로시클릴, C_3-7헤테로시클릴, C_5-7헤테로시클릴 및 C_5-6헤테로시클릴을 포함한다.

(비-방향족) 모노시클릭 헤테로시클릴기의 예는,

N₁: 아지리딘(C₃), 아제티딘(C₄), 피롤리딘(테트라히드로피롤)(C₅), 피롤린(예, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤)(C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이조아졸)(C₅), 피페리딘(C₆), 디히드로피리딘(C₆), 테트라히드로피리딘(C₆), 아제핀(C₇);

O₁: 옥시란(C₃), 옥세탄(C₄), 옥솔란(테트라히드로퓨란)(C₅), 옥솔(디히드로퓨란)(C₅), 옥산(테트라히드로피란)(C₆), 디히드로피란(C₆), 피란(C₆), 옥세핀(C₇);

S₁: 티이란(C₃), 티에탄(C₄), 티올란(테트라히드로티오펜)(C₅), 티안(테트라히드로티오피란)(C₆), 티에판(C₇);

O₂: 디옥솔란(C₅), 디옥산(C₆) 및 디옥세판(C₇);

O₃: 트리옥산(C₆);

N₂: 이미다졸리딘(C₅), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C₅), 이미다졸린(C₅), 피라졸린(디히드로피라졸)(C₅), 피페라진(C₆);

N₁O₁: 테트라히드로옥사졸(C₅), 디히드로옥사졸(C₅), 테트라히드로이속사졸(C₅), 디히드로이속사졸(C₅), 모르폴린(C₆), 테트라히드로옥사진(C₆), 디히드로옥사진(C₆), 옥사진(C₆);

N₁S₁: 티아졸린(C₅), 티아졸리딘(C₅), 티오모르폴린(C₆);

N₂0₁: 옥사디아진(C₆);

O₁S₁: 옥사티올(C₅) 및 옥사티안(티옥산)(C₆); 및,

N₁O₁S₁: 옥사티아진(C₆)

으로부터 유도된 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

치환된 (비-방향족) 모노시클릭 헤테로시클릴기의 예는 시클릭 형의 당류(예, 퓨라노즈(C₅)(예, 아라비노퓨라노즈, 릭소퓨라노즈, 리보퓨라노즈 및 자일로퓨라노즈) 및 피라노즈(C₆)(예, 알로피라노즈, 알트로피라노즈, 글루코피라노즈, 만노피라노즈, 굴로피라노즈, 이도피라노즈, 갈락토피라노즈 및 탈로피라노즈))로부터 유도된 것들을 포함한다.

또한 헤테로아릴기인 헤테로시클릴기의 예는 아릴기와 함께 하기에 기재되어 있다.

아릴: 본원에서 사용된 "아릴"이라는 용어는, 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분을 의미하는 것으로, 부분은 3∼20개의 고리 원자(달리 언급되지 않는다면)를 가진다. 바람직하게, 각 고리는 5∼7개의 고리 원자를 가진다.

본원에서, 접두어(예, C_3-20, C_5-7, C_5-6 등)는, 탄소 원자이든 또는 헤테로원자이든 관련없이, 고리 원자의 수, 또는 고리 원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용된 "C_5-6아릴"이라는 용어는, 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 아릴기를 의미하는 것이다. 아릴기 군의 예는 C_3-20아릴, C_5-20아릴, C_5-15아릴, C_5-12아릴, C_5-10아릴, C_5-7아릴, C_5-6아릴, C₅아릴 및 C₆아릴을 포함한다.

고리 원자는, "카르보아릴기"에서와 같이, 모두 탄소 원자일 것이다. 카르보아릴기의 예는 C_3-20카르보아릴, C_5-20카르보아릴, C_5-15카르보아릴, C_5-12카르보아릴, C_5-10카르보아릴, C_5-7카르보아릴, C_5-6카르보아릴, C₅카르보아릴 및 C₆카르보아릴을 포함한다.

카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C₆), 나프탈렌(C₁₀), 아줄렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 나프타센(C₁₈) 및 피렌(C₁₆)으로부터 유도한 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

적어도 하나가 방향족 고리인 융합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예, 2,3-디히드로-1H-인덴)(C₉), 인덴(C₉), 이소인덴(C₉), 테트랄린(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(C₁₀), 아세나프텐(C₁₂), 플루오렌(C₁₃), 페날렌(C₁₃), 아세페난트렌(C₁₅) 및 아세안트렌(C_l6)으로부터 유도되는 기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

대안으로, 고리 원자는, "헤테로아릴기"에서와 같이, 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 것이다. 헤테로아릴기의 예는 C_3-20헤테로아릴, C_5-20헤테로아릴, C_5-15헤테로아릴, C_5-12헤테로아릴, C_5-10헤테로아릴, C_5-7헤테로아릴, C_5-6헤테로아릴, C₅헤테로아릴 및 C₆헤테로아릴을 포함한다.

모노시클릭 헤테로아릴기의 예는,

N₁: 피롤(아졸)(C₅), 피리딘(아진)(C₆);

O₁: 퓨란(옥솔)(C₅);

S₁: 티오펜(티올)(C₅);

N₁O₁: 옥사졸(C₅), 이속사졸(C₅), 이속사진(C₆);

N₂0₁: 옥사디아졸(퓨라잔)(C₅);

N₃0₁: 옥사트리아졸(C₅);

N₁S₁: 티아졸(C₅), 이소티아졸(C₅);

N₂: 이미다졸(1,3-디아졸)(C₅), 피라졸(1,2-디아졸)(C₅), 피리다진(1,2-디아진)(C₆), 피리미딘(1,3-디아진)(C₆)(예, 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진)(C₆);

N₃: 트리아졸(C₅), 트리아진(C₆); 및,

N₄: 테트라졸(C₅)

로부터 유도되는 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

융합 고리를 포함하는 헤테로시클릭기(이의 일부는 또한 헤테로아릴기임)의 예는,

벤조퓨란(O₁), 이소벤조퓨란(O₁), 인돌(N₁), 이소인돌(N₁), 인돌리진(N₁), 인돌린(N₁), 이소인돌린(N₁), 퓨린(N₄)(예, 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸(N₂), 인다졸(N₂), 벤즈옥사졸(N₁O₁), 벤즈이속사졸(N₁O₁), 벤조디옥솔(O₂), 벤조퓨라잔(N₂0₁), 벤조트리아졸(N₃), 벤조티오퓨란(S₁), 벤조티아졸(N₁S₁), 벤조티아디아졸(N₂S)로부터 유도된 C₉헤테로시클릭기(2개의 융합 고리를 가짐);

크로멘(O₁), 이소크로멘(O₁), 크로만(O₁), 이소크로만(O₁), 벤조디옥산(0₂), 퀴놀린(N₁), 이소퀴놀린(N₁), 퀴놀리진(N₁), 벤즈옥사진(N₁O₁), 벤조디아진(N₂), 피리도피리딘(N₂), 퀴녹살린(N₂), 퀴나졸린(N₂), 시놀린(N₂), 프탈라진(N₂), 나프티리딘(N₂), 프테리딘(N₄)으로부터 유도된 C₁₀헤테로시클릭기(2개의 융합 고리를 가짐);

벤조디아제핀(N₂)으로부터 유도된 C₁₁헤테로시클릭기(2개의 융합 고리를 가짐);

카르바졸(N₁), 디벤조퓨란(O₁), 디벤조티오펜(S₁), 카르볼린(N₂), 페리미딘(N₂), 피리도인돌(N₂)로부터 유도된 C₁₃헤테로시클릭기(3개의 융합 고리를 가짐); 및,

아크리딘(N₁), 잔텐(O₁), 티오잔텐(S₁), 옥산트렌(0₂), 페녹사티인(0₁S₁), 페나진(N₂), 페녹사진(N₁O₁), 페노티아진(N₁S₁), 티안트렌(S₂), 페난트리딘(N₁), 페난트롤린(N₂), 페나진(N₂)으로부터 유도된 C₁₄헤테로시클릭기(3개의 융합 고리를 가짐)

를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

-NH- 기의 형태로 질소 고리 원자를 가지는 헤테로시클릭기(헤테로아릴기를 포함)는 N-치환(즉, -NR-로)될 수 있다. 예를 들어, 피롤을 N-메틸 치환하여 N-메틸피롤을 얻을 수 있다. N-치환기의 예는 C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴, C_5-20아릴 및 아실기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

-N= 기의 형태로 질소 고리 원자를 가지는 헤테로시클릭기(헤테로아릴기를 포함)는 N-산화물(즉, -N(→O)= (또한 -N⁺(→0^-)=)로 나타냄))의 형태로 치환될 수 있다. 예를 들어, 퀴놀린을 치환하여 퀴놀린 N-산화물을 얻을 수 있고; 피리딘을 치환하여 피리딘 N-산화물을 얻을 수 있고; 벤조퓨라잔을 치환하여 벤조퓨라잔 N-산화물(벤조퓨록산으로도 알려짐)을 얻을 수 있다.

시클릭기는 고리 탄소 원자 상에서 하나 이상의 옥소(=O)기를 추가로 가질 수 있다.

상기 모노시클릭기의 예는,

C₅: 시클로펜타논, 시클로펜테논, 시클로펜타디에논;

C₆: 시클로헥사논, 시클로헥세논, 시클로헥사디에논;

O₁: 퓨라논(C₅), 피론(C₆);

N₁: 피롤리돈(피롤리디논)(C₅), 피페리디논(피페리돈)(C₆), 피페리딘디온(C₆);

N₂: 이미다졸리돈(이미다졸리디논)(C₅), 피라졸론(피라졸리논)(C₅), 피페라지논(C₆), 피페라진디온(C₆), 피리다지논(C₆), 피리미디논(C₆) (예, 시토신), 피리미딘디온(C₆) (예, 티민, 우라실), 바르비투르산(C₆);

N₁S₁: 티아졸론(C₅), 이소티아졸론(C₅);

N₁O₁: 옥사졸리논(C₅)

으로부터 유도한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 폴리시클릭기의 예는,

C₉: 인덴디온;

C₁₀: 테트랄론, 데칼론;

C₁₄: 안트론, 페난트론;

N₁: 옥신돌(C₉);

O₁: 벤조피론(예, 쿠마린, 이소쿠마린, 크로몬)(C₁₀);

N₁O₁: 벤즈옥사졸리논(C₉), 벤즈옥사졸리논(C₁₀);

N₂: 퀴나졸린디온(C₁₀); 벤조디아제피논(C₁₁); 벤조디아제핀디온(C₁₁);

N₄: 퓨리논(C₉) (예, 구아닌)

으로부터 유도한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

고리 탄소 원자 상에 하나 이상의 옥소(=O)기를 가지는 시클릭기의 추가 예로는,

비제한적으로 무수 말레산(C₅), 무수 숙신산(C₅) 및 무수 글루타르산(C₆)을 포함하는 무수 시클릭(고리 중 -C(=O)-O-C(=O)-);

탄산 시클릭(고리 중 -O-C(=O)-O-) (예, 탄산에틸렌(C₅) 및 1,2-탄산프로필렌(C₅);

비제한적으로 숙신이미드(C₅), 말레이미드(C₅), 프탈이미드 및 글루타르이미드(C₆)를 포함하는 이미드(고리 중-C(=O)-NR-C(=O)-);

비제한적으로, β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤(2-피페리돈) 및 ε-카프로락톤을 포함하는 락톤(시클릭 에스테르, 고리 중 -O-C(=O)-);

비제한적으로, β-프로피오락탐(C₄), γ-부티로락탐(2-피롤리돈)(C₅), δ-발레로락탐(C₆) 및 ε-카프로락탐(C₇)을 포함하는 락탐(시클릭 아미드, 고리 중 -NR-C(=O)-);

시클릭 카르바메이트(고리 중 -O-C(=O)-NR-) (예, 2-옥사졸리돈(C₅)); 시클릭 우레아(고리 중 -NR-C(=O)-NR-) (예, 2-이미다졸리돈(C₅) 및 피리미딘-2,4-디온(예, 티민, 우라실)(C₆))

로부터 유도한 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

단독으로 또는 다른 치환기의 부분으로, 상기 알킬, 알킬리덴, 알킬리딘, 헤테로시클릴 및 아릴기는 상기 기에서 선택된 하나 이상의 기 및 하기에 열거된 추가 치환기로 선택적으로 그 자체가 치환될 수 있다.

수소: -H. 특정 위치의 치환기가 수소인 경우, 그 위치에서 "비치환된" 화합물을 언급하는 것이 편리할 수 있음을 주목해야 한다.

할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.

히드록시: -OH.

에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기로, 예를 들어, C_1-7알킬기(하기에서 논의됨, C_1-7알콕시기로도 언급됨), C_3-20헤테로시클릴기(C_3-20헤테로시클릴옥시기로도 언급됨), 또는 C_5-20아릴기(C_5-20아릴옥시기로도 언급됨)이고, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다.

C_1-7알콕시: -OR, 여기서 R은 C_1-7알킬기이다. C_1-7알콕시기의 예는 -OMe(메톡시), -OEt(에톡시), -O(nPr)(n-프로폭시), -O(iPr)(이소프로폭시), -O(nBu)(n-부톡시), -O(sBu)(sec-부톡시), -O(iBu)(이소부톡시) 및 -O(tBu)(tert-부톡시)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아세탈: -CH(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및 R²는 개별적으로 아세탈 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이거나, 또는 "시클릭" 아세탈기의 경우, R¹ 및 R²는 이들이 결합된 2개의 산소 원자, 및 탄소 원자와 함께 4∼8개의 고리 원자를 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 아세탈기의 예는 CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂ 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

헤미아세탈: -CH(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

케탈: -CR(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및 R²는 아세탈에 대해 정의한 것과 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂ 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

헤미케탈: -CR(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈에 대해 정의한 것과 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 헤미타세탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

옥소(케토, -온): =O.

티온(티오케톤): =S.

이미노(이민): =NR, 여기서 R은 이미노 치환기(예, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기)이다. 에스테르기의 예는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

포밀(카르브알데히드, 카르복스알데히드): -C(=O)H.

아실(케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기(예, C_1-7알킬기(C_1-7알킬아실 또는 C_1-7알카노일로도 언급됨), C_3-20헤테로시클릴기(C_3-20헤테로시클릴아실로도 언급됨), 또는 C_5-20아릴기(C_5-20아릴아실로도 언급됨), 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 아실기의 예는 -C(=O)CH₃(아세틸), -C(=O)CH₂CH₃(프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃(t-부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

카르복시(카르복시산): -C(=O)OH.

티오카르복시(티오카르복시산): -C(=S)SH.

티올로카르복시(티올로카르복시산): -C(=O)SH.

티오노카르복시(티오노카르복시산): -C(=S)OH.

이미드산: -C(=NH)OH.

히드록사민산: -C(=NOH)OH.

에스테르(카르복실레이트, 카르복시산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 C(=O)OPh를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아실옥시(역 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노기에 대해 정의된 바와 같이, 개별적으로 아미노 치환기이다. 아미도기의 예는 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃ 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂를 포함할 뿐 아니라, R¹ 및 R²가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 구조(예, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐)를 형성하는 아미도기도 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아실아미도(아실아미노): -NR¹C(=O)R², 여기서 R¹은 아미드 치환기(예, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기)이고, R²는 아실 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기)이다. 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. R¹ 및 R²는, 예를 들어, 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 시클릭 구조를 함께 형성할 수 있다:

티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 개별적으로 아미노 치환기이다. 아미도기의 예는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ 및 -C(=S)NHCH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

우레이도: -N(R¹)CONR²R³, 여기서 R² 및 R³는 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 개별적으로 아미노 치환기이고, R¹은 우레이도 치환기(예, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기)이다. 우레이도기의 예는 -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ 및 -NMeCONEt₂를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

구아니디노: -NH-C(=NH)NH₂.

테트라졸릴: 네 개의 질소 원자 및 하나의 탄소 원자를 가지는 5원 방향족 고리.

아미노: -NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 개별적으로 아미노 치환기(예, 수소, C_1-7알킬기(C_1-7알킬아미노 또는 디-C_1-7알킬아미노로도 언급됨), C_3-20헤테로시클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기)이거나, 또는 "시클릭" 아미노기의 경우, R¹ 및 R²는 이들이 결합된 질소 원자에 함께 4∼8개의 고리 원자를 가지는 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 아미노기는 1차(-NH₂), 2차(-NHR¹) 또는 3차(-NHR¹R²)이고, 양이온 형태에서는 4차(-⁺NR¹R²R³)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ 및 -NHPh를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클릭 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환기(예, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기)이다. 이미노기의 예는 =NH, =NMe 및 =NEt를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아미딘(아미디노): -C(=NR)NR₂, 여기서 각 R은 아미딘 치환기(예, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기)이다. 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂ 및 -C(=NMe)NMe₂를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

니트로: -N0₂.

아지도: -N₃.

시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.

시아나토: -OCN.

티오시아노(티오시아나토): -SCN.

이소티아시아노(이소티오시아나토): -NCS.

설프히드릴(티올, 메르캅토): -SH.

티오에테르(설파이드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기(예, C_1-7알킬기(C_1-7알킬티오기로도 언급됨), C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. C_1-7알킬티오기의 예는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

디설파이드: -SS-R, 여기서 R은 디설파이드 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기(본원에서 C_1-7알킬 디설파이드로도 언급됨))이다. C_1-7알킬 디설파이드기의 예는 -SSCH₃ 및 -SSCH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설폰산(설포): -S(=0)₂0H, -SO₃H.

설포네이트(설폰산 에스테르): -S(=0)₂0R, 여기서 R은 설포네이트 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설포네이트기의 예는 -S(=0)₂0CH₃ 및 -S(=0)₂0CH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설핀산: -S(=O)OH, -S0₂H.

설피네이트(설핀산 에스테르): -S(=O)OR; 여기서 R은 설피네이트 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH₃ 및 -S(=O)OCH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설페이트: -OS(=0)₂0R; 여기서 R은 설페이트 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설페이트기의 예는 -OS(=O)₂OCH₃ 및 -SO(=O)₂OCH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설폰(설포닐): -S(=O)₂R, 여기서 R은 설폰 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기(예, 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C_1-7알킬기))이다. 설폰기의 예는 -S(=O)₂CH₃(메탄설포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃(트리플릴), -S(=O)₂CH₂CH₃(에실), -S(=O)₂C₄F₉(노나플릴), -S(=O)₂CH₂CF₃(트레실), -S(=O)₂Ph(페닐설포닐, 베실), 4-메틸페닐설포닐(토실), 4-클로로페닐설포닐(클로실), 4-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(나프실) 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트(단실)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설핀(설피닐, 설폭시드): -S(=O)R, 여기서 R은 설핀 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설핀기의 예는 -S(=O)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설포닐옥시: -OS(=0)₂R, 여기서 R은 설포닐옥시 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설포닐옥시기의 예는 -OS(=O)₂CH₃(메실레이트) 및 -OS(=0)₂CH₂CH₃(에실레이트)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설피닐옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 설피닐옥시 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설피닐옥시기의 예는 -OS(=O)CH₃ 및 -OS(=O)CH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설프아미노: -NR¹S(=0)₂0H, 여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 아미노 치환기이다. 설프아미노기의 예는 -NHS(=0)₂0H 및 -N(CH₃)S(=0)₂OH를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설폰아미노: -NR¹S(=0)₂R, 여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설폰아미노기의 예는 -NHS(=0)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=0)₂C₆H₅를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설핀아미노: -NR¹S(=O)R, 여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기(예, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로시클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기)이다. 설핀아미노기의 예는 -NHS(=O)CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)C₆H₅를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설파밀: -S(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 개별적으로 아미노 치환기이다. 설파밀기의 예는 -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

설폰아미도: -S(=0)₂NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 아미노기에 대해 정의한 바와 같이 개별적으로 아미노 치환기이다. 설폰아미도기의 예는 -S(=0)₂NH₂, -S(=0)₂NH(CH₃), -S(=0)₂N(CH₃)₂, -S(=0)₂NH(CH₂CH₃), -S(=0)₂N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=0)₂NHPh를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

많은 경우, 치환기는 그 자체가 치환된다.

예를 들어, C_1-7알킬기는, 예를 들어,

히드록시(히드록시-C_1-7알킬기로도 언급됨);

할로(할로-C_1-7알킬기로도 언급됨);

아미노(아미노-C_1-7알킬기로도 언급됨);

카르복시(카르복시-C_1-7알킬기로도 언급됨);

C_1-7알킬옥시(C_1-7알콕시-C_1-7알킬기로도 언급됨);

C_5-20아릴(C_5-20아릴-C_1-7알킬기로도 언급됨)로 치환될 수 있다.

유사하게, C_5-20아릴기는, 예를 들어,

히드록시(히드록시-C_5-20아릴기로도 언급됨);

할로(할로-C_5-20아릴기로도 언급됨);

아미노(아미노-C_5-20아릴기(예, 아닐린)로도 언급됨);

카르복시(카르복시-C_5~20아릴기(예, 벤조산)로도 언급됨);

C_1-7알킬(C_1-7알킬-C_5-20아릴기(예, 톨루엔)로도 언급됨);

C_1-7알콕시(C_1-7알콕시-C_5-20아릴기(예, 아니솔)로도 언급됨);

C_5-20아릴(C_5-20아릴-C_5-20아릴(예, 비페닐)로도 언급됨)로 치환될 수 있다.

상기 치환된-치환기의 상기 및 다른 구체예는 하기에 기재되어 있다.

히드록시-C_1-7알킬: 본원에서 사용된 "히드록시-C_1-7알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 히드록시기로 치환된 C_1-7알킬기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 -CH₂0H, -CH₂CH₂0H 및 -CH(OH)CH₂0H를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

할로-C_1-7알킬기: 본원에서 사용된 "할로-C_1-7알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 할로겐 원자(예, F, Cl, Br, I)로 치환된 C_1-7알킬기를 의미하는 것이다. 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 경우, 할로겐 원자는 개별적으로 동일하거나 상이할 것이다. 모든 수소 원자는 할로겐 원자로 치환될 수 있는데, 이 경우 상기 기는 통상적으로 C_1-7퍼할로알킬기로 언급될 수 있다. 상기 기의 예는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂ 및 -CH₂CF₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아미노-C_1-7알킬: 본원에서 사용된 "아미노-C_1-7알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 아미노기로 치환된 C_1-7알킬기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ 및 -CH₂CH₂N(CH₃)₂를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

카르복시-C_1-7알킬: 본원에서 사용된 "카르복시-C_1-7알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 카르복시기로 치환된 C_1-7알킬기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 -CH₂COOH 및 -CH₂CH₂COOH를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C_1-7알콕시-C_1-7알킬: 본원에서 사용된 "C_1-7알콕시-C_1-7알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 C_1-7알콕시기로 치환된 C_1-7알킬기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 -CH₂0CH₃, -CH₂CH₂0CH₃ 및 -CH₂CH₂0CH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C_5-20아릴-C_1-7알킬: 본원에서 사용된 "C_5-20아릴-C_1-7알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 C_5-20아릴기로 치환된 C_1-7알킬기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 벤질(페닐메틸, PhCH₂-), 벤즈히드릴(Ph₂CH-), 트리틸(트리페닐메틸, Ph₃C-), 펜에틸(페닐에틸, Ph-CH₂CH₂-), 스티릴(Ph-CH=CH-), 신나밀(Ph-CH=CH-CH₂-)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

히드록시-C_5-20아릴: 본원에서 사용된 "히드록시-C_5-20아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 히드록시기로 치환된 C_5-20아릴기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 페놀, 나프톨, 피로카테콜, 레소르시놀, 히드로퀴논, 피로갈롤, 플로로글루시놀로부터 유도된 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

할로-C_5-20아릴: 본원에서 사용된 "할로-C_5-20아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 할로(예, F, Cl, Br, I)기로 치환된 C_5-20아릴기를 의미하는 것이다. 상기 기의 예는 할로페닐(예, 오르소-, 메타- 또는 파라-치환된, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐 또는 요오도페닐), 디할로페닐, 트리할로페닐, 테트라할로페닐 및 펜타할로페닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C_1-7알킬-C_5-20아릴: 본원에서 사용된 "C_1-7알킬-C_5-20아릴"이라는 용어는, 하나 이상의 수소 원자(예, 1, 2, 3)가 C_1-7알킬기로 치환된 C_5-20아릴기를 의미하는 것이다 상기 기의 예는 톨릴(톨루엔으로부터), 자일릴(자일렌으로부터), 메시틸(메시틸렌으로부터) 및 큐메닐(또는 큐밀, 큐멘으로부터) 및 듀릴(듀렌으로부터)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

히드록시-C_1-7알콕시: -OR, 여기서 R은 히드록시-C_1-7알킬기이다. 히드록시-C_1-7알콕시기의 예는 -OCH₂0H, -OCH₂CH₂0H 및 -OCH₂CH₂CH₂0H를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

할로-C_1-7알콕시: -OR, 여기서 R은 할로-C_1-7알킬기이다. 할로-C_1-7알콕시기의 예는 -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CHF₂ 및 -OCH₂CF₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

카르복시-C_1-7알콕시: -OR, 여기서 R은 카르복시-C_1-7알킬기이다. 카르복시-C_1-7알콕시기의 예는 -OCH₂COOH, -OCH₂CH₂COOH 및 -OCH₂CH₂CH₂COOH를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C_1-7알콕시-C_1-7알콕시: -OR, 여기서 R은 C_1-7알콕시-C_1-7알킬기이다. C_1-7알콕시-C_1-7알콕시기의 예는 -OCH₂0CH₃, -OCH₂CH₂OCH₃ 및 -OCH₂CH₂OCH₂CH₃를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C_5-20아릴-C_1-7알콕시: -OR, 여기서 R은 C_5-20아릴-C_1-7알킬기이다. 상기 기의 예는 벤질옥시, 벤즈히드릴옥시, 트리틸옥시, 펜에톡시, 스티릴옥시 및 심마밀옥시를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C_1-7알킬-C_5-20아릴옥시: -OR, 여기서 R은 C_1-7알킬-C_5-20아릴기이다. 상기 기의 예는 톨릴옥시, 자일릴옥시, 메시틸옥시, 큐메닐옥시 및 듀릴옥시를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

아미노-C_1-7알킬-아미노: 본원에서 사용된 "아미노-C_1-7알킬-아미노"라는 용어는, 치환기 R¹ 또는 R² 중 하나가 그 자체로 아미노-C_1-7알킬기(-C_1-7알킬-NR³R⁴)인 아미노기 -NR¹R²를 의미하는 것이다. 아미노-C_1-7알킬아미노기는, 예를 들어, 화학식 -NR¹-C_1-7알킬-NR³R⁴로 나타낼 수 있다. 상기 기의 예는 화학식 -NR¹(CH₂)_nNR¹R²(여기서, n은 1∼6임)의 기(예를 들어, -NHCH₂NH₂, -NH(CH₂)₂NH₂, -NH(CH₂)₃NH₂, -NH(CH₂)₄NH₂, -NH(CH₂)₅NH₂, -NH(CH₂)₆NH₂), -NHCH₂NH(Me), -NH(CH₂)₂NH(Me), -NH(CH₂)₃NH(Me), -NH(CH₂)₄NH(Me), -NH(CH₂)₅NH(Me), -NH(CH₂)₆NH(Me), -NHCH₂NH(Et), -NH(CH₂)₂NH(Et), -NH(CH₂)₃NH(Et), -NH(CH₂)₄NH(Et), -NH(CH₂)₅NH(Et) 및 -NH(CH₂)₆NH(Et))를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

기타 형태를 포함함

달리 언급하지 않는다면, 상기 치환기의 잘 알려진 이온형, 염, 용매화물 및 보호형이 상기에 포함된다. 예를 들어, 카르복시산(-COOH)은 또한 통상적인 보호형 뿐 아니라 음이온(카르복실레이트) 형(-COO^-), 이의 염 또는 용매화물을 포함한다. 유사하게, 아미노기는 아미노기의 통상적인 보호형 뿐 아니라 아미노기의 양성자화형(-N⁺HR¹R²), 염 또는 용매화물(예, 염산염)을 포함한다. 유사하게, 히드록실기는 또한 히드록실기의 통상적인 보호형 뿐 아니라 이의 음이온 형(-O^-), 염 또는 용매화물을 포함한다.

이성체, 염, 용매화물, 보호형 및 프로드러그

특정 화합물은 비제한적으로, 시스- 및 트랜스-형; E- 및 Z-형; c-, t- 및 r-형; 엔도- 및 엑소-형; R-, S- 및 메소-형; D- 및 L-형; d- 및 l-형; (+) 및 (-) 형; 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형; 신- 및 안티-형; 향사상- 및 배사-형; α- 및 β-형; 축 및 적도 형; 보트-, 의자-, 트위스트-, 막- 및 반의자-형; 및 이의 조합을 포함하는, 하나 이상의 특정한 기하이성체, 광학이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 에피머, 입체이성체, 호변이성체, 배좌 또는 아노머 형으로 존재할 수 있으며, 이는 하기에서 모두 "이성체"(또는 "이성체형")로 언급된다.

호변이성체형에 대해 하기에 논의된 것을 제외하고, 구조(또는 구성) 이성체(즉, 단순히 공간 내 원자의 위치에 의해서가 아니라 원자 간의 연결이 상이한 이성체)는 본원에서 사용된 "이성체"라는 용어에서 특별히 배제된다는 것에 주목해야 한다. 예를 들어, 메톡시기 -OCH₃는 이의 구조 이성체인 히드록시메틸기 -CH₂0H로 해석되지 않는다. 유사하게, 오르소-클로로페닐은 이의 구조 이성체인 메타-클로로페닐로 해석되지 않는다. 그러나, 구조의 클래스는 상기 클래스 중에 포함되는 구조적 이성체형을 포함하는 것이 당연하다(예, C_1-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함함; 부틸은 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸을 포함함; 메톡시페닐은 오르소-, 메타- 및 파라-메톡시페닐을 포함함).

상기 제외는, 예를 들어, 호변이성체 쌍(예, 케토/에놀(하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올, N-니트로소/히록시아조 및 니트로/아시-니트로)에서와 같은 호변이성체 형(예, 케토-, 에놀- 및 에놀레이트-형)에 관한 것은 아니다.

하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물은 특별히 "이성체"라는 용어를 의미함을 주목해야 한다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H(D) 및 ³H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형으로 존재할 수 있고; C는 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C를 포함하는 임의의 동위원소 형으로 존재할 수 있고; O는 ¹⁶0 및 ¹³0를 포함하는 임의의 동위원소 형으로 존재할 수 있으며; F는 ¹⁸F 및 ¹⁹F를 포함하는 임의의 동위원소 형으로 존재할 수 있는 것 등이 있다.

달리 언급하지 않는다면, 특정 화합물은 (전체적으로 또는 부분적으로) 이의 라세미 및 다른 혼합물을 비롯하여, 상기한 모든 이성체형을 포함한다. 상기 이성체형의 제조(예, 비대칭 합성) 및 분리(예, 분별 결정화 및 크로마토그래피 방법)를 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있거나, 또는 알려진 방식으로 본원에 교시된 방법 또는 알려진 방법을 적용하여 쉽게 얻어진다.

달리 언급하지 않는다면, 특정 화합물은, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 이온형, 염, 용매화물 및 이의 보호형을 또한 포함한다.

활성 화합물의 상응하는 염(예, 약학적 허용 염)을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적 허용 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts" J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다.

예를 들어, 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용기(예, -COOH는 -COO^-일 수 있음)를 가지는 경우, 적절한 양이온을 사용하여 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는, 알칼리 금속 이온(예, Na⁺ 및 K⁺), 알칼리 토금속 양이온(예, Ca²⁺ 및 Mg²⁺) 및 다른 양이온(예, Al³⁺)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 유기 양이온의 예는, 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 치환된 몇몇 암모늄 이온의 예는 아미노산(예, 라이신 및 아르기닌) 뿐 아니라, 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민 및 트로메타민으로부터 유도되는 것이다. 일반적인 4차 암모늄 이온의 한 예로는 N(CH₃)₄ ⁺가 있다.

화합물이 양이온이거나, 양이온일 수 있는 작용기(예, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음)를 가지는 경우, 적절한 음이온을 사용하여 염을 형성할 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산)으로부터 유도되는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

적절한 유기 음이온의 예는, 유기산(예, 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠포설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산, 글루콘산, 글루탐산, 지콜산, 히드록시말레산, 히드록시나프탈렌 카르복시산, 이제티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타르타르산, 톨루엔설폰산 및 발레르산)으로부터 유도되는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 중합체 산(예, 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스)로부터 유도되는 것을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

활성 화합물의 상응하는 용매화물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. "용매화물"이라는 용어는 통상적인 의미로 용질(예, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 언급하는 것으로 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 통상적으로 수화물(예, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등)로 언급될 수 있다.

화학적 보호형의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. "화학적 보호형"이라는 용어는 통상적인 화학적 의미로 본원에서 사용되며, 특정한 조건(예, pH, 온도, 방사선, 용매 등) 하에서의 바람직하지 않은 화학적 반응으로부터 하나 이상의 반응성 작용기를 보호한 화합물을 의미한다. 실제로, 특정 조건 하에서 반응성인 작용기를 가역적으로 비반응성으로 만들기 위해 잘 알려진 화학법을 이용한다. 화학적 보호형에서, 하나 이상의 반응성 작용기는 피보호기 또는 보호기(가려진(masked) 또는 가리는(masking) 기, 또는 피차단(blocked) 또는 차단(blocking) 기로도 알려짐)의 형으로 존재한다. 반응성 작용기를 보호하여, 피보호기에 영향을 주지 않고, 다른 비-피보호 반응성 작용기를 이용하는 반응을 수행할 수 있다; 보호기는 실질적으로 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않고 대개 후속 단계에서 제거할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]을 참고한다.

광범위의 상기 "보호" "차단" 또는 "가림"법은 유기 합성에서 널리 사용되고 잘 알려져 있다. 예를 들어, 지정된 조건 하에서 모두 반응성인 두 개의 비동등 반응성 작용기를 가지는 화합물은 유도체화하여 작용기 중 하나를 "보호된" 상태로 만들어, 지정된 조건 하에서 비반응성이 되도록 할 수 있다; 이와 같이 보호된다면, 화합물은 효과적으로 단지 하나의 반응성 작용기만을 가진 반응물로서 사용될 수 있다. 소정의 반응(다른 작용기를 이용함)이 완료된 후, 상기 피보호기는 원래의 작용성으로 되돌아가기 위해 "탈보호화"될 수 있다.

예를 들어, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들어 t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸) 또는 트리틸(트리페닐메틸)에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH₃, -OAc)로서 보호할 수 있다.

예를 들어, 알데히드 또는 케톤 기는 각각 카르보닐기(> C=O)가, 예를 들어, 1차 알코올과의 반응에 의해 디에테르(> C(OR)₂)로 전환된, 아세탈(R-CH(OR)₂) 또는 케탈(R₂C(OR)₂)로서 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤 기는 산 존재 하에 과량의 물을 사용하여 가수분해로 쉽게 재생된다.

예를 들어, 아민기는, 예를 들어, 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR)으로서, 예를 들어, 메틸 아미드(-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드(-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz)로서; t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc)로서, 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc)로서, 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc)로서, 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc)로서, 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc)로서, 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc)로서, 2-(페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec)로서; 또는, 적절한 경우(예, 시클릭 아민), 니트록시드 라디칼( > N-Oㆍ)로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 카르복시산기는 에스테르, 예를 들어 C_1-7알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C_1-7할로알킬 에스테르(예, C_1-7트리할로알킬 에스테르); 트리C_1-7알킬실릴-C_1-7알킬 에스테르; 또는 C_5-20아릴-C_1-7알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드(예, 메틸 아미드)로서 보호될 수 있다.

예를 들어, 티올기는 티오에테르(-SR)(예, 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH₂NHC(=O)CH₃))로서 보호될 수 있다.

프로드러그 형으로 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본원에서 사용한 "프로드러그"라는 용어는, 대사 시(예, 생체 내) 소정의 활성 화합물을 생성하는 화합물을 의미하는 것이다. 통상적으로, 프로드러그는 불활성이거나, 활성 화합물에 비해 활성이 떨어지지만, 이로운 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.

예를 들어, 몇몇 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예, 생리학적으로 허용가능한 물질대사상 불안정한 에스테르)이다. 대사 과정 중에, 에스테르기(-C(=O)OR)가 분할되어 활성 약물이 형성된다. 상기 에스테르는, 예를 들어, 적절한 경우 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기의 사전 보호와, 그 후 필요한 경우 탈보호화하여 모 화합물 중 임의의 카르복시산기(-C(=O)OH)를 에스테르화함으로써 형성할 수 있다.

상기 물질대사상 불안정한 에스테르의 예는 화학식이 -C(=O)OR인 것을 포함하고, 여기서 R은,

C_1-7알킬

(예, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

C_1-7아미노알킬

(예, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및

아실옥시-C_1-7알킬

(예, 아실옥시메틸;

아실옥시에틸;

피발로일옥시메틸;

아세톡시메틸;

1-아세톡시에틸;

1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐옥시에틸;

1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸;

1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸;

1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸;

시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸;

1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸;

(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시메틸;

1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸;

(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및

1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)이다.

또한, 몇몇 프로드러그를 효소적으로 활성화시켜 활성 화합물, 또는 추가 화학 반응 시 활성 화합물을 산출하는 화합물을 얻는다. 예를 들어, 프로드러그는 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체이거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

두문자어

편의상, 다수의 화학 부분은, 비제한적인 예로 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(nPr), 이소-프로필(iPr), n-부틸(nBu), sec-부틸(sBu), 이소-부틸(iBu), tert-부틸(tBu), n-헥실(nHex), 시클로헥실(cHex), 페닐(Ph), 비페닐(biPh), 벤질(Bn), 나프틸(naph), 메톡시(MeO), 에톡시(EtO), 벤조일(Bz) 및 아세틸(Ac)을 비롯하여, 잘 알려진 약어를 사용하여 나타낸다.

편의상, 다수의 화학적 화합물은, 비제한적인 예로 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소-프로판올(i-PrOH), 메틸 에틸 케톤(MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르(Et₂0), 아세트산(AcOH), 디클로로메탄(염화메틸렌, DCM), 아세토니트릴(ACN), 트리플루오로아세트산(TFA), 디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로퓨란(THF) 및 디메틸설폭시드(DMSO)를 비롯하여, 잘 알려진 약어를 사용하여 나타낸다.

합성

본 발명의 화합물의 화학적 합성을 위한 몇 가지 방법이 본원에 기재되어 있다. 이들 방법은 본 발명 범위 내에서 추가 화합물의 합성을 촉진하기 위해 알려진 방법으로 변경 및/또는 개조할 수 있다.

방법 A

1-설포닐-1H-인돌의 합성을 위한 일반법

예를 들어, 황산수소테트라부틸암모늄(TBAHS)의 존재 하에, 예를 들어, 톨루엔 및 수산화나트륨 수용액 중 적절한 염화설포닐 화합물(R-SO₂Cl)로 적절한 1-비치환된-1H-인돌을 처리하여 상응하는 1-치환된 1H-인돌을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

예를 들어, 0℃에서 톨루엔(25 ㎖) 중 1-비치환된-1H-인돌(8.5 mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄(TBAHS) (1.28 mmol)의 강하게 교반된 용액에 50% 수산화나트륨 수용액(25 ㎖) 및 염화설포닐 화합물(12.8 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액은 16시간 동안 실온에서 교반한다. 이 후, 유기층은 분리하고, 1 N HCl(2 x 25 ㎖), NaHCO₃ 포화 수용액(2 x 25 ㎖), 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 증발 건조시켜 소정의 1-설포닐-1H-인돌을 얻는다.

반응식 1

방법 B

4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논의 합성을 위한 일반법

예를 들어, 질소 대기 하에 메탄올 중 요오도벤젠 디아세테이트로 적절한 4-메톡시페놀을 처리하여 상응하는 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

예를 들어, 메탄올(150 ㎖) 중 4-메톡시페놀(40 mmol) 및 요오도벤젠 디아세테이트(14.3 g, 44 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 15분간 0℃에서 교반한다. 상기 용액은 실온으로 가온하고, 30분간 계속 교반한다. 용매는 진공에서 제거하여 소정의 생성물을 얻는다.

반응식 2

방법 C

4-(1-설포닐-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에네온의 합성을 위한 일반법

n-부틸 리튬으로 적절한 1-설포닐-1H-인돌을 처리함에 이어, 적절한 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논을 첨가하여 상응하는 4-(1-설포닐-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에네온을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

예를 들어, -78℃에서 테트라히드로퓨란(THF) (7 ㎖) 중 n-부틸 리튬(3.3 ㎖, 헥산 중 1.6 M, 5.2 mmol)의 교반 용액에 THF(7 ㎖) 중 1-설포닐-1H-인돌(3.5 mmol) 용액을 질소 대기 하에서 적하한다. 첨가 후, 상기 용액은 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 후, 생성된 용액은 -78℃에서 THF(14 ㎖) 중 새로 제조한 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논(0.54 g, 3.5 mmol)의 교반 용액에 캐뉼라를 통해 첨가한다. 첨가 후, 상기 용액은 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 후, 생성된 용액은 염수(25 ㎖)에 붓고, CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출한다. 합한 유기층은 물(3 x 20 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시킨다. 진한 오일은 아세톤(20 ㎖) 및 10% 아세트산 수용액(20 ㎖)에 재용해하고, 1시간 동안 가열 환류한다. 이 후, 용액은 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출한다. 합한 유기층은 물(3 x 20 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시킨다. 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 소정의 생성물을 얻는다.

반응식 3

방법 D

4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온의 합성을 위한 일반법

예를 들어, 질소 대기 하에서 메탄올 중 요오도벤젠 디아세테이트로 적절한 4-메톡시나프톨을 처리하여 상응하는 4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

예를 들어, 메탄올(75 ㎖) 중 4-메톡시나프톨(16 mmol) 및 요오도벤젠 디아세테이트(6.1 g, 19 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 1시간 동안 실온에서 교반한다. 생성된 암청색 용액은 NaHCO₃(75 ㎖)의 포화 용액에 부은 뒤 증발시켜 부피를 감소시킨다. 청색 오일은 CH₂Cl₂(3 x 75 ㎖)로 추출하고, 유기층은 물(3 x 75 ㎖), 염수(2 x 75 ㎖)로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜(배스 온도 < 40℃), 암청색 반고체인 생성물을 얻는다.

반응식 4

방법 E

4-(1-설포닐-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시)-시클로헥사-2,5-디에네온의 합성을 위한 일반법

n-부틸 리튬으로 적절한 1-설포닐-1H-인돌의 처리함에 이어, 적절한 4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온을 첨가하여 상응하는 4-(1-설포닐-1H-인돌-2-일)-4-(히드록시)-4H-나프탈렌-1-온을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

예를 들어, -78℃에서 THF(7 ㎖) 중 n-부틸 리튬(3.3 ㎖, 헥산 중 1.6 M, 5.2 mmol)의 교반 용액에 THF(7 ㎖) 중 1-설포닐-1H-인돌(3.5 mmol) 용액을 질소 대기 하에서 적하한다. 첨가 후, 상기 용액은 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 후, 생성된 용액은 -78℃에서 THF(14 ㎖) 중 새로 제조한 4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온(3.5 mmol)의 교반 용액에 캐뉼라를 통해 첨가한다. 첨가 후, 용액은 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 후, 생성된 용액은 염수(25 ㎖)에 붓고, CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출한다. 합한 유기층은 물(3 x 20 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시킨다. 진한 오일은 아세톤(20 ㎖) 및 10% 아세트산 수용액(20 ㎖)에 재용해하고, 1시간 동안 가열 환류한다. 이 후, 상기 용액은 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출한다. 합한 유기층은 물(3 x 20 ㎖), 염수(2 x 20 ㎖)로 세척하고, MgS0₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시킨다. 생성물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여, 소정의 생성물을 얻는다.

반응식 5

방법 F

치환된 염화아릴설포닐의 제조를 위한 일반법

상기 방법으로 사용하기에 적당한, 적절한 치환된 염화아릴설포닐은, 예를 들어 클로로설폰산과 적절한 치환된 방향족 화합물의 반응으로 제조할 수 있다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

반응식 6

방법 G

옥시-치환된 화합물의 제조를 위한 일반법

옥시-치환된-설포닐 화합물은 상응하는 메톡시 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 메톡시 화합물은, 예를 들어, 염화메틸렌 중 삼브롬화붕소로 디메틸화할 수 있고, 생성된 히드록시 화합물은 치환된 알킬 할라이드(예, 요오도아세트산)을 비롯한 적절한 알킬 할라이드 화합물과 반응시켜, 상응하는 옥시-치환된-설포닐 화합물을 얻을 수 있다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

반응식 7

방법 H

아미노-치환된 화합물의 제조를 위한 일반법

아미노-치환된-설포닐 화합물은 상응하는 아세틸-아미노 화합물로부터 제조할 수 있는데, 아세틸-아미노 화합물 자체는 상기 기재된 방법을 사용하여 시판되는 염화설포닐아세틸아미노벤젠으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 아세틸-아미노 화합물은, 예를 들어 고온의 묽은 HCl로 가수분해하여, 유리 아미노로 전환시킬 수 있고, 생성된 히드록시 화합물은 치환된 알킬 할라이드(예, 아미노알킬 요오드화물)를 비롯한 적절한 알킬 할라이드 화합물과 반응시켜, 상응하는 아미노-치환된-설포닐 화합물을 얻을 수 있다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

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방법 I

비스-티올 부가물의 합성을 위한 일반법

예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에 에탄올 중 적절한 티올(RSH)로 적절한 1-설포닐-1H-인돌-2-일-퀴놀을 처리하여 상응하는 디-티올 부가물을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

에탄올(5 ㎖) 중 퀴놀(0.1 g) 용액에 티올(2.0 당량) 및 트리에틸아민(0.1 당량) 순으로 첨가한다. 2시간 후, 진공 하에서 용매를 제거하고, 잔여물은 디에틸에테르:헥산(1:1, 5 ㎖)과 교반하였다. 침전물은 필터 상에서 수거하고, 진공 하에서 건조시킨다.

반응식 9

방법 J

모노-티올 부가물의 합성을 위한 일반법

예를 들어, 에탄올 중 적절한 티올(RSH)로 적절한 1-설포닐-1H-인돌-2-일-퀴놀을 처리하여 상응하는 모노-티올 부가물을 얻는다. 상기 방법의 예는 하기에 기재되어 있다.

에탄올(5 ㎖) 중 퀴놀(0.1 g) 용액에 티올(2.0 당량)을 첨가하였다. 2시간 후, 진공 하에서 용매를 제거하고, 잔여물은 디에틸에테르(1 ㎖)에 용해하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc:헥산 2:8)로 정제하였다.

반응식 10

용도

본 발명은 활성 화합물, 구체적으로는 활성 항증식제, 항암제 및/또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제를 제공한다.

본원에서 사용된 "활성"이라는 용어는, 예를 들어 세포 증식을 억제하고, 암을 치료하고, 티오레독신/티오레독신 리덕타제를 억제할 수 있는 화합물을 의미하는 것으로, 구체적으로는 상기 화합물의 프로드러그 뿐 아니라 내재 활성을 가진 화합물(약물)을 포함하며, 상기 프로드러그 그 자체는 내재 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다.

당업자라면 후보 화합물의 활성 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공된 활성을 평가하기 위해 통상적으로 사용할 수 있는 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다.

항증식성 적용

본 발명은 또한 (a) 세포 증식을 조절(예, 억제)하거나; (b) 세포 주기 진행을 억제하거나; (c) 아폽토시스를 촉진하거나; 또는 (d) (a)∼(c) 중 하나 이상의 조합을 나타내는 활성 화합물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 또한 시험관 내 또는 생체 내에서 (a) 세포 증식의 조절(예, 억제); (b) 세포 주기 진행의 억제; (c) 아폽토시스의 촉진; 또는 (d) (a)∼(c) 중 하나 이상의 조합 방법을 제공하며, 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 유효량과 세포를 접촉(예, 상기 유효량에 세포를 노출)시키는 것을 포함한다.

당업자라면 후보 화합물이 세포 증식 등을 조절(예, 억제)하는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하는 데 편리하게 사용할 수 있는 분석이 하기 실시예에 기재되어 있다.

예를 들어, 세포(예, 종양으로부터의) 샘플은 시험관 내에서 배양하고, 활성 화합물을 상기 세포와 접촉시켜, 상기 세포에 대한 화합물의 효과를 관찰할 수 있다. "효과"의 예로, 세포의 형태적 상태(예, 생존 또는 사멸 등)를 결정할 수 있다. 세포에 영향을 미친다고 밝혀진 활성 화합물은 동일한 세포형의 세포를 가진 환자를 치료하는 방법에서 화합물 효능에 대한 예후 또는 진단 마커로 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 항증식제를 제공한다. 본원에서 사용된 "항증식제"라는 용어는, 증식성 병태를 치료하는 화합물(즉, 증식성 병태의 치료에 유용한 화합물)을 의미하는 것이다.

당업자라면 후보 화합물이 임의의 특정 세포형에 대한 증식성 병태를 치료할 수 있는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공된 활성을 평가하는 데 편리하게 사용할 수 있는 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다.

"세포 증식", "증식성 병태", "증식성 질병" 및 "증식성 질환"이라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 시험관 내 또는 생체 내에서 바람직하지 않은 과도하거나 비정상적인 세포의 불필요하거나 조절되지 않은 세포 증식(예, 종양성 또는 과증식성 성장)을 의미하는 것이다.

증식성 병태의 예는, 비제한적으로 신생물 및 종양(예, 조직구종, 신경교종, 성상세포종, 골종), 암(예, 폐암, 소세포성 폐암, 위장암, 창자암, 결장암, 유방 암종, 난소 암종, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 골질환, 섬유증식성 질병(예, 결체 조직의) 및 아테롬성 동맥경화증을 비롯하여, 양성, 악성 전 및 악성 세포 증식을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

한 구체예에서, 증식성 병태는 결장암 또는 신장암이다.

한 구체예에서, 증식성 병태는 결장암이다.

한 구체예에서, 증식성 병태는 신장암이다.

한 구체예에서, 증식성 병태는 흑색종이다.

비제한적으로 폐, 위장(예, 창자, 결장을 포함), 유방(유선), 난소, 전립선, 간(간세포), 신장(신세포), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 비롯한, 임의의 세포 유형을 치료할 수 있다.

한 구체예에서, 세포는 결장 세포(예, 결장 종양 세포, 결장 암 세포) 또는 신장 세포(예, 신장 종양 세포, 신장 암 세포)이다.

한 구체예에서, 세포는 결장 세포(예, 결장 종양 세포, 결장 암 세포)이다.

한 구체예에서, 세포는 신장 세포(예, 신장 종양 세포, 신장 암 세포)이다.

한 구체예에서, 세포는 흑색종 세포이다.

항암 적용

본 발명의 항증식성 화합물은 암 치료에 사용될 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 항암제를 제공한다.

본원에서 사용된 "항암제"라는 용어는, 암을 치료하는 화합물(즉, 암 치료에 유용한 화합물)을 의미한다.

당업자라면 후보 화합물이 임의의 특정 세포형에 대한 암 병태를 치료하는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하는 데 편리하게 사용할 수 있는 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다.

항암 효과는, 비제한적으로 세포 증식의 조절, 세포 주기 진행의 억제, 신생혈관형성(angiogenesis)(새로운 혈관의 형성)의 억제, 전이(발단부로부터의 종양 확산) 억제, 침투(인접 정상 구조로의 종양 세포 확산) 억제 또는 아폽토시스(프로그램화된 세포 사멸)의 촉진을 비롯한, 하나 이상의 메커니즘을 통해 발생할 수 있다.

티오레독신/티오레독신 리덕타제 적용

본 발명은 또한 티오레독신/티오레독신 리덕타제 활성을 억제하는 활성 화합물을 제공한다.

본원에서 사용된 "티오레독신/티오레독신 리덕타제를 억제하는"이라는 용어는, 티오레독신/티오레독신 리덕타제 활성을 억제하는 것; 티오레독신/티오레독신 리덕타제 복합체의 형성을 억제하는 것; 티오레독신/티오레독신 리덕타제 복합체의 활성을 억제하는 것을 포함한다.

당업자라면 후보 화합물이 티오레독신/티오레독신 리덕타제 활성을 억제하는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 특정 화합물에 의해 제공된 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제를 평가하기 위해 편리하게 사용할 수 있는 한 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다.

따라서, 본 발명은 세포 내 티오레독신/티오레독신 리덕타제를 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 세포를 활성 화합물의 유효량과 접촉시키는 것(예, 상기 유효량에 상기 세포를 노출하는 것)을 포함한다. 상기 방법은 시험관 내 또는 생체 내에서 실행할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 방법은 시험관 내에서 수행한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 생체 내에서 수행한다. 바람직하게, 활성 화합물은 약학적 허용 조성물의 형태로 제공된다.

본 발명은 또한 항-티오레독신/티오레독신 리덕타제 제제이고, 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태를 치료하는 활성 화합물을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이 "티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태"라는 용어는, 티오레독신/티오레독신 리덕타제 및/또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제의 작용이, 예를 들어 상기 병태의 발병, 진행, 발현 등에 중요하거나 필요한 병태, 또는 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제로 치료된다고 알려진 병태를 의미한다.

티오레독신은 보존된 -Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys- 산화환원의 촉매 부위를 함유하는 유비쿼터스 단백질이다. 포유류의 티오레독신 패밀리 멤버는 티오레독신-1(Trx1), 미토콘드리아 티오레독신-2(Trx2) 및 더 큰 티오레독신-유사 단백질 p32^TrxL을 포함한다. 티오레독신은 NADPH 및 티오레독신 리덕타제에 의해 환원되고, 이는 단백질 상의 산화된 시스테인기를 환원시킨다. 티오레독신 수준이 상승하는 경우, 세포 성장이 증가하고 프로그램화된 세포 사멸의 정상 메커니즘에 대한 내성이 존재한다. 정상 조직과의 비교 시 다수의 인간 1차 암에서 발견되는 티오레독신 수준의 증가가 암세포 성장의 증가와 화학요법에 대한 내성에 기여하는 것으로 생각된다. 티오레독신이 세포 성장을 증가시키는 메커니즘은 DNA 합성에 대한 환원 당량의 증가된 공급, 세포 성장을 조절하는 전사 인자의 활성화, 및 다른 사이토카인 및 성장 인자에 대한 세포 감수성의 증가를 포함한다. 티오레독신에 의한 아폽토시스의 억제 메커니즘은 최근들어 규명되고 있다. 암세포 성장을 자극하는 역할과 아폽토시스 억제제로서의 역할 때문에, 티오레독신은 암을 치료하고 예방하는 약물 개발을 위한 표적을 제공한다. 예를 들어, 리뷰 문헌 [Powis et al., 2000] 및 상기 문헌에 인용된 참고 문헌을 참고할 수 있다.

티오레독신은 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)로부터의 소형 산화환원 단백질로서 1964년 처음 소개되었다. 포유류 티오레독신은 래트 노비코프(Novikoff) 간암 세포에 존재하는 산화환원 단백질로 1967년에 보고되었다. 후에 티오레독신은, (i) 인간 T-림프친화 바이러스 1형(HTLV 1)에 감염된 T 세포에 의해 생산된 인터루킨-2(IL-2) 수용체 유도인자인 성인 T 세포 백혈병 유래 인자(ADF),; 및 (ii) 이종 혈구에 대한 림프구 결합의 보체-의존성 억제를 증가시키는 임신한 동물의 혈청 내 복합체의 일부인, 초기 임신 인자를 비롯하여, 다른 이름으로 재발견되었다. 티오레독신의 정확한 예상 아미노산 서열이 공표되었을 때, 상기 단백질들은 동일하다는 것이 확인되었으며, 현재 이들 모두 티오레독신(Trx)으로 언급된다. 호산구 세포파괴 강화 인자인 티오레독신의 절단형 역시 발표되었다.

단백질의 티오레독신 패밀리의 멤버는 보존된 촉매 부위로서, 디설파이드 기질(X-S₂)로의 당량의 이동을 통해 시스테인-디설파이드(Trx-S₂) 형으로 가역 산화되는 -Trp-Cys-Gly-Pro-Cys-Lys-를 가진다. 산화된 티오레독신은 NADPH-의존형 플라보단백질티오레독신 리덕타제(TR)에 의해 시스테인-티올 형[Trx-(SH)₂]으로 다시 환원된다.

포유류 티오레독신 리덕타제는 동종이량체로, C-말단 끝에서 두 번째 위치에 셀레노시스테인(SeCys) 잔기를 가지는 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드-함유 단백질이다. 티오레독신 리덕타제의 보존된 산화환원 촉매 부위 -Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-는 티오레독신과 상당히 동일한 방식으로 가역적인 산화 환원을 겪는다. 셀레노시스테인이 포유류 티오레독신 리덕타제의 완전한 활성을 위해 필수적이라 하더라도, 인간 티오레독신은 셀레노시스테인을 함유하지 않은 박테리아 티오레독신 리덕타제에 의해 비교적으로 효율적으로 환원될 수 있다. 최근, 2개의 인간 티오레독신 리덕타제, 즉 시토졸에서 주로 발견되는 TR1 및 추정 미토콘드리아 수송(import) 서열을 갖는 TR2가 클로닝 되었다.

티오레독신의 2가지 형태, 즉 티오레독신-1(Trx-1) 및 티오레독신 2(Trx-2)가 클로닝되었다. 인간 Trx-1은 분자량이 12 kDa으로, 박테리아 티오레독신에서는 발견되지 않는 3개의 추가 Cys 잔기(Cys⁶², Cys⁶⁹ 및 Cys⁷³) 뿐 아니라, 모든 티오레독신 단백질에서 발견되는 2개의 촉매 부위 Cys 잔기 -Trp-Cys³²-Gly-Pro-Cys³⁵-Lys-를 함유하는 104개의 아미노산 단백질이다. 다수의 기타 포유류 종(닭, 래트, 마우스 및 소를 포함)으로부터의 Trx-1가 클로닝되었다.

티오레독신은 성장 인자 및 항산화제로, 보조인자, 전사 인자 조절인자 및 아폽토시스의 억제제로 다양하게 작용한다.

다양한 인간 1차 종양을 이용한 연구에서 티오레독신이 상응하는 정상 조직의 수준에 비해 종양에서 과발현됨을 확인하였다. 파라핀 포매된 조직 박편을 사용한 최근의 면역조직화학적 연구에서, 티오레독신 발현이 인간 1차 위암의 절반 이상에서 증가됨을 확인하였다. 티오레독신 수준은 핵 증식 항원으로 측정된 세포 증식과의 매우 유의적인 양성 상관성(p < 0.001) 및 말단 데옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제 분석으로 측정된 아폽토시스와 매우 유의적인 음성 상관성(p < 0.001)을 보였다. 유전자 발현의 연속 분석(SAGE) 기법으로 인간 정상 결장 상피 및 결장직장암 중 49,000개의 인간 유전자 전사체를 비교하여 상이하게 발현되는 548개의 전사체를 밝혔다. 티오레독신 mRNA는 결장암 세포주에서 2배, 결장 암종에서 4배 증가하였다.

정상인에서 10∼80 ng/㎖(0.86.6 nM)인 티오레독신의 혈장 및 혈청 수준은 간세포 암종을 가진 환자에서 2배 가량 증가하고, 암종의 수술 제거로 감소된다는 것이 보고되었다. 혈청 티오레독신은 다른 간질환 형태(예, 만성 간염 또는 간경변)을 앓는 환자에서 증가하지 않았다.

다수의 인간 1차 암종에 의해 과발현된다는 발견과 함께, 티오레독신의 성장-자극 및 변형 효과는 티오레독신이 공격적 암종 성장 및 환자의 나쁜 예후를 유도하는 인자라는 가능성을 야기한다. 또한 티오레독신이 다수의 항암 약물로 야기된 아폽토시스를 억제하고, 몇몇 항암 약물의 세포독성 효과에 대한 내성의 원인이 됨이 밝혀졌기 때문에, 증가된 티오레독신은 화학요법에 대한 내성의 원인일 수 있다. 상기 발견은 티오레독신이 암세포 성장을 억제하는 약물 개발에 대한 매력적인 표적이 되게 한다. 그러한 화합물 몇 종이 확인되었다. 상기 화합물은 PX-12(1-메틸히드록시프로필 2-이미다졸로일 디설파이드)를 포함하는데, 이는 Cys⁷³ 잔기에 대한 티오레독신 결합의 억제제로 확인되었다. PX-12에 의한 다양한 세포주의 성장 억제에 대한 중간값 IC₅₀은 8.1 μM이다. PX-12는 중증복합성면역결핍(scid) 마우스 내 인간 종양 이종이식편에 대한 생체 내 항종양 활성, 및 가족성 선종성 용종증에서 보이는 APC 유전자 내에 생식세포계 돌연변이가 있는 다발성 장 종양형성(min) 마우스에서 화학적 예방 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. NCI 60 인간 종양 세포주 패널에서의 화합물 PX-12에 의한 성장 억제는 티오레독신 mRNA의 발현과 유의적인 상관성이 있었다. 티오레독신의 다른 몇 종의 억제제가 60 인간 종양 세포주 패널에서 PX-12와 유사한 세포 사멸 활성 패턴을 갖는 것으로, 국립암연구소에서 시험된 50,000개 이상의 화합물로부터 COMPARE 프로그램에 의해 확인되었다. 상기 화합물 중 하나인 NSC-131233(2,5-비스[(디메틸아미노)메틸]시클로펜타논)은 K_i가 1.0 μM인 티오레독신의 비가역적 억제제이다.

티오레독신은 그 기능이 세포 성장 조절, 프로그램화된 세포 사멸 및 유기체 발달을 포함하는 소형 산화환원 단백질의 패밀리이다. 티오레독신 수준이 세포에서 상승하는 경우, 세포 성장이 증가하고 및 프로그램화된 세포 사멸의 정상 메커니즘에 대한 내성이 있다. 정상 조직과 비교했을 때 다수의 인간 1차 암에서 발견되는 티오레독신 수준의 증가는 암 세포 성장의 증가와 화학치료 약물에 대한 내성을 유도하는 원인이 되는 요인일 수 있다. 암세포에서의 티오레독신 증가에 대한 메커니즘은 현재 알려져 있지 않다. 세포 성장의 자극인자로, 아폽토시스의 억제제로서의 역할 때문에, 티오레독신은 암을 치료하고, 가능하면 예방하기 위한 약물 개발의 표적이 된다.

치료 방법 등

본 발명은 또한, 예를 들어, 증식성 병태, 암, 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태, 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제로 치료된다고 알려진 병태, 또는 본원에 개시된 다른 병태의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 피험체에 활성 화합물의 치료적 유효량을, 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 예를 들어, 증식성 병태, 암, 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태, 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제로 치료된다고 알려진 병태, 또는 본원에 개시된 다른 병태의 치료에서, 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 활성 화합물을 제공한다.

본 발명은 또한, 예를 들어 증식성 병태, 암, 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태, 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제로 치료된다고 알려진 병태, 또는 본원에 개시된 다른 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 활성 화합물의 용도를 제공한다.

치료

본원의 병태의 치료 부분에서 사용된 "치료"라는 용어는, 일반적으로 몇몇 원하는 치료 효과(예, 병태 진행의 억제)를 주는, 인간 또는 동물(예, 수의 적용)에서의 치료 및 요법을 의미하며, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 병태의 개선 및 병태의 치료를 포함한다. 예방 처치(즉, 예방법)로서의 치료도 포함된다.

본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는 활성 화합물, 또는 활성 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투약 형의 양으로서, 합리적인 이익/위험 비에 적당한, 어느 정도 원하는 치료 효과를 생산하는 데 효과적인 양을 의미한다.

"치료"라는 용어는, 예를 들어, 순차적으로 또는 동시에 둘 이상의 치료 또는 요법을 병용하는, 조합 치료 및 요법을 포함한다. 치료 및 요법의 예로는 화학요법(예, 약물, 항체(예, 면역요법으로)), 프로드러그(예, 광역학적 요법, GDEPT, ADEPT 등)를 비롯한 활성 제제의 투여); 수술; 방사선 요법; 및 유전자 치료를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

예를 들어, 한 구체예에서, 치료는 본원에 기재된 화합물을 시스플라틴과 함께 사용하는 조합 치료이다.

활성 화합물은 또한 본원에 개시된 바와 같이 조합 요법으로, 즉 다른 제제(예, 세포독성 제제)와 함께 사용할 수 있다.

추가 용도

활성 화합물은 또한 티오레독신/티오레독신 리덕타제를 억제하기 위해, 예를 들어, 시험관 내 세포 증식을 조절하기 위해 세포 배양 첨가제로 사용할 수 있다.

활성 화합물은 또한, 예를 들어, 후보 숙주를 문제의 화합물로 치료하여 이로울 것 같은지를 결정하기 위해, 시험관 내 분석의 일부분으로 사용할 수 있다.

활성 화합물은 또한, 예를 들어, 다른 활성 화합물, 다른 항증식제, 항암제, 티오레독신/티오레독신 리덕타제 억제제 등을 확인하기 위한 분석에서, 표준 물질로 사용할 수 있다.

키트

본 발명의 한 측면은 (a) 바람직하게는 적절한 용기로 및/또는 적절히 포장하여 제공되는 활성 성분; 및 (b) 사용 설명서(예, 활성 화합물의 투여 방법에 대한 설명이 기재된 서면 설명서)를 포함하는 키트에 관한 것이다.

상기 서면 설명서는 또한 활성 성분이 적절한 치료제임을 표시하는 목록을 포함한다.

투여 경로

활성 화합물 또는 상기 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 전신/말초적 또는 국소적인지에 따라(즉, 원하는 작용 부위에서), 임의의 통상적인 투여 경로로 피험체에 투여할 수 있다.

투여 경로는 경구(예, 섭취로); 협측; 설하; 경피(예, 패치, 고약 등을 포함); 경점막(예, 패치, 고약 등을 포함); 내비강(예, 비강 스프레이로); 눈(예, 안약으로); 폐(예, 예를 들어 에어로졸로, 예를 들어 입 또는 코를 통해 사용하는 흡입 또는 취분 요법으로); 직장(예, 좌약 또는 관장제로); 질(예, 질 좌약으로); 피하(subcutaneous), 피내, 근내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 관절내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하(subcuticular), 관절강내, 지주막하 및 흉골내를 비롯한 비경구(예, 주사로); 저장고 또는 저장소의 임플란트(예, 피하 또는 근내)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

피험체

피험체는 원핵생물(예, 박테리아) 또는 진핵생물(예, 원생균, 진균류, 식물, 동물)일 수 있다.

피험체는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대류(예, 캥거루, 웜뱃), 단공류(예, 오리너구리), 설치류(예, 기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 쥐과(예, 마우스), 토끼목 포유동물(예, 래빗), 조류(예, 새), 개과(예, 개), 고양이과(예, 고양이), 말과(예, 말), 돼지과(예, 돼지), 양과(예, 양), 소과(예, 소), 영장류, 유인원과(예, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예, 명주원숭이, 비비), 유인원(예, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이) 또는 인간일 수 있다.

또한, 피험체는 임의의 이의 발달형(예, 포자, 종자, 알, 유충, 번데기 또는 태아)일 수 있다.

제형

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적 허용 성분(예, 약학적 허용 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충전제, 완충액, 방부제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용제, 계면활성제(예, 습윤제), 마스킹제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아님)과 함께, 상기 정의된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하는 약학 제형(예, 조성물, 조제, 약제)으로 제공하는 것이 바람직하다. 상기 제형은 다른 활성 제제, 예를 들어 다른 치료 또는 예방 제제를 추가로 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기 정의된 약학 조성물 및 당업자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적 허용 성분(예, 담체, 희석제, 부형제 등)과 함께, 상기 정의된 하나 이상의 활성 화합물을 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 또한 제공한다. 개별 단위(예, 정제)로 제형화하는 경우, 각 단위는 상기 활성 화합물을 소정량(복용량) 함유한다.

본원에서 사용된 "약학적 허용"이라는 용어는, 정상적인 의료 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 적당한, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 문제의 피험체(예, 인간) 조직과 접촉하여 사용하는 데 적절한 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투약형 등을 의미한다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 상기 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 점에서 "허용가능"해야 한다.

적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 교재(예, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994])에서 찾을 수 있다.

상기 제형은 약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 활성 화합물을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 담체(예, 액체 담체, 미분 고체 담체 등)와 활성 화합물을 균일하고 친밀하게 회합시킨 뒤, 필요하다면 생성물을 성형하여 제조한다.

상기 제형은 신속 방출형 또는 서방형; 즉시 방출형, 지연 방출형, 시한 방출형 또는 지속적 방출형; 또는 이의 조합을 제공할 수 있다.

제형은 적절하게 액체, 용액(예, 수성, 비수성), 현탁액(예, 수성, 비-수성), 에멀션(예, 수중유형, 유중수형), 엘릭서, 시럽, 연약, 구강 세정제, 액적, 정제(예, 코팅한 정제를 포함), 과립, 분말, 로젠지, 향정, 캡슐(예, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함), 교갑, 알약, 앰플, 거환, 좌약, 질 좌약, 팅크제, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 포말, 스프레이, 미스트 또는 에어로졸 형일 수 있다.

제형은 적절하게 하나 이상의 활성 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약학적 허용 성분(예, 침투, 삼투 및 흡수 강화제를 포함)이 함침된, 패치, 반창고, 붕대, 드레싱 등으로 제공될 수 있다. 제형은 또한 적절하게 저장고 또는 저장소의 형태로 제공될 수 있다.

활성 화합물은 하나 이상의 다른 약학적 허용 성분에 용해하고, 현탁시키거나, 이와 혼합할 수 있다. 활성 화합물은 활성 화합물을, 예를 들어, 혈액 성분 또는 하나 이상의 장기로 표적화하도록 디자인된 리포솜 또는 다른 미립자 내에 제공될 수 있다.

경구 투여로 적절한 제형(예, 섭취)은 액체, 용액(예, 수성, 비-수성), 현탁액(예, 수성, 비-수성), 에멀션(예, 수중유형, 유중수형), 엘릭서, 시럽, 연약, 정제, 과립, 분말, 캡슐, 교갑, 알약, 앰플, 거환을 포함한다.

협측 투여로 적절한 제형은 패치, 반창고, 저장고(depot) 및 저장소 뿐 아니라 구강 세정제, 로젠지, 향정을 포함한다. 로젠지는 통상적으로 향미를 기초로 한 활성 화합물(대개 자당 및 아카시아 또는 트래거캔스 고무)을 포함한다. 향정은 통상적으로 비활성 기질(예, 젤라틴 및 글리세린, 또는 자당 및 아카시아) 중 활성 화합물을 포함한다. 구강 세정제는 통상적으로 적절한 액체 담체 중 활성 화합물을 포함한다.

설하 투여로 적절한 제형은 정제, 로젠지, 향정, 캡슐 및 알약을 포함한다.

경구 경점막 투여로 적절한 제형은 패치, 반창고, 저장고 및 저장소 뿐 아니라 액체, 용액(예, 수성, 비-수성), 현탁액(예, 수성, 비-수성), 에멀션(예, 수중유형, 유중수형), 구강 세정제, 로젠지, 향정을 포함한다.

비-경구 경점막 투여로 적절한 제형은 패치, 반창고, 저장고 및 저장소 뿐 아니라 액체, 용액(예, 수성, 비-수성), 현탁액(예, 수성, 비-수성), 에멀션(예, 수중유형, 유중수형), 좌약, 질 좌약, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일을 포함한다.

경피 투여로 적절한 제형은 패치, 반창고, 붕대, 드레싱, 저장고 및 저장소 뿐 아니라 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션 및 오일을 포함한다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 통상적인 수단(예, 압축 또는 성형)으로 제조할 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 하나 이상의 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트래거캔스 고무, 히드록시프로필메틸 셀룰로스); 충전제 또는 희석제(예, 락토스, 미정질 셀룰로스, 인산수소칼슘); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 운모, 실리카); 붕괴제(예, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스); 표면-활성 또는 분산 또는 습윤제(예, 소듐 라우릴 설페이트); 방부제(예, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산); 향미제, 향미 강화제 및 감미료와 혼합하여, 자유 유동형의 활성 화합물(예, 분말 또는 과립)을 적절한 기계로 압축시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화한 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 타정하여 제조할 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅하거나 스코링(scoring)할 수 있고, 예를 들어, 소정의 방출 프로필을 제공하기 위해 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 화합물의 저속 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 상기 정제를 제형화할 수 있다. 정제는, 예를 들어 방출에 영향을 주는 코팅(예, 장용피 코팅)을 선택적으로 제공하여, 위 이외의 장관에서 방출되도록 할 수 있다.

연고는 통상적으로 활성 화합물 및 파라핀성 또는 물-혼화성 연고 기재로 제조한다.

크림은 통상적으로 활성 화합물 및 수중유형 크림 성분으로 제조한다. 필요에 따라, 크림 기재의 수성상은, 예를 들어 둘 이상의 히드록실기를 가지는 알코올(예, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물)인 다가 알코올 약 30% w/w 이상을 포함할 수 있다. 국소 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 화합물의 흡수 또는 침투를 강화하는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부 침투 강화제의 예는 디메틸설폭시드 및 관련 유사물을 포함한다.

에멀션은 통상적으로 활성 화합물 및 유성상으로부터 제조하는데, 선택적으로 단지 유화제(에멀젼트(emulgent)로도 알려져 있음)를 포함하거나, 지방 또는 오일, 또는 지방과 오일 둘 다를 포함하는 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일과 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제(들) 함유 또는 비함유 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 이 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께 크림 제형의 유성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고를 구성한다.

적절한 에멀젼트 및 에멀션 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 제형에 대한 적절한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 성형 특성을 얻는 것을 기준으로 하는데, 이는 약학적 에멀션 제형에 사용될 수 있는 대부분의 오일 중 활성 화합물의 용해도가 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 바람직하게 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 방지하기 위해 적절한 경도를 가지는 기름기가 없고, 염색되지 않고, 세척 가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르(예, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레산염, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 혼합물)를 사용할 수 있고, 마지막 세 개의 에스테르가 바람직하다. 이는 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용할 수 있다. 대안으로, 고 융점 지질(예, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀) 또는 다른 미네랄 오일을 사용할 수 있다.

담체가 액체인 경우, 비강내 투여로 적절한 제형은, 예를 들어, 비강 스프레이, 비강 액적을 포함하거나, 또는 분무기로 에어로졸 투여에 의한 활성 화합물의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.

담체가 고체인 경우, 비강내 투여로 적절한 제형은, 예를 들어, 코로 흡입하는 방식으로 투여되는, 즉, 분말이 든 용기를 코로 가까이 가져가 비도를 통해 신속히 흡입하여 투여하는, 예를 들어 입도가 약 20∼약 500 μ 범위인 조제 분말로 제공되는 것을 포함한다.

폐 투여(예, 흡입 또는 통기 요법으로)로 적절한 제형은 적절한 추진체(예, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체)를 사용하여, 가압 팩으로부터 에어로졸 스프레이로 제공되는 것을 포함한다.

눈 투여로 적절한 제형은, 활성 화합물이 적절한 담체, 특히 활성 화합물에 대한 수성 용매에 용해되거나 현탁된 것인 눈 액적을 포함한다.

직장 투여로 적절한 제형은, 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올(예, 코코아 버터 또는 살리실산염)을 포함하는 적절한 기재를 가진 좌약으로; 또는 관장제로 치료하기 위한 용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다.

질 투여로 적절한 제형은 활성 화합물 외에 당업자에게 적절하다고 알려진 담체들을 함유하는 질 좌약, 탬폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.

비경구 투여(예, 주사로)로 적절한 제형은 활성 화합물이 용해되거나, 현탁되거나, 다르게 제공된(예, 리포솜 또는 다른 미립자 내) 수성 또는 비-수성, 등장성, 무-발열원, 멸균 액체(예, 용액, 현탁액)를 포함한다. 상기 액체는 다른 약학적 허용 성분(예, 항산화제, 완충액, 방부제, 안정화제, 세균 발육 저지제, 현탁제, 증점제 및 제형을 소정의 수혜자의 혈액(또는 다른 적절한 체액)과 등장성으로 만드는 용질)을 추가로 함유할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 상기 제형에 사용하기에 적절한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사액(Sodium Chloride Injection), 링거액 또는 락테이트 링거 주사액을 포함한다. 통상적으로, 액체 중 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/㎖∼약 10 ㎍/㎖, 예를 들어 약 10 ng/㎖∼약 1 ㎍/㎖이다. 제형은 단일 용량 또는 다회 용량의 봉인 용기(예, 앰플 및 유리병)로 제공될 수 있고, 사용 직전 멸균 액체 담체(예, 주사액)의 첨가만 필요로 하는 동결 건조(lyophilized)된 상태로 저장할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

투약량

활성 화합물 및 활성 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투약량은 환자에 따라 다를 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 최적 투약량의 결정은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대한 치료적 이익 수준의 균형을 맞추는 것을 포함할 것이다. 선택된 투약량 수준은 다양한 요소에 좌우되는데, 이 요소는 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시점, 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 조합 요법에 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 병태의 심각성 및 종, 성별, 나이, 체중, 병태, 전반적인 건강 및 환자의 과거 의료 기록을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로 상당히 해롭거나 유독한 부작용을 야기하지 않고 소정의 효과를 얻도록 작용 부위에서의 국부 농도를 얻기 위해 투약량을 선택하지만, 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 내과의사, 수의사, 또는 임상의의 재량에 달려있을 것이다.

치료 과정 중, 단일 투여로, 연속으로 또는 간헐적으로(예, 적절한 간격으로 투약량을 나누어서) 투여를 실시할 수 있다. 투여의 가장 효과적인 방법 및 투약량을 결정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 요법에 사용되는 제형, 요법의 목적, 치료되는 표적 세포(들) 및 치료받는 피험체에 따라 다양할 것이다. 치료하는 내과의사, 수의사 또는 임상의가 선택한 투약량 수준 및 패턴으로 1회 또는 수회 투여를 실시할 수 있다.

일반적으로, 활성 화합물의 적절한 투약량은 피험체 체중(kg) 당 약 100 ㎍∼약 100 mg/일 범위에 있다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 등인 경우, 투여된 양은 모 화합물을 기준으로 계산되고, 사용된 실제 중량은 비례하여 증가된다.

하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공하는 것으로, 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

모든 화합물은 원소 미량분석(이론값 0.4% 내의 C, H 및 N 값)에 의해 분석하였다. 융점은 Gallenkamp 융점 기구를 사용하여 측정하였고 보정하지 않고 기록하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Bruker ARX250 분광계를 사용하여 기록하였다. IR 스펙트럼(KBr 디스크로서)은 Mattson 2020 Galaxy series FT-IR 분광 광도계를 사용하여 측정하였다. 질량 스펙트럼은 AEI MS-902 또는 VG Micromass 7070E 분광계 상에서 기록하였다. 반응 혼합물의 정기적인 모니터링 및 분석 샘플 균질성의 확인을 위한 TLC 시스템은 Kieselgel 60F₂₅₄(0.25 mm) 실리카 겔 TLC 알루미늄 박판을 사용하였다. 플래시 크로마토그래피 분리를 위해 Sorbsil 실리카 겔 C 60-H(40-60 ㎛)를 사용하였다. 모든 반응은 무수 시약 및 용매를 사용하여 비활성 대기 하에 수행하였다. 테트라히드로퓨란(THF)은 건조시키고, 사용 전 나트륨-벤조페논으로 증류시켜 정제하였다. 다른 모든 시판되는 물질은 입수한 상태로 사용하였다.

실시예 1

1-벤젠설포닐-5-메톡시-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 벤젠 설포닐 클로라이드 및 5-메톡시-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 67%; 융점 73∼75℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.55-7.82(m, 3H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.31-7.37(m, 2H), 6.83-6.90(m, 2H), 6.51-6.52(dd, J = 4 Hz, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 156.9, 138.6, 134.2, 132.2, 129.9, 129.6, 127.5, 127.1, 114.8, 114.2, 109.8, 104.1, 56.0; MS(ES⁺) m/z 287.99(M⁺ + 1).

실시예 2

1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 벤젠 설포닐 클로라이드 및 5-플루오로-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 73%; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.77-7.82(dd, J = 9 Hz, 1H), 7.71-7.74(m, 2H), 7.47(d, J = 4 Hz, 1H), 7.30-7.45(m, 3H), 7.03-7.07(dd, J = 9 Hz, 1H), 6.87-6.95(dt, J = 9 Hz, 1H), 6.51(d, J = 4 Hz, 1H); MS(AP⁺) m/z 276.0(M⁺ + 1), 214.

실시예 3

1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 톨루엔-4-설포닐 클로라이드 및 1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 91%; 융점 60∼62℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.0-8.03(dd, J = 8 Hz, 1H), 7.78(d, J = 7 Hz, 2H), 7.57(d, J = 4 Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.26-7.36(m, 2H), 7.20-7.23(d, J = 8 Hz, 2H), 6.66-6.68(dd, J = 4 Hz, 1H), 2.30(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 145.4, 135.7, 135.3, 131.2, 130.3, 127.2, 126.8, 124.9, 123.7, 121.8, 113.9, 109.5, 21.9; MS(ES⁺) m/z 271.93(M⁺).

실시예 4

1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 4-메톡시-벤젠 설포닐 클로라이드 및 1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 95%; 융점 124∼126℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.90-7.93(dd, J = 8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 9 Hz, 2H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.14-7.27(m, 2H), 6.79(d, J = 9 Hz, 2H), 6.56-6.58(dd, J = 4 Hz, 1H), 3.41(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 164.1, 135.2, 131.2, 130.1, 129.5, 126.7, 124.9, 123.6, 121.8, 114.8, 113.9, 109.3, 56.0; MS(AP⁺) m/z 288.05(M⁺ + 1).

실시예 5

1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 4-플루오로-벤젠 설포닐 클로라이드 및 1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 81%; 융점 135∼137℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.86-7.99(m, 3H), 7.51-7.54(m, 2H), 7.19-7.35(m, 2H), 7.05-7.12(m, 2H), 6.66-6.68(dd, J= 4 Hz, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 168.1, 164.0, 135.2, 134.7, 134.6, 131.2, 130.1, 129.9, 126.6, 125.2, 123.9, 121.9, 117.2, 116.9, 113.9, 110.0; MS(ES⁺) m/z 275.99(M⁺ + 1).

실시예 6

1-(나프탈렌-2-설포닐)-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 나프탈렌-2-설포닐 클로라이드 및 1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 92%; 융점 103∼105℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.33-8.34(m, 1H), 7.85-7.89(dd, J = 8 Hz, 1H), 7.69-7.76(m, 1H), 7.52-7.64(m, 3H), 7.29-7.46(m, 4H), 6.97-7.24(m, 2H), 6.46-6.48(dd, J = 4 Hz, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 135.6, 135.5, 135.3, 132.3, 131.2, 130.1, 129.8, 128.9, 128.3, 128.2, 126.8, 125.1, 123.8, 121.9, 121.8, 113.9, 109.7; MS(AP⁺) m/z 308.04(M⁺ + 1).

실시예 7

5-플루오로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 톨루엔-4-설포닐 클로라이드 및 5-플루오로-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 100%; 융점 106∼108℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.13-8.19(dd, J= 4.8 Hz, 1H), 7.96(d, J= 8 Hz, 2H), 7.82(d, J = 4 Hz, 1H), 7.40-7.48(m, 3H), 7.25-77.38(m, 1H), 6.83(d, J = 4 Hz, 1H), 2.55(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 161.9, 158.1, 145.6, 135.4, 132.2, 132.1, 131.6, 130.3, 128.5, 127.2, 115.0, 114.9, 113.2, 112.8, 109.4, 109.3, 107.5, 107.1, 21.9.

실시예 8

1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠설포닐)-1H-인돌

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 A에 따라, 2,4,6-트리이소프로필-벤젠 설포닐 클로라이드 및 1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 88%; 융점 131∼133℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.41-7.65(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H), 6.65-6.68(dd, J = 8 Hz, 1H), 4.15-4.31(m, 2H), 2.81-2.97(m, 1H), 1.28 및 1.29(2s, 6H), 0.98-1.12(m, 12H).

실시예 9

4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 B에 따라, 4-메톡시페놀로부터 제조하여, 0℃에서 고화되는 옅은 오렌지색 오일을 얻었다. 수율 94%; ¹H NMR(CDCl₃) δ 6.8(d, J = 12 Hz, 2H), 6.3(d, J = 12 Hz, 2H), 3.33(s, 6H).

실시예 10

4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-4-히드록시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-벤젠설포닐-1H-인돌(시판됨)로부터 제조하였다. 수율 18%; 융점 170∼172℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.0(d, J = 8 Hz, 1H), 7.87(d, J= 8 Hz, 2H), 7.51-7.60(m, 3H), 7.30-7.46(m, 3H), 7.18-7.27(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.32(d, J= 10 Hz, 2H), 5.50(s, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.3, 147.9, 141.2, 138.6, 137.8, 134.7, 129.7, 128.7, 128.1, 127.0, 126.6, 125.0, 122.1, 115.6, 114.1, 67.9.

실시예 11

4-(1-벤젠설포닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-4-히드록시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-벤젠설포닐-5-메톡시-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 32%; 융점 126∼128℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.73-7.83(m, 3H), 7.40-7.49(m, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 6.76-6.84(m, 3H), 6.64(s, 1H), 6.20(d, J= 10 Hz, 2H), 5.40(s, 1H), 3.67(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 196.6, 185.3, 157.3, 147.9, 141.8, 137.7, 134.3, 133.2, 129.8, 129.7, 129.3, 127.9, 126.9, 116.8, 115.4, 114.4, 104.2, 81.2, 67.9, 55.9; MS(AP⁺) m/z 396.09(M⁺ + 1), 378.08.

실시예 12

4-(1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-4-히드록시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 21%; 융점 166∼167℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.03-8.09(m, 1H), 7.94(d, J= 8 Hz, 2H), 7.51-7.70(m, 5H), 7.12-7.20(m, 2H), 6.86(s, 1H), 6.42(d, J= 10 Hz, 2H), 5.49(s, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.1, 162.4, 158.5, 147.6, 143.0, 137.7, 134.8, 129.9, 129.8, 129.7, 128.2, 126.9, 116.9, 116.8, 114.8, 114.4, 113.6, 107.8, 107.4, 67.9; MS(AP⁺) m/z 384.04(M⁺ + 1).

실시예 13

4-(히드록시-4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 12%; 융점 159∼161℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.90(d, J = 8 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8 Hz, 2H), 7.48(d, J = 10 Hz, 2H), 7.33(d, J = 7 Hz, 1H), 6.70-7.25(m, 4H), 6.70(s, 1H), 6.23(d, J= Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 2.25(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.3, 148.0, 145.9, 141.2, 138.6, 134.9, 130.3, 128.7, 127.9, 127.0, 126.5, 124.9, 122.0, 116.6, 115.6, 113.9, 67.9, 21.9; MS(AP⁺) m/z 380.04(M⁺ + 1).

실시예 14

4-(히드록시-4-[1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌-2-일]-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-(4-메톡시-벤젠설포닐)-1H-인돌로부터 제조하였다.

수율 14%; 융점 69∼71℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.84-7.94(m, 1H), 7.73(d, J = 9 Hz, 2H), 7.49(d, J= 10 Hz, 2H), 7.13-7.40(m, 3H), 6.73-6.86(m, 2H), 6.69(s, 1H), 6.23(d, J = 10 Hz, 2H), 5.51(s, 1H), 3.70(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.3, 164.4, 149.2, 148.0, 141.1, 140.3, 138.6, 129.6, 129.2, 128.8, 126.3, 124.6, 121.9, 115.8, 114.7, 81.9, 72.5, 67.9, 58.1, 56.0, 38.8; MS(AP⁺) m/z 396.03(M⁺ + 1).

실시예 15

4-[1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌-2-일]-4-히드록시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 14%; 융점165∼166℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.82-7.93(m, 3H), 7.49(d, J= 10 Hz, 2H), 7.35(d, J= 8 Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.25(d, J = 10 Hz, 2H), 5.31(s, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.2, 170.9, 170.5, 147.7, 141.0, 138.6, 133.6, 130.1, 129.9, 128.8, 128.1, 126.8, 125.2, 122.2, 117.3, 116.9, 115.6, 114.5, 69.5, 67.9; MS(AP⁺) m/z 384.04(M⁺ + 1).

실시예 16

4-(히드록시-4-(1-(나프탈렌-2-설포닐)-1H-인돌-2-일]-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-(나프탈렌-2-설포닐)-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 14%; 융점 66∼69℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.42(s, 1H), 7.96(d, J = 8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7 Hz, 1H), 7.64-7.74(m, 3H), 7.49-7.54(m, 4H), 7.07-7.32(m, 3H), 6.71(s, 1H), 6.24(d, J = 10 Hz, 2H), 5.50(s, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.4, 150.0, 148.1, 141.3, 138.6, 135.7, 134.7, 132.0, 130.3, 130.1, 129.9, 129.3, 128.7, 128.4, 128.3, 128.0, 126.6, 124.9, 122.1, 121.3, 116.6, 115.6, 113.9, 68.0; MS(AP⁺) m/z 416.07(M⁺ + 1).

실시예 17

4-[5-플루오로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-4-히드록시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 58%; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.85-7.90(dd, J = 4,9 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8 Hz, 2H), 7.47(d, J = 10 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8 Hz, 2H), 6.91-7.02(m, 2H), 6.66(s, 1H), 6.25(d, J = 10 Hz, 2H), 5.42(s, 1H), 2.28(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.2, 162.3, 158.4, 149.4, 147.8, 146.2, 142.9, 134.9, 134.6, 130.4, 129.9, 129.7, 128.6, 128.1, 127.0, 116.9, 116.8, 114.7, 114.3, 113.6, 113.5, 107.7, 107.4, 67.9, 22.0.

실시예 18

4-[1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-4-히드록시-시클로헥사-2,5-디에논

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 C에 따라, 4,4-디메톡시-시클로헥사-2,5-디에논 및 1-(2,4,6-트리이소프로필-벤젠-설포닐-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 12%; 융점 55∼57℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 7.37-7.47(m, 3H), 6.92-7.09(m, 5H), 6.70(s, 2H), 6.25(d, J = 10 Hz, 2H), 5.41(s, 1H), 3.73-3.78(m, 2H), 2.70-2.91(m, 1H), 1.15 및 1.18(2s, 6H), 0.99-1.01(m, 12H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 185.5, 155.4, 151.3, 148.4, 141.1, 137.8, 132.7, 127.8, 125.6, 124.8, 123.9, 121.9, 113.3, 111.1, 68.2, 34.6, 29.7, 24.7, 23.8; MS(AP⁺) m/z 492.21(M⁺ + 1).

실시예 19

4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 D에 따라, 4-메톡시나프톨로부터 제조하였다. 수율 98%; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.15(d, J = 8 Hz, 1H), 7.4-7.85(m, 3H), 6.9(d, J = 12 Hz, 1H), 6.55(d, J = 12 Hz, 1H), 3.15(s, 6H).

실시예 20

4-(1-벤젠설포닐-1H-인돌-2-일)-4-히드록시-4H-나프탈렌-1-온

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 E에 따라, 4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온 및 1-벤젠설포닐-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율 20%; 융점 175∼177℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.19-8.23(dd, J = 7 Hz, 1H), 8.02-8.05(dd, J = 9 Hz, 1H), 7.80-7.92(m, 4H), 7.68-7.73(t, J = 7 Hz, 1H), 7.55-7.64(m, 2H), 7.42-7.48(t, J = 7 Hz, 2H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.14-7.20(m, 1H), 6.37(d, J = 11 Hz, 1H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 189.7, 153.9, 149.7, 148.9, 143.7, 143.2, 139.0, 137.9, 135.7, 134.2, 133.7, 133.6, 132.4, 131.6, 131.3, 130.8, 129.4, 126.7, 120.5, 74.9; MS(AP⁺) m/z 416.07(M⁺ + 1), 398.06.

실시예 21

4-히드록시 4-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일]-4H-나프탈렌-1-온

표제 화합물은, 상기 기재된 방법 E에 따라, 4,4-디메톡시-4H-나프탈렌-1-온 및 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌로부터 제조하였다. 수율: 23%; 융점 110∼112℃; ¹H NMR(CDCl₃) δ 8.35-8.39(dd, J = 8 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8 Hz, 1H), 7.74-7.97(m, 6H), 7.32-7.48(m, 6H), 6.53(d, J = 10 Hz, 1H). 2.52(s, 3H); ¹³C NMR(CDCl₃) δ 189.7, 154.0, 150.2, 149.8, 148.8, 143.6, 140.1, 137.9, 135.7, 134.8, 133.6, 132.3, 131.7, 131.3, 130.7, 129.3, 126.6, 120.4, 120.3, 74.8, 26.6; MS(AP⁺) m/z 430.09(M⁺ + 1), 412.14.

생물학적 데이터

화합물의 활성은 하기에 기재된 다양한 시험관 내 및 생체 내 분석을 사용하여 평가하였다.

NCI 스크리닝

국립 암 연구소(NCI) 발달 치료 스크리닝 프로그램을 이용하여 60개의 인간 암 세포주에 대하여 시험관 내 활성에 대해(48시간 약물 노출) 화합물을 시험하였다(Boyd et al., 1995). 평균 성장 억제(GI50) 및 세포 파괴 치사 농도(LC50) 값은 표 1에 요약되어 있다. 놀라우면서도 예상 외로, 다수의 화합물이 결장 및 신장 세포주에서 특정 활성을 가졌다.

^a평균 GI₅₀ 및 평균 LC₅₀의 정의에 대해서는 문헌 [Boyd et al., 1995] 및 [Weinstein et al., 1997]을 참고한다.

ND = 실행하지 않음.

결장: HCT-116.

신장: CAKI-1, ACHN, RXF 393, UO-31.

흑색종: LOX IMVI.

CNS 암: U251.

성장 억제 분석

화합물은 10 mM 탑 스탁(top stock)으로 제조하고, DMSO에 용해시키고, 4℃에서 저장하고, 최대 4주간 빛으로부터 보호하였다. 2 mM L-글루타민 및 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지 중 5% CO₂ 대기에서 인간 유래의 세포주(HCT 116, HT29 결장 암종)를 통상적인 방식으로 배양하고, 연속적인 대수적 성장을 유지하기 위해 주 2회 2차 배양하였다. 웰 당 5 x 10³ 밀도로 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 세포를 시딩(seed)하고, 약물을 도입하기 전 부착되도록 24시간을 주었다(최종 농도 0.1 nM∼100 μＭ, n = 8). 각 분석 직전 배지로 연속 약물 희석액을 제조하였다. 약물 첨가 시점과 72시간 노출 후에, MTT를 각 웰에 첨가하였다(최종 농도 400 g/㎖). 37℃에서 4시간 동안 항온 처리하여 미토콘드리아 탈수소효소로 MTT를 환원시켜 불용성 포마잔 생성물을 얻었다. 웰 내용물은 흡입기로 빨아들이고, 포마잔은 DMSO:글리신 완충액(pH 10.5) (4:1)을 첨가하여 용해하였다. Anthos Labtec 시스템 플레이트 리더를 사용하여 550 nm에서 흡광도를 측정하였고, 세포 생존력의 척도로 사용하였다; 이로써 세포 성장 또는 약물 독성을 결정하였다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.

티오레독신 활성

문헌 [Kirkpatrick et al., 1999] 및[Kunkel et al., 1997]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 분석을 수행하였다.

티오레독신(TR)(21℃에서 비 활성(specific activity) 43.6 μmol NADPH 환원/min/㎎ 단백질)은 공지된 바와 같이 인간 태반에서 정제하였다(Oblong et al., 1993). 재조합 hTrx를 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)에서 발현시키고, 공지된 바와 같이 정제하였다(Gasdaska et al., 1994). 상기 Trx 및 TR은 5 mM 디티오트레이톨(DTT)을 첨가하여 -20℃에서 저장하였고, DTT는 사용 전 탈염 컬럼(PDIO, Pharmacia, Uppsala, Sweden)으로 제거하였다.

디티오니트로벤조산(DTNB)이 NADPH로부터의 환원 당량의 효소 매개 이동에 의해 환원됨에 따라 발생하는, 405 nm에서의 흡광도 증가를 기준으로 하는 마이크로타이터 플레이트 색채 분석을 TR/Trx-의존성 인슐린-환원 및 TR 활성을 측정하기 위해 사용하였다(예, 문헌 [Kunkel et al., 1997] 참고).

티오레독신 리덕타제/티오레독스 비의존성 인슐린 환원 활성은 바닥이 평평한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 100 mM HEPES 완충액, pH 7.2, 5 mM EDTA(HE 완충액), 1 mM NADPH, 1.0 μM 티오레독신 리덕타제, 0.8 μM 티오레독신 및 2.5 ㎎/㎖ 소 인슐린을 함유하는, 최종 부피 60 μL와 함께 항온처리하여 측정하였다. 화합물은 HE 완충액에 희석시키고, 20 μL 분액으로 상기 웰에 첨가하였다. 30분간 37℃에서 항온 처리하였다. 6 M 구아니딘 HCl, 50 mM Tris, pH 8.0 및 10 mM DTNB 100 μL를 첨가하여 상기 반응을 정지시켰고, 흡광도는 405 nm에서 측정하였다.

TR 활성의 분석은 HE 완충액, 10 mM DTNB, 1.0 μM 티오레독신 리덕타제 및 1 mM NADPH를 함유하는, 최종 항온처리 부피 60 μL로 바닥이 평평한 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 화합물은 HE 완충액에서 희석시키고, 분액으로서 상기 웰에 첨가하였다. 상기 웰 바닥에 균일하게 도포시키기 위해, 잠시 3000 g에서 상기 플레이트를 회전시켰다. 반응을 시작하기 위해, NADPH 및 DTNB를 HE 완충액 중 20 μL 분액으로 첨가하였고, 플레이트는 37℃로 사전 가열시킨 플레이트 리더로 옮겼다. 405 nm에서의 흡광도는 매 10초마다 측정하였고, 초기 선형 반응 속도를 결정하였다. 데이터는 표 3에 요약되어 있다.

생체 내 연구

SIQ-01의 생체 내 활성을 연구하였다. 마우스에서 SIQ-01의 최대 내성 투약량은 1일(x 5) 스케쥴로 30 ㎎/kg이다. SIQ-01 및 시스플라틴의 조합 치료는 종양 보유 마우스에 투여 시(1∼5 및 8∼10일째 복강내 주사로 투여한 15 ㎎ SIC-01/kg; 1일 및 8일째 피하 투여한 4 ㎎ 시스플라틴/kg) HCT116 결장 암종 종양에 대해 활성을 보였고, 최대 T/C(시험군/대조군)는 49%였다. 시스플라틴만 사용한 치료(동일한 처방)에서의 최대 T/C(시험군/대조군)는 56%였다.

임의의 특정 이론과 관련되지 않고, 티오레독신은 시스플라틴 요법에 대한 내성과 관련이 있으며, 시스플라틴만 사용한 요법과 비교했을 때, 티오레독신 억제제(예, 본원에 기재된 화합물) 및 시스플라틴 모두를 사용한 조합 요법이 개선된 요법을 제공하는 것으로 생각된다. 상기 기재된 생체 내 연구는 이러한 입장을 지지한다.

본 발명의 원리, 바람직한 구체예 및 실시 형태를 상기 기재하였다. 그러나, 본 발명이 논의된 특정 구체예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 대신, 상기 기재된 구체예는 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 당업자라면 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 상기 구체예를 변형할 수 있음을 이해해야 한다.

참고 문헌

본 발명 및 본 발명이 속하는 기술 수준을 더 자세하게 설명하고 개시하기 위해 다수의 특허 및 공보를 상기에 인용하였다. 이러한 참고 문헌에 대한 완전한 인용문은 하기에서 제공한다. 이들 참고 문헌 각각은 각각의 개별 참고 문헌이 구체적이고 개별적으로 참고 인용된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 그 전문이 참고인용되었다.

Claims (90)

1. 하기 화학식 1을 가지는 화합물 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.

   화학식 1

   (상기 식에서,

   Ar은 1-(설포닐)-1H-인돌-2-일 기이고;

   -OR^O 기는 개별적으로

   (a) -OH;

   (b) 에테르기; 또는

   (c) 아실옥시기이고;

   α로 표시된 결합은 개별적으로

   (a) 단일 결합; 또는

   (b) 이중 결합이고;

   β로 표시된 결합은 개별적으로

   (a) 단일 결합; 또는

   (b) 이중 결합이고;

   R², R³, R⁵ 및 R⁶ 각각은 개별적으로 고리 치환기로서,

   (a) H;

   (b) 1가 한자리 치환기; 또는

   (c) 인접 고리 치환기와 함께, 또한 상기 고리 치환기가 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하는 고리 치환기임)
2. 제1항에 있어서, α는 개별적으로 이중 결합이고, β는 개별적으로 이중 결합이며, 하기 화학식 2을 가지는 것인 화합물.

   화학식 2
3. 제1항에 있어서, α는 개별적으로 단일 결합이고, β는 개별적으로 단일 결합이며, 하기 화학식 3을 가지는 것인 화합물.

   화학식 3
4. 제1항에 있어서, α는 개별적으로 단일 결합이고, β는 개별적으로 이중 결합이며, 하기 화학식 4를 가지는 것인 화합물.

   화학식 4
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1가 한자리 치환기는,

   히드록시(-OH);

   할로;

   시아노(-CN);

   카르복시(-COOH);

   아지도;

   에스테르;

   아미노:

   (C_1-7알킬-아미노;

   아미노-C_1-7알킬-아미노를 포함);

   C_1-7알킬:

   (할로-C_1-7알킬;

   아미노-C_1-7알킬;

   카르복시-C_1-7알킬;

   히드록시-C_1-7알킬을 포함);

   C_5-20아릴-C_1-7알킬;

   에테르:

   (C_1-7알콕시;

   할로-C_1-7알콕시;

   아미노-C_1-7알콕시;

   카르복시-C_1-7알콕시;

   히드록시-C_1-7알콕시;

   C_5-20아릴-C_1-7알콕시를 포함);

   아실:

   (C_1-7알킬-아실;

   할로-C_1-7알킬-아실;

   아미노-C_1-7알킬-아실;

   카르복시-C_1-7알킬-아실;

   히드록시-C_1-7알킬-아실을 포함);

   C_5-20아릴-C_1-7알킬-아실;

   C_5-20아릴-아실;

   C_5-20아릴;

   티올(-SH); 및,

   티오에테르 중에서 선택되는 것인 화합물.
6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1가 한자리 치환기는,

   -OH;

   -F, -Cl, -Br, -I;

   -CN;

   -COOH;

   -N₃;

   -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh, -COOCH₂Ph;

   -NH₂, -NHMe, -NHEt, -NMe₂, -NEt₂;

   피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-메틸-피페라지노;

   -NH(CH₂)_w-NH₂, -NH(CH₂)_w-NHMe, -NH(CH₂)_w-NMe₂, -NH(CH₂)_w-NEt₂;

   -Me, -Et, -nPr, -iPr -nBu, -iBu, -sBu, -tBu;

   -CH₂F, -CH₂Cl, -CF₃, -CCl₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -C(CF₃)₃;

   -(CH₂)_w-NH₂, -(CH₂)_w-NHMe, -(CH₂)_w-NMe₂, -(CH₂)_w-NEt₂;

   -(CH₂)_w-COOH;

   -(CH₂)_w-OH;

   -CH₂Ph;

   -OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu, -OtBu;

   -OCH₂F, -OCH₂Cl, -OCF₃, -OCCl₃, -OCF₂CF₃, -OCH₂CF₃, -OC(CF₃)₃;

   -O(CH₂)_w-NH₂, -O(CH₂)_w-NHMe, -O(CH₂)_w-NMe₂, -O(CH₂)_w-NEt₂;

   -O(CH₂)_w-COOH;

   -O(CH₂)_w-OH;

   -OCH₂Ph;

   -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr, -C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu, -C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;

   -C(=O)CH₂F, -C(=O)CH₂Cl, -C(=O)CF₃, -C(=O)CCl₃, -C(=O)CF₂CF₃, -C(=O)CH₂CF₃, -C(=O)C(CF₃)₃;

   -C(=O)(CH₂)_w-NH₂, -C(=O)(CH₂)_w-NHMe, -C(=O)(CH₂)_w-NMe₂, -C(=O)(CH₂)_w-NEt₂;

   -C(=O)(CH₂)_w-COOH;

   -C(=O)(CH₂)_w-OH;

   -C(=O)CH₂Ph;

   -Ph;

   -SH;

   -SMe, -SEt, -SnPr, -S-iPr, -S-nBu, -S-iBu, -S-sBu, -S-tBu, -S-CH₂-Ph, -S-Ph;

   시스테인, 호모시스테인, 글루타티온, 또는 서열 -Cys-(X)_y-Cys-(여기서, X는 아미노산이고, y는 정수 1∼6임)를 포함하는 펩티드로부터 유도된 티오에테르기 중에서 선택되며;

   상기 w는 1∼7의 정수인 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁵ 및 R⁶ 각각은 개별적으로 고리 치환기로서,

   (a) H; 또는

   (b) 1가 한자리 치환기인 화합물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 -H이며; R² 및 R³는 융합 고리를 형성하지 않는 것인 화합물.

   화학식 5
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R³는 -H이며; R⁵ 및 R⁶는 융합 고리를 형성하지 않는 것인 화합물.

   화학식 6
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R² 및 R⁶는 -H인 화합물.

    화학식 7
11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁵는 -H인 화합물.

    화학식 8
12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H인 화합물.

    화학식 9
13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 이중 결합이며; β도 이중 결합인 화합물.

    화학식 11
14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 단일 결합이며; β도 단일 결합인 화합물.

    화학식 12
15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R², R³, R⁵ 및 R⁶는 -H이고; α는 단일 결합이며; β는 이중 결합인 화합물.

    화학식 13
16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

    (a) R² 및 R³는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하거나;

    (b) R⁵ 및 R⁶는 이들이 결합된 고리 원자와 함께 융합 고리를 형성하거나; 또는

    (c) (a) 및 (b) 모두인 화합물.
17. 제16항에 있어서, 융합 고리, 또는 두 개의 융합 고리가 존재하는 경우 이 중 하나, 또는 이들 각각이 융합된 방향족 고리인 화합물.
18. 제16항에 있어서, 융합 고리, 또는 두 개의 융합 고리가 존재하는 경우 이 중 하나, 또는 이들 각각이 5개 또는 6개의 고리 원자를 가지는 융합된 방향족 고리인 화합물.
19. 제16항에 있어서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합인 화합물.

    화학식 14
20. 제19항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 융합 고리를 형성하지 않는 것인 화합물.
21. 제16항에 있어서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이고; R⁵는 -H인 화합물.

    화학식 15
22. 제16항에 있어서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이며; R⁶는 -H인 화합물.

    화학식 16
23. 제16항에 있어서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이며; R⁵ 및 R⁶는 -H인 화합물.

    화학식 17
24. 제16항에 있어서, R² 및 R³는 융합 벤젠 고리를 형성하고; β는 이중 결합이고; R⁵ 및 R⁶는 -H이며; α는 이중 결합인 화합물.

    화학식 18
25. 제16항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 융합 벤젠 고리를 형성하고; α는 이중 결합인 화합물.

    화학식 19
26. 제25항에 있어서, R² 및 R³는 융합 고리를 형성하지 않는 것인 화합물.
27. 제16항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 융합 벤젠 고리를 형성하고; α는 이중 결합이며; R³는 -H인 화합물.

    화학식 20
28. 제16항에 있어서, R⁵ 및 R⁶는 융합 벤젠 고리를 형성하고; α는 이중 결합이며; R²는 -H인 화합물.

    화학식 21
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R^O는 개별적으로

    (a) -H;

    (b) C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되거나; 또는

    (c) C_1-7알킬-아실, C_3-20헤테로시클릴-아실 또는 C_5-20아릴-아실이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R^O는 개별적으로

    (b) C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되거나; 또는

    (c) C_1-7알킬-아실, C_3-20헤테로시클릴-아실 또는 C_5-20아릴-아실이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
31. 제29항 또는 제30항에 있어서, R^O는 하기의 기 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 것인 화합물:

    히드록시(-OH);

    할로;

    카르복시(-COOH);

    아미노; 및,

    C_5-20아릴.
32. 제29항 또는 제30항에 있어서, R^O는 비치환된 것인 화합물.
33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R^O는 -H인 화합물.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 하기 화학식의 기인 화합물.

    (상기 식에서,

    R^SO는 개별적으로 설포닐 치환기이고;

    R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 인돌릴 치환기임)
35. 제34항에 있어서, R^SO는 C_1-7알킬, C_3-20헤테로시클릴 또는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
36. 제34항에 있어서, R^SO는 C_5-20아릴이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
37. 제34항에 있어서, R^SO는 C_5-10아릴이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
38. 제34항에 있어서, R^SO는 C_5-10카르보아릴이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
39. 제34항에 있어서, R^SO는 페닐 또는 나프틸이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
40. 제34항에 있어서, R^SO는 나프틸이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
41. 제34항에 있어서, R^SO는 C_5-6카르보아릴이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
42. 제34항에 있어서, R^SO는 C_5-6아릴이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
43. 제34항에 있어서, R^SO는 페닐이고, 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
44. 제34항에 있어서, R^SO는 하기 화학식의 기인 화합물.

    (상기 식에서, p는 정수 0∼5이고, 각 R^P는 페닐 치환기임)
45. 제34항에 있어서, R^SO는 하기 화학식의 기 중에서 선택되는 것인 화합물.

    (상기 식에서, q는 정수 0∼3이고; r은 정수 0∼4이고; 각 R^P는 나프틸 치환기임)
46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 각 R^P는 개별적으로,

    히드록시(-OH);

    할로;

    시아노(-CN);

    카르복시(-COOH);

    아지도;

    에스테르;

    아미노:

    (아미노-C_1-7알킬-아미노를 포함);

    C_1-7알킬:

    (할로-C_1-7알킬;

    아미노-C_1-7알킬;

    카르복시-C_1-7알킬;

    히드록시-C_1-7알킬;

    C_5-20아릴-C_1-7알킬을 포함);

    에테르:

    (C_1-7알콕시;

    할로-C_1-7알콕시;

    아미노-C_1-7알콕시;

    카르복시-C_1-7알콕시;

    히드록시-C_1-7알콕시;

    C_5-20아릴-C_1-7알콕시를 포함);

    아실:

    (C_1-7알킬-아실;

    할로-C_1-7알킬-아실;

    아미노-C_1-7알킬-아실;

    카르복시-C_1-7알킬-아실;

    히드록시-C_1-7알킬-아실을 포함);

    C_5-20아릴-C_1-7알킬-아실;

    C_5-20아릴-아실;

    C_5-20아릴 중에서 선택되는 것인 화합물.
47. 제44항 또는 제45항에 있어서, 각 R^P는 개별적으로

    -OH;

    -F, -Cl, -Br, -I;

    -CN;

    -COOH;

    -N₃;

    -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -COOPh, -COOCH₂Ph;

    -NH₂, -NHMe, -NHEt, -NMe₂, -NEt₂;

    피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노, N-메틸-피페라지노;

    -NH(CH₂)_w-NH₂, -NH(CH₂)_w-NHMe, -NH(CH₂)_w-NMe₂, -NH(CH₂)_w-NEt₂;

    -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu;

    -CH₂F, -CH₂Cl, -CF₃, -CCl₃, -CF₂CF₃, -CH₂CF₃, -C(CF₃)₃;

    -(CH₂)_w-NH₂, -(CH₂)_w-NHMe, -(CH₂)_w-NMe₂, -(CH₂)_w-NEt₂;

    -(CH₂)_w-COOH;

    -(CH₂)_w-OH;

    -CH₂Ph;

    -OMe, -OEt, -OnPr, -OiPr, -OnBu, -OiBu, -OsBu, -OtBu;

    -OCH₂F, -OCH₂Cl, -OCF₃, -OCCl₃, -OCF₂CF₃, -OCH₂CF₃, -OC(CF₃)₃;

    -O(CH₂)_w-NH₂, -O(CH₂)_w-NHMe, -O(CH₂)_w-NMe₂, -O(CH₂)_w-NEt₂;

    -O(CH₂)_w-COOH;

    -O(CH₂)_w-OH;

    -OCH₂Ph;

    -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)-nPr, -C(=O)-iPr, -C(=O)-nBu, -C(=O)-iBu, -C(=O)-sBu, -C(=O)-tBu;

    -C(=O)CH₂F, -C(=O)CH₂Cl, -C(=O)CF₃, -C(=O)CCl₃, -C(=O)CF₂CF₃, -C(=O)CH₂CF₃, -C(=O)C(CF₃)₃;

    -C(=O)(CH₂)_w-NH₂, -C(=O)(CH₂)_w-NHMe, -C(=O)(CH₂)_w-NMe₂, -C(=O)(CH₂)_w-NEt₂;

    -C(=O)(CH₂)_w-COOH;

    -C(=O)(CH₂)_w-OH;

    -C(=O)CH₂Ph;

    -Ph 중에서 선택되며;

    상기 w는 1∼7의 정수인 화합물.
48. 제44항 또는 제45항에 있어서, 각 R^P는 개별적으로 -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt 중에서 선택되는 것인 화합물.
49. 제44항 또는 제45항에 있어서, 각 R^P는 개별적으로 -F, -Me, -OMe 중에서 선택되는 것인 화합물.
50. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 -H이거나, 또는 R^P에 대해 정의한 것과 같은 것인 화합물.
51. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -Et, -OMe, -OEt 중에서 선택되는 것인 화합물.
52. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 개별적으로 -H, -F, -OMe 중에서 선택되는 것인 화합물.
53. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N은 -H인 화합물.
54. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^4N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
55. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
56. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^4N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
57. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
58. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^4N, R^5N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
59. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^5N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
60. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
61. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
62. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^4N, R^5N 및 R^6N 각각은 -H인 화합물.
63. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^5N 및 R^6N 각각은 -H인 화합물.
64. 제34항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R^3N, R^4N, R^5N, R^6N 및 R^7N 각각은 -H인 화합물.
65. 화합물 SIQ-001 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
66. 화합물 SIQ-002 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
67. 화합물 SIQ-003 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
68. 화합물 SIQ-004 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
69. 화합물 SIQ-005 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
70. 화합물 SIQ-006 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
71. 화합물 SIQ-007 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
72. 화합물 SIQ-008 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
73. 화합물 SIQ-009 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
74. 화합물 SIQ-010 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
75. 화합물 SIQ-011 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
76. 화합물 SIQ-012 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
77. 화합물 SIQ-013 및 이의 약학적 허용 염, 에스테르, 아미드, 용매화물, 수화물 및 보호형.
78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물 .
79. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 인체 또는 동물체의 치료 방법에 사용하기 위한 것인 화합물.
80. 증식성 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
81. 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
82. 결장암 또는 신장암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
83. 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
84. 증식성 병태의 치료 방법으로서, 상기 병태를 앓는 피험체에게 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
85. 암 치료 방법으로서, 상기 암을 앓는 피험체에게 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
86. 결장암 또는 신장암의 치료 방법으로서, 상기 암을 앓는 피험체에게 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
87. 티오레독신/티오레독신 리덕타제에 의해 매개되는 병태의 치료 방법으로서, 상기 병태를 앓는 피험체에게 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
88. 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 내 티오레독신/티오레독신 리덕타제를 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 상기 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
89. 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 증식을 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
90. (a) 세포 증식을 억제하거나; (b) 세포 주기 진행을 억제하거나; (c) 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하거나; 또는 (d) (a)∼(c) 중 하나 이상을 조합하는 방법으로서, 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 방법.