TWI249527B - Inhibitors of p38 - Google Patents

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TWI249527B
TWI249527B TW088107631A TW88107631A TWI249527B TW I249527 B TWI249527 B TW I249527B TW 088107631 A TW088107631 A TW 088107631A TW 88107631 A TW88107631 A TW 88107631A TW I249527 B TWI249527 B TW I249527B
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TW
Taiwan
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alkyl
cvc4
cns
compound
national standard
Prior art date
Application number
TW088107631A
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English (en)
Inventor
Francesco Salituro
Vincent Galullo
Steven Bellon
Guy Bemis
John Cochran
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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Description

1249527 A7 B7 五 N發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明之技術領域 本發明係關於p38抑制劑，P38爲一種哺乳類動物涉及細 胞増生、細胞死亡及對内外刺激的反應之蛋白質激酶。本 發明亦係關於此等抑制劑的製法。本發明也提供包含本發 明之抑制劑之醫藥組合物，及利用該等組合物治療及預防 多種病症之方法。 發明背景 蛋白質激酶涉及多種細胞對胞外信號的反應。晚近發現 一族有絲分裂原活化之蛋白質激酶（MAPK)。此族的成員 爲可藉磷酸化活化其酶基質之Ser/Thr*激酶[B. Stein et al.， Ann. Rep· Med· Chem·，31，ρρ· 289-98 (1996)]。MAPK本身 係由多種信號活化包括生長因子，細胞激素，紫外光照射 及應力誘導劑。 特別令人感興趣的MAPK爲p38。p38也稱作細胞激素抑 制性抗炎藥物結合蛋白質（CSBP)及RK，其係分離自鼠前 B細胞，該細胞係以脂多醣（LPS)受體，CD14轉移感染， 且以LPS謗導。ρ38已經被分離且決定順序，且得知於人及 之編碼cDNA。由應力刺激的細胞例如脂多酷（lps),紫 外光，安尼索黴素（anisomycin)或滲透壓性休克處理，以 及由細胞激素如IL-1及TNF刺激的細胞可觀察得p38活化。 p38激酶抑制結果導致IL-1及TNF生產阻斷。：^-丨及丁]^ 刺激其它發炎前細胞激素如IL-6及IL-8的生產，且涉及急 慢性發炎病，以及停經後鬆骨病[r.B. Kimble et al>5 Endocrinol·，136, ρρ· 3054-61 (1995)] ° -4- --------------裂—— (橡1C閱Ittilf-面之注意事項本頁) - --線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
裝--- i—--1 (請先閱讀背面之注意事項本頁) ·. --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249527 B7 五、發明說明（2 ) 丞於此貝贫現，相信p38連同其它MAPK於媒介發炎刺激 的細胞反應上扮演某種角色，例如白血球積聚，巨噬細胞 /單核細胞活化，組織再吸收，發燒，急性期反應及嗜中 性血球增多。此外，MAPKwp38涉及癌症，凝血酶謗發血 小板凝集，免疫缺乏病症，自體免疫病，細胞死亡，過 敏，鬆骨病及神經退化病症。p38抑制劑經由抑制前列腺 素内過氧化物合成酶-2之謗生，而可用於止痛管理領域。 其它與IL-1，IL.6，IL-8或TNF過度生產_聯的疾病述於 W0 96/21654。 ' 他人已經開始嘗試開發可特異性抑制ΜΑρκ之藥物 如PCT公告案wo 95/3 1451敘述峨吐化合 ^桃，特別印。但此等抑制料活體内的效果仍待3 如此，仍然極爲需要開發其它強力p38 特異性抑制劑其可用於治療多種p38活化關聯^病^括州 發明概述 月 本發明經由提供具有強力p38抑制作 此項問題。 〈化合物而解決 此等化合物具有通式：
1249527 A7 _ _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 )
其中Q1及Q2各自刀別選自苯基或5-6員芳族雜環系環系， 或8 -10員雙環系包含务族碳環系環、芳族雜環系環或芳族 碳環系環與芳族雜環系環的組合。 雜環系或雜環系環含有1至4個雜原子，其分別選自N、 0、S、so及、so2 0 組成Q i之環係以1至4個取代基取代，各個取代基分別選 自鹵原子，基選擇性以NR’2，OR，，C〇2R’或C〇NR，2 取4戈；chc^-cd-烷基選擇4生以nr’2，or，，c〇2r，或conr，2 取代；服丨2 ; 〇CF3 ; CF3 ; N02 ; C02R，； CONR，； SR'; S(02)N(R')2 ; SCF3 ; CN ; N(R’)C(0)R4 ; N(Rf)C(0)〇R4 ·， N(R')C(0)C(0)R4 ； N(R')S(02)R4 ； N(R')R4 ； N(R4)2 ; 〇R4 ； 0C(0)R4 ; 〇P(〇)3H2 ;或N=C-N(R’)2。 組成Q2之環選擇性以至多4個取代基取代，各個取代基 分別選自鹵原子；直鍵或分支燒基’其選擇性以 NR，2，OR，，C02R，，S(〇2)N(R，)2，N=C-N(R')2，R3或CONR，2 取代；〇-(CVC3)-烷基；o_(crc3)_烷基選擇性以nr’2， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I-------I I I I I · I I (1先閱讀背面之注意事項再本頁) . |線· 1249527 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) OR，，C02R|，S(02)N(R丨)2，N=C-N(Rf)2，R3 或（：0皿丨2取 代；NR、； 〇CF3 ; CF3 ; N〇2 ; C〇2R, ; C〇NR，； R3 ; OR3 ; NR3 ; SR3 ; C(0)R3 ; C(0)N(R’)R3 ; C(〇)〇R3 ; SR，； S(02)N(R，)2 ; SCF3 ; N=C-N(R，)2 ;或CN。 Q2’係選自苯基或5-6員芳族雜環系環選擇性以1_3個取代 基取代，各個取代基分別選自鹵原子；C 1 - C 3烷基選擇性 以 NR’2，OR，，C02R'，CONR’2 或〇_p(〇3)H2取代； 0-(C2-C3)-烷基選擇性以 NRf2，OR，，CC^R1，CONR，2 或 〇p(o3)h2取代；ocf3 ; cf3 ; or4 ; 〇-co2r4 ; o-p(o3)h2 ; C02R' ; CONR' ; SR’ ； S(02)N(R’)2 ; SCF3 ; CN N(R’)C(0)R4 ; N(R’)C(0)〇R4 ； N(R，)C(0)C(0)R4 N(R’)S(02)R4 ; N(R’)R4 ; n(R4)2 ; 〇R4 ; 〇c(〇)R4 0P(0)3H2 ;或N=c-N(R’)2 ;但(^2’非爲苯基其選擇性以丨至3 個分別選自鹵原子，甲氧基，氰基，硝基，胺基，羥基， 甲基或乙基之取代基取代。 Rf係選自氫；（CVC：3)-烷基；（C2-C3)_烯基或炔基；苯基 或苯基以1至3個分別選自_原子，甲氧基，氰基，硝基， 胺基，羥基，甲基或乙基之取代基取代；或5_6員雜環系 環系選擇性以1至3個分別選自鹵原子，甲氧基，氰基，硝 基，胺基，羥基，甲基或乙基之取代基取代。 R3係選自5-8員芳族或非芳族碳環系或雜環系環系，其各 自以 R’，R4 ’ -C(0)R· ’ -C(〇)R4，_c(〇)〇R4或 取代；或 1 0員雙％系裱系包含芳族碳環系環，芳族雜環系環或芳族 碳環系環與芳族雜環系環之組合，其各自選擇性以R，， 請· 先 閱 讀 背二 面 之 注 意 事 項 t 裝 訂 線 7- 本纸張尺㈣財關家標準（CNS)A4規格ΤϋΓχ 297公釐丁 A7 1249527 ______B7____ 五、發明說明（6 ) N(R2)(Q2) ; c(o)-q2 ; co2-q2 ; c(o)n(r2)(q2) ; C(R2)2Q2。 各個 R 係分別選自-以2，-]^(以2)2，-〇112，8112，-(1：(；〇）-N(R2)2，-S(02)-N(R2)2，-C(0)-0R2或-C(0)R2，其中兩個毗 鄰R彼此選擇性結合，且連同其分別結合的各個γ形成一 個4-8員碳環系或雜環系環。 R2係選自氫，（CrCD-烷基，或（CrC3)晞基；各自選擇 性以-N(R，）2，-OR，，SR’，-C(0)-N(R，）2，_S(02)-N(R，）2， -C(0)-0R丨，-NS02R4，-NS02R3，-C(0)N(R，）（R3)， -NC(0)R4，-N(R 丨）（R3)，-N(R，）（R4)，-C(0)R3， -C(0)N(R)(R4) ’ -N(R4)2 ’ _C(0)N=C(NH)2或R3取代。 Y爲N或C。 Z 爲 CH，N，C(OCH3)，C(CH3)，C(NH2)，C(OH)或C(F)。 U係選自R或W。 V 係選自-C(0)NH2，-P(0)(NH2)2或-S02NH2。 A、B 及C 係分另ij 選自-0-，-CHR，-，-CHR4-，-NR，-， -NR4-，或-S-。 J爲（C i - C 4 )直鏈或分支烷基衍生物以1 - 3個選自D， -T-C(0)R’或-0Ρ03Η2之取代基取代。 D係選自 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •V 〇 nh2 基 ο 或 Τ爲Ο或ΝΗ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（7 ) G 爲 NH2 或 〇 Η。 另一具體例中，本發明提供包含本發明之ρ3 8抑制劑之 醫藥組合物。此等組合物可用於治療或預防多種病症之方 法’例如癌症’發炎病’自體免疫病，破壞性骨病症，增 生性病症’傳染病，病毒病及神經退化病。此等組合物也 可用於預防細胞死亡及增殖之方法，因此可用於治療或預 防中風，心臟病發作以及器官缺氧的再度灌流/缺血。此 等組合物也可用於預防凝血酶謗發血小板凝集。前述方法 也構成本發明之一部分。 發明之詳細説明 此等化合物具有通式：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中（^及〇2各自分別選自苯基或5-6員芳族雜環系環系， 或8-1〇員雙環系包含芳族碳環系環、芳族雜環系環或芳族 碳環系環與芳族雜環系環的組合。 組成Q丨之環係以1至4個取代基取代，各個取代基分別選 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛1 ' 1249527 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 自鹵原子，CrC3烷基選擇性以NR’2，OR1，co2r，或conr，2 取代；o-(crc3)-烷基選擇性以nr，2，or，，co2r’或conr，2 取代；NRf2 ; 〇CF3 ; CF3 ; N02 ; C02R，； CONR、SRf ; S(02)N(R’)2 ; SCF3 ; CN ; N(R，)C(0)R4 ; N(R’)C(0)0R4 ; N(R’)C(0)C(0)R4 ; N(R，)S(02)R4 ; N(R’)R4 ; N(R4)2 ; OR4 ; 〇C(0)R4 ; 〇p(〇)3H2 ;或N=C-N(R’)2。 組成Q2之環選擇性以至多4個取代基取代，各個取代基 分別選自鹵原子；CrC3直鏈或分支烷基，其選擇性以 NRf2，OR，，C02R，，S(02)N(R丨)2，N=C-N(R，)2，R3或CONR丨2 取代；0-(CrC3)-烷基；CKCi-C^)-烷基選擇性以nr，2， OR,，C02R,，S(02)N(R丨)2，N=C-N(Rf)2，R3 或 CONR'2 取 代；NRf2 ; 〇CF3 ; CF3 ; N02 ; C02R* ; CONR，； R3 ; 〇R3 ; NR3 ; SR3 ; C(0)R3 ; C(0)N(R，)R3 ; C(0)0R3 ; SR，； S(02)N(R’)2 ; SCF3 ; N=C-N(R’)2 ;或CN。 Q 2'係選自苯基或5 - 6員芳族雜環系環選擇性以i - 3個取代 基取代，各個取代基分別選自鹵原子；C^-Cs烷基選擇性 以 NR，2，OR’，co2r’，conr，2或o-p(o3)h2取代·，o-(c2-c3)- 烷基選擇性以 NR，2，OR’，C02R，，CONR’2 或 〇卩（〇3)!12取 代；OCF3 ; CF3 ; OR4 ; o_co2r4 ; ο·ρ(〇3)η2 ; co2r，； C〇NRf ; SR’ ； S(02)N(R丨)2 ; SCF3 ; CN ; N(R丨）C(0)R4 ; N(R')C(0)0R4 ; N(R]C(〇)C(0)R4 ; N(R，）S(02)R4 ; N(Rf)R4 ; N(R4)2 ; OR4 ; 0C(0)R4 ; 〇p(〇)3H2 ;或 N=&N(R’）2 ;但Q，非爲苯基其選擇性以i至3個分別選自鹵 原子，甲氧基，氰基，硝基，胺基，羥基，甲基或乙基之 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------I---I--I · I I (Itf:先閱讀『背面之注意事項本頁) . ‘線- 1249527 A7 B7 五、發明說明（1〇 ) C(0)-N(R2)2 ; C(0)-0R2 ; J ;或（(^-(^4)直鏈或分支燒基選擇 性以 Ν(ΙΓ)2，OR,，C02R，，C〇N(R，）2，R3，S〇2N(R2)2， 〇C(0)R2，0C(0)R’，〇C(〇)N(R2)2，-N(R4)(R5)， -C(0)N(R5)(R2)，-C(0)R5，-N(R2)C(0)N(R2)(R5)， -NC(0)0R5’-0C(0)N(R2)(R5)，或-j 取代；5_6 員碳環系或 雜環系環系選擇性以n(r，)2，OR，，C02R，，con(r，)2或 S〇2N(R2)2取代；或8-10員碳環系或雜環系環系選擇性以 N(R’）2 ’ OR’ ’ co2r’，CON(R’）2 或 so2n(r2)2取代；但 w非 爲R3取代q烷基。 W，係選自 N(R2)-S02-Q2 ; n(r2)-co2-q2 ; n(r2)-c(o)-q2 ; N(R2)(Q2) ; C(0)-Q2 ; c〇2-Q2 ; C(0)N(R2)(Q2) ; c(r2)2q2。 各個 R 係分別選自-R 2，- N ( R 2 ) 2，· 〇 R 2，s R 2， -C(0)-N(R2)2，-S(〇2)-N(R2)2，-C(0)-0R2 或-C(0)R2，其中 兩個眺鄰R彼此選擇性結合，且連同其分別結合的各個Y 形成一個4-8員碳環系或雜環系環。 當兩個R成分與其各自結合的Y成分共同組成一個環 時，業界人士顯然易知各個未稠合R成分之端末氫將喪 失。例如若一個環結構係經由兩個r成分共同結合形成， 一者爲-NH-CH3而另一者爲-CH2-CH3，則各個R成分將損 失一個端末氫（以粗體字表示）。因此，所得環結構部分具 有式。 R係選自氫’（Ci-C3)-fe基’或（CrC3)缔基；各自選擇 性以-N(R )2，e〇R,，SR,，-C(0)-N(R，）2，-S(02)-N(R’）2， -C(0)-0R ^ "NS〇2r4 , -NS02R3 ^ -C(〇)N(R')(R3). 本紙張尺㈣財關 -------------裝—— (It閱讀背面之注意事項再本頁) - -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- A7 1249527 _____B7_______ 五、發明說明（11 ) -NC(0)R4，-N(R，）（R3)，-N(R，）（R4)，-C(〇)R3， -C(0)N(R，)(R4)，-N(R4)2，-C(0)N=C(NH)2或R3取代。 Y爲N或C。 Z爲CH，N，C(OCH3)，C(CH3)，C(NH2)，C(OH)或C(F) 〇 U係選自R或W。 V 係選自-C(0)NH2，-P(〇)(NH2)2或-S02NH2。 A、B 及 C 係分另ij 選自-〇，-CHR，-，-CHR4-，-NR，-， -NR4- ’ 或-S- 0 J爲（c i - C 4 )直鏈或分支烷基衍生物以1 - 3個選自D， -T-C(0)R/或-0Ρ03Η2之取代基取代。 D係選自 ------ ---------· I . (請^:閱讀^:面之注意事項再本頁) Ο—V^R 〇 ’ r4 一 ΎΝΗ2 基 〇 訂 Ο 或 線 Τ爲Ο或NH ο G 爲 NH24〇H。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據較佳具體例，Qi係選自苯基或吡啶基含有1至3個取 代基，其中至少一個取代基係位於鄰位，該等取代基分別 選自氣，氟，溴，弋!13，-〇(：113，-011，4?3，-0€?3，-〇（CH2)2CH3，NH2，3,4-亞甲基二氧基，-N(CH3)2，-NH-S(0)2-苯基，_NH-C(0)0-CH2-4-吡啶，-NH-C(0)CH2_ 嗎 口林，-NH-C(0)CH2-N(CH3)2，-NH-C(0)CH2-六氫吡畊，-NH-C(0)CH2-吡咯啶，-NH-C(〇）C(〇）-嗎啉，-NH-C(0)C(0)-六 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（12 ) 氫吡畊，-NH-C(0)C(0)-吡咯啶，-〇_c(0)CH2-N(CH3)2-， 或-o-(ch2)2-n(ch3)2·。 又更佳爲含有前述取代基中之至少2取代基的苯基或吡 啶基，且二基皆位於鄰位。 較佳h之若干特例爲： OCH3
F
F HsCCT^r^OCH 〇ch3
〇CH3 F3C
請_ 先 閱 讀 背二 面 之 注 意 事 項 再 h3c〇
OCH3
t 裝 Η 3
CI 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
•線 1249527 A7 _B7__ 五、發明說明（15 ) 最佳Qi係選自2 -氟-6-三氟甲基苯基，2,6-二氟苯基， 2,6 -二氣表基’ 2-亂-4-¾苯基’ 2 -氯-4-胺基苯基，2,6_ 二氯-4-胺基苯基，2,6-二氯-3-胺基苯基，2,6-二甲基-4-羥苯基，2 -甲氧-3，5-二氯-4-吡啶基，2 -氯-4,5 -亞甲基 二氧苯基，或2-氣-4-(N-2-嗎啉基-乙醯胺基）苯基。 根據較佳具體例，Q2爲苯基，吡啶基或莕基，含有0至3 個取代基，其中各個取代基分別選自氯，氟，溴，甲基， 乙基，異丙基，-OCH3，-OH，-NH2，-CF3，-OCF3, -sch3，-och3，-c(o)oh，-c(o)och3，-ch2nh2， -N(CH3)2，-CH2吡咯啶及-CH2OH。 較佳Q2之若干特例爲： --------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -丨線- 1249527 A7 B7 五、發明說明（16 )
Cl
F
ch3
Cl
ch3
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) I co2h
I nh2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl
/0 ‘N(CH3)2
19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（18
Λ OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被取代2-吡啶基或無取代苯基。 取佳爲化合物其中q2係選自苯基，2·異丙基苯基，3，心 ^甲基苯基，2-乙基苯基，3-氟苯基，2_甲基苯基，3_ 14-氟苯基，3_氣苯基，2_甲酯基苯基，2_羧苯基，2_ 甲基-4-氣苯基，2_溴苯基，2 -吡啶基，2_亞甲基羥苯 基/ -氟苯基，2-甲基氟苯基，2•氯_4_氟苯基，2,4_ j氣苯基，2-經氟苯基，2·亞甲基羥-4-氟苯基， 奈基，3 -氣-2-亞甲基羥基，3 -氯_2_甲基，或4_氟_2_甲 基。 根據另一較佳具體例，各個γ爲C。 根據又更佳具體例，各個γ爲C，及附接至各個γ成分之 R及U係選自氫或甲基。 根據另一較佳具體例，w爲〇 _ 4原子鏈終止於醇，胺， 叛酸，酯，醯胺或雜環。 若干較佳W之特例爲！ -21 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -!!!裝.！ (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ii· 線· 1249527 A7 B7 五、發明說明（19 )
OH H〇，\ ， H〇〆 HO" HS〆^ H〇、 H2N、 Η2γ-〇-
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HfsT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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H 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（2〇 )
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-23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（21 ) 最佳W係選自： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-24 - .111!11!111裝 i I (請f閱讀背面之注意事項再B本頁) -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（22 u具有與W相同的較佳及最佳具體例。 根據又更佳具體例，各個Y爲C，及W及/或U非爲氫 若干較佳具體例示於下表1至6。 l· 閱 讀 背二 面 之 注 意 事 項 頁 裝 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（31 )
其它特佳具體例包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（32 )
其中X爲
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N 請 先· 閱 讀 背， 面 之 注 意 事 項 再f叙 頁 U/ ' HN〇〆
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最佳具體例包括：
(化合物1 7)
(化合物18) - 35- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527
--------------裝·— (請·先閱讀背面之注意事項再本頁)
及 NH-
根據另一具體例，本發明摇徂a 月扼供則述式（Ia)，（ib)，d (Id)及（Ie)之p38抑制劑之製法。式 明如後。 切‘代表性合成方案; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方案1-3舉例説明化合物之製備，其中w爲胺基，幾基 醛官能基。各例中’特定部分可經由參考文獻眾所周知」 化學修改。例如最終胺基化合物D&N(反應圖丨及”可彳 醯化，磺化或烷化而製備屬於W範圍之化合物。全部方^ 中’原料之L 1及L 2基表示雜環系環中位於氮原子鄰位# 離去基。例如化合物A可爲2,6-二氯-3 -硝基吡啶。 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1249527 ———______B7 五、發明說明（34 )
--------------裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂· 方案1中，W係選自胺基衍生化合物如州以^%-N(R2)2 ; N(R2)S02-N(R2)(R3) ； N(R2)C(0).〇R2 ； N(R2)C(〇). n(r2)2 ; n(r2)c(0)-n(r2)(r3) ; N(R2)C(0)-R2或n(R2)2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方案1中，Q2環係利用業界已知之多種反應之一引進， 其結果導致生產雙芳基化合物。其中一例爲芳基麵化奋物 與P比啶中間物A反應。另外芳基金屬化合物如芳基錫酸鹽 或芳基一餐硼故可與芳基li陰離子部分（中間物a)於pd0催 化劑存在下反應形成產物B。次一步驟中，q 1取代衍生物 如苯基乙腈衍生物可以鹼如氫化鈉，醯胺鈉，LDA，六甲 基一胺基矽烷化鋰或任何多種非親核鹼處理，而脱去氰基 之〇c位置，其表示經過遮蔽的醯胺部分。然後此種陰離子 與中間物B反應形成c。中間物C之腈或相當基隨後被水解 而形成醯胺，硝基接受還原條件形成胺中間物D。然後中 -37- 1249527
五、發明說明（35 )
C02CW3-
間物D用於經由參考文獻眾所 或烷化反應而引進多種w定Μ、、、 子列如醞化、磺化 前二步驟之區域化學而：?：?:二基，此種程序之 方案2 步展可能需要顚倒。 CO2CH3
G -------------裝·1 « 0 (請先閱讀背面之注意事項再@本頁)
co2h 方案2中，W係選自叛基·衍生化合物如c(〇)-R2 ; CH(OH)-R2 ; C(0)-N(R2)2或C(0)-0R2 〇 訂 方案2通常係遵照方案丨所述程序，但羧基中間物如e爲 起始物料。前二步驟對應於方案丨，且如方案1所述可顚 倒，取決於特定範例之區域化學。中間物G係由首二步驟 开i成，此種材料可如對竣基中間物Η所述水解，然後叛基 可根據參考文獻眾所周知的程序修改而製備具有定義W取 代基之類似物，此等修改例如醯化、醯胺化及酯化反應。 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249527 A7 B7 五、發明說明（36 ) 方案3
CHO
R U
R U
(請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝 方案3中，W係選自（Cl-C4)直鏈或分支烷基，選擇性以 N(R’）2，〇R’，C〇2R，，c〇N(R’）2，Rqs〇2N(R2)2取代；或 5-6員碳環系或雜環系環選擇性以，〇R，，c〇2R，， CON(R')2，或so2n(r2)2取代；但w非爲R3取代之q烷基。 方案3中，p比啶衍生物經金屬化，且以多種已知可產生 酸之親電子基團之一淬熄而形成中間物I。然後醛可被遮 蔽而形成二甲基縮醛J。然後此種中間物繼續進行方案i及 2而引進Q!及Q2取代基而生產中間物l。如前述，此二步 驟依據特定區域化學而定可互換。然後L之經過遮蔽的酸 可被脱去保護並用於使用眾所周知的化學，例如燒化反靡、 及還原胺化反應用以形成具有所定義之W取代之化合物。 方案4-6類似方案1-3，但目標化合物爲其中之化合 物。此等方案步驟平行方案1 -3之步驟，但利用笨基乙月青 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - -·線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249527 A7 B7 —---_____----------------五、發明說明（37 ) 之烷化反應係以與Q1胺衍生物如取代苯胺衍生物反應置 換。然後分子之醯胺部分使用例如異氰酸氯磺醯引進醯化 反應。 方案4
no2
--------------裝--- 礞* (請先閱讀背面之注意事項再本頁) n R、 ^ Ql /=\ 〇 彳 nh2 q2 ▼ 衍生物 胺基
NH, 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方案4中，W係選自胺基衍生基如n(r2)S02-N(R2)2， N(R2)S02-N(R2)(R3) ； N(R2)C(0)-〇R2 ； N(R2)C(0)-N(R2)2 ； n(r2)c(o)-n(r2)(r3) ; n(r2)c(0)-r2 ·，或n(r2)2。 方案4中，中間物B (得自方案1 )使用例如苯胺衍生物於 鹼如碳酸鉀存在下處理。此外，若有所需，鈀催化劑可用 於增進此種概略類型反應之反應性。然後所得胺衍生物經 醯化形成中間物Μ。然後Μ之硝基被還原形成N，然後胺 基如方案1所述衍生。如方案1-3所述，引進(^及(^2取代基 之f驟依據特定化合物之特定區域化學而定可交換。 -40- 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線· 1249527 A7 B7 五、發明說明（38 ) 方案 R v=y
C〇2CH3 l2 E
a醯化N" ’反應 NH2 〇2 1) Q-!—NH2
C〇2CH3 〇
衍生物
--------------裝--- (請f閱讀背面之注意事項再本頁) · 方案5中，W係選自羧基-衍生基如（：（0)-112;0：11(01·!)-R2 ; C(0)-N(R2)2*C(0)-0R2。 方案6
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-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（39 ) 方案6中，W係選自（CrC4)直鏈或分支烷基選擇性以 N(R’)2，OR’，C〇2R’，C0N(R，)2，R3 或 s〇2N(r2)2取代；或％ 6員碳環系或雜環系環系選擇性以n(r，)2，OR’，c〇2R，， CON(R·)2，或s〇2n(R2)2取代；但w非爲R3取代q烷基。 方案5及6概略遵照前述程序。 業界人士了解方案1-6可用於合成具有通式（Ib)，（Ic)， (Id)及（Ie)之化合物。 根據本發明另一具體例，本發明之p3 8抑制劑活性可於 試管試驗、活體試驗或細胞種系檢定分析。試管試驗檢定 分析包括測定活化p38之激酶活性或ATPase活性之抑制作 用。另外試管試驗檢定分析定量抑制劑結合p38的能力， 孩能力之測量方式可經由於結合前放射性標記抑制劑，分 離抑制劑/p38複合及測定放射性標記結合量；或者經由進 行競爭實驗’其中新穎抑制劑與結合已知之放射性配合基 的p38共同培育。 本發明化合物之抑制效果之細胞培養檢定分析可測定於 使用抑制劑處理的細胞内部之全血或血球部分之TNF，il_ 1，IL-6或IL-8含量，且與使用陰性對照處理的細胞比較。 細胞激酶之含量透過使用市售eLISA測定。 可用於測足本發明之p3 8抑制劑之抑制活性之活體試驗 檢定分析係用於使用丁酸分枝桿菌（Myc〇bactedum butydcum)-謗發佐藥關節炎之大藏壓制右足掌水腫。述於 C. Boehm et al·，J. Med. Chem.，39, ρρ· 3929-37 (1996)，其 揭π併述於此以供參考。本發明之p38抑制劑也可於關節 ----------裝.！ (請‘先閱讀背面之注咅？事項本頁) 訂· -線· -42- 1249527 A7 五、發明說明（4〇 ) 泛、月％吸收、内毒性休克及免疫功能之動物模式檢定分 析’如Α· M· Badger et al•，藥理實驗治療學期刊，279，pp 1453_61 (1996) ’其揭示内容併述於此以供參考。 P38抑制劑或其醫藥鹽可調配成醫藥組合物投予動物或 人恤此等醫藥組合物包含可有效治療或預防p3 8_媒介病 情心定量P38抑制劑及醫藥可接受性載劑，且屬於本發明 之另一具體例。 “P38-媒介病情”用於此處表示已知p38扮演某種角色之任 何病情或其它不利情況。包括已知經由IL-1，TNF，IL-6或 IL 8過度生產引發的病情。此等病情包括但非限於發炎 病、，自體免疫病，破壞性骨病症，增生病症，傳染病，神 、’、二退化病，過敏，中風之再度灌流/缺血，心臟病發作， 血管原性病症，器官缺氧，血管增殖，心臟肥大，凝血酶 4發血小板凝集，及前列腺素内過氧化酶合成酶_ 2關聯的 病情。 可藉本發明化合物治療或預防之發炎病包括但非限於急 性胰炎，慢性胰炎，氣喘，過敏，及成人呼吸窘迫症候 群。 可藉本發明化合物治療或預防之自體免疫病包括但非限 於腎小球腎炎’類風濕性關節炎，系統性紅斑性狼疫，硬 皮病，慢性曱狀腺炎，格雷夫氏病（Graves，diseade)，自體 免疫性胃炎’糖尿病，自體免疫性溶血性貧血，自體尹产 性嗜中性血球減少，血小板減少，異位性皮膚炎，慢性^ 動性肝炎，重症肌無力’多發性硬化，發炎性腸病，潰瘍 1!!!!!!農 i I ， I (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) - 參 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 43- 1249527
五、發明說明（41 ) A7
陡結腸炎，柯恩氏病（Crohn’s disease)，乾癖，或移植物對 寄主病。 u 可藉本發明化合物治療或預防之破壞性骨病症包括但非 限於鬆骨病，骨關節炎及多發性骨髓瘤關聯的骨病。 可藉本發明化合物治療或預防之增生病包括但非限於急 欧㈢也原性白血病’慢性骨驢原性白血病，轉移性累素 瘤’卡波西氏肉瘤及多發性骨髓瘤。 ..... 可藉本發明化合物治療或預防之血管原性病症包括實體 腫瘤，眼部新生血管床，血管瘤。 、& 可藉本發明化合物治療或預防之傳染病包括但非限於敗 血病，敗血性休克，及志贺氏桿菌病。 可藉本發明化合物治療或預防之病毒性疾病包括但非限 於急性肝炎感染（包括A型肝炎，Bf肝炎及c型肝炎）， HIV感染及CMV網膜炎。 、可：本發明化合物治療或預防之神經退化病包括但非限 於阿兹海默氏病，巴金森氏病，腦缺血及創傷性傷害引起 的神經退化病。 “P38-媒介病情”也包括中風之缺血/再度灌流，心臟病發 作二，心肌缺血，器官缺氧，血管增殖，心臟肥大，及凝血 酉母诱發血小板凝集。 此外，本發明之p38抑制劑也可抑制可謗發發炎前蛋白 質表現例如前列腺素内過氧化物合成酶_2 (刪_2”也稱 作環氧基酶《2)。因&，其它可藉本發明化合物治 療之“㈣-媒介病情”包括水腫，痛覺缺失，發燒及疼痛， -44 - 297公釐） 本紙張尺纟_帽_鮮（CNSM4^^ 1249527 A7 五、發明說明（42 ) 如神經肌肉痛，頭痛，癌症痛，牙痛及關節炎痛。 可藉本發明之P38抑制劑治療或預防之 精細胞激素分組（IL-1，TNF，Ττ , 導致該等疾病。 相信細胞激素 /二’化小媒介病或病情包括類風濕性關節炎，骨關節 人，中風’内毒素血症及/或毒性休克症候群，内毒 發發炎反應，發炎性腸病，廷括 .、 、、°核病，動脈粥瘤硬化，肌肉 =::病吳，乾癖性關節炎，雷氏症候群，痛風，創傷 ㈣郎炎，風隸關節炎，急性滑膜炎，糖尿病，腺 細胞病及阿茲海默氏病。 TNF-媒介病或錢包㈣風難關^，㈣濕性脊椎 欠，骨關節炎，痛風性關節炎及其它關節病情，敗血病， 敗血性休克，内毒性休克，革蘭氏陰性菌性敗血病，中毒 性休克症候群，成人呼吸窘返症候群，腦軟化，慢性肺發 炎病，石夕肺症，肺肉瘤病，骨質吸收病，再灌流傷害，移 植物對寄主反應，同種異體移植排斥，感染引起的發燒及 肌痛，感染繼發惡病質’ AIDS，ARC或惡性病，瘢瘤形 成，疤痕組織形成，#恩氏病，潰瘍性結腸炎或發燒。 TNF-媒介病也包括病毒感染如贿，瞻，流行性感冒及 疱疹；及動物病毒感染例如豆狀病毒感染包括但非限於馬 傳㈣貧血病毒，山羊關節炎病毒，威斯納（Μ·)病毒或 梅第（maedi)病毒；或反綠病毒感染，包括貓免疫缺乏病 毒，，牛免疫缺乏病毒，或犬免疫缺乏病毒。 IL-8媒介病或病情包括以大量嗜中性血球浸潤爲特徵的 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21Gx 297公爱） --------I--_!裝 i — , > (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂. --線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249527
發明說明（43) 疾病 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
們如靶癬，發炎性腸病，氣喘 害’成人呼吸箸返症候群，腎y及肺再灌流傷 此外，本發明化人物7田 ％小埭腎炎。 匕口物可用於局部治 TNF引發或惡化的病情。 療:)預防因…或 乾癖，發炎性古_/ # 5匕關節發炎，濕疹， ㈣發人隹皮膚病情如囑傷，發炎性 發燒，疼痛及其它與發炎有關的病情。“火 ::本發明化合物外’本發明化合物之醫藥可接受性鹽 也可用於組合物治療或預防前述病症。 本發明化合物之醫藥可接受 无又限孤匕括何生自醫藥可接受 性典機及有機酸及驗之鹽。適杳 u ^田^盟靶例包括乙酸鹽，己 巧鹽，褐藥酸鹽，天冬酸鹽，苯甲酸鹽，苯續酸鹽，硫 風鹽’ 丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環 戊烷丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽’十二基硫酸鹽，乙烷磺酸 鹽’曱酸鹽，反丁稀二酸鹽，葡萄糖庚酸鹽，甘油基鱗酸 鹽，乙醇酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽， 氫溪酸鹽’氫碘酸鹽，2 -羥乙烷磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸 鹽，丙二酸鹽，甲烷磺酸鹽，2 _莕磺酸鹽，菸鹼酸鹽，硝 酸鹽，草酸鹽，棕櫚酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3 _苯基 丙酸鹽，磷酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽_，丙酸鹽，水楊酸 鹽，丁二酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸 鹽及十一烷酸鹽。其它酸例如草酸雖然本身並非醫藥可接 受性，但也可用於製備作爲獲得本發明化合物及其醫藥可 接零性酸加成鹽之中間物的鹽類。衍生自適當鹼之鹽包括 驗金屬（例如鈉及钟），驗土金屬（例如鎂：）’按及N-(C ------------I - I I I V I (請先閱讀背面之注意事項再®^本頁) 訂· 丨線 -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1249527 五、發明說明（44 ) 基）4+鹽。本發明也包括此處揭示化合物之含鹼性氮基之第 四化反應。水或油溶性或分散性產物可藉由此種第四化獲 得。 可用於醫藥組合物之醫藥可接受性載劑包括但非限於離 予交換劑，鋁氧，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白如人血清 白蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘胺酸，山梨酸，山梨酸 鉀，部分甘油酸酯飽和植物脂肪酸混合物，水，鹽或電解 質如脯胺硫酸鹽，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅 鹽’膠體珍氧’二梦故鎂聚乙婦基p比p各淀銅，基於纖維 素之物質’聚乙一醇’瘦甲基纖維素鈉，聚丙晞酸g旨， 虫鼠’聚乙缔-聚乳丙綿，嵌段聚合物，聚乙二醇及羊毛脂。 本發明組合物可經口、腸外、吸入噴霧、局部、直腸、 經鼻、頰用，經陰道或植入貯器投藥。此處使用「腸外」 —詞包括皮下，靜脈，肌肉，關節内，滑膜内，胸骨内， 鞘内，肝臟内，病灶内及顱内注射或輸注技術。較佳組合 物係經口、腹内或靜脈投藥。 本發明組合物之無菌注射劑型可爲水性或油性懸浮液 劑。懸浮液劑可根據業界已知技術使用適當分散或濕潤劑 及懸浮劑製備。無菌注射劑亦可爲無菌注射溶液或懸浮液 於無毒腸外可接受性稀釋劑或溶劑，例如於1，3 _ 丁二醇之 溶液。有用之可接受性媒劑及溶劑包括水，林格氏溶液及 等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油習用作爲溶劑或懸浮 媒f。供此項目的使用，任何品牌的固定油皆可使用包栝 合成一酸或二酸甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯可用於 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------I I --- r I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂· -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1249527 五、發明說明（45) 氣備注射劑，天然醫藥可接受性油亦然，例如橄禮油或菌 ^ ’特別其聚氧乙基化版本。此等油溶液或懸浮液也可 二有長鏈_釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或常用於 ㈣㈣方包㈣㈣及懸浮液劑之類似分散 货IJ。其它常用界面活性劑包括吐恩（Tween)，史邦㈨㈣ 及其它常用於製造醫藥可接受性固體、液體或其它劑型， 而可供配方用途之乳化劑或生體利用率促進劑。 一本發明之醫藥組合物可以任何口服可接受性劑型經口投 =，包括但非限於膠囊劑，錠劑，水性懸浮液劑或溶液 2於口服錠劑之例，常用載劑包括乳糖及玉米殿粉。也 /、土添加潤滑劑如硬脂酸鎂。用於膠囊劑型經口投藥，適 1稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米殿粉。當需要水性懸浮液劑 “ 口服時，活性成分組合乳化及懸浮劑。 添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。 j外’本發明之醫藥組合物可以栓劑劑型供直腸投藥。 2經由混合藥劑與適當非刺激性賦形劑，其於室溫爲 把’，但於直腸溫度爲液體，因此可於直腸熔化而釋放出 物製備。此等物質包括可可脂，蜂蠟及聚乙二醇類。 本發明之醫藥組合物也可局部投藥，特別當治療目俨 括易由局部用藥接近的區域或器官包括眼、皮膚或下: 疾病2適當局部配方易製備用於各該區域或器官。 下腸通的局部用藥可以直腸栓劑配方執行（參見 適7 ’70腸配方。也可使用局部經皮貼片。 3 用於局郅用藥，醫藥組合物可配方成適當軟膏劑含有活
I 食 訂 固藥 線 包道 48- 規格（210 x 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（46 性成分懸净或落解於一種或多種載劑。本發明化合物之局 部投藥用載劑包括但非限於礦油，液體石蠟，白軟石蠟， 丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟及水。另 外，醫藥組合物可配方成適當洗劑或乳膏劑含有活性成分 懸浮或溶解於一或多種醫藥可接受性載劑。適當載劑包括 但非限於礦油，一硬脂酸聚山梨糖醇酯，玻利索貝 (polysorbate) 60，鯨蠟g旨蠟，鯨蠟醇，2_辛基十二碳醇Y 苯甲醇及水。 供眼用’醫藥組合物可配方成於等張p H經過調節之無菌 鹽水之微粉化懸浮液，或較佳於等張？11經過調節之無菌 鹽水之溶液可含有或未含保藏劑如氯化芊烷鏘。另外”，'供 眼用，醫藥組合物可配方成軟膏劑如石蠟。 八 本發明之醫藥組合物也可經鼻噴霧劑或吸入投藥。此等 組合物可根據醫藥配方業界已知技術製備，且彳製備成踊 水溶液，使用苯甲醇或其它適當保藏劑，吸收促進劑來： 升生體利用率，氟碳化合物，及/或其它習知增溶或分散 劑。 β 可合併載劑材料生產單一劑型之ρ38用量可隨接受治療 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ ^--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 丨線' 的寄王，特定投藥模式改變。較佳組合物係配方成可投予 0.01-100毫克/千克體重/日抑制劑劑量給接受此等組合物 的病人。 亦須了解任何特定病人之特定劑量及治療計劃將依多種 因素決定，包括使用的特定化合物活性，年齡、體重、一 般健康狀況、性別、飲食’投藥時間，排泄速率，藥物組 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 -49- 1249527 五、發明說明（π ) 醫！5的判斷，以及接受治療的特定疾病嚴重 又 |剑用I也取決於組合物之特定化合物。 防體例，本發明提供p38-媒介病情之治療或預 處使用^ 以投予前述任—種醫藥組合物之步驟。此 〜、祸人’’一詞表示動物，較佳爲人類。 自佳用於治療或财選自τ狀病情：發炎病， 自姐讀病，破壞性骨質病症，增生病症，傳染病，退化 病’過敏’中風之再灌流/缺血，心臟病發作，血管原性 =集器官缺氧，血管增殖，心臟肥大及凝血酶誘發血小 根據另一具體例，本發明之抑制劑可用於治療或預防乩_ IL 6 ’ IL.8或TNF·媒介病或病情。此等病情説明如前。 依據待治療或預防的特定p38•媒介病情而定，其它通常 用—於治療或預防該病的藥物&可與本發明之抑制冑合併投
木例如化學治療劑或其它抗增生劑可合併本發明之3 8 抑制劑用於治療增生病。 P 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 額外藥劑可與含p 3 8抑制劑之組合物分開或作爲多劑量 治療計劃的-部分投藥。另夕卜’該等藥劑可作爲單_劑型 的一邵分，連同p3 8抑制劑合併於單一組合物。 爲了更冗整了解此處敘述之本發明，陳述下列實例。須 了解該等實例僅供舉例説明之用，而絕非意圖限制本發 明〇 Λ . 實例1_ ρ3 8抑制劑化合物6夕合成 50- 1249527 A7 B7五、發明說明（48 )
Br Βγ
1 於-78°C於LDA(60亳莫耳，40毫升）逐滴加入2,6-二溴外匕 啶（40毫莫耳，9.48克）於THF(30毫升無水）之溶液。混合 物於-78°C攪拌20分鐘。加入甲酸乙酯（400亳莫耳，32.3毫 升）及於-78 °C持續攪拌2小時。加入飽和氣化銨（200毫 升）’及混合物溫熱至室溫。反應混合物以乙酸乙g旨稀 釋，及有機層以酸及鹼水溶液洗滌。有機層經脱水及眞空 蒸發。所得物質於矽膠藉急速層析術純化，接著以丨〇%乙 酸乙酯於正己烷溶離獲得1(32毫莫耳，8.41克）呈白色固 體。
Rr ΒΓ
1 2 (請先閱讀背面之注意事項 巧本頁) 裝 irDr · -線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1(13.08毫莫耳，3.1克）及濃硫酸（1毫升）於甲醇（5 〇毫升） 之溶液回流隔夜。反應混合物經冷卻，以鹼水溶液中和及 萃取入乙酸乙酯。脱水及蒸發有機層獲得2( u.77毫莫 耳’ 3.63克）呈油。 -51 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 Α7 Β7 五、發明說明（49)
(請先閱讀背面之注意事項本頁) 於第三丁氧化物（2.2毫莫耳，2毫升）之溶液内逐滴加入 2,6·二氯苯胺（1.0¾莫耳，162毫克）於丁^^〕毫升脱水）之 溶液。混合物於室溫攪拌20分鐘。加入2(1〇毫莫耳，3〇9 笔克）於THF( 5笔升）之溶液，及持續攪拌3小時。反應混 合物以乙酸乙自旨稀釋，及有機層以酸及料溶液洗務:有 機層經脱水及眞空蒸發。所得物質於碎膠藉急速層析術純 化，接著以5%丙酮於正己烷溶離獲得3(〇 33毫莫耳，128 毫克）呈橙色固體。 ，ci
r^N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH Cl H3CO^OCH3 3 坪-甲苯基二羥硼酸（0.34毫莫耳，46亳克）及3 (0·20毫莫 耳，80毫克）溶解於甲苯/乙醇（5/1)混合物。破酸鉈（〇5毫 -52- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 五、發明說明（50 莫耳’ 235毫克）及肆（三苯基膦）鈀（0)(10毫克）加至溶 液及任水’爽回况3 〇分鐘。反應混合物以乙酸乙g旨稀釋， 及有機層以酸及鹼水溶液洗滌。有機層經脱水及眞空蒸 發。所得物質於矽膠藉急速層析術純化，接著以5 %甲醇 於一虱甲烷溶離獲得4(0.17毫莫耳，61毫克）呈白色固 體。
.ci 、NH
Η (一7毛莫耳，61笔克）及異氰酸氯磺醯（1毫莫耳 141.5毫克）於—氣甲烷（5耄升）之溶液於室溫攪拌隔夜 反應混合物以乙酸乙醋稀釋，有機層以酸及鹼水溶液执 蘇。有機層經脱水及眞空蒸發。所得物質於㈣藉急速層 析術純化’接著以5%丙_於正己垸溶離獲得5(m毫 耳’ 46耄克）呈白色固體。 洗 莫 用 . 適 度 尺 張 紙 --1__本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項 r本頁) 裝 一U°J. ' 線· 1249527 7 Α7 Β7 五、發明說明（51 ) 硼氫化鈉（1.0毫莫耳，39·8毫克）加至5(〇·12毫莫耳，46 亳克）於甲醇（1 〇毫升）之溶液，及溶液攪拌1 5分鐘。反應 以水淬熄。然後反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及有機層以 私及驗水溶液洗滌。有機層經脱水及眞空蒸發。所得物質 於藉急速層析術純化獲得6 ( 〇·〇8毫莫耳，3 6毫克）呈白色 固體。 化合物6之光譜資料爲： 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.90 (d5 1Η)，7.60 (d，2Η)， 7.5-7.3 (m，5H)，6.30 (d，2H)，4.5 (s，2H)，2.3 (s，2H)。 P38抑制劑化合物7之合成 (請先閱讀背面之注意事項 本頁} 裝
訂_ 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以4之相同方式製備之胺基醇（5〇〇毫克，143毫莫耳）溶 解於二氣甲烷。加入三乙基胺（433毫克，4·29毫莫耳），接 著加入乙醯氣（168毫克，2.1 5毫莫耳）。混合物於室溫攪拌 1小時，倒入水中及以二氯甲烷萃取。有機萃出物經眞空 蒸發，及殘餘物溶解於1〇 〇毫升甲苯。加入2()0/〇光氣於甲 苯爷液（5 ·0 *升），及溶液回流2小時。溶液經冷卻及加入 5.0毫升濃氫氧化銨，沉澱白色固體。混合物倒入水中及 -54-
1249527 A7 B7 五、發明說明（52 ) 以甲苯萃取。有機萃取物經脱水（硫酸鎂）及眞空蒸發獲得 2 0 5愛克月尿-乙酸鹽7呈白色固體。 I---------------- - ♦ (請先閱讀背面之注意事項本頁) 化合物7之光譜資料爲： 4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.80 (d，1H)，7.62-7.50 (m， 2H)，7.25-7.0 (m，5H)，6·59 (d，1H)，5·1 (s，2H)，2·12 (s， 31^)。11111^8顯示1^^1+ 434.2爲主岭。 p38抑制劑化合物8之合成
-丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以6之相同方式製備之脲-醇（ 548毫克，1.4毫莫耳）溶解 於5.0毫升甲苯。加入20%光氣於甲苯之溶液（5.0亳升）及溶 液回流2小時。溶液經冷卻及加入5.0毫升濃氫氧化銨，沉 澱白色固體。混合物倒入水中及以甲苯萃取。有機萃取物 經脱水（硫酸鍰）及眞空蒸發獲得284毫克胺基甲酸鹽8呈白 色固體。 化合物8之光譜資料爲： NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.77 (d，1H)，7.55-7.45 (m， 2H)，7.15-6.95 (m，5H)，6.50 (d，1H)，5.40 (br s，2H)， 5.00 (s，2H)· HRMS顯示 MH+ 435.1 爲主峰。 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1249527 ^ A/ B7 五、發明說明（53) 實例2 p3 8抑制劑化合物1 6之合成
CI η〇Α， 一當量2,6-二氯吡啶-4-羧酸溶解於THF。溶液冷卻至〇 °C，及加入一當量硼烷二甲基硫醚複合體。溶液於室溫撥 拌1 2小時。混合物倒入水中，及以乙醚萃取。乙醚萃取物 經脱水及眞空蒸發獲得9，93%產率。 --------------^--- (請先閱讀背面之注意事項本頁)
Cl C!
. 線- 一當量9溶解於二氣甲烷。加入一當量甲基氣甲基醚。 接著加入一當量乙基二異丙基胺。反應於室溫攪拌數小 時’倒入水中及以水不溶混溶劑萃取。萃取物經脱水及眞 空蒸發獲得10，86%產率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CI
-56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 1249527 B7_-_ 五、發明說明（54 ) 一當量第三丁氧化_於室溫加至一當量2，6-二氯苯基乙 月青於THF之溶液。混合物於室溫攪拌3 0分鐘，及加入二氯 p比咬1 0於THF之溶液。攪拌1 · 5小時後，混合物倒入氣化 銨水溶液，及以乙酸乙酯萃取。萃取物經脱水及眞空蒸 發。殘餘物藉急速層析術純化獲得11，79%產率呈白色粉 末0 (請先閱讀背面之注意事項
W本頁) -裝 -線· 縮醛1 1混合濃鹽酸及攪拌數小時。混合物以水不混有機 溶劑萃取。萃取物以飽和碳酸氫鋼水溶液洗條，脱水及眞 空蒸發獲得12。
12 13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印副衣 腈1 2混合濃硫酸及加熱至100°C歷數分鐘。混合物經冷 卻，倒至冰上及過濾獲得1 3。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527
五、發明說明（55)
一當量氣说淀13溶解於it二甲氧乙烷。加入一當量3_ 氣-2 ·甲基苯基二羥硼酸。加入一當量碳酸鈉於水之溶液 連同催化量之肆（三苯基膦）鈀（〇 )。混合物加熱至8 〇歷 數小時。混合物倒入水中，及以水不溶混有機溶劑萃取。 萃取物經脱水’眞空蒸發及藉急速層析術純化獲得1 4。 -----^--------裳— (請先閱讀背面之注音？事項^4||^本頁)
•線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刹衣 一當量醇1 4溶解於THF。溶液冷卻至〇及加入一當量 甲燒績酿氣’接著加入一當量三乙基胺。溶液攪拌數小 時，倒入水中及以水不溶混溶劑萃取。萃取物經脱水及直 空蒸發獲得粗製甲烷磺酸酯1 5。 〃 -58- 尺度適用中關家標华（CNS)A4規格C297公爱）— ---- 1249527 A7 B7 五、發明說明（56)
(請先閱讀背面之注意事項 3本頁) 一當量甲烷磺酸酯1 5溶解於THF。溶液冷卻至0 °c及加 入一當量N -乙基六氫p比畊，接著加入一當量三乙基胺。 溶液攪拌數小時，倒入水中，及以水不溶混溶劑萃取。萃 取物經脱水，蒸發及藉急速層析術純化獲得純胺1 6。 化合物1 6之光譜資料爲： 屮 NMR (500 MHz，CDC13) δ 9.85 (br s，1H)，7.47 (dd， 1H)，7.42 (d，1H)，7.27 (m，5H)，6.75 (s，1H)，5.95 (s， 1H)，5.7 (br s，1H)，3.5 (ABq，2H)，2.5-2.3 (m，10H)，2.3 (s，3H)，1·2 (t，3H) 〇 實例2 p3 8激酶於昆蟲細胞之選殖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 識別兩種人類p38激酶剪接變異株CSBP1及CSBP2。特異 性寡核嘗酸引子用於使用HeLa細胞存庫（Stratagene)作爲模 版擴增CSBP2 cDNA之編碼區。聚合酶連鎖反應產物選殖 入pET-15b載體（Novagen)。桿病毒移轉載體pVL-(His) 6-p38係經由將pET15b-(His) 6-p38之Xbal-BamHI片段次選殖 入質體pVL1392 (Pharmingen)之互補位置構成。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 ) 質體pVL-(His) 6-p3 8指導重組蛋白質的合成’該蛋白質 係由 23-殘基肽（MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE，此處 LVPRGS表示凝血酶切割位置）之架構稠合至p_38之N -端組 成，如由DNA決定順序及表現蛋白質之N -端定順序證實。 草地黏蟲（Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆蟲細胞（ATCC)之單 層培養維持於TNM-FH培養基（Gibco BRL)其中補充10%胎 牛血清，且置於T形瓶内於27°C。於對數生長期的Sf9細胞 使用里波費汀（Lipofectin)(Invitrogen)共同轉移感染苜猜銀 紋夜蛾（Autographa califonica)核多面體病毒之線性病毒 DNA (Pharmingen)及移轉載體 pVL-(His) 6-p38。重組桿病 毒純株係使用1 %低熔點瓊脂藉溶菌斑檢定分析純化。 實例3 重組P-3 8激酶之表現及純化 粉紋夜蛾（Trichoplusia ni)(Tn-368)高五（High-FiveTM)細胞 (Invitrogen)生長於27°C振搖器燒瓶之於艾克索（Excel)-405 不含蛋白質之培養基（JRH生物科學公司）之懸浮液。密度 1.5 X 1〇6細胞/毫升之細胞以感染倍數爲5感染前述重組桿 病毒。重組p3 8之表現程度係使用兔抗p-3 8抗體（Santa Cruz 生物技術公司）藉免疫墨點法監測。當p3 8的表現程度達最 大時，於感染後7 2小時收穫細胞物質。 得自表現（His)6-加標籤p3 8細胞之冷滚細胞糊於5倍容積 緩衝液 A (50 mM NaH2P04 pH 8.0，200 mM NaCl，2mM β-巯乙醇，10%甘油及0.2 mM PMSF)解凍。於微流化器内以 機械方式破壞細胞後，分解產物於30,000 X g離心3 0分 -60- J I 請先閱讀背面之注意事項 Μ本頁) 裝 · -丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（58) I里。上α液於4 C使用塔隆（Tai〇nTM)(ci〇ntech)金屬親和樹 脂以每2-4毫克預期的p38爲1毫升樹脂之比例分批培育3·5 小時。樹脂於500 X g離心5分鐘沉降，以緩衝液a溫和分批 洗滌。樹脂調成漿液並倒入管柱（約2.6 X 5.0厘米），及以 緩衝液A+5 mM咪吐洗滌。 (His)6_p38以缓衝液A+100 mM咪唑溶離，及隨後於4°C對 2升緩衝液B (50 mM HEPES，pH 7.5，25 mM β-甘油基石舞 酸酯，5 %甘油，2 mM DTT)透析隔夜。His6標籤係經由於 20°C加入1.5單位凝血酶（Calbiochem)/毫克p38經歷2-3小時 去除。凝血酶藉加入0.2 mM PMSF淬媳，然後整個樣本裝 載至2毫升苯甲脒瓊脂（美國國際化學公司）管柱。 流過之溶離分直接載至先前於緩衝液B+ 0.2' mM PMSF平 衡的 2.6 X 5·0厘米 Q -西法羅斯（Q-Sepharose)(Pharmacia)管 柱。p38以2 0倍管柱容積線性梯度至0.6 M NaCl於緩衝液B 溶離。溶離出之蛋白質峰經匯集，及於4 °C對緩衝液C(50 mM HEPES pH 7.5，5%甘油，50 mM NaCl，2 mM DTT， 0.2 mM PMSF)透析隔夜。 透析後之蛋白質於仙第普波（Centriprep)(Amicon)濃縮至 3-4毫升，並施加至2.6 X 100厘米西法克（Sephacryl) S-100HR (Pharmacia)管柱。蛋白質以3 5毫升/小時流速溶 離。匯集主峰，調整至20 mM DTT，濃縮至10-80毫克/毫 升，及於-70°C整份冷凍或即刻使用。 實例4 p38之活化 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------裝—— f請先閱讀背面之注音？事項本頁} “^1· .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 1249527 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（59) p3 8係經由合併0·5毫克/毫升p3 8與0.005毫克/毫升DD-雙 重突變株 MKK6於緩衝液 B + 1〇 mM MgCl，2mM ATP，0.2 mMNa2V04於20°C經歷3 0分鐘活化。然後活化混合物裝載 至1.0X 10厘米莫諾Q(MonoQ)管柱（Pharmacia)，及以2 0倍 管柱容積線性梯度至1.0 M NaCl於緩衝液B溶離。活化p3 8 係於ADP及ATP後方溶離。活化p3 8峰經匯集及對緩衝液B + 0.2mM Na2V04透析去除氣化鈉。透析後之蛋白質藉加入 4·0Μ備用溶液調整至1 · 1 Μ磷酸钾，並載至1.〇 X 1〇厘米HIC (Rainin Hydropore)管柱，管柱事先於緩衝液d(1〇%甘油， 20 mM β-甘油基蹲酸酯，2.0 mM DTT)+1.1 Μ 〖211?04平 衡。蛋白質以2 0倍管柱容積線性梯度至緩衝液d+50 mM K2HP〇4溶離。雙重磷酸化p38溶離爲主峰，及匯集用於對 緩衝液B + 0.2 mM Na2V04透析。活化p38儲存於-7(TC。 實例5 p38抑制檢定分析 A· EGF受體肽磷酸化之抑制作用 本檢定分析係於10 mM MgCl2，25 mM β-甘油基磷酸 酉旨，10%甘油及100 mM HEPES緩衝液存在下於ΡΗ 7.6進 行。用於典型測定IC50，製備備用溶液含有前述全部成分 及活化p38 (5 nM)。備用落液滴量入小瓶内。固定容積 DMSO或抑制劑於DMSO(反應之DMSO終濃度爲5 0/〇)引進 各小瓶内，混合及於室溫培育1 5分鐘。EGF受體體肽， KRELVEPLTPSGEAPNQALLR，p38催化激酶反應⑴之嶙酸 基接受體加至各小瓶至終濃度200 μΜ。激酶反應係以 -62- (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝 訂-· 丨線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 五、發明說明（60 ) ΑΤΡ(1〇〇 μΜ)引發，小瓶於30°c培育。3 0分鐘後，反應以 等量10%三氟乙酸（TFA)淬熄。 磷酸化肽藉HPLC分析定量。由未磷酸化肽分離瑪酸化 肽係於反相柱（得他派克（Deltapak)，5微米，C 1 8 100D， 部件編號01 1795)使用水及乙腈之二元梯度各自含〇1% TFA達成。ICm(獲得50%抑制之抑制劑濃度）係將剩餘百分 (% )活性對抑制劑濃度作圖決定。 B · ATPase活性之抑制 本檢定分析係於10 mM MgCl2，25 mM β-甘油基嶙酸 酉旨，10%甘油及100 mM HEPES緩衝液存在下於ρΗ 7.6進 行。用於典型Ki測定，ATP於活化ρ38反應之ATPase活性 之k m係於無抑制劑，以及於兩種濃度抑制劑存在下測 定。製備備用溶液含有前述全部成分及活化p38(60 nM)。 備用溶液滴量入小瓶。固定容積DMSO或抑制劑於 DMSO(DMSO於反應之終濃度爲2.5%)引進各小瓶，混合及 於室溫培育1 5分鐘。反應藉加入不等濃度ATp引發，然後 於30°C培育。30分鐘後，反應以50微升EDTA (0.1 Μ終濃 度）pH 8.0淬熄。產物p38 ATPase活性，ADP係藉HPLC分 析定量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------------- ^ ^ I (請先閱讀背面之注意事項本頁) -丨線· 由ATP分離ADP係於反相柱（速沛克西（Supelcosil)，LC·* 18 ’ 3微米，部件編號5 — 8985)使用二元溶劑梯度達成，溶 劑梯度之組成如後：溶劑Α-0· 1 Μ磷酸鹽緩衝液含8 mM硫 酸氧四丁基銨（Sigma化學公司，目錄編號T-7 158)，溶劑 B -溶劑A含30°/〇甲醇。 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1249527 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 五、發明說明（61 ) K i係由速率資料呈抑制劑及ATP濃度之函數測定。 本發明之p 3 8抑制劑可抑制p3 8之ATPase活性。 C.於 LPS-刺激 PBMCs 之產生 IL-1，TNF，IL-6 及 IL-8 之 抑制 抑制劑係由20 mM備用溶液由DMSO進行一系列稀釋。 製備至少6個系列稀釋液。然後4 X抑制劑備用溶液之製備 方式係將4微升抑制劑稀釋液加至1亳升rpm〗1 64〇培養基 /10%胎牛血清製備。4x抑制劑備用溶液含抑制劑濃度爲8〇 μΜ，32 μΜ，12·8 μΜ，5·12 μΜ，2·048 μΜ，0·819 μΜ， 0.328 μΜ，0.131 μΜ，0.052 μΜ，〇·〇21 μΜ等。4χ抑制劑 備用溶液於3 7°C預先溫熱至使用時爲止。 新鮮人血黃層細胞係經由於15〇〇 x g離心i 5分鐘，於得 自 Becton & Dickinson公司之眞空容器（Vacutainer) cp丁（含 4毫升血液及足量DPBS不含Mg2+/Ca2+而填滿試管）與其它 細胞分離。置於眞空容器之梯度頂端之周邊血液單核細胞 (PBMC)經去除及以RPMI 1640培養基/ ι〇%胎牛血清洗兩 次。PBMC於500 X g藉離心1 〇分鐘收集。總細胞數係使用 諾波爾（Neubauer)細胞腔室測定，細胞於細胞培養基 (RPMI 1640補充10%胎牛血清）調整至濃度4·8χ1〇6細胞/毫 升0 另外’含抗凝血劑的全血直接用於檢定分析。 100微升細胞懸浮液或全血置於9 6孔細胞培養平板之各 孔：然後5 0微升4 X抑制劑備用溶液加至細胞。最後5 〇微 升脂多醣（LPS)工作備用溶液（16毫微米/毫升於細胞培養 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐了 --- (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂： --線· 1249527 A7 五、發明說明（62 ) 基）加入其中，獲得檢定分析之終濃度爲4毫微克/毫升 LPS °媒劑對照組之總檢定分析容積藉加入5 〇微升細胞培 養基調整至200微升。然後PBMC細胞或全血於37°C/5%二 氧化碳於濕氣氛下培育隔夜（12-15小時）。 /人曰細胞於振搖機混合3 _ 5分鐘，隨後於5 〇 〇 X g離心5分 鐘。細胞培養上清液經收穫，及藉ELIS a根據製造商的指 示刀析IL -1 b(R&D系統公司，昆第坎（Quantikine)套件組， #DBL50)，TNF-a(BioSource公司，#KHC3012)， IL-6(Endogen公司，#EH2-IL6)及IL-8(Endogen公司， #EH2-IL8)之濃度。ELISA資料用於產生劑量-反應曲線， 由該曲線導出IC5()値。 (請先閱讀背面之注意事項 t本頁) 裝 t' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之多種P3 8抑制劑之激酶檢定分析（“激酶，，如上小 段 A) ’ IL-1 及 TNF 於 LPS-刺激 PBMC(‘‘細胞，，）及 IL-1， TNF及IL-6於全血（“WB”）結果示於下表7 : 表7 化合 物 分子量 激酶 Ι^〇(μΜ) 細胞IL-1 1〇50(μΜ) 細胞TNF IC5 〇 ( μΜ) WBIL-1 1。5〇( μΜ) WBTNF 1匸5〇( μΜ) WBIL-6 Ι〇50(μΜ) 17 402.28 0.056 0.021 0.14 0.42 0.064 0.25 18 436.32 0.002 0.02 0.05 0.118 0.055 0.18 19 387.36 0.027 0.027 0.01 0.057 0.09 0.075 其它本發明之p3 8抑制劑也可抑制EGF受體肽之嶙酸化作 用，抑制於LPS-刺激PBMC或全血產生IL-1，TNF及IL-6及 IL'8 〇 D ·抑制於IL-卜刺激PBMC產生IL-6及IL-8 -65- 丨線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1249527 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63) 本檢定分析係恰如前述於PBMC進行，但50微升IL-lb工 作備用溶液（2毫微克/毫升於細胞培養基）加至檢定分析替 代（LPS)工作備用溶液。 細胞培養上清液如前述收穫，及根據製造商的指示藉 ELISA 分析 IL-6 (Endogen公司，#EH2-IL6)及IL-8 (Endogen 公司，#EH2-IL8)之濃度。ELISA資料用於產生劑量-反應 曲線，而由其中導出IC5Q値。 E.抑制於PBMC由LPS-謗發前列腺素内過氧化物合成 酶-2(PGHS-2或COX-2)謗導作用 人類周邊單核血球（PBMC)係於眞空容器CPT(Becton & Dickinson)離心，而由新鮮人血黃層細胞分離。1 5 X 106細 胞播種於6孔組織培養皿，培養皿含有RPMI 1640補充10% 胎牛血清，5 0單位/毫升青黴素，5 0微克/毫升鏈黴素， 及2 mM L-麩胺。化合物於0.2，2.0及20 μΜ終濃度於DMSO 添加。然後LPS以終濃度4毫微克/毫克添加而謗發酶的表 現。終培養容積爲1 0毫升/孔。
於37°C，5%二氧化碳培育隔夜後，細胞藉刮取收穫，及 隨後離心，去除上清液，及細胞於冰冷DPBS(杜別克磷酸 鹽緩衝鹽水，BioWhittaker)洗兩次。細胞於冰上於含1微 升賓佐内斯（Benzonase)(得自Merck之DNAse)之5 0微升冷 溶解緩衝液（20 mM Tris-HCl，pH 7.2，150 mM NaCl，1%崔 頓（Triton)-X-lOO，1%去氧膽酸，0.1% SDS，1 mM EDTA， 2%艾波提尼（aprotinin)(Sigma)，1 0微克/毫升派斯塔汀 (pepstatin)，1 0 微克 / 毫升里派普汁（leupeptin)，2 mM -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ------^--------裳--- (請先閱讀背面之注意事項本頁) . -I線' 1249527 A7 B7 五、發明說明（64 ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) PMSF，1 mM苯甲脒，1 mM DTT)溶解1 0分鐘。樣本之蛋 白質濃度係使用BCA檢定分析（Pierce)及牛血清白蛋白作爲 標準品測定。然後各樣本之蛋白質濃度使用冷溶解緩衝液 調整至1毫克/毫升。於100微升溶解產物内加入等容積2 X SDS PAGE裝載緩衝液，及樣本沸騰5分鐘。蛋白質（3 0微 克/線道）於4-20% SDS PAGE梯度凝膠（Novex)作大小分 選，及隨後利用電泳裝置移轉至硝基纖維膜上歷2小時， 於 100 mA於陶賓（Towbin)移轉緩衝液（25 mM Tris，192 mM 甘胺酸）含20%曱醇移轉。移轉後，膜於室溫使用封阻緩衝 液（5 %無脂乾乳於DPBS補充0.1%吐恩-20之DPBS前處理1 小時），及於DPBS/0.1%吐恩洗3次。膜於4 °C使用單株抗-COX-2抗體（轉導實驗室）於封阻缓衝液之1 : 250稀釋液培育 隔夜。於DPBS/0.1%吐恩-20洗3次後，膜與辣根過氧化酶 接合山羊抗血清對小鼠Ig (Amersham)於封阻緩衝液之1 : 1000稀釋液於室溫培育1小時。然後膜再度於DPBS/0.1%吐 恩-20洗3次。使用ECL檢測系統（超級信號（SuperSignal) CL-HRP酶基質系統，Pierce)測定COX-2表現程度。 雖然前文已經呈示多種本發明之具體例，但顯然可改變 發明人之基本組成來獲得利用本發明方法之其它具體例。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 1· 一種下式化合物：
    其中（^為苯基及q2分別選自苯基及莕基； Q!係視需要地經1或2個取代基取代，各取代基分別 選自鹵原子，（crc3)烷基，及〇-(CrC3)-烷基； Q2 ’當為苯基時，係視需要地經至多3個取代基取 代，各取代基分別選自鹵原子，OH，（CrC3)烷基，及 (C 1 - C 3)烧基-Ο Η ; W係選自Η，（Ci-Cd烷基，（CKC4)烷基六氫吡畊基， (CVC4)烷基/(0)0-((^43)烷基，（CVC4)烷基-C(0)0H， (C「c4)烷基-C(0)NH2，-0(0)((^-0:3)烷基，（CVC4)烷基六 氫吡畊基-(CVC4)烷基，（CVC4)烷基六氫吡畊基-(CVC4)烷 基-OH，（Ci-CJ烷基-嗎啉基，（CVC4)烷基吡咯啶基-(CkCO 烷基-OH，（C2-C4)烷基-咪唑基，-C(0)0H，-CCCOO-CCVCJ 烷基，-C(0)NH2，（CrCJ烷基-CCCONHJCVCO烷基-OH， (CVC4)烷基-CCCONH-CCi-Cs)烷基，CCCONH-CCi-CJ 烷 基，（Ci-CJ烷基-OH，（CkCJ烷基-CKCVCs)烷基，（CVC4) 烷基-O-CCOKCVC^)烷基，（CVC4)烷基-O-CCCOCCVCs)烷基 六氫吡畊基，（CVC4)烷基-0-C(0)NH2，（CVC4)烷基-o-c(o) 六氫吡畊基，（Ci-Cd烷基·0·(：(0)ΝΗ-吡啶基，（CKC4)烷基-0-C(0)-六氫吡畊基-(CVC2)烷基，（Ci-C4)烷基-0-C(0)NH-嗎啉基，（CVC4)烷基-O-CCOONHJCVCs)烷基-C(0)NH2， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公茇) 1249527 A8 B8 C8 . D8 __ 六、申請專利範圍 (Ci-Cd烷基-O-CCCONH-CCi-Cs)烷基-OH，（CVC4)烷基-0-(3(0)ΝΗ-(ίν(33)烷基-NH2，（CVC4)烷基-〇_c(0)NH-(ci-C3)烷基-C(0)0H，（CVC4)烷基-0-C(〇)NH-^:啶基-O-CA 基，（CVC4)烷基-0-C(0)NH-吡啶基，（Ci-C4)烷基-0-偶磷 基，（CVC4)烷基-O-CCOHCi-CJ烷基-NH2，（CVC4)烷基-O-CCCONIHCkC^)烷基-NCCCVCJ烷基）2，（Ci-C4)烷基-0-CCCOCHKNE^MCVCd直鏈或分支烷基，其係視需要地經-0H所取代，（CVC4)烷基_0-C(0)-吡咯啶基，（Ci-C4)烷基-O-CCOHCkCJ 烷基 _C(0)0H，（CVC4)烷基-O-C(O)-吡啶 基，（Ci-Cd烷基-NH2，（CVC4)烷基-NH-CCi-Cd烷基，（c「 C4)烷基-NH-CCVC4)烷基嗎啉基，（CVC4)烷基-NCCCVCs)烷 基）2，其係視需要地經1個嗎啉基所取代，（CVC4)烷基_NH-4 唑基，（Ci-Cd 烷基-NHJCi-CJ 烷基-CKCVC3)烷基， (CVC4)烷基-NH-C(0)NH2，（CVC4)烷基-NH-CCCOO-CCV C3)烷基，（CVC4)烷基-ΝΗ_(3(〇Η〇ν(：4)烷基，（CVC4)烷 基-NH-CCCONH-CCi-Cs)烷基-CKCVC3)烷基，（CVC4)烷基-NUCVCD 烷基）_C(0)NH2，（Ci-CJ 烷基NCCCVCs)烷基）-CCCONGCi.CJ烷基）2，（Ci-CJ烷基-NH-CCC^NH-CCi-Cs)烷 基-NGCVCJ 烷基）2，（Ci-C4)烷基-NH-CCCONH-CCVCs)烷 基-OH，（CVC4)烷基-NH-CCCONH-CCVCs)烷基-C(0)NH2， (CVC4)烷基NH-CCCONHCCVCd直鏈或分支烷基，其係視需 要地經_0H、COOH 或-C(0)NH2K取代，（CVC4)烷基-NH-C(0)·吡咯啶基，（CVC4)烷基-NH_C(0)-CH2-NH2，_NH2， NH-(CrC3)烷基，NH-CCrCs)烷基-C(0)0H，NEKCi-CO -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 烷基-C(0)NH2，NH-CCOHCi-Q)烷基，nh-c(o)nh2， NH^CVCJ烷基嗎啉基，NH^CrCJ烷基-C(0)0-(CVC3)烷 基，NH-C(0)NH-環己基，NH-CCGONHKCVCO 烷基-c(0)0-(cvc3)烷基，NH-CCOHCi-CD烷基-C(0)0-(CVC3) 烷基，NH-CCGONHKCi-CJ烷基-C(0)0H，及脲乙醯基； Y為C ; Z為CH或N ; R係Η ; U係選自Η，（CVC4)烷基-六氫吡畊基-C(0)-(CVC3)烷 基，（Ci-Cs)烷基-C(O)-六氫吡畊基-CCOHCVCs)烷基，（Cr C4)烷基-六氳吡畊基-(Ci-CJ烷基-OH，（CVC4)烷基-二氮雜 環辛基，（CVC4)烷基-六氫吡畊基，（Ci-CU)烷基-六氫吡畊 基-(CVC4)烷基，（C^Cd烷基-吡咯啶基，（CVC4)烷基-吡咯 啶基-OH，（CVC4)烷基-六氫吡啶基，（Ci-Cd烷基六氫吡啶 基-OH，（Ci-Cd烷基-高六氫吡畊基-(Ci-Cd烷基，（cvc4)烷 基-高六氫吡畊基，（CVC4)烷基-c(o)-六氫吡畊基-(c「c4)烷 基-OH，（CVC4)烷基-CCCONH^CrCJ 烷基-咪唑基，（CV C4)烷基-C(0)NH-(CVC3)烷基吡啶基，（CVC4)烷基-六氫吡 畊基-(CVC4)烷基-OH，-(C「C4)烷基-(^(CONHKCi-CO烷基-嗎啉基，（Ci-CU)烷基-六氫吡畊基-C(0)NH2，（CVC4)烷基-六氫吡畊基-CCCOCKCi-Cs)烷基，（(VC4)烷基-六氫吡啶基-C(0)NH2，（Ci-C4)烷基-六氫吡畊基（((VC4)烷基）2， C(0)0H，CHO，（CVC4)烷基嗎啉基，（Ci-CU)烷基-C(O)-嗎 啉基，（Ci-CU)烷基-CCCONH-iCi-Cs)烷基-OH，（cvc4)烷 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1249527 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基-C(0)NH-環戊基 ’（CVC3)烷基-C(0)N=C(NH2)2，（Ci-CJ 烧基-三α坐基，（Ci-C4)烧基-C(0)-六氫定基-OH ’（CVC4) 烧基-C(0)“比洛°定基’（Ci-CzO 烧基-[(0)ΝΗ-#(:σ定基’ (Ci-CJ烷基-C(0)NH-四唑基，（Ci-C4)烧基六氫卩比畊基-¢:(0)0-((^-(:4)烷基，（CVC4)烷基-六氫说畊基-。密°定基’（CV C4)烷基-高六氫吡畊基-(Ci-Q)烷基，C(0)NH-六氫说淀基， (Ci-CJ 烧基 _味0坐基 ’ CCC^NH-CCi-C^)烧基-NiXCi-Cs)烧 基）2，（CVC4)烷基-OH，（CVC4)烷基-0_C(0)NH2，（CVC4) 烷基-O-C^CONHKCi-Cd 烷基-C(0)NH2，（(VC4)烷基-0-(^(CONlMCi-C^)烷基-OH，（Ci-CJ 烷基-0_C(0)NH-吡啶 基，（CVC4)烷基-O-CCOWIMCi-CO 烷基-C(0)NH2，（Cr C4)烷基-O-CCCONHKCVCs)烷基-(0H)2，（CVC4)烧基-0-CCCONH-CCVCO 烷基-NXCCVCd 烷基）2，（CVC4)烷基-0-C(0)NH-四唑基，（Ci-CJ烷基·0-ί：(0)ΝΗ-嗎淋基，（Ci-C3) 烷基-NH-CCOHCi-Cd 烷基 ’（Ci-CJ 烷基-NH-SCOh-CQ-C4)烷基-C(0)NH2，（CVC3)烷基-NH-S^hKCi-Cd 烷基’ (CVC3)烷基-NH-S(0)2-苯基-(Ci-CJ 烷基’（CVC3)烷基-NH-SCOhJCVCd 烷基-CCCOCKCVCO 烷基，（CVC3)烷基-N(CH3)-環己基，（CVC4)烷基-NH2，（CVC3)烷基-n(ch3)-(CVC3)烷基-吡啶基，（CVC4)烷基-NH-吡啶基，（Ci-C3)烷 基-NH-SCOhJCVCd烷基-C(0)0H，（cvc3)烷基-N(CH3)-(CrC4)烷基-OH，（CVC4)烷基-n(ch3)-環己基，（CVC3)烷 基-N((Ci_C4)烧基-C(0)0-(Ci-C3)炫基）2 ’（C1-C3)烧基-NUCVCd 烷基-C(0)0H)2，-NH2，NHCXCONIHCVC;)烷 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249527 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基-嗎啉基，NHCCCOCKCi-CJ烷基苯基，NHCCCOCKCVCJ 烷基，NH-C(0)NH2，NH-CCCONH^CrCJ烷基-OH ; V係選自-c(o)nh2 ; A及C係C「C4烷基； B 係-Ο-或-NH-; 其限制條件為，於式（I a)化合物中，當W為氫，則U 不能為-R2，-N(R2)2，-OR2，-SR2，-C(0)-N(R2)2，-S(02)-N(R2)2，或-C(0)-0R2，其中 R2 為選自 H 或（CVC3) 烷基，各視需要地經-N(R')2，-OR'，-SR’，-C(O)-N(R’）2，-S(02)-N(R’）2，-C(0)-0R'，或未經取代之 5-6 員 芳族碳環或雜環系統取代，及Rf係選自Η，（Ci-CJ烷 基，（C2-C3)烯基或（C2-C3)炔基，苯基或經1至3個分別 選自i基、甲氧基、氰基、硝基、胺基、羥基、甲基 或乙基之取代基所取代之苯基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中h係選自含有1 至2個取代基之苯基，該等取代基分別選自氯，氟， 溴，-CH3，-OCH3，&-0(CH2)2CH3，且其中至少一個取 代基係位於鄰位。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中I含有至少兩個 取代基，二者皆位於鄰位。 4.如申請專利範圍第2項之化合物，其中I係選自：
    -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1249527 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    ch3
    ch3
    Ci^^OCH3 H3^X^^OCH2 (1 〇Chh OCH3 Cl
    5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中係選自2,6-二 氣苯基或2,6-二氣苯基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中當Q2係苯基時， 係視需要地含有至多3個取代基，各取代基分別選自 氯，氟，溴，甲基，乙基，異丙基，-0H，及-CH2OH。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Q2係選自··
    、〇H
    jfYCH3 ιΡγ01 ^YF -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249527 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍
    8.如申請專利範圍第7項之化合物，其中Q2係選自苯基， 2 -異丙基苯基，3,4-二甲基苯基，2 -乙基苯基，3 -氟 苯基，2 -甲基苯基，3 -氯-4-氟苯基，3 -氯苯基，2_ 甲基-4-氯苯基，2 -溴苯基，2 -亞曱基羥苯基，4 -氟苯 基，2 -曱基-4-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2,4·二氟苯 基，2 -羥-4-氟苯基或2 -亞甲基羥-4-氟苯基，3 -氯- -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 Α Β c D 1249527 、申請專利範圍 2 -亞甲基羥基，3 -氯_2_甲基，或4 -氟-2-甲基。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中各個附接至Y的 U係分別選自氫或甲基。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中U、W或U及W 二者皆為以醇、胺、羧酸、酯、醯胺或雜環終端之0-4 原子鏈。 11·如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中U、W或U及W 二者係選自： H〇/^ HCT 〇 Λ 〇 χ H2n/^CT ΗΝ.
    NT 'CT η2ν， ΝΗ2 η2νγ η2νγ
    HCT -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）· 1249527 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 H0
    H2N
    、W*U及W 12.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中 二者係選自： ηΟ7 ΗΟ^ΛΗ2Ν八 5 9 ?
    -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 _I- -ΝΑΑΤΛΛ- -^ΑΑΑΑΑ. η〇 . /Ν〇 ' ,ο， HO
    或 。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 下列化合物之任一者：
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 105 /Cl 0 CH, 106 Ό：Λ^ 107 CCinH2 " HN--N A r〇H 108 C，r^N CH3 109 Cl GH3 H^^0Lf 110 111 H〇^ 112 (ΧΛ. ι& H2N F 113 Cl J^'N CH3 114 ^Oj&Xc, 115 116 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 1249527 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 117 118 119 120 Cl F 0气 121 OXi^y. 122 123 Ό：ά^ 124 126 Ht^〇 c, Λ 127 OXi^ 128 QC^nh2 129 pc^NH2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1249527 六、申請專利範圍 130 132 133 134 ¢¢. 135 136 ΌΧι^ 137 OX^c, 140 C，A CH3 141 Η 〇，Λν CH3 142 妒2 143 取 Η。〜〇〇ά^ 144 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 146 147 丫 CC0t^ 148 X 149 150 1¾ 151 Γςκχ, 。如 HO’ 152 QCX, H〇> f 153 略2 154 H"〇x^cl 155 C，Λν f 0气 156 ζΧλΗ2 % 157 •14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 158 取 H〇 160 9^λΗ2 ΗΟ^ F 161 9X 162 ςα. 163 164 血 165 血 166 F Λν f r/yx^F 167 ΤΛ ； Η 15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1249527 、申請專利範圍 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 下列化合物之任一者： 化合物 編號 結構式 化合物 編號 結構式 177 178 /CI X
    195
    丫 % 199
    200
    203
    205
    μ 206
    208
    209
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 16- 1249527 申請專利範圍 210
    212
    214
    225
    Y 227
    232
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249527 A8 B8 C8
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐）. 1249527 六、申請專利範圍 321
    328
    331
    336
    338
    341
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 344
    345
    346
    348
    350
    351
    354
    356
    363
    365
    375 366
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 20 1249527 申請專利範圍 376
    422
    424 437
    439
    441 V
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1249527 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    -22-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249527 as B8 C8 D8
    1249527 六、申請專利範圍 501 8 8 8 8 A B c D 503 NK
    504 505
    506 510
    511 513 514
    515
    ft
    516 518
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -24- 1249527 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 534 535 赢 536 ίΎ°| 537 αχ α-iiv 了「μ Π： r 。丁 Ϊ I H^Y 〇 538 rrFf 539 (TY if V> V,r yv^ ΙΛρ II o II o 540 541 rrFf ιΛ f yVS Wl W Uv O 0 544 取 545 9^X ΤΛ r l?vvs haJU %Af 546 iY丨？ 547 fj^VF 〇 T | ^ ΡΛν p rVVi 〇vvs -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1249527 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    15.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 下列化合物之任一者：
    -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 244 餐σγ^ 248
    250
    251
    252
    253
    254
    255
    256
    257 α'
    258 (r1
    259
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) -28- 1249527 as B8 C8 D8
    1249527 Λβ Β8 C8
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）· 1249527 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍 364
    CH CH 367
    368 372 Ύ
    373
    374 σ 丫 ζΧΛ F Λμ
    408
    411
    412 414
    416 Ύ
    417
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 32 8 8 8 8 ABC D 1249527 六、申請專利範圍
    16.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    及X選係自Η，\ 丽2或〇 /。 17.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1249527 六、申請專利範圍
    及X係選自NH2。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    及 X 係選自 OH，NH2*N(CH3)2。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    及 X 係選自 OH，NH2*N(CH3)2。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1249527 申請專利範圍 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    X 〇 0
    及X係選自OH，NH2或N(CH3)2，\ 丽2或〇 21.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    F 其中X 22.如申請專利範圍第1項之化合物 其中該化合物為
    NH 2 X 35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1249527 申請專利範圍
    其中χ= 'F 或 。 23.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為
    HN
    HN人^ A/n〆
    或 。 24.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 下列任一者 -36 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1249527 六、申請專利範圍
    25. —種用以抑制p 3 8之醫藥組合物，其包含有效量之如申 請專利範圍第1至2 4項中任一項之化合物作為活性成 份，及一種醫藥可接受性載劑。 26. 如申請專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其係用於病人 •37- ______________________________________ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A8 B8 C8 r\〇
    1249527
    心臟病發作， 心臟肥大，凝 治療或預防發炎病，自體免疫病， 生病症， 過氧化酶合成酶、 生病症’傳染病，病毒病神經退化 再度灌流/缺血或心肌缺血，或腎缺血， 血管原性病症，器官缺氧，血管增殖， 血酶誘發血小板凝集，或前列腺素内過^ 2關聯的病情。 27.如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該醫藥会 =物係用於治療或預防發炎病選自急性胰炎，慢=: 炎’氣喘，過敏，或成人呼吸窘迫症候群。 28·如申請專利範圍第2 6項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用於治療或預防自體免疫病選自腎小球腎炎， 類風濕性關節炎，系統性紅斑性狼瘡，硬皮病，慢性 甲狀腺炎’格雷夫氏病（Graves’ disease)，自體免疫性 月k ’糖尿病，自體免疫性溶金性貧金，自體免疫性 嗜中性血球減少，血小板減少，異位性皮膚炎，慢性 活動性肝炎，重症肌無力，多發性硬化，發炎性腸 病，潰瘍性結腸炎，柯恩氏病，乾癬，或移植物對寄 主病。 29. 如申請專利範圍第2 6項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用於治療或預防破壞性骨質病症選自骨關節 炎’鬆骨病或多發性骨髓瘤相關骨病症。 30. 如申請專利範圍第2 6項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用於治療或預防增生病選自急性骨髓原性白血 病，慢性骨髓原性白血病，轉移性黑素瘤，卡波西氏 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1249527 申請專利範圍 肉瘤或多發性骨體瘤。 3L如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該醫藥組 合物係用於治療或預防傳染病選自敗血病，敗血性休 克或志贺氏桿菌病。 32. 如申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該醫藥組 。物係用於治療或預防病毒病選自急性肝炎感染，扭v 感染或CMV視網膜炎。 33. 如申請專利範圍第26項之醫藥组合物，其中該醫藥电 合物係用於治療或預防神經退化病選自阿兹海默氏 病，巴金森氏病，腦缺血或創傷性傷害引起的神經退 化病。 34·如申請專利範圍第2 6項之醫藥 人 組合物，其中該醫藥組 口物係用於治療或預防中風 〜研血/再度灌流或心肌缺 發 血：：心臟病發作’器官缺氧，或凝血酶誘 血小板凝集。 35_:申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該醫藥 2 口物係用於治療或預防前列腺 ” M ^ ^ - ，、内過氣化物合成酶 選自水腫’發燒’痛覺缺失或 36.如申請專利範圍第3 5 、 選自袖姆时h r 请柰組合物，其中該疼痛 、自神左肌肉痛，頭痛，癌症 組 盯如申請專利範圍第26項之醫 牙f或關即炎痛。 合物係用於治療或預防血管性^ ’其中該醫藥 眼部新生血管床或嬰兒血管//生病症選自實體腫瘤 -39- X297公釐）. 國家標準(CNS)
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UA (1) UA74325C2 (zh)
WO (1) WO1999058502A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI820077B (zh) * 2018-01-05 2023-11-01 美商斯布雷克薩一號公司 治療涉及酸性或缺氧性患病組織之疾病之化合物、組合物及方法

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608060B1 (en) * 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
ID23777A (id) 1997-09-10 2000-05-11 Dainippon Ink & Chemicals Turunan 2, 6-dikloro-4-piridinametanol dan kimia-kimia pertanian
JP2002534385A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000075118A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU2001238651A1 (en) * 2000-02-23 2001-09-03 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
WO2001070695A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP4993838B2 (ja) * 2000-08-11 2012-08-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８のインヒビターとしてのピリジン誘導体
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
CA2446879A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
EP1414455B1 (en) * 2001-06-11 2008-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of p38
CA2451128A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
EP1603878B1 (en) 2003-02-10 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
AU2005233632A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
KR100575344B1 (ko) * 2004-07-14 2006-05-03 주식회사 이큐스팜 Ｃ형 간염 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
BRPI0502016B8 (pt) * 2005-06-03 2021-05-25 Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias
US9074189B2 (en) * 2005-06-08 2015-07-07 Janssen Biotech, Inc. Cellular therapy for ocular degeneration
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
EP4438720A2 (en) 2006-04-28 2024-10-02 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
WO2008094597A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Early mesoderm cells, a stable population of mesendoderm cells that has utility for generation of endoderm and mesoderm lineages and multipotent migratory cells (mmc)
WO2008114119A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) * 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
BRPI0814425A2 (pt) 2007-07-18 2014-10-21 Lifescan Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas
KR101617243B1 (ko) 2007-07-31 2016-05-02 라이프스캔, 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
EP2229434B1 (en) 2007-11-27 2011-09-07 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN102046779A (zh) 2008-02-21 2011-05-04 森托科尔奥索生物科技公司 用于细胞粘附、培养和分离的方法、表面改性培养板和组合物
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
PL2310492T3 (pl) 2008-06-30 2015-12-31 Janssen Biotech Inc Różnocowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
CN102165058B (zh) 2008-07-25 2015-07-01 佐治亚大学研究基金会 中胚层来源的ISL 1+多潜能细胞(IMPs)的组合物、心外膜祖细胞(EPCs)和多潜能CXCR4+CD56+细胞(C56Cs)及其使用方法
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
AU2009308967C1 (en) 2008-10-31 2017-04-20 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
KR102025158B1 (ko) 2008-10-31 2019-09-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 췌장 내분비 계통으로의 분화
MX356756B (es) 2008-11-20 2018-06-11 Centocor Ortho Biotech Inc Células madre pluripotentes en microportadores.
AU2009316583B2 (en) * 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
EP2394993A4 (en) * 2008-12-10 2012-05-30 Dong Wha Pharm Co Ltd A NEW 2,6-SUBSTITUTED 3-NITROPYRIDINE DERIVATIVE, METHOD FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
CN102317442B (zh) 2008-12-17 2014-08-13 斯克里普斯研究所 干细胞的产生和保持
EP2396302A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
EP2456862A4 (en) 2009-07-20 2013-02-27 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
SG177416A1 (en) * 2009-07-20 2012-02-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
AU2010276440B2 (en) 2009-07-20 2014-07-03 Janssen Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN107058389A (zh) 2009-10-29 2017-08-18 詹森生物科技公司 多能干细胞
CN102741395B (zh) * 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
CN102712902B (zh) * 2009-12-23 2019-01-08 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
RU2702198C2 (ru) 2010-03-01 2019-10-04 Янссен Байотек, Инк. Способы очистки клеток, производных от плюрипотентных стволовых клеток
RU2587634C2 (ru) 2010-05-12 2016-06-20 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека
JP2013533319A (ja) 2010-08-12 2013-08-22 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌腺前駆体細胞による糖尿病の治療
WO2012030539A2 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
BR112013004614A2 (pt) 2010-08-31 2024-01-16 Janssen Biotech Inc Diferenciação de células-tronco pluripotentes
KR101851956B1 (ko) 2010-08-31 2018-04-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
WO2012073238A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Technion Research & Development Foundation Ltd. Methods of generating corneal cells and cell populations comprising same
US9404087B2 (en) 2010-12-15 2016-08-02 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
KR102203056B1 (ko) 2011-12-22 2021-01-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화
SG11201405052RA (en) 2012-03-07 2014-10-30 Janssen Biotech Inc Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
WO2013162027A1 (ja) 2012-04-27 2013-10-31 学校法人 慶應義塾 神経分化促進剤
CN108034633B (zh) 2012-06-08 2022-08-02 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
BR112015015714A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc suspensão e aglomeração de células pluripotentes humanas para diferenciação em célu-las endócrinas pancreáticas
EP2938724B1 (en) 2012-12-31 2020-10-28 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
AU2013368224B2 (en) 2012-12-31 2018-09-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using HB9 regulators
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
PL2972193T3 (pl) 2013-03-13 2020-08-24 University Of Miami Sposób izolacji i oczyszczania mikropącherzyków z supernatantów hodowli komórkowej i płynów biologicznych
EP3143127B1 (en) 2014-05-16 2021-07-14 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
DK3368052T3 (da) 2015-10-27 2022-03-14 Childrens Hospital Med Ct Anvendelse af mapk-hæmmere for at nedbringe tabet af hæmatopoietiske stamceller under ex vivo-dyrkning og -genmanipulation
IL293289B2 (en) 2015-11-30 2024-04-01 Kadimastem Ltd Methods for differentiation and purification of pancreatic endocrine cells
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3094324A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
US12076315B2 (en) 2020-03-20 2024-09-03 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
KR20230074475A (ko) 2020-08-21 2023-05-30 더 유니버시티 오브 마이애미 골수-유래 중간엽 줄기 세포로부터의 미세소포를 사용한 치료의 조성물 및 방법
US20230390341A1 (en) 2022-04-19 2023-12-07 University Of Miami Methods and compositions for prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US4973690A (en) * 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
WO1996021654A1 (en) 1995-01-12 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2000506532A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6242569B1 (en) * 1997-02-05 2001-06-05 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1414455B1 (en) * 2001-06-11 2008-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of p38

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI820077B (zh) * 2018-01-05 2023-11-01 美商斯布雷克薩一號公司 治療涉及酸性或缺氧性患病組織之疾病之化合物、組合物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
SK286689B6 (sk) 2009-03-05
AU3792399A (en) 1999-11-29
WO1999058502A1 (en) 1999-11-18
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