JP2002514625A - p38の複素環式インヒビター - Google Patents
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract
Description
動物のタンパク質キナーゼであるp38の、インヒビターに関する。本発明はま
た、これらのインヒビターの生成方法に関する。本発明はまた、本発明のインヒ
ビターを含有する薬学的組成物、ならびに様々な障害の処置および予防において
、これらの組成物を利用する方法を提供する。
マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)のファミリーが発見され
た。このファミリーのメンバーは、基質がリン酸化によって活性化されるSer
/Thrキナーゼである[B.Steinら,Ann.Rep.Med.Che
m.,31,pp.289−98(1996)]。MAPKはそれ自体が成長因
子、サイトカイン、UV照射、およびストレス誘導剤を含む様々な信号で活性化
される。
性の抗炎症薬結合タンパク質(CSBP)およびRKとしてもまた公知であり、
リポ多糖類(LPS)レセプターCD14を用いて形質移入され、そしてLPS
を用いて誘導されたマウスのpre−B細胞から単離された。p38は単離され
、そしてヒトおよびマウスにおいてそれをコードするcDNAを有するとして配
列決定された。p38の活性化はリポ多糖類(LPS)、UV、アニソマイシン
、または浸透圧のショックの処置のようなストレスによって、ならびにIL−1
およびTNFのようなサイトカインによって刺激された細胞中で観察された。
。IL−1およびTNFは、IL−6およびIL−8のような他の炎症誘発性の
サイトカインの産生を刺激し、急性および慢性炎症性疾病ならびに閉経後の骨粗
鬆症に関わっていた[R.B.Kimbleら,Endocrinol.,13
6,pp.3054−61(1995)]。
ージ/単球活性化、組織再吸収、発熱、急性期応答および好中球増多のような炎
症性の刺激に対する細胞応答を媒介する役割を有すると思われる。さらに、p3
8のようなMAPKは癌、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫
性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害に関係してきた。p
38のインヒビターもまたプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−
2誘導の阻害を通して疼痛管理の領域に関係してきた。Il−1、IL−6、I
L−8またはTNF過剰産生に関係した他の疾病は、WO 96/21654に
示されている。
ば、PCT公開WO 95/31451ではMAPK、特にp38を阻害するピ
ラゾール化合物を記述している。しかしながら、これらのインヒビターのインビ
ボでの有効性はまだ研究され続けている。
38(p38−特異的インヒビターを含む)の開発が、いまだ非常に必要とされ
ている。
問題を解決する。
環系、あるいは芳香族炭化水素環式環、芳香族複素環式環、または芳香族炭素環
式環と芳香族複複素式環の組み合わせを含む8〜10員二環式環系から選択され
る。
テロ原子は独立して、N、O、S、SOおよびSO2から選択される。
ら独立して選択される:ハロ;NR’2、OR’、CO2R’もしくはCONR’ 2 で必要に応じて置換されたC1〜C3アルキル;NR’2、OR’、CO2R’も
しくはCONR’2で必要に応じて置換されたO−(C1〜C3)−アルキル;N
R’2;OCF3;CF3;NO2;CO2R’;CONR’;SR’;S(O2)N
(R’)2;SCF3;CN;N(R’)C(O)R4;N(R’)C(O)OR4 ;N(R’)C(O)C(O)R4;N(R’)S(O2)R4;N(R’)R4;
N(R4)2;OR4;OC(O)R4;OP(O)3H2;またはN=C−N(R’
)2。
各々は以下から独立して選択される:ハロ;NR’2、OR’、CO2R’、S(
O2)N(R’)2、N=C−N(R’)2、R3、もしくはCONR’2で必要に
応じて置換されたC1〜C3直鎖または分枝アルキル;O−(C1〜C3)−アルキ
ル;NR’2、OR’、CO2R’、S(O2)N(R’)2、N=C−N(R’) 2 、R3、もしくはCONR’2で必要に応じて置換されたO−(C1〜C3)−ア
ルキル;NR’2;OCF3;CF3;NO2;CO2R’;CONR’;R3;OR 3 ;NR3;SR3;C(O)R3;C(O)N(R’)R3;C(O)OR3;SR
’;S(O2)N(R’)2;SCF3;N=C−N(R’)2;またはCN。
6員芳香族複素環式環から選択され、この置換基の各々は、独立して、ハロゲン
;NR’2、OR’、CO2R’、CONR’2、またはO−P(O3)H2で必要
に応じて置換されたC1〜C3アルキル;必要に応じてNR’2、OR’、CO2R
’、CONR’2、またはOP(O3)H2で置換されたO−(C2〜C3)−アル
キル;OCF3;CF3;OR4;O−CO2R4;O−P(O3)H2;CO2R’;
CONR’;SR’;S(O2)N(R’)2;SCF3;CN;N(R’)C(
O)R4;N(R’)C(O)OR4;N(R’)C(O)C(O)R4;N(R
’)S(O2)R4;N(R’)R4;N(R4)2;OR4;OC(O)R4;OP
(O)3H2;またはN=C−N(R’)2から選択され、ただしQ2’は、ハロ、
メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立
して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルではない。
ルキニル;フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換さ
れたフェニル;あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
、メチルまたはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて
置換された5〜6員複素環式環系から選択される。
は−Jでそれぞれ必要に応じて置換された5〜8員芳香族または非芳香族炭素環
式または複素環式環系;各々がR’、R4、−C(O)R’、−C(O)R4、−
C(O)OR4または−Jで必要に応じて置換された、芳香族炭素環式環、芳香
族複素環式環、あるいは芳香族炭素環式環と芳香族複素環式環との組み合わせを
含む8〜10員二環式環系から選択される。
R2)2で必要に応じて置換された(C1〜C4)−直鎖または分枝アルキル;ある
いはN(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(R2)2 で必要に応じて置換された5〜6員炭素環式または複素環式環系である。
れR3で必要に応じて置換された(C2〜C3)−アルケニルまたはアルキニル;
フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチ
ルもしくはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニ
ル;あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルま
たはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換された
5〜6員複素環式環系から選択される。
(R2)C(O)−OR2;N(R2)C(O)−N(R2)2;N(R2)C(O)
−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−R2;N(R2)2;C(O)−R2;
CH(OH)−R2;C(O)−N(R2)2;C(O)−OR2;J;またはN(
R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2、R3、SO2N(R2)2、OC
(O)R2、OC(O)R’、OC(O)N(R2)2、−N(R4)(R5)、−
C(O)N(R5)(R2)、−C(O)R5、−N(R2)C(O)N(R2)(
R5)、−NC(O)OR5、−OC(O)N(R2)(R5)もしくは−Jで必要
に応じて置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル;N(R’)2、OR
’、CO2R’、CON(R’)2もしくはSO2N(R2)2で必要に応じて置換
された5〜6員炭素環式また複素環式環系;あるいはN(R’)2、OR’、C
O2R’、CON(R’)2もしくはSO2N(R2)2で必要に応じて置換された
8〜10員炭素環式または複素環式環系から選択され、ただし、Wは、R3置換
C1アルキルではない。
O)−Q2;N(R2)(Q2);C(O)−Q2;CO2−Q2;C(O)N(R2
)(Q2);C(R2)2Q2から選択される。
)−N(R2)2、−S(O2)−N(R2)2、−C(O)−OR2または−C(O
)R2から選択され、ここで2つの隣接するRは、必要に応じて互いに結合し、
そしてそれらがそれぞれ結合している各Yと一緒になって、4〜8員炭素環式ま
たは複素環式環を形成する。
選択され、これらの各々は、−N(R’)2、−OR’、SR’、−C(O)−
N(R’)2、−S(O2)−N(R’)2、−C(O)−OR’、−NSO2R4
、NSO2R3、−C(O)N(R’)(R3)、−NC(O)R4、−N(R’)
(R3)、−N(R’)(R4)、−C(O)R3、−C(O)N(R’)(R4)
、−N(R4)2、−C(O)N=C(NH)2またはR3で必要に応じて置換され
る。
たはC(F)である。
択される。
−、−NR4−または−S−から選択される。
の置換基で置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル誘導体である。
学的組成物を提供する。これらの組成物は、種々の障害(例えば、癌、炎症性疾
患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患および
神経変性疾患)の処置または予防方法に利用され得る。これらの組成物はまた、
細胞死および過形成を予防するための方法において有用であり、従って発作にお
ける再灌流/虚血、心臓発作、および器官低酸素症を処置または予防するために
使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビン誘発血小板凝集を予防するた
めの方法において有用である。これらの上記の方法の各々はまた、本発明の一部
である。
素環式環系、あるいは芳香族炭素環式環、芳香族複素環式環または芳香族炭素環
式環および芳香族複素環式環の組合せを含む8〜10員二環式環系から選択され
る。
下から独立して選択される:ハロ;NR’2、OR’、CO2R’もしくはCON
R’2で任意に置換されたC1〜C3アルキル;NR’2、OR’、CO2R’もし
くはCONR’2で任意に置換されたO−(C1〜C3)−アルキル;NR’2;O
CF3;CF3;NO2;CO2R’;CONR’;SR’;S(O2)N(R’)2 ;SCF3;CN;N(R’)C(O)R4;N(R’)C(O)OR4;N(R
’)C(O)C(O)R4;N(R’)S(O2)R4;N(R’)R4;N(R4
)2;OR4;OC(O)R4;OP(O)3H2;またはN=C−N(R’)2。
れは以下から独立して選択される:ハロ;NR’2、OR’、CO2R’、S(O 2 )N(R’)2、N=C−N(R’)2、R3、もしくはCONR’2で任意に置
換されたC1〜C3直鎖もしくは分枝アルキル;O−(C1〜C3)−アルキル;N
R’2、OR’、CO2R’、S(O2)N(R’)2、N=C−N(R’)2、R3 、もしくはCONR’2で任意に置換されたO−(C1〜C3)−アルキル;NR
’2;OCF3;CF3;NO2;CO2R’;CONR’;R3;OR3;NR3;S
R3;C(O)R3;C(O)N(R’)R3;C(O)OR3;SR’;S(O2
)N(R’)2;SCF3;N=C−N(R’)2;またはCN。
の芳香族複素環式環から選択され、そのそれぞれの置換基は、以下から独立して
選択される:ハロゲン;C1-3アルキル(任意にNR’2、OR’、CO2R’、
CONR’2またはO−P(O3)H2で置換される);O−(C2〜C3)−アル
キル(任意にNR’2、OR’、CO2R’、CONR’2またはO−P(O3)H 2 で置換される);OCF3;CF3;OR4;O−CO2R4;O−P(O3)H2;
CO2R’;CONR’;SR’;S(O2)N(R’)2;SCF3;CN;N(
R’)C(O)R4;N(R’)C(O)OR4;N(R’)C(O)C(O)R 4 ;N(R’)S(O2)R4;N(R’)R4;N(R4)2;OR4;OC(O)
R4;OP(O)3H2;またはN=C−N(R’)2;ただし、Q2’は、ハロ、
メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立
して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されたフェニルではない。
−アルケニルまたはアルキニル;フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニ
トロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される、1
〜3個の置換基で置換されたフェニル;あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立して選択される1〜3個
の置換基で任意に置換された5〜6員の複素環式環系。
OR4または−Jで任意に置換された5〜8員の芳香族または非芳香族炭素環式
あるいは複素環式環系;あるいは、それぞれがR’、R4、−C(O)R’、−
C(O)R4、−C(O)OR4または−Jで任意に置換された、芳香族炭素環式
環、芳香族複素環式環あるいは芳香族炭素環式環と芳香族複素環式環の組み合わ
せを含む、8〜10員の二環式環系から選択される。
(R2)2で任意に置換された(C1〜C4)−直鎖もしくは分枝アルキル;あるい
はN(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2、またはSO2N(R2)2 で任意に置換された5〜6員の炭素環式または複素環式環系である。
ルキル;それぞれがR3で任意に置換された(C2〜C3)−アルケニルまたはア
ルキニル;フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される、1〜3個の置換基で置換
されたフェニル;あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキ
シ、メチルまたはエチルから独立して選択される、1〜3個の置換基で任意に置
換された5〜6員の複素環式環系。
N(R2)(R3);N(R2)C(O)−OR2;N(R2)C(O)−N(R2) 2 ;N(R2)C(O)−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−R2;N(R2
)2;C(O)−R2;CH(OH)−R2;C(O)−N(R2)2;C(O)−
OR2;J;あるいは、N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2、R 3 、SO2N(R2)2、OC(O)R2、OC(O)R’、OC(O)N(R2)2
、−N(R4)(R5)、−C(O)N(R5)(R2)、−C(O)R5、−N(
R2)C(O)N(R2)(R5)、−NC(O)OR5、−OC(O)N(R2)
(R5)、または−Jで任意に置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル
;N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(R2)2で
任意に置換された5〜6員の炭素環式または複素環式環系;あるいは、N(R’
)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(R2)2で任意に置換
された8〜10員の炭素環式または複素環式環系;ただし、Wは、R3置換C1ア
ルキルではない。
O)−Q2;N(R2)(Q2);C(O)−Q2;CO2−Q2;C(O)N(R2
)(Q2);C(R2)2Q2から選択される。
)−N(R2)2、−S(O2)−N(R2)2、−C(O)−OR2、または−C(
O)R2から選択され、ここで2個の隣接するRは、互いに任意に結合し、そし
てこれらがそれぞれ結合した各Yと一緒になって、4〜8員炭素環式または複素
環式環を形成する。
場合、各非縮合R成分からの末端水素が失われることは当業者に明らかである。
例えば、環構造が2つのR成分(一方は
水素(太字で示される)は失われる。それ故、得られる環構造の部分は、式
ら選択され;それぞれが−N(R’)2、−OR’、SR’、−C(O)−N(
R’)2、−S(O2)−N(R’)2、−C(O)−OR’、−NSO2R4、−
NSO2R3、−C(O)N(R’)(R3)、−NC(O)R4、−N(R’)(
R3)、−N(R’)(R4)、−C(O)R3、−C(O)N(R’)(R4)、
−N(R4)2、−C(O)N=C(NH)2またはR3で任意に置換される。
たはC(F)である。
択される。
、−NR4−または−S−から選択される。
の置換基で置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル誘導体である。
ジルから選択され、ここで少なくとも1個の上記置換基がオルト位に存在し、か
つ上記置換基は独立して以下から選択される:クロロ、フルオロ、ブロモ、−C
H3、−OCH3、−OH、−CF3、−OCF3、−O(CH2)2CH3、NH2、
3,4−メチレンジオキシ、−N(CH3)2、−NH−S(O)2−フェニル、
−NH−C(O)O−CH2−4−ピリジン、−NH−C(O)CH2−モルホリ
ン、−NH−C(O)CH2−N(CH3)2、−NH−C(O)CH2−ピペラジ
ン、−NH−C(O)CH2−ピロリジン、−NH−C(O)C(O)−モルホ
リン、−NH−C(O)C(O)−ピペラジン、−NH−C(O)C(O)−ピ
ロリジン、−O−C(O)CH2−N(CH3)2、または−O−(CH2)2−N
(CH3)2。
リジルが、なおより好ましい。
ロメチルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、
2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−4−アミノフェニル、2,
6−ジクロロ−4−アミノフェニル、2,6−ジクロロ−3−アミノフェニル、
2,6−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−3,5−ジクロロ
−4−ピリジル、2−クロロ−4,5メチレンジオキシフェニル、または2−ク
ロロ−4−(N−2−モルホリノ−アセトアミド)フェニル。
ジルまたはナフチルであり、ここで各置換基は独立して以下から選択される:ク
ロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、−OCH3、−OH
、−NH2、−CF3、−OCF3、−SCH3、−OCH3、−C(O)OH、−
C(O)OCH3、−CH2NH2、−N(CH3)2、−CH2−ピロリジンおよび
−CH2OH。
ルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2−エチルフェニル、3−フルオロフ
ェニル、2−メチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ
フェニル、2−カルボメトキシルフェニル、2−カルボキシフェニル、2−メチ
ル−4−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2−ピリジル、2−メチレンヒ
ドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、2−メチル−4−フルオロフェニル
、2−クロロ−4−フルオロフェニル(2−chloro−4−fluorph
enyl)、2,4−ジフルオロフェニル、2−ヒドロキシ−4−フルオロフェ
ニル(2−hydroxy−4−fluorphenyl)、2−メチレンヒド
ロキシ−4−フルオロフェニル、1−ナフチル、3−クロロ−2−メチレンヒド
ロキシ、3−クロロ−2−メチル、または4−フルオロ−2−メチル。
合したRおよびUは水素またはメチルから選択される。
テル、アミド、または複素環で終端する0〜4個の炭素鎖である。
はUは水素ではない。
および(Ie)を有する、上記で同定したp38のインヒビターを生成する方法
を提供する。式(Ia)の代表的な合成スキームを以下に示す。
である化合物の調製を示す。各例において、特定の部分は、文献において周知の
化学によって修飾され得る。例えば、最終アミノ化合物DおよびN(それぞれス
キーム1および4)は、アシル化、スルホニル化またはアルキル化されて、Wの
範囲内の化合物を調製し得る。全てのスキームにおいて、開始物質のL1および
L2基は、複素環式環における窒素原子に対してオルト位の脱離基を表すことが
意味される。例えば、化合物Aは、2,6−ジクロロ−3ニトロピリジンであり
得る。
N(R2)(R3);N(R2)C(O)−OR2;N(R2)C(O)−N(R2) 2 ;N(R2)C(O)−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−R2;またはN
(R2)2のようなアミノ誘導体化された化合物から選択される。
公知の多くの反応のうち1つを利用して導入される。一例は、アリールリチウム
化合物とピリジン中間体Aとの反応であり得る。あるいは、アリール金属化合物
(例えば、アリールスズまたはアリールボロン酸)をPd0触媒の存在下で、ア
リールハライド部分(中間体A)と反応させることによって生成物Bが生成され
得る。次の工程において、Q1置換誘導体(例えば、フェニルアセトニトリル誘
導体)を塩基(例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、LDA、リチウ
ムヘキサメチルジシラジドまたは多数の他の非求核性塩基)で処理することによ
ってシアノ基に対してα位が脱プロトン化され得る。これは、マスクされたアミ
ド部分を示す。このアニオンを次いで、中間体Bと接触させると、Cが形成され
る。中間体Cのニトリルまたは等価の基は、次いで、加水分解されてアミドを形
成し、そしてニトロ基は、還元条件に曝されて、アミン中間体Dを形成する。次
いでこの中間体Dが使用され、Wによって規定される種々の官能基を、文献にお
いて周知のアシル化、スルホニル化またはアルキル化反応のような化学によって
導入する。この手順の最初の2工程の位置化学に依存して、最初の2工程は逆転
される必要があり得る。
O)−R2;CH(OH)−R2;C(O)−N(R2)2;またはC(O)−OR
’)から選択される。
除いてスキーム1に記載の手順に従う。最初の2工程はスキーム1を模倣し、ス
キーム1で述べたように、これらの工程は特定の実施例の位置化学に依存して逆
転され得る。中間体Gは、これらの最初の2工程から形成され、そしてこの物質
は、述べたように加水分解され得、カルボキシル中間体Hを得る。カルボキシル
基は次いで、規定されたW置換基を有するアナログを調製するために、文献から
の周知の手順(例えば、アシル化、アミド化およびエステル化)に従って修飾さ
れ得る。
(R’)2、またはSO2N(R2)2で任意に置換された5〜6員の炭素環式また
は複素環式環系;ただし、Wは、R3置換C1アルキルではない。
、そしてアルデヒドを発生し得る多くの公知の求電子剤のうち一つを使用してク
エンチされ、中間体Iを形成する。次いでこのアルデヒドをマスクして、ジメチ
ルアセタールJを形成し得る。この中間体は次いで、Q1およびQ2置換基を導
入するためにスキーム1および2に記載されるように実施され、中間体Lを生成
する。上記のように、これら2工程は、特定の位置化学に依存して交換され得る
。マスクされたアルデヒドLは、次いで、脱保護され得、そしてアルキル化およ
び還元アミノ化のような周知の化学を使用して、規定されたW置換を用いて化合
物を形成するために利用され得る。
スキーム1〜3と同様である。これらスキームの工程は、フェニルアセトニトリ
ルを用いるアルキル化が、Q1アミン誘導体(例えば、置換アニリン誘導体)と
の反応に置き換えられることを除いて、1〜3と同様である。次いで、この分子
のアミド部分が、例えば、クロロスルホニルイソシアネートとのアシル化反応の
際に導入される。
)−OR2;N(R2)C(O)−N(R2)2;N(R2)C(O)−N(R2)(
R3);N(R2)C(O)−R2;またはN(R2)2。
炭酸カリウム)の存在下でアニリン誘導体で処理する。さらに、パラジウム触媒
を使用して、必要ならば、この一般的なタイプの反応の反応性を高め得る。次い
で、得られたアミン誘導体をアシル化して中間体Mを形成する。次いで、Mのニ
トロ基を還元してNを形成し、次いで、このアミノ基を、スキーム1について記
載したように、誘導し得る。スキーム1〜3について記載のように、Q1および
Q2置換基の導入に包含される工程は、特定の化合物の特定のレジオ化学に依存
して、交換され得る。
(NR2)2;またはC(O)−OR2などのカルボキシル誘導基から選択される
。
O2R’、CON(R’)、R3、またはSO2N(R2)2で必要に応じて置換さ
れる、(C1−C4)直鎖または分枝アルキル;あるいは、N(R’)2、OR’
、CO2R’、CON(R’)2、またはSO2N(R2)2で必要に応じて置換さ
れる、5〜6員の炭素環または複素環の環系;但しWはR3置換C1アルキルでな
い。
Ie)を有する化合物を合成するために使用され得ることを認識する。
ビトロ、インビボまたは細胞株によりアッセイされ得る。インビトロアッセイは
、活性化p38のキナーゼ活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定
するアッセイを含む。代替のインビトロアッセイは、p38に結合するインヒビ
ターの能力を定量し、そして結合前にインヒビターを放射標識し、インヒビター
/p38複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定するか、もしくは
新しいインヒビターを公知の放射リガンドに結合したp38とインキュベートす
る競合実験を実行することで、測定され得る。
処置した細胞と比較した場合、インヒビターで処理した細胞における全血もしく
はその細胞フラクションで産生されるTNF、IL−1、IL−6もしくはIL
−8の量を決定し得る。これらのサイトカインのレベルは、市販のELISAの
使用により決定し得る。
Mycobacterium butyricum誘発アジュバント関節炎を有
するラットにおける、後肢浮腫の抑制である。これは、J. C. Boehm
ら、J. Med. Chem.、39、3929−37頁(1996)に述べ
られ、この開示は本明細書中で参考として援用される。本発明のp38インヒビ
ターは、関節炎、骨吸収、内毒素ショックおよび免疫機能の動物モデルにおいて
、またアッセイされ得る。これはA. M. Badgerら、J. Phar
macol. Experimental Therapeutics、279
、1453−61頁(1996)に述べらており、この開示は本明細書中で参考
として援用される。
ための薬学的組成物に処方され得る。これらの薬学的組成物(p38−媒介状態
を処置しもしくは防止するために有効なp38インヒビターおよび薬学的に受容
可能なキャリアの量を含む)は、本発明の他の実施態様である。
て公知の、任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。これは、IL−1、
TNF、IL−6もしくはIL−8の過剰産生により引き起こされる公知の状態
を含む。このような状態には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増
殖性疾患、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流/虚血
、心臓発作、血管新生障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン
誘発血小板凝集およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−
2に関連した状態が含まれるが、これらに限定するものではない。
慢性膵炎、喘息、アレルギーおよび成人過呼吸症候群が含まれるが、これらに限
定するものではない。
腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グ
レーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中
球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多
発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬もしくは対宿主性
移植片病が含まれるが、これらに限定するものではない。
、骨関節炎および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定するもの
ではない。
白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫および多発性骨髄腫
が含まれるが、これらに限定するものではない。
、眼性新生血管形成、小児血管腫(haemangiomas)が含まれる。
血症ショックおよび細菌性赤痢が含まれるが、これらに限定するものではない。
炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染、およびCM
V網膜炎が含まれるが、これらに限定するものではない。
イマー病、パーキンソン病、大脳虚血もしくは外傷性損傷により引き起こされる
神経変性疾患が含まれるが、限定するものではない。
血、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘発血小板凝集を含
む。
オキシドシンターゼ−2(PGHS−2)のような、炎症誘発性タンパク質(ま
たシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)と呼ばれる)の誘導性発現を阻害し
得る。従って、本発明の化合物により処置され得る他の「p38−媒介状態」は
、浮腫、痛覚消失、発熱および痛み(例えば、神経筋痛、頭痛、ガン痛、歯痛お
よび関節炎痛)を含む。
患の原因であると考えられる、サイトカイン(IL−1、TNF、IL−6、I
L−8)により慣習的に分類され得る。
、発作、内毒血症および/もしくは毒性ショック症候群、内毒素により誘発され
る炎症性反応、炎症性腸疾患、結核、アテローム硬化症、筋肉変性、悪液質、乾
癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、
糖尿病、膵臓β−細胞疾患およびアルツハイマー病を含む。
骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、敗血症、敗血症ショック、内毒
素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人過呼吸症候群、大脳
マラリア、慢性肺炎症疾患、硅肺症、肺サルコイドシス(sarcoisosi
s)、骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、感染による
発熱および筋肉痛、悪液質二次感染、AIDS、ARCもしくは悪性疾患、ケロ
イド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは不全麻痺を含む。
TNF−媒介疾患は、HIV、CMV、インフルエンザおよびヘルペスのような
ウイルス性感染をまた含む;および、レンチウイルス感染のような獣医学のウイ
ルス性感染は、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス
またはヒツジの慢性進行性肺炎(maedi)ウイルス;もしくは、ネコの免疫
不全ウイルス、ウシの免疫不全ウイルスもしくはイヌの免疫不全ウイルスを含む
、レトロウイルス感染を含むが、これらに限定するものではない。
り特徴付けられる、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再灌流傷害、
成人過呼吸症候群、血栓症および糸球体腎炎のような疾患を含む。
もしくは悪化した状態を処置するまたは防止するために局所的に使用され得る。
この状態には、炎症状態の関節、湿疹、乾癬、日焼けのような炎症性皮膚状態、
結膜炎のような炎症性眼状態、不全麻痺、炎症と関連のある痛みおよび他の状態
を含む。
記の障害を処置もしくは防止するための組成物において、使用され得る。
び有機の、酸ならびに塩基から誘導されたものを含む。適切な酸の塩の例は、酢
酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、
シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリ
コール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩
、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸
塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ(palmoate)酸塩、ペクチン酸塩、過硫
酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プ
ロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩
、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含む。シュウ酸のような他の酸は、それ自
体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受
容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として、有用な塩の調製に使用され得る
。適切な塩基から誘導した塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリ
ウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN−
(C1−4 アルキル)4+の塩を含む。本発明はまた、本明細書中に開示され
た化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性または
油溶性、あるいは水または油に分散性の生成物は、このような四級化により得ら
れ得る。
は、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タン
パク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液基質(例えば、リン酸)、グリ
シン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド
の混合物、水、塩もしくは電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、
三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース(based
)物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
リアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポ
リマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定する
ものではない。
から、鼻から、口腔から、膣からもしくは移植リザーバーを介して投与し得る。
本明細書中で使用する用語「非経口的」は、皮下の、静脈内の、筋肉内の、関節
内の、関節滑液嚢内の、胸骨内の、クモ膜下の、肝臓内の、病変内のおよび頭蓋
内の、注射もしくは注入技術を含む。好ましくは、組成物は経口的に、腹腔内に
もしくは静脈内に投与される。
る。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、
公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非
経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒(例えば、1,3−ブタンジオールの溶
液として)中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る
受容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム
溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来通
り使用されている。この目的で、任意の無刺激の不揮発性油を使用し得、これは
合成のモノもしくはジグリセリドを含む。オレイン酸およびそのグリセリド誘導
体のような脂肪酸は、天然の薬学的受容可能な油(例えばオリーブ油もしくはヒ
マシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型)として、注射可能物の調製に有用
である。これら油の溶液もしくは懸濁液はまた、乳液および懸濁液を含む薬学的
に受容可能な投薬形態の処方物に通常使用される、カルボキシメチルセルロース
または同様の分散剤のような、長鎖のアルコール希釈液もしくは分散液を含有し
得る。薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造において通常
使用される、Tween、Spanおよび他の乳化剤もしくはバイオアベイラビ
リティーエンハンサーのような、他の通常使用される界面活性剤もまた、処方の
目的のために使用され得る。
プセル、錠剤、水性の懸濁液もしくは溶液が含まれるが、これらに限定されない
)で、経口的に投与され得る。経口用途のための錠剤の場合、通常使用されるキ
ャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤(例えば、
ステアリン酸マグネシウム)もまた、代表的に、添加される。カプセル形態の経
口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる
。水性懸濁液が経口用途のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤お
よび懸濁剤と組み合わされる。所望ならば、特定の甘味料、香料または着色剤も
また添加され得る。
る。これらは、薬剤と、適切な非刺激性の賦形剤(これは、室温で固体であるが
、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶けて薬物を放出する)とを混合す
ることにより、調製され得る。このような物質には、ココアバター、蜜ろうおよ
びポリエチレングリコールが挙げられる。
より容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、本発明の薬学的組成物は
また局所的に投与され得る。適切な局所内処方物は、これらの領域または器官の
各々のために容易に調製される。
適切な浣腸処方物においてなされ得る。局所的な経皮パッチもまた使用され得る
。
は溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方され得る。本発明の化合物の局所
投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、白色(white)石油、プロピレン
グリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス
および水を含むが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、1
つ以上の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含
む適切なローションかクリームで処方され得る。適切なキャリアには、鉱油、ソ
ルビタンモノステアレート、ポリソルベート 60、セチルエステルワックス、
セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよ
び水を含むが、これらに限定されない。
化物の懸濁液としてまたは好ましくは保存剤(例えば、塩化ベンジルアルコニウ
ム)を使用または不使用のいずれかの、等張性pH調製無菌生理食塩水中の溶液
として、処方され得る。あるいは、眼への使用に関して、薬学的組成物は、ワセ
リンのような軟膏に処方され得る。
得る。このような組成物は、薬学的処方における当該分野に周知の技術に従って
調製され得、そしてベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベ
イラビリティーを強化するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または
他の従来の可溶化剤または分散剤を使用した、生理食塩水中の溶液として調製さ
れ得る。
ンヒビターの量は、処置される宿主、特定の投与の様式に依存して変化する。好
ましくは、インヒビターの0.01〜100mg/kg体重/日の投与量がこれ
らの組成物を受け取る患者に対して投与され得るように、組成物は処方されるべ
きである。
用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投
与時間、排泄率、薬物の組合せ、処置する医師の判断および処置される特定の疾
患の重篤度を含む)に依存することを、また理解するべきである。インヒビター
の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
する工程を含む、p38−媒介状態を処置もしくは防止するための方法を提供す
る。本明細書中で使用される用語「患者」は、動物、好ましくはヒトを意味する
。
性障害、感染性疾患、変性疾患、アレルギー、発作における再灌流/虚血、心臓
発作、血管新生障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大およびトロンビン誘
発血小板凝集から選択される状態の、処置もしくは防止のために使用される。
−8もしくはTNF−媒介疾患もしくは状態の、処置もしくは防止のために使用
される。そのような状態は上記に記載される。
もしくは防止するために通常投与される追加の薬物が、本発明のインヒビターと
共に投与され得る。例えば、増殖性疾患を処置するために、化学療法剤もしくは
他の抗増殖剤が、本発明のp38インヒビターと組み合わせられ得る。
含有組成物とは別々に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は単一投薬形態の
1部であり得、単一組成物中のp38インヒビターと共に混合され得る。
例が記載される。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様
式においても、本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解され
るべきである。
燥)中の2,6−ジブロモピリジン(40mmol、9.48g)の溶液を滴下
した。この混合物を−78℃で20分間攪拌した。ギ酸エチル(400mmol
、32.3mL)を添加し、そして攪拌を−78℃で2時間続けた。飽和塩化ア
ンモニウム(200mL)を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温した。こ
の反応混合物を酢酸エチルで希釈して、そしてこの有機層を水性の酸および塩基
で洗浄した。この有機層を乾燥して、そして真空下でエバポレートした。得られ
た物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてn
−ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出して、(1)(32mmol、8.41g
)を白色固体として得た。
濃硫酸(1mL)の溶液を一晩還流した。この反応混合物を冷却し、水性の塩基
で中和し、そして酢酸エチルに抽出した。この有機層の乾燥およびエバポレーシ
ョンにより、(2)(11.77mmol、3.63g)をオイルとして得た。
)中の2,6−ジクロロアニリン(1.0mmol、162mg)の溶液を滴下
した。この混合物を室温で20分間攪拌した。THF(5mL)中の(2)(1
.0mmol、309mg)の溶液を添加し、そして攪拌を3時間続けた。この
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてこの有機層を水性の酸および塩基で洗
浄した。この有機層を乾燥しそして真空下でエバポレートした。得られた物質を
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続いてn−ヘキサン
中5%アセトンで溶出して、(3)(0.33mmol、128mg)を橙色固
体として得た。
mmol、80mg)を、トルエン/エタノール(5/1)混合液に溶解した。
炭酸タリウム(0.5、235mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)(10mg)をこの溶液へ添加し、そしてこのスラリーを
30分間還流した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水性
の酸および塩基で洗浄した。この有機層を乾燥し、そして真空下でエバポレート
した。得られた物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、続いて塩化メチレン中5%メタノールで溶出して、(4)(0.17mmol
、61mg)を白色固体として得た。
ロロスルホニルイソシアネート(1mmol、141.5mg)の溶液を室温で
一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてこの有機層を水性
の酸および塩基で洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空下でエバポレートした
。得られた物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、続
いてn−ヘキサン中5%アセトンで溶出して、(5)(0.12mmol、46
mg)を白色固体として得た。
0mL)中の(5)(0.12mmol、46mg)の溶液へ添加し、そしてこ
の溶液を15分間攪拌した。この反応系を水でクエンチした。次いで、この反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてこの有機層を水性の酸および塩基で洗浄し
た。この有機層を乾燥して、そして真空下でエバポレートした。得られた物質を
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(6)(0.08mmol、3
6mg)を白色固体として得た。
MHz,CDCl3)δ7.90(d,1H),7.60(d,2H),7.5
−7.3(m,5H),6.30(d,2H),4.5(s,2H),2.3(
s,2H)。
様式で調製した)をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(433mg
、4.29mmol)、続いて塩化アセチル(168mg、2.15mmol)
を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、水へ注ぎ、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。この有機抽出物を真空下でエバポレートして、そして残渣を10
.0mLのトルエンに溶解した。トルエン(5.0mL)中の20%ホスゲン溶
液を添加し、そしてこの溶液を2時間還流した。この溶液を冷却し、そして5.
0mLの濃水酸化アンモニウムを添加し、白色固体が沈殿した。この混合物を水
に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。この有機抽出層を乾燥し(MgSO4)、
そして真空下でエバポレートして、205mgの尿素−アセテート(7)を白色
固体として得た。
7.50(m,2H),7.25−7.0(m,5H),6.59(d,1H)
,5.1(s,2H),2.12(s,3H)。HRMSは、主なピークとして
MH+434.2を示した。
式で調製した)を、5.0mLのトルエンに溶解した。トルエン(5.0mL)
中の20%ホスゲン溶液を添加し、そしてこの溶液を2時間還流した。この溶液
を冷却し、そして5.0mLの濃水酸化アンモニウムを添加し、白色固体が沈殿
した。この混合物を水へ注ぎ、そしてトルエンで抽出した。この有機抽出物を乾
燥(MgSO4)し、そして真空下でエバポレートし、284mgのカルバメー
ト(8)を白色固体として得た。
−7.45(m,2H),7.15−6.95(m,5H),6.50(d,1
H),5.40(br s,2H),5.00(s,2H)。HRMSは、主な
ピークとしてMH+435.1を示した。
の溶液を0℃に冷却し、そして1当量のボラン硫化ジメチル錯体を添加した。こ
の溶液を室温で12時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出した。このエーテル抽出物を乾燥し、そして真空下でエバポレートし、(9
)を収率93%で得た。
テルを添加し、続いて1当量のエチルジイソプロピルアミンを添加した。この反
応系を室温で数時間攪拌し、水に注ぎ、そして水に混合しない(water−i
mmiscible)溶媒で抽出した。この抽出物を乾燥し、そして真空下でエ
バポレートし、(10)を収率86%で得た。
クロロフェニルアセトニトリルの溶液へ添加した。この混合物を室温で30分間
攪拌し、そしてTHF中のジクロロピリジン(10)の溶液を添加した。1.5
時間攪拌した後、この混合物を塩化アンモニウム水溶液へ注ぎ、そして酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出物を乾燥し、そして真空下でエバポレートした。この残
渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(11)を白色粉末として収率
79%で得た。
水に混合しない有機溶媒で抽出した。この抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗
浄し、乾燥し、そして真空下でエバポレートして(12)を得た。
の混合物を冷却し、氷に注ぎ、そして濾過して(13)を得た。
当量の3−クロロ−2−メチルフェニルホウ酸を添加した。1当量の炭酸ナトリ
ウムの水溶液を、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
0)と共に添加した。この混合物を数時間80℃まで加熱した。この混合物を水
に注ぎ、そして水に混合しない有機溶媒で抽出した。この抽出物を乾燥し、真空
下でエバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(
14)を得た。
、そして1当量の塩化メタンスルホニルを添加し、続いて1当量のトリエチルア
ミンを添加した。この溶液を数時間攪拌し、水に注ぎ、そして水に混合しない溶
媒で抽出した。この抽出物を乾燥して、そして真空下でエバポレートし、粗メシ
レート(15)を得た。
0℃まで冷却し、そして1当量のN−エチルピペラジンを添加し、続いて1当量
のトリエチルアミンを添加した。この溶液を数時間攪拌し、水に注ぎ、そして水
に混合しない溶媒で抽出した。この抽出物を乾燥し、エバポレートし、そしてフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋なアミン(16)を得た。
47(dd,1H),7.42(s,1H),7.27(m,5H),6.75
(s,1H),5.95(s,1H),5.7(brs,1H),3.5(AB
q,2H),2.5−2.3(m,10H),2.3(s,3H),1.2(t
,3H)。
P2を同定した。特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、HeLa
細胞ライブラリ(Stratagene)をテンプレートとして使用するCSB
P2cDNAのコード領域を増幅した。ポリメラーゼ連鎖反応生成物をpET−
15bベクター(Novagen)にクローニングした。バキュロウイルス移入
ベクターであるpVL−(His)6−p38を、pET15b−(His)6
−p38のXbaI−BamHIフラグメントをプラスミドpVL1392(P
harmingen)の相補的部位にサブクローニングすることにより構築した
。
パク質のN−末端配列決定により確認されるように、p38のN−末端にインフ
レームで融合した23−残基のペプチド(MGSSHHHHHHSSGLVPR
GSHMLE、ここでLVPRGSはトロンビン切断部位を表す)からなる組換
えタンパク質の合成に関する。Spodoptera frugiperda(
Sf9)昆虫細胞(ATCC)の単層培養を、T−フラスコ内27℃で、10%
ウシ胎仔血清を補充したTNM−FH培地(Gibco BRL)中に維持した
。対数期のSf9細胞を、リポフェクチン(Invitrogen)を使用して
、Autographa califonica 核多角体ウイルス(Phar
mingen)の線状ウイルスDNA、および移入ベクターpVL−(His)
6−p38で同時トランスフェクトした。個々の組換えバキュロウイルスクロー
ンを、1%低溶融アガロースを使用するプラークアッセイにより精製した。
5タンパク質非含有培地(JRH Bioscience)の懸濁液中、増殖さ
せた。1.5×106細胞/mlの密度の細胞を、上記の組換えバキュロウイル
スで、感染多重度5で感染させた。組換えp38の発現レベルを、ウサギ抗p3
8抗体(Santa Cruz Biotechnology)を使用する免疫
ブロットにより観察した。P38の発現レベルが最高に達した感染72時間後に
、細胞集団(cell mass)を回収した。
緩衝液A(50mMのNaH2PO4(pH 8.0)、200mMのNaCl、
2mMのβ−メルカプトエタノール、10%のグリセロール、および0.2mM
のPMSF)中で解凍した。細胞をマイクロフルイダイザー(microflu
idizer)中で機械的に破壊した後、溶解物を30,000×gで30分間
遠心分離した。上清を、TalonTM(Clontech)金属親和性樹脂で、
2〜4mgの期待されるp38あたり1mlの樹脂の比で、4℃で3〜5時間バ
ッチ単位で(batchwise)インキュベートした。樹脂を500×gで5
分間遠心分離して沈澱させ、そして緩衝液Aでバッチ単位で穏やかに洗浄した。
樹脂をスラリー状にし、そしてカラム(ほぼ2.6×5.0cm)に注ぎ入れて
、緩衝液A+5mMのイミダゾールで洗浄した。
けて2リットルの緩衝液B(50mMのHEPES(pH7.5)、25mMの
β−グリセロホスフェート、5%のグリセロール、2mMのDTT)に対して、
4℃で一晩透析した。(His)6タグを、1mgのp38あたり1.5ユニッ
トのトロンビン(Calbiochem)を添加し、そして20℃で2〜3時間
インキュベートすることにより除去した。トロンビンを、0.2mMのPMSF
を添加することによりクエンチし、次いで全サンプルを2mlのベンズアミジン
アガロース(American International Chemica
l)カラムにロードした。
た2.6×5.0cmのQ−セファロース(Pharmacia)カラムに、直
接ロードした。p38を、緩衝液B中0.6MのNaClまでの20カラム容量
の直線状の勾配で溶出させた。溶出したタンパク質のピークをプールし、そして
緩衝液C(50mMのHEPES(pH7.5)、5%のグリセロール、50m
MのNaCl、2mMのDTT、0.2mMのPMSF)に対して、4℃で一晩
透析した。
に濃縮し、そして2.6×100cm Sephacryl S−100HR(
Pharmacia)カラムにかけた。タンパク質を、35ml/時間の流速で
溶出した。主ピークをプールし、20mMのDTTに調整し、10〜80mg/
mlに濃縮し、そして−70℃でアリコートに冷凍するか、または直ちに使用し
た。
Na2VO4中、20℃で30分間、0.5mg/mlのp38を0.005mg
/mlのDD−二重変異体MKK6と合わせることにより、活性化した。次いで
、活性化混合物を、1.0×10cm MonoQカラム(Pharmacia
)にロードし、そして緩衝液B中1.0MのNaClまでの20カラム容量の直
線状の勾配で溶出した。活性化p38は、ADPおよびATPの後から溶出した
。活性化p38のピークをプールし、そして緩衝液B+0.2mMのNa2VO4 に対して透析して、NaClを除去した。透析したタンパク質を、4.0Mのス
トック溶液を添加することで1.1Mのリン酸カリウムに調整し、そして1.0
×10cmの予め緩衝液D(10%のグリセロール、20mMのβ−グリセロホ
スフェート、2.0mMのDTT)+1.1MのK2HPO4で平衡化したHIC
(Rainin Hydropore)カラムにロードした。タンパク質を、緩
衝液D+50mMのK2HPO4に対して20カラム容量の直線状の勾配で溶出さ
せた。主ピークとして溶出した二重リン酸化p38をプールして、緩衝液B+0
.2mMのNa2VO4に対して透析した。活性化p38を−70℃で保存した。
ト、10%のグリセロール、および100mMのHEPES緩衝液(pH 7.
6)の存在下で行った。代表的なIC50測定について、ストック溶液を上記の成
分全ておよび活性化p38(5nM)を含むように調製した。ストック溶液を、
バイアルに等分割した。一定の容量のDMSOまたはDMSO中のインヒビター
(反応系中のDMSOの最終濃度は5%)を、各バイアルに導入し、混合して、
室温で15分間インキュベートした。EGFレセプターペプチド(KRELVE
PLTPSGEAPNQALLR、p38触媒キナーゼ反応(1)におけるホス
ホリルアクセプター)を、200μMの最終濃度で、各バイアルに添加した。キ
ナーゼ反応を、ATP(100μM)で開始させ、そしてバイアルを30℃でイ
ンキュベートした。30分後、反応系を等容量の10%トリフルオロ酢酸(TF
A)でクエンチした。
ン酸化ペプチドからの分離は、逆相カラム(Deltapak、5μm、C18
100D、部品番号011795)で、それぞれ0.1%のTFAを含有する
水およびアセトニトリルの2重勾配を用いて行った。IC50(50%の阻害を得
るためのインヒビター濃度)を、インヒビター濃度に対して残存する活性の%を
プロットすることにより決定した。
ト、10%のグリセロール、および100mMのHEPES緩衝液(pH 7.
6)の存在下で行った。代表的なKi測定について、活性化p38反応のATP
ase活性におけるATPについてのKmを、インヒビター不在および2つの濃
度でのインヒビター存在下で測定した。ストック溶液を上記の成分全ておよび活
性化p38(60nM)を含むように調製した。ストック溶液を、バイアルに等
分割した。一定の容量のDMSOまたはDMSO中のインヒビター(反応系中の
DMSOの最終濃度は2.5%)を、各バイアルに導入し、混合して、室温で1
5分間インキュベートした。反応を、種々の濃度のATPを添加することにより
開始させ、次いで30℃でインキュベートした。30分後、反応系を50μlの
EDTA(0.1M、最終濃度)、pH 8.0でクエンチした。p38 AT
Pase活性の産物であるADPをHPLC分析により定量した。
8、3μm、部品番号5−8985)で、以下の組成の2重溶媒勾配を用いて行
った:溶媒A−8mMの硫酸水素テトラブチルアンモニウム(Sigma Ch
emical Co.、カタログ番号T−7158)を含有する0.1Mのリン
酸緩衝液、溶媒B−30%のメタノールを含む溶媒A。
た。
−8産生の阻害) インヒビターを、20mMのストックからDMSOで連続希釈した。少なくと
も6つの連続希釈物を調製した。次いで、4×インヒビターストックを、4μl
のインヒビター希釈物を1mlのRPMI1640培地/10%ウシ胎仔血清に
添加することにより調製した。4×インヒビターストックは、80μM、32μ
M、12.8μM、5.12μM、2.048μM、0.819μM、0.32
8μM、0.131μM、0.052μM、0.021μMなどの濃度でインヒ
ビターを含有した。4×インヒビターストックを、使用するまで37℃で予備加
温した。
cutainer CPT(4mlの血液およびMg2+/Ca2+を含まず管を満
たすのに十分なDPBSを含有する)中の他の細胞から、1500×gで15分
間遠心分離することにより分離した。Vacutainer中の勾配の頂部に位
置する末梢血単核球(PBMC)を除去し、そしてRPMI1640培地/10
%ウシ胎仔血清で2回洗浄した。PBMCを、500×gで10分間遠心分離す
ることにより収集した。全細胞数を、Neubauer Cell Chamb
erを使用して測定し、そして細胞を、細胞培養培地(10%ウシ胎仔血清で補
充したRPMI1640)中、4.8×106細胞/mlの濃度に調整した。
ウェルに配置した。次いで、50μlの4×インヒビターストックを細胞に添加
した。最後に、アッセイにおいて50μlのリポ多糖類(LPS)作業ストック
(working stock)溶液(細胞培養培地中16ng/ml)を添加
し、4ng/mlのLPS最終濃度にした。ビヒクルコントロールの全アッセイ
容量もまた、50μlの細胞培養培地を添加することにより、200μlに調整
した。次いで、PBMC細胞または全血を、加湿した雰囲気中、37℃/5%C
O2で一晩(12〜15時間)インキュベートした。
した。細胞培養上清を回収し、そしてIL−1b(R & D Systems
、Quantikine キット、#DBL50)、TNF−α(BioSou
rce、#KHC3012)、IL−6(Endogen、#EH2−IL6)
およびIL−8(Endogen、#EH2−IL8)のレベルについて、製造
者の使用説明書に従いELISAにより分析した。ELISAデータを使用して
、IC50値が導き出される用量−応答曲線を算出した。
」;上記の小段落A)の結果、LPS−刺激化PBMC(「細胞」)におけるI
L−1およびTNF、ならびに全血(「WB」)におけるIL−1、TNF、お
よびIL−6を、以下の表7に示す:
化を阻害し、そしてLPS−刺激化PBMCにおける、または全血におけるIL
−1、TNF、およびIL−6、ならびにIL−8の産生を阻害する。
2ng/ml)を(LPS)作業ストック溶液の代わりにアッセイに添加したこ
とを除いて、上記と全く同じようにPBMCにおいて行った。
en、#EH2−IL6)およびIL−8(Endogen、#EH2−IL8
)のレベルについて、製造者の使用説明書に従いELISAにより分析した。E
LISAデータを使用して、IC50値が導き出される用量−応答曲線を算出し
た。
シンターゼ−2(PGHS−2、またはCOX−2)誘導の阻害) ヒト末梢単核球(PBMC)を、新鮮なヒト血液軟膜からVacutaine
r CPT(Becton & Dickinson)で遠心分離することによ
り単離した。15×106細胞を、10%のウシ胎仔血清、50U/mlのペニ
シリン、50μg/mlのストレプトマイシン、および2mMのL−グルタミン
を補充したRPMI 1640を含有する6−ウェルの組織培養皿に播種した。
化合物をDMSO中0.2、2.0、および20μMの最終濃度で添加した。次
いで、LPSを4ng/mlの最終濃度で添加して、酵素の発現を誘導した。最
終培養容量は、10ml/ウェルであった。
、続いて遠心分離し、上清を除去し、そして細胞を氷冷したDPBS(Dulb
ecco’sリン酸緩衝化生理食塩水、BioWhittaker)で2回洗浄
した。細胞を、1μlのベンゾナーゼ(MerckのDNAse)を含有する5
0μlの冷溶解緩衝液(20mMのTris−HCl(pH 7.2)、150
mMのNaCl、1%のTriton−X−100、1%のデオキシコール酸、
0.1%のSDS、1mMのEDTA、2%のアプロチニン(Sigma)、1
0μg/mlのペプスタチン、10μg/mlのロイペプチン、2mMのPMS
F、1mMのベンズアミジン、1mMのDTT)中で、10分間氷上で溶解させ
た。各サンプルのタンパク質濃度を、BCAアッセイ(Pierce)および標
準としてウシ血清アルブミンを使用して測定した。次いで、各サンプルのタンパ
ク質濃度を、冷溶解緩衝液で1mg/mlに調整した。100μlの溶解液に、
等容量の2×SDS PAGEローディング緩衝液を添加し、そしてサンプルを
5分間煮沸した。タンパク質(30μg/レーン)を、4〜20% SDS P
AGE勾配ゲル(Novex)上でサイズ分画し、続いて20%のメタノールを
含むTowbin移動緩衝液(25mMのTris、192mMのグリシン)中
、100mAで2時間、電気泳動法によりニトロセルロース膜上に転写した。転
写後、この膜を、ブロック化緩衝液(0.1%のTween−20で補充された
DPBS中5%の無脂乾燥乳)を用いて、室温で1時間前処理し、そしてDPB
S/0.1%のTween−20で3回洗浄した。膜を、ブロック化緩衝液中の
抗COX−2モノクローナル抗体(Transduction Laborat
ories)の1:250希釈物を用いて、4℃で一晩インキュベートした。D
PBS/0.1%のTween−20で3回洗浄した後、膜を、ブロック化緩衝
液中、室温で1時間、マウスIgに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヒツ
ジ抗血清(Amersham)の1:1000希釈物とともにインキュベートし
た。次いで、膜を再度DPBS/0.1%のTween−20で3回洗浄した。
ECL検出システム(SuperSignalTM CL−HRP Substr
ate System、Pierce)を使用して、COX−2の発現レベルを
測定した。
、本発明者らの基本的な構築が、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供す
るために変更され得ることが明らかである。
ージ/単球活性化、組織再吸収、発熱、急性期応答および好中球増多のような炎
症性の刺激に対する細胞応答を媒介する役割を有すると思われる。さらに、p3
8のようなMAPKは癌、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫
性疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および神経変性障害に関係してきた。p
38のインヒビターもまたプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−
2誘導の阻害を通して疼痛管理の領域に関係してきた。Il−1、IL−6、I
L−8またはTNF過剰産生に関係した他の疾病は、WO 96/21654に
示されている。 PCT公開WO97/33883は、サイトカイン媒介疾患の処置に使用する
ためのアミノ置換ピリミジン化合物を記載する。欧州特許出願EP0 337
943およびEP0 337 944は、除草性および植物成長調節活性を有す
るN−フェニル−N−ピリミジン−2−イルウレアを記載する。
ば、PCT公開WO 95/31451ではMAPK、特にp38を阻害するピ
ラゾール化合物を記述している。しかしながら、これらのインヒビターのインビ
ボでの有効性はまだ研究され続けている。PCT公開WO98/27098もま
た、p38インヒビターを記載し、これは置換ピリジン化合物を含む。
;N(R2)C(O)−OR2;N(R2)C(O)−N(R2)2;N(R2)C(
O)−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−R2;N(R2)2;C(O)−R 2 ;CH(OH)−R2;C(O)−N(R2)2;C(O)−OR2;J;または
N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2、R3、SO2N(R2)2、
OC(O)R2、OC(O)R’、OC(O)N(R2)2、−N(R4)(R5)
、−C(O)N(R5)(R2)、−C(O)R5、−N(R2)C(O)N(R2
)(R5)、−NC(O)OR5、−OC(O)N(R2)(R5)もしくは−Jで
必要に応じて置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル;N(R’)2、
OR’、CO2R’、CON(R’)2もしくはSO2N(R2)2で必要に応じて
置換された5〜6員炭素環式またヘテロ環式環系;あるいはN(R’)2、OR
’、CO2R’、CON(R’)2もしくはSO2N(R2)2で必要に応じて置換
された8〜10員炭素環式またはヘテロ環式環系から選択され、ただし、Wは、
R3置換C1アルキルではない。
Uは、孤立電子対である。
O2−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−OR2;N(R2)C(O)−N(
R2)2;N(R2)C(O)−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−R2;N
(R2)2;C(O)−R2;CH(OH)−R2;C(O)−N(R2)2;C(O
)−OR2;J;あるいは、N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2 、R3、SO2N(R2)2、OC(O)R2、OC(O)R’、OC(O)N(R2 )2、−N(R4)(R5)、−C(O)N(R5)(R2)、−C(O)R5、−N
(R2)C(O)N(R2)(R5)、−NC(O)OR5、−OC(O)N(R2
)(R5)、または−Jで任意に置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキ
ル;N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(R2)2 で任意に置換された5〜6員の炭素環式または複素環式環系;あるいは、N(R
’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(R2)2で任意に置
換された8〜10員の炭素環式または複素環式環系;ただし、Wは、R3置換C1 アルキルではない。
Uは、孤立電子対である。
Claims (37)
- 【請求項1】 以下の式の化合物であって: 【化1】 ここで、各Q1およびQ2は、独立して、フェニルまたは5〜6員芳香族複素環式
環系、あるいは芳香族炭化水素環、芳香族複素環式環、または芳香族炭素環式環
と芳香族複素環式環の組み合わせを含む8〜10員二環式環系から選択され、 Q1を形成する環は、1〜4個の置換基で置換され、該置換基の各々は、独立
して、ハロ;NR’2、OR’、CO2R’、またはCONR’2で必要に応じて
置換されたC1〜C3アルキル;NR’2、OR’、CO2R’、またはCONR’ 2 で必要に応じて置換されたO−(C1〜C3)−アルキル;NR’2;OCF3;
CF3;NO2;CO2R’;CONR’;SR’;S(O2)N(R’)2;SC
F3;CN;N(R’)C(O)R4;N(R’)C(O)OR4;N(R’)C
(O)C(O)R4;N(R’)S(O2)R4;N(R’)R4;N(R4)2;O
R4;OC(O)R4;OP(O)3H2;またはN=C−N(R’)2から選択さ
れ、 Q2を形成する環は、必要に応じて4個までの置換基で置換され、該置換基の
各々は、独立して、ハロ;NR’2、OR’、CO2R’、S(O2)N(R’)2 、N=C−N(R’)2、R3もしくはCONR’2で必要に応じて置換されたC1 〜C3直鎖または分枝アルキル;O−(C1〜C3)−アルキル;NR’2、OR’
、CO2R’、S(O2)N(R’)2、N=C−N(R’)2、R3、もしくはC
ONR’2で必要に応じて置換されたO−(C1〜C3)−アルキル;NR’2;O
CF3;CF3;NO2;CO2R’;CONR’;R3;OR3;NR3;SR3;C
(O)R3;C(O)N(R’)R3;C(O)OR3;SR’;S(O2)N(R
’)2;SCF3;N=C−N(R’)2;またはCNから選択され、 Q2’は、必要に応じて1〜3個の置換基で置換された、フェニルまたは5〜
6員芳香族複素環式環から選択され、該置換基の各々は、独立して、ハロゲン;
NR’2、OR’、CO2R’、CONR’2、またはO−P(O3)H2で必要に
応じて置換されたC1〜C3アルキル;必要に応じてNR’2、OR’、CO2R’
、CONR’2、またはOP(O3)H2で置換されたO−(C2〜C3)−アルキ
ル;OCF3;CF3;OR4;O−CO2R4;O−P(O3)H2;CO2R’;C
ONR’;SR’;S(O2)N(R’)2;SCF3;CN;N(R’)C(O
)R4;N(R’)C(O)OR4;N(R’)C(O)C(O)R4;N(R’
)S(O2)R4;N(R’)R4;N(R4)2;OR4;OC(O)R4;OP(
O)3H2;またはN=C−N(R’)2から選択され、ただしQ2’は、ハロ、メ
トキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルまたはエチルから独立し
て選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルではなく、 R’は、水素;(C1〜C3)−アルキル;(C2〜C3)−アルケニルまたはア
ルキニル;フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロ
キシ、メチルもしくはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換さ
れたフェニル;あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
、メチルまたはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて
置換された5〜6員複素環式環系から選択され、 R3は、R’、R4、−C(O)R’、−C(O)R4、−C(O)OR4もしく
は−Jでそれぞれ必要に応じて置換された5〜8員芳香族または非芳香族の炭素
環式または複素環式環系;各々がR’、R4、−C(O)R’、−C(O)R4、
−C(O)OR4または−Jで必要に応じて置換された、芳香族炭素環式環、芳
香族複素環式環、あるいは芳香族炭素環式環と芳香族複素環式環との組み合わせ
を含む8〜10員二環式環系から選択され、 R4は、N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(
R2)2で必要に応じて置換された(C1〜C4)−直鎖または分枝アルキル;ある
いはN(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2またはSO2N(R2)2 で必要に応じて置換された5〜6員炭素環式または複素環式環系であり、 R5は、水素;R3で必要に応じて置換された(C1〜C3)−アルキル;それぞ
れR3で必要に応じて置換された(C2〜C3)−アルケニルまたはアルキニル;
フェニル、またはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチ
ルもしくはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたフェニ
ル;あるいはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルま
たはエチルから独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換された
5〜6員複素環式環系から選択され、 Wは、H;N(R2)SO2−N(R2)2;N(R2)SO2−N(R2)(R3)
;N(R2)C(O)−OR2;N(R2)C(O)−N(R2)2;N(R2)C(
O)−N(R2)(R3);N(R2)C(O)−R2;N(R2)2;C(O)−R 2 ;CH(OH)−R2;C(O)−N(R2)2;C(O)−OR2;J;または
N(R’)2、OR’、CO2R’、CON(R’)2、R3、SO2N(R2)2、
OC(O)R2、OC(O)R’、OC(O)N(R2)2、−N(R4)(R5)
、−C(O)N(R5)(R2)、−C(O)R5、−N(R2)C(O)N(R2
)(R5)、−NC(O)OR5、−OC(O)N(R2)(R5)もしくは−Jで
必要に応じて置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル;N(R’)2、
OR’、CO2R’、CON(R’)2もしくはSO2N(R2)2で必要に応じて
置換された5〜6員炭素環式また複素環式環系;あるいはN(R’)2、OR’
、CO2R’、CON(R’)2もしくはSO2N(R2)2で必要に応じて置換さ
れた8〜10員炭素環式または複素環式環系から選択され、ただし、Wは、R3
置換C1アルキルではなく、 W’は、N(R2)−SO2−Q2;N(R2)−CO2−Q2;N(R2)−C(
O)−Q2;N(R2)(Q2);C(O)−Q2;CO2−Q2;C(O)N(R2
)(Q2);C(R2)2Q2から選択され、 各Rは、独立して、水素、−R2、−N(R2)2、−OR2、SR2、−C(O
)−N(R2)2、−S(O2)−N(R2)2、−C(O)−OR2または−C(O
)R2から選択され、ここで2つの隣接するRは、必要に応じて互いに結合し、
そしてそれらがそれぞれ結合している各Yと一緒になって、4〜8員炭素環式ま
たは複素環式環を形成し、 R2は、水素、(C1〜C3)−アルキルまたは(C1〜C3)−アルケニルから
選択され、これらの各々は、−N(R’)2、−OR’、SR’、−C(O)−
N(R’)2、−S(O2)−N(R’)2、−C(O)−OR’、−NSO2R4
、−NSO2R3、−C(O)N(R’)(R3)、−NC(O)R4、−N(R’
)(R3)、−N(R’)(R4)、−C(O)R3、−C(O)N(R’)(R4 )、−N(R4)2、−C(O)N=C(NH)2またはR3で必要に応じて置換さ
れ、 Yは、NまたはCであり、ここで、YがNである場合、該Yに結合しているR
またはUは、孤立電子対であり、 Zは、CH、N、C(OCH3)、C(CH3)、C(NH2)、C(OH)ま
たはC(F)であり、 Uは、RまたはWから選択され、 Vは、−C(O)NH2、−P(O)(NH2)2、または−SO2NH2から選
択され、 A、BおよびCは独立して、−O−、−CHR’−、−CHR4−、−NR’
−、−NR4−または−S−から選択され、 Jは、D、−T−C(O)R’、または−OPO3H2から選択される1〜3個
の置換基で置換された(C1〜C4)直鎖または分枝アルキル誘導体であり、 Dは、以下の基: 【化2】 から選択され、 Tは、OまたはNHのいずれかであり、そして Gは、NH2またはOHのいずれかであり、 ここで、式(Ia)または(Ib)の化合物について、Q1がフェニルであり
、VがC(O)NH2であり、ZがNであり、そしてY−RがN−孤立電子対で
ある場合、Q2およびQ2’は、非置換フラニル、非置換チオフェニル、あるいは
置換または非置換フェニルではない、 化合物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Q1は、クロロ
、フルオロ、ブロモ、−CH3、−OCH3、−OH、−CF3、−OCF3、−O
(CH2)2CH3、NH2、3,4−メチレンジオキシ、−N(CH3)2、−NH
−S(O)2−フェニル、−NH−C(O)O−CH2−4−ピリジン、−NH−
C(O)CH2−モルホリン、−NH−C(O)CH2−N(CH3)2、−NH−
C(O)CH2−ピペラジン、−NH−C(O)CH2−ピロリジン、−NH−C
(O)C(O)−モルホリン、−NH−C(O)C(O)−ピペラジン、−NH
−C(O)C(O)−ピロリジン、−O−C(O)CH2−N(CH3)2、また
は−O−(CH2)2−N(CH3)2から独立して選択される1〜3個の置換基を
含むフェニルまたはピリジルから選択され、ここで、該置換基の少なくとも1つ
が、オルト位にある、化合物。 - 【請求項3】 請求項2に記載の化合物であって、ここで、Q1が少なくと
も2つの置換基を含み、該置換基の両方がオルト位にある、化合物。 - 【請求項4】 請求項2に記載の化合物であって、ここで、Q1が、以下: 【化3】 から選択される、化合物。
- 【請求項5】 請求項4に記載の化合物であって、ここで、Q1が、2−フ
ルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,
6−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−クロロ−4
−アミノフェニル、2,6−ジクロロ−4−アミノフェニル、2,6−ジクロロ
−3−アミノフェニル、2,6−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−メト
キシ−3,5−ジクロロ−4−ピリジル、2−クロロ−4,5−メチレンジオキ
シフェニル、または2−クロロ−4−(N−2−モルホリノ−アセトアミド)フ
ェニルから選択される、化合物。 - 【請求項6】 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Q2が、フェニ
ル、ピリジルまたはナフチルから選択され、ここで、Q2は必要に応じて3個ま
での置換基を含み、該置換基の各々は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、
メチル、エチル、イソプロピル、−OCH3、−OH、−NH2、−CF3、−O
CF3、−SCH3、−OCH3、−C(O)OH、−C(O)OCH3、−CH2
NH2、−N(CH3)2、−CH2−ピロリジン、および−CH2OHから選択さ
れる、化合物。 - 【請求項7】 請求項6に記載の化合物であって、ここで、Q2が、以下: 【化4】 非置換2−ピリジル、または非置換フェニルから選択される、化合物。
- 【請求項8】 請求項7に記載の化合物であって、ここで、Q2が、フェニ
ル、2−イソプロピルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2−エチルフェニ
ル、3−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、3−クロロ−4−フルオロフ
ェニル、3−クロロフェニル、2−カルボメトキシフェニル、2−カルボキシフ
ェニル、2−メチル−4−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2−ピリジル
、2−メチレンヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、2−メチル−4−
フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフ
ェニル、2−ヒドロキシ−4−フルオロフェニル、または2−メチレンヒドロキ
シ−4−フルオロフェニル、1−ナフチル、3−クロロ−2−メチレンヒドロキ
シ、3−クロロ−2−メチル、または4−フルオロ−2−メチルから選択される
、化合物。 - 【請求項9】 各YがCである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項10】 請求項9に記載の化合物であって、ここで、Yに結合して
いる各RおよびUが、独立して水素またはメチルから選択される、化合物。 - 【請求項11】 請求項1に記載の化合物であって、ここで、U、Wまたは
UおよびWの両方が、アルコール、アミン、カルボン酸、エステル、アミドまた
は複素環で終端する0〜4原子鎖である、化合物。 - 【請求項12】 請求項11に記載の化合物であって、ここで、U、W、ま
たはUおよびWの両方が、以下: 【化5】 から選択される、化合物。 - 【請求項13】 請求項12に記載の化合物であって、ここでU、W、また
はUおよびWの両方が、以下: 【化6】 から選択される、化合物。 - 【請求項14】 前記化合物が表1〜6に記載の化合物のいずれか1つから
選択される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項15】 前記化合物が、以下: 【化7】 であり、そして Xが、H、 【化8】 から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項16】 前記化合物が、以下: 【化9】 であり、そして Xが、NH2またはN(CH3)2から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項17】 前記化合物が、以下: 【化10】 であり、そして Xが、OH、NH2、またはN(CH3)2から選択される、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項18】 前記化合物が、以下: 【化11】 であり、そして Xが、OH、NH2、またはN(CH3)2から選択される、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項19】 前記化合物が、以下: 【化12】 であり、そして Xが、OH、NH2、N(CH3)2、 【化13】 から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項20】 前記化合物が、以下: 【化14】 であり、 ここで、 【化15】 である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項21】 前記化合物が、以下: 【化16】 であり、 ここで、 【化17】 である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項22】 前記化合物が、以下: 【化18】 であり、 ここで、 【化19】 である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項23】 前記化合物が、以下: 【化20】 であり、 ここで、Xが、 【化21】 である、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項24】 前記化合物が、以下: 【化22】 のうちの任意の1つから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項25】 p38を阻害するのに有効な量の請求項1〜24のいずれ
か1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組
成物。 - 【請求項26】 患者における、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害
、増殖性障害、感染症、神経変性疾患、アレルギー、発作における再灌流/虚血
、心臓発作、血管新生疾患、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン
誘発血小板凝集、またはプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ
−2に関連する状態を処置または予防する方法であって、該方法が、該患者に請
求項25に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項27】 前記方法が、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、アレルギー、ま
たは成人呼吸窮迫症候群から選択される炎症性疾患を処置または予防するために
使用される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項28】 前記方法が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、糖尿病
、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少、血小板減少症、アトピー性皮
膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、クーロン病、乾癬、または対宿主性移植片病から選択される自己免疫疾患を
処置または予防するために使用される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項29】 前記方法が、変形性関節症、骨粗しょう症、または多発性
骨髄腫関連骨障害から選択される破壊性骨障害を処置または予防するために使用
される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項30】 前記方法が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移
性黒色腫、カポージ肉腫、または多発性骨髄腫から選択される増殖性疾患を処置
または予防するために使用される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項31】 前記方法が、敗血症、敗血症性ショック、または細菌性赤
痢から選択される感染症を処置または予防するために使用される、請求項26に
記載の方法。 - 【請求項32】 前記方法が、急性肝炎感染、HIV感染、またはCMV網
膜炎から選択されるウイルス性疾患を処置または予防するために使用される、請
求項26に記載の方法。 - 【請求項33】 前記方法が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血
、または外傷性損傷が原因の神経変性疾患から選択される神経変性疾患を処置ま
たは予防するために使用される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項34】 前記方法が、発作または心筋虚血における虚血/再灌流、
腎虚血、心臓発作、器官低酸素症、あるいはトロンビン誘発血小板凝集を処置ま
たは予防するために使用される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項35】 前記方法が、浮腫、熱、痛覚脱失症、または疼痛から選択
されるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−2に関連する状態を
処置または予防するために使用される、請求項26に記載の方法。 - 【請求項36】 前記疼痛が、神経筋疼痛、頭痛、癌疼痛、歯痛、または関
節痛から選択される、請求項35に記載の方法。 - 【請求項37】 前記方法が、固形腫瘍、眼球新血管形成、または小児血管
腫から選択される血管新生障害を処置または予防するために使用される、請求項
26に記載の方法。
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