CZ20004172A3 - Heterocyklické inhibitory p38 - Google Patents

Heterocyklické inhibitory p38 Download PDF

Info

Publication number
CZ20004172A3
CZ20004172A3 CZ20004172A CZ20004172A CZ20004172A3 CZ 20004172 A3 CZ20004172 A3 CZ 20004172A3 CZ 20004172 A CZ20004172 A CZ 20004172A CZ 20004172 A CZ20004172 A CZ 20004172A CZ 20004172 A3 CZ20004172 A3 CZ 20004172A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
disease
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20004172A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300702B6 (cs
Inventor
Francesco Salituro
Vincent Galullo
Steven Bellon
Guy Bemis
John Cochran
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ20004172A3 publication Critical patent/CZ20004172A3/cs
Publication of CZ300702B6 publication Critical patent/CZ300702B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká inhibitorů p38, což je proteinkináza savců zahrnutá do' proliferace buněk, buněčné smrti a odezvy na extracelulární stimulaci. Vynález se také týká způsobů výroby těchto inhibitorů. Vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující inhibitory podle vynálezu a způsoby použití těchto kompozic při léčení a prevenci různých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Proteinkinázy jsou zahrnuty do různých různých reakcí buněk na extracelulární signály. V poslední době byla nalezena skupina proteinkináz aktivovaných mitogenem (MAPK). Členy této skupiny jsou Ser/Thr kinázy, které aktivují své substráty pomocí fosforylace [B. Stein a kol., Ann. Rep. Med. Chem., 34, strana 289-98 (1996)]. MAPK jsou samy aktivovány různými signály včetně růstových faktorů, cytokinů, UV záření a činidel vyvolávajících stres.
Jednou ze zvláště zajímavých MAPK je p38. p3 8, která je také známá jako protizánětlivé léčivo potlačující · cytokin vážící protein (CSBP) a RK, byla izolována z buněk pre-B myší, které byly transfekovány receptorem lipopolysacharidu (LPS), CD14, a indukovány LPS. p38 byla od té doby u člověka a myší izolována a sekvencována, stejně jako cDNA, která ho kóduje. Aktivace p38 byla pozorována u buněk stimulovaných stresem, jako je dráždění lipopolysacharidy (LPS), UV zářením, anisomycinem nebo osmotickým šokem a cytokiny, jako je IL-1 a TNF.
Inhibice kinázy p38 vede k blokování produkce jak IL-1, tak TNF. IL-1 a TNF stimulují produkci jiných prozánětlivých čito • · · · • ·· • · · · • ·.» · · kinu, jako je IL-6 a IL-8, a jsou zahrnuty do akutních a chronických zánětlivých onemocnění a do postmenopauzální osteoporózy [R.B. Kimble a kol., Endocrinol., 136, strany 3054-61 (1995)].
Na základě těchto zjištění se předpokládá, že p38, společně s dalšími MEPK, hraje roli při zprostředkování buněčné odezvy na zánělivé stimuly, jako je1hromadění leukocytů, aktivace makrofág/monocyt, resorpce tkáně, horečka, akutní fáze odezvy a neutrofilie. Kromě toho MAPK, jako je p38, jsou zahrnuty do rakoviny, hromadění krevních destiček vyvolaného trombinem, imunodeficitních onemocnění, autoimunních onemocnění, buněčné smrti, alergií, osteoporózy a neurodegenerativních onemocnění. Inhibitory p38 jsou také zahrnuty v oblasti regulace bolesti prostřednictvím inhibice indukce prostaglandinendoperoxidsyntázy-2. Další onemocnění související s nadprodukcí IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF jsou popsána v mezinárodní. patentové přihlášce WO 96/21654.
PCT patentová přihláška WO 97/33883 popisuje pyrimidinově sloučeniny substituované aminoskupinou pro použití při léčení onemocnění zprostředkovaných cytokinem. Evropské patentové přihlášky EP 0 337 943 a EP 0 337 944 popisují N-fenyl-N-pyrimidin-2-ylmočoviny, které mají herbicidní aktivitu a regulační aktivitu při růstu rostlin.
Již dříve byly provedeny pokusy o vývoj léčiv, která by specificky inhibovala MAPK. Například PCT patentová přihláška WO 95/31451 popisuje pyrazolové sloučeniny, které inhibují MAPK a zejména p38. Avšak účinnost těchto inhibitorů in vivo se stále zkoumá. PCT patentová přihláška WO 98/27098 také popisuje inhibitory p38, které zahrnují sloučeniny pyridinu.
Existuje tedy potřeba vyvinout jiné účinné inhibitory p38, včetně specifických inhibitorů p38, které by byly vhodné pro léčení různých onemocnění souvisejících s aktivací p38.
Pod ? t a t a, ,.yyná lezu
Předkládaný vynález řeší tento problém tím, že poskytuje sloučeniny, které mají silné inhibiční vlastnosti vůči p38.
Tyto sloučeniny mají obecné vzorce:
kde každá skupina Qx a Q2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém obsahující aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy nebo kombinace aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu.
Heterocyklický kruhový systém nebo nebo heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatomy, které jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku, atom síry, skupina SO a- skupina S02.
•Kruhy, které tvoří skupinu Qx jsou substituované 1 až 4 substituenty, přičemž každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující- 1 až 3 ·
• · ' · · atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R' nebo CONR'2; 0-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', C02R' nebo CONR'2;
skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina N02; skupina CO2R' ; skupina CONR1; skupina SR1; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(0)R4; skupina N (R') C (0) OR4; skupina N (R1) C (0) C (0) R4; skupina N (R') S (02) R4; skupina N(R')R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; nebo skupina N=C-N(R')j.
Kruhy, které tvoří skupinu Q2 jsou popřípadě substituované až čtyřmi substituenty, kdy každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupnou NR'2, OR', C02R' , S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2,
R3, nebo C0NR'2; 0-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; 0-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR1, C02R', S(O2)N(R')2,
N=C-N(R')2,· R3, nebo C0NR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; nitroěkupina; skupina C02R'; skupina CONR'; skupina R3; skupina OR3; skupina NR3; skupina SR3; skupina C(0)R3; skupina C(0)N(R')R3; skupina C(O)OR3; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; skupina N=C-N(R')2; nebo, kyanoskupina..
Q21 3e vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo petičlenný až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě Substituovaná skupinou NR'2, OR', C02R', C0NR'2, nebo O-P(O3)H2; 0-alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', C02R', C0NR'2, nebo OP(O3)H2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina OR4.; skupina 0-C02R4; skupina.
······· « to · · · · to··*·· ·· · ·
O-P(O3)H2; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N (R') C (0) R4 ; skupina N(R') C (O) OR4; skupina N(R') C (O) C (O) R4; skupina N(R')S(O2)R4; skupina N(R')R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; nebo skupina N=C-N(R')2; pod podmínkou, že Q2' není fenylová skupina popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří ; atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, ami’ noskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová 4 skupina.
R' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, ktepou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina.
' R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětičlenný až osmičlenný r
aromatický nebo nearomatický karbocyklický nebo heterocyklický , kruhový systém, kdy každý je popřípadě substituovaný skupinou
R1, R4, -C(0)R', -C(O)R4, -C(0)0R4 nebo -J; nebo osmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém obsahující aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy nebo kombinaci aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu, kdy každý je popřípadě substituovaný skupinou R', R4, -C(O)R', -C(0)R4, C(0)0R4 nebo -J. _ ·· ·· » (* <φ « | · « · » · · * » · · · ·· «*
R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR',
CO2R'
CON(R')2, nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný
SO2N(R2)2.
skupinou N(R')2í OR', CO2R', CON(R') nebo
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou R3; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou R3; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina; nitroskupina, amínoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina. . '
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina N (R2) SO2-N (R2) 2; skupina N (R2) SO2N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-OR2; skupina N (R2) C (0) -N (R2) 2; skupina N (R2) C (0) -N(R2) (R3) ; skupina N (R2) C (O)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH (OH)-R2 ; skupina C(O)N(R2)2; skupina 0(0)-OR2; skupina J; nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4' atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou N.(R')2, OR1, CO2R' , C0N(R')2, R3, SO2N(R2)2, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N (R4) (Rs) , C (0) N (R5) (R2) , -C(O)R5, -N (R2) C (0) N (R2) (R5) , -NC (0) OR5, OC (0) N (R2) (Rs) , nebo -J; pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocykffiínaž
4*
I * 4 4 ► 4 9 » » »4 <
» 4 9 4 «4 4 4 ·
lický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, nebo SO2N(R2)2; nebo osmičlenný až deseti členný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku.
W' je vybrána ze skupiny,, kterou tvoří skupina N(R2) -SO2-Q2; skupina N (R2) -CO2-Q2; skupina N (R2) -C (O) -Q2; skupina N(R2)(Q2); skupina G(O)-Q2; skupina CO2-Q2; skupina C (0) N (R2) (Q2) ; skupina C(R2)2Q2.
Každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -C (0) -N(R2) 2, skupina -S (02) -N (R2) 2, skupina -C(0)OR2 nebo skupina -C(O)R2, kde dvě sousední skupiny R jsou popřípadě vzájemně vázány a společně s každou skupinou Y, ke kterou jsou vázány, tvoří čtyřčlenný až osmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou -N(R')Z, -OR', SR', -C(0)N(R')2, -S (02) -N(R' )2, -C(O)-OR', -NSO2R4, -NSO2R3, -C(0)N(R')(R3) , -NC(0)R4, -N(R')(R3), -N(R')(R4), -C(0)R3, -C (O) N (R' ) (R4) ,
-N(R4)2, -C(0)N=C(NH)2 nebo R3.
Y je atom dusíku nebo atom uhlíku; kde pokud Y je atom dusíku, R nebo U, které jsou k němu připojeny, jsou volný elektronový pár. .
Z je skupina CH, atom dusíku, skupina C(OCH3), skupina C(CH3), skupina C(NH2), skupina C (OH) nebo skupina C(F).
• « « «
U je vybrána z R nebo W.
V je vybrána z -C(O)NH2, -P(O) (NH2)2Í nebo -SO2NH2.
A, B a C jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -CHR'-, skupina -CHR4-, skupina -NR'-, skupina -NR4- nebo skupina.-S-.
J je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina D, skupina -T-C(O)R', nebo skupina -OPO3H2.
D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří
nebo
T je buď atom kyslíku nebo skupina NH. .
G je buď aminoskupina nebo hydroxylová skupina.
V dalším provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické kompozice obsahující inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu. Tyto kompozice se mohou použít při způsobech léčení nebo prevence různých onemocnění, jako je rakovina, zánětlivá onemocnění, autoimunní onemocnění, destruktivní onemocnění kostí, proliferativní onemocnění, infekční onemocnění, virová onemocnění a neurodegenerativní onemocnění. Tyto kompozice jsou také vhodné při způsobech prevence buněčné smrti a hyperplazie, · a proto se mohou použít pro léčení nebo prevenci reperfuze/ ischémie při mrtvici, srdeční příhodě a hypoxii orgánů. Kompozice jsou také vhodné při způsobech prevence hromadění krevních destiček vyvolaného thrombinem. Všechny tyto výše popsané způsoby tvoří také součást podle předkládaného vynálezu^.
» · · · • Φ· • ΦΦ φφ · * • · · · φ ♦ · * φ φ * · · • · · · ·· φ ·
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají následující obecné vzorce:
Q, R νΥγυ γ W Q2
Q, R
VŽY^Y-U
Q?
(Ia) ,
Qi R vVru N' '2___B
C (Ic),
(Id) a db) , O
kde každá skupina Qx a Q2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický heterocyklický kruhový systém'nebo osmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém obsahující aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy nebo kombinaci aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu.
Kruhy, které tvoří skupinu Q1Z jsou substituované 1 až 4 substituenty, přičemž každý ze substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR2, OR, CO2R' nebo CONR2; O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R' nebo CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina N02; skupina CO2R' ; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(Oj)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N(R' ) C (O) OR4; skupina N(R') C (0) C (0) R4; skupina N(R')S • · · · ♦ .
(O2)R4; skupina N{R')R4; skupina N(R4 skupina OR4; skupina
Φ Φ Φ · »4 «
4 · 4.
4 4 4 · φ Φ β Φ « w ' 4 ·
OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; nebo skupina N=C-N(R')2.
Kruhy, které tvoří skupinu Q2, jsou popřípadě substituované až čtyřmi substituenty, kdy každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, nebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, nebo CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; nitroskupina; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina R3 ; skupina OR3; skupina NR3; skupina SR3; skupina C(O)R3; skupina C (O) N (R') R3; skupina C(O)OR3; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; skupina N=C-N(R')2; nebo kyanoskupina.
Q2' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž každý »
substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R' , CONR'2, nebo O-P(O3)H2; O-alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2,, OR', CO2R', CONR'2, nebo OP(O3)H2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina OR4; skupina OCO2R4; skupina O-P(O3)H2; skupina CO2R' ; skupina CONR'; skupina. SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N (R' ) C (0) OR4; skupina N (R' ) C (0) C (0) R4 ;
skupina N (R ') S (O2) R4; skupina N(R ') R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina OC(O)R4; skupina OP(O)3H2; nebo skupina N=C-N(R')2; pod podmínkou, že Q2' není fenylová skupina popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny,.
• 0 0 0 0 • 0 0
0·· • · * • » kyanoskupina,. nitmethylová skupina
......
kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, roskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, nebo ethylová skupina.
'
00»
00 · ♦ ·
0 0 *
0 0 0
0 0 0 » 0 0
R' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkenylová skupina Obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkínylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina.
R3.je vybrána ze skupiny,, kterou tvoří pětičlenný až osmičlenný aromatický nebo nearomatický karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, kdy každý je popřípadě substituovaný skupinou R', R4, -C(O.)R', -C(O)R4, -C(0)0R4 nebo -J; nebo osmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém obsahující aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy nebo kombinaci aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu, kdy každý je popřípadě substituovaný sku< pinouR', R4, -C(O)R', -C(O)R4, C (O) OR4 nebo -J.
R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, nebo SO2N(R2)2.
φφ φφ φ φ φ · φ φ φ · • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ •' · · · · φφ · • φφ® φ « * φ · φ
• φ • φ φ φ • · φφφ φφφ
Rs je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,· alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou R3; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou R3; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxy skup i na,. kyanoskupina; nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina.
W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina. N (R2) SO2-N (R2) 2; skupina N (R2) SO2N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (O)-OR2; skupina N (R2) C (0) -N (R2) 2; skupina N (R2) C (O) -N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (O)-R2; skupina N (R2) 2 ;> skupina C(O)-R2; skupina CH(0H)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; skupina J; nebo přímá' nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', C0N(R')2, R3, SO2N(R2)2, 0C(0)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(Rs), C(0)N(R5) (R2) , -C (0) R5, -N(R2)C(O)N(R2) (Rs) , -NC(0)0Rs, OC (O) N (R2) (Rs) , nebo -J; pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', C02R' , C0N(R')2í nebo SO2N(R2)2; nebo osmičlenný až desetičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', C02R', C0N(R')2, nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku.
· 0 « 0 ♦ 00 «
0 0«
0 *
0
0«0 000 <
«V ·· ♦ ♦ *
0 ♦
0 0 ·»0 0* 0 0
W' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina N(R2)-SO2-Q2; skupina N (R2) -CO2-Q2; skupina N (R2) -C (0) -Q2; skupina N(R2)(Q2); skupina C(O)-Q2; skupina CO2-Q2; skupina C(0)N(R2) (Q2) ; skupina C(R2)2Q2.
Každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -C (0)-N (R2) 2, skupina -S (02)-N(R2) 2, skupina -C(0)OR2 nebo skupina -C(0) R2, kde dvě sousední skupiny R jsou popřípadě vzájemně vázány a společně s každou skupinou Y, ke které.jsou vázány, tvoří čtyřčlenný až osmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
Pokud dvě skupiny R tvoří kruh společně se skupinami Y, ke kterým jsou vázány, bude odborníkům pracujícím v této oblasti zřejmé, že koncový atom vodíku z každé nekondenzované skupiny R nebude přítomen. Například pokud je kruhová struktura tvořena vazbou takových dvou skupin R dohromady, kde jedna je skupina -NH-CH3 a druhá je skupina -CH2CH3, jeden koncový atom vodíku na každé skupině R (vyznačený tučně) nebude přítomen. Proto má vznikající struktura vzorec -NH-CH2-CH2-CH2-.
R2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C (0)N(R')2, ,-S(02)-N(R')2/ -C(0)-0R', -nso2r4, -nso2r3, -C(0)N(R' )(R3) , -NC(0)R4, -N (R1 ) (R3) , -N (R1 ) (R4) , . -C (0) R3, -C (0) N (R ' ) (R4) ,
-N(R4)2, -C(0)N=C(NH)2 nebo R3.
Y je atom dusíku nebo atom uhlíku; kde pokud Y je atom dusíku, R nebo U, které jsou k němu připojeny, jsou volný elektronový pár.
ftftftft • ·
Z je skupina CH, atom dusíku, skupina C(OCH3), skupina skupina C(NH2), skupina C(OH) nebo skupina C(F).
««» ft 4 • · « · ft . ft ftft·· ftft ft • ft ftft • ♦ * ft · ftft · ftft ft • ft ft·
C(CH3) ,
U je vybrána z R nebo W.
V je vybrána z -C(O)NH2, -P(O) (NH2)2, nebo -SO2NH2.
A, B a C jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -CHR'-, skupina -CHR4-,. skupina NR'-, skupina -NR4- nebo skupina -S-.
J je.přímá nebo rozvětvená alkylová skupina . obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina D, skupina -T-C(O)R', nebo skupina -OPO3H2.
je vybrána ze skupiny,
O kterou tvoří
nebo
T je buď atom kyslíku nebo skupina NH.
G je buď aminoskupina nebo hydroxylová skupina.
Podle výhodného provedení je Qx vybrána z Eenylové nebo pyridylové skupiny obsahující 1 až 3 substituenty, kde nejméně jeden tento substituent je v poloze ortho a jmenované substituenty jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupina -CH3, skupina -0CH3, skupina -OH, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -0 (CH2) 2CH3,' skupina NH2., 3,4-methylendioxyskupina, skupina
N(CH3)2, -NH-S (0) 2-fenylová skupina, -NH-C (0) 0-CH2-4-pyridinová skupina, -NH-C (0) CH2-morfolinová skupina, skupina -NH-C(0)CH2N(CH3)2, -NH-C (0) CHj-piperazinová skupina, -NH-C (0) CH2-pyrrolidinová skupina, -NH-C(G)C(0)-morfolinová skupina, -NH-C(0)C(0)9 ·* ·· « « · ·
9 9 9 »
9 * 9 9 · • · · · ·
9·9 * * ·· • 9« ·
99 piperazinová skupina, -NH-C(0)C(0)-pyrrolidinová skupina, skupina -0-C (0) CH2-N (CH3) 2, nebo skupina -0-(CH2) 2-N (CH3) 2.
Ještě výhodnější je fenylová skupina nebo pyridylová skupina' obsahující nejméně 2 výše uvedené substituenty, které jsou oba v poloze ortho.
Některými příklady skupin Qr jsou:
»0 • 0
0
0 • 0 ····
0000
000 • 0 0
000 « «
ta · «» » • ta • · ta·
t ···
ta « ♦ •
ta · * ta
• 9 «tat • · · • ta
* ta ta « • ta • · « · « • ta ta
Nejvýhodněji je Qx vybrána ze skupiny, kterou tvoří'2-fluor-6trifluormethylfenylová skupina, 2,6-difluorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-chlor-4-hydroxyfenylová skupina, 2-chlor-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlor-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlor-3-aminofenylová skupina, 2,6.-dimethyl-4hydroxyfenylová skupina, 2-methoxy-3,5-dichlor-4-pyridylová skupina, 2-chlor-4,5-methylendioxyfenylová skupina nebo 2chlor-4-(N-2-morfolinoacetamido)fenylová skupina.
Podle výhodného provedení je Q2 fenylová skupina, pyridylová skupina nebo naftylová skupina obsahující 0 až 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoříatom chloru,' atom fluoru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina,, skupina -OCH3, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -SCH3, skupina -OCH3, skupina -C(O)OH, skupina -C(O)OCH3, skupina CH2NH2, skupina -N(CH3)2, -CH2-pyrrolidinová skupina a skupina CH2OH.
Některými příklady skupin ζ}2 jsou následující sloučeniny:
F • »9 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φφ
«9 Φ 9 ♦ Ml > 9 9 • # 9
Φ Φ a Φ Φ φ φ · ΦΦ
F
Cl
CH3-CH
CH3 /
CH3 CO2CH3
co2h co2h
N(CH3)2
r f
• ·
t nesubstituovaná 2-pyridylová lová skupina.
skupina nebo nesubstituovaná f enyNejvýhodnější jsou sloučeniny, kde Q2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-isopropylfenylová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 2-karbomethoxyfenylová skupina, 2-karboxyfgnylová skupina, 2-methyl-4-chlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-methyl enhydroxyf enylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2methyl-4-fluorfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupina, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-hydroxy-4-fluorfenylová skupina, 2-methylenhydroxy-4-fluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 3-chlor-2-methylenhydroxyskupina, 3-chlor-2-methylová skupina nebo 4-fluor-2-methylová skupina.
Podle dalšího výhodného provedení je každá skupina Y atom
uhlíku
Podle ještě výhodnějšího provedení je každá skupina Y atom
uhlíku a R a U připojené ke každé skupině Y je vybráno z atomu
vodíku a methylové skupiny.
444 ·
4 4 · • 4 4 4 · ♦ · • · · ♦ ·· 44
Podle dalšího výhodného provení je W 0 až 4atomový řetězec končící alkoholem, aminem karboxylovou kyselinou, esterem, amidem nebo heterocyklem.
Některými specifickými příklady skupin W jsou:
OH . HO'
HO
HO
HS
HO~
H2N„ h2n^IL h2n.
γ-οHN^^I HN^^j íf HN·^
Ό'^χ· · H2N'^O'^\ . ^^0^ , nh2 . H2N'
H2N' h2n h2n'
IZ
H0>
‘Ν'
H
H2N^xn/
H h2n^Xn/
H
H2N^/\.,x
HN
N.
*N'
H ηνΎ O . UAηνΎ • ·
HO' • ·
Nejvýhodněji je skupina.W vybrána z:
0 0000 ♦ ·
• 0 00 • 0 • «
0 0 0 0 0· 00
• ·
··«« « ··
U má stejná výhodná a nejvýhodnější provedení, jako W.
Podle ještě výhodnějšího provedení je každá skupina Y atom uhlíku a skupina W a/nebo U není atom vodíku.
Některá výhodná provedení jsou uvedena v tabulkách 1 až 6 níže:
4444 · · ··· • · · • · «»· ··· · • 44 ··
4 · · 4 «44« • 4 4 ♦ · ·
4 · · 4 «44 4« ·4
Tabulka 1
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo .Struktura
101 .ci ifY o 107 >ci ΙΐΊ^ °
o Μγ Cl V OjC N OL I 1 1Ί IT NHz hn^X 1 Y^n Xh OVxáVL/c
(i
102 108 Χ^χΟ f V O
WS XXXk II
Cl xk Y N CH, ci Y · g N II Γ3
T j A wMí O 0 O 1^ Ί'
o L VÍA F
103 A .Cl l· 0 109 x^/C: (lf í?
f Y χΚ
0 T «^N CH, γ. || ^2 Cl J\ 1 f f -γκΑΛΑ o^o Y η
o kX SF
104 (f^Y o 110 x- z° fV í?
vs I í
“'Χ'Χ'·, ° J XX Ύ ch, i P ΤίΊ ΎΥ o o l OS
0JL Υγ
wx
105 Y; 111 íVo
w ΧΝΗ, ΡΡγχΡ X NH,
o α Vh CH, Ά π X
η5Λν^Ο Όγ ff Y
Y
\x Y
106 (1 ίΓ 2 112. (TV ů
vv PxipJk
h/x ci V ''NH, Y^X^ NH, r 111 i
yÝ 2 JlfS
<χ!
H/r ^-Ύ X
·· «Μ «··· ·· » · · + · ·
• ♦ ·· · ·· ·· · · * · · · · · • · · · · · • · · · · • <·· ·· *·
Tabulka 2
Slouč. číslo Struktura Slouč. .číslo Struktura
113 XCI XX ° 119 |T -Cl ηρ o
LA H .-A Jk
y y nh2
c'r x fn> . CH 1 Cl X 3 r if
Jt 1 a X · σ xAX A
114 li ίΓ f? 120 /x/d i íř
LAJ Ύ LAJ 'nh2
cl (An LYJ χ Al* X) c,An A F A
U LA
115 -Ci. LY f 121 f Χχ^ o
LAA ci J\. H \—\ JxJk z A NH2
N II χ ( γ XX
h^/x -XzYA Ϊ 0*0 A AA JxA JLx1 u
116 -.Cl (TY íř 122 li XA*1 o
LAJ ^NHj Π Αχ 'nh2
°A CH, 7X a A
A AA JxA Aa
0 I
F
117 -Cl ifY í? 123 ii ''Χχ0 q
VSA H, |I \JxJ VNH2
alal Γ3 rS o X ci A. X F Ai
ιχ IA
118 />< -Cl LY í? 124 iT Y9 O
LJsjs |l AxJ
γ γ w 2 nh2
7A Cl A
ΎΊ r ii4 χ X X F
wx X AA AJ Vx
X\ 1
F \A.
- —
Tabulka 3
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
125 rv 131 Aj *3
LA Ίιη2 Y[ Nb
α X γ F Cl Λ
yS H2n\^\AALAsv
LA 'F V
126 í .Cl 1 ° 132 PA
[ γ L/A LíAA'· nh2
o Cl UL |T Γ’ ✓A F On i VALA AA >
127 oA Π T o 133 ίΓΎ íi
c AA \ci A aA. i 'nh2 CI A. /-1 A N CHj hoAvAA Ίί Ί .Cl
A 'F u
128 f -γαο 134 .Cl Af °
[1 nh2 γγΑ
,N=\ M1' H U i ř zxpLA ch3 A C,Á os .ci
129 |f ά A'o 135 ^s. .Cl fV II
|1
OjP Cl OL AA, jí ch3 A, a A, CH, N CH, 1 II 1 /‘v^vVyA „Cl
0 |[ u u
130 (TV -Cl 0 136 l^y”01 °
LA ^NH, ΥίίηΑ^ΝΗ2
hqt ·> “Λ N CH, TA α A 1
k sďA/ 1 1 YA .ct LUA
A U- O
Tabulka 4
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
137 y??rzZ^‘NH2 ΗΓ> Iií 1 „ 142 ^Υί^γχ^ΝΗ2 σ*·Α\
138 γγΜ 143 h°x^^ α X
139 144 γ^Υ^ΝΗ; Cl >OH HO^
140 /VQo HQ''^Z'’NZ''''i Cl f^N CHj CL-AxAz o 145 rrcl° γγ»! Cl r Ρ r0H
141 frc'° YY^nhj η CIíAj CH3 Γγ II i oj o O , 146 ΎΥΊ c, f f ρ» 0 VwVk Xíí^Vp
9 9 9
99 .1 ·· « • « ·
9 9
9 9 9
Tabulka 5
Slouč. číslo Struktura §louč. číslo Struktura
147 fl i[ 0 153 ' ďY'01 o
^VyvAí oP ocl(A m^nanJL Η H Άη2 N CH3 Vyci
*
148 ΓΎσ° 154 fTYaff
O Ay\, ciÁ ch,. LAA
Η,ΥΥ hsp α A AN\xAA CHj
u CIH u
149 o 155 íVí >
11 JL A LAJ >w2
0 JJ NH2
,A p °n r
V'\zV Υί
u Ά
150 156 ALA o
CJ 'n'^xnh2 L/L.JL,,,
f N nh2
F í An F A i
N Ytt
HO\x J u HCT Υ
151 γΆγ ,ci 157 Γτα°
LA ‘Λη2 NHz
Cl ρ I hnA a A ch3
ιΊί ^cYNjJk ACI
j w
HO'
152 Xlo 158 rvFo
A X γΑΑκ2 F X..
Cl z Am . F
( 9 tt A,
m Λ/
HO' J lxf hOÍ .
»·♦· • · ·
Tabulka 6
Slouč. číslo Struktura Slouč. číslo Struktura
159 1*^ 1 164
l ji Xh2 NH,
. F /X Π í F Λ
r A o V A
160 fíX XF 165 ifVs
'nh2 Μ-Λ NH,
F F f A II F
HO ú “F ° J A
161 c F T 0 9 nh2 F r A 166 i :9 NH, F 1 tx
162 9 x 0 1 ''N NH2 167 o Sr
F Ií An F χ II F
n -'jpS Xl H Tlí
HO^ XsA 'F •sX^p
163 9 -Fo ^n‘z^nh2-
F X F
Υί
H0\,
* * · » ·
999
Zvláště výhodná provedení tvoří:
kde X je atom vodíku, skupina
O
NH
O
O O \\ // \ NH , (5 O \\ //
V N , nebo
Zvláště výhodná provedení tvoří:
X kde X je aminoskupina nebo skupina N(CH3)2;
• ♦
F nebo F kde X je hydroxylová skupina, aminoskupina nebo N(CH3)2.
Další zvláště výhodná provedení tvoří skupina
X kde X je je hydroxylová skupina, aminoskupina nebo N(CH3)2, skupina skupina
O 0 W /;
S s S
V ^2
O o w // ϊ /.
V N nebo
Další zvláště výhodná provedení tvoří
kde X je
Další zvláště výhodná -provedení tvoří
• · • · ··
< · · * · • · · · » φ φ · « · « · kde X je
Nejvýhodnšjš£ provedení tvoří:
(Sloučenina 17) (Sloučenina 18) • ·
Φ φ φ φ
• ·Φ · · • Φ φ · φ ·
φ · ·· φ
Φ · * •
• <♦ •
φφ φφφ φφφ • φ
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsoby výroby výše definovaných inhibitorů p38 vzorce Ia, lb, Ic, Id a Ie. Dále jsou uvedena reprezentativní schémata syntézy sloučeniny vzorce Ia.
Schémata 1 až 3 ilustrují přípravu sloučeniny, kde W je bud' amínoskupina, karboxylová skupina nebo aldehydová funkční skupina. V každém případě se muže příslušná skupina modifikovat « pomocí postupů, které jsou známé z chemické literatury.
Například konečné aminosloučeniny D a N (schémata 1 a 4) se mohou acylovat, sulfonylovat nebo alkylovat za získání sloučeniny patřících do rozsahu ' W. Ve všech schématech znamenají skupiny Lx a L2 u výchozích látek odstupující skupiny v poloze prtho k atomu dusíku na heterocyklickém kruhu. Například může být sloučeninou A 2,6-dichlor-3-nitropyridin.
• to · · to • toto
Schéma 1
Y=Y Ll_^“N°2 N-\ l2
A
D
Ve schématu 1 je W vybrána z aminoderivatizovaných sloučenin, jako je N(R2)SO2-N(R2)2; N(R2)SO2-N(R2) (R3) ; N (R2) C (0)-OR2; N(R2)C(0) -N(R2/2; N(R2) C (0) -N(R2) (R3) ; N (R2) C (O)-R2; nebo N (R2) 2 .
Ve schématu 1 se kruh Q2 zavádí za.použití jedné z mnoha reakcí, které jsou odborníkům pracujícím v této oblasti známé pro přípravu biarylových sloučenin. Příkladem může být reakce 'aryllithiových sloučenin s pyridinovým meziproduktem A. Alternativně se může arylmetalická sloučenina, jako je arylstannan nebo arylboronová kyselina, reagovat s arylhalogenidem (meziprodukt A) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, kde je palladium v oxidačním stavu 0, za vzniku produktu Β. V dalším kroku se může Qx substituovaný derivát, jako je derivát fenylacetonitrilu, reagovat s baží,· jako je hydrid sodný, amid sodný, LDA, lithiumhexamethyldisilazid nebo s jakoukoli jinou nenukleofilní baží, čímž se deprotonuje poloha alfa vzhledem ke kyanoskupinš, která představuje chráněnou amidovou skupinu. Tento anion se potom uvede do styku s.meziproduktem B za vzniku sloučeniny C. Nitrilová nebo ekvivalentní skupina meziproduktu • ·
I 0 0 « •» ** • 00 a
• *· « · · 0 0 0'
C se potom hydrolyzuje za vzniku amidu a nitroskupina se redukuje za vzniku aminového meziproduktu D. Meziprodukt D se potom použije pro zavedení různých funkčních skupin pomocí W prostřednictvím acylační, sulfonylační nebo alkylační reakce, které jsou dobře známé z literatury. V závislosti na regiochemii prvních dvou kroků tohoto postupu může být nutné provést u těchto prvních dvou kroků reverzi.
Schéma 2
Li
CO2CHel-2
Lf—4 —CO2CH3
Q-2
Y=Y
Derivatizace karboxylové skupiny Q1 —0^n-C02H
NH2 Q2 H
Ve schématu 2 je W vybrána ze sloučenin derivátizovaných na karboxylové skupině, jako je skupina C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(0)N(R2),; nebo C(O)OR2.
Schéma 2 obecně odpovídá postupům popsaným ve schématu 1 kromě toho, že výchozí látkou je karboxylový meziprodukt, jako je E. První dva kroky jsou stejné, jako ve schématu 1 a, stejně jako je uvedeno pro schéma 1, se může v závislosti na regiochemii jednotlivých příkladů provést reverze. Po těchto prvních dvou krocích vzniká meziprodukt’ G, který se může hydrolyzovat stejně, jako bylo uvedeno pro karboxylový meziprodukt H. Karboxylová skupina se potom může modifikovat podle známých • · β
postupů (jako je acylace, amidace a esterifikace) analog s definovanými substituenty W.
za získání • · · » '»·
4» · » ·« ·· φ - φ * * • · · *.
• · * · • · * · ·♦ *·
Schéma 3
Ve schématu 3 je skupina W vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterócyklický kruhový ; systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2., OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku.
Ve schématu 3 se pyridinový derivát metaluje a rozloží jedním z mnoha známých elektrofilů, které mohou generovat aldehyd, za vzniku meziproduktu I. Aldehyd se může chránit ve formě dimethylacetalu J. Tento meziprodukt se potom zpracuje podle postupu popsaného ve schématu 1 a 2 a zavedou se tak substituenty £>! a Q2 a získá se meziprodukt L. Jak bylo uvedeno výše, může se v závislosti na specifické regiochemii provést r-everze.ft · ·· • ♦ « • 9 « • 9 « » · ♦ ·'· <·
Z chráněného aldehydu L se může potom odstranit chránící skupina a muže se použít pro přípravu sloučenin s definovanými substituenty W za použití známých postupu, jako je alkylace a redukční aminace.
Schémata 4 až 6 jsou podobná, jako schémata 1 až 3 kromě toho, že jsou cílovými sloučeninami sloučeniny, kde Z je atom dusíku. U těchto schémat se kroky paralelní se schématy 1 až 3 kromě alkylace za použití fenylacetonitrilu nahradí reakcí s derivátem Qx aminu, jako je substituovaný derivát anilinu. Amidová část molekuly se potom podrobí acylační reakci například s chlorsulfonylisokyanátem.
Schéma 4
Lť
9.
Ve schématu 4 je W vybrána ze skupin s derivátizovanou aminoskupinou, jako je skupina N (R2) SO2-N (R2) 2; N (R2) SO2-N (R2). (R3) ; N(R2) C(O) -OR2; N (R2) C (0)-N (R2) 2; N (R2) C (0) - (R2) (R3) ; N (R2) C (0)-R2; nebo N (R2) 2.
Ve schématu 4 se meziprodukt B (ze schématu 1) reaguje například s derivátem anilinu v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný. Dále se může v případě potřeby pro zlepšení reaktivi• * • ta • «*·· «« ta ♦ ··· ta »
*<· • ·♦ • ta * ♦ · • * ♦ • » ♦ ♦· · ♦ ty u tohoto obecného typu reakcí použít palladiový katalyzátor. Získaný aminový derivát se potom acyluje za získání meziproduktu M. Nitroskupina skupiny M se potom redukuje za vzniku skupiny N a aminoskupina se potom může derivatizovat podle postupu popsaného ve schématu 1. Jak bylo uvedeno pro schémata 1 až 3, může se po krocích.zahrnujících zavedení skupin Qx a Q2 provést v závislosti na specifické regiochemii příslušných sloučenin provést reverze.
Schéma 5
Ve schématu 5 je skupina W vybraná ze skupin derivátizovaných na karboxylové skupině, jako je skupina C(O)-R2; CH(OH)-R2; C(O)-N(R2)2; nebo C(O)-OR2.
£ « ♦·*« 44 4
4 44 «4 44
4* · 4 4
4 » • φ 4 4 «
4 4 ’ • 4 4 · '
1)Ql—NH2 Qi (=/ pCHa
-- HN-<\ /—C
2) hydrolýza Ν—ξ OCH3
Í2
Q
Ve schématu 6 se skupina W vybrána ze skupiny, kterou tvoří přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R?)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, R3 nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku.
Schémata 5 a 6 obecně popisují postupy popsané výše.
Odborníků pracujícím v této oblasti bude zřejmé, že se schémata 1 až 6 mohou použít pro syntézu sloučeniny obecného vzorce lb,
I c, I d a I e.
Podle dalšího provedení podle předkládaného vynálezu se může aktivita inhibitorů p38 podle vynálezu testovat, pomocí in vitro, in vivo testů nebo na buněčných kmenech. Mezi in vitro testy patří testy pro určení inhibice aktivity buď kinázy nebo ATPázy aktivované p38. Pomocí alternativních in vitro testů se kvantifikuje schopnost inhibitoru vázat p38 a tyto testy se mohou se provádět pomocí značení inhibitoru před navázáním radioizotopy, izolace komplexu inhibitor/p38 a určením množství radioznačené vazby nebo provedením kompetitivního pokusu, kdy se·nové inhibitory inkubují s p38 vázaným ke známým radioligandům.
• φφφ» «· ♦ • ··· • · · • · φφφ φφφ φ · • Φ ·· • * φ · φ φ φφφ φφφ φφ φ φ · φ · · ♦ φ · • · ♦ ·« φφ . φ •
φ φ • Φ
Buněčné kultivační testy inhibičního působení sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou určit množství TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8 produkovaného v úplné krvi nebo jejích buněčných frakcích v buňkách ošetřených inhibitorem ve srovnání s buňkami ošetřenými negativní kontrolou. Hladiny těchto cytokinů se' mohou určit za použití komerčně dostupného testu ELISA.
Mezi in vivo testy vhodné pro určení inhibiční aktivity inhibitorů p38 podle předkládaného vynálezu, patří potlačení otoku zadní končetiny u krys při arthritidš vyvolané Mycobacterium butyricum. Tento postup je popsaný v J.C. Boehm a kol., J. Med. Chem., 39, strana 3929-37. (1996), přičemž obsah tohoto článku zde uvádíme jako odkaz. Inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu se mohou také testovat na zvířecích modelech arthritidy, resorpce kosti, endotoxického šoku a imunitních funkcí, jak je popsáno v A.M. Badger, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 279, strany 1453-61 (1996), přičemž obsah tohoto článku zde uvádíme jako odkaz.
Inhibitory p38 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou formulovat do farmaceutických kompozic vhodných pro podávání savcům nebo člověku. Tyto farmaceutické kompozice, které obsahují množství inhibitoru p38, které je účinné pro léčení nebo prevenci onemocnění zprostředkovaných p38 a farmaceuticky přijatelný nosič, tvoří další provedení podle předkládaného vynálezu.
• ·«·· • · ·· ··.
·· ·» · ϊ 1 ϊ • · · · · * . * « · · · · • · » · · * ♦ ·« »·· *· ··
Termín „onemocnění zprostředkované p38 znamená podle vynálezu jakékoli onemocnění nebo jiný škodlivý stav, o kterém je známo, že při něm hraje určitou roli p38. Mezi tato onemocnění patří známé stavy způsobené nadprodukcí IL-1, TNF, IL-6 nebo IL-8. Mezi tyto stavy patří zánětlivé onemocnění, autoimunní onemoc-. nění, destruktivní onemocnění kosti, poruchy proliferace, infekční onemocnění, neurodegenerativní onemocnění, alergie, reperfuze/ischémie při mrtvici, srdeční příhody, angiogenní onemocnění, hypoxie orgánu, vaskulární hyperplazie, srdeční hypertrofie, hromadění krevních destiček způsobené thrombinem, a stavy související s prostaglandinendoperoxidsyntázou-2, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi zánětlivé onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, alergie a syndrom dýchacího stresu dospělých, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi autoimunní onemocnění, která se mohou léčit nebo. předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří glomerullonefritida, revmatoidní arthritida, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická thyroiditida, Gravesova nemoc, autoimunní gastritida, diabetes, autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, atopická dermatitida, chronická aktivní hepatitida, mystenia gravis, mnohočetná skleróza, zánětlivé střevní onemocnění, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, psoriáza nebo onemocnění štěp versus hostitel, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi destrukční onemocnění kosti, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří osteoporoza, osteoarthritida a kostní onemocnění související s mnohočetným myelomem, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi proliferativní onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří akutní myelogenní leukémie, chronická myelogenní leukémie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom a mnohočetný myelom, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi angiogenní onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří pevné nádory, oční neovaskulizace, dětské hemangiomy, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi infekční onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří sepse, septický šok a Schigellosa, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi virová onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří akutní hepatitické infekce (včetně hepatitidy A, hepatitidy B a hepatitidy C), HIV infekce a CMV retinitida, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Mezi neurodegenerativní onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, mozková ischémie nebo neurodegenerativní onemocnění způsobené traumatickými zraněními, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
„Onemocnění zprostředkovaná p38 také zahrnují ischémii/réperfuzi při mrtvici, srdeční záchvat, ischémii, myokardu, hypoxii orgánu; cévní hyperplazii, srdeční hypertrofii a hromadění krevních destiček způsobené thrombinem. , • · • 0000 0· · • · ·· « · * • · • 00 ··· • ♦ ·· ·· • · • · * *
0 00 · • »
Dále jsou inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu schopné inhibovat exprimaci indukovatelných prozánětlivých proteinů, jako je prostaglandinendoperoxidsyntáza-2 (PGHS-2), také známá jako cyklooxygenáza-2 (COX-2). Proto mezi další „onemocnění zprostředkovaná p38, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu, patří edém, analgesie, horečka a bolest, jako je neurosvalová bolest, bolest hlavy, bolest způsobená rakovinou, bolest zubů a arthritická bolest.
Onemocnění, která se mohou léčit nebo předcházet pomocí inhibitorů p38 podle předkládaného vynálezu může také spojovat cytokin (IL-1, TNF, IL-6, IL-8), o kterém se předpokládá, že je zodpovědný za tato;onemocnění.
Mezi stavy zprostředkované IL-1 tedy patří revmatoidní arthritida, osteoarthritida, mrtvice, endotoxemie a/nebo syndrom toxického. šoku, zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem, zánětlivá střevní onemocnění, tuberkulóza, atherosklerózadegenerace svalů, p.soriatická arthritida, Reiterúv syndrom, dna, traumatická arthritida, arthritida v důsledky zarděnek, akutní synovitida, diabetes, onemocnění buněk β pankreasu a Alzheimerova nemoc.
Mezi onemocnění zprostředkovaná TNF patří revmatoidní arthritida, reavmatoidní spondylitida, osteoarthritida, arthritida související s dnou a arthritická onemocnění, sepse, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepse, syndrom toxického šoku, syndrom dýchacího stresu dospělých, mozková malárie, chronické plicní onemocnění, silikózy, plicní sarkoisosa, resorpční onemocnění kosti, reperfuzní poranění, reakce štěp versus hostitel, odmítnutí allotransplantátu, horečka a myalgie způsobená infekcí, kachexie po infekci, AIDS, ARC' nebo zhoubné bujení, vznik jizev na tkáni, Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida nebo pyreze. Onemocnění zprostředkovaná TNF zahrnují také virové • · φ
♦ ΦΦ infekce, jako je HIV, CMV, chřipka a herpes; a veterinární virové infekce, jako je infekce lentivirem, včetněinfekce virem anemie u koní, virus arthritidy u koní, virus visna nebo virus maedi; nebo retrovirové infekce, včetně imunodeficitního viru koček, imunodeficitního viru hovězího dobytka nebo prasečího imunodeficitního viru, vynález se však neomezuje pouze na tato onemocnění...
Onemocnění nebo stavy zprostředkované IL-8 zahrnují onemocnění charakterizovaná masivní neutrofilní infiltrací, jako je psoriáza, zánětlivé střevní onemocnění, astma, srdeční a ledvinové reperfuzní poškození, syndrom dýchacího stresu dospělých, thrombóza a glomerulonefritida.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou dále použít místně pro léčení nebo prevenci onemocnění způsobených IL-1 nebo TNF. Mezi tyto stavy patří .záněty kloubů,, ekzémy, psoriaza, -zánětlivá onemocnění kůže, jako jsou spáleniny .od. slunce, zánět livá oční onemocnění, jako je konjunktivitida, pyreze, bolest, a další stavy spojené se záněty.
Dále se mohou v kompozicích pro léčení nebo prevenci výše uvedených onemocnění kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu použít také farmaceuticky přijatlené soli sloučenin podle vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin ' a baží. Mezi příklady vhodných solí kyselin patří acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, eťhansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, glykolát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid,- hydro--
φφφ φ φ φ
φ φφφ φ - bromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát,, palmoát, pektinát, persulfát,; 3-fenylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát, salicylát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Další kyseliny, jako je kyselina ščavelová, i když nejsou samotné farmaceuticky přijatelné, se mohou použít při přípravě solí vhodných jako meziprodukty při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Soli odvozené od vhodných bází zahrnují soli alkalických kovů (například sodíku a draslíku), soli kovů alkalických zemin (například hořčíku), amoniové soli a soli N-(alkyl)/. Předkládaný vynález také předpokládá kvarternizaci jakýchkoli skupin sloučenin podle vynálezu obsahujících bazický atom dusíku. Pomocí takové kvarternizace se mohou získat produkty, které jsou rozpustné nebo dispergovatelné v oleji nebo ve vodě.
Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, které se mohou použít v těchto kompozicích, patří iontoměniče, alumina, stearát hlinitý, lecitin, sérové proteiny, jako je lidský sérový albumin, pufrovací látky, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorban draselný, částečně glyceridované směsi nasycených rostlinných mastných kyselin, voda, soli nebo elektrolyty, jako je protaminsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, látky,založené na celulóze, polyethylenglykol, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a lanolin, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou podávat perorálně, parenterálně, pomocí inhalačního, spreje, místně, _rektál-.
• ·«»· »· · • 999 ·
• · I·· ··· • · · · • ♦ · · • 9 9 · φ · · · ·· 99 ně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictním implantovaného zásobníku. Termín „parenterálně zahrnuje podkožní, nitrožilní, nitrosvalové, intraartikulární, intrasynoviální, intrastenální, intrathekální, intrahepatické, intralesionální a intrakraniální injekční nebo infúzní techniky. Kompozice se s výhodou podávají perorálně, intraperitoneálně nebo nitrožilně.
Sterilní injektovatelné formy kompozic podle předkládaného vynálezu mohou být vodné nebo olejové suspenze. Tyto suspenze se mohou formulovat podle postupů) které jsou odborníkům pracujícím v·· této oblasti známé, za použití vhodných dispergačních nebo zvlhčujících činidel. Sterilními injektovatelnými přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných ředidlech nebo rozpouštědlech,. například jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přija- telná vehikula a rozpouštědla, která se mohou použít, patří isotonický roztok chloridu sodného, rozpouštědlo nebo suspendující médium oleje. Pro tento účel se může použít oleje, včetně syntetických mono nebo injektovatelných roztoků jsou vhodné kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jako jsou přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricínový olej, zejména jejich pólyTyto olejové roztoky nebo suspenze mohou ředidlo nebo dispergační činidlo alkohol jako je karboxymethylcelulóza nebo podobná dispergační činidla, která se běžně používají při formulování přijatlených dávkovačích forem obsahujících emulDále se běžně při výrobě farmaceuticky přijatelkapalných nebo jiných dávkových forem mohou pro formulace použít další běžně známá povrchově voda, Ringeruv roztok a Kromě toho se mohou jako použít sterilní, fixované jakákoli směs fixovaného diglyceridů. Při přípravě mastné kyseliny, jako je ethoxylované verze. také obsahovat jako s dlouhým řetězcem, farmaceuticky ze a suspenze ných pevných, účely jejich
• 9 ** • · ♦ ♦ · * • · · • · · ·· ·· ··· ··* ··»· • *· • - *
aktivní činidla, jako jsou Tween, Spán ' a další emulgační činidla nebo činidla zvyšující biologickou využitelnost.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou perorálně podávat v jakékoli perorálně přijatelné dávkové formě včetně tobolek, tablet, vodných suspenzí nebo roztoků, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. V případě tablet pro perorální použití se používají nosiče, jako je laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se také používají lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. Pro perorální podávání ve formě tobolek jsou vhodnými, ředidly laktóza·a kukuřičný škrob. Když .se perorální použití požaduje vodná suspenze, aktivní složka se smísí s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to nutné, mohou se přidat urřitá sladidla, příchutě nebo barviva.
Alternativně se farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou podávat ve formě čípků pro rektální podávání. Čípky se mohou připravit smísením činidla s vhodnou nedráždivou přísadou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě v rektu a proto taje v rektu za uvolnění léčiva. Mezi takové látky patří kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu , se mohou také podávat místně, zejména když je místem léčení plocha nebo orgán, který je snadno dostupný pro místní aplikaci, včetně onemocnění očí, pokožky nebo dolní části trávicího traktu. Vhodné místní přípravky se pro každé místo nebo orgán snadno připraví.
Místní aplikace do spodní, části trávicího traktu se může provést pomocí rektálních čípků (viz. výše) nebo pomocí vhodného klystýrového prostředku. Mohou se také použít místní transdermální náplasti.
• ··· • Φ φ • φφφ • ΦΦ ··*
ΦΦ φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ 9 · · ·
Φ Φ Φ · «Φ ··
Pro místní aplikaci se mohou farmaceutické kompozice formulovat do vhodné masti obsahující aktivní složku suspendovanou nebo rozpuštěnou v jednom nebo více nosičích. Nosiče pro místní podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují minerální oleje, kapalnou vazelínu, bílou vazelínu, propylenglykol, polyoxyethylen, sloučeniny polyoxypropylenu, emulgační vosk a vodu, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady. Alternativně se mohou farmaceutické kompozice formulovat jako vhodná voda (lotion) nebo krém obsahující.aktivní složky suspendované nebo rozpuštěné v jednom nebo více farmaceutických nosičích. Vhodnými nosiči 'jsou minerální olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady.
Pro oční použití se mohou farmaceutické kompozice formulovat jako mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH. nebo s výhodou jako roztoky v isotonické solném sterilním roztoku s upraveným pH buď s nebo bez konzervačních látek, jako je benzalkoniumchlorid. Alternativně se farmaceutické kompozice pro oční použi-tí mohou formulovat do mastí, jako je vazelína.
Farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu se mohou také podávat pomocí nosního aerosolu nebo inhalačním způsobem. Tyto kompozice se připravují pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti známé, jako jsou roztoky v šalinu, za použiti benzylalkoholu nebo jiné vhodné konzervační látky, látky usnadňující absorpci pro zvýšení biologické využitelnosti a/fiebo jiných běžných solubilizuj ících nebo dispergačních činidel ., . .
Množství inhibitoru p38, které se může kombinovat s materiálem nosiče za vzniku jednotlivé dávkové formy, se bude měnit v záφφ Φ· •
φ φ
φ φφ φφφ φφφ • ···· φφ · • φφφ • · • · φφφ ··· ' · ·· • φ φ φ φ φ φ φ vislosti na léčeném pacientovi a konkrétním použitém způsobu podávání. Kompozice se mohou formulovat tak, že se pacientovi, který má tuto kompozici dostávat, podává 0,01 až 100. mg/kg tělesné hmotnosti/den inhibitoru.
Je třeba poznamenat, že specifická dávka a režim léčení pro každého konkrétního pacienta bude záviset na mnoha faktorech, jako je aktivita konkrétní použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, dieta, doba podávání, rychlost vylučování, kombinace s jinými léky a úsudek ošetřujícího lékaře a závažnost konkrétního onemocnění, které se má léčit. Množství inhibitoru bude také záviset na konkrétní sloučenině v kompozici.
Podle dalšího provedení předkládaný vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence onemocnění zprostředkovaných p38, kdy tento způsob zahrnuje krok podávání jedné z výše popsaných kompozic pacientovi. Termín „pacient znamená podle vynálezu živočicha, s výhodou člověka.
S výhodou se tento způsob použije pro léčení nebo prevenci onemocnění vybraných zé zánětlivých onemocnění, autoimunních onemocnění , destruktivních onemocnění kosti, proliferativních onemocnění, infekčních onemocnění, degenerativních onemocněnní, alergií, reperfuze/ischémie při mrtvici, srdečních záchvatů, angiogenních onemocnění, hypoxie orgánu, cévní hyperplazie, srdeční hypertrofie a hromadění krevních destiček vyvolaného thrombinem.
Podle dalšího provedení se inhibitory podle vynálezu. použij i pro léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů zprostředkovaných IL-1, IL-6, IL-8 nebo TNF. Tato onemocnění jsou popsána výše.
• · ta ta ·· · • • • · • ·
ta · · · •
• • ta •
• • •
······ • · · - · ·
• ta ·· ·· « · · • ta · • · · • · · · ·· ··
V závislosti na příslušném onemocnění zprostředkovaném p38, které se má léčit nebo předcházet, se mohou společně s inhibitorem podle vynálezu podávat další léčiva, která se běžně podávají pro léčení nebo prevenci tohoto onemocnění. S inhibitory. p38 podle vynálezu se pro léčení proliferativních onemocnění mohou kombinovat například chemoterapeutická činidla nebo další antiproliferativní činidla.
Tato další činidla se mohou podávat odděleně od kompozice obsahující inhibitor p38, jako součást mnohočetného dávkovacího režimu. Alternativně mohou být tato činidla součástí jednotlivé dávkové formy, smísená s inhibitorem p38 v jedné kompozici.
Aby mohl být vynález lépe pochopen, jsou připojeny následující příklady. Je třeba poznamenat, že tyto příklady jsou určeny pouze pro ilustraci a v žádném ohledu neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza sloučeniny 6, která je inhibitorem p38 a, a
K roztoku 40 ml (60 mmol) lithiumdiisopropylamidu se při -78 °C přikape roztok 9,48 g (40 mmol) 2,6-dibrompyridinu v 30 ml suchého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -78 °C. Přidá se 32,3 ml (400 mmol) ethylformiátu a směs.se míchá další 2 hodiny při teplotě -78 °C. Přidá se 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se ohřeje na « · teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodnou kyselinou a bází. Získaná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetátu v n-hexanu a získá se 8,41 g (32 mmol) sloučeniny 1
2
Roztok 3,1 g (13,08 mmol) sloučeniny 1 a 1 ml koncentrované kyseliny sírové v 50 ml methanolu se zahřívá přes noc k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, neutralizuje se vodným roztokem báze a extrahuje se do ethylacetátu. Po sušení a odpaření organické vrstvy se získá 3,63 g (11,77 mmol) sloučeniny 2 ve formě bezbarvého oleje.
K roztoku 2 ml (2,2 mmol) t-butoxidu se přikape 162 mg (1,0 mmol) 2,6-dichloranilinu ve 2 ml suchgého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 309 mg (1,0 mmol) sloučeniny 2 v 5 ml tetrahydrofuranu a míchání pokračuje 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodnou kyselinou a bází. Organická vrstva se suší a odpaří se ve vakuu. Získaná látka. se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí % acetonu v hexanu a získá se 128 mg (0,33 mmol) sloučeniny 3 ve formě oranžové pevné látky.
• ft · · • ftft ··· ··· • · • ft • · • · · » ft·
mg (0,34 mmol) o-Tolylboronové kyseliny a 80 mg (0,20 mmol) sloučeniny 3 se rozpustí ve směsi toluenu a ethanolu 5/1. K roztoku se přidá 235 mg (0,5 mmol) uhličitanu thalného a 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) a suspenze se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny a báze. Organická vrstva se suší a odpaří ve vakuu. Získaná látka se čistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % methanolu v dichlormethanu a získá se 61 mg (0,17 mmol) sloučeniny 4 ve formě bílé pevné látky.
Roztok 61 mg (0,17 mmol) sloučeniny 4 a 141,5 mg (1 mmol) chlorsulfonylisokyanátu v 5 ml dichlormethanu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny a báze. Organická vrstva se suší a odpaří ve vakuu. Získaná látka se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí 5 % (0,12 mmol) sloučeniny 5 ve • ·· · • · · acetonu v hexanu a získá se 4 6 mg formě bílé pevné látky.'
39,8 mg (1,0 mmol) tetrahydridoboritanu sodného se přidá k roztoku 46 mg (0,12 mmol) sloučeniny 5 v 10 ml methanolu a roztok se míchá 15 minut. Reakční směs se rozloží vodou. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodným roztokem kyseliny a báze. Organická vrstva se suší a odpaří ve vakuu. Získaná látka se čistí pomočí velmi rychlé chromatografie za získání 36 mg (0,08 mmol) sloučeniny 6 ve formě bílé pevné látky.
Spektrální údaje pro sloučeninu 6:
3H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,90 (d, IH) , 7,60 (d,
2H), 7,5-7,3 (m, 5H), 6,30 (d, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,3 (s, 2H).
Syntéza sloučeniny 7, která je inhibitorem p38
500 mg (1,43 mmol) aminoalkoholu, který způsobem, jako sloučenina 4, se rozpustí v dá se 433 mg (4,29 mmol) triethylaminu^ se připraví 'stejným dichlormethanu. Připotom 168 mg (2,15 mmol) acetylchloridu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 10 ml toluenu. Přidá se 5,0 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu a roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a přidá se 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se vysráží bílá pevná látka. Směs se nalije do vody a extrahuje se toluenem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu a získá se 205 mg acetátumočoviny 7 ve formě bílé pevné látky.
Spektrální údaje pro sloučeniny vzorce 7:
:H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,80 (d, 1H) , 7,62-7,50 (m, 2H) , 7,25-7,0 (m, 5H) , 6,59 (d, 1H) , 5,l .(s, 2H) , 2,12 (s,
3H). Podle HRMS je MH* 434,2, což je hlavní pík.
Syntéza sloučeniny 8, která je inhibitorem p38
548 mg (1,4 mmol) acetátu-močoviny, který se připraví stejným způsobem, jako sloučenina 6, se rozpustí v 5,0 ml toluenu. Přidá se 5,0 ml 20% roztoku fosgenu v toluenu a roztok se dvě hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a přidá se 5,0 ml. koncentrovaného hydroxidu amonného, čímž se vysráží bílá pevná látka.
·· ·· ► •to· « ι ·· « » · · « » · « 4 • to to·
Spektrální údaje pro sloučeninu 8:
*H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,77 (d, 1H) , 7,55-7,45 (m, 2H) , 7,15-6,95 (m, 5H) , 6,50 (d, 1H) , 5,40 (šs, 2H) , 5,00 (s, 2H) . Podle HRMS je MH* 435,1 a je to, hlavní pík.
Příklad 2
Syntéza sloučeniny 16, která je inhibitorem p38 ho2c
Jeden ekvivalent 2·, 6-dichlorpyridin-4-karboxylové kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu.. Roztok se ochladí na 0 °C' a přidá se jeden ekvivalent komplexu boran-dimethylsúlfid. Roztok se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody aextrahuje se diethyletherem. Etherový extrakt se suší a. odpaří se ve vakuu a získá se 93% výtěžek sloučeniny 9.
Cl
Jeden ekvivalent sloučeniny 9 se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se jeden ekvivalent methylchlormethyletheru, potom jeden ekvivalent ethyldiisopropylaminu. Reakční směs se míchá několik hodin při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahuje se rozpouštědlem němísitelným s vodou. Extrakt se suší a odpaří se ve vakuu a získá se 86% výtěžek sloučeniny 10.
Jeden ekvivalent terc-butoxidu draselného se při teplotě místnosti přidá k roztoku jednoho ekvivalentu 2,6-dichlorfe.nylacetonitrilu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a přidá se roztok dichlorpyridinu 10 v tetrahydrofuranu. Po 1,5 hodině míchání se směs nalije do vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt.se suší a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí pomocí velmi rychlé chromatograf ie a získá se 79% výtěžek sloučeniny 11 ve formě bílého prášku. -
Acetal 11 se smísí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a míchá se několik hodin. Směs se extrahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se a odpaří se ve vakuu a získá se sloučenina 12.
* · • · ··· ···
Nitril 12 se smísí s koncentrovanou kyselinou sírovou a zahřívá se několik minut na 100 °C. Směs se ochladí, nalije se na led a filtruje se za získání sloučeniny 13.
···» • «·· • · ·
Jeden ekvivalent chlorpyridinu 13 se rozpustí v 1,2-dimethoxyethanu. Přidá se jeden ekvivalent 3-chlor-2-methylfenylboronové kyseliny. Přidá se roztok jednoho ekvivalentu uhličitanu sodného ve.vodě společně s katalytickým množstvím tetrakis(trifenylf osf in) palladia (0) . Směs se zahřívá několik hodin na 80 °C. Směs se nalije do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší, odpaří se ve vakuu a čistí se pomocí velmi rychlé chromatografie a získá se sloučenina 14 .
Jeden ekvivalent alkoholu 14 se rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se jeden ekvivalent methansulfonylchloridu a potom jeden ekvivalent triethylaminu. Roztok se míchá několik, hodin, nalije se do vody a extrahuje se rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší a odpaří se ve vakuu a získá se surový mesylát 15.
Jeden ekvivalent methansulfonylesteru 15 se rozpustí v tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se jeden ekvivalent N-ethylpiperazinu a potom jeden ekvivalent triethylaminu. Roztok se míchá několik hodin, nalije se do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Extrakt se suší, odpaří a čistí pomocí velmi rychlé chromatografie a získá se čistý amin 16. \
Spektrální údaje pro sloučeninu 16:
:H NMR (500 MHz, deuterochloroform) δ 9,85 (šs, 1H), 7,47 (dd, ΊΗ) , 7,42 (d, 1H) , 7,27 (m, 5H) , 6,75 (s, ΊΉ) , 5,95 (s, 1HJ , 5,7 (šs, 1H) , 3,5 (AB kvartet, 2H) , 2,5-2,3(m, 10H) , 2,3 (s, 3H) , 1,2 (t, 3H).
Příklad 3
Klonování kinázy p38 v buňkách hmyzu
Identifikují se dvě sestřihové varianty lidské kinázy p38, CSBPl a CSBP2. Pro rozšíření kódující oblasti CSBP2 cDNA za použití buněčné knihovny HeLa (Stratagene) jako templátu se použijí specifické oligonukleotidové primery. Produkt polymerázové řetězové reakce se klonuje do vektoru pET-15b (Novagen). Bakulovirový přenosový vektor, pVL-(His)6-p38, se konstruuje pomocí subklonování Xhal-BamHI fragmentu pET15b-(His)6-p38 do komplementárního místa v plasmidu pVL1392 (Pharmingen).
ΚΛ'&Λί'.'ΜϊΙ'ίίΚβΜ',*·:.
0 0»
00· » 0 0 4 »0 00
Plasmid pVL-(His)6-p38 řídící syntézu rekombinantního proteinu obsahujícího 23 peptidových zbytků (MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, kde LVPRGS je thrombinové štěpící místo) byl fúzován ve shodném čtecím rámci s N-koncem p3 8, což bylo potvrzeno sekvencováním DNA a sekvencováním N-konce exprimovaného proteinu. Jednovrstevná kultura hmyzích buněk Spodoptera frugiperda (Sf9) získaná z ATCC byla kultivována v médiu TNM-FH (Gibco BRL) s 10% fetálním hovězím, sérem v kultivačních lahvích typu T při 27 °C. Buňky Sf9 v logaritmické fázi růstu byly kotransfekovány lineární DNA na viru jaderné polyhedrózy Autographa califonica (Pharmogen) a přenosovým vektorem pVL-(His)6-p38 za použití Lipofectinu (Invitrogen). Jednotlivé rekombinantní bakulovirové klony byly čištěny plakovým testem pomocí 1% ágarózy s nízkou teplotou tání.
Příklad 4
Exprimace a čištění rekombinantní kinázy p38
Buňky Trichoplusia ni (TN-368) High-Five™ (Invitrogen) se kultivují v suspenzi proteinu Excel-405 bez média (LRH Bioscience) v třepací baňce při teplotě 27 °C. Buňky při hustotě l,5xlOs buněk/ml se infikují rekombinantním bacilovirem popsaným výše při multiplicitě infikování 5. Úroveň exprimace rekombinantního p38 se monitoruje pomocí imunopřenosu (immunoblotting) za použití králičí anti-p38 protilátky (Santa Cruz Biotechnology). Buněčná' hmota se sklidí 72 hodin po infikování, když úroveň exprimace dosáhne maximální hodnoty.
Zmrazená buněčná pasta z buněk exprimujících p38 značený (His)s sq- rozpustí v 5 objemech pufru A (50 mM NaH2PO4, pH 8,0, 200 mM NaCl, 2 mM β-merkaptoethanolu, 10 % glycerolu a 0,2 mM PMSF) . Po mechanickém roztrháni buněk v mikrofluidizéru se lyzát odstředúje 30 minut při 30 OOOxg. Supernatant se po částech U «iítóÍibk^íi!^^ °C s Talon™ (Clontech) kovovou 1 ml pryskyřice na 2 až 4 mg inkubuje 3 až 5 hodin při 4 afinitní pryskyřicí v poměru očekávaného p38. Pryskyřice se usazuje odstřeďováním 5 minut při 500xg a opatrně se promyje po částech pufrem A. Pryskyřice se suspenduje a nalije na kolonu (asi 2,6x5,0 cm) a promyje se pufrem A + 5 mM imidazolu.
(His)6-p38 se eluuje pufrem A + 100 mM imidazolu a potom se přes noc dialyzuje při 4 °C proti 2 litrům pufru B (50 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM β-glycerolfosfátu, 5 % glycerolu, 2 mM
DTT) . Značka His6 se odstraní přidáním 1,5 jednotky thrombinu (Calbiochem) na mg p38 a inkubuje se při 20 °C 2 až 3 hodiny. Thrombin se rozloží přidáním 0,2 mM PMSF a potom se celý vzorek nanese na kolonu 2 ml benzamidinagarózy (American International Chemical).
Získaná frakce se přímo nanese na kolonu 2,6x5,0 cm Q-Sepharose (Pharmacia) předem ekvilibrovanou v pufru B + 0,2 mM PMSF. p38 se eluuje dvacetinásobkem objemu kolony, lineárního gradientu 0,6M chloridu sodného a pufru B. Eluovaný protein se spojí a dialyzuje se přes noc při 4 °C proti pufru C (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 % glycerol, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,2 mM PMSF).
Dialyzovaný protein se koncentruje v Centriprep (Amicon) na 3 až 4 ml a nanese se na kolonu 2,6x100 cm Sephacryl (S-100HR) Pharmacia. Protein se eluuje při průtoku 35 ml/hod. Frakce obsahující hlavní produkt se spojí, upraví se 20 mM DTT, koncentrují se na 10 až 80 mg/ml a zmrazí se v alikvotech na -70 °C nebo se okamžitě použijí.· ^•jiď^-tá-Šžfť^iLSďS^aSi^.-žLž^ž^^ • ··· · ·» · • · ·· • ♦ • ·
9·« · «Φ • · · · ·· ·*
Příklad 5
Aktivace p38 rp38 se aktivuje smísením 0,5 mg/ml p38 s 0,005 mg/ml DD-dvojitý mutant MKK6 v pufru B + 10 mM MgCl2, 2 mM ATP, 0,2 mM Na2VO4 30 minut při 20 °C. Aktivační směs se nanese na kolonu 1,0x10 cm MonoQ (Pharmacia) a eluuje se lineárně gradientem 20 objemů kolony do l,0M NaCl v pufru B. Aktivovaný p3.8 se eluuje po ADP a ATP. Frakce obsahující aktivovaný p38 se spojí a dialyzují. se proti pufru B + 0,2 mM Na2VO4 za odstranění NaCl. Dialyzovaný protein se upraví na 1,1M fosforečnan draselný přidáním 4,0M zásobního roztoku a nanese se na kolonu l,0sl0 cm HIC (Raining Hydropore) předem ekvilibrovanou v pufru D (10 % glycerol, 20 mM β-glycerolfosf át, 2,0 mM DTT) + 1,1M K2HPO4. Protein se eluuje lineárním gradientem dvacetinásobku objemu kolony do pufru D + 50mM K2HPO4. Dvojnásobně fosforylovaný p38 se eluuje jako hlavní produkt a spojí se a dialyzuje se proti pufru B + 0,2mM Na2VO4. Aktivovaný p38 se skladuje při -70 '°C
Příklad 6
Test inhibice p38
A. Inhibice fosforylace EGF receptoru peptidu
Tento test se provádí za přítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM βglycerolfosfátu, 10 % glycerolu a 100 M pufru HEPES při pH,7,6. Pro určení ICS0 se připraví zásobní roztok obsahující všechny výše uvedené složky a aktivovaný p38 (5 nM). Zásobní roztok se po alikvotních dílech rozdělí do viálek. Do každé viálky se přidá pevný objem DMSO nebo inhibitoru v DMSO (konečná koncentrace DMSO ve směsi je 5 %), promíchá se a inkubuje se 15 minut při teplotě místnosti. Do každé viálky se přidá EGF re65
00·
00 • 0 0
000 • · •
• 00 ·· ·· • 0 0
0 0 • 0 0 <0
00 ceptor peptidu, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, akceptor fosforylu v kinázové reakci katalyzované p38 do konečné koncentrace 200 μΜ. Reakce kinázy se zahájí pomocí 100,μΐ ATP a viálky se inkubují při 30 °C. Po 30 minutách se reakční směs rozloží stejným objemem 10% kyseliny trifluoroctové.
Množství fosforylovaného peptidu se určí pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Oddělení fosforylovaného peptidu od nefosforylovaného peptidu se provede na koloně, s reverzní fází (Deltapak, 5 μηι, C18 100D, část č. 0117795) s binárním gradientem vody a acetonitrilu, kdy každý eluent obsahuje 0,1 % kyseliny trifluoroctové. IC50 (koncentrace inhibitoru poskytující 50% inhibici) se určí vynesením procentuální zbývající aktivity proti koncentraci inhibitoru.
B. Inhibice aktivity ATPázy
Tento test se provádí v přítomnosti 10 mM MgCl2, 25 mM βglycerolfosfátu, 10 % glycerolu a 100 mM HEPES pufrovaného na pH 7,6. Pro určení typické Ki se stanoví Km pro ATP v reakci ATPázové aktivity aktivované p38 v nepřítomnosti inhibitoru a v přítomnosti dvou koncentrací inhibitoru. Připraví se zásobní roztok obsahující všechny výše uvedené složky a aktivovaný p3.8 (60 nM) . Zásobní roztok se rozdělí: po alikvotních dílech do viálek. Do každé viálky se přidá pevný objem DMSO nebo inhibitoru v DMSO (konečná koncentrace DMSO v reakční směsi je 2,5 %) , promíchá se a inkubuje se 15 minut při teplotě místnosti. Reakce se zahájí přidáním různých koncentrací ATP a potom se inkubuje při .30 °C. Po 30 minutách se reakce rozloží přidáním 50 μΐ EDTA (konečná koncentrace 0,1 M) při pH 8,0. Množství produktu aktivity p38 ATPázy, ADP, se určí pomocí HPLC analýzy.
Oddělení ADP od ATP se dosáhne na koloně s reverzní fází (Supelcosil, LC-18, 3 μιη, část č. 5-8985) za použití binárního gradientu rozpouštědel o následujícím složení: rozpouštědlo A O,1M fosfátový pufr obsahující 8 mM tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (Sigma Chemical Co., katalogové číslo T-7158), rozpouštědlo B - rozpouštědlo A s 30 % methanolu.
Hodnoty Ki se určí z hodnot rychlosti jako funkce inhibitoru a koncentrace ATP.
Inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu ATPázy p38.
C. Inhibice produkce IL-1, TNF, IL-6 a IL-8 v PBMS stimulovaném LPS
Inhibitory se z 2 0 mM zásobního roztoku sériově zředí dimethylsulfoxidem. Připraví se nejméně 6 roztoků v sérii. Potom se připraví 4x zásobní roztoky inhibitoru přidáním 4 μΐ roztoku inhibitoru k 1 ml směsi RPMI1640 médium/10% fetální bovinní sérum. 4x zásobní roztoky inhibitorů obsahují inhibitor v koncentraci 80 μΜ, 32 μΜ, 12,8 μΜ, 5,12 μΜ, 2,048 μΜ, 0,819 μΜ, 0,328 μΜ, 0,131 μΜ, 0,052 μΜ, 0,021 μΜ a tak dále. 4χ zásobní roztoky inhibitoru se před použitím předehřejí na teplotu 37 °C.
Od ostatních buněk se ve Vacutainer CPT od společnosti Becton and Dickinson (obsahujícím 4 ml krve a dostatek DPBS bez Mg2+/Ca2+ pro naplnění zkumavky) oddělí frakce čerstvých humánních buněk buffy. Mononukleární buňky z periferní krve (PBMC), umístěné na povrchu gradientu ve Vacutainer, se odstraní a promyjí dvakrát směsí RPMI1640 médium/10% fetální bovinní sérum. PBMC se oddělí odstřeďováním. 10 minut při 5 00 x g. Celkový počet buněk se určí za použití Neubauer Cell Chember a buňky se • · « ♦ · » · · ·»··*· ··· φφ* · · ·* upraví na koncentraci 4,8x10® buněk/ml v buněčném kultivačním médiu (RPMI1640 doplněné 10% fetálním bovinním sérem).
Alternativně se přímo při testu použije úplná krev obsahující antikoagulant.
100 μΐ suspenze buněk nebo úplné krve se umístí do každé jamky 96jamkové mikrotitrační destičky. Potom se k buňkám přidá 50 μΐ 4x zásobního roztoku inhibitoru. Nakonec se přidá 50 μΐ pracovního zásobního roztoku lipopolysacharidu (LPS) (16 ng/ml buněčného kultivačního média) a získá se konečná koncentrace 4 ng/ml LPS při testu. Celkový objem kontrolního vzorku obsahujícího vehikulum se také upraví na 2 00 μΐ přidáním 50 μΐ buněčného kultivačního média. Buňky PBMC nebo úplná krev se potom inkubují přes noc (12 až 15 hodin) při teplotě 37 °C/5 % oxidu uhličitého ve vlhké atmosféře.
Následující den se buňky promíchávají 3 až 5 minut na třepačce a potom se 5 minut odstředují při 500xg. Supernatanty buněčné kultury se sklidí a pomocí ELISA se analyzuj i hladiny IL-Ιβ (R and D Systems, Quantikine kits, #DLB50), TNF-α (BioSource, #KH.C3012), IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) a IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) podle pokynů výrobce. Údaje ELISA se použijí pro generování křivky odezvy na dávku, ze kterých se odvozují hodnoty ICS0.
Výsledky testu kinázy („kináza; podsekce A, výše), IL-1 a TNF v PBMC buňkách stimulovaných LPS („buňky) a IL-1, TNF a IL-6 v úplné krvi („WB) pro různé inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 7 níže:
Tabulka 7
Slouč. MH Kináza IC50 (μΜ) Buňky IL-1 IC50 (μΜ) Buňky TNF IC50 (μΜ) WB IL-1 IC50 (μΜ) WB TNF IC50 (μΜ) WB IL-6 IC50 (μΜ)
17 402,28 0,056 0,021 0,14 0,42 0,064 0,25
18 436,32 0,002 0,02 0,05 0,118 0,055 0,18
19 387,36 0,027 0,027 0,01 0,057 0,09 0', 075
000
0
0
0000 ·
0 ··
000 ·
0 0 0
000 000 ··*
Další inhibitory p38 podle předkládaného vynálezu budou také inhibovat fosforylaci EGF receptoru peptidu a budou inhibovat produkci IL-1, TNF a IL-6 a také IL-8 v PBMC stimulovaných LPS nebo v úplné krvi.
D. Inhibice IL-6 a IL-8 produkce v PBMC stimulovaných IL-1
Tento test se provádí na PBMC úplně stejným způsobem, jako je uvedeno výše, kromě toho, že se. místo LPS pracovního zásobního roztoku ke vzorku přidá 50 μ IL-Ιβ.
£ <
» Supernatanty buněčné kultury se sklidí tak,· jak je popsáno výše , a analyzují se pomocí testu ELISA na hladiny IL-6 (Endogen, #EH2-IL6), a IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) podle instrukce výrobce. Údaje ELISA se použijí pro generování křivek odezvy na dávku, ze kterých se odvozují hodnoty IC50.
E. Inhibice prostaglandinedoperoxidsyntázy-2 indukované LPS (PGHS-2 nebo COX-2) indukcí v PBMC
Humánní periferní monojaderné buňky (PBMC) se izolují z čerstvé frakce humánních potažených krevních.buněk buffy pomocí odstředění ve Vacutainer CPT (Becton and Dickinson). 15xlOs buněk se naočkuje do šestijamkové kultivační misky obsahující RPMI 1640 doplněné 10% fetálním bovinním sérem, 50 U/ml penicilinu, 50 μ9/πι1 streptomycinu a 2 mM L-glutaminu. Sloučeniny se přidají v dimethylsulfoxidu v konečných koncentracích 0,2, 2,0 a 20 μΜ. Potom se přidá LPS v konečné koncentraci 4 ng/ml, čímž se vyvolá exprimace enzymu. Celkový objem kultury je 10 ml/jamka.
Směs se inkubuje přes noc při 37 °C, 5% oxidu uhličitého, buňky se sklidí odloupnutím a potom se odstřeďují, supernatant se vyjme a buňky se dvakrát promyjí ledově studeným DPBS (fosfátem pufrovaný šalin od Dulbecco, BioWhittaker). Buňky se lyžují 10 minut na ledu v 50 μΐ studeného lyzního pufru (20 mM Trls-HCl,' • 4 • 4*4
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 ρΗ 7,2, 150 mM NaCl, 1% Triton-X-100, 1% deoxycholové kyseliny, 0,1 % SDS, 1 mM EDTA, 2 % aprotininu (Sigma), 10 gg/ml pepstatinu, 10 gg/ml leupeptinu, 2 mM PMSF, 1 mM benzamidinu, 1 mM DTT) obsahujícího i μΐ Benzonase (DNAsa od společnosti Merck). Koncentrace proteinu v každém vzorku se určí za použití testu BCA (Pierce) a bovinniho sérového albuminu jako standardu. Potom se .pomocí studeného lyzniho pufru upraví koncentrace proteinu v každém vzorku na 1 mg/ml. Ke 100 μΐ lyzátu se přidá stejný objem 2xSDS PAGE nanášeciho pufru a vzorek se 5 minut zahřívá k varu. Proteiny (30 μg/dráha) se fracionuji podle velikosti na 4-20 % SDS PAGE gradientnich gelech (Novex) a potom sé převedou na nitrocelulózovou membránu pomoci elektroforézy 2 hodiny při 100 mA v přenosovém pufru Towbin (25 mM Tris, 192 mM glycin) obsahujícím 20 % methanolu. Po přenosu se membrána zpracovává 1 hodinu při teplotě místnosti blokujícím pufrem (5 % netučného suchého mléka v DPBS doplněném 0,1% Tween-20) a membrána se inkubuje přes noc při 4 °C s roztokem 1:250 monoklonální protilátky Anti-COX-2 (Transduction Laboratories) v blokujícím pufru. Po třech promytích DPBS/0,1% Tween-20 se membrána inkubuje v roztoku 1:1000 křenové peroxídázy konjugované s ovčím antisérem proti myšímu.Ig (Amersham) v blokujícím pufru 1 hodinu při teplotě místnosti. Membrána se znovu promyje třikrát DPBS/0,1% Tween-20. Pro určení hladiny exprimace COX-2 se použije ECL detekční systém (SuperSignal™ CL-HRP .Substráte Systém, Pierce).
Přestože bylo výše prezentováno mnoho provedení podle vynálezu, je zřejmé, že pomocí změny základních,provedení se mohou získat jiná provedení, která využívají způsoby podle vynálezu.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce:
    ?1 ?
    ν'ζγγ*γ'υ Νγ\ν °2 da), (Ic) , kde každá skupina Qx a Q2 je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo pětičlenný až šestičlenný aromatický heterócyklický kruhový systém nebo osmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém obsahující aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy nebo kombinaci aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu; kruhy, které tvoří skupinu Qlř jsou substituované 1 až 4 substituenty, přičemž každý ze substituentů je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO-R' nebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou ŇR’2, OR', CO2R' nebo CONR'2; skupina NR'2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina NO2; skupina CO2R';. skupina CONR'; skupina: SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(O)R4; skupina N (R' ) C (0) OR4; skupina N (R') C (0) C (0) R4; skupina N (R' ) S (02) R4 ; skupina N(R')R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina 0C(0)R4; skupina OP(O)3H2; nebo skupina N=C-N(R’)2;
    ···· ; · » ♦ · ·« « « · * ♦ · ·· ·
    71 .......*.......
    kruhy, které tvoří skupinu Q2, jsou popřípadě substituované až čtyřmi substituenty, kdy každý z nich je nezávisle vybrán ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, nebo CONR'2; O-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; Ό-alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR' 2, OR', CO2R', S(O2)N(R')2, N=C-N(R')2, R3, nebo CONR'2; skupina NR'Z; skupina OCF3; skupina CF3; nitroskupina; skupina CO2R' ; skupina CONR'; skupina R3; skupina OR3; skupina NR3; skupina SR3; skupina C(O)R3; skupina C(O)N(R')R3; skupina C(O)OR3; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; skupina N=C-N(R')2; nebo kyanoskupina;
    Q2' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina nebo pětičlenný, až šestičlenný aromatický heterocyklický kruh popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', CONR'2, nebo O-P(O3)H2; O-alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou NR'2, OR', CO2R', CONR'2, nebo OP(O3)H2; skupina OCF3; skupina CF3; skupina OR4; skupina O-CO2R4; skupina O-P(O3)H2; skupina CO2R'; skupina CONR'; skupina SR'; skupina S(O2)N(R')2; skupina SCF3; kyanoskupina; skupina N(R')C(0)R4; skupina N(R')C(O)OR4; skupina N (R') C (0) C (0) R4; skupina N(R')S(O2)R4; skupina N(R')R4; skupina N(R4)2; skupina OR4; skupina 0C(0)R4; skupina OP(O)3H2; nebo skupina N=C-N(R')2; pod podmínkou, že Q2 není fenylová skupina popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; ' ~ · ' ···· ··· «·· • · · · • # · · • 9 9 · • · · · • 9 9 9
    9 9 9 9
    R' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    R3 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří pětičlenný až osmičlenný aromatický nebo nearomatický karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém, kdy každý je popřípadě substituovaný skupinou R1, R4, -C(O)R', -C(O)R4, -C(O)OR4 nebo -J; nebo osmičlenný až desetičlenný bicyklický kruhový systém obsahující aromatické karbocyklické kruhy, aromatické heterocyklické kruhy nebo kombinaci aromatického karbocyklického kruhu a aromatického heterocyklického kruhu, kdy každý je popřípadě substituovaný skupinou R', R4, -C (O)R', -C(O)R4, C (O) OR4 nebo - J; .
    R4 je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', CON(R')2, nebo SO2N(R2)2; nebo pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R' , CON(R').2, nebo SO2N(R2)2;
    R5 vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou R3; alkenylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, kdy '·-,“.< ít\'T<!.:K/S :*!^iSxia?.ksX· ς
    SííSSSSSSŠ® • toto· ··· ·· každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou R3; fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina; nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina; nebo pětičlenný až šestičlenný heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, methoxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo ethylová skupina;
    W je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku; skupina N (R2) SO2-N (R2) 2; skupina N (R2) SO2N (R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-OR2; skupina N(R2) C (0) -N(R2) 2; skupina N (R2) C (O)-N(R2) (R3) ; skupina N (R2) C (0)-R2; skupina N(R2)2; skupina C(O)-R2; skupina CH(0H)-R2; skupina C(O)N(R2)2; skupina C(O)-OR2; skupina J; nebo přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovaná skupinou N(R')2, OR', CO2R', C0N(R')2, R3, S02N(R2)2, OC(O)R2, OC(O)R', OC(O)N(R2)2, -N(R4)(Rs), C(0)N(R5) (R2) , -C(O)R5, -N(R2) C (O)N(R2) (R3) , -NC(0)0R5, OC (0) N (R2) (R3) , nebo -J; pětičlenný až šestičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR', CO2R' , C0N(R')2, nebo SO2N(R2)2; nebo osmičlenný až desetičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém popřípadě substituovaný skupinou N(R')2, OR.', CO2R', C0N(R')2, nebo SO2N(R2)2; pod podmínkou, že W není skupina R3 substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 atom uhlíku;
    W' je vybrána ze skupiny, kterou tvoří skupina N(R2)-SO2-Q2; skupina N (R2) -CO2-Q2; skupina N (R2)-C (0)-Q2; skupina N(R2)(Q2); skupina C(O)-Q2; skupina CO2-Q2; skupina C (0) N (R2) (Q2) ; skupina
    C(R2)2Q2;
    JitižS£i&áežíÍi3S$^Sí[ šsínii oft ί • ··*· • · « • · ·· • · každá skupina R je nezávisle vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, skupina -R2, skupina -N(R2)2, skupina -OR2, skupina SR2, skupina -C (O) -N(R2) 2, skupina -S (02)-N(R2) 2, skupina -C(0)OR2 nebo skupina -C(O)R2, kde dvě sousední skupiny R jsou popřípadě vzájemně vázány a společně s každou skupinou Y, ke které jsou vázány, tvoří čtyřčlenný až osmičlenný karbocyklický nebo heterocyklický kruh;
    R2 vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; kdy každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou -N(R')2, -OR', SR', -C(0)N(R')2, -S (02) -N(R' )2, -C(0)-0R', -NSO2R4, -NSO2R3, -C(0)N(R')(R3) , -NC(0)R4, -N(R')(R3), -N(R')(R4), -C(0)R3, -C (Ό) N (R' ) (R4) ,
    -N(R4)2, -C(0)N=C(NH)2 nebo R3;
    Y je atom dusíku nebo atom uhlíku; kde pokud Y je atom,dusíku, R nebo U, které jsou k němu připojeny, jsou volný elektronový pár;
    Z je skupina CH, atom dusíku, skupina C(0CH3), skupina C(CH3), skupina C(NH2), skupina C(0H) nebo skupina C (F) ;
    U je vybrána z R nebo W;
    V je vybrána z -C(0)NH2, -P(0) (NH2)2, nebo -SO2NH2;
    A, B a C jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří skupina -0-, skupina -CHR1-, skupina -CHR4-, skupina NR'-, skupina -NR4- nebo skupina -S-;
    J je přímá nebo rozvětvená alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří skupina D, skupina -T-C(O)R', nebo skupina -OPO3H2;
    • ·· ·· • · · · ·
    -· ·· · · · • · · · · · » · · · · · ··· »·* ·· ·* • ·** • · ♦ ·«««
    D je vybrána ze skupiny, kterou tvoří nebo —TyNH2 o á skupina;
    lb, pokud Qx je fenylová atom dusíku a Y-R je NO FU
    T je buď atom kyslíku nebo skupina NH
    Gje buď aminoskupina nebo hydroxylov kde pro sloučeniny vzorce la nebo skupina, V je skupina C(O)NH2, Z je volný elektronový pár, potom Q2 a Q2' nejsou nesubstituovaná furanylová skupina, nesubstituovaná thiofenylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Qx je vybraná z fenylové skupiny nebo pyridylové skupiny obsahující 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom fluoru, atom bromu, skupina -CH3, -OCH3, skupina -OH, skupina CF3, skupina -OCF3, skupina -O(CH2)2CH3, skupina NH2, 3,4-methylendioxyskupina, skupina -N(CH3)2, -NH-S (0) 2-fenylová skupina, NH-C (0) O-CH2-4-pyridinová skupina, -NH-C (O) CH2-morfolinová skupina, skupina -NH-C (0) CH2-N (CH3) 2, -NH-C (0) CH2-piperazinová skupina, -NH-C (O) CH2-pyrrolidinová skupina, -NH-C(O)C(O)-morfolinová skupina, -NH-C(G)C(0)-piperazinová skupina, -NH-C(0)C(0)pyrrolidinová skupina, skupina -0-C(O)CH2-N (CH3) 2, nebo skupina -0- (CH2) j-N(CH3) 2 a kde nejméně jeden ze substituentů je v, poloze ortho.
  3. 3., Sloučenina podle nároku 2, kde Qx obsahuje alespoň dva substituenty, které jsou oba v poloze ortho.
    t
    <ň««£*iXřiAwůů»
    Cl
    Cl nebo ··· ···
    5. Sloučenina podle nároku 4, kde Qv je vybrána ze skupiny, kterou tvoří 2-fluor-6-trifluormethylfenylová skupina, 2,6difluorfenylová skupina, 2,6-dichlorfenylová skupina, 2-chlor4-hydroxyfenylová skupina, 2-chlor-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlor-4-aminofenylová skupina, 2,6-dichlor-3-aminofenylová skupina, 2,6-dimethyl-4-hydroxyfenylová skupina, 2-methoxy3,5-dichlor-4-pyridylová skupina, 2-chlor-4,5-methylendioxyfenylová skupina nebo 2-chlor-4-(N-2-morfolinoacetamido)fenylová skupina.
    6. . Sloučenina podle nároku 1, kde Q2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina nebo naftylová skupina a kde Q2 popřípadě obsahuje až 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybraný ze skupiny, kterou tvoří atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina -OCH3, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -SCH3, skupina -OCH3, skupina -C(O)OH, skupina -C(O.)OCH3, skupina CH2NH2, skupina -N(CH3)2, -CH2-pyrrolidinová skupina a skupina CH2OH.
    7. Sloučenina podle nároku 6, kde Q2 je vybrána z :
    z · • · · · • ··
    ·· ·· * » · 4 ·' · · <
    • · · · <
    • · · • · · ·
    f ·
    Z z e
    feHj a
    Z z
    z z
    -----00 ·· » · 0 * • · • 0 0 0 0
    0 0 0 0
    F nesubstituovaná 2-pyridylová skupina nebo nesubstituovaná fenylová skupina '
    8. Sloučenina podle, nároku 7, kde Q2 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, 2-isopropylfenylová skupina, 3,4-dimethylfenylová skupina, 2-ethylfenylová skupina, 3-fluorfenylová skupina, 2-methylfenylová skupina, 3-chlor-4-fluorfenylová skupina, 3-chlorfenylová skupina, 2-karbomethoxyfenylová skupina, 2-karboxyfenylová . skupina, 2-methyl-4-chlorfenylová skupina, 2-bromfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 2-methylenhydroxyfenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 2methyl-4-fluorfenylová skupina, 2-chlor-4-fluorfenylová skupí-, na, 2,4-difluorfenylová skupina, 2-hydroxy-4-fluorfenylová skupina nebo 2-methylenhydroxy-4-fluorfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 3-chlor-2-methylenhydroxyskupina, 3-chlor-2-methylová skupina nebo 4-fluor-2-methylová skupina.
    9. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je atom uhlíku.
    10. Sloučenina podle nároku. 9, kde každá skupina R a U připojená k Y je nezávisle vybraná z atomu vodíku nebo methylové skupiny.
    11. Sloučenina podle nároku 1, kde U, W nebo U a W jsou nula až čtyřatomový řetězec ukončený alkoholem, aminem, karboxylovou kyselinou, esterem, amidem nebo heterocyklem.
    12. Sloučenina podle nároku 11, kde U, W nebo U i W jsou vybrány z:
    • · · · « • 4 · • 4 ··
    ·. ♦ · · • 4 4 4
  4. 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 44
    OH . HO''·' · HO^^^ ’ HS'^ hc<^ , η2ν^.ο^ , h2n^1o/ .
    O
    HN^> O HN^
    O ’ H2N'^'Ox^ · , f^N^Y'0'^
    ΗΝ^> O zi o
    o o
    «
    13. Sloučenina podle nároku 12, kde U, W nebo U i W jsou vybrány z:
    • · · ♦ · * * «· · ·· ·· • ··« · * • · · · 4
    4 4 4 4
    44 4 949 . 44 4 4 9
    H,N nebo • ΦΦΦ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ • · φ φ
    14. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze všech sloučenin;uvedených v tabulkách 1 až 6.
    15. Sloučenina podle nároku.1, kde sloučeninou je a X ie vybrána z atomu vodíku, skupiny II
    V '0
    0 o \\ //
    NH
    YSN· 2 nebo
    16. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je a X je vybrána z aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2
    17. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je ftftftft • ftft • ft • · • · • · a X je vybrána z hydroxylová skupiny, aminoskupiny'nebo skupiny N(CH3)2.
    18. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je
    F a X je vybrána z hydroxylová skupiny, aminoskupiny nebo skupiny N(CH3)2.
    19.. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je i·
    F a X je vybrána z hydroxylové skupiny, aminoskupiny, skupiny
    N(CH3)2, skupiny o f
  5. 9 9 9 9 • 99 • 9 ··
    9 · ·
    9 9 9 • · ·
    9 9 9 · • 9 9 9
    A' o o w //
    S -S S x
    V nh2 nebo o o w // s X. . Y N
    20. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je kde X je atom vodíku, _ XŇH
    A. Jnh2 .
    nebo
    21. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je kde X je nebo
    22. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je • · * · ··· • · ·
    444 4
    44 49
    4 ' 4 4 9 • 4 4 9
    9 4 4 9. 9
    4 4 4 9
    4 4 4 4
    24. Sloučenina podle nároku 1, kde je tato sloučenina vybrána z následující skupiny:
    25. Farmaceutická kompozice, vyznačuj i c i se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 24, .které je účinné pro inhibici p38, a farmaceuticky přijatelný nosič.
    26. Způsob léčení nebo prevence zánětlivého onemocnění, autoimunního onemocnění, destruktivního onemocnění kosti, poruch proliferace, infekčního onemocnění, neurodegenerativního onemocnění, alergii, reperfuze/ischémie při . mrtvici, srdečních
    0000
    000
    00 00 • 00 0 • ·· 0
    0 0 0 0 0 ······ 0·0 000 φ· ·« příhod, angiogenních onemocnění, hypoxie orgánu·, vaskulární hyperplazie, srdeční hypertrofie, hromadění krevních destiček způsobeného thrombinem a stavů souvisejících s prostaglandinendoperoxidsyntázou-2 u pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání kompozice podle nároku 25 tomuto pacientovi.
    27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci zanětlivého onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří akutní pankreatitida, chronická pankreatitida, astma, alergie nebo syndrom dýchacího stresu dospělých.
    28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci autoimunního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří glomerullonefritida, revmatoidní arthritida, systémový lupus erythematosus, skleroderma, chronická thyroiditida, Gravesova nemoc, autoimunní gastritida, diabetes, autoimunní hemolytická anemie, autoimunní neutropenie, thrombocytopenie, atopická dermatitida, chronická aktivní hepatitida, mystenia gravis, mnohočetná skleróza, zánětlivé . střevní onemocnění, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, psoriáza nebo onemocnění štěp versus hostitel.
    29. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící se tím, , že se použije pro léčení nebo prevenci destruktivních onemocř není kosti vybraných ze skupiny, kterou tvoří osteoarthritida, osteoporóza nebo kostní onemocnění související s mnohočetným myelomem.
    30. Způsob podle nároku 2 6, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci proliferativního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří akutní myelogenní
    9 ···· »
    99 9 9 9
    9 999 9 • · 9 9 • 9 9
    999 999 999
    99 99
    9 9
    9 9
    9 9 • · ·
    99 99 leukémie, chronická myelogenní leukémie, metastatický melanom, Kaposiho sarkom nebo mnohočetný myelom.
    31. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci infekčního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří sepse, septický šok nebo Schigellosa.
    32. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci virového onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří akutní hepatitické infekce, HIV infekce nebo CMV retinitida.
    33. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci neurodegenerativního onemocnění, které je vybráno ze skupiny,, kterou tvoří Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, mozková ischémie nebo neurodegenerativní onemocnění způsobené traumatickým poškozením.
    34. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci ischémie/reperfuze při mrtvici nebo ischémie myokardu, renální ischémie, srdečních příhod, hypoxie orgánu nebo hromadění krevních destiček způsobeného thrombinem.
    35. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci stavů souvisejících s prostagland.inendoperoxidsyntázou-2 vybraných z edému, horečky, analgesie nebo bolesti..
    36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že bolest je vybraná z neurosvalové bolesti, bolesti hlavy, bolesti způsobené rakovinou, bolesti zubů nebo arthritické bolesti.
    37. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se použije pro léčení nebo prevenci angiogenního onemocnění vybraného ze skupiny, kterou tvoří pevné nádory, oční neovaskulizace nebo dětské hemangiomy.
CZ20004172A 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem CZ300702B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8505398P 1998-05-11 1998-05-11
US12762699P 1999-04-01 1999-04-01
US12909999P 1999-04-13 1999-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004172A3 true CZ20004172A3 (cs) 2001-03-14
CZ300702B6 CZ300702B6 (cs) 2009-07-22

Family

ID=27375001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004172A CZ300702B6 (cs) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyklické inhibitory p38 a farmaceutické prostredky s jejich obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (4) US6632945B2 (cs)
EP (3) EP2062879A1 (cs)
JP (2) JP4704560B2 (cs)
KR (1) KR100696219B1 (cs)
CN (1) CN1306512A (cs)
AP (1) AP2000001996A0 (cs)
AT (1) ATE417828T1 (cs)
AU (1) AU764047B2 (cs)
BG (1) BG65025B1 (cs)
BR (1) BR9911786A (cs)
CA (1) CA2331460C (cs)
CZ (1) CZ300702B6 (cs)
DE (1) DE69940115D1 (cs)
DK (1) DK1077943T3 (cs)
EA (1) EA200001176A1 (cs)
EE (1) EE200000610A (cs)
ES (1) ES2318893T3 (cs)
GE (1) GEP20032954B (cs)
HU (1) HUP0105174A3 (cs)
IL (2) IL139479A0 (cs)
IS (1) IS5711A (cs)
MY (1) MY132496A (cs)
NO (1) NO319755B1 (cs)
NZ (1) NZ508653A (cs)
PL (1) PL198352B1 (cs)
PT (1) PT1077943E (cs)
SK (1) SK286689B6 (cs)
TW (1) TWI249527B (cs)
UA (1) UA74325C2 (cs)
WO (1) WO1999058502A1 (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608060B1 (en) * 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
CN1120155C (zh) * 1997-09-10 2003-09-03 大日本油墨化学工业株式会社 2,6－二氯－4－吡啶甲醇衍生物及农药
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
AU2408300A (en) 1999-01-08 2000-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
AU5316900A (en) * 1999-06-03 2000-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk)
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
EP1235814B1 (en) 1999-11-23 2004-11-03 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p38 KINASE INHIBITORS
EP1259486A1 (en) 2000-02-23 2002-11-27 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
CA2403828A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
AU2001283237B2 (en) * 2000-08-11 2007-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
CA2446879A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
US6552019B1 (en) 2001-06-11 2003-04-22 John Cochran Inhibitors of p38
HUP0401711A3 (en) * 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
PT1474395E (pt) * 2002-02-12 2008-01-02 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotinamida úteis como inibidores de p38
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
EP1603878B1 (en) 2003-02-10 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
CA2526617C (en) 2003-05-20 2015-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
EP1742936A2 (en) 2004-04-13 2007-01-17 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
KR100575344B1 (ko) * 2004-07-14 2006-05-03 주식회사 이큐스팜 Ｃ형 간염 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
BRPI0502016B8 (pt) * 2005-06-03 2021-05-25 Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias
AU2006255183B2 (en) * 2005-06-08 2012-02-02 Centocor, Inc. A cellular therapy for ocular degeneration
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
EP2021462B1 (en) 2006-04-28 2019-01-09 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
US9175260B2 (en) * 2007-01-30 2015-11-03 TheUniversity of Georgia Research Foundation, Inc. Early mesoderm cells, a stable population of mesendoderm cells that has utility for generation of endoderm and mesoderm lineages and multipotent migratory cells (MMC)
CA2681420A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
US20100255580A1 (en) 2007-07-18 2010-10-07 Lifesccan, Inc. Differentiation of Human Embryonic Stem Cells
US9096832B2 (en) 2007-07-31 2015-08-04 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
ES2372463T3 (es) 2007-11-27 2012-01-20 Lifescan, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas.
CA2715878C (en) 2008-02-21 2017-06-13 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
KR101734501B1 (ko) 2008-06-30 2017-05-11 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 분화
AU2009274517B2 (en) 2008-07-25 2015-03-26 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions for Mesoderm derived ISL1+ Multipotent cells (IMPs), epicardial progenitor cells (EPCs) and multipotent CXCR4+CD56+ cells (C56Cs) and methods of use
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
CN107904201B (zh) * 2008-10-31 2021-11-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌谱系的分化
AU2009309044B2 (en) 2008-10-31 2015-07-09 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
JP2012509085A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド マイクロキャリア上での多能性幹細胞の培養
JP5719305B2 (ja) * 2008-11-20 2015-05-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 平面支持体上での細胞付着及び培養のための方法及び組成物
WO2010067987A2 (ko) * 2008-12-10 2010-06-17 동화약품주식회사 신규한 2, 6-위치에 치환된 3-니트로피리딘 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101723144B1 (ko) 2008-12-17 2017-04-06 더 스크립스 리서치 인스티튜트 줄기 세포의 생성 및 유지
EP2396302A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
GB2485113B (en) 2009-07-20 2016-12-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage
RU2579278C2 (ru) 2009-07-20 2016-04-10 Янссен Байотек, Инк. Популяция панкреатических эндокринных клеток-предшественников для снижения концентрации глюкозы в крови и способ дифференцировки панкреатических эндодермальных клеток
CN102482640B (zh) 2009-07-20 2015-03-11 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
PH12012500818A1 (en) 2009-10-29 2019-11-29 Janssen Biotech Inc Pluripotent stem cells
PL2516626T3 (pl) * 2009-12-23 2017-10-31 Janssen Biotech Inc Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych
RU2610176C2 (ru) * 2009-12-23 2017-02-08 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
CN102791851B (zh) 2010-03-01 2017-07-14 詹森生物科技公司 纯化衍生自多能干细胞的细胞的方法
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
RU2682719C2 (ru) 2010-08-12 2019-03-21 Янссен Байотек, Инк. Лечение диабета при помощи панкреатических эндокринных клеток-предшественников
SG187947A1 (en) 2010-08-31 2013-03-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of pluripotent stem cells
CN103154239B (zh) 2010-08-31 2018-05-15 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
KR101851956B1 (ko) 2010-08-31 2018-04-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
JP6139410B2 (ja) 2010-12-02 2017-05-31 テクニオン リサーチ アンド ディベロップメント ファウンデーション リミテッド 角膜細胞の作製方法および該角膜細胞を含む細胞集団
WO2012081029A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
HK1203552A1 (en) 2011-12-22 2015-10-30 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
HK1206058A1 (en) 2012-03-07 2015-12-31 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
JP6194517B2 (ja) 2012-04-27 2017-09-13 学校法人慶應義塾 神経分化促進剤
ES2690118T3 (es) 2012-06-08 2018-11-19 Janssen Biotech, Inc. Diferenciación de células madre embrionarias humanas en células endocrinas pancreáticas
WO2014105546A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using hb9 regulators
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
SG10201709384SA (en) 2012-12-31 2018-01-30 Janssen Biotech Inc Suspension and clustering of human pluripotent cells for differentiation into pancreatic endocrine cells
US10344264B2 (en) 2012-12-31 2019-07-09 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
WO2014159662A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 University Of Miami Method for isolation and purification of microvesicles from cell culture supernatants and biological fluids
SG11201609473XA (en) 2014-05-16 2016-12-29 Janssen Biotech Inc Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
EP3368052B1 (en) 2015-10-27 2021-12-08 Children's Hospital Medical Center Use of mapk inhibitors to reduce loss of hematopoietic stem cells during ex vivo culture and genetic manipulation
HK1254740A1 (zh) 2015-11-30 2019-07-26 Kadimastem Ltd. 分化和纯化胰腺内分泌细胞的方法
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
PL3691620T3 (pl) 2017-10-05 2022-11-21 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitory kinazy p38 zmniejszają poziom ekspresji genu dux4 i dalszych genów do leczenia fshd
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
EP3735297A1 (en) 2018-01-05 2020-11-11 Cybrexa 1, Inc. Compounds, compositions, and methods for treatment of diseases involving acidic or hypoxic diseased tissues
WO2019191032A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
US11634508B2 (en) 2019-07-10 2023-04-25 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
JP7675060B2 (ja) 2019-07-10 2025-05-12 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
WO2021189018A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
WO2022040516A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 University Of Miami Compositions and methods of treatment using microvesicles from bone marrow-derived mesenchymal stem cells
US20230390341A1 (en) 2022-04-19 2023-12-07 University Of Miami Methods and compositions for prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4973690A (en) * 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
JPH10512264A (ja) 1995-01-12 1998-11-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6242569B1 (en) * 1997-02-05 2001-06-05 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis
CA2288741A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6552019B1 (en) * 2001-06-11 2003-04-22 John Cochran Inhibitors of p38

Also Published As

Publication number Publication date
ES2318893T3 (es) 2009-05-01
NZ508653A (en) 2003-07-25
KR20010043509A (ko) 2001-05-25
US7423049B2 (en) 2008-09-09
US6632945B2 (en) 2003-10-14
HK1034907A1 (en) 2001-11-09
PT1077943E (pt) 2009-02-23
EP2062879A1 (en) 2009-05-27
NO20005673D0 (no) 2000-11-10
US20070060572A1 (en) 2007-03-15
TWI249527B (en) 2006-02-21
EE200000610A (et) 2002-04-15
BG105031A (en) 2001-10-31
IL139479A (en) 2009-11-18
CZ300702B6 (cs) 2009-07-22
US7115637B2 (en) 2006-10-03
KR100696219B1 (ko) 2007-03-21
SK16882000A3 (sk) 2001-05-10
PL344046A1 (en) 2001-09-24
CA2331460A1 (en) 1999-11-18
BG65025B1 (bg) 2006-12-29
US20090075981A1 (en) 2009-03-19
US20040132729A1 (en) 2004-07-08
EP2336111A1 (en) 2011-06-22
HUP0105174A3 (en) 2002-06-28
MY132496A (en) 2007-10-31
DE69940115D1 (de) 2009-01-29
NO20005673L (no) 2001-01-10
AU3792399A (en) 1999-11-29
AP2000001996A0 (en) 2000-12-31
SK286689B6 (sk) 2009-03-05
GEP20032954B (en) 2003-04-25
AU764047B2 (en) 2003-08-07
BR9911786A (pt) 2001-04-03
HUP0105174A2 (hu) 2002-04-29
JP2010150282A (ja) 2010-07-08
CN1306512A (zh) 2001-08-01
JP2002514625A (ja) 2002-05-21
IS5711A (is) 2000-11-10
IL139479A0 (en) 2001-11-25
UA74325C2 (uk) 2005-12-15
EP1077943A1 (en) 2001-02-28
WO1999058502A1 (en) 1999-11-18
NO319755B1 (no) 2005-09-12
CA2331460C (en) 2011-01-18
PL198352B1 (pl) 2008-06-30
US20020019393A1 (en) 2002-02-14
EP1077943B1 (en) 2008-12-17
JP4704560B2 (ja) 2011-06-15
EA200001176A1 (ru) 2001-06-25
DK1077943T3 (da) 2009-03-16
ATE417828T1 (de) 2009-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004172A3 (cs) Heterocyklické inhibitory p38
US7598277B2 (en) Inhibitors of p38
SK80599A3 (en) SUBSTITUTED NITROGEN CONTAINING HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF p38 PROTEIN KINASE
JP2002517486A (ja) ｐ３８のインヒビター
JP2004506042A5 (cs)
AU2001283237A1 (en) Pyridine derivatives as inhibitors of p38
MXPA00011076A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1131783A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
HK1034907B (en) Heterocyclic inhibitors of p38

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100511