KR100696219B1 - ｐ38의 헤테로시클릭 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 증식, 세포 소멸 및 세포 외 자극에 대한 반응과 관련된 포유동물의 단백질 키나아제인 p38의 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 조성물을 각종 질환의 치료 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

ｐ38의 헤테로시클릭 억제제{HETEROCYCLIC INHIBITORS OF P38}
본 발명은 세포 증식, 세포 소멸 및 세포 외 자극에 대한 반응과 관련된 포유 동물의 단백질 키나아제인 p38의 억제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 억제제를 포함하는 약학 조성물과, 다양한 질환의 치료 및 예방 시 이들 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 세포 외 신호에 대한 각종 세포 반응과 연관이 있다. 최근, 미토겐(mitogen) 활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 과(科)가 발견되었다. 이 과의 구성분은, 포스포릴화에 의해 그 기질을 활성화시키는 Ser/Thr 키나아제이다{비 스타인 등의 문헌 [Ann. Rep. Med. Chem., 31, pp.289-98(1996)] 참조}. MAPK는 증식 인자, 사이토킨(cytokines), UV 조사 및 스트레스 유발 인자를 비롯한 여러 신호에 의해 자체 활성화된다.
특히 흥미있는 하나의 MAPK는 p38이다. p38은 사이토킨 억제성 항염증 약물 결합 단백질(CSBP) 및 RK로도 공지되어 있으며, 이들은 지다당류(LPS) 수용체인 CD14에 의해 형질 변화되고 LPS에 의해 유도된 쥐의 B 세포 전구체로부터 분리되었다. cDNA는 사람 및 쥐의 p38을 암호화하기 때문에, 이제까지 p38은 분리되어 서열이 확인되어 왔다. p38의 활성화는 스트레스, 예를 들어 지다당류(LPS), 자외선, 아니소마이신 또는 삼투압 충격에 의해, 그리고 사이토킨(예, IL-1 및 TNF)에 의해 자극된 세포에서 관찰되었다.
p38 키나아제를 억제하면 IL-1과 TNF의 생성이 모두 차단된다. IL-1 및 TNF는 다른 전구적 염증 사이토킨(예, IL-6 및 IL-8)의 생성을 촉진시키고, 급성 및 만성 염증 질환과 폐경 후 골다공증과 연관이 있다{알비 킴블 등의 문헌 [Endocrinol., 136, pp. 3054-61(1995)] 참조}.
이러한 점에 기초했을 때, p38은 다른 MAPK와 함께 염증 자극, 예를 들어 백혈구 축적, 마크로파지/단세포 활성화, 조직 흡수, 열병, 급성상 반응 및 호중구증에 대한 세포 반응을 매개하는 기능을 가지고 있는 것으로 판단된다. 또한, MAPK(예, p38)는 암, 트롬빈 유도 혈소판 응고, 면역 결핍 질환, 자가 면역 질환, 세포 소멸, 알레르기, 골다공증 및 신경 퇴행성 질환과 연관이 있어 왔다. 또한, p38의 억제제는 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타제-2 유도의 억제를 통한 제통(制痛) 분야에서 사용되어 왔다. IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 과다 생성과 관련된 다른 질환은 WO 96/21654에 기재되어 있다.
PCT 공보 WO 97/33883에는 사이토킨 매개 질환의 치료에 유용한 아미노 치환된 피리미딘 화합물이 기재되어 있다. 유럽 특허 출원 EP 0 337 943호 및 EP 0 337 944호에는 제초 및 식물 성장 조절 특성을 가진 N-페닐-N-피리미딘-2-일 우레아가 기재되어 있다.
다른 연구가들은 MAPK를 특이적으로 억제하는 약물을 개발하고자 하는 노력을 이미 기울이기 시작하였다. 예를 들어, PCT 공보 WO 95/31451에는 MAPK, 특히 p38을 억제하는 피라졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 억제제의 생체 내 효과는 아직도 연구 중에 있다. 또한, PCT 공보 WO 98/27098에는 치환된 피리딘 화합물을 비롯하여 p38 억제제가 기재되어 있다.
따라서, p38 활성화와 관련된 각종 상태를 치료하는 데 유용한 p38 특이적 억제제를 비롯한 p38의 다른 잠재적 억제제를 개발해야 하는 필요성이 여전히 크다.
본 발명은 p38의 강한 억제 효과가 입증된 화합물을 제공함으로써 상기 문제점을 해소하였다.
이들 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ie를 갖는다.
Figure 112000023712964-pct00001
Figure 112004019485061-pct00002
Figure 112004019485061-pct00003
Figure 112004019485061-pct00004
Figure 112004019485061-pct00005
상기 식 중,
Q1 및 Q2는 각각 페닐 또는 5원 내지 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리계, 또는 방향족 카르보시클릭 고리, 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 방향족 헤테로시클릭 고리의 조합물을 포함하는 8원 내지 10원의 비시클릭 고리계 중에서 선택된다.
헤테로시클릭 고리계 또는 헤테로시클릭 고리는 각각 N, O, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 이종 원자를 1개 내지 4개 포함한다.
Q1이 나타내는 고리는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며, 이들 치환기는 각각 할로; NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 C1 ∼C3의 알킬; NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 O-(C1∼C3) 알킬; NR'2; OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N(R')C(O)OR4; N(R')C(O)C(O)R4; N(R')S(O2)R4; N(R')R4; N(R4) 2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; 또는 N=C-N(R')2 중에서 선택된다.
Q2가 나타내는 고리는 4개 이하의 치환기로 임의 치환되며, 이들 치환기는 각각 할로; NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2 , R3 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 C1∼C3의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; O-(C1∼C3) 알킬; NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3 또는 CONR' 2에 의해 임의로 치환된 O-(C1∼C3) 알킬; NR'2; OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; R3 ; OR3; NR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R')R3; C(O)OR3; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; N=C-N(R')2; 또는 CN 중에서 선택된다.
Q2'는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되고, 이때 치환기는 각각 할로겐; NR'2, OR', CO2R', CONR'2 또는 O-P(O3)H2에 의해 임의로 치환된 C1 ∼C3의 알킬; NR'2, OR', CO2R', CONR'2 또는 OP(O3)H2에 의해 임의로 치환된 O-(C2 ∼C3)알킬; OCF3; CF3; OR4; O-CO2R4; O-P(O3)H2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2 )N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N(R')C(O)OR4; N(R')C(O)C(O)R4; N(R')S(O2)R4; N(R')R4 ; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2 또는 N=C-N(R')2 중에서 선택되며, 단 Q2'는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐은 아니다.
R'는 수소; (C1∼C3)알킬; (C2∼C3)알케닐 또는 알키닐; 페닐, 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택된다.
R3은 R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -J에 의해 각각 임의로 치환된 5원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계; 또는 R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -J에 의해 각각 임의로 치환된 방향족 카르보시클릭 고리, 방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 방향족 헤테로시클릭 고리의 조합물을 포함하는 8원 내지 10원의 비시클릭 고리계 중에서 선택된다.
R4는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R 2)2에 의해 임의로 치환된 (C1 ∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계이다.
R5는 수소; R3에 의해 임의로 치환된 (C1∼C3)알킬; R3 에 의해 각각 임의로 치환된 (C2∼C3)알케닐 또는 알키닐; 페닐, 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐; 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택된다.
W는 H; N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-OR2; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)C(O)-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-(R2); N(R2)2; C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; C(O)-OR2; J; 또는 N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2, R3, SO2N(R2)2, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(R5), -C(O)N(R5)(R2), -C(O)R5, -N(R2)C(O)N(R2)(R5), -NC(O)OR5, -OC(O)N(R2)(R5), 또는 -J로 임의 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계; 또는 N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2 또는 SO2N(R2)2로 임의 치환된 8원 내지 10원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고, 단 W는 R3 치환된 C1 알킬은 아니다.
W'는 N(R2)-SO2-Q2; N(R2)-CO2-Q2; N(R 2)-C(O)-Q2; N(R2)(Q2); C(O)-Q2; CO2-Q 2; C(O)N(R2)(Q2); C(R2)2Q2 중에서 선택된다.
R은 각각 수소, -R2, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -C(O)-N(R 2)2, -S(O2)-N(R2)2, -C(O)-OR2 또는 -C(O)R2 중에서 선택되고, 이때 2개의 인접하는 R은 서로 임의로 결합하며, 이들이 각각 결합하고 있는 각 Y와 함께 4원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
R2는 각각 -N(R')2, -OR', -SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R') 2, -C(O)-OR', -NSO2R4, -NSO2R3, -C(O)N(R')(R3), -NC(O)R4 , -N(R')(R3), -N(R')(R4), -C(O)R3, -C(O)N(R')(R4), -N(R4)2, -C(O)N=C(NH)2 또는 R3에 의해 임의로 치환된 수소, (C1∼C3)알킬 또는 (C1∼C3)알케닐 중에서 선택된다.
Y는 N 또는 C이고, Y가 N인 경우, 이것에 결합되어 있는 R 또는 U는 고립쌍의 전자이다.
Z는 CH, N, C(OCH3), C(CH3), C(NH2), C(OH) 또는 C(F)이다.
U는 R 또는 W 중에서 선택된다.
V는 -C(O)NH2, -P(O)(NH2)2 또는 -SO2NH2 중에서 선택된다.
A, B 및 C는 각각 -O-, -CHR'-, -CHR4-, NR'-, -NR4- 또는 -S- 중에서 선택된다.
J는 D, -T-C(O)R' 또는 -OPO3H2 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 유도체이다.
D는
Figure 112000023712964-pct00006
중에서 선택된다.
T는 O 또는 NH이다.
G는 NH2 또는 OH이다.
또다른 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 p38 억제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 암, 염증 질환, 자가 면역 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 전염병, 바이러스 질환 및 신경 퇴행성 질환 등의 다양한 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다. 또한, 이 조성물은 세포 소멸 및 혈관 과형성증의 예방법에 유용하므로, 발작 시의 재관류/허혈, 심장 마비 및 기관 저산소증을 치료 또는 예방하는 데 사용할 수도 있다. 또한, 이 조성물은 트롬빈 유도 혈소판 응집의 예방법에 유용하다. 이들 전술한 방법 역시 각각 본 발명의 일부이다.
발명의 상세한 설명
이들 화합물은 하기 화학식 Ia 내지 Ie를 갖는다.
화학식 Ia
Figure 112000023712964-pct00007
화학식 Ib
Figure 112004019485061-pct00008
화학식 Ic
Figure 112004019485061-pct00009
화학식 Id
Figure 112004019485061-pct00010
화학식 Ie
Figure 112004019485061-pct00011
상기 식 중,
Q1 및 Q2는 각각 페닐 또는 5원 내지 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리계, 또는 방향족 카르보시클릭 고리, 방향족 헤테로시클릭 고리 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 방향족 헤테로시클릭 고리의 조합물을 포함하는 8원 내지 10원의 비시클릭 고리계 중에서 선택된다.
Q1이 나타내는 고리는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되며, 이들 치환기는 각각 할로; NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 C1 ∼C3의 알킬; NR'2, OR', CO2R' 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 O-(C1∼C3) 알킬; NR'2; OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N(R')C(O)OR4; N(R')C(O)C(O)R4; N(R')S(O2)R4; N(R')R4; N(R4) 2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2; 또는 N=C-N(R')2 중에서 선택된다.
Q2가 나타내는 고리는 4개 이하의 치환기로 임의 치환되며, 이들 치환기는 각각 할로; NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2 , R3 또는 CONR'2에 의해 임의로 치환된 C1∼C3의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; O-(C1∼C3) 알킬; NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3 또는 CONR' 2에 의해 임의로 치환된 O-(C1∼C3) 알킬; NR'2; OCF3; CF3; NO2; CO2R'; CONR'; R3 ; OR3; NR3; SR3; C(O)R3; C(O)N(R')R3; C(O)OR3; SR'; S(O2)N(R')2; SCF3; N=C-N(R')2; 또는 CN 중에서 선택된다.
Q2'는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 5원 내지 6원의 방향족 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되고, 이때 치환기는 각각 할로겐; NR'2, OR', CO2R', CONR'2 또는 O-P(O3)H2에 의해 임의로 치환된 C1 ∼C3의 알킬; NR'2, OR', CO2R', CONR'2 또는 OP(O3)H2에 의해 임의로 치환된 O-(C2 ∼C3)알킬; OCF3; CF3; OR4; O-CO2R4; O-P(O3)H2; CO2R'; CONR'; SR'; S(O2 )N(R')2; SCF3; CN; N(R')C(O)R4; N(R')C(O)OR4; N(R')C(O)C(O)R4; N(R')S(O2)R4; N(R')R4 ; N(R4)2; OR4; OC(O)R4; OP(O)3H2 또는 N=C-N(R')2 중에서 선택되며, 단 Q2'는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐은 아니다.
R'는 수소; (C1∼C3)알킬; (C2∼C3)알케닐 또는 알키닐; 페닐, 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택된다.
R3은 R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -J에 의해 각각 임의로 치환된 5원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계; 또는 R', R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 또는 -J에 의해 각각 임의로 치환된 방향족 카르보시클릭 고리, 방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 방향족 카르보시클릭 고리와 방향족 헤테로시클릭 고리의 조합물을 포함하는 8원 내지 10원의 비시클릭 고리계 중에서 선택된다.
R4는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R 2)2에 의해 임의로 치환된 (C1 ∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계이다.
R5는 수소; R3에 의해 임의로 치환된 (C1∼C3)알킬; R3 에 의해 각각 임의로 치환된 (C2∼C3)알케닐 또는 알키닐; 페닐, 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 치환된 페닐; 또는 할로, 메톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 메틸 또는 에틸 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택된다.
W는 H; N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-OR2; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)C(O)-N(R2)(R3); N(R2)C(O)-(R2); N(R2)2; C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; C(O)-OR2; J; 또는 N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2, R3, SO2N(R2)2, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(R5), -C(O)N(R5)(R2), -C(O)R5, -N(R2)C(O)N(R2)(R5), -NC(O)OR5, -OC(O)N(R2)(R5), 또는 -J로 임의 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계; 또는 N(R')2, OR', CO2R' CON(R')2 또는 SO2N(R2)2로 임의 치환된 8원 내지 10원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고, 단 W는 R3 치환된 C1 알킬은 아니다.
W'는 N(R2)-SO2-Q2; N(R2)-CO2-Q2; N(R 2)-C(O)-Q2; N(R2)(Q2); C(O)-Q2; CO2-Q 2; C(O)N(R2)(Q2); C(R2)2Q2 중에서 선택된다.
R은 각각 수소, -R2, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -C(O)-N(R 2)2, -S(O2)-N(R2)2, -C(O)-OR2 또는 -C(O)R2 중에서 선택되고, 이때 2개의 인접하는 R은 서로 임의로 결합하며, 이들이 각각 결합하고 있는 각 Y와 함께 4원 내지 8원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
2개의 R 성분이 이들이 각각 결합하고 있는 Y 성분과 함께 고리를 형성하는 경우, 각 비결합된 R 성분의 말단 수소가 손실된다는 것은 당업자라면 알 것이다. 예를 들어, 2개의 R 성분, 즉 -NH-CH 3 와 -CH3-CH 3 이 함께 결합하여 고리 구조를 형성하는 경우, 각 R 성분 상의 하나의 말단 수소(진하게 표시된 것)는 소실된다. 따라서, 생성된 고리 구조 부분은 -NH-CH 2 -CH 2 -CH2-의 식을 갖게 된다.
R2는 각각 -N(R')2, -OR', -SR', -C(O)-N(R')2, -S(O2)-N(R') 2, -C(O)-OR', -NSO2R4, -NSO2R3, -C(O)N(R')(R3), -NC(O)R4 , -N(R')(R3), -N(R')(R4), -C(O)R3, -C(O)N(R')(R4), -N(R4)2, -C(O)N=C(NH)2 또는 R3에 의해 임의로 치환된 수소, (C1∼C3)알킬 또는 (C1∼C3)알케닐 중에서 선택된다.
Y는 N 또는 C이고, Y가 N인 경우, 이것에 결합되어 있는 R 또는 U는 고립쌍의 전자이다.
Z는 CH, N, C(OCH3), C(CH3), C(NH2), C(OH) 또는 C(F)이다.
U는 R 또는 W 중에서 선택된다.
V는 -C(O)NH2, -P(O)(NH2)2 또는 -SO2NH2 중에서 선택된다.
A, B 및 C는 각각 -O-, -CHR'-, -CHR4-, NR'-, -NR4- 또는 -S- 중에서 선택된다.
J는 D, -T-C(O)R' 또는 -OPO3H2 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 유도체이다.
D는
Figure 112000023712964-pct00012
중에서 선택된다.
T는 O 또는 NH이다.
G는 NH2 또는 OH이다.
바람직한 실시 형태에 따르면, Q1은 1 내지 3개의 치환기를 포함하는 페닐 또는 피리딜 중에서 선택되고, 상기 치환기 중 하나 이상은 오르토 위치에 있으며, 상기 치환기들은 각각 클로로, 플루오로, 브로모, -CH3, -OCH3, -OH, -CF3, -OCF3, -O(CH2)2CH3, NH2, 3,4-메틸렌디옥시, -N(CH3)2 , -NH-S(O)2-페닐, -NH-C(O)O-CH2-4-피리딘, -NH-C(O)CH2-모르폴린, -NH-C(O)CH2-N(CH3)2, -NH-C(O)CH 2-피페라진, -NH-C(O)CH2-피롤리딘, -NH-C(O)C(O)-모르폴린, -NH-C(O)C(O)-피페라진, -NH-C(O)C(O)-피롤리딘, -O-C(O)CH2-N(CH3)2 또는 -O-(CH2)2-N(CH 3)2 중에서 선택된다.
훨씬 바람직한 것은 전술한 치환기 중 2개 이상을 모두 오르토 위치에 포함하는 페닐 또는 피리딜이다.
바람직한 Q1의 일부 구체예는 다음과 같다.
Figure 112000023712964-pct00013
Figure 112000023712964-pct00014
Figure 112000023712964-pct00015
Q1은 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 2-클로로-4-아미노페닐, 2,6-디클로로-4-아미노페닐, 2,6-디클로로-3-아미노페닐, 2,6-디메틸-4-히드록시페닐, 2-메톡시-3,5-디클로로-4-피리딜, 2-클로로-4,5-메틸렌디옥시 페닐 또는 2-클로로-4-(N-2-모르폴리노-아세트아미도)페닐 중에서 선택되는 것이 훨씬 바람직 하다.
바람직한 실시 형태에 따르면, Q2는 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, -OCH3, -OH, -NH2, -CF3, -OCF3, -SCH3, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2NH2, -N(CH3)2, -CH2-피롤리딘 및 -CH2 OH 중에서 각각 선택된 치환기를 0 내지 3개 포함하는 페닐, 피리딜 또는 나프틸이다.
바람직한 Q2의 일부 구체예는 다음과 같다.
Figure 712006004110305-pct00016
Figure 112000023712964-pct00017
Figure 112000023712964-pct00018
Figure 112000023712964-pct00019
비치환된 2-피리딜 또는 비치환된 페닐.
가장 바람직한 화합물은, Q2가 페닐, 2-이소프로필페닐, 3,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2-카르보메톡시페닐, 2-카르복시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-피리딜, 2-메틸렌히드록시페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-히드록시-4-플루오로페닐, 2-메틸렌히드록시-4-플루오로페닐, 1-나프틸, 3-클로로-2-메틸렌히드록시, 3-클로로-2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸 중에서 선택된 것이다.
또다른 바람직한 실시 형태에 따르면, Y는 각각 C이다.
훨씬 더 바람직한 실시 형태에 따르면, Y는 각각 C이고, 각 Y 성분에 결합하고 있는 R 및 U는 수소 또는 메틸 중에서 선택된다.
또다른 바람직한 실시 형태에 따르면, W는 알콜, 아민, 카르복실산, 에스테르, 아미드 또는 헤테로사이클로 종결되는 0 내지 4개의 원자로 구성된 쇄이다.
바람직한 W의 일부 구체예는 다음과 같다.
Figure 112000023712964-pct00020
Figure 112000023712964-pct00021
W는 다음 중에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
Figure 112000023712964-pct00022
U는 바람직한 실시 형태 및 가장 바람직한 실시 형태가 W와 동일하다.
훨씬 더 바람직한 실시 형태에 따르면, 각 Y는 C이고, W 및/또는 U는 수소가 아니다.
일부 바람직한 실시 형태는 하기 표 1 내지 표 6에 제시한다.
Figure 112006047411782-pct00105
Figure 112006047411782-pct00106
Figure 112000023712964-pct00025
Figure 112000023712964-pct00026
Figure 712006004110305-pct00027
Figure 112006047411782-pct00107
특히 바람직한 실시 형태는 다음과 같다.
Figure 112000023712964-pct00029
상기 식 중,
X는 H
Figure 112000023712964-pct00030
Figure 112000023712964-pct00031
이다.
또한, 특히 바람직한 실시 형태로는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure 112000023712964-pct00032
(식 중, X는 NH2 또는 N(CH3)2임),
Figure 112000023712964-pct00033
(식 중, X는 OH, NH2 또는 N(CH3)2임).
다른 특히 바람직한 실시 형태는 다음과 같다.
Figure 112000023712964-pct00034
상기 식 중,
X는 OH, NH2, N(CH3)2,
Figure 112000023712964-pct00035
Figure 112000023712964-pct00036
이다.
다른 특히 바람직한 실시 형태로는 다음과 같은 것들이 있다,
Figure 112000023712964-pct00037
(식 중, X는 H,
Figure 112000023712964-pct00038
임) 및
Figure 112000023712964-pct00039
(식 중, X는
Figure 112000023712964-pct00040
임)
다른 특히 바람직한 실시 형태로는 다음과 같은 것들이 있다.
Figure 112000023712964-pct00041
(식 중, X는
Figure 112000023712964-pct00042
임) 및
Figure 112000023712964-pct00043
(식 중, X는
Figure 112000023712964-pct00044
임)
가장 바람직한 실시 형태로는 다음 화합물들을 들 수 있다.
Figure 112000023712964-pct00045
(화합물 17) (화합물 18)
Figure 112000023712964-pct00046
(화합물 19)
Figure 112000023712964-pct00047
또다른 실시 형태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 및 Ie의 p38의 억제제를 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 Ia의 대표적인 합성 반응식은 이하에 도시한다.
반응식 1 내지 3은 W가 아미노, 카르복실 또는 알데히드 작용기인 화합물의 제조 방법을 예시한 것이다. 각 경우, 구체적 부는 문헌에 공지된 화학 기술을 통해 변성시킬 수 있다. 예를 들어, 최종 아민 화합물 D 및 N(각각 반응식 1 및 4)을 아실화, 설포닐화 또는 알킬화시켜, W가 전술한 범위 내에 있는 화합물을 제조할 수도 있다. 모든 반응식에서, 처음 물질 상의 L1 및 L2 기는 헤테로시클릭 고리 중의 질소 원자에 대해 오르토 위치에 존재하는 이탈기를 의미하는 것이다. 예를 들어, 화합물 A는 2,6-디클로로-3-니트로 피리딘일 수도 있다.
Figure 112000023712964-pct00048
반응식 1에서, W는 N(R2)SO2-N(R2)2, N(R2)SO2 -N(R2)(R3), N(R2)C(O)-OR2, N(R2)C(O)-N(R2)2, N(R2)C(O)-N(R2)(R3), N(R2)C(O)-R2 또는 N(R2)2 등의 아미노 유도화된 화합물 중에서 선택된다.
반응식 1에서, Q2 고리는 비아릴 화합물을 형성시키는 당업계에 알려진 많은 반응 중 하나를 이용하여 도입시킨다. 하나의 예는 아릴 리튬 화합물을 피리딘 중간체 A와 반응시키는 것일 수도 있다. 또는, 아릴 수소화주석 또는 아릴 붕산 등의 아릴금속 화합물을 PdO 촉매의 존재 하에 아릴 할라이드부(중간체 A)와 반응시켜 생성물 B를 형성시킬 수도 있다. 다음 단계에서는, 페닐 아세토니트릴 유도체 등의 Q1 치환된 유도체를 수소화나트륨, 나트륨 아미드, LDA, 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 임의 개수의 비친핵성 염기 등의 염기로 처리하여 시아노기의 알파 위치에서 양 성자를 제거할 수도 있으며, 이것은 차폐된 아미드 부를 나타낸다. 이어서, 이 음이온을 중간체 B와 접촉시켜 C를 형성한다. 이어서, 중간체 C의 니트릴 또는 등가의 기를 가수 분해시켜 아미드를 형성시키고, 니트로기를 환원 조건에 적용시켜 아민 중간체 D를 형성시킨다. 이어서, 중간체 D는 문헌에 공지된 아실화, 설포닐화 또는 알킬화 반응 등의 화학 반응을 통해 W로 정의된 다양한 작용기를 도입시키는 데 사용된다. 이 방법의 처음 두 단계의 위치 화학성(regiochemistry)에 따라, 처음 두 단계를 반대로 실시할 필요가 있을 수도 있다.
Figure 112000023712964-pct00049
반응식 2에서, W는 C(O)-R2, CH(OH)-R2, C(O)-N(R2)2 또는 C(O)-OR2 등의 카르복실 유도화된 화합물 중에서 선택된다.
반응식 2는 통상적으로 E 등의 카르복실 유도체가 출발 물질이라는 점을 제외하고는 반응식 1에 기재된 방법에 따라 진행한다. 처음 두 단계는 반응식 1과 동일한 방식이며, 반응식 1에서 언급한 바와 같이 구체적 실시예의 위치 화학성에 따 라 반대로 실시할 수도 있다. 중간체 G는 이들 처음 두 단계로부터 형성되며, 이 물질은 카르복실 중간체 H에 대해 언급한 바와 같이 가수분해 시킬 수도 있다. 이어서, 카르복실기를 정의된 W 치환기를 가진 유사체를 제조하는 것으로 문헌에 공지된 방법, 예를 들어 아실화, 아미드화 및 에스테르화에 의해 변성시킬 수도 있다.
Figure 112000023712964-pct00050
반응식 3에서, W는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2 또는 SO2N(R2)2에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되고, 단 W는 R3 치환된 C1 알킬이 아니다.
반응식 3에서는, 피리딘 유도체를 알데히드를 형성시킬 수 있는 많은 공지된 친전자제 중 하나에 의해 금속화시키고 담금질하여 중간체 I를 형성시킨다. 이어서, 알데히드를 차폐시켜 디메틸 아세탈 J를 형성시킬 수 있다. 이어서, 이 중간체를 반응식 1 및 2에 기재된 바와 같이 수행하여 Q1 및 Q2 치환기를 도입시킴으로써, 중간체 L을 형성시킨다. 전술한 바와 같이, 이들 2 단계는 특이적 위치 화학성에 따라 반대로 수행할 수도 있다. 이어서, L의 차폐된 알데히드를 탈보호시키고, 알킬화 및 환원적 아민화 등의 공지된 화합 반응을 이용하여 정의된 W 치환기를 가진 화합물을 형성시키는 데 사용할 수도 있다.
반응식 4 내지 6은, 표적 화합물이 Z=질소인 것이라는 점을 제외하고는 반응식 1 내지 3과 유사하다. 이들 반응식 4 내지 6의 단계들은, 페닐 아세토니트릴을 사용하는 알킬화 반응 대신 치환된 아닐린 유도체 등의 Q1 아민 유도체와의 반응을 수행한다는 것을 제외하고는 반응식 1 내지 3에서와 유사하다. 이어서, 분자의 아미드부를, 예를 들어 클로로설포닐 이소시아네이트에 의한 아실화 반응에 도입시킨다.
Figure 112000023712964-pct00051
반응식 4에서, W는 N(R2)SO2-N(R2)2, N(R2)SO2 -N(R2)(R3), N(R2)C(O)-OR2, N(R2)C(O)-N(R2)2, N(R2)C(O)-N(R2)(R3), N(R2)C(O)-R2 또는 N(R2)2 등의 아미노 유도화된 기 중에서 선택된다.
반응식 4에서는, 중간체 B(반응식 1에서 얻음)를, 예를 들어 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 아닐린 유도체로 처리한다. 또한, 필요에 따라, 이 일반 유형 반응의 반응성을 향상시키기 위해 팔라듐 촉매를 사용할 수도 있다. 이어서, 생성된 아민 유도체를 아실화시켜 중간체 M을 형성시킨다. 이어서, M의 니트로기를 환원시켜 N을 형성시킨 후, 반응식 1에 기재된 바와 같이 아미노기를 유도화시킬 수도 있다. 반응식 1 내지 3에 언급한 바와 같이, 치환기 Q1 및 Q2의 도입과 관련된 단계들은 구체적 화합물의 특이적 위치 화학성에 따라 반대로 수행할 수도 있다.
Figure 112000023712964-pct00052
반응식 5에서, W는 C(O)-R2, CH(OH)-R2, C(O)-N(R2)2 또는 C(O)-OR 2 등의 카르복실 유도화기 중에서 선택된다.
Figure 112000023712964-pct00053
반응식 6에서, W는 N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 또는 SO2N(R2)2로 임의 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 N(R')2, OR', CO2 R', CON(R')2, 또는 SO2N(R2)2로 임의 치환된 5원 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 중에서 선택되며, 단 W는 R3으로 치환된 C1 알킬이 아니다.
반응식 5 및 6은 일반적으로 전술한 절차를 따른다.
당업자는 반응식 1∼6을 이용하여 화학식 Ib, Ic, Id 및 Ie의 화합물을 합성할 수 있음을 알 것이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 따르면, 본 발명의 p38 억제제의 활성을 시 험관 내, 생체 내 또는 세포주 내에서 분석할 수 있다. 시험관 내 분석법으로는 활성화된 p38의 키니아제 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석법을 들 수 있다. 또 다른 시험관 내 분석은 억제제가 p38에 결합하는 능력을 정량 분석하는 것으로서, 결합 전에 억제제를 방사성 물질로 표지하고, 억제제/p38 복합체를 분리한 다음, 결합된 방사성 표지의 양을 측정하여 상기 능력을 측정하거나, 또는 신규 억제제를 공지의 방사성 리간드에 결합된 p38과 함께 항온 처리하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 억제 효과에 대한 세포 배양 분석에 의하면, 음성 대조군으로 처리한 세포와 비교하여 억제제로 처리한 세포에서 전혈 또는 그 세포 분획에서 생성된 TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8의 양을 측정할 수 있다. 이들 사이토킨의 레벨은 시판되는 ELISA를 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명의 p38 억제제의 억제 활성을 측정하는 데 유용한 생체내 분석은 마이코박테리움 부티리컴(Mycobacterium butyricum)에 의해 유도된 아쥬반트 관절염을 가진 래트에서의 뒷발 부종의 억제이다. 이에 대해서는 본 명세서에 참고로 인용하는 제이시 뵘 등의 문헌[J. Med. Chem., 39, pp. 3929-37 (1996)]에 기재되어 있다. 본 발명의 p38 억제제는 또한 동물 모델에서 관절염, 골흡수, 내독소 쇼크 및 면역 기능에 대해 분석할 수 있는데, 이에 대해서는 본 명세서에 참고로 인용하는 에이엠 배드거 등의 문헌[J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, pp. 1453-61 (1996)]에 기재되어 있다.
p38 억제제 또는 그 약학적 염은 동물 또는 인간에 투여하기 위한 약학 조성 물로 제형화할 수 있다. 상기 약학 조성물은 p38 매개 상태를 치료 또는 예방하기에 효과적인 양의 p38 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것으로서, 본 발명의 또 다른 실시 형태가다.
본 명세서에 사용된 "p38 매개 상태"란 p38이 기여하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 기타 유해한 상태를 의미한다. 이 상태로는 IL-1, TNF, IL-6 또는 IL-8 과다 생성에 의해 야기되는 것으로 알려진 상태를 포함한다. 그러한 상태로는 염증성 질환, 자가 면역 질환, 파괴성 골 질환, 증식성 질환, 전염병, 신경 퇴행성 질환, 알레르기, 발작시의 재관류/허혈, 심장마비, 맥관 유래 질환, 기관 저산소증, 혈관 과형성증, 심장 비대증, 트롬빈 유도 혈소판 응집증 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 관련된 상태를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질환으로는 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기 및 성인 호흡 곤란 증후군을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 자가 면역 질환으로는 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 당뇨병, 자가 면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선 또는 이식편 대 숙주 질환을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 파괴성 골 질환으로는 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종 관련 골질환을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 증식성 질환으로는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종 및 다발성 골수종을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 맥관성 질환으로는 고형 종양, 눈의 혈관 신생, 유아 혈관종을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 전염병으로는 패혈증, 패혈증성 쇼크 및 시겔라증을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 바이러스성 질환으로는 급성 간염 감염(예, A형 간염, B형 간염 및 C형 간염), HIV 감염 및 CMV 망막염을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 신경 퇴행성 질환으로는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈증 또는 외상성 손상에 의해 야기되는 신경 퇴행성 질환을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
"p38 매개 상태"로는 또한 발작시의 허혈/재관류, 심장마비, 심근 허혈증, 기관 저산소증, 혈관 과형성증, 심장 비대증 및 트롬빈 유도 혈소판 응집증이 있다.
또한, 본 발명의 p38 억제제는 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타제- 2(PGHS-2)(시클로옥시게나제-2(COX-2)로도 칭함)와 같은 유도 가능한 염증성 단백질 전구체의 발현을 억제할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 기타 "p38 매개 상태"로는 부종, 무통각증, 열병 및 통증, 예를 들어, 신경근 통증, 두통, 암 통증, 치통 및 관절염 통증을 들 수 있다.
본 발명의 p38 억제제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환으로는 또한 질환의 원인이 되는 것으로 생각되는 사이토킨(IL-1, TNF, IL-6, IL-8)에 의해 편리하게 분류할 수 있다.
따라서, IL-1 매개 질환 또는 상태로는 류마티스 관절염, 골관절염, 발작, 내독소증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 내독소에 의해 유도되는 염증 반응, 염증성 장질환, 결핵, 아테롬성 경화증, 근육 퇴행, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 활막염, 당뇨병, 췌장 β-세포 질환 및 알쯔하이머병을 들 수 있다.
TNF 매개 질환 또는 상태로는 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐렴 질환, 규폐증, 폐 유육종, 골흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염, AIDS, ARC 또는 악성 종양에 수반되는 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염 또는 발열증이 있다. TNF 매개 질환으로는 또한 바이러스성 감염, 예를 들어 HIV, CMV, 인플루엔자 및 포진; 및 렌티바이러스 감염(예를 들어, 말 전염성 빈혈 바이러스, 염 소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 미테(maedi) 바이러스를 들 수 있지만, 이에 국한되지 않음) 등의 수의학적 바이러스 감염; 또는 레트로바이러스 감염, 예를 들어 고양이 면역 결핍증 바이러스, 소 면역 결핍증 바이러스 또는 개 면역 결핍증 바이러스가 있다.
IL-8 매개 질환 또는 상태로는 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장 및 신장 재관류 손상, 성인 호흡 곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염과 같은 호중구의 대량 침습을 특징으로 하는 질환을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 사용하여 IL-1 또는 TNF에 의해 야기되거나 악화된 상태를 국소적으로 치료 또는 예방할 수 있다. 그러한 상태로는 염증이 생긴 관절, 습진, 건선, 햇빛 화상과 같은 피부 염증 상태, 결막염 등의 안염 상태, 발열, 통증 및 염증과 관련된 기타 상태를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 외에도, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 조성물에 사용하여 상기 질환들을 치료 또는 예방할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 무기 산, 유기 산, 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들이 있다. 적당한 산염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로 마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 옥살산 같은 다른 산은 자체로서는 약학적으로 허용 가능하지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 얻는 데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용할 수 있다. 적당한 염기로부터 유래한 염으로는 알칼리 금속(예, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예, 마그네슘), 암모늄 및 N-(Cl∼4 알킬)4+ 염이 있다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 개시한 화합물 중 임의의 염기성 질소 보유기를 4가화하는 것에 관한 것이다. 그러한 4가화에 의해 수용성, 지용성, 수분산성 또는 지분산성 생성물을 얻을 수 있다.
상기 약학 조성물에 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예를 들어, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예를 들어, 포스페이트), 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산들의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체 및 양모 지방을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 국소적으로, 직장 내로, 비강 내로, 구강 내로, 질 내로 또는 이식된 저장소 내로 투여할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "비경구"란 용어는 피하, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 활액 내, 흉골 내, 초 내, 간 내, 병변 내 및 두개 내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 용어이다. 본 발명의 조성물은 경구, 복강 내 또는 정맥 내로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 상기 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 알려진 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액 형태일 수 있다. 이용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매 의 예로는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액을 들 수 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로는 멸균된 고정유를 사용하는 것이 편리하다. 이 목적으로는 임의의 자극성이 적은 고정유, 예를 들어 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 사용할 수 있다. 올레산 및 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 올리브유 또는 캐스터유와 같은 천연의 약학적으로 허용 가능한 오일, 특히 그 폴리옥시에틸화된 오일과 마찬가지로 주사용 제제에 유용하다. 상기 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀젼 및 현탁액을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 통상 사용 되는 카르복시메틸셀룰로스 또는 유사 분산제와 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수도 있다. 트윈(Tween), 스판(Span) 및 기타 유화제와 같이 기타 통상 사용되는 계면활성제, 또는 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 통상 사용되는 생체 이용성 증가제를 제형화 목적으로 사용할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액(이에 국한되지 않음)을 비롯한 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 있다. 통상 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제를 투여하기도 한다. 캡슐형으로 경구 투여하는 데 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 수성 현탁액이 경구용으로 필요할 때는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요에 따라, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 활성 제제를 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 그러한 부형제로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 국소 투여에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관인 경우에, 특히 국소적으로 투여할 수 있다. 적당한 국소용 제제는 상기 영역 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에의 국소 투여는 직장 좌약 제제(상기 참조)로 또는 적당한 관장 제제로 수행할 수 있다. 국소 경피용 패치를 사용할 수도 있다.
국소 투여용 약학 조성물은 1종 이상의 담체 중에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 한편, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적합한 담체로는 광유, 모노스테아린산 소르비탄, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
안과용 약학 조성물은 등장성으로 pH가 조정된 멸균 염수 중의 미립자화된 현탁액 형태로 또는 바람직하게는 등장성으로 pH가 조정된 멸균 염수 중의 용액 형태로 염화벤질알코늄과 같은 방부제의 존재 또는 부재 하에 제형화할 수 있다. 한편, 안과용 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수도 있다. 그러한 조성물은 약학 제제 분야에 널리 알려진 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 기타 적당한 방부제, 생체 이용성을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액 형태로 제조할 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 형성할 수 있는 p38 억제제의 양은 치료 대상, 구체적 투여 방식에 따라 달라진다. 조성물은 그 조성물을 투여받는 환자에게 억제제가 하루에 체중 1 ㎏ 당 0.01∼100 ㎎의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화하는 것이 바람직하다.
임의의 특정 환자에 대한 구체적 투여량 및 치료 처방은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식사 형태, 투여 시간, 배출 속도, 약물 배합, 치료 의사의 판단과, 치료되는 구체적 질환의 경중을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 억제제의 양은 조성물 내 구체적 화합물에 따라서도 달라진다.
또 다른 실시 형태에 따르면, 본 발명은 전술한 약학 조성물 중 하나를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, p38 매개 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 "환자"라는 용어는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
상기 방법을 이용하여 염증성 질환, 자가 면역 질환, 파괴성 골질환, 증식성 질환, 전염병, 퇴행성 질환, 알레르기, 발작 시의 재관류/허혈, 심장마비, 맥관 유래 질환, 기관 저산소증, 혈관 과형성증, 심장 비대증, 트롬빈 유도 혈소판 응집증 중에서 선택되는 상태를 치료 또는 예방하는 것이 바람직하다.
또 다른 실시 형태에 따르면, 본 발명의 억제제를 사용하여 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방한다. 그러한 상태는 전술한 바와 같다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정 p38 매개 상태에 따라, 그 상태를 치료 또 는 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 약물을 본 발명의 억제제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 화학 요법제 또는 기타 증식 방지제를 본 발명의 p38 억제제와 배합하여 증식성 질환을 치료할 수도 있다.
상기 추가의 약제들은 p38 억제제 함유 조성물과 별도로 투여할 수도 있으며, 이러한 투여 형태는 여러 투여 처방 중 일부이다. 또한, 상기 약제는 단일 조성물 내에서 p38 억제제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수도 있다.
본 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록 이하 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 하는 것으로, 본 발명을 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 해석되어서는 아니됨을 이해하여야 한다.
실시예 1
p38 억제제 화합물 6의 합성
Figure 112000023712964-pct00054
-78℃의 LDA 용액(60 mmol, 40 mL)에 THF(30 mL, 건조 상태) 중의 2,6-디브로모피리딘 용액(40 mmol, 9.48 gms)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 포르메이트(400 mmol, 32.3 mL)를 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 포화된 염화암모늄(200 mL)을 첨가하고 이 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기층을 산 수용액 및 염기 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 결과로서 얻어진 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하고, n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출하여 화합물 1 (32 mmol, 8.41 mg)을 백색 고형물의 형태로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00055
화합물 1의 용액(13.08 mmol, 3.1 gms) 및 메탄올(50 mL) 중의 농축 황산(1 mL)을 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켜서 염기 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조 및 증발시켜 화합물 2(11.77 mmol, 3.63 mg)를 오일의 형태로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00056
t-부톡시드 용액(2.2 mmol, 2 mL)에 THF(2 mL, 건조 상태) 중의 2,6-디클로로아닐린 용액(1.0 mmol, 162 mg)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중의 화합물 2의 용액(1.0 mmol, 309 mg)을 첨가하여 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층 을 산 수용액 및 염기 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 결과로서 얻어진 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용해서 정제한 다음, n-헥산 중의 5% 아세톤으로 용출하여 화합물 3(0.33 mmol, 128 mg)을 오렌지색 고형물의 형태로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00057
o-톨릴붕산(0.34 mmol, 46 mg) 및 화합물 3(0.20 mmol, 80 mg)을 톨루엔/에탄올(5/1) 혼합물에 용해시켰다. 탈륨 카르보네이트(0.5, 235 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10 mg)을 용액에 첨가하고 이 현탁액을 30분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기층을 산 수용액 및 염기 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 결과로서 얻어진 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한 다음, 염화메틸렌 중의 5% 메탄올로 용출하여 화합물 4(0.17 mmol, 61 mg)을 백색 고형물의 형태로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00058
화합물 4의 용액(0.17 mmol, 61 mg) 및 염화메틸렌 (5 mL) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트(1 mmol, 141.5 mg)를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기층을 산 수용액 및 염기 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 결과로서 얻어진 물질은 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 이용해서 정제한 다음, n-헥산 중의 5% 아세톤으로 용출하여 화합물 5(0.12 mmol, 46 mg)를 백색 고형물의 형태로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00059
나트륨 보로하이드라이드(1.0 mmol, 39.8 mg)를 메탄올(10 mL) 중의 화합물 5의 용액(0.12 mmol, 46 mg)에 첨가하여, 이 용액을 15분 동안 교반하였다. 반응은 물로 종결시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 유기층을 산 수용액 및 염기 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 결과로서 얻어진 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 6(0.08 mmol, 36 mg)을 백색 고형물의 형태로 얻었다.
화합물 6의 분광 데이타는 다음과 같았다:
-H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.90(d, 1H), 7.60(d, 2H), 7.5 - 7.3(m, 5H), 6.30(d, 2H), 4.5(s, 2H), 2.3(s, 2H).
p38 억제제 화합물 7의 합성
Figure 112000023712964-pct00060
화합물 4와 같은 방법으로 제조한 아미노 알콜(500 mg, 1.43 mmol)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민(433 mg, 4.29 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화아세틸(168 mg, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 진공 상태에서 증발시켰으며, 잔사를 10.0 mL의 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔(5.0 mL) 중의 20%의 포스겐 용액을 첨가하고 이 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 다음, 5.0 mL의 농축 수산화암모늄을 첨가하여 백색 고형물을 침전시켰다. 혼합물을 물에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgO4), 진공 상태에서 증발시켜서 205 mg의 우레아-아세테이트, 즉 화합물 7을 백색 고형물의 형태로 얻었다.
화합물 7의 분광 데이타는 다음과 같았다:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.80(d, 1H), 7.62 - 7.50(m, 2H), 7.25-7.0(m, 5H), 6.59(d, 1H), 5.1(s, 2H), 2.12(s, 3H). HRMS는 주요 피크로서 MH+ 434.2를 나타냈다.
p38 억제제 화합물 8의 합성
Figure 112000023712964-pct00061
화합물 6과 같은 방법으로 제조한 우레아-알콜(548 mg, 1.4 mmol)을 5.0 mL의 톨루엔에 용해시켰다. 톨루엔(5.0 mL) 중의 20% 포스겐 용액을 첨가하고 이 용액은 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 다음, 5.0 mL의 농축 수산화암모늄을 첨가하여 백색 고형물을 침전시켰다. 혼합물을 물에 붓고 톨루엔으로 추출하였다. 유기 추출물은 건조시키고(MgO4) 진공 상태에서 증발시켜서 284 mg의 카르바메이트, 즉 화합물 8을 백색 고형물의 형태로 얻었다.
화합물 8의 분광 데이타는 다음과 같았다:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.77(d, 1H), 7.55 - 7.45(m, 2H), 7.15 - 6.95(m, 5H), 6.50(d, 1H), 5.40(br s, 2H), 5.00(s, 2H). HRMS는 주요 피크로서 MH+ 435.1을 나타냈다.
실시예 2
p38 억제제 화합물 16의 합성
Figure 112000023712964-pct00062
1 당량의 2,6-디클로로피리딘-4-카르복실산을 THF에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시켜서 1 당량의 보란 디메틸 설파이드 복합체를 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조시키고 진공 상태에서 증발시켜서 화합물 9를 93% 수율로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00063
1 당량의 화합물 9를 염화메틸렌에 용해시켰다. 1 당량의 메틸 클로로메틸 에테르를 첨가하고, 이어서 1 당량의 에틸 디이소프로필아민을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 여러시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 물과 비혼화성인 용매로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 진공 상태에서 증발시켜서 화합물 10을 86% 의 수율로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00064
실온에서 1 당량의 칼슘 t-부톡시드를 THF 중의 1 당량의 2,6-디클로로페닐 아세토니트릴 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, THF 중의 디클로로피리딘, 즉 화합물 10의 용액을 첨가하였다. 한시간 반 동안 교반한 다음, 혼합물을 수용성 염화암모늄에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 건조시키고 진공 상태에서 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 11을 79% 수율로 백색 분말의 형태로 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00065
아세탈, 즉 화합물 11을 농축 염산과 혼합하여 여러시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물과 비혼화성인 유기용매로 추출하였다. 추출물을 NaHC03 포화수용액 으로 세정한 다음 건조시키고, 진공 상태에서 증발시켜서 화합물 12를 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00066
니트릴, 즉 화합물 12를 농축 황산과 혼합하여 수분 동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물은 냉각시킨 다음, 얼음에 붓고, 여과하여 화합물 13을 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00067
1 당량의 클로로피리딘(화합물 13)을 1,2-디메톡시에탄에 용해시켰다. 여기에 1 당량의 3-클로로-2-메틸페닐붕산을 첨가하였다. 물속의 1 당량의 나트륨 카르보네이트 용액을 촉매 양의 테트라키스(트리스페닐포스핀)팔라듐(0)과 함께 첨가하였다. 이 혼합물은 여러시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물은 물에 붓고, 물과 비혼화성인 유기용매로 추출하였다. 추출물은 건조시키고 진공 상태에서 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제시켜서 화합물 14를 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00068
1 당량의 알콜(화합물 14)을 THF에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 당량의 메탄설포닐 클로라이드를 첨가한 후, 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 여러시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 물과 비혼화성인 용매로 추출하였다. 추출물은 건조시키고 진공 상태에서 증발시켜서 미정제의 메실레이트(화합물 15)를 얻었다.
Figure 112000023712964-pct00069
1 당량의 메탄설포닐 에스테르(화합물 15)를 THF에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 1 당량의 N-에틸 피페라진을 첨가하고, 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 이 용액을 여러시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 물과 비혼화성인 용매로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 순수한 아민(화합물 16)을 얻었다.
화합물 16의 분광 데이타는 다음과 같다:
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ9.85(br s,1H), 7.47(dd,1H), 7.42(d, 1H), 7.27(m, 5H), 6.75(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.7(br s, 1H), 3.5(ABq, 2H), 2.5 - 2.3(m, 10H), 2.3(s, 3H), 1.2(t, 3H).
실시예 2
곤충 세포에서의 p38 키나아제의 클로닝
인간 p38 키나아제의 두가지 접합 변형체인 CSBP1 및 CSBP2가 확인되었다. HeLa 세포 라이브러리(Stratagene)를 주형으로 이용하여 CSBP2 cDNA의 암호화 부위를 증폭시키는데 특수한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하였다. 폴리머라제 연쇄 반응 산물을 pET-15b 벡터(Novagen)로 클로닝하였다. 베큘로바이러스 전달 벡터인 pVL-(His)6-p38은 pET15b-(His)6-p38의 XbaI-BamHI 단편을 플라스미드 pVL1392(Pharmingen)중의 상보적인 위치에 서브클로닝하여 제조하였다.
플라스미드 pVL-(His)6-p38은 23-잔기의 펩티드(MGSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE)로 이루어진 재조합 단백질의 합성을 유도하는데, 여기서 LVPRGS는 p38의 아미노 말단에 융합된 트롬빈 절단 위치를 나타내며, DNA 서열화 작업 및 발현된 단백질의 아미노 말단 서열화 작업을 통해 확인할 수 있다. 스포도프테라 프루기페드라(Spodoptera frugipedra(sf9)) 곤충세포(ATCC)는 27℃에서 T-플라스크 내의 10% 태아 송아지 혈청이 보충된 TNM-FH 배지(Gibco BRL)를 이용해 단층 배양하였다. 오토그라파 캘리포니카(Autographa califonica) 핵의 폴리헤드로시스 바이러스의 선형 비루스성 DNA(Pharmingen) 및 전달 벡터 pVL(His)6-p38을 리포펙틴(Lipofectin)(Invitrogen)을 이용해서 로그 단계(log phase)에 있는 sf9 세포에 동시 감염시켰다. 개개의 재조합 베큘로바이러스 클론은 1%의 저융점 아가로스를 이용한 플라크 분석을 통해 정제하였다.
실시예 3
재조합 p38 키나아제의 발현 및 정제
트리코플러시아 니(Trichoplusia ni(Tn-368)) High-FiveTM 세포(Invitrogen)는 27℃, 진탕 플라스크 내에서 Excel-405 단백질이 없는 배지(JRH Bioscience)의 현탁액으로 배양하였다. 1.5×106 세포/ml 농도의 세포에 전술한 재조합 베큘로바이러스로 5회에 걸쳐 복수 감염시켰다. 재조합 p38의 발현 정도는 토끼 항p38 항체(Santa Cruz Biothechnology)를 이용한 면역 블라팅을 통해 확인하였다. p38의 발현 정도가 최대에 달하는 때인 감염 후 72 시간 후에 세포 덩어리를 모았다.
(His)6이 달린 p38을 발현하는 세포로부터 준비한 동결된 세포 페이스트를 5배 부피의 완충액 A(50 mM NaH2PO4 pH 8.0, 200 mM NaCl, 2 mM β-머캅토에탄올, 10% 글리세롤 및 0.2 mM PMSF)에 녹였다. 마이크로플루이다이저(microfluidizer)에서 물리적인 세포 파괴 작업을 수행한 후, 세포 용해물을 30,000×g로 30분 동안 원심분리하였다. 상등액을 TalonTM(Clontech) 금속 친화 수지를 이용해서 예상되는 p38 2 내지 4 mg당 수지 1 ml의 비율이 되게 하여 4℃에서 3 내지 5 시간 동안 간헐적으로 배양하였다. 그 후, 수지는 500×g으로 5분 동안 원심분리하여 침강시키 고, 완충액 A로 부드럽게 간헐적으로 세정하였다. 수지를 현탁시켜서, 컬럼(약 2.6×5.0 cm)에 붓고, 완충액 A + 5 mM 이미다졸로 세정하였다.
(His)6-p38은 완충액 A + 100 mM 이미다졸로 용출시켰으며, 이어서 4℃에서 2 리터의 완충액 B(50 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤, 2 mM DTT)로 투석하였다. p38 1 mg당 1.5 단위의 트롬빈(Calbiochem)을 첨가하여 20℃에서 2 내지 3 시간 동안 반응시켜서 His6 태그(tag)를 제거하였다. 트롬빈의 작용은 0.2 mM PMSF를 첨가하여 중단시키고, 그런 다음 전체 시료는 2 ml의 벤자미딘 아가로스(American International Chemical) 컬럼에 로딩하였다.
분획을 통해 흘러나온 유출물은 미리 완충액 B + 0.2 mM PMSF로 평형화시킨 2.6 ×5.0 cm의 Q-세파로스(Pharmacia) 컬럼에 직접적으로 로딩하였다. p38을 직선적으로 농도 구배가 형성된 컬럼 부피의 20 배의 완충액 B 중의 0.6 M NaCl로 용출시켰다. 용출된 단백질 피크를 모은 다음, 완충액 C(50 mM HEPES pH 7.5, 5% 글리세롤, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.2 mM PMSF)를 이용해 4℃에서 밤새도록 투석하였다.
투석된 단백질은 센트리프렙(Amicon)을 이용해 3 내지 4 ml가 되도록 농축시켜서 2.6 ×100 cm 세파크릴 S-100HR(Pharmacia) 컬럼에 적용하였다. 단백질은 35 ml/hr의 유속으로 용출되었다. 주요 피크를 모아서 20 mM DTT가 되도록 DTT를 첨가하고, 10 내지 80 mg/ml로 농축시킨 다음, 나누어서 -70℃로 동결시키든지, 그렇지 않으면 바로 사용하였다.
실시예 4
p38의 활성화
0.5 mg/ml의 p38과 완충액 B + 10 mM MgCl2, 2 mM ATP, 0.2 mM Na2VO4 중의 0.005 mg/ml의 DD-이중 돌연변이체 MKK6을 20℃에서 30분 동안 결합시킴으로써 p38을 활성화시켰다. 그 후, 활성화 혼합물을 1.0×10 cm 모노Q 컬럼(Pharmacia)에 로딩하였고, 직선적으로 농도 구배가 형성된 20 배의 컬럼 부피의 완충액 B중의 1.0 M NaCl로 용출시켰다. 활성화된 p38은 ADP 및 ATP 다음으로 용출되었다. 활성화된 p38 피크를 모아서 완충액 B + 0.2 mM Na2VO4 로 투석하여 NaCl을 제거하였다. 투석된 단백질에 4.0 M 포타슘 포스페이트 원액를 첨가하여 1.1 M이 되도록 조정하였고, 완충액 D(10% 글리세롤, 20 mM β-글리세로포스페이트, 2.0 mM DTT) + 1.1 M K2HPO4로 미리 평형화시킨 1.0×10 cm의 HIC(Rainin Hydropore) 컬럼에 로딩하였다. 직선적으로 농도 구배가 형성된 컬럼 부피의 20배의 완충액 D + 50 mM K2HPO4로 단백질을 용출시켰다. 이중으로 인산화된 p38가 주요 피크로 용출되었으며, 이를 모아서 완충액 B + 0.2 mM Na2VO4를 이용해 투석을 실시하였다. 활성화된 p38은 -70℃로 저장하였다.
실시예 5
p38 억제 분석
A. EGF 수용체 펩티드의 인산화 억제
이 분석은 10 mM MgCl2, 25 mM β-글리세로포스페이트, 10% 글리세롤 및 pH 7.6 100 mM HEPES 완충액으로 수행하였다. 대표적인 IC50을 결정하기 위해 전술한 모든 구성성분 및 활성화된 p38(5 nM)을 포함하는 원액을 준비하였다. 이 원액은 병에 나누어 담았다. 일정 부피의 DMSO 또는 DMSO 중의 억제제(반응에서의 DMSO 최종 농도는 5%)를 각각의 병에 주입하여 혼합하였고, 실온에서 15분 동안 항온 처리하였다. EGF 수용체 펩피드, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, 즉 p38에 의해 촉매화된 키나아제 반응(1)의 포스포릴 수용체를 각각의 병에 첨가하여 최종 농도가 200 μM이 되게 하였다. ATP(100 μM)에 의해 키나아제 반응을 개시시키고, 병들을 30℃에서 항온 처리하였다. 30분 후, 동일 부피의 10% 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하여 반응을 종결시켰다.
인산화된 펩티드는 HPLC 분석을 통해 정량하였다. 인산화되지 않은 펩티드로부터의 인산화된 펩티드의 분리는 각각 0.1 % TFA를 포함하는 물과 아세토니트릴의 2원 구배를 가진 역상(reverse phase) 컬럼(Deltapak, 5 ㎛, C18 100D, 부품 번호 011795) 상에서 수행하였다. IC50(50% 억제 효과를 나타내는 억제제의 농도)는 억제제 농도에 대해 남아있는 활성도%를 좌표로 그려서 결정하였다.
B. ATPase 활성의 억제
이 분석은 10 mM MgCl2, 25 mM β-글리세로포스페이트, 10% 글리세롤 및 pH 7.6 100 mM HEPES 완충액의 존재 하에서 수행하였다. 대표적인 Ki를 결정하기 위해, 활성화된 p38 반응의 ATPase 활성도에서 ATP에 대한 Km은 억제제가 없는 상태 및 두가지 농도의 억제제가 존재하는 상태에서 결정하였다. 원액은 전술한 모든 구성성분 및 활성화된 p38(60 nM)을 포함하도록 준비하였다. 이 원액은 병에 나누어 담았다. 일정 부피의 DMSO 또는 DMSO 중의 억제제(반응에서의 DMSO 최종 농도는 2.5%)를 각각의 병에 주입하여 혼합하였으며, 실온에서 15분 동안 항온 처리하였다. 다양한 농도의 ATP를 첨가하여 반을을 개시시킨 다음, 30℃에서 항온 처리하였다. 30분 후, 50 ㎕의 EDTA(0.1 M, 최종농도), pH 8.0로 반응을 종결시켰다. p38 ATPase 활성 산물인 ADP는 HPLC 분석을 통해 정량하였다.
ATP로부터의 ADP의 분리는 하기 구성 성분의 2원 용매 구배를 이용하여 역상 컬럼(Supelcosil, LC-18, 3 ㎛, 부품 번호 5-8985) 상에서 수행하였다: 용매 A - 8 mM 테트라부틸암모늄 히드로젠 설페이트(Sigma Chemical Co., 카탈로그 번호 T-7158)를 포함하는 0.1 M 포스페이트 완충액, 용매 B - 30% 메탄올을 포함하는 용매 A.
Ki는 억제제와 ATP 농도의 상관 관계의 비율 데이타로부터 결정하였다.
본 발명의 p38 억제제는 p38의 ATPase 활성을 억제시킬 것이다.
C. LPS에 의해 촉진된 PBMC의 IL-1, TNF, IL-6 및 IL-8의 생산 억제
억제제는 20 mM 원액으로부터 DMSO를 이용해 연속적으로 희석시켰다. 최소한 6개의 연속 희석액을 제조하였다. 그런 다음, 억제제 희석액 4 ㎕를 RPMI1640 배지/10% 태아 송아지 혈청 1 ml에 첨가하여 4×억제제 원액을 제조하였다. 4×억제제 원액은 80 μM, 32 μM, 12.8 μM, 5.12 μM, 2.048 μM, 0.819 μM, 0.328 μM, 0.131 μM, 0.052 μM, 0.021 μM 등의 농도로 이루어졌다. 4×억제제 원액은 사용 전에 37℃로 예열시켰다.
신선한 인간 혈액 버피(buffy) 세포는 Becton & Dickinson사의 Vacutainer CPT(4 ml의 혈액과 Mg2+/Ca2+가 없는 충분한 양의 DPBS로 튜브를 가득 채웠다) 내에서 1500×g로 15분 동안 원심분리하여 다른 세포로부터 분리하였다. Vacutainer 내에 형성된 구배의 상부에 위치하는 말초 혈액 단핵 세포들(PBMC)을 제거해서 RPMI1640 배지/10% 태아 송아지 혈청으로 두번 세정하였다. PBMC를 500×g으로 10분 동안 원심분리하여 모았다. 세포 총수는 Neubauer Cell Chamber를 이용하여 측정하였고, 세포는 세포 배양 배지(10% 태아 송아지 혈청이 보충된 RPMI 1640)에 4.8×106 세포/ml 농도가 되도록 첨가하였다.
대안으로, 항응고제를 포함하는 전체 혈액을 분석에 직접 이용하였다.
세포 현탁액 또는 완전 혈액 100 ㎕를 96-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 배치시켰다. 그런 다음, 4×억제제 원액 50 ㎕를 세포에 첨가하였다. 마지막으로, 50 ㎕의 리포폴리사카라이드(LPS) 작용 원액(세포 배양 배지 중의 16 ng/ml)을 첨가하여 이 분석에서의 LPS 최종 농도가 4 ng/ml이 되도록 하였다. 또한, 50 ㎕의 세포 배양 배지를 첨가하여 용기 제한인 총 분석 부피를 200 ㎕로 맞추었다. 그런 다음, PBMC 세포 또는 완전 혈액은 습윤 대기 하의 5% CO2, 37℃에서 밤새도록(12 내지 15 시간 동안) 배양하였다.
다음 날, 세포를 진탕기 위에서 3분 내지 5분 동안 혼합하고, 500×g으로 5분 동안 원심분리하였다. 세포 배양 상등액을 모은 다음, 제조업자의 지시에 따라 ELISA를 이용하여 IL-1b(R & D Systems, Quantikine kits, #DBL50), TNF-α(BioSource, #KHC3012), IL-6(Endogen, #EH2-IL6) 및 IL-8(Endogen, #EH2-IL8)의 수준을 분석하였다. ELISA 데이타는 IC50 값을 도출하였던 용량-작용 곡선을 생성하는 데 이용하였다.
본 발명의 다양한 p38 억제제에 대한 키나아제 분석("키나아제"; 상기 하위분류 A), LPS에 의해 촉진된 PBMC("세포") 중의 IL-1 및 TNF, 완전 혈액("WB") 중의 IL-1, TNF 및 IL-6의 결과는 하기 표 7에 제시한다.
화합물 분자량 키나아제 IC50 (μM) 세포 IL-1 IC50 (μM) 세포 TNF IC50 (μM) WB IL-1 IC50 (μM) WB TNF IC50 (μM) WB IL-6 IC50 (μM)
17 402.28 0.056 0.021 0.14 0.42 0.064 0.25
18 436.32 0.002 0.02 0.05 0.118 0.055 0.18
19 387.36 0.027 0.027 0.01 0.057 0.09 0.075
본 발명의 다른 p38 억제제 또한 EGF 수용체 펩티드의 인산화를 억제할 것이고, LPS에 의해 촉진된 PBMC 또는 완전 혈액에서 IL-8 뿐만 아니라 IL-1, TNF 및 IL-6의 생산을 억제할 것이다.
D. IL-1에 의해 촉진된 PBMC의 IL-6 및 IL-8의 생산 억제
이 분석은 IL-1b 작용 원액(세포 배양 배지 중의 2 ng/ml) 50 ㎕를 LPS 작용 원액 대신에 분석에 첨가한다는 것을 제외하고 전술한 것과 동일하게 PBMC에 대해 수행하였다.
세포 배양 상등액은 전술한 바와 같이 모으고, 제조업자의 지시에 따라 ELISA를 이용하여 IL-6(Endogen, #EH2-IL6) 및 IL-8(Endogen, #EH2-IL8)의 수준을 분석하였다. ELISA 데이타는 IC50 값을 도출하였던 용량-작용 곡선을 생성하는 데 이용하였다.
E. PBMC 내에서의 LPS에 의해 유도된 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 신타제-2(PGHS-2 또는 COX-2)의 억제
신선한 인간 혈액 버피 코트로부터 인간 말초 단핵 세포(PBMC)를 배큐테이너(Vacutainer) CPT(Becton & Dickinson) 내에서 원심분리를 통해 분리하였다. 15×106 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 50 U/ml 페니실린, 50 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 2 mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640을 포함하는 6-웰 조직 배양 접시에 접종하였다. 화합물들은 DMSO 내에서의 최종 농도가 0.2, 2.0 및 20 μM이 되도록 첨가하였다. 그런 다음, 효소 발현을 유도하기 위해 LPS를 최종 농도가 4 ng/ml이 되게 첨가하였다.
37℃, 5% CO2에서 밤새도록 배양한 후 세포를 긁어 모아서 원심분리하고, 상등액을 제거한 다음, 세포는 차가운 DPBS(Dulbeco's phosphate buffered saline, BioWhittaker)로 두번 세정하였다. 세포는 1 ㎕의 벤조나아제(Merck사의 DNase)를 포함하는 50 ㎕의 차가운 용해 완충액(20 mM 트리스-HCl, pH 7.2, 150 mM NaCl, 1% 트리톤-X-100, 1% 데옥시콜린산, 0.1% SDS, 1 mM EDTA, 2% 아프로티닌(Sigma), 10 ㎍/ml 펩스타틴, 10 ㎍/ml 루펩틴, 2 mM PMSF, 1 mM 벤자미딘, 1mM DTT)에 넣어 얼음 위에서 10분 동안 용해시켰다. 각 시료의 단백질 농도는 BCA 분석법(Pierce)과 송아지 혈청 알부민을 표준 시료로 사용하여 측정하였다. 그런 다음, 각 시료의 단 백질 농도는 차가운 용해 완충액으로 1 mg/ml이 되도록 조정하였다. 용해물 100 ㎕에 동일 부피의 2×SDS-PAGE 로딩 완충액을 첨가하고 시료를 5분 동안 끓였다. 단백질(30 ㎍/레인)은 4 내지 20%의 SDS-PAGE 구배 겔(Novex)상에서 크기 분리하였고, 이어서 20% 메탄올을 포함하는 Towbin 이전 완충액(25 mM 트리스, 192 mM 글리신) 중에서 100 mA로 2 시간 동안 전기영동하여 니트로셀룰로오스막으로 이동시켰다. 이동 후에, 막은 실온에서 블로킹 완충액(0.1% Tween-20이 보충된 DPBS 중의 5% 비지방 건조 우유)으로 1 시간 동안 전처리한 후, DPBS/0.1% Tween-20으로 세차례 세정하였다. 막은 모노클로날 항COX-2 항체(Transduction Laboratories)를 1:250으로 희석시킨 완충액에 넣어 4℃에서 밤새도록 항온 처리하였다. DPBS/0.1% Tween-20으로 세차례 세척한 후, 블로킹 완충액 내에 1:1000으로 희석된 호오스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)와 결합된 마우스 Ig에 대한 양 항혈청(Amersham)으로 실온에서 1 시간 동안 막을 항온 처리하였다. 그 후, 막을 DPBS/0.1% Tween-20으로 3차례 세척하였다. ECL 감지 시스템(SuperSignalTM CL-HRP Substrate System, Pierce)을 이용하여 COX-2의 발현 정도를 측정하였다.
본 출원인은 본 명세서에서 본 발명의 많은 실시 양태를 제시하였지만, 기본 구성은 본 발명의 방법을 이용하는 다른 실시 양태를 제공하기 위해 변경될 수 있음이 분명하다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 712006004110305-pct00104
    상기 식 중,
    Q1 및 Q2는 페닐이고;
    Q1이 나타내는 고리는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되고, 이들 치환기는 각각 할로 또는 C1∼C3의 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Q2가 나타내는 고리는 치환되지 않거나 4개 이하의 치환기로 치환되고, 이들 치환기는 각각 할로; C1∼C3의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 OR'에 의해 치환된 C1∼C3의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R'는 수소; (C1∼C3)알킬; 페닐 또는 할로, 메톡시, 메틸, 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐로부터 선택되며;
    R3은 5원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계, 또는 R4 또는 -C(O)R'에 의해 치환된 5원 내지 8원의 방향족 또는 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되며;
    R4는 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; OR', CO2R', 또는 CON(R')2에 의해 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 5원 내지 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계이고;
    R5는 수소; (C1∼C3)알킬; 또는 R3에 의해 치환된 (C1∼C3)알킬; 페닐 또는 메틸로 치환된 페닐; 또는 5원 내지 6원의 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되며;
    W는 H; N(R2)C(O)-N(R2)2; N(R2)2; C(O)-N(R2)2; (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬; 또는 N(R')2, OR', R3, OC(O)R2, OC(O)N(R2)2, -N(R4)(R5), 또는 -C(O)N(R5)(R2)로 치환된 (C1∼C4) 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬로부터 선택되고; 단 U가 W가 아니라면, W는 R3 치환된 C1 알킬은 아니고;
    R은 각각 -R2이며;
    R2는 수소, (C1∼C3)알킬, 또는 -N(R')2, -OR', -C(O)-N(R')2, -NSO2R4, -NSO2R3, -NC(O)R4, -C(O)R3, -C(O)N(R')(R4), 또는 R3에 의해 치환된 (C1∼C3)알킬로부터 선택되며;
    Y는 C이며;
    Z는 CH 또는 N이며;
    U는 R 또는 W 로부터 선택되며;
    V는 -C(O)NH2이며;
    헤테로시클릭 고리계 또는 헤테로시클릭 고리는 각각 N, O, S, SO 및 SO2 중에서 선택되는 이종 원자를 1개 내지 4개 포함하고;
    단, W가 수소이면, U는 수소가 아니며; 그리고
    W가 수소이고 U가 -R2 또는 -N(R2)2이면, R2 각각은 수소, (C1∼C3)알킬, 또는 -N(R')2, -OR', -C(O)-N(R')2로 치환된 (C1∼C3)알킬, 또는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Q1은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 -CH3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함하고, 상기 치환기 중 하나 이상은 오르토 위치에 있는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Q1은 2개 이상의 치환기를 포함하고, 이들 치환기는 모두 오르토 위치에 있는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Q1은
    Figure 112006047411782-pct00108
    Figure 112006047411782-pct00109
    Figure 112006047411782-pct00110
    또는
    Figure 112006047411782-pct00111
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Q1은 2,6-디플루오로페닐 또는 2,6-디클로로페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Q2는 3개 이하의 치환기를 포함하며, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Q2은
    Figure 112006047411782-pct00112
    Figure 112006047411782-pct00113
    또는 비치환된 페닐로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Q2은 페닐, 2-이소프로필페닐, 3,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸렌히드록시페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-메틸렌히드록시-4-플루오로페닐, 3-클로로-2-메틸렌히드록시, 3-클로로-2-메틸 또는 4-플루오로-2-메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, Y에 결합되어 있는 각 R 및 U가 수소 또는 메틸 중에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, U, W, 또는 U와 W가 아민기, 카르복실산기, 에스테르기, 아미드기, 또는 알콜, 아민, 카르복실산, 에스테르, 아미드 또는 헤테로사이클로 종결되는 1 내지 4개의 원자로 구성된 쇄인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, U, W, 또는 U와 W가
    Figure 712006004110305-pct00114
    ,
    Figure 712006004110305-pct00115
    Figure 712006004110305-pct00116
    Figure 712006004110305-pct00117
    Figure 712006004110305-pct00118
    Figure 712006004110305-pct00119
    또는
    Figure 712006004110305-pct00120
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, U, W, 또는 U와 W가
    Figure 112006047411782-pct00121
    Figure 112006047411782-pct00122
    또는
    Figure 112006047411782-pct00123
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 표 1 내지 표 6에 도시된 화합물들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 712006004110305-pct00124
    Figure 712006004110305-pct00125
    Figure 712006004110305-pct00126
    Figure 712006004110305-pct00127
    Figure 712006004110305-pct00128
    Figure 712006004110305-pct00129
  15. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112006047411782-pct00086
    상기 식 중,
    X는 H,
    Figure 112006047411782-pct00130
    또는
    Figure 112006047411782-pct00131
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고:
    Figure 112004019485061-pct00089
    상기 식 중,
    X는 NH2 또는 N(CH3)2 중에서 선택되는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112004019485061-pct00090
    상기 식 중,
    X는 OH, NH2 또는 N(CH3)2 중에서 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112004019485061-pct00091
    상기 식 중,
    X는 OH, NH2 또는 N(CH3)2 중에서 선택되는 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112006047411782-pct00092
    상기 식 중,
    X는 OH, NH2, N(CH3)2,
    Figure 112006047411782-pct00132
    또는
    Figure 112006047411782-pct00133
    로부터 선택되는 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112004019485061-pct00095
    상기 식 중,
    X는 H,
    Figure 112004019485061-pct00096
    인 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112004019485061-pct00097
    상기 식 중,
    X는
    Figure 112004019485061-pct00098
    인 것인 화합물.
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식이고 그리고,
    Figure 112004019485061-pct00101
    상기 식 중, X는
    Figure 112004019485061-pct00102
    인 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 어느 하나 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112000023712964-pct00103
  25. 제1항 내지 제8항, 제10항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 염증성 질환, 자가 면역 질환, 파괴성 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 시겔라증, 바이러스성 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈증, 알레르기, 발작 시의 재관류/허혈, 심근 허혈, 신장 허혈, 심장마비, 고형 종양, 눈의 혈관 신생, 유아 혈관종, 기관 저산소증, 혈관 과형성증, 심장 비대증, 트롬빈 유도 혈소판 응집증, 부종, 열병, 무통각증, 또는 통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제8항, 제10항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 포함하는 염증성 질환, 자가 면역 질환, 파괴성 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 시겔라증, 바이러스성 질환, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈증, 알레르기, 발작 시의 재관류/허혈, 심근 허혈, 신장 허혈, 심장마비, 고형 종양, 눈의 혈관 신생, 유아 혈관종, 기관 저산소증, 혈관 과형성증, 심장 비대증, 트롬빈 유도 혈소판 응집증, 부종, 열병, 무통각증, 또는 통증의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환은 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식, 알레르기 또는 성인 호흡 곤란 증후군으로부터 선택되는 염증성 질환인 약학 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 질환은 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 당뇨병, 자가 면역 용혈성 빈혈, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 크론병, 건선 또는 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택되는 자가 면역 질환인 약학 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 질환은 골관절염, 골다공증 또는 다발성 골수종 관련 골질환으로부터 선택되는 파괴성 골질환인 약학 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 상기 질환은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종 또는 다발성 골수종으로부터 선택되는 약학 조성물.
  31. 제26항에 있어서, 상기 질환은 패혈증, 패혈증성 쇼크 또는 시겔라증으로부터 선택되는 약학 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 상기 질환은 급성 간염 감염, HIV 감염 또는 CMV 망막염으로부터 선택되는 바이러스성 질환인 약학 조성물.
  33. 제26항에 있어서, 상기 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병 또는 뇌 허혈증으로부터 선택되는 약학 조성물.
  34. 제26항에 있어서, 상기 질환은 발작 시의 재관류/허혈 또는 심근 허혈, 신장 허혈, 심장마비, 기관 저산소증 또는 트롬빈 유도 혈소판 응집증인 약학 조성물.
  35. 제26항에 있어서, 상기 질환은 부종, 열병, 무통각증 또는 통증인 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 상기 통증이 신경근 통증, 두통, 암 통증, 치통 또는 관절염 통증으로부터 선택되는 약학 조성물.
  37. 제26항에 있어서, 상기 질환은 고형 종양, 눈의 혈관 신생 또는 유아 혈관종 으로부터 선택되는 약학 조성물.
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