ES2318893T3 - Inihibidores heterociclicos de p38. - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Abstract
Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que Q1 se selecciona ** ver fórmula** Q2 se selecciona de: ** ver fórmula** 2-piridilo no sustituido o fenilo no sustituido; R'' se selecciona de hidrógeno, alquilo (C 1-C 3); alquenilo o alquinilo (C 2-C 3); fenilo o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; R 3 se selecciona de sistemas anulares carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5-8 miembros; W se selecciona de N(R 2 )SO2-N(R 2 )2; N(R 2 )SO2-N(R 2 )(R 3 ); N(R 2 )C(O)-OR 2 ; N(R 2 )C(O)-N(R 2 )2; N(R 2 )C(O)-N (R 2 )(R 3 ); N(R 2 )C(O)-R 2 ; N(R 2 )2; C(O)-R 2 ; CH(OH)-R 2 ; C(O)-N(R 2 )2; C(O)-OR 2 ; o alquilo (C1-C4) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con N(R'')2, OR'', CO2R'', CON(R'')2, R 3 o SO2N(R 2 )2; o un sistema anular carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con N(R'') 2, OR'', CO 2R'', CON(R'') 2 o SO 2N(R 2 ) 2; con la condición de que W no sea un alquilo C 1 sustituido con R 3 ; R 2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C3) o alquenilo (C1-C3); cada uno opcionalmente sustituido con -N (R'')2, -OR'', SR'', -C(O)-N(R'')2, S(O2)-N(R'')2, -C(O)-OR''; cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo; Z es CH o N; y V es -C(O)NH 2.
Description
Inhibidores heterocíclicos de p38.
La presente invención se refiere a inhibidores
de p38, una proteína quinasa de mamíferos implicada en la
proliferación celular, muerte celular y respuesta a estímulos
extracelulares. La invención también se refiere a métodos para
producir estos inhibidores. La invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de la
invención y métodos de uso de estas composiciones en el tratamiento
y prevención de diferentes trastornos.
Las proteínas quinasas están implicadas en
diferentes respuestas celulares a señales extracelulares.
Recientemente, se ha descubierto una familia de proteínas quinasas
activadas por mitógenos (MAPK). Son miembros de esta familia las
Ser/Thr quinasas que activan sus sustratos por fosforilación [B.
Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp.
289-98 (1996)]. Las propias MAPK son activadas por
una variedad de señales que incluyen factores de crecimiento,
citoquinas, radiación UV y agentes inductores de estrés.
Una MAPK particularmente interesante es p38. La
p38, también conocida como proteína de unión a fármaco
antiinflamatorio supresor de citoquinas (CSBP) y RK, se aisló de
células pre-B murinas que se habían transfectado con
el receptor de lipopolisacáridos (LPS), CD14, e inducido con LPS.
Desde entonces, p38 se ha aislado y secuenciado, así como el ADNc
que la codifica en seres humanos y ratones. Se ha observado la
activación de p38 en células estimuladas por estrés, tal como
tratamiento de lipopolisacáridos (LPS), UV, anisomicina, o choque
osmótido, y por citoquinas, tales como IL-1 y
TNF.
La inhibición de la quinasa p38 conduce a un
bloqueo de la producción tanto de IL-1 como de TNF.
La IL-1 y el TNF estimulan la producción de otras
citoquinas proinflamatorias tales como IL-6 e
IL-8 y se han implicado en enfermedades agudas y
crónicas y en osteoporosis postmenopáusica [R. B. Kimble et
al., Endocrinol., 136, pp. 3054-61
(1995)].
Basándose en este descubrimiento, se cree que
p38, junto con otras MAPK, tiene una función en la mediación de la
respuesta celular a estímulos inflamatorios, tales como la
acumulación de leucocitos, activación de macrófagos/monocitos,
resorción tisular, fiebre, respuestas de fase aguda y neutrofilia.
Además, las MAPK tales como p38, se han implicado en el cáncer,
agregación de plaquetas inducidas por trombina, trastornos de
inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunes, muerte celular,
alergias, osteoporosis y trastornos neurodegenerativos. Los
inhibidores de p38 también se han implicado en el campo del
tratamiento de dolor por inhibición de la inducción de la
prostaglandina-endoperóxido
sintasa-2. Otras enfermedades asociadas con la
sobreproducción de IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF se exponen en el documento WO
96/21654.
La publicación PCT WO 97/33883 describe
compuestos de pirimidina sustituidos con amino para usar en el
tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas. Las
solicitudes de patente europea EP 0337943 y EP 0337944 describen
N-fenil-N-pirimidin-2-il-ureas
que tienen actividad herbicida y reguladora del crecimiento de
plantas.
Otros ya han empezado a desarrollar fármacos que
inhiben específicamente las MAPK. Por ejemplo, la publicación PCT
WO 95/31451 describe compuestos de pirazol que inhiben las MAPK, y
en particular, p38. Sin embargo, la eficacia de estos inhibidores
in vivo todavía se está investigando. La publicación PCT WO
98/27098 también describe inhibidores de p38, que incluyen
compuestos de piridina sustituidos.
Por consiguiente, todavía hay una gran necesidad
de desarrollar otros inhibidores potentes de p38, incluyendo
inhibidores específicos de p38, que sean útiles en el tratamiento de
diferentes afecciones asociadas con la activación de p38.
La presente invención aborda este problema
proporcionando compuestos que demuestran una fuerte inhibición de
p38.
\newpage
Estos compuestos tienen la fórmula general:
en la que Q_{1} se selecciona
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{2} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-piridilo no
sustituido o fenilo no
sustituido;
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}); alquenilo o alquinilo
(C_{2}-C_{3}); fenilo o fenilo sustituido con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema
anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o
etilo;
R^{3} se selecciona de sistemas anulares
carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de
5-8 miembros;
W se selecciona de
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-OR^{2};
N(R^{2})C(O)-N
(R^{2})_{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-R^{2};
N(R^{2})_{2};
C(O)-R^{2};
CH(OH)-R^{2};
C(O)-N(R^{2})_{2};
C(O)-OR^{2}; o alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2}, R^{3} o
SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con
la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con
R^{3};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o alquenilo
(C_{1}-C_{3}); cada uno opcionalmente
sustituido con -N(R')_{2}, -OR', SR',
-C(O)-N(R')_{2},
-S(O_{2})-N(R')_{2},
-C(O)-OR';
cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se
selecciona independientemente de hidrógeno o metilo;
Z es CH o N; y
V es -C(O)NH_{2}.
En otra realización, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de p38
de esta invención. Estas composiciones se pueden usar en métodos
para tratar o prevenir una variedad de trastornos, tales como
cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes,
enfermedades óseas destructivas, enfermedades proliferativas,
enfermedades infecciosas, enfermedades víricas y enfermedades
neurodegenerativas. Estas composiciones también son útiles en
métodos para prevenir la muerte celular y la hiperplasia, y por lo
tanto se pueden usar para tratar o prevenir la reperfusión/isquemia
en el accidente cerebrovascular, ataques de corazón e hipoxia de un
órgano. Las composiciones también son útiles en métodos para
prevenir la agregación de plaquetas inducida por trombina. Cada uno
de estos métodos descritos antes también es parte de la presente
invención.
\newpage
Estos compuestos tienen la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} se selecciona
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{2} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-piridilo no
sustituido o fenilo no
sustituido;
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}); alquenilo o alquinilo
(C_{2}-C_{3}); fenilo o fenilo sustituido con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema
anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o
etilo;
R^{3} se selecciona de sistemas anulares
carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de
5-8 miembros;
W se selecciona de
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-OR^{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-R^{2};
N(R^{2})_{2};
C(O)-R^{2};
CH(OH)-R^{2};
C(O)-N(R^{2})_{2};
C(O)-OR^{2}; o alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2}, R^{3} o
SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con
la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con
R^{3};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o alquenilo
(C_{1}-C_{3}); cada uno opcionalmente
sustituido con -N(R')_{2}, -OR', SR',
-C(O)-N(R')_{2},
S(O_{2})-N(R')_{2},
-C(O)-OR';
cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se
selecciona independientemente de hidrógeno o metilo;
Z es CH o N; y
V es -C(O)NH_{2}.
Más preferiblemente, Q_{1} se selecciona de
2-fluoro-6-trifluorometilfenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2-cloro-4-hidroxifenilo,
2-cloro-4-aminofenilo,
2,6-dicloro-4-aminofenilo,
2,6-dicloro-3-aminofenilo,
2,6-dimetil-4-hidroxifenilo,
2-metoxi-3,5-dicloro-4-piridilo,
2-cloro-4,5-metilendioxifenilo
o
2-cloro-4-(N-2-morfolino-acetamido)fenilo.
Son más preferidos los compuestos en los que
Q_{2} se selecciona de fenilo, 2-isopropilfenilo,
3,4-dimetiIfenilo, 2-etilfenilo,
3-fluorofenilo, 2-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 2-carbometoxilfenilo,
2-carboxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-bromofenilo, 2-piridilo,
2-metilenhidroxifenilo,
4-fluorofenilo,
2-metil-4-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2-hidroxi-4-fluorofenilo,
2-metilenhidroxi-4-fluorofenilo
o
3-cloro-2-metilenhidroxi.
De acuerdo con una realización incluso más
preferida, cada Y es C, y W y/o U no son hidrógeno.
\newpage
En las siguientes tablas 1 a 6 se proporcionan
algunas realizaciones preferidas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones particularmente preferidas
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es H,
20 200
201
\newpage
Las realizaciones particularmente preferidas
también incluyen:
en la que X es NH_{2} o
N(CH_{3})_{2};
en las que X es OH, NH_{2} o
N(CH_{3})_{2}.
Otras realizaciones particularmente preferidas
incluyen:
en la que X es OH, NH_{2},
N(CH_{3})_{2}, 24
240
241
Las realizaciones más preferidas incluyen:
De acuerdo con otra realización, la presente
invención proporciona métodos para producir los inhibidores de p38
identificados antes de fórmula (Ia). A continuación se representan
los esquemas de síntesis representativos para la fórmula (Ia).
Los esquemas 1-3 ilustran la
preparación de compuestos en los que W es un grupo funcional amino,
carboxilo o aldehído. En cada caso, el resto particular se puede
modificar por procedimientos químicos bien conocidos en la
bibliografía. Por ejemplo, los compuestos amino finales D y N
(esquemas 1 y 4, respectivamente), se pueden acilar, sulfonilar o
alquilar para preparar compuestos dentro del alcance de W. En todos
los esquemas, los grupos L1 y L2 en los materiales iniciales
representan grupos lábiles orto al átomo de nitrógeno en un anillo
heterocíclico. Por ejemplo, el compuesto A puede ser
2,6-dicloro-3-nitro-piridina.
Esquema
1
En el esquema 1, W se selecciona de compuestos
derivados de amino tales como
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-OR^{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-R^{2} o
N(R^{2})_{2}.
En el esquema 1, el anillo Q2 se introduce
usando una de las muchas reacciones conocidas en la técnica que dan
como resultado la producción de compuestos biarilo. Un ejemplo puede
ser la reacción de un compuesto de aril-litio con
la piridina intermedia A. Alternativamente, un compuesto
arilmetálico tal como un aril-estannano o un ácido
aril-borónico se puede hacer reaccionar con la parte
de haluro de arilo (producto intermedio A) en presencia de un
catalizador de Pd^{0} para formar el producto B. En la siguiente
etapa, un derivado sustituido con Q^{1} tal como un derivado de
fenil-acetonitrilo se puede tratar con una base tal
como hidruro sódico, amiduro sódico, LDA, hexametildisilazida de
litio o cualquiera de una serie de bases no nucleófilas para
desprotonar la posición alfa al grupo ciano, que representa un
resto amida enmascarado. Este anión después se pone en contacto con
el producto intermedio B para formar C. El grupo nitrilo o
equivalente del producto intermedio C después se hidroliza para
formar la amida y el grupo nitrilo se somete a condiciones de
reducción para formar la amina intermedia D. Después, el producto
intermedio D se usa para introducir diferentes grupos funcionales
definidos por W por procedimientos químicos tales como reacciones de
acilación, sulfonilación o alquilación conocidas en la
bibliografía. Dependiendo de la regioquímica de las dos primeras
etapas de este procedimiento, puede ser necesario invertir las dos
primeras
etapas.
etapas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 2, W se selecciona de compuestos
derivados de carboxilo, tales como
C(O)-R^{2};
CH(OH)-R^{2};
C(O)-N(R^{2})_{2} o
C(O)-OR^{2}.
El esquema 2 sigue en general los procedimientos
descritos para el Esquema 1, excepto que un producto intermedio de
carboxilo tal como E es el material de partida. Las dos primeras
etapas son iguales al esquema 1, y como se ha mencionado para el
esquema 1, se pueden invertir dependiendo de la regioquímica de los
ejemplos específicos. El producto intermedio G se forma a partir de
estas dos primeras etapas y este material se puede hidrolizar como
se ha mencionado, para dar el producto intermedio de carboxilo H.
Después, el grupo carboxilo se puede modificar de acuerdo con
procedimientos bien conocidos de la bibliografía para preparar
análogos con sustituyentes W definidos tales como acilaciones,
amidaciones y esterificaciones.
\newpage
Esquema
3
En el esquema 3, W se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2}, R^{3} o
SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con
la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con
R^{3}.
En el esquema 3 un derivado de piridina se
metala y se trata con uno de los muchos electrófilos conocidos que
pueden generar un aldehído, para formar el producto intermedio I.
Después, el aldehído se puede enmascarar para formar el
dimetilacetal J. Después se continúa con este producto intermedio
como se ha descrito en el esquema 1 y 2 para introducir los
sustituyentes Q1 y Q2, para producir el producto intermedio L. Como
antes, estas dos etapas se pueden intercambiar dependiendo de la
regioquímica específica. El aldehído enmascarado de L después se
puede desproteger y usar para formar compuestos con la sustitución W
definida usando procedimientos químicos conocidos tales como
alquilaciones y aminaciones reductoras.
Los esquemas 4-6 son similares a
los esquemas 1-3, con la excepción de que los
compuestos a los que se dirigen son aquellos en los que Z =
nitrógeno. Las etapas para estos esquemas son paralelas a las de
1-3, con la excepción de que la alquilación que usa
un fenil-acetonitrilo se sustituye por una reacción
con un derivado de amina Q1 tal como un derivado de anilina
sustituida. Después se introduce la parte de amida de la molécula en
una reacción de acilación, por ejemplo, con isocianato de
clorosulfonilo.
Esquema
4
En el esquema 4, W se selecciona de grupos
derivados de amino tales como
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-OR^{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-R^{2} o
N(R^{2})_{2}.
En el esquema 4, el producto intermedio B (del
esquema 1) se trata, por ejemplo, con un derivado de anilina en
presencia de una base tal como carbonato potásico. Además, se puede
usar un catalizador de paladio para potenciar la reactividad de
este tipo general de reacción, si es necesario. El derivado de amina
resultante después se acila para formar el producto intermedio M.
El grupo nitro de M después se reduce para formar N y el grupo
amino después se puede derivatizar como se ha descrito para el
esquema 1. Como se ha mencionado para los esquemas
1-3, las etapas implicadas en la introducción de los
sustituyentes Q1 y Q2 se pueden intercambiar dependiendo de la
regioquímica específica de los compuestos específicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema 5, W se selecciona de grupos
derivados de carboxilo tales como
C(O)-R^{2};
CH(OH)-R^{2};
C(O)-N
(R^{2})_{2} o C(O)-OR^{2}.
(R^{2})_{2} o C(O)-OR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
En el esquema 6, W se selecciona de alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2}, R^{3} o
SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con
la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con
R^{3}.
Los esquemas 5 y 6 siguen en general los
procedimientos mencionados antes.
De acuerdo con otra realización de la invención,
la actividad de los inhibidores de p38 de esta invención se puede
ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos
in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la
actividad de quinasa o la actividad de ATPasa de p38 activada. Otros
ensayos in vitro cuantifican la capacidad del inhibidor para
unirse a p38 y se pueden medir por radiomarcaje del inhibidor antes
de la unión, aislamiento del complejo inhibidor/p38 y determinación
de la cantidad de unión radiomarcada, o llevando a cabo un
experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores
con p38 unido a radioligandos conocidos.
Los ensayos de cultivo celular del efecto
inhibidor de los compuestos de esta invención pueden determinar las
cantidades de TNF, IL-1, IL-6 o
IL-8 producidas en la sangre entera o fracciones
celulares de la misma en células tratadas con inhibidor comparado
con células tratadas con testigos negativos. El nivel de estas
citoquinas se puede determinar por el uso de ensayos ELISA
disponibles en el comercio.
Un ensayo in vivo útil para determinar la
actividad inhibidora de los inhibidores p38 de esta invención es la
supresión del edema de la pata trasera en ratas con artritis
adyuvante inducida por Mycobacterium butyricum. Esto se
describe en J.C. Boehm et al., J. Med. Chem., 39, pp.
3929-37 (1996), cuya descripción se incorpora en la
presente memoria por referencia. Los inhibidores de p38 de esta
invención también se pueden ensayar en modelos animales de
artritis, resorción ósea, choque endotóxico y función inmunitaria,
como describen A. M. Badger et al., J. Farmacol.
Experimental Terapeutics, 279, pp. 1453-61
(1996), cuya descripción se incorpora en la presente memoria por
referencia.
Los inhibidores de p38 o sus sales farmacéuticas
se pueden formular en composiciones farmacéuticas para administrar
a animales o seres humanos. Estas composiciones farmacéuticas que
comprenden una cantidad de inhibidor de p38 eficaz para tratar o
prevenir una afección mediada por p38 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, son otra realización de la presente
invención.
La expresión "afección mediada por p38",
tal como se usa en la presente memoria significa cualquier
enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que p38
tiene una función. Estas incluyen afecciones que se sabe que son
causadas por la sobreproducción de IL-1, TNF,
IL-6 o IL-8. Dichas afecciones
incluyen, sin limitación, enfermedades inflamatorias, enfermedades
autoinmunes, enfermedades óseas destructivas, enfermedades
proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades
neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en accidente
cerebrovascular, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos,
hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca,
agregación de plaquetas inducida por trombina y afecciones asociadas
con la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2.
Las enfermedades inflamatorias que se pueden
tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen,
pero no se limitan a pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma,
alergias y síndromes de dificultad respiratoria del adulto.
Las enfermedades autoinmunes que se pueden
tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen,
pero no se limitan a glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad
de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica
autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis
atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis
múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto
contra huésped.
Los trastornos de destrucción ósea que se pueden
tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen,
pero no se limitan a osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo
relacionado con mieloma múltiple.
Las enfermedades proliferativas que se pueden
tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen,
pero no se limitan a leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena
crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi y mieloma
múltiple.
Los trastornos angiogénicos que se pueden tratar
o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen tumores
sólidos, neovascularización ocular, hemangiomas infantiles.
Las enfermedades infecciosas que se pueden
tratar o prevenir con los compuestos de esta invención incluyen,
pero no se limitan a sepsis, choque séptico y Shigellosis.
Las enfermedades víricas que se pueden tratar o
prevenir con los compuestos de esta invención incluyen, pero no se
limitan a infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A,
hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por
CMV.
\newpage
Las enfermedades neurodegenerativas que se
pueden tratar o prevenir con los compuestos de esta invención
incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Alzheimer, enfermedad
de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa
causada por lesión traumática.
Las "afecciones mediadas por p38" también
incluyen isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular, ataques
cardiacos, isquemia de miocardio, hipoxia de un órgano, hiperplasia
vascular, hipertrofia cardiaca y agregación de plaquetas inducida
por trombina.
Además, los inhibidores de p38 de la presente
invención también pueden inhibir la expresión de proteínas
proinflamatorias inducibles, tales como la
prostaglandina-endoperóxido
sintasa-2 (PGHS-2), también
denominada ciclooxigenasa-2
(COX-2). Por lo tanto, otras "afecciones mediadas
por p38" que se pueden tratar por los compuestos de esta
invención incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor
neuromuscular, cefalea, dolor de cáncer, dolor dental y dolor de
artritis.
Las enfermedades que se pueden tratar o prevenir
con los inhibidores de p38 de esta invención también se pueden
agrupar de forma conveniente por la citoquina (IL-1,
TNF, IL-6, IL-8) que se cree que es
responsable de la enfermedad.
Por lo tanto, una enfermedad o afección mediada
por IL-1 incluye artritis reumatoide, osteoartritis,
accidente cerebrovascular, endotoxemia y/o síndrome de choque
tóxico, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, enfermedad
inflamatoria del intestino, tuberculosis, aterosclerosis,
degeneración muscular, caquexia, artritis psoriática, síndrome de
Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis
aguada, diabetes, enfermedad de células \beta pancreáticas y
enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad o afección mediada por TNF incluye
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, choque
séptico, choque endotóxico, sepsis por bacterias Gram negativas,
síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del
adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,
silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea,
lesión por reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazos
de aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infección, caquexia
secundaria a infección, SIDA, ARC o tumor maligno, formación de
queloide, formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerativa o piresis. Las enfermedades mediadas por TNF
también incluyen infecciones víricas, tales como por VIH, CMV,
influenza y herpes; e infecciones víricas veterinarias, tales como
infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitado a virus de
anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna o
virus maedi; infecciones por retrovirus, incluyendo virus de
inmunodeficiencia felina, virus de inmunodeficiencia bovina, o
virus de inmunodeficiencia canina.
La enfermedad o afección mediada por
IL-8 incluye enfermedades caracterizadas por
infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis,
enfermedad inflamatoria del intestino, asma, lesión por reperfusión
cardiaca y renal, síndrome de dificultad respiratoria del adulto,
trombosis y glomerulonefritis.
Además, los compuestos de esta invención se
pueden usar por vía tópica para tratar o prevenir afecciones
causadas o exacerbadas por IL-1 o TNF. Dichas
afecciones incluyen articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis,
afecciones inflamatorias de la piel tales como quemaduras,
afecciones inflamatorias oculares tales como conjuntivitis,
piresis, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación.
Además de los compuestos de esta invención,
también se pueden usar sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención en composiciones para tratar o prevenir
los trastornos identificados antes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de sales de ácidos adecuados incluyen acetato, adipato,
alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro,
hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato,
maleato, malonato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato,
sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos,
como el oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente
aceptables, se pueden usar en la preparación de sales útiles como
productos intermedios en la obtención de compuestos de la invención
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las
sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino
(p. ej., sodio y potasio), metales alcalinotérreos (p. ej.,
magnesio), amonio y N-(alquilo
C1-4)_{4}^{+}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
C1-4)_{4}^{+}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente memoria. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que
se pueden usar en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero
no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de
aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de
suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido
sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de
ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos,
tales como sulfato de protamina, hidrógeno-fosfato
disódico, hidrógeno-fosfato potásico, cloruro
sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico,
polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa,
polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos,
ceras, polímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar por vía oral, parenteral, por pulverización por
inhalación, vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o por un
depósito implantado. El término "parenteral" tal como se usa
en la presente memoria incluye inyección subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal,
intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas
de infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por
vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las
composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u
oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con
técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o
humectantes o agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía
parenteral y no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer y
solución de cloruro sódico isotónica. Además, también se usan
convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o medio
de suspensión. Para este propósito, se puede usa cualquier aceite
fijo blando incluyendo mono y diglicéridos sintéticos. Los ácidos
grasos, tales como el ácido oleico y sus glicéricos derivados son
útiles en la preparación de productos inyectables, como son los
aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite
de oliva o aceite de ricino, en especial sus versiones
polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones también pueden
contener un dispersante o diluyente de tipo alcohol de cadena
larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes
similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de
dosificación farmacéuticamente incluyendo emulsiones y
suspensiones. Otros tensioactivos habitualmente usados, tales como
Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la
biodisponibilidad, usados normalmente en la fabricación de formas de
dosificación sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticamente
aceptables, también se pueden usar para los propósitos de
formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de
dosificación aceptable por vía oral, incluyendo, pero no limitado a
cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el
caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos usados
habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden
normalmente agentes lubricantes tales como estearato magnésico.
Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes
útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se
necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se
combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea,
también se pueden añadir algunos edulcorantes, agentes de sabor o
colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de
supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar
mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal
y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también se pueden administrar por vía tópica, en especial
cuando el objetivo del tratamiento incluye zonas u órganos
fácilmente accesibles por vía tópica, incluyendo enfermedades de
los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones
tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas
zonas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior se puede realizar en una formulación de supositorio rectal
(véase antes) o en una formulación de enema adecuado. También se
pueden usar parches tópicos transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene
el compuesto activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos.
Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta
invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto
de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente,
las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o
crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o
disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los
vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de
cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular en forma de suspensiones
micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado e
isotónica, o preferiblemente, en forma de soluciones en solución
salina estéril, de pH ajustado e isotónica, con o sin un conservante
tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos
oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en
una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación
nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas
bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica y se
pueden preparar en forma de soluciones en solución salina, usando
alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la
absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o
otros agentes solubilizantes o dispersantes adecuados.
\newpage
La cantidad de inhibidor p38 que se puede
combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma
de dosificación, variará dependiendo del huésped tratado y el modo
de administración particular. Preferiblemente, las composiciones
deben formularse de modo que se pueda administrar una dosificación
entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor, a un
paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y
régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente
particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico usado, la edad, peso corporal,
salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de
excreción, fármaco de combinación y criterio del médico que lo
trata y la gravedad de la enfermedad particular que se está
tratando. La cantidad de inhibidor también dependerá del compuesto
particular en la composición.
De acuerdo con otra realización, se va a tratar
o prevenir una afección mediada por p-38 por
administración a un paciente de una de las composiciones
farmacéuticas descritas antes. El término "paciente", tal como
se usa en la presente memoria, significa un animal, preferiblemente
un ser humano.
Preferiblemente, esta afección que se va a
tratar o prevenir se selecciona de enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos,
enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades
degenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en accidente
cerebrovascular, ataques cardiacos, trastornos angiogénicos,
hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca y
agregación de plaquetas inducida por trombina.
De acuerdo con otra realización, los inhibidores
de esta invención se usan para tratar o prevenir una enfermedad o
afección mediadas por IL-1, IL-6,
IL-8 o TNF. Dichas afecciones se han descrito
antes.
Dependiendo de la afección particular mediada
por p-38 que se va a tratar o prevenir, se pueden
administrar fármacos adicionales que normalmente se administran
para tratar o prevenir dicha afección, junto con los inhibidores de
esta invención. Por ejemplo, se pueden combinar agentes
quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos con los
inhibidores de p38 de esta invención para tratar enfermedades
proliferativas.
Estos agentes adicionales se pueden administrar
por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de
la composición que contiene el inhibidor de p38. Alternativamente,
estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación
individual, mezclados con el inhibidor de p38 en una sola
composición.
Con el fin de que la invención descrita en la
presente memoria se pueda entender mejor, se presentan los
siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen solo
propósitos ilustrativos y no deben considerarse limitante de esta
invención de ninguna forma.
A una solución de LDA (60 mmol, 40 ml) a -78º C,
se añadió gota a gota una solución de 2,
6-dibromopiridina (40 mmol, 9,48 g) en THF (30 ml,
secado). La mezcla se agitó a -78ºC durante 20 minutos. Se añadió
formiato de etilo (400 mmol, 32,3 ml) y se continuó agitando a
-78ºC durante 2 horas. Se añadió solución saturada de cloruro
amónico (200 ml) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó
y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con
acetato de etilo al 10% en n-hexano para dar el
compuesto 1 (32 mmol, 8,41 g) en forma de un sólido blanco.
Una solución del compuesto 1 (13,08 mmol, 3,1 g)
y ácido sulfúrico concentrado (1 ml) en metanol (50 ml) se calentó
a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió, se
neutralizó con base acuosa y se extrajo en acetato de etilo. El
secado y evaporación de la capa orgánica dieron el compuesto 2
(11,77 mmol, 3,63 g) en forma de un aceite.
A una solución de t-butóxido
(2,2 mmol, 2 ml) se añadió gota a gota una solución de
2,6-dicloroanilina (1,0 mmol, 162 mg) en THF (2 ml,
secado). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. Se añadió una solución del compuesto 2 (1,0 mmol, 309 mg)
en THF (5 ml) y se continuó agitando durante 3 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó
con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a
vacío. El material resultante se purificó por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con acetona en
n-hexano al 5% para dar el compuesto 3 (0,33 mmol,
128 mg) en forma de un sólido naranja.
Se disolvieron ácido
o-tolilborónico (0,34 mmol, 46 mg) y el compuesto 3
(0,20 mmol, 80 mg) en una mezcla de tolueno/etanol (5/1). Se
añadieron carbonato de talio (0,5, 235 mg) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg) a la
solución y la suspensión se dejó calentar ar reflujo durante 30
minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la
capa orgánica se lavó con de ácido y base acuosos. La capa orgánica
se secó y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó
por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución
con metanol en cloruro de metileno al 5% para dar el compuesto 4
(0,17 mmol, 61 mg) en forma de un sólido blanco.
Una solución del compuesto 4 (0,17 mmol, 61 mg)
e isocianato de clorosulfonilo (1 mmol, 141,5 mg) en cloruro de
metileno (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa
orgánica se lavó con ácido y base acuosos. La capa orgánica se secó
y se evaporó a vacío. El material resultante se purificó por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice seguido de elución con
acetona en n-hexano al 5% para dar el compuesto 5
(0,12 mmol, 46 mg) en forma de un sólido blanco.
Se añadió borohidruro sódico (1,0 mmol, 39,8
mg) a una solución del compuesto 5 (0,12 mmol, 46 mg) en metanol
(10 ml) y la solución se agitó durante 15 minutos. La reacción se
inactivó con agua. La mezcla de reacción después se diluyó con
acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con ácido y base
acuosos. La capa orgánica se secó y se evaporó a vacío. El material
resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el
compuesto 6 (0,08 mmol, 36 mg) en forma de un sólido blanco.
Los datos espectrales para el compuesto 6
eran:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90
(d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,30 (d,
2H), 4,5 (s, 2H), 2,3 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El aminoalcohol (500 mg, 1,43 mmol), que se
preparó de la misma forma que el compuesto 4, se disolvió en
diclorometano. Se añadió trietilamina (433 mg, 4,29 mmol), seguido
de cloruro de acetilo (168 mg, 2,15 mmol). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante una hora, se vertió en agua y se
extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se evaporaron a
vacío y el residuo se disolvió en 10,0 ml de tolueno. Se añadió una
solución al 20% de fosgeno en tolueno (5,0 ml) y la solución se
calentó a reflujo durante dos horas. La solución se enfrió y se
añadieron 5,0 ml de hidróxido amónico concentrado, precipitando un
sólido blanco. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
tolueno. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
vacío para dar 205 mg del urea-acetato 7 en forma
de un sólido blanco.
Los datos espectrales para el compuesto de
referencia 7 eran:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80
(d, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,25-7,0
(m, 5H), 6,59 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). El HRMS mostró
MH+ 434,2 como pico principal.
El urea-alcohol (548 mg, 1,4
mmol), que se preparó de la misma forma que el compuesto 6, se
disolvió en 5,0 ml de tolueno. Se añadió una solución al 20% de
fosgeno en tolueno (5,0 ml) y la solución se calentó a reflujo
durante dos horas. La solución se enfrió y se añadieron 5,0 ml de
hidróxido amónico concentrado, precipitando un sólido blanco. La
mezcla se vertió en agua y se extrajo con tolueno. El extracto
orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para dar 284 mg
del carbamato 8 en forma de un sólido blanco.
Los datos espectrales para el compuesto de
referencia 8 eran:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77
(d, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H),
7,15-6,95 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 5,40 (s ancho,
2H), 5,00 (s, 2H). El HRMS mostró MH+ 435,1 como pico principal.
Se disolvió un equivalente de ácido
2,6-dicloropiridina-4-carboxílico
en THF. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió un equivalente de
complejo de borano-sulfuro de dimetilo. La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se
vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. El extracto de éter
se secó y se evaporó a vacío para dar el compuesto 9 con 93% de
rendimiento.
Se disolvió 1 equivalente del compuesto 9 en
cloruro de metileno. Se añadió 1 equivalente de
metil-clorometil-éter, seguido de la adición de 1
equivalente de etildiisopropilamina. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante varias horas, se vertió en agua y se
extrajo con un disolvente inmiscible con el agua. El extracto se
secó y se evaporó para dar el compuesto 10 con 86% de
rendimiento.
Se añadió 1 equivalente de
t-butóxido potásico a una solución de 1 equivalente
de 2,6-diclorofenil-acetonitrilo en
THF a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, y se añadió una solución de la
dicloropiridina 10 en THF. Después de agitar durante 1,5 horas, la
mezcla se vertió en solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se secó y se evaporó a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el
compuesto 11 con 79% de rendimiento en forma de un polvo
blanco.
El acetal 11 se mezcló con ácido clorhídrico
concentrado y se agitó durante varias horas. La mezcla se extrajo
con un disolvente orgánico inmiscible con el agua. El extracto se
lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó y se
evaporó a vacío para dar el compuesto 12.
El nitrilo 12 se mezcló con ácido sulfúrico
concentrado y se calentó a 100ºC durante varios minutos. La mezcla
se enfrió, se vertió en hielo y se filtró para dar el compuesto
13.
Se disolvió 1 equivalente de la cloropiridina 13
en 1,2-dimetoxietano. Se añadió 1 equivalente de
ácido
3-cloro-2-metilfenilborónico.
Se añadió una solución de 1 equivalente de carbonato sódico en agua
junto con una cantidad catalítica de
tetrkis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se
calentó a 80ºC durante varias horas. La mezcla se vertió en agua y
se extrajo con un disolvente orgánico inmiscible con el agua. El
extracto se secó, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía
ultrarrápida para dar el compuesto 14.
Se disolvió 1 equivalente del alcohol 14 en THF.
La solución se enfrió a 0ºC y se añadió 1 equivalente de cloruro de
metanosulfonilo seguido de 1 equivalente de trietilamina. La
solución se agitó durante varias horas, se vertió en agua, y se
extrajo con un disolvente inmiscible con el agua. El extracto se
secó y se evaporó para dar el mesilato bruto 15.
Se disolvió 1 equivalente del éster de
metanosulfonilo 15 en THF. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió
1 equivalente de N-etil-piperazina
seguido de 1 equivalente de trietilamina. La solución se agitó
durante varias horas, se vertió en agua, y se extrajo con un
disolvente inmiscible con el agua. El extracto se secó, se evaporó
y se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar la amina pura
16.
Los datos espectrales para el compuesto de
referencia 16 son:
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85
(s ancho, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,75 (s,
1H), 5,95 (s, 1H), 5,7 (s ancho, 1H), 3,5 (ABq, 2H),
2,5-2,3 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
Se han identificado dos variantes de corte y
empalme de la quinasa p38 humana, CSBP1 y CSBP2. Se usaron cebadores
oligonucleótidos específicos para amplificar la región de
codificación del ADNc de CSBP2 usando una biblioteca de células
HeLa (Stratagene) como molde. El producto de la reacción en cadena
de la polimerasa se clonó en el vector pET-15b
(Novagen). Se construyó el vector de transferencia de baculovirus,
pVL-(His)6-p38 por subclonación de un
fragmento XbaI-BamHI de
pET15b-(His)6-p38 en los sitios
complementarios en el plásmido pVL1392 (Pharmingen).
El plásmido
pVL-(His)6-p38 dirigía la síntesis de una
proteína recombinante que consistía en un péptido de 23 restos
(MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, en el que LVPRGS representa un sitio de
escisión de trombina) fusionado en un marco al extremo N de p38,
confirmado por secuenciación del ADN y por secuenciación
N-terminal de la proteína expresada. El cultivo de
monocapa de células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf9)
(ATCC) se mantuvo en medio TNM-FH (Gibco BRL)
complementado con suero bovino fetal al 10% en un matraz T a 27ºC.
Las células Sf9 en la fase logarítmica se cotransfectaron con ADN
vírico lineal del virus de la polihedrosis nuclear Autographa
califonica (Pharmingen) y el vector de transferencia
pVL-(His)6-p38 usando Lipofectina
(Invitrogen). Los clones de baculovirus recombinantes individuales
se purificaron por ensayo en placa usando agarosa de bajo punto de
fusión al 1%.
Se hicieron crecer células
High-Five^{TM} de Trichoplusia ni
(Tn-368) (Invitrogen) en suspensión en medio sin
proteína Excel-405 (JRH Bioscience) en un matraz
agitador a 27ºC. Las células con una densidad de 1,5 x 10^{6}
células/ml se infectaron con el baculovirus recombinante descrito
antes con una multiplicidad de infección de 5. El nivel de
expresión de p38 recombinante se siguió por inmunotransferencia
usando un anticuerpo anti-p38 de conejo (Santa
Cruz Biotechnology). La masa de células se recogió 72 horas después
de infección cuando el nivel de expresión de p38 alcanzó su
máximo.
La pasta de células congeladas de células que
expresan p38 marcado con (His)_{6} se descongeló en 5
volúmenes de tampón A (NaH_{2}PO_{4} 50 mM pH 8,0, NaCl 200 mM,
\beta-mercaptoetanol 2 mM, glicerol al 10% y PMSF
0,2 mM). Después de rotura mecánica de las células en un
microfluidizador, el lisato se centrifugó a 30.000 x g durante 30
minutos. El líquido sobrenadante se incubó por lotes durante
3-5 horas a 4ºC con resina de afinidad con metal
Talon^{TM} (Clontech) en una proporción de 1 ml de resina por
2-4 mg de p38 esperado. La resina se hizo
sedimentar por centrifugación a 500 x g durante 5 minutos y se lavó
bien por lotes con tampón A. La resina se suspendió y se vertió en
una columna (aprox. 2,6 x 5,0 cm) y se lavó con tampón A + imidazol
5 mM.
La (His)_{6}-p38 se
eluyó con tampón A + imidazol 100 mM y posteriormente se dializó
durante una noche a 4ºC contra 2 litros de tampón B, (HEPES 50 mM,
pH 7,5, \beta-glicerofosfato 25 mM, glicerol al
5%, DTT 2 mM). El marcador His_{6} se eliminó por adición de 1,5
unidades de trombina (Calbiochem) por mg de p38 e incubación a 20ºC
durante 2-3 horas. La trombina se inactivó por
adición de PMSF 0,2 mM y después la muestra entera se cargó en una
columna de 2 ml de benzamidina-agarosa (American
International Chemical).
Las fracciones del flujo se cargaron
directamente en una columna de Q-Sepharosa de 2,6 x
5,0 cm (Pharmacia) previamente equilibrada en tampón B + PMSF 0,2
mM. La p38 se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes de
columna a NaCl 0,6 M en tampón B. El pico de proteína eluido se
juntó y se dializó durante una noche a 4ºC frente a tampón C (HEPES
50 mM, pH 7,5, glicerol al 5%, NaCl 50 mM, DTT 2 mM, PMSF 0,2
mM).
La proteína dializada se concentró en un
Centriprep (Amicon) a 3-4 ml y se aplicó a una
columna de 2,6 x 100 cm de Sephacryl S-100HR
(Pharmacia). La proteína se eluyó con un caudal de 35 ml/h. El pico
principal se juntó, se ajustó a DTT 20 mM, se concentró a
10-80 mg/ml y se congeló en partes alícuotas a -70ºC
o se usó inmediatamente.
Se activó p38 por combinación de p38 0,5 mg/ml
con MKK6 doble mutante DD en tampón B 0,005 mg/ml + MgCl_{2} 10
mM, ATP 2 mM, Na_{2}VO_{4} 0,2 mM durante 30 minutos a 20ºC. La
mezcla de activación después se cargó en una columna de 1,0 x 10 cm
MonoQ (Pharmacia) y se eluyó con un gradiente lineal de 20 volúmenes
de columna a NaCl 1,0 M en tampón B. La p38 activada eluyó después
del ADP y ATP. El pico de p38 activada se juntó y se dializó contra
tampón B + Na_{2}VO_{4} 0,2 mM para separar el NaCl. La proteína
dializada se ajustó a fosfato potásico 1,1 M por adición de una
solución madre 4,0 M y se cargó en una columna de 1,0 x 10 cm de
HIC (Rainin Hydropore) previamente equilibrada en tampón D (glicerol
al 10%, \beta-glicerofosfato 20 mM, DTT 2,0 mM) +
K_{2}HPO_{4} 1,1 M. La proteína eluyó con un gradiente lineal de
20 volúmenes de columna a tampón D + K_{2}HPO_{4} 50 mM. La
p38 doblemente fosforilada eluyó como el pico principal y se combinó
para la diálisis contra tampón B + Na_{2}VO_{4} 0,2 mM. La p38
activada se almacenó a -70ºC.
Este ensayo se llevó a cabo en presencia de
MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 25 mM,
glicerol al 10% y tampón HEPES 100 mM a pH 7,6. Para una
determinación típica de CI_{50}, se preparó una solución madre
que contenía todos los componentes anteriores y p38 activada (5 nM).
La solución madres se puso en viales en partes alícuotas. Se
introdujo en cada vial un volumen fijo de DMSO o inhibidor de DMSO
(la concentración final de DMSO en la reacción era 5%), se
mezclaron y se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente.
Se añadió a cada vial el péptido receptor de EGF,
KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, un aceptor de fosforilo en la reacción
catalizada por quinasa p38 (1), a una concentración final de 200
\muM. La reacción de quinasa se inició con ATP (100 \muM) y los
viales se incubaron a 30ºC. Después de 30 minutos, las reacciones se
inactivaron con un volumen igual de ácido trifluoroacético (TFA) al
10%.
El péptido fosforilado se cuantificó por
análisis de HPLC. La separación del péptido fosforilado del péptido
no fosforilado se logró en una columna de fase inversa (Deltapak, 5
\mum, C18 100D, parte nº 011795) con un gradiente binario de agua
y acetonitrilo, conteniendo cada uno TFA al 0,1%. La CI_{50}
(concentración de inhibidor que da 50% de inhibición) se determinó
mediante la representación gráfica del porcentaje de actividad (%)
que quedaba frente a la concentración de inhibidor.
Este ensayo se lleva a cabo en presencia de
MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 25 mM,
glicerol al 10% y HEPES 100 mM a pH 7,6. Para una determinación
típica de Ki, se determina la Km para el ATP en la actividad de
ATPasa de la reacción de p38 activada en ausencia de inhibidor y en
presencia de dos concentraciones de inhibidor. Se prepara una
solución madre que contiene todos los componentes anteriores y p38
activada (60 nM). La solución madre se pone en viales en partes
alícuotas. Se introduce un volumen fijo de DMSO o de inhibidor en
DMSO (la concentración final de DMSO en la reacción era 2,5%) en
cada vial, se mezclan y se incuban durante 15 minutos a temperatura
ambiente. La reacción se inicia por adición de diferentes
concentraciones de ATP y después se incuba a 30ºC. Después de 30
minutos, las reacciones se inactivan con 50 \mul de EDTA (0,1 M,
concentración final), pH 8,0. El producto de la actividad de ATPasa,
el ADP, se cuantifica por análisis por HPLC.
La separación de ADP del ATP se logra en una
columna de fase inversa (Supelcosil, LC-18, 3
\mum, nº de artículo 5-8985) usando un gradiente
de disolventes binario de la siguiente composición: disolvente A -
tampón de fosfato 0,1 M que contiene hidrógenosulfato de
tetrabutilamonio 8 mM (Sigma Chemical Co., nº de catálogo
T-7158), disolvente B - disolvente A con 30% de
metanol.
Ki se determina a partir de los datos de
velocidad en función de las concentraciones de inhibidor y ATP.
Los inhibidores de p38 de esta invención
inhibirán la actividad de ATPasa de p38.
Los inhibidores se diluyeron de forma seriada en
DMSO a partir de una solución madre 20 mM. Se prepararon al menos 6
diluciones seriadas. Después se prepararon soluciones madre de
inhibidor 4x por adición de 4 \mul de una dilución de inhibidor a
1 ml de medio RPMI 1640/suero bovino fetal al 10%. Las soluciones
madre de inhibidor 4x contenían inhibidor en las concentraciones 80
\muM, 32 \muM, 12,8 \muM, 5,12 \muM, 2,048 \muM, 0,819
\muM, 0,328 \muM, 0,131 \muM, 0,052 \muM, 0,021 \muM etc.
Las soluciones madre de inhibidor 4x se precalentaron a 37ºC hasta
su uso.
Se separaron las células leucocitarias de sangre
humana reciente de otras células en un Vacutaniner CPT de Becton
& Dickinson (que contenía 4 ml de sangre y suficiente DPBS sin
Mg^{2+}/Ca^{2+} para llenar el tubo) por centrifugación a 1500
x g durante 15 minutos. Las células mononucleares de sangre
periférica (CMSP) situadas en la parte superior del gradiente en el
Vacutainer, se separaron y se lavaron dos veces con medio RPMI
1640/suero bovino fetal al 10%. Las CMSP se recogieron por
centrifugación a 500 x g durante 10 min. El número total de células
se determinó usando una cámara de células Neubauer y las células se
ajustaron a una concentración de 4,8 x 10^{6} células/ml en medio
de cultivo celular (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal
al 10%).
Alternativamente, en este ensayo se usó
directamente sangre entera que contenía un anticoagulante.
Se pusieron 100 \mul de suspensión de células
o sangre entera en cada pocillo de una placa de cultivo celular de
96 pocillos. Después se añadieron 50 \mul de la solución madre de
inhibidor 4x a las células. Finalmente, se añadieron 50 \mul de
una solución madre de trabajo de lipopolisacáridos (LPS) (16 ng/ml
en medio de cultivo celular) para dar una concentración final de
LPS de 4 ng/ml en el ensayo. El volumen del ensayo total del
testigo de vehículo también se ajustó a 200 \mul por adición de 50
\mul de medio de cultivo celular. Después se incubaron toda la
noche las células CMSP (durante 12-15 horas) a
37ºC/CO_{2} al 5% en una atmósfera humidificada.
Al día siguiente las células se mezclaron en un
agitador durante 3-5 minutos antes de centrifugación
a 500 x g durante 5 minutos. Se recogieron los líquidos
sobrenadantes de cultivo celular y se analizaron por ELISA los
niveles de IL-1b (R & D Systems, Quantikine
kits, nº DBL50), TNF-\alpha (BioSource, nº
KHC3012), IL-6 (Endogen, nº
EH2-IL6) e IL-8 (Endogen, nº
EH2-IL8), de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. Los datos del ELISA se usaron para generar curvas de
dosis-respuesta a partir de las cuales se obtuvieron
los valores de CI_{50}.
Los resultados para el ensayo de quinasa
("quinasa"; subsección A, antes), IL-1 y TNF en
CMSP ("célula") estimuladas por LPS y de IL-1,
TNF e IL-6 en sangre entera ("SE") para
diferentes inhibidores de p38 de esta invención, se muestran en la
siguiente Tabla 7:
\vskip1.000000\baselineskip
Otros inhibidores de p38 de esta invención,
también inhibirán la fosforilación del péptido receptor de EGF, e
inhibirán la producción de IL-1, TNF e
IL-6, así como de IL-8, en CMSP
estimuladas por LPS o en sangre entera.
Este ensayo se lleva a cabo en CMSP exactamente
igual que antes, excepto que se añaden 50 \mul de una solución
madre de trabajo de IL-1b (2 ng/ml en medio de
cultivo celular) al ensayo en lugar de la solución madre de trabajo
(LPS).
Los líquidos sobrenadantes del cultivo celular
se recogen como se ha descrito antes y se analizan por ELISA los
niveles de IL-6 (Endogen, nº
EH2-IL6) e IL-8 (Endogen, nº
EH2-IL8) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante. Los datos de ELISA se usan para generar curvas de
dosis-respuesta a partir de las cuales se obtuvieron
los valores de CI50.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aíslan células mononucleares periféricas
humanas (CMSP) de capas leucocitarias de sangre humana reciente por
centrifugación en un Vacutainer CPT (Becton & Dickinson). Se
siembran 15 x 10^{6} células en una placa de cultivo tisular de 6
pocillos que contenía RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal
al 10%, penicilina 50 U/ml, estreptomicina 50 \mug/ml y
L-glutamina 2 mM. Los compuestos se añaden con
concentraciones finales de 0,2, 2,0 y 20 \muM en DMSO. Después se
añade LPS con una concentración final de 4 ng/ml para inducir la
expresión de enzimas. El volumen final de cultivo es 10
ml/pocillo.
Después de incubación durante una noche a 37ºC,
CO_{2} al 5%, se recogen las células por raspado y después de
centrifugación, se separa el líquido sobrenadante, y las células se
lavan dos veces en DPBS helado (solución salina tamponada con
fosfato de Dulbecco, BioWhittaker). Se lleva a cabo la lisis de las
células en hielo durante 10 min en 50 \mul de tampón de lisis
frío (Tris-HCl 20 mM, pH 7,2, NaCl 150 mM,
Triton-X-100 al 1%, ácido
desoxicólico al 1%, SDS al 0,1%, EDTA 1 mM, aprotinina al 2%
(Sigma), pepstatina 10 \mug/ml, leupeptina 10 \mug/ml, PMSF 2
mM, benzamidina 1 mM, DTT 1 mM) que contenía 1 \mul de Benzonasa
(ADNasa de Merck). La concentración de proteína de cada muestra se
determina usando el ensayo de BCA (Pierce) y albúmina de suero
bovino como patrón. Después, la concentración de proteína de cada
muestra se ajusta a 1 mg/ml con tampón de lisis frío. A 100 \mul
de lisato se añade un volumen igual de tampón de carga de 2X
SDS-PAGE y la muestra se hace hervir durante 5 min.
Las proteínas (3 \mul/calle) se fraccionan por tamaños en geles de
gradiente de SDS-PAGE al 4-20%
(Novex) y posteriormente se transfieren sobre membrana de
nitrocelulosa por medios electroforéticos durante 2 horas a 100 mA
en tampón de transferencia Towbin (Tris 25 mM, glicina 192 mM) que
contiene metanol al 20%. Después de transferencia, la membrana se
trata previamente durante 1 hora a temperatura ambiente con tampón
de bloqueo (leche en polvo desnatada al 5% en DPBS complementado con
Tween-20 al 0,1%) y se lava 3 veces en
DPBS/Tween-20 al 0,1%. La membrana se incuba toda la
noche a 4ºC con una dilución 1:250 de anticuerpo monoclonal
anti-COX-2 (Transduction
Laboratories) en tampón de bloqueo. Después de 3 lavados en
DPBS/Tween-20 al 0,1%, la membrana se incuba con
una dilución 1:1000 de antisuero de oveja conjugado con peroxidasa
de rábano picante contra Ig de ratón (Amersham) en tampón de
bloqueo durante 1 h a temperatura ambiente. Después, la membrana se
lava otra vez 3 veces en DPBS/Tween-20 al 0,1%. Se
usa un sistema de detección de ECL (SuperSignal^{TM}
CL-HRP Substrate System, Pierce) para determinar los
niveles de expresión de COX-2.
Aunque en lo que antecede se han presentado una
serie de realizaciones de esta invención, es evidente que la
construcción básica se puede alterar para proporcionar otras
realizaciones que usan los métodos de esta invención.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} se selecciona
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q_{2} se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R' se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}); alquenilo o alquinilo
(C_{2}-C_{3}); fenilo o fenilo sustituido con 1
a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o etilo; o un sistema
anular heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados
de halógeno, metoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, metilo o
etilo;
R^{3} se selecciona de sistemas anulares
carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de
5-8 miembros;
W se selecciona de
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})SO_{2}-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-OR^{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})_{2};
N(R^{2})C(O)-N(R^{2})(R^{3});
N(R^{2})C(O)-R^{2};
N(R^{2})_{2};
C(O)-R^{2};
CH(OH)-R^{2};
C(O)-N(R^{2})_{2};
C(O)-OR^{2}; o alquilo
(C_{1}-C_{4}) lineal o ramificado opcionalmente
sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2}, R^{3} o
SO_{2}N(R^{2})_{2}; o un sistema anular
carbocíclico o heterocíclico de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido con N(R')_{2}, OR', CO_{2}R',
CON(R')_{2} o SO_{2}N(R^{2})_{2}; con
la condición de que W no sea un alquilo C_{1} sustituido con
R^{3};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) o alquenilo
(C_{1}-C_{3}); cada uno opcionalmente
sustituido con -N(R')_{2}, -OR', SR',
-C(O)-N(R')_{2},
S(O_{2})-N(R')_{2},
-C(O)-OR';
cada Y es C, en el que cada R y U unido a Y se
selecciona independientemente de hidrógeno o metilo;
Z es CH o N; y
V es -C(O)NH_{2}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q_{1} se selecciona de
2-fluoro-6-trifluorometilfenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-diclorofenilo,
2-cloro-4-hidroxifenilo,
2-cloro-4-aminofenilo,
2,6-dicloro-4-aminofenilo,
2,6-dicloro-3-aminofenilo,
2,6-dimetil-4-hidroxifenilo,
2-metoxi-3,5-dicloro-4-piridilo,
2-cloro-4,5-metilendioxifenilo
o
2-cloro-4-(N-2-morfolino-acetamido)fenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q_{2} se selecciona de fenilo,
2-isopropilfenilo,
3,4-dimetiIfenilo, 2-etilfenilo,
3-fluorofenilo, 2-metilfenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3-clorofenilo, 2-carbometoxilfenilo,
2-carboxifenilo,
2-metil-4-clorofenilo,
2-bromofenilo, 2-piridilo,
2-metilenhidroxifenilo,
4-fluorofenilo,
2-metil-4-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2-hidroxi-4-fluorofenilo,
2-metilenhidroxi-4-fluorofenilo
o
3-cloro-2-metilenhidroxi.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y X se selecciona de H,
58 580
581
\newpage
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es
y X se selecciona de NH_{2} o
N(CH_{3})_{2}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es
y X se selecciona de OH, NH_{2} o
N(CH_{3})_{2}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es
y X se selecciona de OH, NH_{2} o
N(CH_{3})_{2}.
\newpage
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es
y X se selecciona de OH, NH_{2},
N(CH_{3})_{2}, 1000
63
630
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto se selecciona de uno cualquiera de
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 9, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para
preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir
enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos
óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades
infecciosas, enfermedades víricas, enfermedades neurodegenerativas,
alergias, reperfusión/isquemia en accidente cerebrovascular o
isquemia miocárdica, isquemia renal, ataques cardiacos, trastornos
angiogénicos, hipoxia de un órgano, hiperplasia vascular,
hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas inducida por trombina
o afecciones asociadas con la
prostaglandina-endoperóxido
sintasa-2.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10, para usar en el
tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias,
enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos
proliferativos, enfermedades infecciosas, enfermedades víricas,
enfermedades neurodegenerativas, alergias, reperfusión/isquemia en
accidente cerebrovascular o isquemia miocárdica, isquemia renal,
ataques cardiacos, trastornos angiogénicos, hipoxia de un órgano,
hiperplasia vascular, hipertrofia cardiaca, agregación de plaquetas
inducida por trombina o afecciones asociadas con la
prostaglandina-endoperóxido
sintasa-2.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
enfermedad inflamatoria se selecciona de pancreatitis aguda,
pancreatitis crónica, asma, alergias o síndrome de dificultad
respiratoria del adulto.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
enfermedad autoinmune se selecciona de glomerulonefritis, artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis
crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia
hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia,
dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave,
esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis o enfermedad de injerto
contra huésped.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el
trastorno óseo destructivo se selecciona de osteoartritis,
osteoporosis o trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
enfermedad proliferativa se selecciona de leucemia mielógena aguda,
leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi
o mieloma múltiple.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
enfermedad infecciosa se selecciona de sepsis, choque séptico o
Shigellosis.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
enfermedad vírica se selecciona de infección por hepatitis aguda,
infección por VIH o retinitis por CMV.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedad
neurodegenerativa causada por lesión traumática.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
para tratar o prevenir, o el compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, para usar para tratar o prevenir la
isquemia/reperfusión en accidente cerebrovascular o isquemia
miocárdica, isquemia renal, ataques cardiacos, hipoxia de un órgano
o agregación de plaquetas inducida por trombina.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la
afección asociada con la prostaglandina-endoperóxido
sintasa-2 se selecciona de edema, fiebre, analgesia
o dolor.
22. El uso o el compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que dicho dolor se selecciona de dolor
neuromuscular, cefalea, dolor de cáncer, dolor dental o dolor de
artritis.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o
el compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el
trastorno angiogénico se selecciona de tumores sólidos,
neovascularización ocular o hemangiomas infantiles.
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---|---|---|---|
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