CZ300702B6 - Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem - Google Patents

Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ300702B6
CZ300702B6 CZ20004172A CZ20004172A CZ300702B6 CZ 300702 B6 CZ300702 B6 CZ 300702B6 CZ 20004172 A CZ20004172 A CZ 20004172A CZ 20004172 A CZ20004172 A CZ 20004172A CZ 300702 B6 CZ300702 B6 CZ 300702B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
disease
diseases
medicament
Prior art date
Application number
CZ20004172A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004172A3 (cs
Inventor
Salituro@Francesco
Galullo@Vincent
Bellon@Steven
Bemis@Guy
Cochran@John
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20004172A3 publication Critical patent/CZ20004172A3/cs
Publication of CZ300702B6 publication Critical patent/CZ300702B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

Heterocyklické slouceniny obsahující dusík obecného vzorce Ia, jehož obecné symboly jsou definovány v patentových nárocích. Tyto slouceniny jsou inhibitory p38, což je proteinkináza savcu podílející se na proliferaci bunek, bunecné smrti a odezve na extracelulární stimulaci. Dále se popisují farmaceutické kompozice obsahující tyto slouceniny a použití techto sloucenin k príprave léciv pro lécení a prevenci ruzných onemocnení.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká heterocyklických sloučenin obsahujících dusík jako inhibitorů p38, což je proteinkináza savců podílející se na proliferaci buněk, buněčné smrti a odezvě na extracelulámí stimulaci. Vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující inhibitory podle vynálezu.
io
Dosavadní stav techniky
Proteinkinázy jsou zahrnuty do různých reakcí buněk na extracelulární signály. V poslední době byla nalezena skupina proteinkináz aktivovaných mitogenem (MAPK). Členy této skupiny jsou Ser/Thr kinázy, které aktivují své substráty pomocí fosforylace [B. Stein a kol., Ann. Rep. Med. Chem., 34, strana 289-98 (1996)]. MAPK jsou samy aktivovány různými signály včetně růstových faktorů, cytokinů, DV záření a činidel vyvolávajících stres.
Jednou ze zvláště zajímavých MAPK je p38. p38, která je také známá jako protizánětlivé léčivo potlačující cytokin vážící protein (CSBP) a RK, byla izolována z buněk pre-B myší, které byly transfekovány receptorem lipopolysacharidu (LPS), CD 14, a indukovány LPS. p38 byla od té doby u člověka a myší izolována a sekvencována, stejně jako eDNA, která ho kóduje. Aktivace p38 byla pozorována u buněk stimulovaných stresem, jako je dráždění lipopolysacharidy (LPS),
DV zářením, anisomycinem nebo osmotickým šokem a cytokiny, jako je ÍL-1 a TNF.
Inhibice kinázy p38 vede k blokování produkce jak IL—l, tak TNF. 1L-1 a TNF stimulují produkci jiných prozánětlivýcb citokinů, jako je IL—6 a IL- 8, a jsou zahrnuty do akutních a chronických zánětlivých onemocnění a do postmenopauzální osteoporózy [R.B. Kimble a kol, Endocrinol.,
136, strany 3054-61 (1995)].
Na základě těchto zjištění se předpokládá, že p38, společně s dalšími MEPK, hraje roli při zprostředkování buněčné odezvy na zánětlivé stimuly, jako je hromadění leukocytů, aktivace makrofág/monocyt, resorpce tkáně, horečka, akutní fáze odezvy a neutrofilie. Kromě toho MAPK, jako je p38, jsou zahrnuty do rakoviny, hromadění krevních destiček vyvolaného trombinem, imunodeficitních onemocnění, auto imunních onemocnění, buněčné smrti, alergií, osteoporózy a neurodegenerativních onemocnění. Inhibitory p38 jsou také zahrnuty v oblasti regulace bolesti prostřednictvím inhibice indukce prostaglandinendoperoxidsyntázy-2. Další onemocnění související s nadprodukcí 1L-1, IL-6, IL—8 nebo TNF jsou popsána v mezinárodní patentové přihlášce
WO 96/21654.
PCT patentová přihláška WO 97/33883 popisuje pyrimidinové sloučeniny substituované aminoskupinou pro použití při léčení onemocnění zprostředkovaných cytokinem. Evropské patentové přihlášky EP 0 337 943 a EP 0 337 944 popisují N-fenyl-N-pyrimÍdin-2-ylmoěoviny, které mají herbicidní aktivitu a regulační aktivitu při růstu rostlin.
Již dříve byly provedeny pokusy o vývoj léčiv, která by specificky inhibovala MAPK. Například PCT patentová přihláška WO 95/31451 popisuje pyrazolové sloučeniny, které inhibují MAPK a zejména p38. Avšak účinnost těchto inhibitorů in vivo se stále zkoumá. PCT patentová prihláš50 ka WO 98/27098 také popisuje inhibitory p38, které zahrnují sloučeniny pyridinu.
Existuje tedy potřeba vyvinout jiné účinné inhibitory p38, včetně specifických inhibitorů p38, které by byly vhodné pro léčení různých onemocnění souvisejících s aktivací p38.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález řeší tento problém tím, že poskytuje sloučeniny, které mají silné inhibiční vlastnosti vůči p38.
Těmito sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce Ia
JUUÍU4 DU
t
- A _ ^υυ / uu
-5CZ 300702 B6
JUU/Vi DU
CZ 300702 Bó
.F nesubstituované 2-pyridylové skupiny nebo nesubstituované fenylové skupiny;
R' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitro skupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětiělenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až io 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pěticlenné až šestičlenné aromatické nebo nearomatické karbocyklické nebo heterocyklické kruhové systémy;
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina N(R2)SO2N(R2)2; skupina N(R2)SO2N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-OR2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O}-R2; skupina CH(OH)-R2; skupina C(O)-N(R2)2;
skupina C(O}_OR2; nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; nebo pěticlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 nebo SO2N(R2)2; s tou výhradou, že W není skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku;
každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo methylová skupina;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -<(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR' nebo R3; a
Z je skupina CH nebo atom dusíku.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu. Tyto kompozice se mohou použít při způsobech léčení nebo prevence různých onemocnění, jako je rakovina , zánětlivá onemocnění, autoimunitní onemocnění, destruktivní onemocnění kostí, proliferativní onemocnění, infekční onemocnění, virová
CZ. JUU/UZ DO onemocnění a neurodegenerativní onemocnění. Tyto kompozice jsou také vhodné při způsobech prevence buněčné smrti a hyperplazie, a proto se mohou použít pro léčení nebo prevenci reperfuze/ischémie při mrtvici, srdeční příhodě a hypoxii orgánů. Kompozice jsou také vhodné při způsobech prevence hromadění krevních destiček vyvolaného thrombinem.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají následující obecný vzorec:
Qz kde skupina Qi je vybrána ze skupin
H3'
-9CZ 300702 B6
OCH3
η
UZ, JUU/UA DO
- 11 CZ 300702 B6
Q ml jvv/v£ do
- 13C7. 300702 B6
Λ ml ουυ/υζ do
nesubstituované 2-pyrídylové skupiny nebo nesubstituované fenylové skupiny;
R' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až io 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina;
R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětiělenné až šestičlenné aromatické nebo nearomatické karbocyklické nebo heterocyklické kruhové systémy;
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina N(R2)SO2N(R2)3; skupina N(R2)SO2-N(R2) (R3); skupina N(R2)C(O)-OR2; skupina N(R2)C(O}-N(R2)2; skupina N(R2)C(O)-N(R2) (R3); skupina N(R2)C(O>-R2; skupina N(R2),; skupina C(O)-R2; skupina CH(OH)-R2; skupina C(O)-N(R2)2;
skupina C(O)-OR2; nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou N(R')2? OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR; CO2R', CON(R')2 nebo SO2N(R2>2; s tou výhradou, že W není skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku;
každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo methylová skupina;
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující I až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR' nebo R3; a
Z je skupina CH nebo atom dusíku.
Podle výhodného provedení je Qi vybrána ze skupiny, kterou tvoří 2-fluor-6~trifluormethylfenylová skupina, 2,6-difluorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-chlor-4hydroxyfenylová skupina, 2-ch lor-4-aminofeny lová skupina, 2,6-dichIor-4-aminofenylová skupina, 2,6-dÍchlor-3-aminofenylová skupina, 2,6-dimethyl-4-hydroxyfenylová skupina, 2- 15CZ 300702 Bó methoxy-3,5-dichlor—4-pyridylová skupina, 2-chlor-4,5-methylendioxyfenylová skupina nebo
2-chlor-4-(N-2-morfolínoacetamido) feny lová skupina.
Podle výhodného provedení je Q2 vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-iso5 propylfenylová skupina, 3,4-d i methy Ifeny lová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 2-karbom ethoxy feny lová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-methyl-4-chlorfenylová skupina, 2-bromfenýtová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-methylenhydroxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2-methvM-fluorfěnylová skupina, 2-ehlor~4-fluorfenylová io skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-hydroxy-4-fluorfenylová skupina, 2-methylenhydroxy4-fluorfenylová skupina nebo 3-chlor-2-methylen-hydroxyskupina.
Některá výhodná provedení jsou uvedena v tabulkách 1 až 6 níže:
τ r
CL JUU/UZ DO
Tabulka 1
Slouč. Číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
101 ιτνα° 107 (f^r °
° TT aX OCO r1 UU
102 108 °
01 í^N CH, CI Á ‘i 0 0 ( 'i r* Ί Js.ř
JÍ^P
103 109 ~.CI ItT °
'^CO íl 0 γ^ΝΗ, CK 1? P Sí^p yyU, σιΟ ΐ* SF
104 ΓΤσ o 110 xCI /V °
αΛ V ii1 í*5 Uv, ΎλΧάτ gt<·„ I I ML
105 ΐίΎ a 111 o
lat o aX η,Λ-Χα NH, Γ* Ou Yy^NH2 cun
1
106 osX 112 (?X
hAá m
-17CZ 300702 B6
Tabulka 2
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
113 j Vř 119 ΡΛ
ÍT LAA W4,
a Js j^N OS κ A
o υ o ζ^/ΆΛ Ól
114 c 120 ~,a ^NHj
ί ιΐ ί*1 x2ž 1 F
115 121 CQ
a 5, ό-'ο ιί ? υ bS ů
116 f| 122 (TV fi
G a 0 Γβ ?“* LA/ r> ° A. AAAA \h2 Xj
117 Cl 0 123
CkX G^G^ ι T
χρ fíl hcT \ a A. F
Η .J Xjsí^p
118 ΓΎ° 124 0
Aw3 ''Ν CHj ΙΙΊ ώό NHj F
CZ JW7V4 BO
Tabulka 3
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
125 131 iPt^a
Vv ^NHj
α yk F α Mí
κί<^ζΑν
Us U
126 >a 1 T 132 PA
u UM *>JH5
α X* *SfZSs*Z in í*1 CCÓ *'ri2 Λ
o IAP TX
127 () fi 133 ΓΥΊ
LXA \ τ T NHj LAJ1 χ
γί ° A LÁr uw 1 C«J v
128 f Ϊαϊ 134 χγσ 0
5 /γ^ΝΗ2 =‘> uX ^ΙΉ,
N-\ H N CK II p c
129 135 χ%^·α
f nh2
OJL-J Ai ch3 CH,0 1? F» na
130 x^5s/a 136 fl )T fi
''NH, lULA ‘NHi
α 1 CH, Όύά
- 19CZ 300702 Bó
Tabulka 4
Slouč. číslo Struktura §louč. cxslo Struktura
137 y;í*,sY^Nri3 142
138 143 NHj
139 1¾. 144 y^y^NH^ C|W jfH X M
140 cr jC i 1 I* 145 qx clA χ HOxXJXXci
141 <VCIO H C‘X CH3 ^^^AÁXCI o Ϊ46
Tabulka 5
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
147 153 fTc,°
Lep A ° <''\AAAjza γγΑΐΗ2 001 Am CH3 Η H QJ
U
143 154 [Μγα{?
1 A. X
0 [ΥΆ A ,? os HřM ΎίΤ CH
149 155 z%za
|l UL A L^L^UL.
j? Ti
MxL N/V-X % F LXía
V U-p
150 <vF o 156 Ι*^γρ 0
QC A Li Auu
y^ N nh2
Ml fS 1
MU
151 157 cTo
SAA* oLL
% ΑαΑ ch3 Η,Λ.ΜνΑγα
LU
HO
152 mU'0 158 pyF°
>AmANH2 F Ακ. r
Tli □LI
9 ΙΪΊ
lQ XQJ lAf hV
-21 CZ 300702 B6
Tabulka 6
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
159 rťí 164 iíYí
Tf-' ^ÁNXNHi
i F Μ í F f
Χλ
ISO 165 ifVa
OX YjA.
FIr F
jM, Xa
161 CXá .,YÝA, 0 166 QX Xa o
162 ox 167 X»,
Η0-^> LÁf αχ ιχ
163 QcX2 fíVl
hoJUf
CZ JUU/UZ BO
Zvláště výhodná provedení tvoří sloučeniny obecného vzorce
Λ kde X je vybrána z atomu vodíku, skupiny
O o
Α'.ιι, fi
NH 2 nebo fi
V
Zvláště výhodná provedení tvoří také sloučeniny obecného vzorce
-23CZ 300702 Bó
Další zvláště výhodná provedení tvoří sloučeniny obecného vzorce
ΥΎΊ
HiC.
F kde X je vybrána z hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2l 5 Další zvláště výhodná provedení tvoří sloučeniny obecného vzorce
kde X je vybrána z hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2. Další zvláště výhodná provedení tvoří sloučeniny obecného vzorce
Λ 4
CL JUU/UZ BO kde X je vybrána z hydroxylové skupiny, aminoskupiny, skupiny N(CH3)2, skupiny
(Sloučenina 17) (Sloučenina 18)
(Sloučenina 19)
Sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu lze vyrobit způsoby, které jsou znázorněny na následujících reprezentativních schématech syntézy sloučenin vzorce la' θι R v'W Vw θ2 da').
Sloučeniny obecného vzorce la podle vynálezu odpovídají sloučeninám obecného vzorce la', kde
V je skupina -C(O)NH2, Y je C, U je R a ostatní symboly jsou definovány stejně jako pro sloučeniny obecného vzorce la. Odborníkovi je zřejmé, že níže uvedená schémata se zaobírají i přípravou sloučenin, které nespadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Schémata však slouží pouze pro ilustarci přípravy sloučenin podle vynálezu.
ío Schémata l až 3 ilustrují přípravu sloučeniny, kde W je buď aminoskupina, karboxylová skupina nebo aldehydová funkční skupina, v každém případě se může příslušná skupina modifikovat pomocí postupů, které jsou známé z chemické literatury. Například konečné aminos loučen iny D a N (schémata l a 4) se mohou acylovat, sulfonylovat nebo alkylovat za získání sloučenin patřících do rozsahu W. Ve všech schématech znamenají skupiny L] a L2 u výchozích látek odstupuI5 jící skupiny v poloze ortho k atomu dusíku na heterocykl ickém kruhu. Například může být sloučeninou A 2,6—dichlor-3-nitropyridin.
Schéma l
L2
A
Ve schématu l je W vybrána zaminoderivatizovaných sloučenin, jako je N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2) (R3); N(R2)C(O>-OR2; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)C(O)-N(R2) (R3);
N(R2)C(O>R2; nebo N(R2)2.
Ve schématu l se kruh Q2 zavádí za použití jedné z mnoha reakcí, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé pro přípravu biarylových sloučenin. Příkladem může být reakce aryllithiových sloučenin spyridinovým meziproduktem A. Alternativně se, může arylmetalická sloučenina, jako je arylstannan nebo arylboronová kyselina, reagovat s arylhalogenidem (mezipro
CL JUU/UZ BO dukt A) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, kde je palladium v oxidačním stavu 0, za vzniku produktu Β. V dalším kroku se může Qi substituovaný derivát, jako je derivát fenylacetonitrilu, reagovat s bází, jako je hydrid sodný, amid sodný, LDA, lithiumhexamethyldisilazid nebo s jakoukoli jinou nenukleofilní bází, čímž se deprotonuje poloha alfa vzhledem ke kyanoskupině, která představuje chráněnou amidovou skupinu. Tento anion se potom uvede do styku s meziproduktem B za vzniku sloučeniny C. Nitrilová nebo ekvivalentní skupina meziproduktu C se potom hydrolyzuje za vzniku amidu a nitroskupina se redukuje za vzniku aminového meziproduktu D. Meziprodukt D se potom, použije pro zavedení různých funkčních skupin pomocí W prostřednictvím acylační, sulfonylační nebo alkylační reakce, které jsou dobře známé z literatury, v závisio losti na regiochemii prvních dvou kroků tohoto postupu může být nutné provést u těchto prvních dvou kroků reverzi.
Schéma 2
R U \ /
\\ //—CO2CK3w
Q’2
CO2CHy
no2 nh2 q2
Qv___CN
Derivatizace karboxylové skupiny Q1
-—j-jy™ nh2 q2
H
X P Y=Y
Ve schématu 2 je W vybrána ze sloučenin derivatizovaných na karboxylové skupině, jako je skupina C(O>R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; nebo C(O)OR2.
Schéma 2 obecně odpovídá postupům popsaným ve schématu 1 kromě toho, že výchozí látkou je 20 karboxylový meziprodukt, jako je E. První dva kroky jsou stejné, jako ve schématu 1 a, stejně jako je uvedeno pro schéma 1, se může v závislostí na regiochemii jednotlivých příkladů provést reverze. Po těchto prvních dvou krocích vzniká meziprodukt G, který se může hydrolyzovat stejně, jako bylo uvedeno pro karboxylový meziprodukt H. Karboxylová skupina se potom může modifikovat podle známých postupů (jako je acylace, amidace a esterifikace) za získání analog s definovanými substituenty W.
-27CZ 300702 B6
Ve schématu 3 je skupina W vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2
R3 nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlénný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocy klický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku.
Ve schématu 3 se pyridinový derivát metaíuje a rozloží jedním z mnoha známých elektrofílů, ío které mohou generovat aldehyd, za vzniku meziproduktu I. Aldehyd se může chránit ve formě dimethylacetalu J. Tento meziprodukt se potom zpracuje podle postupu popsaného ve schématu 1 a 2 a zavedou se tak substituenty Qi a Q2 a získá se meziprodukt L. Jak bylo uvedeno výše, může se v závislosti na specifické regiochemii provést reverze. Z chráněného aldehydu L se může potom odstranit chránící skupina a může se použít pro přípravu sloučenin s definovanými substi15 tuenty W za použití známých postupů, jako je alkylace a redukční aminace.
Schémata 4 až 6 jsou podobná, jako schémata 1 až 3 kromě toho, že jsou cílovými sloučeninami sloučeniny, kde Z je atom dusíku. U těchto schémat se kroky paralelní se schématy 1 až 3 kromě alkylace za použití fenylacetonitrilu nahradí reakcí s derivátem Qi aminu, jako je, substituovaný derivát anilinu. Amidová část molekuly se potom podrobí acylační reakci například s chlorsulfonylisokyanátem.
Schéma 4
7=Y\ L,—4 n-4, l2
A
Ve schématu 4 je W vybrána ze skupin s derivatizovanou aminoskupinou, jako je skupina N(R2)SOr-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2) (R5); N(R2)C(O)-OR2; N(R2)C(O)-N(Ri)2; N(R2)C(O)5 (R2)(R3);N(Rz)C(O>-R2;neboN(R2)2.
Ve schématu 4 se meziprodukt B (ze schématu 1) reaguje například s derivátem anilinu v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný. Dále se může v případě potřeby pro zlepšení reaktivicy u tohoto obecného typu reakcí použít palladiový katalyzátor. Získaný aminový derivát se potom io acyluje za získání meziproduktu M. Nitroskupina skupiny M se potom redukuje za vzniku skupiny N a aminoskupina se potom může derivatizovat podle postupu popsaného ve schématu 1. Jak bylo uvedeno pro schémata 1 až 3, může se po krocích zahrnujících zavedení skupin Qi a Q2 provést v závislosti na specifické regíochemii příslušných sloučenin reverze.
Schéma 5
1)Q,-NH2
2) acylát
O
T
-7Q
Ve schématu 5 je skupina W vybraná ze skupin derivatizovaných na karboxylové skupině, jako je skupina C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; nebo C(O>-OR2.
Schéma 6
Ve schématu 6 je skupina W vybrána ze skupiny, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující uhlíku popřípadě substituovaná N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocykl ický kruhový systém popřípadě substiio tuovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku.
Schémata 5 a 6 obecně popisují postupy popsané výše.
Aktivita inhibitorů p38 podle vynálezu testovat pomocí in vitro, in vivo testů nebo na buněčných kmenech. Mezi in vitro testy patří testy pro určení inhibice aktivity buď kinázy nebo ATPázy aktivované p38. Pomocí alternativních in vitro testů se kvantifikuje schopnost inhibitoru vázat p38 a tyto testy se mohou provádět pomocí značení inhibitoru před navázáním radioizotopy, izolace komplexu inhibitor/p38 a určením množství radioznačené vazby nebo provedením kompetí20 tivního pokusu, kdy se nové inhibitory inkubují s p38 vázaným ke známým radioligandům.
Buněčné kultivační testy tnhibičního působení sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou určit množství TNF, IL—1, IL—6 nebo IL—8 produkovaného v úplné krvi nebojejich buněčných frakcích v buňkách ošetřených inhibitorem ve srovnání s buňkami ošetřenými negativní kontro25 lou. Hladiny těchto cytokinů se mohou určit za použití komerčně dostupného testu ELISA.
Mezi in vivo testy vhodné pro určení inhibiční aktivity inhibitorů p38 podle předkládaného vynálezu, patří potlačení otoku zadní končetiny u krys při arthritidě vyvolané Mycobacterium hutyricum. Tento postup je popsaný v J.C. Boehm a kol., J. Med. Chem., 39, strana 3929-37 (1996), přičemž obsah tohoto článku zde uvádíme jako odkaz. Inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu se mohou také testovat na zvířecích modelech arthritidy, resorpce kosti, endotoxického šoku a imunitních funkcí, jak je popsáno v A.M. Badger; J, Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, strany 1 453-61 (1996), přičemž obsah tohoto článku zde uvádíme jako odkaz.
Inhibitory p38 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou formulovat do farmaceutických kompozic vhodných pro podávání savcům nebo člověku. Tyto farmaceutické kompozice, které obsahují množství inhibitoru p38, které je účinné pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných p38 a farmaceuticky přijatelný nosič, tvoří další provedení podle předkládaného vynálezu.
Termín „onemocnění zprostředkované p38“ znamená podle vynálezu jakékoli onemocnění nebo jiný škodlivý stav, o kterém je známo, že při něm hraje určitou roli p38. Mezi tato onemocnění patří známé stavy způsobené nadprodukcí IL-1, TNF, IL-6 nebo IL-8. Mezi tyto stavy patří io zánětlivá onemocnění, autoimunní onemocnění, destruktivní onemocnění kosti, poruchy proliferace, infekční onemocnění, neurodegenerativní onemocnění, alergie, reperfuze/ischémie při mrtvici, srdeční příhody, angiogenní onemocnění, hypoxie orgánu, vaskulámí hyperplazie, srdeční hypertrofie, hromadění krevních destiček způsobené thrombinem, a stavy související s prostaglandinendoperoxidsyntázou-2, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi zánětlivá onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, alergie a syndrom dýchacího stresu dospělých, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi autoimunní onemocnění, která se mohou léčit, nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří glomerullonefritida, revmatoidní arthritida, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická thyroiditida, Gravesova nemoc, autoimunní gastritida, diabetes, autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, atopická dermatitida, chronická aktivní hepatitida, mystenia gravis, mnohočetná skleróza, zánětlivá střevní onemocnění, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, psoriáza nebo onemocnění štěp versus hostitel, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi destrukční onemocnění kosti, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří osteoporóza, osteoarthritida a kostní onemocnění související s mnohočetným myelomem, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi proliferativní onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom a mnohočetný myelom, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi angiogenní onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří pevné nádory, oční neovaskulizace, dětské hemangiomy, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi infekční onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří sepse, septický šok a Schigellosa, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi virová onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří akutní hepatitické infekce (včetně hepatitidy A, hepatitidy B a hepatitidy C), HIV infekce a CM V retinitida, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi neurodegenerativní onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, mozková ischémie nebo neurodegenerativní onemocnění způsobené traumatickými zraněními, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
-31 CZ 300702 B6 „Onemocnění zprostředkovaná p38“ také zahrnují ischémii/reperfuzi při mrtvici, srdeční záchvat, ischémii myokardu, hypoxii orgánu, cévní hyperplazii, srdeční hypertrofii a hromadění krevních destiček způsobené thrombinem.
Dále jsou inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu schopné inhibovat exprimaci indukovatelných prozánětl tvých proteinů, jako je prostaglandinendoperoxidsyntáza-2 (PGHS-2), také známá jako cyklooxygenáza-2 (COX-2), Proto mezi další „onemocnění zprostředkovaná p38“, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří edém, analgesie, horečka a bolest, jako je neurosvalová bolest,·bolest hlavy, bolest způsobená io rakovinou, bolest zubů a arthritická bolest.
Onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí inhibitorů p38 podle předkládaného vynálezu může také spojovat cytokin (IL-1, TNF, IL 6, IL-8), o kterém se předpokládá, že je zodpovědný za tato onemocnění.
Mezi stavy zprostředkované IL-1 tedy patří revmatoidní arthritida, osteoarthritida, mrtvice, endotoxemie a/nebo syndrom toxického šoku, zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem, zánětlivá střevní onemocnění, tuberkulóza, atherosklerózadegenerace svalů, psoriatická arthritida, Reiterův syndrom, dna, traumatická arthritida, arthritida v důsledky zarděnek, akutní synovitida, diabetes, onemocnění buněk β pankreasu a Alzheimerova nemoc.
Mezi onemocnění zprostředkovaná TNF patří revmatoidní arthritida, reavmatoidní spondylitida, osteoarthritida, arthritida související s dnou a arthritická onemocnění, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom dýchacího stresu dospělých, mozková malárie, chronické plicní onemocnění, silikózy, plicní sarkoisosa, resorpční onemocnění kosti, reperfuzní poranění, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí allotransplantátu, horečka a myalgie způsobená infekcí, kachexie po infekci, AIDS, ARC nebo zhoubné bujení, vznik jizev na tkáni, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida nebo pyreze. Onemocnění zprostředkovaná TNF zahrnují také virové infekce, jako je HIV, CMV, chřipka a herpes; a veterinární virové infekce, jakoje infekce lentivirem, včetně infekce virem anemie u koní, virus arthritidy u koní, virus visna nebo virus maedi; nebo retrovirové infekce, včetně imunodeftcitního viru koček, imunodeficitního viru hovězího dobytka nebo prasečího imunodeficitního viru, vynález se však neomezuje pouze na tato onemocnění.
Onemocnění nebo stavy zprostředkované IL—8 zahrnují onemocnění charakterizovaná masivní neutrofilní infiltrací, jako je psoriáza, zánětlivé střevní onemocnění, astma, srdeční a ledvinové reperfuzní poškození, syndrom dýchacího stresu dospělých, thrombóza a glomerulonefrítida.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou dále použít místně pro léčení nebo prevenci onemocnění způsobených IL-1 nebo TNF. Mezi tyto stavy patří záněty kloubů, ekzémy, psoriáza, zánětlivá onemocnění kůže, jako jsou spáleniny od slunce, zánětlivá oční onemocnění, jako je konjunktivitida, pyreze, bolesti a další stavy spojené se záněty.
Dále se mohou v kompozicích pro léčení nebo prevenci výše uvedených onemocnění kromě slou45 cenin podle předkládaného vynálezu použít také farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných solí kyselin patří acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kafrsulfonát; cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecytsulfát; ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemísulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, matonát, methansulfonát, 2naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropíonát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
CZ 3U07U2 B6
Další kyseliny, jako je kyselina šťavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné, se mohou použít pří přípravě solí vhodných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (napří5 klad hořčíku), amoniové soli a soli N-(alkyl)4+. Předkládaný vynález také předpokládá kvartemízaci jakýchkoli skupin sloučenin podle vynálezu obsahujících bazický atom dusíku. Pomocí takové kvartemizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné voleji nebo ve vodě.
Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, které se mohou použít v těchto kompozicích, patří iontoměniče, alumina, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, částečně glyceridované směsí nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethyleelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou podávat perorálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím implantovaného zásobníku. Termín „parenterálně“ zahrnuje podkožní, nitrožilní, nitrosvalově, intraartikulámí, intrasynovíální, intrastenální, intrathekální, intrahepatické, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infuzní techniky. Kompozice se s výhodou podávají perorálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.
Sterilní injektovatelné formy kompozic podle předkládaného vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze se mohou formulovat podle postupů, kteréjsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé, za použití vhodných dispergaěních nebo zvlhčujících činidel. Steril30 nimi injektovatelnými přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech, například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se mohou jako rozpouštědlo nebo suspendující médium použít sterilní, fixované oleje. Pro tento účel se může použít jakákoli směs fixovaného oleje včetně syntetických mono nebo diglyceridů. Při přípravě injektovatelných roztoků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej zejména jejich polyethoxylované verze. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou také obsahovat jako ředidlo nebo dispergační činidlo alkohol s dlouhým řetězcem, jako je karboxymethylcelulóza nebo podobná dispergační činidla, která se běžně používají při formulování farmaceuticky přijatelných dávkovačích forem obsahujících emulze a suspenze. Dále se běžně při výrobě farmaceuticky přijatelných pevných, kapalných nebo jiných dávkových forem mohou pro účely jejich formulace použít další běžně známá povrchově aktivní činidla, jako jsou Tween, Spán a další emulgaění činidla nebo činidla zvyšující biologickou využitelnost.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou perorálně podávat v jakékoli perorálně přijatelné dávkové formě, včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro perorální použití se používají nosiče, jako je laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také používají lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro perorální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými ředidly laktóza a kukuřičný škrob. Když se perorální použití požaduje vodná suspenze, aktivní složka se smísí s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to nutné, mohou se přidat určitá sladidla, příchutě nebo barviva.
-33 CZ 300702 B6
Alternativně se farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou podávat ve formě čípků pro rektální podávání, Čípky se mohou připravit smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná pri teplotě v rektu a proto taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat místně, zejména když je místem léčení plocha nebo orgán, který je snadno dostupný pro místní aplikaci, včetně onemocnění očí, pokožky nebo dolní části trávicího traktu. Vhodné místní přípravky se pro každé místo nebo orgán snadno připraví.
Místní aplikace do spodní části trávicího traktu se může, provést pomocí rektálních čípků (viz. výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou se také použít místní transdermální náplastí.
Pro místní aplikaci se mohou farmaceutické kompozice formulovat do vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, sloučeniny polyoxypropylenu, emulgační vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Alternativně se mohou farmaceutické kompozice formulovat jako vhodná voda (lotion) nebo krém obsahující aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceutických nosičích. Vhodnými nosiči jsou minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbáty 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Pro oční použití se mohou farmaceutické kompozice formulovat jako mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo s výhodou jako roztoky v isotonickém solném sterilním roztoku s upraveným pH buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzalkoniumchlorid. Alternativně se farmaceutické kompozice pro oční použití mohou formulovat do mastí, jako je vazelína.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat pomocí nosního aerosolu nebo inhalačním způsobem. Tyto kompozice se připravují pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jako jsou roztoky v šalinu, za použití benzylalkoholu nebo jiné vhodné konzervační látky, látky usnadňující absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti a/nebo jiných běžných solubilizujících nebo dispergačních činidel.
Množství inhibitoru p38, které se může kombinovat s materiálem nosiče za vzniku jednotlivé dávkové formy, se bude měnit v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podávání. Kompozice se mohou formulovat tak, že se pacientovi, který má tuto kompozici dostávat, podává 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den inhibitoru.
Je třeba poznamenat, že specifická dávka a režim léčení pro každého konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, dieta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace s jinými léky a úsudek ošetřujícího lékaře a závažnost konkrétního onemocnění, které se má léčit. Množství inhibitoru bude také záviset na konkrétní sloučenině v kompozici.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje použití sloučenin podle předkládaného vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných p38,
Takové léčení či prevence např, zahrnuje krok podávání jedné z výše popsaných kompozic pacientovi. Termín „pacient“ znamená podle vynálezu živočicha, s výhodou člověka.
S výhodou se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraných ze zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění, destruktivních onemocnění kosti, proliferativních onemocnění, infekčních onemocnění, degenerativních onemocnění, alergií, reperfuze/ischémie cz juu /υχ bó při mrtvici, srdečních záchvatů, angiogenních onemocnění, hypoxie orgánu, cévní hyperplazie, srdeční hypertrofie a hromadění krevních destiček vyvolaného thrombinem.
Inhibitory podle vynálezu lze použít pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů zprostřed5 kovaných IL-l, IL-6, IL—8 nebo TNF. Tato onemocnění jsou popsána výše.
V závislosti na příslušném onemocnění zprostředkovaném p38, které se má léčit nebo předcházet, se mohou společně s inhibitorem podle vynálezu podávat další léčiva, která se běžně podávají pro léčení nebo prevenci tohoto onemocnění. S inhibitory p38 podle vynálezu se pro léčení proliferai o tivních onemocnění mohou kombinovat například chemoterapeutická činidla nebo další antiproliferativní činidla.
Tato další činidla se mohou podávat odděleně od kompozice obsahující inhibitor p38, jako součást mnohočetného dávkovacího režimu. Alternativně mohou být tato činidla součástí jednotlivé dávkové formy, smísená s inhibitorem p3 8 v jedné kompozici.
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou připojeny následující příklady. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou určeny pouze pro ilustraci a v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza sloučeniny 6, která je inhibitorem p38
K roztoku 40 ml (60 mmol) lithiumdiisopropylamidu se při -78 °C přikape roztok 9,48 g 30 (40 mmol) 2,6-dibrompyridinu v 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá minut při teplotě -78 °C. Přidá se 32,3 ml (400 mmol) ethylformiátu a směs se míchá další 2 hodiny při teplotě -78 °C. Přidá se 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se ohřeje na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodnou kyselinou a bází. Získaná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na sílikagelu za eluce směsí 10 % ethylaeetátu v η-hexanu a získá se 8,41 g (32 mmol) sloučeniny 1 ve formě bílé pevné látky.
Roztok 3,1 g (13,08 mmol) sloučeniny l a 1 ml koncentrované kyseliny sírové v 50 ml methanolu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, neutralizuje se
-35CZ 300702 B6 vodným roztokem báze a extrahuje se do ethylacetátu. Po sušení a odpaření organické vrstvy se získá 3,63 g (11,77 mmol) sloučeniny 2 ve formě bezbarvého oleje.
K roztoku 2 ml (2,2 mmol) t-butoxidu se přikape 162 mg (1,0 mmol) 2,6-dichloranilinu ve 5 2 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok
309 mg (1,0 mmol) sloučeniny 2 v 5 mt tetrahydrofuranu a míchání pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodnou kyselinou a bází. Organická vrstva se suší a odpaří se ve vakuu. Získaná látka se čistí pomocí velmi rychlé ehromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % acetonu v hexanu a získá se 128 mg (0,33 mmol) sloučeniny 3 ve io formě oranžové pevné látky.
mg (0,34 mmol) o-Tolylboronové kyseliny a 80 mg (0,20 mmol) sloučeniny 3 se rozpustí ve směsi toluenu a ethanolu 5/1. K. roztoku se přidá 235 mg (0,5 mmol) uhličitanu thalného a 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladía (0) a suspenze se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny a báze, Organická vrstva se suší a odpaří ve vakuu. Získaná látka se čistí pomoci velmi rychlé ehromatografie na silikagelu za eluce směsi 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 61 mg
Roztok 61 mg (0,17 mmol) sloučeniny 4 a 141,5 mg (1 mmol) chlorsulfonylisokyanátu v 5 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny a báze. Organická vrstva se suší
CZ 30U70Z B6 a odpaří ve vakuu. Získaná látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % acetonu v hexanu a získá se 46 mg (0,12 mmol) sloučeniny 5 ve formě bílé pevné látky.
6
39,8 mg (1,0 mmol) tetrahydridoboritanu sodného se přidá k roztoku 46 mg (0,12 mmol) slouče5 niny 5 v 10 ml methanolu a roztok se míchá 15 minut. Reakční směs se rozloží vodou, Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny a báze.
Organická vrstva se suší a odpaří ve vakuu. Získaná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie za získání 36 mg (0,08 mmol) sloučeniny 6 ve formě bílé pevné látky.
io Spektrální údaje pro sloučeninu 6:
'HNMR (500MHz, deuterochloroform)δ7,90 (d, IH); 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,30 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,3 (s, 2H).
Syntéza sloučeniny 7, která je inhibitorem p38
500 mg (1,43 mmol) aminoalkoholů, který se připraví stejným způsobem, jako sloučenina 4, se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se 433 mg (4,29 mmol) triethylaminu, potom 168 mg (2,15 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu. Přidá se 5,0 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu a roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a přidá se 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se vysráží bílá pevná látka. Směs se nalije do vody a extrahuje se toluenem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se 205 mg acetátumočoviny 7 ve formě bílé pevné látky.
Spektrální údaje pro sloučeniny vzorce 7:
'HNMR (500 MHz, deuterochloroform)δ7,80 (d, IH), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,2S-7,0 (m, 5H), 30 6,59 (d, IH), 5,1 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). Podle HRMS je MH’ 434,2, což je hlavní pík.
-37 CZ 300702 B6
548 mg (1,4 mmol) acetátu-močoviny, který se připraví stejným způsobem, jako, sloučenina 6, se rozpustí v 5,0 ml toluenu. Přidá se 5,0 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu a roztok se dvě hodi5 ny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a přidá se 5,0 ml, koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se vysráží bílá pevná látka.
Spektrální údaje pro sloučeninu 8:
'HNMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,77 (d, IH), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H),
6,50 (d, IH), 5,40 (šs, 2H), 5,00 (s, 2H). Podle HRMS je MH* 435,1 aje to hlavní pík.
Příklad 2
Syntéza sloučeniny 16, která je inhibitorem p38
HO2C
Jeden ekvivalent 2,6-dichlorpyridin-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se jeden ekvivalent komplexu boran-dimethylsulfid. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a extrahuje se diethy letherem. Etherový extrakt se suší a odpaří se ve vakuu a získá se 93% výtěžek sloučeniny 9.
Jeden ekvivalent sloučeniny 9 se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se jeden ekvivalent methylchlormethyletheru, potom jeden ekvivalent ethyldiisopropylaminu. Reakční směs se míchá něko25 lik hodin při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahuje se rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší a odpaří se ve vakuu a získá se 86% výtěžek sloučeniny 10.
VZ, JUU/UA DO
Jeden ekvivalent terc-butoxidu draselného se při teplotě místnosti přidá k roztoku jednoho ekvivalentu 2,6-dich lorfenyl aeetonitrilu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místností a přidá se roztok dichlorpyridinu 10 v tetrahydrofuranu. Po 1,5 hodině míchání se směs nalije do vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi tychlé chromatografie a získá se 79% výtěžek sloučeniny 11 ve formě bílého prášku.
Acetyl 11 se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se několik hodin. Směs io se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se a odpaří se ve vakuu a získá se sloučenina 12.
Nitril 12 se smísí s koncentrovanou kyselinou sírovou a zahřívá se několik minut na 100 °C. 15 Směs se ochladí, nalije se na led a filtruje se za získání sloučeniny 13.
Jeden ekvivalent chlorpyridinu 13 se rozpustí v 1,2-dimethoxyethanu. Přidá se jeden ekvivalent
3-chlor-2-methylfenylboronové kyseliny. Přidá se roztok jednoho ekvivalentu uhličitanu sodné-39CZ 300702 B6 ho ve vodě společně s katalytickým množstvím tetrakis(trifenyIfcsfin) palladia (0), Směs se zahřívá několik hodin na 80 °C. Směs se nalije do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografle a získá se sloučenina 14.
Jeden ekvivalent alkoholu 14 se rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se jeden ekvivalent methansulfonylchloridu a potom jeden ekvivalent triethylaminu. Roztok se míchá několik hodin, nalije se do vody a extrahuje se rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší a odpaří se ve vakuu a získá se surový mesylát 15.
Jeden ekvivalent methansulfonylesteru 15 se rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se jeden ekvivalent N-ethylpiperazinu a potom jeden ekvivalent triethylaminu. Roztok se míchá několik hodin, nalije se do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší, odpaří a čistí pomocí velmi rychlé ehromatografie a získá se čistý amin 16.
Spektrální údaje pro sloučeninu 16;
'HNMR (500MHz, deuterochloroform)δ9,85 (šs, IH), 7,47 (dd, IH), 7,42 (d, IH), 7,27 (m, 20 5H), 6,75 (s, IH), 5,95 (s, IH), 5,7 (šs, IH), 3,5 (AB kvartet, 2H), 2,5-2,3 (m, 10H), 2,3 (s,3H),
1,2 (t, 3H).
Příklad 3
Klonování kinázy p38 v buňkách hmyzu
Identifikují se dvě sestřihové varianty lidské kinázy p38, CSBP1 a CSBP2. Pro rozšíření kódující oblasti CSBP2 eDNA za použití buněčné knihovny HeLa (Stratagene) jako templátů se použijí specifické oligonukleotidové primery. Produkt polymerázové řetězové reakce se klonuje do vektoru pET—15b (Novagen). Bakulovirový přenosový vektor, pVL-(His)6-p38, se konstruuje pomocí subklonování Xbal-BamHl fragmentu pETl5b-(His)6-p38 do komplementárního místa v plasmidu pVLI392 (Pharmingen).
Plasmid pVL-(His)6-p38 řídící syntézu rekombinantního proteinu obsahujícího 23 peptidových zbytků (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, kde LVPRGS je thrombinové štěpící místo) byl ,ΙΛ
CZ JMU7UZ B6 fúzován ve shodném čtecím rámci s N-koncem p38, což bylo potvrzeno sekvencováním DNA a sekvencováním N-konce exprimovaného proteinu. Jednovrstevná kultura hmyzích buněk Spodoptera frugiperda (Sť9) získaná z ATCC byla kultivována v médiu TNM-FH (Gibco BRL) s 10%fetálním hovězím sérem v kultivačních lahvích typuT při 27 °C. Buňky Sť9 v logarit5 mické fázi růstu byly kotransfekovány lineární DNA na viru jaderné polyhedrózy Autographa califonica (Pharmogen) a přenosovým vektorem pVL-(His)6-p38 za použití Lipofectinu (Invitrogen). Jednotlivé rekombinantní bakulovirové klony byly čištěny plakovým testem pomocí 1 % agarózy s nízkou teplotou tání.
Příklad 4
Exprimace a čištění rekombinantní kinázy p38
Buňky Trichoplusia ni (TN-368) High-Five™ (Invitrogen) se kultivují v suspenzi proteinu Excel-405 bez média (LRH Bioscience) v třepací baňce při teplotě 27 °C. Buňky při hustotě 1, 5x106 buněk/ml se infikují rekombinantním bacilovirem popsaným výše při multiplicitě infikování 5. Úroveň exprimace rekombinantního p38 se monitoruje pomocí imunopřenosu (immunoblotting) za použití králičí anti-p38 protilátky (Santa Cruz Biotechnology). Buněčná hmota se sklidí
72 hodin po infikování, když úroveň exprimace dosáhne maximální hodnoty.
Zmrazená buněčná pasta z buněk exprimujících p38 značený (His)6 se rozpustí v 5 objemech pufru A (50 mM NaH2PO4, pH 8,0, 200 mM NaCI, 2 mM β-merkaptoethanolu, 10 % glycerolu aO,2mM PMSF). Po mechanickém roztrhání buněk v mikrofluidizéru se lyzát odstřeďuje 30 minut při 30 OOOxg. Supernatant se po částech, inkubuje 3 až 5 hodin při 4 °C s Talon™ (Clontech) kovovou afinitní pryskyřicí v poměru l ml pryskyřice na 2 až 4 mg očekávaného p38. Pryskyřice se usazuje odstřeďováním 5 minut při 500xg a opatrně se promyje po částech pufrem A. Pryskyřice se suspenduje a nalije na kolonu (asi 2,6x5,0 cm) a promyje se pufrem A + 5 mM imidazolu.
(His)6-p38 se eluuje pufrem A + 100 mM imidazolu a potom se přes noc dialyzuje při 4 °C proti 2 litrům pufru B (50 mM HEPES, pH 7,5, (25 mM β-glycerolfosfátu, 5 % glycerolu, 2 mM DTT). Značka Hise se odstraní přidáním 1,5 jednotky thrombinu (Calbiochem) na Mg p38 a inkubuje se při 20 °C 2 až 3 hodiny. Thrombin se rozloží přidáním 0;2 mM PMSF a potom se celý vzorek nanese na kolonu 2 ml benzamidinagarózy (American International Chemical),
Získaná frakce se přímo nanese na kolonu 2,6x5,0 cm Q-Sepharose (Pharmacia) předem ekvilibrovanou v pufru B + 0,2 mM PMSF. p38 se eluuje dvacetinásobkem objemu kolony lineárního gradientu 0,6M chloridu sodného a pufru B. Eluovaný protein se spojí a dialyzuje se přes noc při 4 °C proti pufru C (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 % glycerol, 50 mM NaCI, 2 mM DTT, 0,2 mM PMSF).
Díalyzovaný protein se koncentruje v Centriprep (Amicon), na 3 až 4 ml a nanese se, na kolonu 2,6x100 cm Sephacryl (S-100HR) Pharmacia. Protein se eluuje při průtoku 35 ml/hod. Frakce obsahující hlavní produkt se spojí, upraví se 20 mM DTT, koncentrují se na 10 až 80 mg/ml a zmrazí se v alikvotech na -70 °C nebo se okamžitě použijí.
Příklad 5
Aktivace p3 8 p38 se aktivuje smísením 0,5 mg/mlp38 s 0,005 mg/ml DD-dvojitý mutant MKK6 v pufru B + 10 mM MgCU, 2 mM ATP, 0,2 mM Na2VO4 30 minut při 20 °C. Aktivační směs se nanese na kolonu 1,0x10 cm MonoQ (Pharmacia) a eluuje se lineárně gradientem 20 objemů kolony do
-41 CZ 300702 B6 l,0M NaCl v pufru B. Aktivovaný p38 se eluuje po ADP a ATP. Frakce obsahující aktivovaný p38 se spojí a díalyzují se proti pufru B + 0,2 mM Na2VO4 za odstranění NaCl. Dialyzovaný protein se upraví na 1,1 M fosforečnan draselný přidáním 4,0M zásobního roztoku a nanese se na kolonu l,0sl0cm HIC (Raining Hydropore) předem ekvilibrovanou v pufru D (10% glycerol,
20 mM β-glycerol fosfát, 2,0 mM DTT) + 1,1 M K2HPO4. Protein se eluuje lineárním gradientem dvacetinásobku objemu kolony do pufru D + 50mM K2HPO4. Dvojnásobně fosforylovaný p38 se eluuje jako hlavní produkt a spojí se a dialyzuje se proti pufru B + 0,2mM Na2VO4. Aktivovaný p38 se skladuje při -70 °C
Příklad 6
Test inhibice p38
A. Inhibice fosfory láce EGF receptorů peptidů
Tento test se provádí za přítomnosti lOmM MgCl2, 25 mM β-glycerolfosfátu, 10% glycerolu a 100 M pufru HEPES při pH 7,6. Pro určení lesa se připraví zásobní roztok obsahující všechny výše uvedené složky a aktivovaný p38 (5 nM). Zásobní roztok se po alikvotních dílech rozdělí do viálek. Do každé viálky se přidá pevný objem DMSO nebo inhibitoru v DMSO (konečná koncentrace DMSO ve směsi je 5 %), promíchá se a inkubuje se 15 minut při teplotě místnosti. Do každé viálky se přidá EGF receptor peptidů, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, akceptor fosforylu v kinázové reakci katalyzované p38 do konečné koncentrace 200 μΜ. Reakce kinázy se zahájí pomoct 100 μΙ ATP a viálky se inkubují při 30 °C. Po 30 minutách se reakční směs rozloží stejným objemem 10% kyseliny trifluoroctové.
Množství fosfory lo váného peptidů se určí pomocí vysokotlaké kapalinové ehromatografie. Oddělení fosforylovaného peptidů od nefosforylovaného peptidů se provede na koloně s reverzní fází (Deltapak, 5 μηι, Cl 8 100D, část č. 0117795) s binárním gradientem vody a acetonitrilu, kdy každý eluent obsahuje 0,1 % kyseliny trifluoroctové. IC50 (koncentrace inhibitoru poskytující 50% inhibiei) se určí vynesením procentuální zbývající aktivity proti koncentraci inhibitoru.
B. Inhibice aktivity ATPázy
Tento test se provádí v přítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM β-glycerolfosfátu, 10% glycerolu a 100 mM HEPES pufrovaného na pH 7,6. Pro určení typické Ki se stanoví Km pro ATP v reakci ATPázové aktivity aktivované p38 v nepřítomnosti inhibitoru a v přítomnosti dvou koncentrací inhibitoru. Připraví se zásobní roztok obsahující všechny výše uvedené složky a aktivovaný p38 (60 nM). Zásobní roztok se rozdělí po alikvotních dílech do viálek. Do každé viálky se přidá pevný objem DMSO nebo inhibitoru v DMSO (konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je
2,5 %), promíchá se a inkubuje se 15 minut pří teplotě místnosti. Reakce se zahájí přidáním různých koncentrací ATP a potom se inkubuje pří 30 °C. Po 30 minutách se reakce rozloží přidáním 50 μΐ EDTA (konečná koncentrace OJ M) při pH 8,0. Množství produktu aktivity p38 ATPázy, ADP, se určí pomocí HPLC analýzy.
Oddělení ADP od ATP se dosáhne na koloně s reverzní fází (Supelcosil, LC-18,3 pm, část č. 5-8985) za použití binárního gradientu rozpouštědel o následujícím složení: rozpouštědlo A - 0JM fosfátový pufr obsahující 8 mM tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (Sigma Chemical Co., katalogové číslo T—7158), rozpouštědlo B - rozpouštědlo A s 30 % methanolu.
Hodnoty Ki se určí z hodnot rychlosti jako funkce inhibitoru a koncentrace ATP.
Inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu ATPázy p38.
1Ί
C. Inhibice produkce IL-l, TNF, IL—ó a IL—8 v PBMS stimulovaném LPS
Inhibitory se z 20 mM zásobního roztoku sériově zředí dimethylsulfoxidem, Připraví se nejméně 6 roztoků v sérii. Potom se připraví 4x zásobní roztoky inhibitoru přidáním 4 μΐ roztoku inhibito5 ru k 1 ml směsi RPMI 1640 médium/10% fetální bovinní sérum. 4x zásobní roztoky inhibitorů obsahují inhibitor v koncentraci 80 μΜ, 32 μΜ, 12,8 μΜ, 5,12 μΜ, 2,048 μΜ, 0,819μΜ, 0,328 μΜ, 0,131 μΜ, 0,052 μΜ, 0,021 μΜ a tak dále. 4χ zásobní roztoky inhibitoru se před použitím předehřejí na teplotu 37 °C.
io Od ostatních, buněk se ve Vacutainer CPT od společnosti Becton and Díckinson (obsahujícím 4 ml krve a dostatek DPBS bez Mg2+/Ca2+ pro naplnění zkumavky) oddělí frakce čerstvých humánních buněk bufíy. Mononukleámí buňky z periferní krve (PBMC), umístěné na povrchu gradientu ve Vacutainer, se odstraní a promyjí dvakrát směsí RPMI 1640 médium/10% fetální bovinní sérum. PBMC se oddělí odstřeďováním 10 minut při 500 x g. Celkový počet buněk se určí za použití Neubauer Cell Chember a buňky se upraví na koncentraci 4,8xl06 buněk/ml v buněčném kultivačním médiu (RPMI 1640 doplněné 10% fetálním bovinním sérem). Alternativně se přímo při testu použije úplná krev obsahující antikoagulant.
1 00μ1 suspenze buněk nebo úplné krve se umístí do každé jamky 96jamkové mikrotitrační destičky. Potom se k buňkám přidá 50 μΐ 4x zásobníno roztoku inhibitoru. Nakonec se přidá 50 μΐ pracovního zásobního roztoku lipopolysacharidu (LPS) (16 ng/ml buněčného kultivačního média) a získá se konečná koncentrace 4 ng/ml LPS při testu. Celkový objem kontrolního vzorku obsahujícího vehikulum se také upraví na 200 μΐ přidáním 50 μΐ buněčného kultivačního média.
Buňky PBMC nebo úplná krev se potom inkubují přes noc (12 až 15 hodin) při teplotě 37 °C/5 % oxidu uhličitého ve vlhké atmosféře.
Následující den se buňky promíchávají 3 až 5 minut na třepačce a potom se 5 minut odstřeďují při 500xg. Supematanty buněčné kultury se sklidí a pomocí ELISA se analyzují hladiny IL-Ιβ (R and D Systems, Quantikine kits, #DLB50), TNF-α (BioSource, #KHC3012), IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) a IL—8 (Endogen, #EH2-IL8) podle pokynů výrobce. Údaje ELISA se použijí pro generování křivky odezvy na dávku, ze kterých se odvozují hodnoty IC50.
Výsledky testu kinázy („kináza“; podsekce A, výše), IL-l a TNF v PBMC buňkách stimulo35 váných LPS („buňky“) a IL-l, TNF a IL-6 v úplné krvi („WB“) pro různé inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 7 níže:
Tabulka 7
MH Kináza IC„ (μΜ) Buňky IL-l IC„ (μΜ) Buňky TNF IC„ (μΜ) WB IL-l IC„ (μΜ) W3 TNF IC,e (μΜ) WB IL-S rC„ (μΜ)
17 402,28 0,056 0,021 0,14 0,42 0,064 0,25
18 436,32 0,002 0,02 0,05 0,118 0,055 0,18
19 387,36 o;o27 0,027 0,01 0,057 0,09 0,075
Další inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu budou také inhibovat fosforylaci EGF receptoru peptidu a budou inhibovat produkci IL-l, TNF a IL—6 a také IL—8 v PBMC stimulovaných LPS nebo v úplné krvi.
D. Inhibice IL-6 a IL—8 produkce v PBMC stimulovaných IL-l
Tento test se provádí na PBMC úplně stejným způsobem, jako je uvedeno výše, kromě toho, že se místo LPS pracovního zásobního roztoku ke vzorku přidá 50 μ IL-l β.
-43 CZ 300702 B6
Supematanty buněčné kultury se sklidí tak, jak je popsáno výše a analyzují se pomocí testu ELISA na hladiny IL-6 (Endogen, #EH2-IL6), a IL-8 (Endogen, #EH21L8) podle instrukce výrobce. Údaje ELISA se použijí pro generování křivek odezvy na dávku, ze kterých se odvozují hodnoty 1C5O.
s
E. Inhibice prostaglandinedoperoxidsyntázy-2 indukované LPS (PGHS-2 nebo COX-2) indukcí v PBMC
Humánní periferní monojademé buňky (PBMC) se izolují z čerstvé frakce humánních pota10 žených krevních buněk bufíý pomocí odstředění ve Vacutainer CPT (Becton and Dickinson). 15x106 buněk se naočkuje do šestijamkové kultivační misky obsahující RPMI 1640 doplněné 10% fetálním bovinním sérem, 50 U/ml penicilinu, 50 pg/ml síreptomyeinu a 2 mM L-glutaminu. Sloučeniny se přidají v dimethylsulfoxidu v konečných koncentracích 0,2, 2,0 a 20 μΜ. Potom se přidá LPS v konečné koncentraci 4 ng/ml, čímž se vyvolá exprimace enzymu. Celkový i5 objem kultury je 10 ml/jamka.
Směs se inkubuje přes noc při 37 °C, 5% oxidu uhličitého, buňky se sklidí odloupnutím a potom se odstřeďují, supernatant se vyjme a buňky se dvakrát promyjí ledově studeným DPBS (fosfátem pufrovaný šalin od Dulbecco, BioWhittaker). Buňky se lyžují 10 minut na ledu v 50 μΙ studeného lyzního pufru (20 mM Tris-HCl, pH 7,2, 150 mM NaCl, 1% Triton-X-100, 1% deoxycholové kyseliny, 0,1 % SDS, 1 mM EDTA, 2 % aprotininu (Sigma), 10 pg/ml pepstatinu, 10 pg/ml leupeptinu, 2 mM PMSF, 1 mM benzamidinu, 1 mM DTT) obsahujícího 1 pl Benzonase (DNAsa od společnosti Merck). Koncentrace proteinu v každém vzorku se určí za použití testu BCA (Pierce) a bovinního sérového albuminu jako standardu. Potom se pomocí studeného lyzní25 ho pufru upraví koncentrace proteinu v každém vzorku na 1 mg/ml. Ke 100 pl lyzátu se přidá stejný objem 2xSDS PAGE nanášecího pufru a vzorek se 5 minut zahřívá k varu. Proteiny (30 pg/dráha) se fracionují podle velikosti na 4 až 20 % SDS PAGE gradientních gelech (Novex) a potom se převedou na ni trocelulózovou membránu pomocí elektroforézy 2 hodiny při 100 mA v přenosovém pufru Towbin (25 mM Tris, 192 mM glycin) obsahujícím 20 % methanolu. Po pře30 nosu se membrána zpracovává 1 hodinu pří teplotě místnosti blokujícím pufrem (5 % netučného suchého mléka v DPBS doplněném 0,1% Tween-20) a membrána se inkubuje přes noc při 4 °C s roztokem 1:250 monoklonální protilátky Anti-COX-2 (Transduction Laboratories) v blokujícím pufru. Po třech promytích DPBS/0,1% Tween-20 se membrána inkubuje v roztoku 1:1000 křenové peroxidázy konjugované s ovčím antisérem proti myšímu Ig (Amersham) v blokujícím pufru 1 hodinu při teplotě místnosti. Membrána se znovu promyje třikrát DPBS/0,1% Tween-20, Pro určení hladiny exprimace COX-2 se použije ECL detekční systém (SuperSignal TN CLHRP Substráte Systém, Pierce).
Přestože bylo výše prezentováno mnoho provedení podle vynálezu, je zřejmé, že pomocí změny základních provedení se mohou získat jiná provedení podle vynálezu.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík, vzorce la
    OCH3 nh2 λ r
    CZ JUU /UZ Bó
    HN
    O
    A>
    Cl
    47CZ 300702 B6
    CZ «5UU7UZ Bť>
    r f
    -49CZ 300702 Β6 /
    f r t r f
    C(\
    CZ JUU/UZ BO nesubstituované 2-pyridylové skupiny nebo nesubstituované fenylové skupiny;
    R' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy
    5 uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkynylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pčtičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až ío 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětičlenné až šestičlenné aromatické nebo nearomatické
    15 karbocyklické nebo heteroeyklieké kruhové systémy;
    W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina N(R2)SO2N(R2)2; skupina N(R2)SO2-N(R2) (R3); skupina N(R2)C(O>OR2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)2; skupina N(R2)C(O)-N(R2) (R3); skupina N(R2)C(O)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH(OH}-R2; skupina C(O)-N(R2)2;
    20 skupina C(O)-OR2; nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; nebo pčtičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 nebo SO2N(R2)2; s tou výhradou, že W není skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku;
    každá skupina R je nezávisle vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku nebo methylová skupina;
    R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy
    30 uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C(O>-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -€(O}-OR' nebo R3; a
    Z je skupina CH nebo atom dusíku.
  2. 2. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, vzorce la, kde Qj je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 2—fluor—6—trifl uormethy lfeny lová skupina, 2,6-difluorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-chlor-4-hydroxyfenylová skupina, 2-ch1or-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlor-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlor-
  3. 3-aminofenylová skupina, 2,6-dí-51 CZ 300702 B6 methyl-
  4. 4-hydroxyfenylová skupina, 2-methoxy-3,5-dichIor-4-pyridylová skupina, 2-chlor4,5-methyIendioxyfenylová skupina nebo 2~ehlor-4-(N-2-morfolinoacetamido)f eny lová skupina.
  5. 5 3. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, vzorce la, kde Q2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-isopropylfenylová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-chlor-4fluorfenylová skupina, 3 -<hlorfenylová skupina, 2-karbomethoxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-methy IX-chlorf eny lová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-pyridylová io skupina, 2-methylenhydroxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2-methyM-fluorfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-hydroxyXfluorfenylová skupina, 2-methylenhydroxy-4-fluorfenylová skupina nebo 3-chlor-2-methylenhydroxyskupina.
    15 4. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku I, kde sloučeninou je sloučenina obecného vzorce
    Nit n.
    H3C.
    X a X je vybrána z atomu vodíku, skupiny nebo
    O
    O O
    CZ JUU7U2 Bó
    5. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, kde sloučeninou je sloučenina obecného vzorce a X je vybrána z aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2.
  6. 6. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, kde sloučeninou je sloučenina obecného vzorce a X je vybrána z hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2.
  7. 7. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, kde sloučeninou je sloučenina obecného vzorce a X je vybrána z hydroxylové skupiny, aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2·
    -53CZ 300702 Bó
  8. 8. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, kde sloučeninou je sloučenina obecného vzorce nebo o o
    Ί.* r λ
    CZ JVV7UZ Bó
  9. 9. Heterocyklická sloučenina obsahující dusík podle nároku 1, vybraná z jakékoliv z následujících sloučenin nebo
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množství hetero5 cyklické sloučeniny obsahující dusík podle libovolného z nároků 1 až 9, které je účinné pro inhibici p38, a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 11. Použití heterocyklické sloučeniny obsahující dusík podle libovolného z nároků 1 až 9 k přípravě léčiva pro léčení nebo prevencí zánětlivých onemocnění, autoimunitních onemocnění, io destruktivních kostních onemocnění, poruch proliferace, infekčních onemocnění, virových onemocnění, neurodcgenerativních onemocnění, alergií, reperfuze/ischémie při mrtvici ischémie myokardu, renální ischémie, srdečních příhod, angiogenních onemocnění, orgánové hypoxie, vaskulámí hyperplazie, srdeční hypertrofie, trombinem způsobené agregace krevních destiček nebo stavů souvisejících s prostaglandin-endoperoxidsyntázou-2.
  12. 12. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci zánětlivého onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, alergie nebo syndrom respirační tísně dospělých.
    20
  13. 13. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci autoimunitního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří glomerulonefritida, revmatoidní arthritída, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická thyroiditida, Gravesova choroba, autoimunitní gastritida, diabetes, autoimunitní hemolytická anemie, autoimunitní neutropenie, thrombocytopenie, atopická dermatitida, chronická aktivní hepatitida, mystenia gravis,
    25 mnoho četná skleróza, zánětlivé střevní onemocnění, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba, psoriáza nebo onemocnění štěp versus hostitel.
    -55CZ 300702 B6
  14. 14. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci destruktivního kostního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří osteoarthritida, osteoporóza nebo kostní onemocnění související s mnohočetným myelomem.
    5
  15. 15. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci proliferativního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom nebo mnohočetný myelom.
  16. 16. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci infékio cního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří sepse, septický šok nebo Schigellosa.
  17. 17. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci virového onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří akutní hepatitická infekce, HIV infekce nebo CMV retinitida.
  18. 18. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci neurodegenerativního onemocnění, které je vybráno ze skupiny, kterou tvoří Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozková ischémie nebo neurodegenerativní onemocnění způsobené traumatickým poškozením,
  19. 19. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci ischémie/reperfuze při mrtvici nebo ischémie myokardu, renální ischémie, srdečních příhod, orgánové hypoxie nebo trombinem způsobené agregace krevních destiček.
    25
  20. 20. Použití podle nároku 11, pří němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci stavů souvisejících s prostaglandin-endoperoxidsyntázou-2 vybraných z edému, horečky, analgesie nebo bolesti.
  21. 21. Použití podle nároku 20, při němž je bolest vybraná z neurosvalové bolesti, bolesti hlavy,
    30 bolesti způsobené rakovinou, bolesti zubů nebo arthritické bolesti.
  22. 22. Použití podle nároku 11, při němž je uvedené léčivo určeno pro léčení nebo prevenci angiogenního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří solidní tumory, oční neovaskularizace nebo dětské hemangiomy.
CZ20004172A 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ300702B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8505398P 1998-05-11 1998-05-11
US12762699P 1999-04-01 1999-04-01
US12909999P 1999-04-13 1999-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004172A3 CZ20004172A3 (cs) 2001-03-14
CZ300702B6 true CZ300702B6 (cs) 2009-07-22

Family

ID=27375001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004172A CZ300702B6 (cs) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6632945B2 (cs)
EP (3) EP2062879A1 (cs)
JP (2) JP4704560B2 (cs)
KR (1) KR100696219B1 (cs)
CN (1) CN1306512A (cs)
AP (1) AP2000001996A0 (cs)
AT (1) ATE417828T1 (cs)
AU (1) AU764047B2 (cs)
BG (1) BG65025B1 (cs)
BR (1) BR9911786A (cs)
CA (1) CA2331460C (cs)
CZ (1) CZ300702B6 (cs)
DE (1) DE69940115D1 (cs)
DK (1) DK1077943T3 (cs)
EA (1) EA200001176A1 (cs)
EE (1) EE200000610A (cs)
ES (1) ES2318893T3 (cs)
GE (1) GEP20032954B (cs)
HU (1) HUP0105174A3 (cs)
IL (2) IL139479A0 (cs)
IS (1) IS5711A (cs)
MY (1) MY132496A (cs)
NO (1) NO319755B1 (cs)
NZ (1) NZ508653A (cs)
PL (1) PL198352B1 (cs)
PT (1) PT1077943E (cs)
SK (1) SK286689B6 (cs)
TW (1) TWI249527B (cs)
UA (1) UA74325C2 (cs)
WO (1) WO1999058502A1 (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608060B1 (en) * 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
CN1120155C (zh) * 1997-09-10 2003-09-03 大日本油墨化学工业株式会社 2,6－二氯－4－吡啶甲醇衍生物及农药
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
AU2408300A (en) 1999-01-08 2000-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
AU5316900A (en) * 1999-06-03 2000-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk)
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
EP1235814B1 (en) 1999-11-23 2004-11-03 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
EP1259486A1 (en) 2000-02-23 2002-11-27 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
CA2403828A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AU2001283237B2 (en) * 2000-08-11 2007-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
CA2446879A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
US6552019B1 (en) 2001-06-11 2003-04-22 John Cochran Inhibitors of p38
HUP0401711A3 (en) * 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1474395E (pt) * 2002-02-12 2008-01-02 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
EP1603878B1 (en) 2003-02-10 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
CA2526617C (en) 2003-05-20 2015-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
EP1742936A2 (en) 2004-04-13 2007-01-17 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
KR100575344B1 (ko) * 2004-07-14 2006-05-03 주식회사 이큐스팜 Ｃ형 간염 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
BRPI0502016B8 (pt) * 2005-06-03 2021-05-25 Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias
AU2006255183B2 (en) * 2005-06-08 2012-02-02 Centocor, Inc. A cellular therapy for ocular degeneration
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
EP2021462B1 (en) 2006-04-28 2019-01-09 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
US9175260B2 (en) * 2007-01-30 2015-11-03 TheUniversity of Georgia Research Foundation, Inc. Early mesoderm cells, a stable population of mesendoderm cells that has utility for generation of endoderm and mesoderm lineages and multipotent migratory cells (MMC)
CA2681420A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
US20100255580A1 (en) 2007-07-18 2010-10-07 Lifesccan, Inc. Differentiation of Human Embryonic Stem Cells
US9096832B2 (en) 2007-07-31 2015-08-04 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
ES2372463T3 (es) 2007-11-27 2012-01-20 Lifescan, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas.
CA2715878C (en) 2008-02-21 2017-06-13 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
KR101734501B1 (ko) 2008-06-30 2017-05-11 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 분화
AU2009274517B2 (en) 2008-07-25 2015-03-26 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions for Mesoderm derived ISL1+ Multipotent cells (IMPs), epicardial progenitor cells (EPCs) and multipotent CXCR4+CD56+ cells (C56Cs) and methods of use
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
CN107904201B (zh) * 2008-10-31 2021-11-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌谱系的分化
AU2009309044B2 (en) 2008-10-31 2015-07-09 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
JP2012509085A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド マイクロキャリア上での多能性幹細胞の培養
JP5719305B2 (ja) * 2008-11-20 2015-05-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 平面支持体上での細胞付着及び培養のための方法及び組成物
WO2010067987A2 (ko) * 2008-12-10 2010-06-17 동화약품주식회사 신규한 2, 6-위치에 치환된 3-니트로피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101723144B1 (ko) 2008-12-17 2017-04-06 더 스크립스 리서치 인스티튜트 줄기 세포의 생성 및 유지
EP2396302A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
GB2485113B (en) 2009-07-20 2016-12-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage
RU2579278C2 (ru) 2009-07-20 2016-04-10 Янссен Байотек, Инк. Популяция панкреатических эндокринных клеток-предшественников для снижения концентрации глюкозы в крови и способ дифференцировки панкреатических эндодермальных клеток
CN102482640B (zh) 2009-07-20 2015-03-11 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
PH12012500818A1 (en) 2009-10-29 2019-11-29 Janssen Biotech Inc Pluripotent stem cells
PL2516626T3 (pl) * 2009-12-23 2017-10-31 Janssen Biotech Inc Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych
RU2610176C2 (ru) * 2009-12-23 2017-02-08 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
CN102791851B (zh) 2010-03-01 2017-07-14 詹森生物科技公司 纯化衍生自多能干细胞的细胞的方法
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
RU2682719C2 (ru) 2010-08-12 2019-03-21 Янссен Байотек, Инк. Лечение диабета при помощи панкреатических эндокринных клеток-предшественников
SG187947A1 (en) 2010-08-31 2013-03-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of pluripotent stem cells
CN103154239B (zh) 2010-08-31 2018-05-15 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
KR101851956B1 (ko) 2010-08-31 2018-04-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
JP6139410B2 (ja) 2010-12-02 2017-05-31 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド 角膜細胞の作製方法および該角膜細胞を含む細胞集団
WO2012081029A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
HK1203552A1 (en) 2011-12-22 2015-10-30 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
HK1206058A1 (en) 2012-03-07 2015-12-31 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
JP6194517B2 (ja) 2012-04-27 2017-09-13 学校法人慶應義塾 神経分化促進剤
ES2690118T3 (es) 2012-06-08 2018-11-19 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas en células endocrinas pancreáticas
WO2014105546A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
SG10201709384SA (en) 2012-12-31 2018-01-30 Janssen Biotech Inc Suspension and clustering of human pluripotent cells for differentiation into pancreatic endocrine cells
US10344264B2 (en) 2012-12-31 2019-07-09 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
WO2014159662A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 University Of Miami Method for isolation and purification of microvesicles from cell culture supernatants and biological fluids
SG11201609473XA (en) 2014-05-16 2016-12-29 Janssen Biotech Inc Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
EP3368052B1 (en) 2015-10-27 2021-12-08 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and genetic manipulation
HK1254740A1 (zh) 2015-11-30 2019-07-26 Kadimastem Ltd. 分化和纯化胰腺内分泌细胞的方法
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
PL3691620T3 (pl) 2017-10-05 2022-11-21 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitory kinazy p38 zmniejszają poziom ekspresji genu dux4 i dalszych genów do leczenia fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EP3735297A1 (en) 2018-01-05 2020-11-11 Cybrexa 1, Inc. Compounds, compositions, and methods for treatment of diseases involving acidic or hypoxic diseased tissues
WO2019191032A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
US11634508B2 (en) 2019-07-10 2023-04-25 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
JP7675060B2 (ja) 2019-07-10 2025-05-12 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
WO2021189018A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
WO2022040516A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 University Of Miami Compositions and methods of treatment using microvesicles from bone marrow-derived mesenchymal stem cells
US20230390341A1 (en) 2022-04-19 2023-12-07 University Of Miami Methods and compositions for prevention and treatment of graft versus host disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337944A1 (de) * 1988-04-12 1989-10-18 Ciba-Geigy Ag Harnstoffe
EP0337943A2 (de) * 1988-04-12 1989-10-18 Ciba-Geigy Ag N-Phenyl-N-pyrimidin-2-yl-Harnstoffe mit herbiziden und pflanzenwuchsregulierender Wirkung
WO1998033883A1 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
JPH10512264A (ja) 1995-01-12 1998-11-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
CA2288741A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6552019B1 (en) * 2001-06-11 2003-04-22 John Cochran Inhibitors of p38

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0337944A1 (de) * 1988-04-12 1989-10-18 Ciba-Geigy Ag Harnstoffe
EP0337943A2 (de) * 1988-04-12 1989-10-18 Ciba-Geigy Ag N-Phenyl-N-pyrimidin-2-yl-Harnstoffe mit herbiziden und pflanzenwuchsregulierender Wirkung
WO1998033883A1 (en) * 1997-02-05 1998-08-06 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis

Also Published As

Publication number Publication date
ES2318893T3 (es) 2009-05-01
NZ508653A (en) 2003-07-25
KR20010043509A (ko) 2001-05-25
US7423049B2 (en) 2008-09-09
US6632945B2 (en) 2003-10-14
HK1034907A1 (en) 2001-11-09
PT1077943E (pt) 2009-02-23
EP2062879A1 (en) 2009-05-27
NO20005673D0 (no) 2000-11-10
US20070060572A1 (en) 2007-03-15
TWI249527B (en) 2006-02-21
CZ20004172A3 (cs) 2001-03-14
EE200000610A (et) 2002-04-15
BG105031A (en) 2001-10-31
IL139479A (en) 2009-11-18
US7115637B2 (en) 2006-10-03
KR100696219B1 (ko) 2007-03-21
SK16882000A3 (sk) 2001-05-10
PL344046A1 (en) 2001-09-24
CA2331460A1 (en) 1999-11-18
BG65025B1 (bg) 2006-12-29
US20090075981A1 (en) 2009-03-19
US20040132729A1 (en) 2004-07-08
EP2336111A1 (en) 2011-06-22
HUP0105174A3 (en) 2002-06-28
MY132496A (en) 2007-10-31
DE69940115D1 (de) 2009-01-29
NO20005673L (no) 2001-01-10
AU3792399A (en) 1999-11-29
AP2000001996A0 (en) 2000-12-31
SK286689B6 (sk) 2009-03-05
GEP20032954B (en) 2003-04-25
AU764047B2 (en) 2003-08-07
BR9911786A (pt) 2001-04-03
HUP0105174A2 (hu) 2002-04-29
JP2010150282A (ja) 2010-07-08
CN1306512A (zh) 2001-08-01
JP2002514625A (ja) 2002-05-21
IS5711A (is) 2000-11-10
IL139479A0 (en) 2001-11-25
UA74325C2 (uk) 2005-12-15
EP1077943A1 (en) 2001-02-28
WO1999058502A1 (en) 1999-11-18
NO319755B1 (no) 2005-09-12
CA2331460C (en) 2011-01-18
PL198352B1 (pl) 2008-06-30
US20020019393A1 (en) 2002-02-14
EP1077943B1 (en) 2008-12-17
JP4704560B2 (ja) 2011-06-15
EA200001176A1 (ru) 2001-06-25
DK1077943T3 (da) 2009-03-16
ATE417828T1 (de) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300702B6 (cs) Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US6509363B2 (en) Heterocyclic inhibitors of p38
WO1999000357A1 (en) INHIBITORS OF p38
SK284578B6 (sk) Heterocyklické zlúčeniny obsahujúce dusík, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie
JP2012149085A (ja) Ｐ３８のインヒビターとしてのピリジン誘導体
JP2002517486A (ja) ｐ３８のインヒビター
AU2001283237A1 (en) Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP2004506042A5 (cs)
US6608060B1 (en) Inhibitors of p38
KR100559917B1 (ko) ｐ38 프로테인 키나아제의 저해제로서 치환된 질소를 함유하는헤테로사이클
MXPA00011076A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1034907B (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1131783A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1023340B (en) Substituted nitrogen containing heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100511