NO319755B1 - Heterocykliske inhibitorer av P38 - Google Patents

Heterocykliske inhibitorer av P38 Download PDF

Info

Publication number
NO319755B1
NO319755B1 NO20005673A NO20005673A NO319755B1 NO 319755 B1 NO319755 B1 NO 319755B1 NO 20005673 A NO20005673 A NO 20005673A NO 20005673 A NO20005673 A NO 20005673A NO 319755 B1 NO319755 B1 NO 319755B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
compound according
alkyl
disease
drug
Prior art date
Application number
NO20005673A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005673L (no
NO20005673D0 (no
Inventor
Francesco Gerald Salituro
Guy W Bemis
John E Cochran
Vincent Galullo
Steven Bellon
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20005673D0 publication Critical patent/NO20005673D0/no
Publication of NO20005673L publication Critical patent/NO20005673L/no
Publication of NO319755B1 publication Critical patent/NO319755B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler, som definert i krav 1, inhibitorer av p38, en pattedyrproteinkinase involvert i celleproliferasjon, celledød og respons for ekstracellulære stimuli. Oppfinnelsen omhandler også fremgangsmåter for å produsere disse inhibitorene. Oppfinnelsen gir også farmasøytiske sammensetninger omfattende inhibitorene ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for å utnytte disse sammensetningene i behandlingen og forebyggelsen av ulike forstyrrelser. Endelig omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser og sammensetninger ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle eller forebygge en sykdom eller tilstand forbundet med p38-aktivering.
Oppfinnelsen bakgrunn
Proteinkinaser er involvert i ulike cellulære responser for ekstracellulære signaler. Nylig har en familie av mitogen-aktiverte proteinkinaser (MAPK) blitt oppdaget. Medlemmer av denne familien er Ser/Thr kinaser som aktiverer deres substrater ved fosforilering [B. Stein et al., Ann. Rep. Med. Chem., 31, s. 289-98 (1996)]. MAPKer blir i seg selv aktivert ved flere ulike signaler inkludert vekstfaktorer, cytokiner, UV bestråling, og stressinduserende midler.
En spesielt interessant MAPK er p38. p38, også kjent som cytokinsuppresiv anti-inflammatorisk medikamentbindende protein (CSBP) og RK, ble isolert fra murine pre-B celler som ble transfektert med lipopolysakkarid (LPS) reseptoren, CD14, og indusert med LPS. P38 har siden blitt isolert og sekvensert, det samme har cDNA kodingen av den i mennesker og mus. Aktivering av p38 har blitt observert i celler sti-mulert ved stress, slik som behandling av lipopolysakka-rider (LPS), UV, anisomycin, eller osmotisk sjokk, og ved cytokiner, slik som IL-1 og TNF.
Inhibering av p38-kinase fører til en blokkering på produksjonen av både IL-1 og TNF. IL-1 og TNF stimulerer produksjonen av andre pro-inflammatoriske cytokiner slik som IL-6 og IL-8 og har blitt implisert i akutte og kroniske inflammatoriske sykdommer og i post-menopausal osteoporose [R. B. Kimble et al., Endocrinol., 136, s. 3054-61 (1995)].
Basert på disse funnene, er det antatt at p38 sammen med andre MAPKer, spiller en rolle i å formidle cellulær respons til inflammatoriske stimuli, slik som leukocytt akkumulering, makrofag/monocyttaktivering, vevsresorpsjon, feber, akutte faseresponser og nøytrofili. I tillegg, har MAPKer, slik som p38, blitt implisert i kreft, trombin-indusert blodplate-aggregering, immunsviktsforstyrrelser, autoimmune sykdommer, celledød, allergier, osteoporose og neurodegenerative forstyrrelser. Inhibitorer av p38 har også blitt implisert innen feltet for smertebehandling gjennom inhibering av prostaglandin-endoperoksidsyntase-2-induksjon. Andre sykdommer assosiert med overproduksjon av IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF er vist i WO 96/21654.
Andre har allerede begynt å forsøke og utvikle medikamenter som spesifikt inhiberer MAPKer. For eksempel, beskriver PCT publikasjon WO 95/31451 pyrazolforbindelser som inhiberer MAPKer, og, spesielt, p38. Imidlertid, blir virksomheten til disse inhibitorene in vivo fremdeles undersøkt.
Følgelig, det er fremdeles et stort behov for å utvikle andre kraftige inhibitorer av p38, inkludert p38-spesifikke inhibitorer, som er anvendelige ved behandling av ulike tilstander forbundet med p38-aktivering.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse adresserer disse problemene ved å gi forbindelser som viser sterk inhibering av p38.
Disse forbindelsene har de generelle formlene:
hvori hver Qi og Q2 er uavhengig valgt fra fenyl eller naftyl; ringene som utgjør Qi er substituert med 1 til 4 substitu-enten hver av disse er uavhengig valgt fra halo; C1-C3-alkyl eller 0- (C1-C3) -alkyl; ringene som utgjør Q2 er valgfritt substituert med opptil 4 substituenter, hver av disse er uavhengig valgt fra halo; rettkjedet eller forgrenet Ci-C3-alkyl valgfritt substituert med OH; R' er valgt fra hydrogen; (C1-C3)-alkyl; fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halo, metoksy, metyl eller etyl; eller et 5-6 leddet heterocyklisk ringsystem valgfritt substitutert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra halo, metoksy, hydroksy, metyl eller etyl, hvori det heterocykliske ringsystem er valgt fra pyridyl, morfolinyl, piperazinyl, dihydrotiazolyl, tetrazolyl, piperidinyl, triazolyl eller pyrrolidinyl; R3 er valgt fra et 5-8-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk karbocykliske eller heterocyklisk ringsystem, hvert valgfritt substituert med R', R<4> eller -C(0)R', hvori ring-systemet velges fra fenyl, cykloheksyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperazinyl, morfolinyl, imidazo-lyl eller triazolyl; R<4> er rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)-alkyl valgfritt substituert med OR', C02R<r> eller CON(R')2; eller et 5-6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem; R<5> er valgt fra hydrogen; (C1-C3)-alkyl, pyridinyl, morfolinyl, eller tetrazolyl; W er valgt fra H; N (R2) C (O)-OR2; N (R2) C (0)-N (R2) 2; N(R<2>)C(0)-N(R2)(R<3>); N (R2) C (0) -R2; N(R<2>)2; C(0)-R2; C{0)-N(R2)2; C (0)-OR<2>; J; eller rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)-alkyl valgfritt substituert med N(R')2, OR', C02R', C0N(R')2, R<3>, S02N(R<2>)2, 0C(0)R<2>, 0C(0)R', OC(0)N(R<2>)2, -N(R<4>)(R<5>), -C (O) N (R5) (R2) , -N (R2) C (0) N (R2) (R5) , -NC(0)0R<5>, -0C(0)N (R2) (R5) , -J; NHS02-R2, NHS02-R<3>, eller 0P03H2; forutsatt at såfremt U er W, er ikke W R<3->substituert Ci-alkyl; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen, -R<2>, -N{R<2>)2 eller -OR<2>; R<2> er valgt fra hydrogen eller (C1-C3)-alkyl, valgfritt substituert med -N(R')2, -OR', -C (0)-N (R'} 2, -C(0)-0R', -C (0)N=C(NH)2 eller R<3>;
Y er C;
Z er CH eller N;
U er valgt fra R eller W;
V er -C(0)NH2;
A, B og C er uavhengig valgt fra -0-, -NH- eller -CH2-
J er et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C4)-alkylderi-vat substituert med 1-3 substituenter valgt fra D, -T-C{0)R', eller -0P03H2;
D er valgt fra gruppen
T er enten 0 eller NH; og
G er enten NH2 eller OH,
forutsatt at i forbindelser med formel (Ia) hvor W er hydrogen, så er ikke U hydrogen, og
i forbindelser med formel (Ia) hvor W er hydrogen og U er -R<2>, -N(R<2>)2 eller -OR2, så er hver av disse R<2> ikke hydrogen, (C1-C3)-alkyl eller (C1-C3) -alkyl substituert med -N(R')2, -OR', -C(0)-N(R')2, -C(0)-0R' eller et usubstituert 5-6-leddet aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem.
I en annen utførelsesform gir oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger omfattende p38-inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse sammensetningene kan benyttes i fremgangsmåter for å behandle eller forhindre flere ulike forstyrrelser, slik som kreft, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive benforstyrrelser, proliferative sykdommer, infeksiøse sykdommer, virale sykdommer og neurodegenerative sykdommer. Disse sammensetningene er også anvendelige i fremgangsmåter for å forhindre celledød og hyperplasi og kan derfor anvendes for å behandle eller forhindre reperfusjon/iskemi ved slag, hjerte-atakk, og organhypoksi. Sammensetningene er også anvendelige ved fremgangsmåter for å forhindre trombin-indusert blodplateaggregering. Hver av disse ovenfor beskrevne fremgangsmåter er også del ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelse eller sammensetning ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å behandle eller forebygge sykdommer eller tilstander forbundet med p38-aktivering som nevnt over.
Ifølge en foretrukket utførelsesform blir Qi valgt fra fenyl eller inneholdende 1 til 3 substituenter, hvori minst en av de nevnte substituentene er i orto posisjon og de nevnte substituentene er uavhengig valgt fra klor, fluor, brom, -CH3, -OCH3 eller -0(CH2)2CH3.
Enda mer foretrukket er fenyl inneholdende minst 2 av de ovenfor indikerte substituentene begge i orto posisjon.
Noen spesifikke eksempler av foretrukket Qi er:
Mest foretrukket, blir Ch valgt fra 2,6-difluorfenyl eller 2,6-diklorfenyl.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er Q2 fenyl eller naftyl inneholdende 0 til 3 substituenter, hvori hver substituent er uavhengig valgt fra klor, fluor, brom, metyl, etyl, isopropyl og -CH2OH.
Noen spesifikke eksempler på foretrukket Q2 er:
eller usubstituert fenyl.
Mest foretrukket er forbindelser hvori Q2 er valgt fra fenyl, 2-isopropylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2-etylfenyl, 3-fluorfenyl, 2-metylfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 2- metyl-4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 2-metylenhydroksyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-metyl-4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-metylenhydroksy-4-fluorfenyl, 1-naftyl, 3- klor-2-metylenhydroksy, 3-klor-2-metyl, eller 4-fluor-2-metyl.
Ifølge en enda mer foretrukket utførelsesform er hver Y C og R og U bundet til hver Y komponent er valgt fra hydrogen eller metyl.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform er W en 0-4 atomkjede som terminerer i en alkohol, amin, karboksylsyre, ester, amid eller heterosyklus.
Noen spesifikke eksempler på foretrukket W er:
Mest foretrukket, W velges fra:
U har samme foretrukkede og mest foretrukkede utførelsesformer som W.
Ifølge en enda mer foretrukket utførelsesform er hver Y C, og W og/eller U er ikke hydrogen.
Noen foretrukkede utførelsesformer er gitt i tabell 1 under:
Spesielt foretrukkede utførelsesformer inkluderer:
og X er valgt fra H, eller
Spesielt foretrukkede utførelsesformer inkluderer også og X er valgt fra NH2 eller N(CH3)2,
hvori X er OH, NH2, eller N(CH3)2.
Andre spesielt foretrukkede utførelsesformer inkluderer:
Andre spesielt foretrukkede utførelsesformer inkluderer:
Andre spesielt foretrukkede utførelsesformer inkluderer:
Mest foretrukkede utførelsesformer inkluderer:
Ifølge en annen utførelsesform gir foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for å fremstille ovenfor-identifiserte inhibitorer av p38 med formlene (Ia) og (Ic). Representative synteseskjemaer for formel (Ia) er illustrert under.
Skjemaene 1-3 illustrerer fremstillingen av forbindelser i hvilke W er enten en amino, karboksyl eller en aldehydfunk-sjon. I hvert tilfelle kan den spesielle enheten modifi-seres gjennom kjemi velkjent i litteraturen. For eksempel kan de siste aminoforbindelsene D og N (henholdsvis skjema 1 og 4) acyleres, sulfonyleres eller alkyleres for å fremstille forbindelser innen omfanget av W. I alle skjemaene, er LI og L2 gruppene på utgangsmaterialene ment å represen-tere utgående grupper orto til nitrogenatomet i en heterosyklisk ring. For eksempel, kan forbindelse A være 2, 6-diklor-3-nitropyridin.
I reaksjonsskjema 1 er W valgt fra amino-derivatiserte forbindelser slik som N (R2) C (0)-OR2; N (R2) C (O)-N (R2) 2; N (R2) C (0) -N (R2) (R3) ; N (R2) C (0)-R2; eller N(R<2>)2.
I reaksjonsskjema 1 blir Q2-ringen introdusert ved å benytte en av mange reaksjoner kjent innen faget som resulterer i produksjonen av biarylforbindelser. Et eksempel kan være reaksjonen av en aryllitiumforbindelse med pyridin-mellomproduktet A. Alternativt, kan en arylmetallisk forbindelse slik som en arylstannan eller en arylborsyre reageres med arylhalid-delen {mellomprodukt A) i nærvær av en Pd°-katalysator for å danne produkt B. I det neste trinnet, kan et Qi-substituert derivat slik som fenylacetonitril-derivat behandles med en base slik som natriumhydrid, natriumamid, LDA, litiumheksametyl-disilazid eller ethvert antall av andre ikke-nukleofile baser for å deprotonere alfaposisjonen til cyanogruppen, som representerer en maskert amidenhet. Dette anionet blir så bragt i kontakt med mellomproduktet B for å danne C. Nitrilgruppen eller ekvivalent gruppe av mellomprodukt C blir så hydrolysert for å danne amidet, og nitrogruppen blir utsatt for reduserende betingelser for å danne aminmellomproduktet D. Mellomprodukt D blir så anvendt for å introdusere ulik funksjonalitet definert ved W gjennom kjemi slik som acylering, sulfonylering, eller alkyleringsreaksjoner velkjent i litteraturen. Avhengig av regiokjemien til de første to trinnene av denne fremgangsmåten, kan det være nødvendig å reversere de første to trinnene.
I reaksjonsskjema 2 blir W valgt fra karboksyl-derivatiserte forbindelser slik som C(0)-R2; C(0)-N(R2)2; eller C(0) -OR2.
Reaksjonsskjerna 2 følger generelt fremgangsmåtene beskrevet for reaksjonsskjerna 1 unntatt at et karboksylmellomprodukt slik som E er utgangsmaterialet. De første to trinnene speiler reaksjonsskjema 1, og kan, som nevnt for reaksjonsskjema 1, reverseres avhengig av regiokjemien til spesifikke eksempler. Mellomprodukt G dannet fra disse første to trinnene og dette materialet kan hydrolyseres som nevnt for karboksylmellomproduktet H. Karboksylgruppen kan så modifi-seres i henhold til velkjente prosedyrer fra litteraturen for å fremstille analoger med definerte W substituenter slik som acyleringer, amideringer og forestringer.
I reaksjonsskjema 3 er W valgt fra lineær eller forgrenet {C1-C4)-alkyl valgfritt substituert med N(R')2, OR', C02R', CON (R') 2, R3 eller S02N(R<2>)2 forutsatt at W ikke er et R<3->substituert Ci-alkyl.
I reaksjonsskjema 3 blir et pyridinderivat metallert og stoppet med én av mange kjente elektrofiler som kan generere et aldehyd, for å danne mellomprodukt I. Aldehydet kan maskeres for å danne dimetylacetalet J. Dette mellomproduktet blir så videreført som beskrevet i reaksjonsskjerna 1 og 2 for å introdusere Qi og Q2 substituentene, for å fremstille mellomprodukt L. Som tidligere, kan disse to trinnene ombyttes avhengig av spesifikk regio-kjemi. Det maskerte aldehydet av L kan så avbeskyttes og benyttes for å danne forbindelser med den definerte W sub-stitusjon ved å anvende velkjent kjemi slik som alkyle-ringer og reduktive amineringer.
Reaksjonsskjemaer 4-6 ligner på reaksjonsskjemaer 1-3 med unntak av at målforbindelsene er de hvori Z = nitrogen. Trinnene for disse reaksjonsskjemaene er parallelle med 1-3 med unntak av at alkyleringen som benytter et fenylacetonitril blir erstattet med en reaksjon med et Ql-aminderivat slik som et substituert anilinderivat. Amiddelen av molekylet blir så introdusert i en acylerings-reaksjon med, for eksempel, klorsulfonyl isocyanat.
I reaksjonsskjema 4 er W valgt fra amino-derivatiserte grupper slik som N (R2) C (0)-OR2; N (R2) C (0) -N (R2) 2; N(R<2>)C(0)-N(R2)(R<3>); N (R2) C (0) -R2; eller N(R<2>)2.
I reaksjonsskjema 4 blir mellomprodukt B (fra reaksjonsskjema 1) behandlet med, for eksempel, et anilinderivat i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat. I tillegg, kan en palladiumkatalysator benyttes for å forsterke reaktivi-teten av denne generelle reaksjonstypen, hvis nødvendig. Det resulterende aminderivatet blir så acylert for å danne mellomprodukt M. Nitrogruppen i M blir så redusert for å danne N og aminogruppen kan så derivatiseres som beskrevet for reaksjonsskjema 1. Som nevnt for reaksjonsskjema 1-3, kan trinnene involvert i introduksjonen av QI- og Q2-substituentene byttes om avhengig av den spesifikke regiokjemien til spesifikke forbindelser.
I reaksjonsskjema 5 blir W valgt fra karboksylderivatiserte grupper slik som C(0)-R<2>; C (0)-N (R2) 2; eller C(0)-0R<2>.
I reaksjonsskjema 6 blir W valgt fra lineært eller forgrenet (C1-C4)-alkyl valgfritt substituert med N(R')2, OR' , C02R', CON (R') 2, R<3>, eller S02N(R<2>)2 forutsatt at W ikke er et R<3->substituert Ci-alkyl.
Reaksjonsskjemaene 5 og 6 følger generelt fremgangsmåtene nevnt over.
Fagmannen vil gjenkjenne at reaksjonsskjemaene 1-6 kan anvendes for å syntetisere forbindelser som har den generelle formelen (Ic).
Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen kan aktiviteten til p38-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse analyseres in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In vitro-analyser inkluderer analyser som bestemmer inhibering av enten kinase-aktiviteten eller ATPase-aktiviteten av aktivert p38. Alternative in vitro-analyser kvantifiserer evnen inhibitoren har til a binde seg til p38, og dette kan måles ved å radiomerke inhibitoren før binding, isolere inhibitoren/p38-komplekset og bestemme mengden av bundet radiomerket materiale eller ved å kjøre et konkurranse-eksperiment hvor nye inhibitorer inkuberes med p38 bundet til kjente radioligander.
Cellekulturanalyser av den inhibitoriske effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemme mengdene av TNF, IL-1, IL-6 eller IL-8 fremstilt i fullblod eller cellefraksjoner derav i celler behandlet med inhibitor sammenlignet med celler behandlet med negative kontroller. Nivåer av disse cytokinene kan bestemmes gjennom anvendelse av kommersielt tilgjengelig ELISAer.
En in vivo analyse som kan anvendes for å bestemme den inhibitoriske aktiviteten til p38-inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse er suppresjonen av bakpote-ødem i rotter med Afycojbacterium £>utyricujn-indusert adjuvans-artritt. Dette er beskrevet i J.C. Boehm et al., J. Med. Chem. 39, s. 3929-37 {1996}, presentasjonene i denne er herved inkorporert ved referanse. P38-inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også analyseres i dyremodeller for artritt, benresorpsjon, endotoksinsjokk og immunfunksjon, som beskrevet i A. M. Badger et al., J. Pharmol. Experimental Therapeutics, 279, s. 1453-61 (1996), presentasjonene i denne er herved inkorporert ved referanse.
P38-inhibitorene eller farmasøytiske salter derav kan formuleres i farmasøytiske sammensetninger for administrasjon til dyr eller mennesker. Disse farmasøytiske sammensetningene, som omfatter en mengde av p38-inhibitor effektiv for å behandle eller forhindre en p38-mediert tilstand eller en farmasøytisk akseptabelt bærer, er en annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse.
Betegnelsen "p38-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand i hvilken p38 er kjent å spille en rolle. Dette inkluderer tilstander kjent for å være forårsaket av overproduksjon avIL-1, TNF, IL-6 eller IL-8. Slike tilstander inkluderer, uten begrens-ning, inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive benforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, infeksiøse forstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, allergier, reperfusjon/iskemi ved slag, hjerte-atakk, angiogene forstyrrelser, organhypoksi, vaskulær hyperplasi, kardial hypertrofi, trombin-indusert blodplateaggregering, og tilstander forbundet med prostaglandin-endoperoksidasesyntase-2.
Inflammatoriske sykdommer som kan behandles eller forhindres ved forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma, allergier og åndenødssyndrom i voksne.
Autoimmune sykdommer som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, glomerulonefritt, revmatoid artritt, systemisk lupus erytematosus, skleroderma, kronisk tyroiditt, Graves sykdom, autoimmun gastritt, diabetes, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, trombo-cytopeni, atopisk dermatitt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarm sykdom, ulcerøs kolitt, Chrohns sykdom, psoriasis eller transplantat-mot-vert-reaksjon.
Destruktive benforstyrrelser som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, inkluderer, men er ikke begrenset til, osteoporose, osteo-artritt og multippel myelom-relatert benforstyrrelse.
Proliferative sykdommer som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leukemi, metastatisk melanom, Kaposis sarkom og multippelt myelom.
Angiogene forstyrrelser som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer harde tumorer, okulær neovaskularisering, infantil he-mangiom.
Infeksiøse sykdommer som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, sepsis, septisk sjokk, og shigellose.
Virale sykdommer som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt hepatitt-infeksjon {inkludert hepatitt A, hepatitt B og hepatitt C), HIV-infeksjon og CMV-retinitt.
Neurodegenerative sykdommer som kan behandles eller forhindres ved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebrale iskemier eller neurodegenerative sykdommer forårsaket ved traumatisk skade.
"p38-medierte tilstander" inkluderer også iskemi/reperfusjon ved slag, hjerte-atakk, myokardinal iskemi, organhypoksi, vaskulær hyperplasi, kardial hypertrofi, og trombin-indusert blodplateaggregering.
I tillegg evner p38-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse også å inhibere ekspresjonen av induserbare pro-inflammatoriske proteiner slik som prostaglandin-endoperoksidsyntase-2 (PGHS-2), også referert til som syklooksygenase-2 {COX-2). Derfor, inkluderer andre "p38-medierte tilstander" som kan behandles ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen ødem, analgesi, feber og smerte, slik som neuromuskulær smerte, hodepine, kreftsmerte, tannsmerte og smerte forbundet med artritt.
Sykdommene som kan behandles eller forebygges ved p38-inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også hensiktsmessig grupperes med utgangspunkt i cytokinet (IL-1, TNF, IL-6, IL-8) som antas å være ansvarlig for sykdommen.
Derfor, inkluderer en IL-l-mediert sykdom eller -tilstand revmatoid artritt, osetoartritt, slag, endotoksemi, og/eller toksisk sjokksyndrom, inflammatorisk reaksjon indusert ved endotoksin, inflammatorisk tarmsykdom, tuberkulose, arteriosklerose, muskeldegenerasjon, kakeksi, psoriatisk artritt, Reiters syndrom, podagra, traumatisk artritt, rubella-artritt, akutt synovitt, diabetes, pankreatisk p-celle sykdom og Alzheimers sykdom.
TNF-mediert sykdom eller -tilstand inkluderer, revmatoid artritt, revmatoid spondylitt, osetoartritt, podagra artritt og andre artrittiske tilstander, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram-negativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, akutt åndenødssyndrom i voksne, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfusjon skade, transplantat-mot-vert-reaksjon, allografte reaksjoner, feber og myalgier på grunn av infeksjon, kakeksi sekundært til infeksjon, AIDS, ARC eller ondartethet, keloid dannelse, arrvevdannelse, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller pyrese. TNF-mediertesykdommer inkluderer også virale infeksjoner, slik som HIV, SMV, influensa og herpes; og veterinære virale infeksjoner, slik som lentivirus-infeksjoner, inkludert, men ikke begrenset til ekvint infeksiøst anemivirus, caprint artritt-virus, visnavirus eller maedivirus; eller retrovirale infeksjoner, inkludert felint immunsviktsvirus, bovint immunsviktsvirus, eller canint immunsviktsvirus. IL-8-medierte sykdommer eller -tilstander inkluderer sykdommer karakterisert ved massiv neutrofil infiltrasjon, slik som psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom og astma, cardial og renal reperfusjonskade, akutt åndenødssyndrom i voksne, trombose og glomerulonefritt.
I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes topisk for å behandle eller forebygge tilstander forårsaket eller forverret av IL-1 og TNF. Slike tilstander inkluderer betente ledd, eksem, psoriasis, inflammatoriske hudtilstander, slik som solbrenthet, inflammatoriske øyetilstander slik som konjuktivitt, pyrese, smerte og andre tilstander forbundet med inflammasjon.
I tillegg til forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, kan farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes i sammensetninger for å behandle eller forebygge de overfor identifiserte forstyrrelser. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfo-nat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, pal-moat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salicylat, succinat, sulfat, tartat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som oksal, kan selv om den ikke er farmasøytisk akseptabel i seg selv, anvendes i fremstillingen av salter anvendelige som mellomprodukter for å oppnå forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Salter avledet fra passende baser inkluderer alkali metall {f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetall (f. eks. magnesium), ammonium- og N-{Ci_4-alkyl)4+ salter. Foreliggende oppfinnelse ser også for seg kvaterniseringen av enhver basisk nitrogen-inneholdende gruppe i forbindelsene fremlagt heri. Vann eller olje-løselige produkter eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternisering.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse farmasøytiske sammensetningene inkluderer, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, aluminiumstearat, leci-tin, serum proteiner, slik som humant serumalbumin, buffer-substanser slik som fosfater, glycin, sorbinsyre, kali-umsorbat, partielle glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt silika, magnesiumtrisilikat, polyvinyl-pyrrolidon, cellulose-baserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksyl-metylcellulose, polyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Betegnelsen "parenteral" som anvendt heri inkluderer subkutane, intravenøse, intramusklulære, intra-arti-kulære, intra-synoampulle, intrasternale, intratekale, intrahepatiske, intralesjonale og intrakraniale injeksjons-eller infusjonsteknikker. Foretrukket blir sammensetningene administrert oralt, intraperitonealt eller intravenøst.
Sterile injiserbare former av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være vandige eller oljeholdige suspensjoner. Disse suspensjonene kan formuleres i henhold til teknikker kjent innen faget ved anvendelse av passende dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterilt injiserbare preparatet kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-giftig parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehiklene og løsningsmidlene som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloridløsning. I tillegg, blir sterile, fikserte oljer hensiktsmessig anvendt som et løsningsmiddel eller suspenderingsmiddel. For dette formål kan enhver glatt fiksert olje anvendes, inkludert syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dets glyseridderivater er anvendelige i fremstillingen av injiserbare preparater, og det er også naturlig farmasøytisk akseptable oljer, slik som olivenolje eller lakserolje, spesielt i deres polyoksyetylerte versjoner. Disse oljeløsningene eller suspensjonene kan også inneholde en langkjedet alkoholfortynner eller dispersant, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispersjonsmidler som er alminnelige anvendt i formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inkludert emulsjoner og suspensjoner. Andre vanlige anvendte overflateaktive stoffer, slik som Tweens, Spans og andre emulgatorer eller biotilgjengelighetsfremmere som alminnelig anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende, eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oral akseptabel doseringsform inkludert, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfelle av tabletter for oral anvendelse, inkluderer alminnelig anvendte bærere laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesium stearat, blir også typisk satt til. For oral administrasjon i kapselform, inkluderer anvendelige fortynnere laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er påkrevd for oral anvendelse, blir den aktive ingrediensen kombinert med emulgeings- og suspensjonsmidler. Om ønskelig, kan visse søtnings-, smaks-eller fargestoffer også settes til.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i form av suppositorer for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlene med en passende ikke-irriterende eksipiens som er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi medikamentet. Slike materialer inkluderer kakaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres topisk, spesielt når målet for behandlingen inkluderer områder eller organer som er lett tilgjengelige ved topisk påføring, inkludert sykdommer i øyet, huden, eller det nedre tarmsystemet. Passende topiske formuleringer blir enkelt fremstilt for hvert av disse områdene og organene.
Topisk påføring for det nedre tarmsystemet kan gjennomføres i rektal suppositorieformulering (se over) eller i en passende enema-formulering. Topiske-transdermale plaster kan også anvendes.
For topisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponenten suspendert eller oppløst i én eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, parafinolje, hvit vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylen forbindelse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponentene suspendert eller oppløst i én eller flere farmasøytiske akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervokser, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk anvendelse kan de farmasøytiske sammensetningene formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril fysiologisk saltvannsoppløsning, eller foretrukket, som løsninger i isoton, pH-justert steril fysiologisk saltvannsoppløsning, enten med eller uten et konserveringsmiddel slik som benzylalkoniumklorid. Alternativtkan de farmasøytiske sammensentningene formuleres i en salve slik som vaselin for oftalmiske anvendelser.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger blir fremstilt i henhold til teknikker velkjent innen faget for farmasøytiske formuleringer og kan fremstilles som løsninger i fysiologisk saltvannsoppløsning ved anvendelse av benzylalkohol eller andre passende konserveringsmidler, absorpsjonsfremmere for å forsterke biotilgjengelighet, fluorkarboner, og/eller andre konvensjonelle solubiliserings- eller dispergeringsmidler.
Mengden av p38-inhibitor som kan kombineres med bærermate-rialene for å gi en enkelt doseringsform, vil variere avhengig av verten som behandles, den spesielle administra-sjonsmåten. Foretrukket bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom 0,01-100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetningene.
Det skal også forstås at et spesifikt doserings- og be-handlingsregime for enhver spesifikk pasient vil avhenge av flere ulike faktorer, inkludert aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, alderen, kroppsvekten, ge-nerell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, utsond-ringshastigheten, medikamentkombinasjon, og den behandlende leges vurdering og alvorsgraden til den spesielle sykdommen som skal behandles. Mengden inhibitor vil også avhenge av den spesielle forbindelsen i sammensetningen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av et medikament for å behandler eller forebygge en tilstand valgt fra inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive benforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, infeksiøse sykdommer, de-generative sykdommer, allergier, reperfusjon/iskemi ved slag, hjerte-atakk, angiogene forstyrrelser, organhypoksi, vaskulær hyperplasi, kardial hypertrofi og trombin-indusert blodplateaggregering.
I henhold til en annen utførelsesform blir inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendt for å behandle eller forebygge en sykdom eller tilstand mediert ved IL-1, IL-6, IL-8 eller TNF. Slike tilstander er beskrevet over.
Avhengig av den spesifikke p38-medierte tilstand som skal behandles eller forebygges, kan ytterligere medikamenter, som vanligvis administreres for å behandle eller forebygge denne tilstanden, administreres sammen med inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel, kan kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler kombineres med p38-inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse for å behandle proliferative sykdommer.
De ytterligere midlene kan administreres separat fra den p38-inhibitor-inneholdende sammensetningen som del av et multippelt doseringsregime, Alternativt kan disse midlene være del av en enkelt doseringsform, blandet sammen med p38-inhibitoren i en enkelt sammensetning.
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan bli mer fullt forstått, blir følgende eksempler fremlagt. Det skal forstås at disse eksemplene kun er illustrative formål og skal ikke betraktes som begrensende for oppfinnelsen på noen måte.
EKSEMPEL 1
Syntese av p38- inhibitorforbindelse 6
En løsning av LDA (60 mmol, 40 ml) ved -78 °C, ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,6-dibrompyridin (40 mmol, 9,48 g) i THF (30 ml, tørket). Blandingen ble rørt ved -78 °C i 20 minutter. Etylformat (400 mmol, 32,3 ml) ble satt til og røring fortsatt ved -78 °C i 2 timer. Mettet ammoniumklorid (200 ml) ble satt til og blandingen varmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vandig syre og base. Den organiske fasen ble tørket og fordampet in vacuo. Det resulterende materiale ble renset ved flashkromatografi på silikagel, fulgt av eluering med 10 % etylacetat i n-heksan for å gi 1 (32 mmol, 8,41 g) som et hvitt faststoff.
En løsning av 1 (13,08 mmol, 3,1 g) og konsentrert svovelsyre (1 ml) i metanol (50 ml) ble reflukset over natten. Reaksjonsblandingen ble kjølt, nøytralisert med vandig base og ekstrahert i etylacetat. Tørking og fordamping av den organiske fasen ga 2 {11,77 mmol, 3,63 g) som en olje.
En løsning av t-butoksid (2,2 mmol, 2 ml) ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,6-dikloranilin (1,0 mmol, 162 mg) i THF (2 ml, tørket). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter. En løsning av 2 (1,0 mmol, 309 mg) i THF (5 ml) ble satt til og røring fortsatte i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med vandig syre og base. Den organiske fasen ble tørket og fordampet in vacuo. Det resulterende materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel etterfulgt av eluering med 5 % aceton i n-heksan for å gi 3 (0,33 mmol, 128 mg) som et oransje faststoff.
o-tolylborsyre {0,34 mmol, 46 mg), og 3 (0,20 mmol, 80 mg) ble oppløst i en toluen/etanol(5/1)-blanding. Tallium-
karbonat (0,5 mmol, 235 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0) (10 mg) ble satt til løsningen og oppslemmingen ble tillatt å reflukse i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vandig syre og base. Den organiske fasen ble tørket og fordampet in vacuo. Det resulterende materialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel etterfulgt av eluering med 5 % metanol i metylenklorid for å gi 4 (0,17 mmol, 61 mg) som et hvitt faststoff.
En løsning av 4 (0,17 mmol, 61 mg) og klorsylfonyl isocyanat (1 mmol, 141,5 mg) i metylenklorid (5 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vandig syre og base. Den organiske fasen ble tørket og fordampet in vacuo. Det resulterende materiale ble renset ved flashkromatografi på silikagel etterfulgt av eluering med 5 % aceton i n-heksan for å gi 5 (0,12 mmol, 46 mg) som et hvitt faststoff.
Natriumborhydrid {1,0 mmol, 39,8 mg) ble satt til en løsning av 5 {0,12 mmol, 46 mg) i metanol (10 ml) og løsningen ble rørt i 15 minutter. Reaksjonen, ble stoppet med vann. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vandig syre og base. Den organiske fasen ble tørket og fordampet in vacuo. Det resulterende materialet ble renset ved flashkromatografi for å gi 6 (0,08 mmol, 36 mg) som et hvitt faststoff.
Spektraldataene for forbindelse 6 var: H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7, 90 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,5-7,3 (m, 5H) , 6,30 (d, 2H) 4,5 (s, 2H), 2,3(s, 2H).
Syntese av p38- inhibitorforbindelse 7
Aminalkoholen (500 mg, 1,43 mmol), som ble fremstilt på samme måte som 4, ble oppløst i diklormetan. Trietylamin (433 mg, 4,29 mmol) ble satt til, etterfulgt av acetylklorid (168 mg, 2,15 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, helt over i vann, og ekstrahert med diklormetan. Det organiske ekstraktet ble fordampet in vacuo og residuet ble oppløst i 10,0 ml toluen. En 20 % løsning av fosgen i toluen (5,0 ml) ble satt til, og løsningen ble refluksert i to timer. Løsningen ble kjølt og 5,0 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble satt til, hvilket ga utfelling av et hvitt faststoff. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med toluen. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgS04) og fordampet in vacuo for å gi 205 mg av urea-acetatet 7 som et hvitt faststoff.
Spektraldataene for forbindelse 7 var: <1>H NMR (500 MHz, CDC13) 67, 80 (d, 1H), 7, 62-7, 50 (rn, 2H), 7,25-7,0 (m, 5H) , 6,59 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 2,12 (s, 3H), HRMS viste MH+ 434,2 som hovedtoppen.
Syntese av p38- inhibitorforbindelse 8
Urea-alkoholen (548 mg, 1,4 mmol), som ble fremstilt på samme måte som 6, ble oppløst i 5,0 ml toluen. En 20 % løsning av fosgen i toluen (5,0 ml) ble satt til, og løs-ningen ble refluksert i to timer. Løsningen ble kjølt og 5,0 ml konsentrert ammoniumhydroksid ble satt til, hvilket feller ut et hvitt faststoff. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med toluen. Det organiske ekstraktet ble tørket (MgSO^) og fordampet in vacuo for å gi 284 mg av karbamatet 8 som et hvitt faststoff.
Spektraldataene for forbindelse 8 var: <1>H NMR (500 MHz, CDC13 5 7,77 (d, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 5H) 6, 50 (d, 1H) 5,40 (br s, 2H), 5,00 (s, 2H). HRMS viste MH+ 435,1 som hovedtoppen.
EKSEMPEL 2
Syntese av p38- inhibitorforbindelse 16
En ekvivalens av 2,6-diklorpyridin-4-karboksylsyre ble oppløst i THF. Løsningen ble kjølt til 0 °C og 1 ekvivalens av borandimetylsulfidkompleks ble satt til. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble tørket, og fordampet in vacuo for å gi 9 i 93 % utbytte.
En ekvivalens av 9 ble oppløst i metylenklorid. En ekvivalens av metylklormetyleter ble satt til, etterfulgt av tilsetning av en ekvivalens av etyldi-isopropylamin. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i flere timer, helt over i vann og ekstrahert med et løsningsmiddel som ikke blander seg med vann. Ekstraktet ble tørket og fordampet in vacuo for å gi 10 i 86 % utbytte.
En ekvivalens av kalium t-butoksid ble satt til en løsning av en ekvivalens av 2,6-diklorfenyl-acetonitril i THF ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, og en løsning av diklorpyridin 10 i THF ble satt til. Etter røring i 1,5 timer, ble blandingen helt over i vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og fordampet in vacuo. Resten ble renset ved flashkromatografi for å gi 11 i 79 % utbytte som et hvitt pulver.
Acetalet 11 ble blandet med konsentrert saltsyre og rørt i flere timer. Blandingen ble ekstrahert med et organisk løsningsmiddel som ikke blander seg med vann. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig NaHC03, tørket, og fordampet in vacuo for å gi 12.
Nitrilet 12 ble blandet med konsentrert svovelsyre og varmet til 100 °C i flere minutter. Blandingen ble kjølt, helt på is, og filtrert for å gi 13.
En ekvivalens av klorpyridinet 13 ble oppløst i 1,2-dime-toksyetan. En ekvivalens av 3-klor-2-metylfenylborsyre ble satt til. En løsning av en ekvivalens av natriumkarbonat i vann ble satt til sammen med en katalytisk mengde tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0). Blandingen ble varmet til 80 °C i flere timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert med et organisk løsningsmiddel som ikke blander seg med vann. Ekstraktet ble tørket, fordampet in vacuo og renset ved flashkromotografi for å gi 14.
En ekvivalens av alkoholen 14 ble oppløst i THF. Løsningen ble kjølt til 0 °C og en ekampullens metansulfonylklorid ble satt til etterfulgt av en ekvivalens av trietylamin. Løsningen ble rørt i flere timer, helt over i vann, og ekstrahert med et løsningsmiddel som ikke blander seg med vann. Ekstraktet ble tørket og fordampet in vacuo for å gi det ubearbeidede mesylatet 15.
En ekvivalens av metansulfonylesteren 15 ble oppløst i THF. Løsningen ble kjølt til 0 °C, og en ekvivalens av N-etyl piperazin ble satt til etterfulgt av en ekvivalens av trietylamin. Løsningen ble rørt i flere timer, helt over i vann og ekstrahert med et løsningsmiddel som ikke blander seg med vann. Ekstraktet ble tørket, fordampet og renset ved flashkromatografi for å gi det rene aminet 16.
Spektraldataene for forbindelse 16 er: <1>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 9,85 (br s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,27 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,7 (br S, 1H) 3,5 (Abq, 2H), 2,5-2,3 (m, 10H), 2,3 (s, 3H), 1,2 (t, 3H).
EKSEMPEL 2
Kloning av p38- kinase i insektceller
To spleisevarianter av human p38-kinase, CSBP1 og CSBP2, har blitt identifisert. Spesifikke oligonukleotide primere ble anvendt for å amplifisere kodeområde av CSBP2 cDNA ved anvendelse av et HeLa-cellebibliotek (Stratagen) som et templat. Polymerasekjedereaksjonsproduktet ble klonet inn i pET-15b vektoren (Novagen). Baculovirus-overføringsvektoren, pVL-(His)6-p38 ble konstruert ved subkloning av et Xbal- BamHI- fragment av pET15b-(His)6-p38 inn i de komplementære setene i plasmid pVL1392 (Pharmingen).
Plasmid pVL-(His)6-p38 styrte syntesen av et rekombinant protein bestående av en 23-residuumspeptid
(MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLE, hvor LVPRGS representerer et trombinspaltesete) kondensert i leseramme til N-terminalen av p38, som bekreftet ved DNA-sekvensering og ved N-terminal sekvensering av det uttrykte protein. Monolagskultur av Spodoptera frugiperda-(Sf9)-insektsceller (ATCC) ble opprettholdt i TNM-FH medium (Gibco BRL) supplementert med 10 % føtalt kalveserum i en T-flaske ved 27 °C. Sf9-celler i log fase ble ko-transfektert med lineært viralt DNA av Autographa califonica-nukleært polyhedrosevirus (Pharmingen) og overføringsvektor pVL-(His)6-p38 ved anvendelse av Lipofectin (Invitrogen). De individuelle rekombinante bakulovirusklonene ble renset ved plakkassay ved anvendelse av 1 % lavsmeltende agarose.
EKSEMPEL 3
Ekspresjon og rensing av rekombinant p38- kinase
Trichoplusia ni (Tn-368) High-Five™-celler (Invitrogen) ble dyrket i suspensjon i Exel-405-proteinfritt medium (JRH Bioscience) i en risteflaske ved 27 °C. Celler med en tett-het på 1,5 x IO<6> celler/ml ble infisert med det rekombinante bakulovirus beskrevet over ved en infeksjonsmultipli-sitet på 5. Ekspresjonsnivået av rekombinant p38 ble over-våket ved immunblotting ved anvendelse av et anti-p38 antistoff fra kanin (Santa Cruz Biotechnology). Cellemassen ble høstet 72 timer etter infeksjon når ekspresjonssnivået av p38 nådde maksimum.
Frossen cellepasta fra celler som uttrykker (His) 6-merket p38 ble tint i 5 volumer av Buffer A (50 mM Nah2P04 pH 8,0, 200 mM NaCl, 2 mM p-Mercaptooletanol. 10 % glyserol og 0,2 mM PMSF). Etter mekanisk nedbrytning av cellene i en mikrofluidiserer, ble lysatet sentrifugert ved 30 000 x g i 30 minutter. Supernatanten ble inkubert porsjonsvis i 3-5 timer ved 4 °C med Talon™ (Clontech) metall-affinitetsresin med et forhold på 1 ml resin per 2-4 mg forventet p38. Resinen setlet ved sentrifugering ved 500 x g i 5 minutter og forsiktig vasket porsjonsvis med buffer A. Resinet ble oppslemmet og lastet over på kolonne (omkring 2,6 x 5,0 cm) og vasket med buffer A + 5 mM imidazol.
(His)e-p38 ble eluert med buffer A + 100 mM imidazol og deretter dialysert over natten ved 4 °C mot 2 liter buffer B, (50 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM p-glyserofosfat, 5 % glyserin, 2mM DTT). His6_merkingen ble fjernet ved tilsetning av 1,5 enheter trombin (Calbiochem) per mg p38 og inkubering ved 20 °C i 2-3 timer. Trombinen ble stoppet ved tilsetning av 0,2 mM PMSF, og deretter ble prøven lastet opp på en 2 ml benzamidin-agarose(American International Chemical)-kolonne.
Gjennomstrømningsfraksjonen ble direkte lastet på en 2,6 x 5,0 cm Q-Sepharose(Pharmacia)-kolonne som tidligere var blitt ekvilibrert i buffer B + 0,2 mM PMSF. P38 ble eluert med en 20 kolonnevolum lineær gradient til 0,6 M NaCl i buffer B. Den eluerte proteintoppen ble slått sammen og dialysert over natten ved 4 °C mot buffer C (50 mM HEPES pH 7,5, 5 % glyserin, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 0,2 mM PMSF).
Det dialyserte proteinet ble konsentrert i en Centriprep (Amicon) til 3-4 ml og påført til en 2,6 x 100 cm Sepfacryl S-100HR (Pharmacia) kolonne. Proteinet ble eluert ved en strømningshastighet på 35 ml/t. Hovedtoppen ble slått sammen, justert til 20 mM DTT, konsentrert til 10-80 mg/ml og frosset i alikvoter ved -70 °C eller anvendt umid-delbart .
EKSEMPEL 4
Aktivering av p38
P38 ble aktivert ved å kombinere 0,5 mg/ml p38 med 0,005 mg/ml DD-dobbel mutant MKK6 i buffer B + 10 mM MgCl2, 2mM ATP, 0,2mM Na2V04, i 30 minutter ved 20° C. Aktiveringsblan-dingen ble så fylt på en 1,0 x 10 cmMonoQ kolonne (Pharmacia) og eluert med en lineær 20 kolonne volum gradient til 1,0 M NaCl i buffer B. Det aktiverte p38 eluerte etter ADP og ATP. Den aktiverte p38 toppen ble slått sammen og dialysert mot buffer B + 0,2mM Na2V04 for å fjerne NaCl. Det dialyserte proteinet ble justert til 1,1 M kaliumfosfat ved tilsetning av en 4,0 M stamoppløsning og fylt på en 1,0 x 10 cm HIC(Rainin Hydropore)-kolonne tidligere ekvilibrert i buffer D (10 % glyserin, 20mM p-glyserofosfat, 2,0mM DDT) + 1,1MK2HP04. Proteinet ble eluert med en 20 kolonnevolum lineær gradient til buffer D + 50mM K2HP04. Det dobbeltfosforylerte p38 eluerte som hovedtoppen og ble slått sammen for dialyser mot buffer B + 0,2mM Na2V04. Den aktiverte p38 ble lagret ved -70°C.
EKSEMPEL 5
P38- inhiberingsanalyser
A. Inhibering av fosforylering av EGF-reseptorpeptid.
Dette assayet ble utført i tilstedeværelse av lOmM MgCl2, 25mM p-glyserofosfat, 10 % glyserin og lOOmM HEPES-buffer ved pH 7,6. For en typisk ICso-bestemmelse, ble en stamoppløsning fremstilt inneholdende alle de ovenfornevnte komponentene og aktivert p38 {5 nM). Stamoppløsningen ble alikvotet i ampuller. Et fast volum av DMSO eller inhibitor i DMSO (sluttkonsentrasjon av DMSO i reaksjonen var 5 %) ble introdusert til hver ampulle, blandet og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. EGF-reseptorpeptid, KRELVEPLTPSGEAPNQALLR, en fosforylakseptor i p38-katalysert kinasereaksjon (1), ble satt til hver ampulle til en sluttkonsentras jon på 200 |.iM. Kinasereaks jonen ble initiert med ATP (100 uM) og ampullene ble inkubert ved 30 °C. Etter 30 minutter ble reaksjonene stoppet med likt volum av 10 % trifluoreddiksyre (TFA). Det fosforylerte peptidet ble kvantifisert ved HPLC-analyse. Separasjon av fosforylert peptid fra det ufosforylerte peptidet ble oppnådd på en omvendt fasekolonne (deltapak, 5um, C18 100D, Del no. 011795) med en binær gradient av vann og acetonitril, hver inneholdende 0,1 % TFA. IC5o (konsentrasjon av inhibitor som gir 50 % inhibering) ble bestemt ved å plotte prosent (%) gjenværende aktivitet mot inhibitorkonsentrasjonen.
B. Inhibering av ATPase-aktivitet
Dette assayet utføres i nærvær av 10 mM MgCl2, 25 mM p-glyserofosfat 10 % glyserin og 100 mM HEPES buffer ved pH 7,6. For en typisk Ki-bestemmeIse, blir Km for ATP i ATPase-aktiviteten til aktivert p38-reaksjon bestemt i fravær av inhibitor og i tilstedeværelse av to konsentrasjonen av inhibitor. En stamoppløsning blir fremstilt inneholdende alle de ovenfornevnte komponenter og aktivert p38 (60 nM). Stamoppløsningen blir alikvotert i ampuller. Et fast volum av DMSO eller inhibitor i DMSO (sluttkonsentrasjon av DMSO i reaksjon var 2,5 %) blir introdusert til hver ampulle, blandet og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen blir initiert ved å tilsette ulike konsentrasjoner av ATP og deretter inkubert ved 30°C. Etter 30 minutter blir reaksjonene stoppet med 50 um EDTA (0,1 M, sluttkonsentrasjon), pH 8,0. Produktet av p38 ATPase-aktivitet, ADP, blir kvantifisert ved HPLC-analyser.
Separasjon av ADP fra ATP blir oppnådd på en omvendt fasekolonne (Supelcosil, LC-18, 3 um, del no. 5-8985) ved anvendelse av en binær løsningsmiddelgradient med følgende sammensetning: Løsningsmiddel A - 0,1 M fosfatbuffer inneholdende 8 mM tetrabutylammonium hydrogensulfat (Sigma Chemical Co., katalognr. T-7158), Løsningsmiddel B - Løsningsmiddel A med 30 % metanol.
Ki blir bestemt fra hastighetsdata som funksjon av inhibitor- og ATP-konsentrasjoner.
P38-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelsen vil inhibere ATPase-aktiviteten til p38.
C. Inhibering av IL-1, TNF, IL-6 og IL-8
Produksjon i LPS-stimulerte PBMCer
Inhibitorer ble serielt fortynnet i DMSO fra en 20 mM stamoppløsning. Minst 6 seriefortynninger ble fremstilt. Så ble 4x inhibitorstamoppløsninger fremstilt ved å tilsette 4 jil av en inhibitorfortynning til 1 ml av RPMI 1640 medium/10 % føtalt kalveserum. De 4x inhibitorstamoppløsningene inneholdt inhibitor med konsentrasjoner på 80 f.iM, 32 uM, 12,8 uM, 5,12 jiM, 2,048 HM, 0,819 uM, 0,328 uM, 0,131 uM, 0,052 uM, 0,021 uM, etc. De 4x inhibitorstamoppløsningene ble forvarmet ved 37 °C inntil anvendelse.
"Buffy-celler" fra ferskt humant blod ble separert fra andre celler i en Vacutainer CPT fra Becton & Dickinson (inneholdende 4 ml blod og tilstrekkelig DPBS uten Mg<2+>/Ca<2+ >for å fylle tuben) ved sentrifugering ved 1500 x g i 15 minutter. Periferale mononukleære blodceller (PBMCer), lokalisert på toppen av gradienten i Vacutaineren, ble fjernet og vasket to ganger med RPMI 1640 medium/10 %
føtalt kalveserum. PBMCer ble samlet ved sentrifugering ved 500 x g i 10 minutter. Det totale celleantall ble bestemt ved anvendelse av et Neubauer-cellekammer, og cellene ble justert til en konsentrasjon på 4,8 x IO<6> celler/ml i cellekulturmedium (RPMI 1640 supplementert med 10 % føtalt kalveserum).
Alternativt, ble fullblod inneholdende en antikoagulant anvendt direkte i analysen.
100 ul cellesuspensjon eller fullblod ble plassert i hver brønn på en 96-brønners cellekulturplate. Deretter ble 50 ul av 4x inhibitorstamoppløsningen satt til cellene. Til slutt ble 50 ul av en lipopolysakkarid(LPS)-arbeids-stamoppløsning (16 ng/ml i cellekulturmedium) satt til for å gi en sluttkonsentrasjon på 4 ng/ml LPS i analysen. Det totale analysevolumet i vehikkelkontrollen ble også justert til 200 ul ved å sette til 50 ul cellekulturmedium. PBMC-cellene eller fullblod ble deretter inkubert over natten (i 12-15 timer) ved 37 °C/5 % C02 i en fuktig atmosfære.
Den neste dagen ble cellene blandet på en rister i 3-5 minutter før sentrifugering ved 500 x g i 5 minutter. Cellekultursupernatanter ble høstet og analysert ved ELISA for nivåer av IL-lb (R & D Systems, Quantikine kits, #DBL50), TNF-oc (BioSource, #KHC3012), IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) og IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) i henhold til produsentens instruksjoner. ELISA-dataene blir anvendt for å generere dose-responskurver hvorfra IC50-verdier blir avledet.
Resultater for kinaseanalysen ("kinase"; subseksjon A, over), IL-1 og TNF i LPS stimulerte PBMCer ("celle") og IL-1, TNF og IL-6 i fullblod ("WB") for ulike p38-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 7 under: Andre p38-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse vil også inhibere fosforylering av EGF-reseptorpeptid og vil inhibere produksjonen av IL-1, TNF og IL-6 i tillegg til IL-8 i LPS-stimulerte PBMCer eller i fullblod.
D. Inhibering av IL-6 og IL-8
Produksjon i IL-l-stimulerte PBMCer
Dette assay utføres på PBMCer nøyaktig som over unntatt at 50 ul av en IL-lb-arbeids-stamoppløsning (2 ng/ml i cellekulturmedium) blir satt til assayet i stedet for (LPS)-arbeids-stamoppløsningen.
Cellekultursupernatanter blir høstet som beskrevet over og analysert ved ELISA for nivåer av IL-6 (Endogen, #EH2-IL6) og IL-8 (Endogen, #EH2-IL8) i henhold til produsentens instruksjoner. ELISA-dataene blir anvendt for å generere dose-responskurver hvorfra ICso-verdier blir avledet.
E. Inhibering av LPS-indusert
prostaglandin-endoperoksidsyntase-2
(PGHS-2, eller COX-2) induksjon i PBMCer
Humane periferale mononukleære celler (PBMCer) blir isolert fra "buffy coats" fra ferskt humant blod ved sentrifugering i en Vacutainer CPT (Becton & Dickinson). 15 x IO<6> celler blir sådd i en 6-brønners vevskulturplate inneholdende RPMI 164 0 supplementert med 10 % føtalt kalveserum, 50 U/ml penicillin, 50 (ig/ml streptomycin, og 2 mM L-glutamin. Forbindelser blir tilsatt til 0,2, 2,0 og 20 u M sluttkonsentrasjon i DMSO. LPS blir så satt til ved en sluttkonsentrasjon på 4 ng/ml for å indusere enzymekspresjon. Det endelige dyrkningsvolumet er 10 ml/brønn.
Etter inkubering over natten ved 37 °C, 5 % CO2, blir cellene høstet ved skraping og etterfølgende sentrifugering, supernatanten blir fjernet, og cellene blir vasket to ganger i iskald DPBS (Dulbeccos fosfatbufret fysiologisk saltvannsoppløsning, BioWhittaker). Cellene blir lysert på is i 10 minutter i 50 ul kald lyseringsbuffer. (20 mM Tris-HCl, pH 7,2, 150 mM NaCl, 1 % Triton-X-100, 1 % deoksykolinsyre, 0,1 % SDS, 1 mM EDTA, 2 % aprotinin (Sigma) , 10 u.g/ml pepstatin, 1 mM DTT) inneholdende 2 mM PMSF, 1 mM benzamidin, 1 mM DTT) inneholdende 1 ul Benzonase (DNAse fra Merck). Proteinkonsentrasjoen i hver prøve blir bestemt ved anvendelse av BCA-assayet (Pierce) og bovint serumalbumin som en standard. Så blir proteinkonsentrasjonen for hver prøve justert til 1 mg/ml ved kald lyseringsbuffer. 100 ul lysat blir tilsatt et likt volum av 2xSDS AGE opplastingsbuffer, og prøven blir kokt i 5 minutter. Proteiner (30 ug/spor) blir fraksjonert med hensyn på størrelse på 4-20 % SDS PAGE-gradientgeler (Novex) og deretter overført på nitrocellulose-membran ved elektroforetiske metoder i 2 timer ved 100 mA i Towbin overføringsbuffer (25 mM Tris, 192 mM glycin) inneholdende 20 % metanol. Etter overføring blir membranen forbehandlet i 1 time ved romtemperatur med blokkeringsbuffer (5 % ikke-fettholdig tørrmelk i DPBS supplementert med 0,1 % Tween-20) og vasket 3 ganger i DPBS/0,1 % Tween-20. Membranen blir inkubert over natten ved 4 °C med en 1:250 fortynning av monoklonalt anti-COX-2 antistoff (Transduction Laboratories) i blokkeringsbuffer. Etter 3 vaskinger i DPBS/0,1 % Tween-20, blir membranen inkubert med en 1:1000 fortynning av pepperotperoksdase-konjugert saueantiserum til muse-Ig (Amersham) i blokkeringsbuffer ilt ved romtemperatur. Så blir membranen igjen vasket 3 ganger i DPBS/0,1 % Tween-20. Et ECL-deteksjonssystem (SuperSignal™ CL-HRP Substrate System, Pierce) blir anvendt for å bestemme ekspresjonsnivåene av COX-2.
Mens vi tidligere heri presenterte et antall utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse, er det åpenbart at vår grunnleggende konstruksjon kan endres for å gi andre utførelsesformer som benytter fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Claims (35)

1. Forbindelse med formel: hvori hver Qi og Q2 er uavhengig valgt fra fenyl eller naftyl; ringene som utgjør Qi er substituert med 1 til 4 substitu-enten hver av disse er uavhengig valgt fra halo; C1-C3-alkyl eller 0- (C1-C3) -alkyl; ringene som utgjør Q2 er valgfritt substituert med opptil 4 substituenter, hver av disse er uavhengig valgt fra halo; rettkjedet eller forgrenet Ci-C3-alkyl valgfritt substituert med OH; R' er valgt fra hydrogen; (C1-C3)-alkyl; fenyl eller fenyl substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra halo, metoksy, metyl eller etyl; eller et 5-6 leddet heterocyklisk ringsystem valgfritt substitutert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra halo, metoksy, hydroksy, metyl eller etyl, hvori det heterocykliske ringsystem er valgt fra pyridyl, morfolinyl, piperazinyl, dihydrotiazolyl, tetrazolyl, piperidinyl, triazolyl eller pyrrolidinyl; R3 er valgt fra et 5-8-leddet aromatisk eller ikke-aromatisk karbocykliske eller heterocyklisk ringsystem, hvert valgfritt substituert med R', R4 eller -C(0)R', hvori ring-systemet velges fra fenyl, cykloheksyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperazinyl, morfolinyl, imidazo-lyl, eller triazolyl; R<4> er rettkjedet eller forgrenet {C1-C4)-alkyl valgfritt substituert med OR', C02R' eller CON(R')2; eller et 5-6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem; R<5> er valgt fra hydrogen; (C1-C3)-alkyl, pyridinyl, morfolinyl, eller tetrazolyl; W er valgt fra H; N (R2) C {O)-OR2; N (R2) C (0)-N (R2) 2; N(R<2>)C{0)-N(R<2>)(R<3>); N(R<2>)C(0)-R<2>; N(R<2>)2; C(0)-R2; C(0)-N{R2)2; C(0)-OR<2>; J; eller rettkjedet eller forgrenet (C].-C4) -alkyl valgfritt substituert med N{R')2, OR', C02R', C0N{R')2, R<3>, S02N(R<2>)2, 0C(0)R2, 0C(0)R', OC(0)N{R<2>)2, -N(R<4>){R<5>), -C (0) N (R5) (R2) , -N (R2) C (0) N (R2) (R<5>), -NC(0)0R<5>, -0C (0) N{R2) (R5) , -J; NHS02-R2, NHS02-R<3>, eller 0P03H2; forutsatt at såfremt U er W, er ikke W R<3->substituert Ci-alkyl; hver R er uavhengig valgt fra hydrogen, -R<2>, -N(R<2>)2 eller -OR<2>; R<2> er valgt fra hydrogen eller (C1-C3)-alkyl, valgfritt substituert med -N {R' ) 2, -OR' , -C (0)-N (R') 2, -C<0)-OR', -C(0)N=C(NH)2 eller R<3>; Y er C; Z er CH eller N; U er valgt fra R eller W; V er -C(0)NH2; A, B og C er uavhengig valgt fra -0-, -NH- eller -CH2-J er et rettkjedet eller forgrenet (C1-C4)-alkylderi-vat substituert med 1-3 substituenter valgt fra D, -T-C(0)R' , eller -0P03H2; D er valgt fra gruppen T er enten 0 eller NH; og G er enten NH2 eller OH, forutsatt at i forbindelser med formel (Ia) hvor W er hydrogen, så er ikke U hydrogen, og i forbindelser med formel (Ia) hvor W er hydrogen og U er -R<2>, -N(R<2>)2 eller -OR2, så er hver av disse R2 ikke hydrogen, (C!-C3)-alkyl eller (Ci-C3) -alkyl substituert med -N(R')2, -OR', -C (O) -N (R' ) 2, -C(0)-0R' eller et usubstituert 5-6-leddet aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Qi er et fenyl inneholdende 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra klor, fluor, brom, -CH3, -OCH3 eller -0(CH2)2CH3 og hvori minst én av de nevnte substituenter er i orto-posisjonen.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Qi inneholder minst to substituenter som begge er i orto-posisjonen.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvori Qi er valgt fra:
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori Qi er valgt fra 2,6-difluorfenyl eller 2,6-diklorfenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Q2 er valgt fra fenyl eller naftyl og hvori Q2 valgfritt inneholder opptil 3 substituenter, hver av disse er uavhengig valgt fra klor, fluor, brom, metyl, etyl, isopropyl, -OCH3 og -CH2OH.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvori Q2 er valgt fra: eller usubstituert fenyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori Q2 er valgt fra fenyl, 2-isopropylfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2-etylfenyl, 3-fluorfenyl, 2-metylfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-klorfenyl,
2- metyl-4-klorfenyl, 2-bromfenyl, 2-metylenhydroksyfenyl, 4-fluorfenyl, 2-metyl-4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2-metylenhydroksy-4-fluorfenyl, 1-naftyl,
3- klor-2-metylenhydroksy, 3-klor-2-metyl eller 4-fluor-2-metyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori hver R og U bundet til Y er uavhengig valgt fra hydrogen eller metyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori U, W eller både U og W er en 0-4 atomkjede som terminerer i en alkohol, amin, karboksylsyre, ester, amid eller heterocykel.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvori U, W eller både U og W er valgt fra:
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvori U, W, eller både U og W er valgt fra:
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra enhver av de følgende forbindelser:
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er og X er valgt fra H, eller
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er og X er valgt fra NH2 eller N{CH3)2.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er og X er valgt fra OH, NH2, eller N(CH3)2.
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er og X er valgt fra OH, NH2, eller N(CH3)2.
18. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er og X er valgt fra OH, NH2, N(CH3)2,
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er hvori X = H,
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er hvori X =
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er hvori X er
22. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra enhver av
23. Farmasøytisk sammensetning omfattende en mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 22 effektive for å inhibere p38 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-23 for fremstilling av et medikament for å behandle eller forebygge inflammatoriske sykdommer, autoimmune sykdommer, destruktive benforstyrrelser, proliferative forstyrrelser, infeksiøse sykdommer, neurodegenerative sykdommer, allergier, reperfusjon/iskemi ved slag, hjerte-atakk, angiogene forstyrrelser, organhypoksi, vaskulær hyperplasi, kardial hypertrofi, trombin-indusert blodplateaggregering eller tilstander forbundet med prostaglandin endoperoksidsyntase-2 i en pasient.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en inflammatorisk sykdom valgt fra akutt pankreatitt, kronisk pankreatitt, astma, allergier, eller sjokklunge {ARDS, adult respiratory distress syndrome).
26. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en autoimmun sykdom valgt fra glomerulonefritt, revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, skleroderma, kronisk tyroiditt, Graves sykdom, autoimmun gastritt, diabetes, autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, trombocytobeni, atopisk dermatitt, kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, Chrons sykdom, psoriasis, eller transplantat-mot-vert-reaksjon.
27. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en destruktiv benforstyrrelse valgt fra osteartritt, osteoporose eller multippel myelom-relatert benforstyrrelse.
28. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en proliferativ sykdom valgt fra akutt myelogen leukemi, kronisk myelogen leuke-mia, metastatisk melanom, Kaposis sarkom, eller multippel myelom.
29. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en infeksiøs sykdom valgt fra sepsis, septisk sjokk eller shigellose.
30. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en viral sykdom valgt fra akutt hepatittinfeksjon, HIV-infeksjon eller CMV-renititt.
31. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en neurodegenerativ sykdom valgt fra Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebral iskemi eller neurodegenerativ sykdom forårsaket av traumatisk skade.
32. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av iskemi/reperfusjon ved slag eller myokardial iskemi, renal iskemi, hjerte-atakk, organhypoksi eller trombin-indusert blodplateagregering.
33. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en tilstand forbundet med prostaglandin edoperoksid syntase-2 valgt fra ødem, feber, analgesi eller smerte.
34. Anvendelse ifølge kav 33, hvori nevnte smerte er valgt fra neuromuskulær smerte, hodepine, cancersmerte, tannsmerte eller artrittsmerte.
35. Anvendelse ifølge krav 24, hvori medikamentet er for behandling eller forebyggelse av en angiogen forstyrrelse valgt fra harde tumorer, okulær neovaskularisering, eller infantile hemangioma.
NO20005673A 1998-05-11 2000-11-10 Heterocykliske inhibitorer av P38 NO319755B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8505398P 1998-05-11 1998-05-11
US12762699P 1999-04-01 1999-04-01
US12909999P 1999-04-13 1999-04-13
PCT/US1999/010291 WO1999058502A1 (en) 1998-05-11 1999-05-11 Heterocyclic inhibitors of p38

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005673D0 NO20005673D0 (no) 2000-11-10
NO20005673L NO20005673L (no) 2001-01-10
NO319755B1 true NO319755B1 (no) 2005-09-12

Family

ID=27375001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005673A NO319755B1 (no) 1998-05-11 2000-11-10 Heterocykliske inhibitorer av P38

Country Status (31)

Country Link
US (4) US6632945B2 (no)
EP (3) EP2062879A1 (no)
JP (2) JP4704560B2 (no)
KR (1) KR100696219B1 (no)
CN (1) CN1306512A (no)
AP (1) AP2000001996A0 (no)
AT (1) ATE417828T1 (no)
AU (1) AU764047B2 (no)
BG (1) BG65025B1 (no)
BR (1) BR9911786A (no)
CA (1) CA2331460C (no)
CZ (1) CZ300702B6 (no)
DE (1) DE69940115D1 (no)
DK (1) DK1077943T3 (no)
EA (1) EA200001176A1 (no)
EE (1) EE200000610A (no)
ES (1) ES2318893T3 (no)
GE (1) GEP20032954B (no)
HK (1) HK1034907A1 (no)
HU (1) HUP0105174A3 (no)
IL (2) IL139479A0 (no)
IS (1) IS5711A (no)
MY (1) MY132496A (no)
NO (1) NO319755B1 (no)
NZ (1) NZ508653A (no)
PL (1) PL198352B1 (no)
PT (1) PT1077943E (no)
SK (1) SK286689B6 (no)
TW (1) TWI249527B (no)
UA (1) UA74325C2 (no)
WO (1) WO1999058502A1 (no)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608060B1 (en) * 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
CA2294057A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
ID23777A (id) 1997-09-10 2000-05-11 Dainippon Ink & Chemicals Turunan 2, 6-dikloro-4-piridinametanol dan kimia-kimia pertanian
JP2002534385A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000075118A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU2001238651A1 (en) * 2000-02-23 2001-09-03 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-amidines as modulators of p38 map kinase
WO2001070695A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridine derivatives as inhibitors of p38
JP4993838B2 (ja) * 2000-08-11 2012-08-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８のインヒビターとしてのピリジン誘導体
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
CA2446879A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2,5-disubstituted pyridine, pyrimidine, pyridazine and 1, 2, 4-triazine derivatives for use as p38 inhibitors
EP1414455B1 (en) * 2001-06-11 2008-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of p38
CA2451128A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
GB0214268D0 (en) * 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
EP1603878B1 (en) 2003-02-10 2013-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-n-aryl-amines by reacting an n-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
AU2005233632A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
KR100575344B1 (ko) * 2004-07-14 2006-05-03 주식회사 이큐스팜 Ｃ형 간염 예방 및 치료용 약학적 조성물
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
WO2006021848A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Ranbaxy Laboratories Limited Anti-inflammatory agents
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
AU2006202209B2 (en) 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
BRPI0502016B8 (pt) * 2005-06-03 2021-05-25 Univ Federal Do Rio De Janeiro Ufrj composto ureídicos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças inflamatórias
US9074189B2 (en) * 2005-06-08 2015-07-07 Janssen Biotech, Inc. Cellular therapy for ocular degeneration
US20070122448A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Alireza Rezania Compositions and methods to create a vascularized environment for cellular transplantation
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
EP4438720A2 (en) 2006-04-28 2024-10-02 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
WO2008094597A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Early mesoderm cells, a stable population of mesendoderm cells that has utility for generation of endoderm and mesoderm lineages and multipotent migratory cells (mmc)
WO2008114119A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Cadila Pharmaceuticals Limited P38 inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) * 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
BRPI0814425A2 (pt) 2007-07-18 2014-10-21 Lifescan Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas
KR101617243B1 (ko) 2007-07-31 2016-05-02 라이프스캔, 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
EP2229434B1 (en) 2007-11-27 2011-09-07 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN102046779A (zh) 2008-02-21 2011-05-04 森托科尔奥索生物科技公司 用于细胞粘附、培养和分离的方法、表面改性培养板和组合物
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
PL2310492T3 (pl) 2008-06-30 2015-12-31 Janssen Biotech Inc Różnocowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych
US20110305672A1 (en) 2008-07-25 2011-12-15 University Of Georgia Research Foundation, Inc. COMPOSITIONS FOR MESODERM DERIVED ISL1+ MULTIPOTENT CELLS (IMPs), EPICARDIAL PROGENITOR CELLS (EPCs) AND MULTIPOTENT CD56C CELLS (C56Cs) AND METHODS OF PRODUCING AND USING SAME
CN102165058B (zh) 2008-07-25 2015-07-01 佐治亚大学研究基金会 中胚层来源的ISL 1+多潜能细胞(IMPs)的组合物、心外膜祖细胞(EPCs)和多潜能CXCR4+CD56+细胞(C56Cs)及其使用方法
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010038428A1 (ja) * 2008-09-30 2010-04-08 武田薬品工業株式会社 タキサン系抗がん剤の置き換え薬
AU2009308967C1 (en) 2008-10-31 2017-04-20 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
KR102025158B1 (ko) 2008-10-31 2019-09-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 췌장 내분비 계통으로의 분화
MX356756B (es) 2008-11-20 2018-06-11 Centocor Ortho Biotech Inc Células madre pluripotentes en microportadores.
AU2009316583B2 (en) * 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
EP2394993A4 (en) * 2008-12-10 2012-05-30 Dong Wha Pharm Co Ltd A NEW 2,6-SUBSTITUTED 3-NITROPYRIDINE DERIVATIVE, METHOD FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
CN102317442B (zh) 2008-12-17 2014-08-13 斯克里普斯研究所 干细胞的产生和保持
EP2396302A2 (en) * 2009-02-13 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Processes for producing phenyl-6-(1-(phenyl)ureido)nicotinamides)
GB0908317D0 (en) * 2009-05-14 2009-06-24 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
EP2456862A4 (en) 2009-07-20 2013-02-27 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
SG177416A1 (en) * 2009-07-20 2012-02-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
AU2010276440B2 (en) 2009-07-20 2014-07-03 Janssen Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CN107058389A (zh) 2009-10-29 2017-08-18 詹森生物科技公司 多能干细胞
CN102741395B (zh) * 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
CN102712902B (zh) * 2009-12-23 2019-01-08 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
RU2702198C2 (ru) 2010-03-01 2019-10-04 Янссен Байотек, Инк. Способы очистки клеток, производных от плюрипотентных стволовых клеток
RU2587634C2 (ru) 2010-05-12 2016-06-20 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека
JP2013533319A (ja) 2010-08-12 2013-08-22 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌腺前駆体細胞による糖尿病の治療
WO2012030539A2 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
BR112013004614A2 (pt) 2010-08-31 2024-01-16 Janssen Biotech Inc Diferenciação de células-tronco pluripotentes
KR101851956B1 (ko) 2010-08-31 2018-04-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
WO2012073238A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Technion Research & Development Foundation Ltd. Methods of generating corneal cells and cell populations comprising same
US9404087B2 (en) 2010-12-15 2016-08-02 Kadimastem Ltd. Insulin producing cells derived from pluripotent stem cells
KR102203056B1 (ko) 2011-12-22 2021-01-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 단일 인슐린 호르몬 양성 세포로의 분화
SG11201405052RA (en) 2012-03-07 2014-10-30 Janssen Biotech Inc Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
WO2013162027A1 (ja) 2012-04-27 2013-10-31 学校法人 慶應義塾 神経分化促進剤
CN108034633B (zh) 2012-06-08 2022-08-02 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
BR112015015714A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc suspensão e aglomeração de células pluripotentes humanas para diferenciação em célu-las endócrinas pancreáticas
EP2938724B1 (en) 2012-12-31 2020-10-28 Janssen Biotech, Inc. Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
AU2013368224B2 (en) 2012-12-31 2018-09-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells using HB9 regulators
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
PL2972193T3 (pl) 2013-03-13 2020-08-24 University Of Miami Sposób izolacji i oczyszczania mikropącherzyków z supernatantów hodowli komórkowej i płynów biologicznych
EP3143127B1 (en) 2014-05-16 2021-07-14 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
DK3368052T3 (da) 2015-10-27 2022-03-14 Childrens Hospital Med Ct Anvendelse af mapk-hæmmere for at nedbringe tabet af hæmatopoietiske stamceller under ex vivo-dyrkning og -genmanipulation
IL293289B2 (en) 2015-11-30 2024-04-01 Kadimastem Ltd Methods for differentiation and purification of pancreatic endocrine cells
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PE20211305A1 (es) * 2018-01-05 2021-07-20 Cybrexa 1 Inc Compuestos, composiciones y metodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades acidas o hipoxicas
CA3094324A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
US12076315B2 (en) 2020-03-20 2024-09-03 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
KR20230074475A (ko) 2020-08-21 2023-05-30 더 유니버시티 오브 마이애미 골수-유래 중간엽 줄기 세포로부터의 미세소포를 사용한 치료의 조성물 및 방법
US20230390341A1 (en) 2022-04-19 2023-12-07 University Of Miami Methods and compositions for prevention and treatment of graft versus host disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US4973690A (en) * 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
WO1996021654A1 (en) 1995-01-12 1996-07-18 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP2000506532A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6242569B1 (en) * 1997-02-05 2001-06-05 Tularik, Inc. Regulators of apoptosis
EP0983260A2 (en) * 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
EP1414455B1 (en) * 2001-06-11 2008-11-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline inhibitors of p38

Also Published As

Publication number Publication date
SK286689B6 (sk) 2009-03-05
AU3792399A (en) 1999-11-29
WO1999058502A1 (en) 1999-11-18
CA2331460C (en) 2011-01-18
IL139479A (en) 2009-11-18
NZ508653A (en) 2003-07-25
JP2002514625A (ja) 2002-05-21
BR9911786A (pt) 2001-04-03
HUP0105174A3 (en) 2002-06-28
AP2000001996A0 (en) 2000-12-31
SK16882000A3 (sk) 2001-05-10
US20020019393A1 (en) 2002-02-14
CA2331460A1 (en) 1999-11-18
ES2318893T3 (es) 2009-05-01
KR20010043509A (ko) 2001-05-25
DE69940115D1 (de) 2009-01-29
JP4704560B2 (ja) 2011-06-15
IL139479A0 (en) 2001-11-25
EP1077943B1 (en) 2008-12-17
IS5711A (is) 2000-11-10
EP1077943A1 (en) 2001-02-28
EA200001176A1 (ru) 2001-06-25
CZ20004172A3 (cs) 2001-03-14
MY132496A (en) 2007-10-31
HK1034907A1 (en) 2001-11-09
DK1077943T3 (da) 2009-03-16
NO20005673L (no) 2001-01-10
US20040132729A1 (en) 2004-07-08
US20070060572A1 (en) 2007-03-15
PL198352B1 (pl) 2008-06-30
ATE417828T1 (de) 2009-01-15
US7115637B2 (en) 2006-10-03
EE200000610A (et) 2002-04-15
KR100696219B1 (ko) 2007-03-21
PT1077943E (pt) 2009-02-23
UA74325C2 (uk) 2005-12-15
TWI249527B (en) 2006-02-21
CN1306512A (zh) 2001-08-01
BG105031A (en) 2001-10-31
US7423049B2 (en) 2008-09-09
GEP20032954B (en) 2003-04-25
EP2062879A1 (en) 2009-05-27
NO20005673D0 (no) 2000-11-10
BG65025B1 (bg) 2006-12-29
AU764047B2 (en) 2003-08-07
HUP0105174A2 (hu) 2002-04-29
CZ300702B6 (cs) 2009-07-22
JP2010150282A (ja) 2010-07-08
US6632945B2 (en) 2003-10-14
EP2336111A1 (en) 2011-06-22
PL344046A1 (en) 2001-09-24
US20090075981A1 (en) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319755B1 (no) Heterocykliske inhibitorer av P38
AU738000B2 (en) Substituted nitrogen containing heterocycles as inhibitors of p38 protein kinase
US7919513B2 (en) Inhibitors of p38
US7951809B2 (en) Inhibitors of p38
AU2001283237A1 (en) Pyridine derivatives as inhibitors of p38
MXPA02009319A (es) Inhibidores de p38.
AU2007200477B2 (en) Inhibitors of p38
MXPA00011076A (en) Heterocyclic inhibitors of p38
IL130349A (en) History of Compressed Pyrimidinone Converted to Two Aril Groups of Kinase P38 Inhibitors and Pharmaceuticals Containing Them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees