SK281318B6 - Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie - Google Patents

Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281318B6
SK281318B6 SK542-99A SK54299A SK281318B6 SK 281318 B6 SK281318 B6 SK 281318B6 SK 54299 A SK54299 A SK 54299A SK 281318 B6 SK281318 B6 SK 281318B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
bromine
chlorine
fluorine
Prior art date
Application number
SK542-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R. Bartlett
Friedrich-Johannes K�Mmerer
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK281318B6 publication Critical patent/SK281318B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Sú opísané amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (Ia) alebo (Ib), v ktorých význam substituentov R3, R7 a R8 je uvedený v opisnej časti a ich prípadne stereoizomérne formy a/alebo prípadne ich fyziologicky znášanlivé soli. Ďalej je opísaný farmaceutický prostriedok s ich obsahom na aplikáciu pri reumatických a rakovinových ochoreniach a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie leukémie, sarkómu, rakoviny lymfatických uzlín a rakoviny kože.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka amidov kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
V literatúre bol opísaný rad postupov na výrobu izoxazol-4-karboxamidov (porov. DE 25 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727).
Z európskeho patentového spisu č. 13 376 je známe, že (4-trifluórmetyl) anilid 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny možno na základe jeho farmakologických vlastností používať ako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum, ako aj na liečenie sklerózy multiplex. V citovanej publikácii sú rovnako opísané spôsoby výroby tejto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že amidy hydroxyalkylidénkyanoctovej kyseliny vzorca (la) a ich tautomemého vzorca (lb) majú protinádorovú účinnosť.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (la) alebo (lb) pričom zvyšky R3, R7 a R8 sa volia z nasledujúcich významov
a)
R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 znamená metylovú skupinu a
R3 znamená fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, alebo b) 7
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm vodíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
R8 znamená metylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka a
R3 znamená pyridylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, pyrimidinylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, tiazolylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, benzotiazolylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, in dazolylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je substituovanáraz alebo viackrát alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu, ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, benzoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, alebo
c)
R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 znamená metylovú skupinu a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (III)
- (CH2)4 - COOR10 (III), v ktorom
R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
d)
R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R8 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria 4- až 9- členný kruh, substituovaný karbonylovou skupinou na atóme uhlíka susediacom s atómom dusíka, alebo
R8 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktoiý sú viazané, tvoria piperidínový kruh, ktorý je prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ich prípadne stereoizomémc formy a/alebo prípadne ich fyziologicky znášanlivé soli.
Mnohé známe protinádorové prostriedky vyvolávajú počas liečby vedľajšie účinky ako nevoľnosť, zvracanie alebo hnačky, ktoré tiež vyžadujú lekárske ošetrenie v nemocnici. Ďalej potom tieto liečivá menia tiež rýchlosť rastu ďalších telu vlastných buniek, ktoré potom vedú k príznakom, ako je napríklad vypadávanie vlasov a chudokrvnosť (anémia). Tieto príznaky nebolo možné pozorovať pri liečení ľudí a zvierat zlúčeninami vzorca (I). Tieto zlúčeniny nemajú na rozdiel od doteraz známych protirakovinových cytostatických prípravkov tú vlastnosť, ktorá sa prejavuje nepriaznivým ovplyvnením imunologického systému (porov. Bartlett, Int. J. Immunopharmac., 1986, 8: 199 - 204). Tým sa otvára nová cesta liečenia nádorov, lebo telu vlastný obranný systém nie je nepriaznivo ovplyvňovaný, zatiaľ čo sa zamedzuje rast nádorových buniek. Pomocou týchto látok sa prekvapivo potlačuje celý rad nádorových buniek, zatiaľ čo bunky imunitného systému ako napríklad T-lymfocyty sú potlačované len až pri 50-násobne vyššej koncentrácii.
Z týchto liečiv je výhodný N-(4-trifluórmetyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (zlúčenina 1).
Vhodnými soľami zlúčeniny vzorca (la) a (lb), ktoré sú znášanlivé z fyziologického hľadiska, sú napríklad soli s alkalickými kovmi, soli s kovmi alkalických zemín a amónne soli, včítane solí organických amóniových báz.
SK 281318 Β6
Zlúčeniny vzorca (la) a (Ib) a ich fyziologicky znášanlivé soli sa hodia zvláštnym spôsobom na liečenie celého radu ochorení na rakovinu. K typom rakoviny, ktoré sa pomocou uvedených zlúčenín potláčajú, patrí napríklad leukémia, najmä chronická leukémia typu T- a B-buniek, rakovina lymfatických uzlín, napríklad Hodgkinova choroba a non-Hodgkinov lymfóm, karcinóm, sarkóm alebo rakovina kože. Účinné látky sa môžu aplikovať buď samotné, napríklad vo forme mikrokapsúl, vo vzájomných zmesiach alebo v kombinácii s výhodnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
Výroba zlúčenín vzorca (la) alebo (Ib) sa uskutočňuje známym spôsobom (porov. DE 2 524 959; DE 2 655 009; DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Zlúčeniny vzorca (la) alebo (Ib) sa dajú pripravovať tak, že sa izoxazol-4-karboxamidy vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo fenylovú skupinu;
R2 znamená atóm vodíka, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, alebo benzylovú skupinu;
R3 znamená pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom vodíka, atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu všeobecného vzorca (II)
R6 —--- R5 (II) ,
R4 v ktorom
R4, R5 a R6 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm halogénu ako atóm, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, nitroskupinu, atóm vodíka, benzoylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo benzoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je raz alebo viackrát substituovaná atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkylovom reťazci, alebo R4 znamená atóm vodíka a
R5 a R6 spoločne tvoria metyléndioxyskupinu, kyanoskupinu, alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzoylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; pyrimidinylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami; indolylovú skupinu alebo indazolinylovú skupinu, nechajú reagovať v prítomnosti bázického činidla.
Ďalším predmetom vynálezu je tiež použitie nových zlúčenín vzorca (la) alebo (Ib) a/alebo aspoň jednej z ich fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na profylaxiu a/alebo na liečenie reumatických onemocnení.
Predmetom vynálezu sú rovnako farmaceutické prostriedky, ktoré pozostávajú aspoň z jednej zlúčeniny vzorca (la) a (Ib) a/alebo aspoň jednej z ich fyziologicky znášanlivých solí alebo obsahujú aspoň jednu z týchto účinných látok popri farmaceutický vhodných a fyziologicky znášanlivých nosných látkach, riedidlách a/alebo ďalších pomocných látkach.
Liečivá podľa vynálezu sa môžu aplikovať perorálne, miestne, rektálne alebo poprípade tiež parenterálne, pričom výhodná je aplikácia perorálne.
Vhodné pevné alebo kvapalné galenické prípravky sú napríklad granuly, prášky, dražé, tabletky, (mikro) kapsuly, čapíky, sirupy, šťavy, suspenzie, emulzie, kvapky alebo injekčné aplikovateľné roztoky ako i prípravky s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky. Pri ich príprave sa používajú obvykle pomocné látky ako nosné látky, kypridlá, spojivá, povlakové prostriedky, napučiavadlá, lubrikátoiy alebo klzné látky, chuťové prísady, sladidlá alebo pomocné rozpúšťadlá. Ako často používané pomocné látky možno menovať napríklad uhličitan horečnatý, oxid titaničitý, laktózu, manitol a ďalšie cukry, mastenec, mliečne bielkoviny, želatínu, škrob, celulózu a jej deriváty, živočíšne a rastlinné oleje, polyetylénglykoly a rozpúšťadlá ako napríklad vodu a jedno či viacmocné alkoholy, napríklad glycerol.
Výhodne sa farmaceutické prípravky pripravujú vo forme dávkovacích jednotiek, a takto sa tiež aplikujú, pričom každá jednotka obsahuje ako účinnú zložku určitú dávku aspoň jednej zlúčeniny vzorca (I) a/alebo aspoň jednej z jej fyziologicky znášanlivých solí. Pri pevných dávkovacích jednotkách, ako sú tabletky, kapsuly, dražé alebo čapíky, môže táto dávka predstavovať až asi 300 mg, výhodne však predstavuje asi 10 až 50 mg.
Na liečenie dospelých pacientov (s hmotnosťou asi 70 kg) trpiacich leukémiou sa - vždy podľa účinnosti zlúčenín vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky znášanlivých solí na ľuďoch - indikujú denné dávky asi od 5 až do 300 mg účinnej látky, výhodne asi 25 až 100 mg, pri perorálnej aplikácii. Podľa okolnosti sa však môžu aplikovať tiež vyššie alebo nižšie denné dávky. Aplikácia dennej dávky sa môže uskutočňovať ako jednorazovým podaním vo forme jednotlivej dávkovacej jednotky alebo tiež niekoľkými menšími dávkovacími jednotkami, tak i niekoľkonásobným podaním rozdelených dávok v určitých intervaloch.
Nakoniec sa môžu zlúčeniny vzorca (la) a (Ib) a/alebo aspoň jedna z jej fyziologicky znášanlivých solí spracovávať pri výrobe zmienených galenických prípravkov tiež spoločne s ďalšími vhodnými účinnými látkami, napríklad s ďalšími protinádorovými prostriedkami, imunoglobulínmi, monoklonálnymi protilátkami, imunostimulačnými prostriedkami alebo antibiotikami. Tieto zlúčeniny sa môžu rovnako aplikovať súčasne s liečbou ožarovaním.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky;
Ako test účinnosti chemoterapeutika bol použitý test in vitro na proliferáciu bunkových kultúr.
Príklad 1
Proliferačný pokus
Prostredie Clicks-/RPMI 1640 (50 : 50) s L-glutamínom bez hydrogénuhličitanu sodného v práškovej forme na litrov (Seromed, Biochrom, Berlín, SRN) sa rozpustí v litroch dvojnásobne destilovanej vody a sterilizuje sa filtráciou do fliaš s obsahom 900 ml.
Premývacie prostredie
900 ml základného prostredia sa upraví prídavkom 9,5 ml 7,5 % roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 5 ml puftu HEPES (N-2-hydroxyetylpiperazín-N-2-etanolsulfónová kyselina) [Gibco, Eggenstein, SRN].
Prostredie na proliferačný pokus
900 ml základného prostredia sa upraví prídavkom 19 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného (7,5 %; 10 ml roztoku puftu HEPES a 10 ml roztoku L-glutamínu (200 μΜ).
Prostredie na proliferáciu lymfocytov indukovanú mitogénom
Používa sa základné prostredie upravené prídavkom 1 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom (30 min, 56 °C).
Prostredie pre nádorové bunky
Na uchovávanie nádorových buniek a buniek hybridomov sa používa proliferačné prostredie s obsahom 5 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom.
Kultivačné prostredie pre bunkové línie
Na uchovávanie bunkových línii sa zmieša 900 ml proliferačného prostredia s 10 % fetálneho teľacieho séra inaktivovaného teplom, 10 ml roztoku NEA (neesenciálnych aminokyselín) (Gibco), 10 ml roztoku nátriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5ml 10'2M merkaptoetanolu.
Získavanie a spracovávanie slezinných buniek na proliferáciu lymfocytov indukovanú mitogénom
Myši sa usmrtia krčnou dislokáciou a za sterilných podmienok sa odoberie slezina. Na sterilnom site s 80 mesh sa sleziny rozrežú a opatrne sa pretlačia pomocou piestu z plastovej injekčnej striekačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačným prostredím. Na odstránenie erytrocytov zo suspenzie slezinných buniek sa zmes inkubuje asi 1 minútu za občasného pretrepávania v hypotonickom 0,17 M roztoku chloridu amónneho pri teplote miestnosti. Erytrocyty sa pritom rozrušia, avšak vitalita a reaktivita lymfocytov nie je ovplyvnená. Po odstredení (7 mir>/340 g) sa lyzát dá bokom, bunky sa dvakrát premyjú a potom uvedú do príslušného testovacieho prostredia.
Proliferácia lymfocytov indukovaná mitogénom x 105 takto spracovaných slezinných buniek zo samčích exemplárov myší sa spolu s rôznymi mitogénmi a spolu s testovaným prípravkom napipetuje v 200 μί testovaného prostredia do vyhĺbenia mikrotitračných platní. Pritom boli použité nasledujúce koncentrácie mitogénov a testovaných prípravkov:
Concanavalin A [Serva]: 0,5 - 0,25 - 0,12 pg/ml Lipopolysaccharid [Calbiochem]: 1,0 - 0,5 - 0,1 pg/ml Phytohämagglutinin [Gibco]: 0,5 - 0,25 - 0,12 % základného roztoku
Pokeweed mitogen [Gibco] zlúčenina 1 alebo 2: 50,25,10,
7,5 5,2,5,1,0,5 a 0,1 μΜοΙ.
Ako pozitívna kontrola sa použije skupina s prísadou mitogénov, avšak bez testovaného prípravku. Pri negatívnej kontrole sa jedná o bunky v kultivačnom prostredí s testovaným prípravkom bez prísad mitogénov. Každá koncentrácia mitogénov sa testuje štyrikrát so všetkými koncentráciami testovaného prípravku.
Po 48 hodinách inkubácie pri 37 °C/5 % CO2 sa bunkám pridá 25 μ17 vyhĺbenie tritiovaného tymidinu (Amersham) s aktivitou 0,25 pCi/vyhĺbenie (9,25 x 103 Bq). Potom sa zmes znova inkubuje za rovnakých podmienok počas 16 hodín. S cieľom vyhodnotiť test sa bunky izolujú na filtračnom papieri pomocou použitia príslušného zariadenia (Flow Laboratories), pričom sa nezabudovaný tymidín zhromažďuje vo zvláštnej odpadovej nádobe. Filtračný papier sa vysuší, vysekne sa z neho vzorka a spolu s 2 ml scintilačnej kvapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) sa vloží do fľašiek, ktoré sa potom ešte 2 hodiny chladia pri 4 °C. Potom sa meria množstvo rádioaktivity, ktoré bolo zabudované do buniek, pomocou počítača beta-žiarenia (firma Packard, Tricarb-460c).
Príprava nádorových buniek a bunkových línií pre proliferačný test
Nádorové bunky používané pri tomto teste alebo bunkové línie sa odoberajú pri logaritmickej fáze rastu, dvakrát sa premyjú premývacím prostredím a suspendujú sa v príslušnom prostredí.
Uskutočňovanie a vyhodnotenie proliferačného testu
Proliferačný pokus sa uskutočňuje na mikrotitračných platniach s okrúhlym dnom. Zlúčenina 1 a interleukíny sa rozpustia vždy v 50 μί/vyhĺbenie príslušného prostredia a nastaví sa počet buniek (5 x 105) tak, aby sa nachádzal v objeme 100 μί/ vyhĺbenie, takže konečný objem predstavuje 200 μί/vyhĺbenie. Vo všetkých pokusoch sa hodnoty stanovujú štyrikrát. Bunky bez skúmanej látky a bez rastového faktora sa definujú ako negatívne kontroly a bunky bez testovanej látky s rastovým faktorom dávajú hodnoty pozitívnej kontroly. Hodnota pre negatívnu kontrolu sa odpočíta od všetkých zistených hodnôt a rozdiel medzi pozitívnou kontrolou mínus negatívna kontrola sa považuje za 100 %.
Mikrotitračné platne sa inkubujú 72 hodín pri 37 °C/5 % CO2 a hodnota proliferácie sa stanoví analogicky ako v prípade proliferácie lymfocytov indukovanej mitogénom.
Bunkové línie sa odoberajú zo zbierky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabuľka 1 obsahuje koncentrácie, pri ktorých dochádza k 50 % inhibícii:
Tabuľka 1
Bunková línia pôvod ED50
CTLL myš - bunková línia T (Tc - kloň IL 2) 40-50 μΜ
HT-2 myš - bunková línia T (IL-2) 40-50 μΜ
CTL-J-K. myš - bunková línia T (Tc, IL-2) 40-50 μΜ
Cl 9/4 myš - bunková línia T (IL4 dep.) 25 μΜ
KIII5 myš - bunková línia T (Th, IL-2) 1 -3μΜ
Spleen T myš - (Con A a PWM) 10μΜ
Speen B myš-(LPS) 10 μΜ
A202J myš - nádorová bunkaB (BALB/c) 1-3μΜ
TRK4 myš - bunky hybridomu B 5 μΜ'
TRK 5 myš - bunky hybridomu B 5 μΜ
Bone Marrow myš - (M-CSF, GM CSF) 5 μΜ
WEHI279 myš - bunky lymfomu B < 1 μΜ
P 388 Dl myš - M<t> nádor 10 μΜ
7TD1 myš - bunky hybridomu B (IL-6) 10μΜ
G53 myš - bunkový kloň T
PB-3C myš - bunková línia tukových buniek (IL-3) 20 μΜ
DA-1 myš - nádor (IL-3) 5 μΜ
7D4 krysí hybridóm <1μΜ
A431 ľudský epideimoidný karcinóm 15 μΜ
KB ľudský epidermoidný karcinóm 15 μΜ
HFF ľudské fibroplasty kože 40 μΜ
HL-60 ľudská promyelomonocytáma leukémia 25 μΜ
Príklad 2
Akútna toxicita pri perorálnej aplikácii
SK 281318 Β6
Zlúčenina 1 sa na stanovenie akútnej toxicity perorálne aplikuje myšiam alebo krysám.
Hodnoty LD5() sa stanovujú podľa Litchfíelda a Wilcoxona.
Hmotnosť myší (kmeň NMRI; NMRI = Naval medical research Inštitúte) predstavuje 20 až 25 g a hmotnosť krýs SD (Sprague-Dawley) predstavuje 120 až 165 g. Pred pokusom myši hladujú asi 18 hodín. 5 hodín po aplikácii testovaných látok sa myši znovu kŕmia obvyklým spôsobom. Po 3 týždňoch sa zvieratá usmrtia chloroformom a pitvajú sa. Na jednu dávku sa používa 6 zvierat. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
zlúčenina 1 akútna toxicita per os LDso (mg/kg)
myš NMRI
krysa SD 160(133 - 193)
krysa SD
Príklad 3
Akútna toxicita pre intraperitoneálnu aplikáciu
Akútna toxicita po intraperitoneálnej aplikácii testovaných látok sa zisťuje na myšiach NMRI (20 až 25 g) a krysách SD (120 až 195 g). Testovaná látka sa suspenduje v 1 % roztoku nátriumkarboxymetylcelulózy. Rôzne dávky testovaných látok sa podávajú myšiam v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti a krysiam v objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Na jednu dávku sa použije 10 zvierat. Po 3 týždňoch sa určí akútna toxicita podľa metódy Litchfíelda a Wilcoxona. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.
Tabuľka 3
zlúčenina 1 akútna toxicita intraperitoneálne LD50 (mg/kg)
myš NMRI krysa SD 185(100-200)
Príklad 4
Príprava N-(4-trifluórmetylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamidu
0,1 mol (4-trifluórmetyl)anilidu 5-metylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml metanolu a do tohoto roztoku sa pri teplote +10 °C pridá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného v 100 ml vody. Zmes sa mieša 30 minút a po zriedení vodou sa okysličí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená kryštalická kaša sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Výťažok predstavuje 24,4 g N-(4-trifluórmetylfenyl)-2-kyan-3hydroxykrotónamidu (zlúčenina 1). Teplota tavenia po prekryštalizovaní z metanolu 205 až 206 °C.
Štruktúra všetkých ďalej opísaných zlúčenín bola zaistená elementárnou analýzou a výsledkami IČ ako i ’H-NMR spektrami.
Príklad 5
N-(4-trifúórmetoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid 0,1 mol (28,6 g) N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu sa rozpustí v 100 ml etanolu a do získaného roztoku sa pri teplote 20 °C pridá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného v 100 ml vody. Zmes sa mieša 30 minút a po zriedení vodou sa okysličí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vylúčená kryštalická kaša sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa na vzduchu. Takto sa získa 27,7 g (97,1 % teórie)
N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamidu s teplotou tavenia 171 až 176 °C (z etanolu);
Analogicky podľa opísaného príkladu sa pripravujú nasledujúce zlúčeniny vzorca (la) alebo (Ib).
Príklad 5.1
2-kyan-3-hydroxy-N-[4-( 1,1,2,2—tetrafluóretoxyjfenylj-krotónamid (teplota tavenia 164 až 166 °C);
s použitím N-[4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.2
N-(5-chlór-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 213 až 215 °C);
s použitím N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.3
N-(2-chlór-3-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 128 až 131 °C);
s použitím N-(2-chlór-3-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.4
N-(4-benzoylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 186 až 188 °C);i s použitím N-(4-benzoylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
I Príklad 5.5j
N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-metyl- ., krotónamid .
(teplota tavenia 157 až 159 °C);, s použitím N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.6 N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 221 až 223 °C);
s použitím N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.7 N-[4-(4-metoxybenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 74 až 75 °C);
s použitím N-[4-(4-metoxybenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.8 N-[4-(4-metylbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 177 až 179 °C);
s použitím N-[N-(4-metylbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.9
N-(5-chlór-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-metyIkrotónamid (teplota topenia 206 až 208 °C);
s použitím N-(5-chlór-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.10
N-(5-bróm-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 200 až 202 °C);
s použitím N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.11 2-kyan-3-hydroxy-4-metyl-N-(4-nitrofenyl)krotónamid (teplota topenia 202 až 203 °C (rozklad));
s použitím N-(4-nitrofenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.12 N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 99 až 100 °C);
s použitím N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.13
N-(4-benzoylfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-propylkrotónamid s použitím N-(4-benzoylfenyl)-5-butylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.14
N-(5-bróm-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 220 až 223 °C (rozklad));
s použitím N-(5-bróm-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.15
N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 219 až 223 °C (rozklad));
s použitím N-[4-(4-chlórbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.16
N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 229 až 231 ’C (rozklad));
s použitím N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.17
N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-2-kyán-4-metyl-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 147 až 148 °C);
s použitím N-[4-(4-fluórbenzoyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.18
N-[4-(4-brómbenzoyl)fenyl]-2-kyán-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota tavenia 153 až 155 °C);
s použitím N-[4-(4-fluórbenzoxyl)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.19
N-(4-trifluórmctoxy)fenyl-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 166 až 167 °C);
s použitím N-(4-trifluórmetoxy)fenyl-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.20 N-(4-fluórfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 145 °C);
s použitím N-(4-fluórfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.21
N-(3,4-mctyléndioxyfcnyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 99 až 100 °C);
s použitím N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.22 N-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 196 až 198 °C);
s použitím N-(4-metylsulfonyl)fenyl-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.23
N-allyl-N-fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 57 až 50 °C);
s použitím N-allyl-N-fenyl-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.24
N-(4-etoxykarbonylmetyl-2-tiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 147 °C);
s použitím N-(4-etoxykarbonylmetyl-2-tiazolyl)-5-mctylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.25 N-(2-benzimidazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia - teplota rozkladu nad 300 °C);
s použitím N-(2-benzimidazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.26 N-(4-metyl-2-tiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónaniid (teplota topenia 210 až 212 °C (rozklad));
s použitím N-(4-metyl-2-tiazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.27 N-(4-chlór-2-benzotiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 211 až 213 °C (rozklad));
s použitím N-(4-chlór-2-benzotiazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.28
N-(3-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 240 až 250 °C (rozklad));
s použitím N-(3-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxainidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.29
N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 184 až 186 °C);
s použitím N-(4,6-dimetyl-2-pyridyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.30 N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 221°C);
s použitím N-(4,6-dimetyl-2-pyrimidyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.31
N-(6-indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia nad 300 °C);
s použitím N-(6-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
SK 281318 Β6
Príklad 5.32
N-(5-indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 220 až 223 °C);
s použitím N-(5-indazolyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.33
N-(4-karboxy-3 -hydroxyfeny l)-2-kyan-3 -hydroxykrotónamid (teplota tavenia 242 až 246 °C (rozklad));
s použitím N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.34
N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 248 až 252 °C (rozklad));
s použitím N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.35
N-(4-karboxy-3-chlórfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 218 až 224 °C (rozklad));
s použitím N-(4-karboxy-3-chlórfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.36
N-(4-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota rozkladu 184 až 186 °C (rozklad));
s použitím N-(4-hydroxyfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.37
N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid (teplota topenia 147 až 149 °C);
s použitím N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-5-etylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.38
N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 171 až 173 °C);
s použitím N-[4-(4-trifluórmetylfenoxy)fenyl]-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.39
N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 69 až 70 °C);
s použitím N-metyl-N-(4-trifluórmetylfenyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.40
Piperidid 2-hydroxyetylidénkyanoctovej kyseliny s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)piperidínu ako východiskovej látky.
Príklad 5.41
4-metylpiperidid 2-hydroxyetylidénkyanoctovej kyseliny s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkabonyl)-4-hydroxypiperidínu ako východiskovej látky.
Príklad 5.42
N-(4-karboxybutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota topenia 92 °C);
s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)-5-aminovalérovej kyseliny ako východiskovej látky.
Príklad 5.43
N-(4-etoxykarbonylbutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid s použitím N-(4-etoxylkarbonylbutyl)-5-metylizoxazol-4-karboxamidu ako východiskovej látky.
Príklad 5.44
N-(6-karboxyhexyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid (teplota tavenia 93 až 94 °C);
s použitím N-(5-metyl-4-izoxazolylkarbonyl)-7-amino-heptánovej kyseliny ako východiskovej látky.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (la) alebo (Ib) sc C II c
    R' X o:
    II
    C
    Z pričom
    CH i % o sa volia z nasledujúcich významov
    a)
    R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R8 znamená metylovú skupinu a
    R3 znamená fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je raz alebo niekoľkokrát substituovaná halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, alebo
    b)
    R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm vodíka alebo trifluórmetylovú skupinu,
    R8 znamená metylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s
  2. 2 až 3 atómami uhlíka a
    R3 znamená pyridylovú skupinu, pyridylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, pyrimidinylovú skupinu substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až
  3. 3 atómami uhlíka, tiazolylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, benzotiazolylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, indazolylovú skupinu, substituovanú raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, benzoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami
    SK 281318 Β6 uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka ktorá je substituovaná raz alebo viackrát halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát atómom halogénu ako atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát halogénom ako fluórom, chlórom, brómom alebo jódom, alebo
    c)
    R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R8 znamená metylovú skupinu a
    R3 znamená skupinu všeobecného vzorca (III)
    - (CH2)4 - COOR10 (III), v ktorom
    R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka
    d)
    R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R8 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria 4- až 9- členný kruh, substituovaný karbonylovou skupinou na atóme uhlíka susediacom s atómom dusíka, alebo
    R8 a R3 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria piperidinový kruh, ktorý je poprípade substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, ich prípadne stereoizoméme formy a/alebo poprípade ich fyziologicky znášanlivé soli.
    2. Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (la) alebo (lb), ktorými sú N-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotónamid, N-[4-(l,l,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid, N-[4-(4-tluórbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotónamid a N-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-metylkrotónamid.
    3. Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (la) alebo (lb) podľa nároku 1 a 2, ich prípadné stereoizoméme formy a/alebo aspoň jedna z ich fyziologicky znášanlivých solí, na výrobu liečiv na liečenie reumatických ochorení.
  4. 4. Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (la) alebo (lb) podľa nároku 1 a 2, ich prípadné stereoizoméme formy a/alebo aspoň jedna z ich fyziologicky znášanlivých solí, na výrobu liečiv na liečenie rakovinových ochorení.
  5. 5. Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (la) alebo (lb) podľa nároku 1 a 2, ich prípadné stereoizoméme formy a/alebo aspoň jedna z ich fyziologicky znášanlivých solí na výrobu liečiv na liečenie leukémie, sarkómu, rakoviny lymfatických uzlín a rakoviny kože.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok na aplikáciu pri reumatických a rakovinových ochoreniach, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden amid kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej všeobecného vzorca (la) alebo (lb) podľa nároku 1 a 2, jeho prípadnú stereoizomému formu a/alebo aspoň jednu z jeho fyziologicky znášanlivých soli alebo z nich pozostáva.
SK542-99A 1990-05-18 1991-05-16 Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie SK281318B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017043 1990-05-26
DE4017020 1990-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK281318B6 true SK281318B6 (sk) 2001-02-12

Family

ID=27201216

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1450-91A SK281316B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie
SK1376-98A SK281317B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov
SK542-99A SK281318B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1450-91A SK281316B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Izoxazol-4-karboxamidy, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok tieto zlúčeniny obsahujúci a ich použitie
SK1376-98A SK281317B6 (sk) 1990-05-18 1991-05-16 Použitie izoxazol-4-karboxamidov a amidov hydroxyalkylidénkyánoctovej kyseliny na výrobu liekov

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (sk)
EP (1) EP0527736B1 (sk)
JP (3) JP2995086B2 (sk)
KR (1) KR100188801B1 (sk)
CN (1) CN1051074C (sk)
AT (1) ATE151633T1 (sk)
AU (2) AU649421B2 (sk)
BR (1) BR9008022A (sk)
CA (1) CA2083179C (sk)
CY (1) CY2123B1 (sk)
CZ (4) CZ290474B6 (sk)
DE (1) DE59010701D1 (sk)
DK (1) DK0527736T3 (sk)
ES (1) ES2102367T3 (sk)
FI (1) FI105683B (sk)
GR (1) GR3023638T3 (sk)
HU (1) HU222234B1 (sk)
IE (1) IE911694A1 (sk)
IL (1) IL98163A (sk)
LV (1) LV10575B (sk)
NO (1) NO180118C (sk)
NZ (1) NZ238165A (sk)
PT (1) PT97689B (sk)
RU (2) RU2084223C1 (sk)
SK (3) SK281316B6 (sk)
TW (2) TW211558B (sk)
WO (1) WO1991017748A1 (sk)
YU (1) YU48765B (sk)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
ES2124799T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 alfa.
ES2124800T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta.
EP0607777B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8
ATE174219T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha
TW314467B (sk) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
ATE316799T1 (de) * 1996-03-12 2006-02-15 Sanofi Aventis Deutschland Neuartige prodrugs für die therapie von tumoren und entzündlichen erkrankungen
DE19610955A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
KR100338610B1 (ko) * 1996-09-04 2002-05-27 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
AU7687998A (en) * 1997-05-19 1998-12-11 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
ES2166205T3 (es) 1997-08-08 2002-04-01 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de amida del acido n-(4-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxilico.
EP1040100A1 (en) * 1997-11-04 2000-10-04 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
DE69918089T2 (de) * 1998-04-17 2005-07-14 Parker Hughes Institute, St. Paul Btk inhibitoren und verfahren zur identifizierung und verwendung
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
IL149792A0 (en) * 1999-12-16 2002-11-10 Teva Pharma Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
EP1257270B1 (en) * 2000-02-15 2005-04-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for synthesizing leflunomide
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
WO2003082826A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
EP1554271A1 (en) * 2002-10-15 2005-07-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
CN101006065B (zh) 2004-06-17 2012-07-11 英菲尼蒂发现公司 抑制bcl蛋白与结合伴侣的相互作用的化合物和方法
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
US7666888B2 (en) * 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
KR20100007956A (ko) * 2007-05-03 2010-01-22 화이자 리미티드 나트륨 채널 조절제로서의 2-피리딘 카복스아마이드 유도체
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010075554A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
JP5713919B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシドホスホラミデート
PA8855701A1 (es) * 2008-12-23 2010-07-27 Análogos de nucleósidos
AU2010233917B2 (en) 2009-04-02 2015-07-02 Merck Serono S.A. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
CA2767288A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
EP2752422B1 (en) 2010-03-31 2017-08-16 Gilead Pharmasset LLC Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2012025217A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of leflunomide and malononitrilamides
PL2632451T3 (pl) 2010-10-29 2018-04-30 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Zastosowanie malononitryloamidów w bólu neuropatycznym
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
EP2685983B1 (en) 2011-03-17 2016-05-18 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of imidazotriazinones
EP2685975A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of benzofuranylsulfonates
PT3019482T (pt) 2013-02-25 2018-11-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de benzotriazole trissubstituídos enquanto inibidores de di-hidro-orotato-oxigenase
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
EA201691057A1 (ru) 2013-11-22 2016-10-31 Джензим Корпорейшн Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний
DK3805233T3 (da) 2014-01-13 2024-04-15 Aurigene Oncology Ltd (r)- og (s)-enantiomerer af n-(5-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-morpholinoxazolo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-(2-methylpyridin-4-yl)oxazol-carboxamid som irak4-hæmmere til cancerbehandling
CU20160188A7 (es) * 2014-06-20 2017-06-05 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
JP6797839B2 (ja) 2015-06-17 2020-12-09 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ テリフルノミドの新規製造方法
MX2019010096A (es) 2017-02-24 2020-01-09 Merck Patent Gmbh Derivados de 1, 4, 6-trisustituidos-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa.
AU2018242623A1 (en) 2017-03-31 2019-10-17 Aurigene Oncology Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
IL270066B2 (en) 2017-04-24 2023-10-01 Aurigene Oncology Ltd Methods of use for trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
SG11202002386WA (en) 2017-10-31 2020-04-29 Curis Inc Compounds and compositions for treating hematological disorders
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
CS145091A3 (en) 1992-01-15
IL98163A0 (en) 1992-06-21
CA2083179C (en) 2001-10-23
FI105683B (fi) 2000-09-29
AU649421B2 (en) 1994-05-26
TW211558B (sk) 1993-08-21
HUT64314A (en) 1993-12-28
PT97689A (pt) 1992-02-28
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
NO180118C (no) 1997-02-19
NO180118B (no) 1996-11-11
CN1056684A (zh) 1991-12-04
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
IL98163A (en) 1996-01-31
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
BR9008022A (pt) 1993-04-06
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
LV10575A (lv) 1995-04-20
US5494911A (en) 1996-02-27
LV10575B (en) 1996-04-20
RU94033835A (ru) 1996-04-20
CZ290717B6 (cs) 2002-10-16
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
US5532259A (en) 1996-07-02
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
AU5799294A (en) 1994-07-07
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
CY2123B1 (en) 2002-06-21
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
NO924433D0 (no) 1992-11-17
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
FI925211A (fi) 1992-11-17
IE911694A1 (en) 1991-11-20
TW205004B (sk) 1993-05-01
YU48765B (en) 1999-11-22
NZ238165A (en) 1994-08-26
AU6546890A (en) 1991-12-10
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
PT97689B (pt) 1998-09-30
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
NO924433L (no) 1992-11-17
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
CN1051074C (zh) 2000-04-05
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
AU662465B2 (en) 1995-08-31
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
YU88491A (sh) 1995-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281318B6 (sk) Amidy kyseliny hydroxyalkylidénkyanoctovej, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny a ich použitie
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
CN111153846B (zh) 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
SU873872A3 (ru) Способ получени производных аминопропанола или их солей
EP0290558B1 (en) Antifolate agents
JP2019535751A (ja) 抗がん作用を有する化合物およびその製造方法ならびにその使用
JP6993721B2 (ja) 抗がん作用を有する化合物およびその製造方法ならびにその応用
ES2330205T3 (es) Compuestos de 4-1-(sulfonil)-1h-indol-2-yl)-4-hydroxi-ciclohexa-2,5-dienona y analogos de los mismos como agentes terapeuticos.
GB1144454A (en) Acylated indolylmethyl tetrazoles and a process for the preparation thereof
EP0055145B1 (en) 4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid derivatives
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
JPS6056996A (ja) ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
RU2793570C1 (ru) 2-Замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны, обладающие анксиолитической активностью
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
CN112920181A (zh) N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺类化合物
JPH0755955B2 (ja) 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル
CN116120315A (zh) 一种kras g12c抑制剂及其应用
JPS62228095A (ja) Ｎ↑６−置換アデノシン
EP0299413A1 (en) New tetramethyl-cis-diaza-bicyclo[4.2.0]octane-3,5-dione derivatives having a differentiation-inducing activity
JPH0798824B2 (ja) 免疫調節剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110516