SK286689B6 - Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38 - Google Patents

Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38 Download PDF

Info

Publication number
SK286689B6
SK286689B6 SK1688-2000A SK16882000A SK286689B6 SK 286689 B6 SK286689 B6 SK 286689B6 SK 16882000 A SK16882000 A SK 16882000A SK 286689 B6 SK286689 B6 SK 286689B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
disease
medicament
diseases
Prior art date
Application number
SK1688-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16882000A3 (sk
Inventor
Francesco Salituro
Vincent Galullo
Steven Bellon
Guy Bemis
John Cochran
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK16882000A3 publication Critical patent/SK16882000A3/sk
Publication of SK286689B6 publication Critical patent/SK286689B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Opisujú sa inhibítory p38, čo je proteínkináza cicavcov zahrnutá do proliferácie buniek, bunkovej smrti a odozvy na extracelulárnu stimuláciu. Ďalej sa opisujú farmaceutické kompozície obsahujúce inhibítor podľa vynálezu a spôsoby použitia týchto kompozícií pri liečení a prevencii rôznych ochorení.

Description

Predložený vynález sa týka inhibítorov p38, ktoré predstavuje proteínkináza cicavcov zahrnutá do proliferácie buniek, bunkovej smrti a reakciu na extracelulámu stimuláciu. Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce inhibítory podľa vynálezu a spôsoby použitia týchto kompozícií pri liečení a prevencii rôznych ochorení.
Doterajší stav techniky
Proteínkinázy sú zahrnuté do rôznych reakcií buniek na extraceluláme signály. V poslednom čase sa našla skupina proteínkináz aktivovaných mitogénom (MAPK). Členmi tejto skupiny sú Ser/Thr kinázy, ktoré aktivujú svoje substráty pomocou fosforylácie [B. Stein a kol., Ann. Rep. Med. Chem., 34, strana 289-98 (1996)]. MAPK sú samy aktivované rôznymi signálmi vrátane rastových faktorov, cytokínov, U V žiarenia a činidiel vyvolávajúcich stres.
Jednou zo zvlášť zaujímavých MAPK je p38. p38, ktorá je tiež známa ako protizápalové liečivo potláčajúce cytokín viažuci proteín (CSBP) a RK, sa izolovala z buniek pre-B myši, ktoré sa transfekovali receptorom lipopolysacharidu (LPS), CD14 a indukovali LPS. p38 sa od toho času u človeka a myší izolovala a sekvencovala, rovnako ako cDNA, ktorá ho kóduje. Aktivácia p38 sa pozorovala u buniek stimulovaných stresom, ako je dráždenie lipopolysacharidmi (LPS), UV žiarením, anisomycínom alebo osmotickým šokom a cytokínmi, ako je IL-1 a TNF.
Inhibícia kinázy p38 vedie k blokovaniu produkcie ako IL-1, tak TNF. IL-1 a TNF stimulujú produkciu iných protizápalových citokínov, ako je IL-6 a IL-8, a sú zahrnuté do akútnych a chronických zápalových ochorení a do postmenopauzálnej osteoporózy [R.B. Kimble a kol., Endocrinol., 136, strany 3054-61 (1995)].
Na základe týchto zistení sa predpokladá, že p38, spolu s ďalšími MEPK, hrá úlohu pri sprostredkovaní bunkovej reakcie na zápalové stimuly, ako je hromadenie leukocytov, aktivácia makrofág/monocyt, resorpcia tkaniva, horúčka, akútna fáza reakcie a neutrofília. Okrem toho MAPK, ako je p38, sú zahrnuté do rakoviny, hromadenia krvných doštičiek vyvolaného trombínom, imunodeficítných ochorení, autoimúnnych ochorení, bunkovej smrti, alergií, osteoporózy a neurodegeneratívnych ochorení. Inhibítory p38 sú tiež zahrnuté v oblasti regulácie bolesti prostredníctvom inhibície indukcie prostaglandínendoperoxidsyntázy-2. Ďalšie ochorenia súvisiace s nadprodukciou IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/21654.
PCT patentová prihláška WO 97/33883 opisuje pyrimidinové zlúčeniny substituované aminoskupinou na použitie pri liečení ochorení sprostredkovaných cytokínom. Európske patentové prihlášky EP 0 337 943 a EP 0 337 944 opisujú N-fenyl-N-pyrimidin-2-ylmočoviny, ktoré majú herbicídmi aktivitu a regulačnú aktivitu pri raste rastlín.
Už skôr sa uskutočnili pokusy na vývoj liečiv, ktoré by špecificky inhĺbovali MAPK. Napríklad PCT patentová prihláška WO 95/31451 opisuje pyrazolové zlúčeniny, ktoré inhibujú MAPK a najmä p38. Ale účinnosť týchto inhibítorov in vivo sa stále skúma. PCT patentová prihláška WO 98/27098 opisuje tiež inhibítory p38, ktoré zahŕňajú zlúčeniny pyridínu.
Existuje potreba vyvinúť iné účinné inhibítory p38 vrátane špecifických inhibítorov p38, ktoré by boli vhodné na liečenie rôznych ochorení súvisiacich s aktiváciou p38.
Podstata vynálezu
Predložený vynález rieši tento problém tým, že poskytuje zlúčeniny, ktoré majú silné inhibičné vlastnosti proti p38.
Tieto zlúčeniny majú všeobecný vzorec
Q1 R kde skupina Q1 je vybraná z:
(la);
/ > f
• f > f
skupina Q2 je vybraná z alebo
t ·
f '
t r
t f II
f r t r
Cl F OH
nesubstituovaný 2-pyridyl alebo nesubstituovaný fenyl;
R1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, kto rú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nearomatický karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém;
W je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina N(R2)SO2-N(R2)2; skupina N(R2)SO2N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-OR2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH(OH)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3, SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R')2, OR1, CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka; každá skupina R je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo metylovej skupiny;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR', alebo R3;
Y je atóm uhlíka;;
Zje skupina CH alebo atóm dusíka.
V ďalšom uskutočnení predložený vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce inhibitory p38 podľa predloženého vynálezu. Tieto kompozície sa môžu použiť pri spôsoboch liečenia alebo prevencie rôznych ochorení, ako je rakovina, zápalové ochorenie, autoimúnne ochorenie, deštruktívne ochorenie kostí, proliferatívne ochorenie, infekčné ochorenie, vírusové ochorenie a neurodegeneratívne ochorenie. Tieto kompozície sú tiež vhodné pri spôsoboch prevencie bunkovej smrti a hyperplázii, a preto sa môžu použiť na liečenie alebo prevenciu reperfuzie/ischémie pri mŕtvici, srdcovej príhode a hypoxii orgánov. Kompozície sú tiež vhodné pri spôsoboch prevencie hromadenia krvných doštičiek vyvolaného trombínom. Všetky tieto skôr opísané spôsoby tvoria tiež súčasť podľa predloženého vynálezu.
Podrobný opis vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec:
kde skupina Q1 je vybraná z
skupina Q2 je vybraná z
F ch3
/ /
nesubstituovaný 2-pyridyl alebo nesubstituovaný fenyl;
R' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylovú skupina, metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém prí10 padne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nearomatický karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém;
W je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina N(R2)SO2-N(R2)2; skupina N(R2)SO2N(R2)(R3); skupina
N(R2)C(O)-OR2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH(OH)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2j R3, SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R’)2, OR', CO2R', CON(R')2, alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka;
každá skupina R je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo metylovej skupiny;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR', alebo R3;
Y je atóm uhlíka;;
Z je skupina CH alebo atóm dusíka.
Podľa výhodného uskutočnenia je Q1 vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 2-fluór-6-trifluórmetylfenylová skupina, 2,6-difluórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-chlór-4-hydroxyfenylová skupina, 2-chlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-3-aminofenylová skupina, 2,6-dimetyl-4-hydroxyfenylová skupina, 2-metoxy-3,5-dichlór-4-pyridylová skupina, 2-chlór-4,5-metyléndioxyfenylová skupina alebo 2-chlór-4-(N-2-morfolinoacetamido)fenylová skupina.
Podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je Q2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-izopropylfenylová skupina, 3,4-dimetylfenylová skupina, 2-etylfenylová skupina, 3-íluórfenylová skupina, 2-metylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-karbometoxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-metyl-4-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-metylénhydroxyfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2-metyl-4-fluórfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina, 2-hydroxy-4-fluórfenylová skupina, 2-metylénhydroxy-4-fluórfenylová skupina, alebo 3-chlór-2-metylénhydroxyskupina.
Niektoré výhodné uskutočnenia sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Zlúč, č. štruktúra Zlúč. Č. Štruktúra
VRT- C42196 rVo VRT- 042207 Cl /OH -M'
VRT- 041291 VRT- 37742 ?X yá,
VRT- 032864 gx Cl VRT- 034465 /Cl ho^ yXf
VRT- 101C94 VRTgX p ««X gg^
Zvlášť výhodné uskutočnenie tvorí:
kde X je atóm vodíka, skupina
O
O
O
V NH2 alebo
Zvlášť výhodné uskutočnenie tvorí:
kde X je aminoskupina alebo skupina N(CH3)2;
kde X je hydroxylová skupina, aminoskupina alebo skupina N(CH3)2. Ďalšie zvlášť výhodné uskutčnenie tvorí
kde X je hydroxylová skupina, aminoskupina alebo skupina N(CH3)2, skupina
Najvýhodnejšie uskutočnenie tvorí:
(zlúčenina 19)
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje aj spôsoby prípravy skôr definovaných inhi13 bítorov p38 všeobecného vzorca (la). Ďalej sú uvedené reprezentatívne schémy syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca (la).
Schémy 1 až 3 ilustrujú prípravu zlúčeniny, kde W je buď aminoskupina, karboxylová skupina alebo aldehydová funkčná skupina. V každom prípade sa môže príslušná skupina modifikovať pomocou postupov, ktoré sú známe z chemickej literatúry. Napríklad výsledné aminozlúčeniny D a N (schémy 1 a 4) sa môžu acylovať, sulfonylovať alebo alkylovať, pričom sa získajú zlúčeniny patriace do rozsahu W. Vo všetkých schémach znamenajú skupiny L1 a L2 pri východiskových látkach odstupujúce skupiny v polohe orto k atómu dusíka na heterocyklickom kruhu. Napríklad môže byť zlúčeninou A 2,6-dichlór-3-nitropyridín.
Schéma 1
V schéme 1 je W vybraná z aminoderivatizovaných zlúčenín, ako je N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SOtN(R2)(R3); N(R2)C(O)-OR2; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)C(O)-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-R2; alebo N(R2)2.
V schéme 1 sa kruh Q2 zavádza s použitím jednej z mnohých reakcií, ktoré sú odborníkov pracujúcim v tejto oblasti známe na prípravu biarylových zlúčenín. Príkladom môže byť reakcia aTyllítiových zlúčenín s pyridínovým medziproduktom A. Alternatívne sa môže arylmetalická zlúčenina, ako je arylstanán alebo arylborónová kyselina, reagovať s arylhalogenidom (medziprodukt A) v prítomnosti paládiového katalyzátora, kde je paládium v oxidačnom stave 0, pričom vzniká produkt B. V ďalšom kroku sa môže Q1 substituovaný derivát, ako je derivát fenylacetonitrilu reagovať so zásadou, ako je hydrid sodný, amid sodný, LDA, lítiumhexametyldisilazid alebo s akoukoľvek inou nenukleofilnou zásadou, čím sa deprotónuje poloha a vzhľadom na kyanoskupinu, ktorá predstavuje chránenú amidovú skupinu. Tento anión sa potom uvedie do styku s medziproduktom B, pričom vzniká zlúčenina C. Nitrilová alebo ekvivalentná skupina medziproduktu C sa potom hydrolyzuje, pričom vzniká amid a nitroskupina sa redukuje, pričom vzniká amínový medziprodukt D. Medziprodukt D sa potom použije na zavedenie rôznych funkčných skupín pomocou W prostredníctvom acylačnej, sulfonylačnej alebo alkylačnej reakcie, ktoré sú dobre známe z literatúry. V závislosti od regiochémie prvých dvoch krokov tohto postupu môže byť potrebné uskutočniť pri týchto prvých dvoch krokov reverziu.
Schéma 2
E F g . T Q Y—Y
Deriv^ttzácia karboxybvej skupiny
H
V schéme 2 je W vybraná zo zlúčenín derivatizovaných na karboxylovej skupine, ako je skupina C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; alebo C(O)OR2.
Schéma 2 všeobecne zodpovedá postupom opísaným v schéme 1 okrem toho, že východiskovou látkou je karboxylový medziprodukt, ako je E. Prvé dva kroky sú rovnaké, ako v schéme 1 a rovnako, ako je uvedené pre schému 1, sa môže v závislosti od regiochémie jednotlivých príkladov uskutočniť reverzia. Po týchto prvých dvoch krokoch vzniká medziprodukt G, ktorý sa môže hydrolyzovať rovnako, ako je uvedené pre karboxylový medziprodukt H. Karboxylová skupina sa potom môže modifikovať podľa známych postupov (ako je acylácia, amidácia a esterifikácia), pričom sa získa analóg s definovanými substituentami W.
Schéma 3
V schéme 3 je skupina W vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 alebo SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka.
V schéme 3 sa pyridínový derivát metaluje a rozloží jedným z mnohých známych elektrofilov, ktoré môžu generovať aldehyd, pričom vzniká medziprodukt I. Aldehyd sa môže chrániť vo forme dimetylacetalu J. Tento medziprodukt sa potom spracuje podľa postupu opísaného v schéme 1 a 2 a zavedú sa tak substituenty Q1 a Q2 a získa sa medziprodukt L. Ako je uvedené skôr, môže sa v závislosti od špecifickej regiochémie uskutočniť reverzia. Z chráneného aldehydu L sa môže potom odstrániť ochranná skupina a môže sa použiť na prípravu zlúčenín s definovanými substituentmi W s použitím známych postupov, ako je alkylácia a redukčná aminácia.
Schémy 4 až 6 sú podobné, ako schémy 1 až 3 okrem toho, že sú výslednými zlúčeninami zlúčeniny, kde Zje atóm dusíka. Pri týchto schémach sa kroky pararelné so schémami 1 až 3 okrem alkylácie s použitím fenylacetonitrilu nahradia reakciou s derivátom Q1 amínu, ako je substituovaný derivát anilínu. Amidová časť molekuly sa potom podrobí acylačnej reakcii napríklad s chlórsulfonylizokyanátom.
Schéma 4
R U \ /
A
1)Q-NH2
2) acylát
B
M
R U
NO2
Derivatizácia amino skupiny
N
V schéme 4 je W vybraná zo skupín s derivatizovanou aminoskupinou, ako je skupina N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-OR2; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)C(O)-(R2)(R3); N(R2)C(O)-R2; alebo N(R2)2.
V schéme 4 sa medziprodukt B (zo schémy 1) reaguje napríklad s derivátom anilínu v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný. Ďalej sa môže v prípade potreby na zlepšenie reaktivity pri tomto všeobecnom type reakcii použiť paládiový katalyzátor. Získaný aminový derivát sa potom acyluje, pričom sa získa medziprodukt M. Nitroskupina skupiny M sa potom redukuje, pričom vzniká skupina N a aminoskupina sa potom môže derivatizovať podľa postupu opísaného v schéme 1. Ako je skôr uvedené pre schémy 1 až 3, môže sa po krokoch zahŕňajúcich zavedenie skupín Q' a Q1 uskutočniť v závislosti od špecifickej regiochémie príslušných zlúčenín reverzia.
Schéma 5
R u \ z
Y—Y
E
F
O
V schéme 5 je skupina W vybraná zo skupín derivatizovaných na karboxylovej skupine, ako je skupina C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; alebo C(O)-OR2.
Schéma 6
V schéme 6 je skupina W vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná N(R')2. OR', CO2R', CON(R’)2, R3 alebo SO2N(R2)2; alebo päť- až Šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka.
Schémy 5 a 6 všeobecne opisujú postupy opísané skôr.
Podľa ďalšieho uskutočnenia podľa predloženého vynálezu sa môže aktivita inhibítorov p38 podľa vynálezu testovať pomocou in vitro, in vivo testov alebo na bunkových kmeňoch. Medzi in vitro testy patria testy na určenie inhibície aktivity buď kinázy, alebo ATPázy aktivovanej p38. Pomocou alternatívnych in vitro testov sa kvantifikuje schopnosť inhibítora viazať p38 a tieto testy sa môžu uskutočňovať pomocou značenia inhibítora pred naviazaním rádioizotopmi, izolácie komplexu inhibítor/p38 a určením množstva rádioznačenej väzby alebo uskutočnením kompetitívneho pokusu, keď sa nové inhibítory inkubujú s p38 viazaným na známe rádioligandy.
Bunkové kultivačné testy inhibičného pôsobenia zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu určiť množstvo TNF, IL-1, IL-6 alebo IL-8 produkovaného v úplnej krvi alebo ich bunkových frakciách v bunkách ošetrených inhibítorom v porovnaní s bunkami ošetrenými negatívnou kontrolou. Hladiny týchto cytokínov
SK 286689 Β6 sa môžu určiť s použitím komerčne dostupného testu ELISA.
Medzi in vivo testy vhodné na určenie inhibičnej aktivity inhibítorov p38 podľa predloženého vynálezu, patrí potlačenie opuchu zadnej končatiny u krýs pri artritíde vyvolanej Mycobacterium butyricum. Tento postup je opísaný v J.C. Boehm a kol., J. Med. Chem., 39, str. 3929-37 (1996), pričom obsah tohto článku je tu uvedený ako odkaz. Inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež testovať na zvieracích modeloch artritídy, resorpcie kosti, endotoxickom šoku a imunitných funkciách, ako je opísané v A.M. Badger, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, strany 1453-61 (1996), pričom obsah tohto článku je tu uvedený ako odkaz.
Inhibítory p38 alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu formulovať do farmaceutických kompozícií vhodných na podávanie cicavcom alebo človeku. Tieto farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú množstvo inhibítora p38, ktoré je účinné na liečenie alebo prevenciu ochorení sprostredkovaných p38 a farmaceutický prijateľný nosič, tvoria ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu.
Termín „ochorenie sprostredkované p38“ znamená podľa vynálezu akékoľvek ochorenie alebo iný škodlivý stav, o ktorom je známe, že pri ňom hrá určitú úlohu p38. Medzi tieto ochorenia patria známe stavy spôsobené nadprodukciou IL-1, TNF, IL-6 alebo IL-8. Medzi tieto stavy patria zápalové ochorenia, autoimúnne ochorenia, deštruktívne ochorenia kostí, poruchy proliferácie, infekčné ochorenia, neurodegeneratívne ochorenia, alergie, reperfuzie/ischémie pri mŕtvici, srdcové príhody, angiogénne ochorenia, hypoxie orgánu, vaskuláme hyperplázie, srdcové hypertrofie, hromadenie krvných doštičiek spôsobené trombínom, a stavy súvisiace s prostaglandínendoperoxidsyntázou-2, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi zápalové ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria akútna pankreatitída, chronická pankreatitida, astma, alergia a syndróm dýchacieho stresu dospelých, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi autoimúnne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria glomerulonefritída, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická tyroiditída, Gravesova choroba, autoimúnna gastritída, diabetes, autoimúnna hemolytická anémia, autoimúnna neutropénia, trombocytopénia, atopická dermatitída, chronická aktívna hepatitída, mysténia gravis, mnohopočetná skleróza, zápalové črevné ochorenie, ulcerózna kolitída, Crohnova choroba, psoriáza alebo ochorenie štep verzus hostiteľ, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi deštrukčné ochorenia kostí, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria osteoporóza, osteoartritída akostné ochorenia súvisiace s mnohopočetným myelómom, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi proliferatívne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria akútna myeloidná leukémia, chronická myeloidná leukémia, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm a mnohopočetný myelóm, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi angiogénne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria pevné nádory, očné neovaskularizácie, detské hemangiómy, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi infekčné ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria sepsa, septický šok a Schigellosa, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi vírusové ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria akútne hepatitické infekcie (vrátane hepatitídy A, hepatitídy B a hepatitídy C), HIV infekcia a CMV retinitída, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Medzi neurodegeneratívne ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patria Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozgová ischémia alebo neurodegeneratívne ochorenie spôsobené traumatickými poraneniami, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
„Ochorenia sprostredkované p38“ zahŕňajú tiež ischémiu/reperfuziu pri mŕtvici, srdcový záchvat, ischémiu myokardu, hypoxiu orgánu, cievnu hyperpláziu, srdcovú hypertrofiu a hromadenie krvných doštičiek spôsobené trombínom.
Ďalej sú inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu schopné inhibovať exprimáciu indukovateľných protizápalových proteínov, ako je prostaglandínendoperoxidsyntáza-2 (PGHS-2), tiež známa ako cyklooxygenáza-2 (COX-2). Preto medzi ďalšie „ochorenia sprostredkované p38“, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, patrí opuch, analgézia, horúčka a bolesť, ako je neurosvalová bolesť, bolesť hlavy, bolesť spôsobená rakovinou, bolesť zubov a artritická bolesť.
Ochorenia, ktoré sa môžu liečiť alebo im predchádzať pomocou inhibítorov p3 8 podľa predloženého vynálezu môže tiež spojovať cytokín (IL-1, TNF, IL-6, IL-8), o ktorom sa predpokladá, že je zodpovedný za tieto ochorenia.
Medzi stavy sprostredkované IL-1 patria reumatoidná artritída, osteoartritída, mŕtvica, endotoxémia a/alebo syndróm toxického šoku, zápalové reakcie vyvolané endotoxínom, zápalové črevné ochorenia, tuberkulóza, ateroskleróza degenerácie svalov, psoriatická artritída, Reiterov syndróm, dna, traumatická artritída,
SK 286689 Β6 artritída v dôsledku ružienky, akútna synovitída, diabetes, ochorenie buniek β pankreasu a Alzheimerova choroba.
Medzi ochorenia sprostredkované TNF patria reumatoidná artritída, reumatoidná spondylitída, osteoartritída, artritída súvisiaca s dnou a artritické ochorenia, sepsa, septická šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku, syndróm dýchacieho stresu dospelých, mozgová malária, chronické pľúcne ochorenia, silikózy, pľúcna sarkoidóza, resorpčné ochorenie kosti, reperfuzne poranenie, reakcia štep verzus hostiteľ, odmietnutie alotransplantátu, horúčka a myalgia spôsobená infekciou, kachexia po infekcii, AIDS, ARC alebo zhubné bujnenie, vznik jaziev na tkanive, Crohnova choroba, ulcerózna kolitída alebo pyrézia. Ochorenia sprostredkované TNF zahŕňajú tiež vírusové infekcie, ako je HIV, CMV, chrípka a herpes; a veterinárske vírusové infekcie, ako je infekcia lentivírusom vrátane infekcie vírusom anémie u koní, vírus artritídy u koní, vírus visna alebo vírus maedi; alebo retrovírusové infekcie vrátane imunodeficitného vírusu mačiek, imunodeficitného vírusu hovädzieho dobytka alebo imunodeficitného vírusu ošípaných, vynález sa však neobmedzuje len na tieto ochorenia.
Ochorenia alebo stavy sprostredkované IL-8 zahŕňajú ochorenia charakterizované masívnou neutrofilnou infiltráciou, ako je psoriáza, zápalové črevné ochorenie, astma, srdcové a ľadvinové reperfuzne poškodenie, syndróm dýchacieho stresu dospelých, trombóza a glomerulonefritída.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu ďalej použiť miestne na liečenie alebo prevenciu ochorení spôsobených IL-1 alebo TNF. Medzi tieto stavy patria zápaly kĺbov, ekzémy, psoriáza, zápalové ochorenia kože, ako sú spáleniny od slnka, zápalové očné ochorenie, ako je konjunktivitída, pyrézia, bolesť, a ďalšie stavy spojené so zápalmi.
Ďalej sa môžu v kompozíciách na liečenie alebo prevenciu skôr uvedených ochorení okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu použiť tiež farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Medzi príklady vhodných solí kyselín patrí acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gamforát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, tiokyanát, tosylát a undekanoát. Ďalšie kyseliny, ako je kyselina šťavelová, aj keď nie sú samotné farmaceutický prijateľné, môžu sa použiť pri príprave solí vhodných ako medziprodukty pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí. Soli odvodené od vhodných zásad zahŕňajú soli alkalických kovov (napríklad sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napríklad horčíka), amóniové soli a soli N-(alkyl)4 +. Predložený vynález tiež predpokladá kvarternizáciu akýchkoľvek skupín zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich zásaditý atóm dusíka. Pomocou takej kvartemizácie sa môžu získať produkty, ktoré sú rozpustné alebo dispergovateľné v oleji alebo vo vode.
Medzi farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť v týchto kompozíciách, patria ionomeniče, alumína, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie látky, ako sú fosfáty, glycín kyselina sorbová, sorban draselný, čiastočne glyceridované zmesi nasýtených rastlinných mastných kyselín, voda, soli alebo elektrolyty, ako je protamínsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trikremičitan hoTečnatý, polyvinylpyrolidón, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, sodná soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu, polyetylénglykol a lanolín, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať perorálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo prostredníctvom implantovaného zásobníka. Termín „parenterálne“ zahŕňa podkožné, vnútrožilové, vnútrosvalové, intraartikuláme, intrasynoviálne, intrastenálne, intratekálne, intrahepatické, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infuzne techniky. Kompozície sa výhodne podávajú perorálne, intraperitoneálne alebo vnútrožilovo.
Sterilné injektovateľné formy kompozícií podľa predloženého vynálezu môžu byť vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie sa môžu formulovať podľa postupov, ktoré sú odborníkov pracujúcim v tejto oblasti známe, s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčujúcich činidiel. Sterilnými injektovateľnými prípravkami môžu byť tiež sterilné injektovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patrí voda, Ringcrov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa môžu ako rozpúšťadlo alebo suspendujúce médium použiť sterilné, fixované oleje. Na tento účel sa môže použiť akákoľvek zmes fixovaného oleja, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Pri príprave injektovateľných roztokov sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako sú prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä ich polyetoxylované verzie. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať ako riedidlo alebo dispergačné činidlo alkohol s dlhým reťazcom, ako je karboxymetylcelulóza alebo podobné dispergačné činidlá, ktoré sa bežne používajú pri formulovaní farmaceutický prijateľných dávkovacích foriem obsahujúcich emulzie a suspenzie. Ďalej sa bežne pri výrobe farmaceutický prijateľných pevných, kvapalných alebo iných dávkových foriem môžu na účely ich formulácie použiť ďalšie bežne známe povrchovo aktívne činidlá, ako sú Tween, Span a ďalšie emulgačné činidlá alebo činidlá zvyšujúce biologickú využiteľnosť.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu perorálne podávať v akejkoľvek perorálne prijateľnej dávkovej forme vrátane toboliek, tabliet, vodných suspenzií alebo roztokov, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. V prípade tabliet na perorálne použitie sa používajú nosiče, ako je laktóza a kukuričný Škrob. Typicky sa tiež používajú lubrikačné činidlá, ako je stearát horečnatý. Na perorálne podávanie vo forme toboliek sú vhodnými riedidlami laktóza a kukuričný škrob. Keď sa na perorálne použitie požaduje vodná suspenzia, aktívna zložka sa zmieša s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Ak je to potrebné, môžu sa pridať určité sladidlá, príchuti alebo farbivá.
Alternatívne sa farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie. Čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním činidla s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri teplote v rekte, a preto sa roztápa v rekte za uvoľnenia liečiva. Medzi také látky patrí kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať tiež miestne, najmä keď je miestom liečenia plocha alebo orgán, ktorý je ľahko dostupný pre miestnu aplikáciu vrátane ochorení očí, pokožky alebo dolnej časti tráviaceho traktu. Vhodné miestne prípravky sa pre každé miesto alebo orgán ľahko pripravia.
Miestna aplikácia do spodnej časti tráviaceho traktu sa môže uskutočniť pomocou rektálnych čapíkov (pozri skôr) alebo pomocou vhodného klystýrového prostriedku. Môžu sa použiť tiež miestne transdermálne náplaste.
Pre miestnu aplikáciu sa môžu farmaceutické kompozície formulovať do vhodnej masti obsahujúcej aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo viacerých nosičoch. Nosiče na miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú minerálne oleje, kvapalnú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, zlúčeniny polyoxypropylénu, emulgačný vosk a vodu, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. Alternatívne sa môžu farmaceutické kompozície formulovať ako vhodná voda (lotión) alebo krém obsahujúci aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo viacerých farmaceutických nosičoch. Vhodnými nosičmi sú minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Na očné použitie sa môžu farmaceutické kompozície formulovať ako mikronizované suspenzie v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH alebo výhodne ako roztoky v izotonickom soľnom sterilnom roztoku s upraveným pH buď s konzervačnými látkami alebo bez konzervačných látok, ako je benzalkoniumchlorid. Alternatívne sa farmaceutické kompozície na očné použitie môžu formulovať do mastí, ako je vazelína.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pomocou nosného aerosólu alebo inhalačným spôsobom. Tieto kompozície sa pripravujú pomocou postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, ako sú roztoky vo fyziologickom roztoku, s použitím benzylalkoholu alebo inej vhodnej konzervačnej látky, látky uľahčujúcej absorpciu na zvýšenie biologickej využiteľnosti a/alebo iných bežných solubilizujúcich alebo dispergačných činidiel.
Množstvo inhibítora p38, ktoré sa môže kombinovať s materiálom nosiča, pričom vznikajú jednotlivé dávkové formy, sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétneho použitého spôsobu podávania. Kompozície sa môžu formulovať tak, že sa pacientovi, ktorý má túto kompozíciu dostávať, podáva 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, inhibítora.
Je potrebné poznamenať, že špecifická dávka a režim liečenia pre každého konkrétneho pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, ako je aktivita konkrétnej použitej zlúčeniny, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diéta, čas podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia s inými liekmi a úsudok ošetrujúceho lekára a závažnosť konkrétneho ochorenia, ktoré sa má liečiť. Množstvo inhibítora bude závisieť od konkrétnej zlúčeniny v kompozícii.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje použitie opísaných kompozícií pri liečení alebo prevencii ochorení sprostredkovaných p38, podaním týchto kompozícií pacientovi. Termín „pacient“ znamená podľa vynálezu živočícha, výhodne človeka.
Výhodne sa kompozície môžu použiť pri liečení alebo prevencii ochorení vybraných zo zápalových ochorení, autoimúnnych ochorení, deštruktívnych ochorení kostí, proliferatívnych ochorení, infekčných ochorení, degeneratívnych ochorení, alergií, reperfuzie/ischémie pri mŕtvici, srdcových záchvatov, angiogénnych ochorení, hypoxie orgánu, cievnej hyperplázie, srdcovej hypertrofie a hromadenia krvných doštičiek vyvolaného trombínom.
Podľa ďalšieho uskutočnenia sa inhibítory podľa vynálezu použijú na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov sprostredkovaných IL-1, IL-6, IL-8 alebo TNF. Tieto ochorenia sú opísané skôr.
V závislosti od príslušného ochorenia sprostredkovanom p38, ktoré sa má liečiť alebo mu predchádzať, sa môžu spolu s inhibítorom podľa vynálezu podávať ďalšie liečivá, ktoré sa bežne podávajú na liečenie alebo prevenciu tohto ochorenia. S inhibítormi p38 podľa vynálezu sa na liečenie proliferatívnych ochorení môžu kombinovať napríklad chemoterapeutické činidlá alebo ďalšie antiproliferatívne činidlá.
Tieto ďalšie činidlá sa môžu podávať oddelene od kompozície obsahujúcej inhibítor p38, ako súčasť mnohopočetného dávkovacieho režimu. Alternatívne môžu byť tieto činidlá súčasťou jednotlivej dávkovej formy, zmiešané s inhibítorom p38 v jednej kompozícii.
Aby sa vynález lepšie pochopil, sú pripojené nasledujúce príklady. Je potrebné poznamenať, že tieto príklady sú určené len na ilustráciu a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny 6, ktorá je inhibítorom p38
Br
K roztoku 40 ml (60 mmol) lítiumdiizopropylamidu sa pri -78 °C prikvapká roztok 9,48 g (40 mmól) 2,6-dibrómpyridínu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri teplote -78 °C. Pridá sa 32,3 ml (400 mmól) etylformiátu a zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote -78 °C. Pridá sa 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa zohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodnou kyselinou a zásadou. Získaná látka sa čisti pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 10 % etylacetátu v n-hexáne a získa sa 8,41 g (32 mmól) zlúčeniny 1 vo forme bielej pevnej látky.
Roztok 3,1 g (13,08 mmól) zlúčeniny 1 a 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 50 ml metanolu sa zohrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, neutralizuje sa vodným roztokom zásady a extrahuje sa do etylacetátu. Po sušení a odparení organickej vrstvy sa získa 3,63 g (11,77 mmól) zlúčeniny 2 vo forme bezfarebného oleja.
SK 286689 Β6
K roztoku 2 ml (2,2 mmól) t-butoxidu sa prikvapká 162 mg (1,0 mmól) 2,6-dichlóranilínu v 2 ml suchého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 20 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok 309 mg (1,0 mmól) zlúčeniny 2 v 5 ml tetrahydrofuránu a miešanie pokračuje 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodnou kyselinou a zásadou. Organická vrstva sa suší a odparí sa vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5 % acetónu v hexáne a získa sa 128 mg (0,33 mmól) zlúčeniny 3 vo forme oranžovej pevnej látky.
mg (0,34 mmól) o-Tolylborónovej kyseliny a 80 mg (0,20 mmól) zlúčeniny 3 sa rozpustí v zmesi toluénu a etanolu 5/1. K roztoku sa pridá 235 mg (0,5 mmól) uhličitanu tálneho a 10 mg tetrakis(trifenylfosfínjpaládia (0) a suspenzia sa 30 minút zohrieva do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny a zásady. Organická vrstva sa suší a odparí vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 61 mg (0,17 mmól) zlúčeniny 4 vo forme bielej pevnej látky.
5
Roztok 61 mg (0,17 mmól) zlúčeniny 4 a 141,5 mg (1 mmól) chlórsulfonylizokyanátu v 5 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny a zásady. Organická vrstva sa suší a odparí vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5 % acetónu v hexáne a získa sa 46 mg (0,12 mmól) zlúčeniny 5 vo forme bielej pevnej látky.
39,8 mg (1,0 mmól) tetrahydridoboritanu sodného sa pridá k roztoku 46 mg (0,12 mmól) zlúčeniny 5 v 10 ml metanolu a roztok sa mieša 15 minút. Reakčná zmes sa rozloží vodou. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodným roztokom kyseliny a zásady. Organická vrstva sa suší a odparí vo vákuu. Získaná látka sa čistí pomocou flash chromatografie a získa sa 36 mg (0,08 mmól) zlúčeniny 6 vo forme bielej pevnej látky.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 6:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,30 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,3 (s, 2H).
Syntéza zlúčeniny 7, ktorá je inhibítorom p38
500 mg (1,43 mmól) aminoalkoholu, ktorý sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina 4, sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridá sa 433 mg (4,29 mmól) trietylamínu, potom 168 mg (2,15 mmól) acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický extrakt sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 10 ml toluénu. Pridá sa 5,0 ml 20 % roztoku fosgénu v toluéne a roztok sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí a pridá sa 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho, čím sa vyzráža biela pevná látka. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa toluénom. Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu a získa sa 205 mg acetátu močoviny 7 vo forme bielej pevnej látky.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 7:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,80 (d, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,25-7,0 (m, 5H), 6,59 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,12 (s, 3H). Podľa HRMS je MH+ 434,2, čo je hlavný pík.
Syntéza zlúčeniny 8, ktorá je inhibítorom p38
548 mg (1,4 mmól) acetátu močoviny, ktorý sa pripraví rovnakým spôsobom ako zlúčenina 6, sa rozpustí v 5,0 ml toluénu. Pridá sa 5,0 ml 20 % roztoku fosgénu v toluéne a roztok sa dve hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí a pridá sa 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho, čím sa vyzráža biela pevná látka.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 8: ’HNMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,77 (d, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H), 6,50 (d, 1H), 5,40 (šs, 2H), 5,00 (s, 2H). Podľa HRMS je MH+435,1 a je to hlavný pík.
Príklad 2
Syntéza zlúčeniny 16, ktorá je inhibítoromp38
Jeden ekvivalent 2,6-dichlórpyridín-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa jeden ekvivalent komplexu borándimetylsulfid. Roztok sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Eterový extrakt sa suší a odparí sa vo vákuu a získa sa 93 % výťažok zlúčeniny 9.
Jeden ekvivalent zlúčeniny 9 sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridá sa jeden ekvivalent metylchlórmetyléteru, potom jeden ekvivalent etyldiizopropylaminu. Reakčná zmes sa mieša niekoľko hodín pri teplote miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší a odparí sa vo vákuu a získa sa 86 % výťažok zlúčeniny 10.
Jeden ekvivalent terc-butoxidu draselného sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku jedného ekvivalentu 2,6-dichlórfenylacetonitrilu v tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti a pridá sa roz23 tok dichlórpyridínu 10 v tetrahydrofuráne. Po 1,5 hodine miešania sa zmes naleje do vodného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší a odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie a získa sa 79 % výťažok zlúčeniny 11 vo forme bieleho prášku.
Acetál 11 sa zmieša s koncentrovanom kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa niekoľko hodín. Zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa a odparí sa vo vákuu a získa sa zlúčenina 12.
Nitril 12 sa zmieša s koncentrovanou kyselinou sírovou a zohrieva sa niekoľko minút na 100 °C. Zmes sa ochladí, naleje sa na ľad a filtruje sa, pričom sa získa zlúčenina 13.
Jeden ekvivalent chlórpyridínu 13 sa rozpustí v 1,2-dimetoxyetáne. Pridá sa jeden ekvivalent 3-chlór-2-metylfenylborónovej kyseliny. Pridá sa roztok jedného ekvivalentu uhličitanu sodného vo vode spolu s katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfin)paládia (0). Zmes sa zohrieva niekoľko hodín na 80 °C. Zmes sa neleje do vody a extrahuje sa organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší, odparí sa vo vákuu a čistí sa pomocou flash chromatografie a získa sa zlúčenina 14.
Jeden ekvivalent alkoholu 14 sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa jeden ekvivalent metánsulfonylchloridu a potom jeden ekvivalent trietylamínu. Roztok sa mieša niekoľko hodín, naleje sa do vody a extrahuje sa rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší a odparí sa vo vákuu a získa sa surový mesylát 15.
Jeden ekvivalent metánsulfonylesteru 15 sa rozpustí v tetrahydrofuráne. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa jeden ekvivalent N-etylpiperazínu a potom jeden ekvivalent trietylamínu. Roztok sa mieša niekoľko hodín, naleje sa do vody a extrahuje sa organickým rozpúšťadlom nemiešateľným s vodou. Extrakt sa suší, odparí a čistí sa pomocou flash chromatografie a získa sa čistý amín 16.
Spektrálne údaje pre zlúčeninu 16:
'H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 9,85 (šs, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,7 (šs, 1H), 3,5 (AB kvartet, 2H), 2,5-2,3 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
Príklad 3
Klonovanie kinázy p3 8 v bunkách hmyzu
Identifikujú sa dva zostrihové varianty ľudskej kinázy p3 8, CSBP1 a CSBP2. Na rozšírenie kódujúcej oblasti CSBP2 cDNA s použitím bunkovej knihovne HeLa (Stratagene) ako templátu sa použijú špecifické oligonukleotidové priméry. Produkt polymerázovej reťazovej reakcie sa klonuje do vektora pET-15b (Novagen). Bakulovírusový prenosový vektor, pVL-(His)6-p38, sa konštruuje pomocou subklonovania Xbal-BamHI fragmentu pET15b-(His)6-p38 do komplementárneho miesta vplazmide pVL1392 (Pharmingen).
Plazmid pVL-(His)6-p38 riadiaci syntézu rekombinantného proteínu obsahujúceho 23 peptidových zvyškov (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, kde LVPRGS je trombínové štiepiace miesto) sa fuzoval v zhodnom čítacom rámci s N-koncom p38, čo sa potvrdilo sekvencovaním DNA a sekvencovaním N-konca exprimovaného proteínu. Jednovrstvová kultúra buniek hmyzu, Spodoptera frugiperda (Sf9) získaná z ATCC sa kultivovala v médiu TNM-FH (Gibco BRL) s 10 % fetálnym hovädzím sérom v kultivačných fľaškách typu T pri 27 °C. Bunky Sf9 v logaritmickej fáze rastu sa kotransfekovali lineárnou DNA na víruse jadrovej polyhedrózy Autographa califonica (Pharmogen) a prenosovým vektorom pVL-(His)6-p38 s použitím Lipofectinu (Invitrogen). Jednotlivé rekombinantné bakulovirusové klony sa čistili plakovým testom pomocou 1 % agarózy s nízkou teplotou topenia.
Príklad 4
Exprimácia a čistenie rekombinantnej kinázy p 3 8
Bunky Trichoplusia ni (TN-368) High-Five™ (invitrogen) sa kultivujú v suspenzii proteínu Excel-405 bez média (LRH Bioscience) v trepacej banke pri teplote 27 °C. Bunky pri hustote 1,5x106 buniek/ml sa infikujú rekombinantným bakulovírusom opísaným skôr pri multiplicite infikovania 5. Úroveň exprimácie rekombinantného p38 sa monitoruje pomocou imunoprenosu (immunoblotting) s použitím králičej anti-p38 protilátky (Šanta Cruz Biotechnology). Bunková hmota sa odoberie 72 hodín po infikovaní, keď úroveň exprimácie dosiahne maximálnu hodnotu.
Zmrazená bunková pasta z buniek exprimujúcich p38 označený (His)ä sa rozpusti v 5 objemoch pufra A (50 mM NaH2PO4, pH 8,0, 200 mM NaCl, 2 mM β-merkaptoetanolu, 10 % glycerolu a 0,2 mM PMSF). Po mechanickom roztrhnutí buniek v mikrofluidizéri sa lyzát odstreďuje 30 minút pri 30 OOOxg. Supematant sa po častiach inkubuje 3 až 5 hodín pri 4°C s Talón™ (Clontech) kovovou afinitnou živicou v pomere 1 ml živice na 2 až 4 mg očakávaného p38. Živica sa usadzuje odstreďovaním 5 minút pri 500xg a opatrne sa premyje po častiach pufrom A. Živica sa suspenduje a naleje na kolónu (asi 2,6 x 5,0 cm) a premyje sa pufrom A + 5 mM imidazolu.
(His)6-p38 sa eluuje pufrom A + 100 mM imidazolu a potom sa cez noc dialyzuje pri 4°C proti 2 litrom pufra B (50 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM β-glycerolfosfátu, 5 % glycerolu, 2 mM DTT). Značka Hiss sa odstráni pridaním 1,5 jednotky trombínu (Calbiochem) na mg p38 a inkubuje sa pri 20 °C 2 až 3 hodiny. Trombín sa rozloží pridaním 0,2 mM PMSF a potom sa celá vzorka nanesie na kolónu 2 ml benzamidínagarózy (Američan Intemational Chemical).
Získaná frakcia sa priamo nanesie na kolónu 2,6x5,0 cm Q-Sepharose (Pharmacia) vopred ekvilibrovanú v pufri B + 0,2 mM PMSF. p38 sa eluuje dvadsaťnásobkom objemu kolóny lineárneho gradienta 0,6M chloridu sodného a pufra B. Eluovaný proteín sa spojí a dialyzuje sa cez noc pri 4 °C proti pufra C (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 % glycerol, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,2 mM PMSF).
Dialyzovaný proteín sa koncentruje v Centriprep (Amicon) na 3 až 4 ml a nanesie sa na kolónu 2,6x100 cm Sephacryl (S-100HR) Pharmacia. Proteín sa eluuje pri prietoku 35 ml/hod. Frakcie obsahujúce hlavný produkt sa spoja, upravia sa 20 mM DTT, koncentrujú sa na 10 až 80 mg/ml a zmrazia sa v alikvótoch na -70 °C alebo sa okamžite použijú.
Príklad 5
Aktivácia p38 p3 8 sa aktivuje zmiešaním 0,5 mg/ml p38 s 0,005 mg/ml DD-dvojitý mutant MKK6 v pufri B + 10 mM MgCl2, 2 mM ATP, 0,2 mM Na2VO4 30 minút pri 20 °C. Aktivačná zmes sa nanesie na kolónu 1,0x10 cm MonoQ (Pharmacia) a eluuje sa lineárne gradientom 20 objemov kolóny do l,0M NaCl v pufri B. Aktivovaný p38 sa eluuje po ADP a ATP. Frakcie obsahujúce aktivovaný p38 sa spoja a dialyzujú sa proti pufru B + 0,2 mM Na2VO4, pričom sa odstráni NaCl. Dialyzovaný proteín sa upraví na 1,1 M fosforečnan draselný pridaním 4,0M zásobného roztoku a nanesie sa na kolónu 1,0s 10 cm HIC (Raining Hydropore) vopred ekvilibrovanou v pufri D (10 % glycerol, 20 mM β-glycerolfosfát, 2,0 mM DTT) + 1,1M K2HPO4. Proteín sa eluuje lineárnym gradientom dvadsaťnásobku objemu kolóny do pufra D + 50 mM K2HPO4. Dvojnásobne fosforylovaný p38 sa eluuje ako hlavný produkt a spojí sa a dialyzuje sa proti pufru B + 0,2 mM Na2VO4. Aktivovaný p38 sa skladuje pri -70°C.
Príklad 6
Test inhibície p38
A. Inhibícia fosforylácie EGF receptora peptidu
Tento test sa uskutočňuje v prítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM β-glycerolfosfátu, 10 % glycerolu a 100M pufra HEPES pri pH 7,6. Na určenie IC50 sa pripraví zásobný roztok obsahujúci všetky skôr uvedené zložky a aktivovaný p38 (5 nM). Zásobný roztok sa po alikvotných dieloch rozdelí do fioliek. Do každej fiolky sa pridá pevný objem DMSO alebo inhibítora v DMSO (výsledná koncentrácia DMSO v zmesi je 5 %), premieša sa a inkubuje sa 15 minút pri teplote miestnosti. Do každej fiolky sa pridá EGF receptor peptidu, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, akceptor fosforylu vkinázovej reakcii katalyzovanej p38 do výslednej koncentrácie 200 μΜ. Reakcia kinázy sa zaháji pomocou 100 μΐ ATP a fiolky sa inkubujú pri 30 °C. Po 30 minútach sa reakčná zmes rozloží rovnakým objemom 10 % kyseliny trifluóroctovej.
Množstvo fosforylovaného peptidu sa určí pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie. Oddelenie fosforylovaného peptidu od nefosforylovaného peptidu sa uskutoční na kolóne s reverznou fázou (Deltapak, 5 pm, C18 100D, časť č. 0117795) s binárnym gradientom vody a acetonitrilu, keď každý eluent obsahuje 0,1 % kyseliny trifluóroctovej. IC50 (koncentrácia inhibítora poskytujúca 50 % inhibíciu) sa určí vynesením percentuálnej zvyšnej aktivity proti koncentrácii inhibítora.
B. Inhibícia aktivity ATPázy
Tento test sa uskutočňuje v prítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM β-glycerolfosfátu, 10 % glycerolu a 100 mM HEPES pufrovaného na pH 7,6. Na určenie typickej Ki sa stanoví Km pre ATP v reakcii ATPázovej aktivity aktivovanej p38 v neprítomnosti inhibítora a v prítomnosti dvoch koncentrácii inhibítora. Pripraví sa zásobný roztok obsahujúci všetky skôr uvedené zložky a aktivovaný p38 (60 nM). Zásobný roztok sa rozdelí po alikvotných dieloch do fioliek. Do každej fioly sa pridá pevný objem DMSO alebo inhibítora v DMSO (výsledná koncentrácia DMSO v reakčnej zmesi je 2,5 %), premieša sa ainkubuje sa 15 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa začne pridaním rôznych koncentrácií ATP a potom sa inkubuje pri 30 °C. Po 30 minútach sa reakcia rozloží pridaním 50 μΐ EDTA (výsledná koncentrácia 0,lM) pri pH 8,0. Množstvo produktu aktivity p38 ATPázy, ADP, sa určí pomocou HPLC analýzy.
Oddelenie ADP od ATP sa dosiahne na kolóne s reverznou fázou (Supelcosil, LC-18, 3 pm, časť č. 5-8985) s použitím binárneho gradienta rozpúšťadiel s nasledujúcim zložením: rozpúšťadlo A - 0,lM fosfátový pufor obsahujúci 8 mM tetrabutylamóniumhydrogensulfátu (Sigma Chemical Co., katalógové číslo T-7158), rozpúšťadlo B - rozpúšťadlo A s 30 % metanolu.
Hodnoty Ki sa určia z hodnôt rýchlosti ako funkcie inhibítora a koncentrácie ATP.
Inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu inhibujú aktivitu ATPázy p38.
C. Inhibícia produkcie IL-1, TNF, IL-6 a IL-8 v PBMS stimulovanom LPS
Inhibítory sa z 20 mM zásobného roztoku sériovo zriedia dimetylsulfoxidom. Pripraví sa najmenej 6 roztokov v sérii. Potom sa pripravia 4x zásobné roztoky inhibítora pridaním 4 μΐ roztoku inhibítora k 1 ml zmesi RPMI1640 médium/10 % fetálne bovinné sérum. 4x zásobné roztoky inhibítorov obsahujú inhibítor v koncentrácii 80 μΜ, 32 μΜ, 12,8 μΜ, 5,12 μΜ, 2,048 μΜ, 0,819 μΜ, 0,328 μΜ, 0,131 μΜ, 0,052 μΜ, 0,021 μΜ a tak ďalej. 4χ zásobné roztoky inhibítora sa pred použitím predohrejú na teplotu 37 °C.
Od ostatných buniek sa vo Vacutainer CPT od spoločnosti Becton and Dickinson (obsahujúcom 4 ml krvi a dostatok DPBS bez Mg2+/Ca2+ na naplnenie skúmavky) oddelia frakcie čerstvých humánnych buniek buffy. Mononukleáme bunky z periférnej krvi (PBMC), umiestnené na povrchu gradientu vo Vacutainer, sa odstránia a premyjú dvakrát zmesou RPMI1640 médium/10 % fetálne bovinné sérum. PBMC sa oddelí odstreďovaním 10 minút pri 500 x g. Celkový počet buniek sa určí s použitím Neubauer Celí Chember a bunky sa upravia na koncentráciu 4,8xl06 buniek/ml v bunkovom kultivačnom médiu (RPMI1640 doplnené 10 % fetálnym bovinným sérom).0
Alternatívne sa priamo pri teste použije úplná krv obsahujúca antikoagulant.
100 μΐ suspenzie buniek alebo úplnej krvi sa umiestni do každej jamky 96 jamkovej mikrotitračnej doštičky. Potom sa k bunkám pridá 50 μΐ 4x zásobného roztoku inhibítora. Nakoniec sa pridá 50 μΐ pracovného zásobného roztoku lipopolysacharidu (LPS) (16ng/ml bunkového kultivačného média) a získa sa výsledná koncentrácia 4 ng/ml LPS pri teste. Celkový objem kontrolnej vzorky obsahujúcej vehikulum sa tiež upraví na 200 μΐ pridaním 50 μΐ bunkového kultivačného média. Bunky PBMC alebo úplná krv sa potom inkubujú cez noc (12 až 15 hodín) pri teplote 37 °C/5 % oxidu uhličitého vo vlhkej atmosfére.
Nasledujúci deň sa bunky premiešajú 3 až 5 minút na trepačke a potom sa 5 minút odstreďujú pri 500xg. Supematanty bunkovej kultúry sa odoberú a pomocou ELISA sa analyzujú hladiny IL-Ιβ (R and D Systems, Quantikine kits, #DLB50), TNF-α (BioSource, #KHC3012), IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) aIL-8 (Endogen, #EH2-IL8) podľa pokynov výrobcu. Údaje ELISA sa použijú na generovanie krivky reakcie na dávku, z ktorých sa odvodzujú hodnoty IC5o.
Výsledky testov kinázy („kináza“; podsekcia A, skôr), IL-1 a TNF v PBMC bunkách stimulovaných LPS („bunky“) a IL-1, TNF a IL-6 v úplnej krvi („WB“) pre rôzne inhibítory p3 8 podľa predloženého vynálezu sú uvedené v tabuľke 7:
Tabuľka 7
Zlúč. MH Kináza IC50 (μΜ) Bunky IL-1 ICS0 (μΜ) Bunky TNF IC50 (μΜ) WB IL-1 IC50 (μΜ) WB TNF IC50(pM) WB IL-6 IC50 (μΜ)
17 402,28 0,056 0,021 0,14 0,42 0,064 0,25
18 436,32 0,002 0,02 0,05 0,118 0,055 0,18
19 387,36 0,027 0,027 0,01 0,057 0,09 0,075
Ďalšie inhibítory p38 podľa predloženého vynálezu budú tiež inhibovať fosforyláciu EGF receptora peptidu a budú inhibovať produkciu IL-1, TNF a IL-6 a tiež IL-8 v PBMC stimulovaných LPS alebo v úplnej krvi.
D. Inhibícia IL-6 a IL-8 produkcie v PBMC stimulovaných 1L-1
Tento test sa uskutočňuje na PBMC úplne rovnakým spôsobom, ako je uvedené skôr, okrem toho, že sa namiesto LPS pracovného zásobného roztoku k vzorke pridá 50 μΐ IL-Ιβ.
Supematanty bunkovej kultúry sa odoberú tak, ako je opísané skôr a analyzujú sa pomocou testu ELISA na hladiny IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) a IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) podľa inštrukcie výrobcu. Údaje ELISA sa použijú na generovanie kriviek reakcie na dávku, z ktorých sa odvodzujú hodnoty IC50.
E. Inhibícia prostaglandínedoperoxidsyntázy-2 indukovanej LPS (PGHS-2 alebo COX-2) indukciou v PBMC
Humánne periférne monojadrové bunky (PBMC) sa izolujú z čerstvej frakcie humánnych potiahnutých krvných buniek buffy pomocou odstredenia vo Vacutainer CPT (Becton and Dickinson). 15xl06 buniek sa naočkuje do šesťjamkovej kultivačnej misky obsahujúcej RPMI 1640 doplnenej 10 % fetálnym bovinným sérom, 50 U/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu a 2 mM L-glutamínu. Zlúčeniny sa pridajú v dimetylsulfoxide vo výsledných koncentráciách 0,2, 2,0 a 20 μΜ. Potom sa pridá LPS vo výslednej koncentrácii 4 ng/ml, čím sa vyvolá exprimácia enzýmu. Celkový objem kultúry je 10 ml/jamka.
Zmes sa inkubuje cez noc pri 37 °C, 5 % oxidu uhličitého, bunky sa odoberú odlúpnutím a potom sa odstred’ujú, supematant sa vyberie a bunky sa dvakrát premyjú ľadovo studeným DPBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok od Dulbecco, BioWhittaker). Bunky sa lyžujú 10 minút na ľade v 50 μΐ studeného lyzného pufra (20 mM Tris-HCl, pH 7,2, 150 mM NaCl, 1 % Triton-X-100, 1 % deoxycholovej kyseliny, 0,1 % SDS, 1 mM EDTA, 2 % aprotinínu (Sigma), 10 pg/ml pepstatínu, 10 pg/ml leupeptínu, 2 mM PMSF, 1 mM benzamidínu, 1 mM DTT) obsahujúceho 1 μΐ Benzonase (DNAsa od spoločnosti Merck). Koncentrácia proteínu v každej vzorke sa určí s použitím testu BCA (Pierce) a bovinného sérového albumínu ako štandardu. Potom sa pomocou studeného lyzného pufra upraví koncentrácia proteínu v každej vzorke na 1 mg/ml. K 100 μΐ lyzátu sa pridá rovnaký objem 2xSDS PAGE nanášacieho pufra a vzorka sa 5 minút zohrieva do varu. Proteíny (30 pg/dráha) sa frakcionujú podľa veľkosti na 4-20 % SDS PAGE gradientných géloch (Novex) a potom sa prevedú na nitrocelulózovú membránu pomocou elektToforézy 2 hodiny pri 100 mA v prenosovom puffi Towbin (25 mM Tris, 192 mM glycín) obsahujúcom 20 % metanolu. Po prenose sa membrána spracováva 1 hodinu pri teplote miestnosti blokujúcim pufrom (5 % netučného suchého mlieka v DPBS doplnenom 0,1 % Tween-20) a membrána sa inkubuje cez noc pri 4 °C s roztokom 1:250 monoklonálnej protilátky Anti-COX-2 (Transduction Laboratories) v blokujúcom pufri. Po troch premytiach DPBS/0,1 % Tween-20 sa membrána inkubuje v roztoku 1:1000 chrenovej peroxidázy konjugovanej s ovčím antisérom proti myšiemu Ig (Amersham) v blokujúcom pufri 1 hodinu pri teplote miestnosti. Membrána sa znova premyje trikrát DPBS/0,1 % Tween-20. Na určenie hladiny exprimácie COX-2 sa použije ECL detekčný systém (SuperSignal™ CL-HRP Substráte Systém, Pierce).
Aj keď už bolo prezentovaných množstvo uskutočnení podľa vynálezu, je zrejmé, že malou zmenou základných uskutočnení prístupnou odborníkovi sa môžu získať iné uskutočnenia, ktoré využívajú spôsoby podľa vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (22)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca :
(la); kde skupina Q1 je vybraná z:
SK 286689 Β6 nh2 oh i r skupina Q2 je vybraná z alebo
SK 286689 Β6 l r ι f t / l t / f
5 nesubstituovaný 2-pyridyl alebo nesubstituovaný fenyl;
R' je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka; alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka; alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, 10 metylová skupina alebo etylová skupina; alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklický kruhový systém pripadne substituovaný 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, metoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, metylová skupina alebo etylová skupina;
R3 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí päťčlenný až šesťčlenný aromatický alebo nearomatický karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém;
W je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina N(R2)SO2-N(R2)2; skupina N(R2)SO2N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-OR2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)2; skupina N(R2)C(O)-N(R2)(R3); skupina N(R2)C(O)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH(OH)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka prípadne substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2j R3, SO2N(R2)2; alebo päťčlenný až šesťčlenný karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systém prípadne substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R’)2, alebo SO2N(R2)2; s podmienkou, že W nie je skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 atóm uhlíka;
každá skupina R je nezávisle vybraná z atómu vodíka alebo metylovej skupiny;
R2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka; pričom každá táto skupina je prípadne substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R')2, -C(O)-OR', alebo R3;
Y je atóm uhlíka.;;
Z je skupina CH alebo atóm dusíka;
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q1 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí 2-fluór-6-trifluórmetylfenylová skupina, 2,6-difluórfenylová skupina, 2,6-dichlórfenylová skupina, 2-chlór-4-hydroxyfenylová skupina, 2-chlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlór-3-aminofenylová skupina, 2,6-dimetyl-4-hydroxyfenylová skupina, 2-metoxy-3,5-dichlór-4-pyridylová skupina, 2-chlór-4,5-metyléndioxyfenylová skupina alebo 2-chlór-4-(N-2-morfolinoacetamido)fenylová skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q2 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-izopropylfenylová skupina, 3,4-dimetylfenylová skupina, 2-etylfenylová skupina, 3-fluórfenylová skupina, 2-metylfenylová skupina, 3-chlór-4-fluórfenylová skupina, 3-chlórfenylová skupina, 2-karbometoxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová skupina, 2-metyl-4-chlórfenylová skupina, 2-brómfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-metylénhydroxyfenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 2-metyl-4-fluórfenylová skupina, 2-chlór-4-fluórfenylová skupina, 2,4-difluórfenylová skupina, 2-hydroxy-4-fluórfenylová skupina, 2-metylénhydroxy-4-fluórfenylová skupina, alebo 3-chlór-2-metylénhydroxyskupina.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je
a X je vybraná z atómu vodíka, skupiny 0 Χ^ΝΗ; ] οχ0 °v° X X X^ nh2 alebo 1
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je a X je vybraná z aminoskupiny alebo skupiny N(CH3)2.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je a X je vybraná z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny alebo skupiny N(CH3)2.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je a X je vybraná z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny alebo skupiny N(CH3)2.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je
SK 286689 Β6 a X je vybraná z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, skupiny N(CH3)2, skupiny alebo
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde je táto zlúčenina vybraná z nasledujúcej skupiny;
alebo
10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 a farmaceutický prijateľný nosič.
11. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 9 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu zápalových ochorení, autoimúnnych ochorení, deštruktívnych porúch kostí, porúch proliferácie, infekčných ochorení, vírusových ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, alergií, reperfúzie/ischémie pri mŕtvici, ischémie myokardu, renálnej ischémie, srdcových príhod, angiogénnych ochorení, hypoxie orgánov, vaskulámej hyperplázie, srdcovej hypertrofie, agregácie krvných doštičiek spôsobenej trombínom alebo stavov súvisiacich s prostaglandínendoperoxidsyntázou-2.
12. Použitie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že liečivo je na liečenie alebo prevenciu zápalového ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí akútna pankreatitida, chronická pankreatitída, astma, alergie alebo syndróm dýchacích ťažkostí dospelých.
13. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu autoimúnneho ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí glomerulonefritída, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická tyreoiditída, Gravesova choroba, autoimúnna gastritída, diabetes, autoimúnna hemolytická anémia, autoimúnna neutropénia, trombocytopénia, atopická dermatitída, chronická aktívna hepatitída, myasténia gravis, roztrúsená skleróza, zápalové črevné ochorenie, ulcerózna kolitída, Crohnova choroba, psoriáza alebo ochorenie štep verzus hostiteľ.
14. Použitie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu deštruktívnej poruchy kostí, vybranej zo skupiny, ktorú tvorí osteoartritída, osteoporóza alebo porucha kostí súvisiaca s mnohopočetným myelómom.
15. Použitie podľa nároku 11,vyznačujúce sa t ý m, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu proliferatívneho ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí akútna myeloidná leukémia, chronická myeloidná leukémia, metastatický melanóm, Kaposiho sarkóm alebo mnohopočetný myelóm.
16. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu infekčného ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvorí sepsa, septický šok alebo šigelóza.
17. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusového ochorenia vybraného zo skupiny, ktorú tvoria akútna hepatitická infekcia, HIV infekcia alebo CM V retinitída.
18. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu neurodegeneratívneho ochorenia, ktoTé je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí A.lzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mozgová ischémia alebo neurodegeneratívne ochorenie spôsobené traumatickým poškodením.
19. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu ischémie/reperfuzie pri mŕtvici alebo ischémii myokardu, renálnej ischémii, srdcových príhod, hypoxie orgánu alebo hromadenia krvných doštičiek spôsobeného trombínom.
20. Použitie podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu stavov súvisiacich s prostaglandínendopcroxidsyntázou-2 vybraných zo skupiny, ktorú tvorí opuch, horúčka, analgézia alebo bolesť.
21. Použitie podľa nároku 20, vyznačujúce sa tým, že bolesť je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí neurosvalová bolesť, bolesť hlavy, bolesť pri rakovine, bolesť zubov alebo artritická bolesť.
22. Použitie podľa nároku 11,vyznačujúce sa tým, že liečivo je na použitie na liečenie alebo prevenciu angiogénnej poruchy vybranej zo skupiny, ktorú tvoria pevné nádory, očné neovaskularizácie alebo detské hemangiómy.
SK1688-2000A 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38 SK286689B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8505398P 1998-05-11 1998-05-11
US12762699P 1999-04-01 1999-04-01
US12909999P 1999-04-13 1999-04-13
PCT/US1999/010291 WO1999058502A1 (en) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyclic inhibitors of p38

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16882000A3 SK16882000A3 (sk) 2001-05-10
SK286689B6 true SK286689B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=27375001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1688-2000A SK286689B6 (sk) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6632945B2 (sk)
EP (3) EP2336111A1 (sk)
JP (2) JP4704560B2 (sk)
KR (1) KR100696219B1 (sk)
CN (1) CN1306512A (sk)
AP (1) AP2000001996A0 (sk)
AT (1) ATE417828T1 (sk)
AU (1) AU764047B2 (sk)
BG (1) BG65025B1 (sk)
BR (1) BR9911786A (sk)
CA (1) CA2331460C (sk)
CZ (1) CZ300702B6 (sk)
DE (1) DE69940115D1 (sk)
DK (1) DK1077943T3 (sk)
EA (1) EA200001176A1 (sk)
EE (1) EE200000610A (sk)
ES (1) ES2318893T3 (sk)
GE (1) GEP20032954B (sk)
HK (1) HK1034907A1 (sk)
HU (1) HUP0105174A3 (sk)
IL (2) IL139479A0 (sk)
IS (1) IS5711A (sk)
MY (1) MY132496A (sk)
NO (1) NO319755B1 (sk)
NZ (1) NZ508653A (sk)
PL (1) PL198352B1 (sk)
PT (1) PT1077943E (sk)
SK (1) SK286689B6 (sk)
TW (1) TWI249527B (sk)
UA (1) UA74325C2 (sk)
WO (1) WO1999058502A1 (sk)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
EP1016661B1 (en) * 1997-09-10 2005-08-03 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. 2,6-dichloro-4-pyridinemethanol derivatives as agricultural chemicals
EP1140083A4 (en) 1999-01-08 2004-01-02 Smithkline Beecham Corp NEW CONNECTIONS
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BR0009721A (pt) 1999-04-15 2002-02-13 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tirosina quinase de proteìna cìclica
AU5316900A (en) * 1999-06-03 2000-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk)
AU1781601A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
WO2001062731A1 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
MXPA02009319A (es) * 2000-03-22 2003-03-12 Vertex Pharma Inhibidores de p38.
AU2001283237B2 (en) * 2000-08-11 2007-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
MXPA03010269A (es) 2001-05-11 2004-05-05 Vertex Pharma Derivados de 2,5-disubstituida piridina, pirimidina, piridazina y 1,2,4-triazina para usarse como inhibidores de p38.
EP2036891A3 (en) 2001-06-11 2009-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of P38
CA2451128A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
JP4675318B2 (ja) 2003-02-10 2011-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−アリールカルバミン酸エステルとハロ−ヘテロアリールとを反応させることによるｎ−ヘテロアリール−ｎ−アリール−アミンの調製のためのプロセスおよび類似のプロセス
ATE366108T1 (de) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
CA2561718A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
KR100575344B1 (ko) * 2004-07-14 2006-05-03 주식회사 이큐스팜 Ｃ형 간염 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
BRPI0502016B8 (pt) * 2005-06-03 2021-05-25 Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias
CN101484575B (zh) * 2005-06-08 2013-10-02 森托科尔公司 用于眼变性的细胞疗法
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
CA2984541C (en) 2006-04-28 2022-04-12 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
US9175260B2 (en) * 2007-01-30 2015-11-03 TheUniversity of Georgia Research Foundation, Inc. Early mesoderm cells, a stable population of mesendoderm cells that has utility for generation of endoderm and mesoderm lineages and multipotent migratory cells (MMC)
WO2008114119A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) * 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN105176919A (zh) 2007-07-18 2015-12-23 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN107574142B (zh) 2007-11-27 2021-07-06 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
WO2009105570A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
JP5734183B2 (ja) 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
CN102165058B (zh) 2008-07-25 2015-07-01 佐治亚大学研究基金会 中胚层来源的ISL 1+多潜能细胞(IMPs)的组合物、心外膜祖细胞(EPCs)和多潜能CXCR4+CD56+细胞(C56Cs)及其使用方法
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
CA2742267C (en) * 2008-10-31 2019-06-04 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
BRPI0919885A2 (pt) * 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
RU2555538C2 (ru) 2008-11-20 2015-07-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Культура плюрипотентных стволовых клеток на микроносителях
AU2009316583B2 (en) * 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
EP2394993A4 (en) * 2008-12-10 2012-05-30 Dong Wha Pharm Co Ltd A NEW 2,6-SUBSTITUTED 3-NITROPYRIDINE DERIVATIVE, METHOD FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
CA2747398C (en) 2008-12-17 2023-06-20 The Scripps Research Institute Generation and maintenance of stem cells
EP2396302A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
RU2540021C2 (ru) * 2009-07-20 2015-01-27 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
EP2456862A4 (en) 2009-07-20 2013-02-27 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
GB2485113B (en) 2009-07-20 2016-12-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage
PL2494035T3 (pl) 2009-10-29 2018-07-31 Janssen Biotech, Inc. Pluripotencjalne komórki macierzyste
CN102741395B (zh) 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
RU2586506C2 (ru) * 2009-12-23 2016-06-10 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
AU2011223900A1 (en) 2010-03-01 2012-09-13 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
JP2013533319A (ja) 2010-08-12 2013-08-22 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌腺前駆体細胞による糖尿病の治療
AU2011296381B2 (en) 2010-08-31 2016-03-31 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9528090B2 (en) 2010-08-31 2016-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CA2809305C (en) 2010-08-31 2019-06-11 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9574171B2 (en) 2010-12-02 2017-02-21 Technion Research & Development Foundation Ltd. Methods of generating corneal cells and cell populations comprising same
CA2816495C (en) 2010-12-15 2020-10-13 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
AU2012355698B2 (en) 2011-12-22 2018-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
KR20140131999A (ko) 2012-03-07 2014-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 증폭 및 유지를 위한 한정 배지
WO2013162027A1 (ja) 2012-04-27 2013-10-31 学校法人 慶應義塾 神経分化促進剤
CN108103006A (zh) 2012-06-08 2018-06-01 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
KR102084561B1 (ko) 2012-12-31 2020-03-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 췌장 내분비 세포로의 분화를 위한 공기-액체 계면에서의 인간 배아 줄기세포의 배양
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
JP6529440B2 (ja) 2012-12-31 2019-06-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞への分化のためのヒト多能性細胞の懸濁及びクラスタリング
KR102036780B1 (ko) 2012-12-31 2019-10-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
US10500231B2 (en) 2013-03-13 2019-12-10 University Of Miami Method for isolation and purification of microvesicles from cell culture supernatants and biological fluids
CA2949056A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
CA3003433A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and/or genetic manipulation
EP3384286B1 (en) 2015-11-30 2023-04-19 Kadimastem Ltd. Methods for differentiating and purifying pancreatic endocrine cells
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN111989137A (zh) * 2018-01-05 2020-11-24 赛博克萨1公司 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法
JP2021519334A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法
JP2023538109A (ja) 2020-08-21 2023-09-06 ユニバーシティ オブ マイアミ 骨髄由来間葉系幹細胞からの微小胞を使用する処置の組成物及び方法
US20230390341A1 (en) 2022-04-19 2023-12-07 University Of Miami Methods and compositions for prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973690A (en) * 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
MX9705296A (es) 1995-01-12 1997-10-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos de imidazol 1,4,5-susbtituidos y el uso de los mismos para preparar composiciones para uso en terapia.
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6242569B1 (en) * 1997-02-05 2001-06-05 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase
EP2036891A3 (en) * 2001-06-11 2009-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of P38

Also Published As

Publication number Publication date
NO20005673L (no) 2001-01-10
IL139479A0 (en) 2001-11-25
CZ20004172A3 (cs) 2001-03-14
BG105031A (en) 2001-10-31
US7115637B2 (en) 2006-10-03
CA2331460A1 (en) 1999-11-18
GEP20032954B (en) 2003-04-25
UA74325C2 (uk) 2005-12-15
NZ508653A (en) 2003-07-25
SK16882000A3 (sk) 2001-05-10
PL198352B1 (pl) 2008-06-30
IS5711A (is) 2000-11-10
US20040132729A1 (en) 2004-07-08
KR100696219B1 (ko) 2007-03-21
ATE417828T1 (de) 2009-01-15
MY132496A (en) 2007-10-31
CN1306512A (zh) 2001-08-01
DE69940115D1 (de) 2009-01-29
DK1077943T3 (da) 2009-03-16
ES2318893T3 (es) 2009-05-01
NO319755B1 (no) 2005-09-12
BG65025B1 (bg) 2006-12-29
CZ300702B6 (cs) 2009-07-22
PL344046A1 (en) 2001-09-24
JP2010150282A (ja) 2010-07-08
CA2331460C (en) 2011-01-18
NO20005673D0 (no) 2000-11-10
EA200001176A1 (ru) 2001-06-25
AP2000001996A0 (en) 2000-12-31
US20070060572A1 (en) 2007-03-15
EP1077943B1 (en) 2008-12-17
EP2062879A1 (en) 2009-05-27
PT1077943E (pt) 2009-02-23
EP2336111A1 (en) 2011-06-22
HUP0105174A2 (hu) 2002-04-29
EP1077943A1 (en) 2001-02-28
US20090075981A1 (en) 2009-03-19
US20020019393A1 (en) 2002-02-14
IL139479A (en) 2009-11-18
HK1034907A1 (en) 2001-11-09
KR20010043509A (ko) 2001-05-25
BR9911786A (pt) 2001-04-03
WO1999058502A1 (en) 1999-11-18
JP4704560B2 (ja) 2011-06-15
TWI249527B (en) 2006-02-21
HUP0105174A3 (en) 2002-06-28
JP2002514625A (ja) 2002-05-21
EE200000610A (et) 2002-04-15
AU3792399A (en) 1999-11-29
US6632945B2 (en) 2003-10-14
AU764047B2 (en) 2003-08-07
US7423049B2 (en) 2008-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286689B6 (sk) Heterocyklické zlúčeniny, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení súvisiacich s p38
US6509363B2 (en) Heterocyclic inhibitors of p38
EP0951467B1 (en) SUBSTITUTED NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF p38 PROTEIN KINASE
US7598277B2 (en) Inhibitors of p38
AU2001283237A1 (en) Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP2004506042A5 (sk)
US6608060B1 (en) Inhibitors of p38
MXPA00011076A (en) Heterocyclic inhibitors of p38

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100511