CZ290717B6 - Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby - Google Patents
Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290717B6 CZ290717B6 CZ19952176A CZ217695A CZ290717B6 CZ 290717 B6 CZ290717 B6 CZ 290717B6 CZ 19952176 A CZ19952176 A CZ 19952176A CZ 217695 A CZ217695 A CZ 217695A CZ 290717 B6 CZ290717 B6 CZ 290717B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- bromine
- chlorine
- fluorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Air Conditioning Control Device (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
e en se t²k amid kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctov obecn ho vzorce Ia nebo Ib, ve kter²ch maj substituenty specifick v²znamy a zp sobu jejich v²roby.\
Description
Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsobu jejich výroby. Tyto látky se mohou použít pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byla popsána řada postupů k výrobě isoxazol-4-karboxamidů (srov. DE 25 24 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727).
Z evropského patentového spisu 13 376 je známo, že (4-trifluormethyl)anilid 5-methylisoxazol4-karboxylové kyseliny lze na základě jeho farmakologických vlastností používat jako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum jakož i k léčení sklerosy multiplex.
V citované publikaci jsou rovněž popsány způsoby výroby této sloučeniny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny vzorce Ia a jejich tautomemího vzorce Ib mají protinádorovou účinnost.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou amidy kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce Ia nebo Ib
O
II
NC - C - C I!
C
(Ia)
X
OH
(Ib), přičemž zbytky R3, R7 a R8 se volí z následujících významů
a)
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená methylovou skupinu a
R3 znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebo
-1 CZ 290717 B6
b)
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R8 znamená methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a
R3 znamená pyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alky lovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, indazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, benzoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebo
c)
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená methylovou skupinu a
R3 znamená skupinu obecného vzorce III
-(CH2)n-COOR10 (III), ve kterém
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 1 do 8, nebo
-2CZ 290717 B6
d)
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 9- členný kruh, substituovaný karbonylovou skupinou na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku, nebo
R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový kruh, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jejich popřípadě stereoisomemí formy nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli.
Četné známé protinádorové prostředky vyvolávají během léčby jakožto vedlejší účinky nevolnost, zvracení nebo průjem, které také činí nutným lékařské ošetření v nemocnici. Dále pak tato léčiva mění také rychlost růstu dalších tělu vlastních buněk, která pak vede k příznakům, jako je například vypadávání vlasů a chudokrevnost (anémie). Tyto příznaky nebylo možno pozorovat při léčení lidí a zvířat sloučeninami vzorce I. Tyto sloučeniny nemají na rozdíl od dosud známých protirakovinových cytostatických přípravků tu vlastnost, která se projevuje nepříznivým ovlivněním imunologického systému (srov. Bartlett, Int. J. Immunopharmac., 1986, 8: 199 — 204). Tím se otevírá nová cesta léčení nádorů, neboť tělu vlastní obranný systém není nepříznivě ovlivňován, zatímco se zamezuje růstu nádorových buněk. Pomocí těchto látek se překvapivě potlačuje celá řada nádorových buněk, zatímco buňky imunního systému, jako například Tlymfocyty jsou potlačovány jen až při 50-násobně vyšší koncentraci.
Z těchto léčiv je výhodný N-(4-trifluormethyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (sloučenina 1).
Vhodnými solemi sloučeniny vzorce la a lb, které jsou snášenlivé z fyziologického hlediska, jsou například soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin a amonné soli, včetně solí organických amoniových bází.
Sloučeniny vzorce la a lb a jejich fyziologicky snášenlivé soli se hodí zvláštním způsobem k léčení celé řady onemocnění rakovinou. K. typům rakoviny, které se pomocí uvedených sloučenin potlačují, náleží například leukémie, zejména chronická leukémie typu T- a B-buněk, rakovina mízních uzlin, například hodgkinský a nonhodgkinský lymfom, karcinom, sarkom nebo rakovina kůže. Účinné látky se mohou aplikovat buď samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými nebo/a nosnými látkami.
Výroba sloučenin vzorce la nebo lb se provádí známým způsobem (srov. DE 2 524 959; DE 2 655 009; DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Sloučeniny vzorce la nebo lb se dají připravovat tak, že se isoxazol-4-karboxamidy vzorce I
ve kterém mají R3, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam (I),
-3CZ 290717 B6 nechají reagovat v přítomnosti bazického činidla.
Dalším předmětem vynálezu je také použití nových sloučenin vzorce la nebo lb nebo/a alespoň jedné z jejich fyziologicky snášenlivých solí k výrobě léčiv k profylaxi nebo/a k léčení reumatických onemocnění.
Řešení se rovněž týká farmaceutických prostředků, které sestávají z alespoň jedné sloučeniny vzorce la a lb nebo/a alespoň jedné z jejich fyziologicky snášenlivých solí, nebo obsahují alespoň jednu z těchto účinných látek vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky snášenlivých nosných látek, ředidel nebo/a dalších pomocných látek.
Léčiva podle vynálezu se mohou aplikovat perorálně, místně, rektálně nebo popřípadě také parenterálně, přičemž výhodná je aplikace perorální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými přípravky jsou například granule, prášky, dražé, tablety (mikro) kapsle, čípky , sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky, jakož i přípravy s protrahovaným uvolňováním účinné látky. Při jejich přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, povlakové prostředky, bobtnadla, lubrikátory nebo kluzné látky, chuťové přísady, sladidla nebo pomocná rozpouštědla. Jako často používané pomocné látky lze jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako například vodu a jedno- či vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně se farmaceutické přípravy připravují ve formě dávkovačích jednotek a takto se také aplikují, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo/a alespoň jedné zjejích fyziologicky snášenlivých solí. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 300 mg, výhodně však činí asi 10 až 50 mg.
K léčení dospělých pacientů (o hmotnosti asi 70 kg) trpících leukémií se - vždy podle účinnosti sloučenin vzorce I nebo/a jejich fyziologicky snášenlivých solí na lidech - indikují denní dávky od asi 5 až do 300 mg účinné látky, výhodně asi 25 až 100 mg, při perorální aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší nebo nižší denní dávky. Aplikace denní dávky se může uskutečňovat jak jednorázovým podáním ve formě jednotlivé dávkovači jednotky nebo také několika menších dávkovačích jednotek tak i několikanásobným podáním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Konečně se mohou sloučeniny vzorce la a lb nebo/a alespoň jedna zjejích fyziologicky snášenlivých solí zpracovávat při výrobě shora zmíněných galenických přípravků také společně s dalšími vhodnými účinnými látkami, například s dalšími protinádorovými prostředky, imunoglobuliny, monoklonálními protilátkami, imunostimulačními prostředky nebo antibiotiky. Tyto sloučeniny se mohou rovněž aplikovat současně s léčbou zářením.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky:
Jakožto test účinnosti chemoterapeutika byl použit test in vitro na proliferaci buněčných kultur.
-4CZ 290717 B6
Příklad 1
Proliferační pokus
Prostředí Clicks-/RPMI 1640 (50:50) s L-glutaminem bez hydrogenuhličitanu sodného v práškové formě na 10 litrů (Seromed, Biochrom, Berlin, SRN) se rozpustí v 9 litrech dvojnásobné destilované vody a steriluje se filtrací do lahví o obsahu 900 ml.
Promývací prostředí
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 9,5 ml 7,4% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml pufru HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N-2-ethanolsulfonová kyselina) [Gibco, Eggenstein, SRN],
Prostředí pro proliferační pokus
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 19 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (7,5 %; 10 ml roztoku pufru HEPES a 10 ml roztoku L-glutaminu (200 μΜ).
Prostředí pro proliferací lymfocxtů indukovanou mitogenem
Používá se základního prostředí upraveného přídavkem l%fetálního telecího séra inaktivovaného teplem (30 min, 56 °C).
Prostředí pro nádorové buňky
Pro uchovávání nádorových buněk a buněk hybridomů se používá proliferačního prostředí s obsahem 5 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem.
Kultivační prostředí pro buněčné linie
K uchovávání buněčných linií se smísí 900 ml proliferačního prostředí s 10 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem, 10 ml roztoku NEA (neesenciálních aminokyselin) (Gibco), 10 ml roztoku natriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5ml 102M merkaptoethanolu.
Získávání a zpracovávání slezinných buněk pro proliferací lymfocytů indukovanou mitogenem
Myši se usmrtí krční dislokací a za sterilních podmínek se odebere slezina. Na sterilním sítu o velikosti pórů 0,175 mm (80 mesh) se sleziny rozřežou a opatrně se protlačí pomocí pístu z plastové injekční stříkačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačním prostředím. K odstranění erythrocytů ze suspenze slezinných buněk se směs inkubuje asi 1 minutu za občasného protřepávání v hypotonickém 0,17 M roztoku chloridu amonného při teplotě místnosti. Erytrocyty se přitom rozruší, avšak vitalita a reaktivita lymfocytů není ovlivněna. Po odstředění (7 min/340 g) se lyzát dá stranou, buňky se dvakrát promyjí a potom uvedou do příslušného testovacího prostředí.
Proliferace lymfocytů indukovaná mitogenem x 105 takto zpracovaných slezinných buněk ze samičích exemplářů myší se spolu s různými mitogeny a spolu s testovaným přípravkem napipetuje ve 200 μΐ testovaného prostředí do vyhloubení mikrotitračních ploten. Přitom bylo použito následujících koncentrací mitogenů a testovaných přípravků:
Concanavalin A [Serva]: 0,5 - 0,25 - 0,12 μg/ml
Lipopolysaccharid [Calbiochem]: 1,0-0,5-0,1 pg/ml
-5CZ 290717 B6
Phytohamagglutinin [GibcoJ: 0,5 - 0,25 - 0,12 % základního roztoku
Pokevveed mitogen [Gibco] sloučenina 1 nebo 2: 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5 a 0,1 gmol.
Jako pozitivní kontrola se použije skupina s přísadou mitogenů, avšak bez testovaného přípravku. U negativní kontroly se jedná o buňky v kultivačním prostředí s testovaným přípravkem bez přísad mitogenů. Každá koncentrace mitogenů se testuje čtyřikrát se všemi koncentracemi testovaného přípravku.
Po 48 hodinách inkubace při 37 °C/5 % CO2 se buňkám přidá 25 μΐ/vyhloubení tritiovaného thymidinu (Amersham) o aktivitě 0,25 pCi/vyhloubení (9,25 xl03Bq). Pak se směs znovu inkubuje za stejných podmínek po dobu 16 hodin. Za účelem vyhodnocení testu se buňky izolují na filtračním papíru pomocí za použití příslušného zařízení (Flow Laboratories), přičemž se nezabudovaný thymidin shromažďuje ve zvláštní odpadní nádobě. Filtrační papír se vysuší, vysekne se z něho vzorek a spolu se 2 ml scintilační kapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) se vloží do lahviček, které se potom ještě 2 hodiny chladí při 4 °C. Potom se měří množství radioaktivity, která byla zabudována do buněk, pomocí počítače beta-záření (firma Packard, Tricarb-460c).
Příprava nádorových buněk a buněčných linií pro proliferační test
Nádorové buňky používané při tomto testu nebo buněčné linie se odebírají při logaritmické fázi růstu, dvakrát se promyjí promývacím prostředím a suspendují se v příslušném prostředí.
Provádění a vyhodnocení proliferačního testu
Proliferační pokus se provádí na mikrotitračních plotnách s okrouhlým dnem. Sloučenina 1 a interleukiny se rozpustí vždy v 50 μΐ/vyhloubení příslušného prostředí a nastaví se počet buněk (5 x 10’) tak, aby se nacházel v objemu 100 μΐ/vyhloubení, takže konečný objem činí 200 μΐ/vyhloubení. Ve všech pokusech se hodnoty stanovují čtyřikrát. Buňky bez zkoumané látky a bez růstového faktoru se definují jako negativní kontroly a buňky bez testované látky s růstovým faktorem skýtají hodnoty pozitivní kontroly. Hodnota pro negativní kontrolu se odečítá ode všech zjištěných hodnot a rozdíl mezi pozitivní kontrolou minus negativní kontrola se považuje za 100 %.
Mikrotitrační plotny se inkubují 72 hodin při 37 °C/5 % CO2 a hodnota proliferace se stanoví analogicky jako v případě proliferace lymfocytů indukované mitogenem.
Buněčné linie se odebírají ze sbírky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabulka 1 obsahuje koncentrace, při nichž dochází k 50% inhibici:
Tabulka 1
Buněčná linie původ ED50
CTLL | myš - buněčná linie T (Tc - klon IL 2) | 40-50 μΜ |
HT-2 | myš - buněčná linie T (IL—2) | 40-50 μΜ |
CTL-J-K | myš - buněčná linie T (Tc, IL—2) | 40-50 μΜ |
Cl 9/4 | myš - buněčná linie T (IL-4 dep.) | 25 μΜ |
KIII5 | myš - buněčná linie T (Th, IL—2) | 1-3 μΜ |
Spleen T | myš - (Noc A a PWM) | 10 μΜ |
Spleen B | myš - (LPS) | 10 μΜ |
A20 2J | myš - nádorová buňka B (BALB/c) | 1-3 μΜ |
TRK 4 | myš - buňky hybridomu B | 5 μΜ |
-6CZ 290717 B6
Tabulka 1 - pokračování
Buněčná linie | původ | ED5o |
TRK 5 | myš - buňky hybridomu B | 5μΜ |
Bone Marrow | myš - (M-CSF, GM CSF) | 5 μΜ |
WEHI 279 | myš - buňky lymfomu B | < 1 μΜ |
P 388 Dl | myš - Mo nádor | 10 μΜ |
7TD1 | myš buňky hybridomu B (IL—6) | 10 μΜ |
G53 | myš - buněčný klon T | |
PB-3C | myš - buněčná linie tukových buněk (IL—3) | 20 μΜ |
DA-1 | myš - nádor (IL—3) | 5 μΜ |
7D4 | krysí hybridom | < 1 μΜ |
A431 | lidský epidermoidní karcinom | 15 μΜ |
KB | lidský epidermoidní karcinom | 15 μΜ |
HFF | lidské fibroplasty kůže | 40 μΜ |
HL-60 | lidská promyelomonocytámí leukémie | 25 μΜ |
Příklad 2
Akutní toxicita při perorální aplikaci
Sloučenina 1 se ke stanovení akutní toxicity perorálně aplikuje myším nebo krysám.
Hodnoty LD50 se stanovují podle Litchfielda a Wilcoxona.
Hmotnost myší (kmen NMRI; NMRI = Naval medical research Institute) činí 20 až 25 g a hmotnost krys SD (Sprague-Dawley) činí 120 až 165 g. Před pokusem myši hladovějí asi 18 hodin. 5 hodin po aplikaci testovaných látek se myši znovu krmí obvyklým způsobem. Po 3 týdnech se zvířata usmrtí chloroformem a pitvají se. Na jednu dávku se používá 6 zvířat. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina 1 akutní toxicita per os LD50 (mg/kg) | |
myš NMRI krysa SD krysa SD | 160(133- 193) |
Příklad 3
Akutní toxicita pro intraperitoneální aplikaci
Akutní toxicita po intraperitoneální aplikaci testovaných látek se zjišťuje na myších NMRI (20 až 25 g) a krysách SD (120 až 195 g). Testovaná látka se suspenduje v 1% roztoku natriumkarboxymethylcelulózy. Různé dávky testovaných látek se podávají myším v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti a krysám v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Na jednu dávku se použije 10 zvířat. Po 3 týdnech se určí akutní toxicita podle metody Litchfielda a Wilcoxona. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
sloučenina 1 akutní toxicita intraperitoneálně LD50 (mg/kg) | |
myš NMRI krysa SD | 185 (100-200) |
Příklad 4
Příprava N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu
0,1 mol (4-trifluormethyl)anilidu 5-methylisoxazoM-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml methanolu a k tomuto roztoku se při teplotě +10 °C přidá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystalická kaše se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Výtěžek činí 24,4 g N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3hydroxykrotonamidu (sloučenina 1). Teplota tání po překrystalování z methanolu 205 až 206 °C.
Struktura všech dále popsaných sloučenin byla zajištěna elementární analýzou a výsledky IČ jakož i ‘H-NMR spektra.
Příklad 5
N-(4-Trifluormethoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid
0,1 mol (28,6 g) N-(4-trifluormethoxyfenyl)-5-methylisoxazol^4-karboxamidu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se při teplotě 20 °C přidá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystalická kaše se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Takto se získá 27,7 g (97,1 % teorie)
N-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu o teplotě tání 171 až 176 °C (z ethanolu);
Analogicky podle shora popsaného příkladu se připravují následující sloučeniny vzorce Ia nebo lb.
Příklad 5.1
2-Kyan-3-hydroxy-N-[4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]krotonamid (teplota tání 164 až 166 °C);
za použití N-[4-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.2
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 213 až 215 °C);
za použití N-(5-chlor-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-8CZ 290717 B6
Příklad 5.3
N-(2-Chlor-3-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 128 až 131 °C);
za použití N-(2-chlor-3-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.4
N-(4-Benzoylfenyl)-2-kyan~3-hydroxykrotonamid (teplota tání 186 až 188 °C);
za použití N-(4-benzoylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.5
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 157 až 159 °C);
za použití N-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazoM-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.6
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 221 až 223 °C);
za použití N-[4-(4-brombenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.7
N-[4-(4-Methoxybenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 74 až 75 °C);
za použití N-[4-(4-methoxybenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.8
N-[4-(4-Methylbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 177 až 179 °C);
za použití N-[4-(4-methylbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-9CZ 290717 B6
Příklad 5.9
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonainid (teplota tání 206 až 208 °C);
za použití N-(5-chlor—2—pyridyl)—5-ethylisoxazol—4—karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.10
N-(5-Brom-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 200 až 202 °C);
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.11
2-Kyan-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-nitrofenyl)krotonamid (teplota tání 202 až 203 °C (rozklad);
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.12
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-^4-methylkrotonamid (teplota tání 99 až 100 °C);
za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-ethylisoxazol-4-krotonamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.13
N-(4-Benzoylfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4—propylkrotonamid za použití N-(4-benzoylfenyl)-5-butylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.14
N-(5-Brom-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 220 až 223 °C (rozklad));
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxaniidu jako výchozí látky.
Příklad 5.15
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 219 až 223 °C (rozklad));
za použití N-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-10CZ 290717 B6
Příklad 5.16
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 229 až 231 °C (rozklad));
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazoM-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.17
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-4-methyl-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 až 148 °C);
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.18
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 153 až 155 °C);
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.19
N-(4-Trifluormethoxy)fenyl-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 166 až 167 °C);
za použití N-(4-trifluormethoxy)fenyl-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.20
N-(4-Fluorfenyl)-2-kyan-3-hydroxy—4-methylkrotonamid (teplota tání 145 °C);
za použití N-(4-fluorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.21
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 99 až 100 °C);
za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.22
N-(4-Methylsulfonyl)fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 169 až 198 °C);
za použití N-(4-methylsulfbnyl)fenyl-5-methylisoxazoM-karboxamidu jako výchozí látky.
-11 CZ 290717 B6
Příklad 5.23
N-Allyl-N-fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 57 až 50 °C);
za použití N-allyl-N-fenyl-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.24
N-(4-Ethoxykarbonylmethyl-2-thiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 °C);
za použití N-(4-ethoxykarbonylmethyl-2-thiazolyl)-5-methylisoxazol—4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.25
N-(2-Benzimidazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání - teplota rozkladu nad 300 °C);
za použití N-(2-benzimidazolyl)-5-methylisoxazoMl-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.26
N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 210 až 212 °C (rozklad));
za použití N-(4-methyl-2-thiazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.27
N-(4-Chlor-2-benzothiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 211 až 213 °C (rozklad));
za použití N-(4-chlor-2-benzothiazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.28
N-(3-Pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 240 až 250 °C (rozklad));
za použití N-(3-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-12CZ 290717 B6
Příklad 5.29
N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 184 až 186 °C);
za použití N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.30
N-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 184 až 186 °C);
za použití N-(4,6-dimethyl-2-pyrimidyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.31
N-(6-Indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání nad 300 °C);
za použití N-(6-indazolyl)-5-methylisoxazol^l-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.32
N-(5-Indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 220 až 223 °C);
za použití N-(5-indazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.33
N-(4-Karboxy-3-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 242 až 246 °C (rozklad));
za použití N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.34
N-(3-Karboxy-4-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 248 až 252 °C (rozklad));
za použití N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-13CZ 290717 B6
Příklad 5.35
N-(4-Karboxy-3-chlorfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 218 až 224 °C (rozklad));
za použití N-(4-karboxy-3-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.36
N-(4-Hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota rozkladu 184 až 186 °C (rozklad));
za použití N-(4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxainidu jako výchozí látky.
Příklad 5.37
N-[4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 147 až 149 °C);
za použití N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.38
N-[4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 171 až 173 °C);
za použití N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.39
N-Methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 69 až 70 °C);
za použití N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.40
Piperidid 2-hydroxyethylidenkyanoctové kyseliny za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)piperidinu jako výchozí látky.
Příklad 5.41
4-Methylpiperidid 2-hydroxyethylidenkyanoctové kyseliny za použití N-(5-methyl-A-isoxazolylkarbonyl)-4-hydroxypiperidinu jako výchozí látky.
-14CZ 290717 B6
Příklad 5.42
N-(4-Karboxybutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 92 °C);
za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-5-aminovalerové kyseliny jako výchozí látky.
Příklad 5.43
N-(4-Ethoxykarbonylbutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid za použití N-(4-ethoxylkarbonylbutyl)-5-methyIisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.44
N-(6-Karboxyhexyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 93 až 94 °C);
za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-7-aminoheptanové kyseliny jako výchozí látky.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Amidy kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce Ia nebo IbN (Ia) (Ib), přičemž zbytky R3, R7 a R8 se volí z následujících významůa)R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R8 znamená methylovou skupinu a-15CZ 290717 B6R3 znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebob)R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,R8 znamená methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku aR3 znamená pyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, indazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, benzoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, neboc)R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R8 znamená methylovou skupinu aR3 znamená skupinu obecného vzorce III-<CH2)n-COOR10 (III), ve kterémR10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 1 do 8, nebod)R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,- 16CZ 290717 B6R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 9- členný kruh, substituovaný karbonylovou skupinou na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku, neboR8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový kruh, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jejich popřípadě stereoisomemí formy nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli.
- 2. Způsob výroby amidů kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce la nebo lb podle nároku 1,vyznačující se tím, že se isoxazol-4-karboxamidy vzorce I (I), ve kterém mají R3, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam nechají reagovat v přítomnosti bazického činidla.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4016178 | 1990-05-18 | ||
DE4017043 | 1990-05-26 | ||
DE4017020 | 1990-05-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ290717B6 true CZ290717B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=27201216
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS19911450A CZ290474B6 (cs) | 1990-05-18 | 1991-05-16 | Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití |
CZ19952176A CZ290717B6 (cs) | 1990-05-18 | 1995-08-24 | Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby |
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) | 1990-05-18 | 1995-11-23 | Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv |
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) | 1990-05-18 | 1995-11-23 | Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS19911450A CZ290474B6 (cs) | 1990-05-18 | 1991-05-16 | Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) | 1990-05-18 | 1995-11-23 | Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv |
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) | 1990-05-18 | 1995-11-23 | Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5494911A (cs) |
EP (1) | EP0527736B1 (cs) |
JP (3) | JP2995086B2 (cs) |
KR (1) | KR100188801B1 (cs) |
CN (1) | CN1051074C (cs) |
AT (1) | ATE151633T1 (cs) |
AU (2) | AU649421B2 (cs) |
BR (1) | BR9008022A (cs) |
CA (1) | CA2083179C (cs) |
CY (1) | CY2123B1 (cs) |
CZ (4) | CZ290474B6 (cs) |
DE (1) | DE59010701D1 (cs) |
DK (1) | DK0527736T3 (cs) |
ES (1) | ES2102367T3 (cs) |
FI (1) | FI105683B (cs) |
GR (1) | GR3023638T3 (cs) |
HU (1) | HU222234B1 (cs) |
IE (1) | IE911694A1 (cs) |
IL (1) | IL98163A (cs) |
LV (1) | LV10575B (cs) |
NO (1) | NO180118C (cs) |
NZ (1) | NZ238165A (cs) |
PT (1) | PT97689B (cs) |
RU (2) | RU2142937C1 (cs) |
SK (3) | SK281316B6 (cs) |
TW (2) | TW211558B (cs) |
WO (1) | WO1991017748A1 (cs) |
YU (1) | YU48765B (cs) |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ235563A (en) * | 1989-10-13 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition |
GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
DK0607777T3 (da) * | 1993-01-08 | 1999-08-16 | Hoechst Ag | Anvendelse af leflunomid til inhibering af interleukin 8 |
ATE174217T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 alpha |
EP0607775B1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-09 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 beta |
ES2124801T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion del factor de necrosis de tumores alfa. |
TW314467B (cs) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9322781D0 (en) * | 1993-11-04 | 1993-12-22 | Roussel Lab Ltd | Aromatic amides |
US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
ES2257756T3 (es) * | 1996-03-12 | 2006-08-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias. |
DE19610955A1 (de) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
BR9712005A (pt) * | 1996-09-04 | 1999-08-24 | Pfizer | Derivados de indazol e seus usos como inibidores de fosfodiesterase (pde) tipo IV e produ-Æo do fator de necrose de tumor (tnf) |
DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
WO1998052944A1 (en) * | 1997-05-19 | 1998-11-26 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
US6316479B1 (en) * | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
DE59801792D1 (de) * | 1997-08-08 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Kristallform von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carbonsäureamid |
NZ503995A (en) * | 1997-11-04 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Indazole compounds, and pharmaceutical compositions and uses thereof, based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors |
US6303652B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
JP2002512216A (ja) * | 1998-04-17 | 2002-04-23 | パーカー ヒューズ インスティテュート | Btkインヒビターならびにその同定方法および使用方法 |
US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
SK8332002A3 (en) * | 1999-12-16 | 2003-04-01 | Teva Pharma | Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide |
US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
HUP0301865A3 (en) * | 2000-02-15 | 2005-12-28 | Teva Pharma | A method for synthesizing leflunomide |
US20030055263A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
DE10133665A1 (de) * | 2001-07-11 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
US6858637B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-02-22 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators |
EP1487796A4 (en) * | 2002-03-28 | 2005-11-16 | Neurogen Corp | SUBSTITUTED BIARYLAMIDES AS MODULATORS OF THE C5A RECEPTOR |
JP2006505571A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-02-16 | リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド | 置換されたインドール及びhcv阻害剤としてのその使用 |
US7842815B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
NZ552183A (en) | 2004-06-17 | 2009-10-30 | Infinity Discovery Inc | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
DE102006014165A1 (de) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Schebo Biotech Ag | Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen |
CA2659155A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11.beta.-hsd-1 |
TWI389895B (zh) | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制bcl蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
AP2516A (en) * | 2007-05-03 | 2012-11-26 | Pfizer Ltd | 2-Pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators |
US20090076275A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | David Robert Bolin | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
ES2882797T3 (es) | 2009-04-02 | 2021-12-02 | Merck Serono Sa | Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa |
EP2236505A1 (de) * | 2009-04-03 | 2010-10-06 | Bayer CropScience AG | Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide |
US20120171490A1 (en) | 2009-07-09 | 2012-07-05 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide salts |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
DK2608782T3 (en) | 2010-08-24 | 2016-09-05 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | New use of leflunomide malononitrilamider |
ES2655084T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-02-16 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Empleo de malononitrilamidas en dolor neuropático |
WO2012110911A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide |
US20140057978A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-02-27 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Novel use of benzofuranylsulfonates |
WO2012123406A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Novel use of imidazotriazinones |
EP3417850A1 (en) | 2013-02-25 | 2018-12-26 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Trisubstituted benzotriazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors |
WO2015029063A2 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof |
MX2016006678A (es) | 2013-11-22 | 2016-09-13 | Genzyme Corp | Nuevos metodos para tratar enfermedades neurodegenerativas. |
PT3466955T (pt) | 2014-01-13 | 2021-01-29 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Método de preparação de derivados de oxazolo[4,5-b] piridina e tiazolo[4,5-b] piridina como inibidores de irak-4 para o tratamento do cancro |
MX2016017147A (es) * | 2014-06-20 | 2017-06-07 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4. |
CN105272882B (zh) * | 2014-07-23 | 2019-05-31 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种环保简便制备泰瑞米特的方法 |
ES2870205T3 (es) * | 2015-06-17 | 2021-10-26 | Biocon Ltd | Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida |
MX2019010096A (es) | 2017-02-24 | 2020-01-09 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 1, 4, 6-trisustituidos-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa. |
WO2018178947A2 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Compounds and compositions for treating hematological disorders |
HUE056485T2 (hu) | 2017-04-24 | 2022-02-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Eljárások háromszorosan szubsztituált benzotriazol-származékok alkalmazására dihidroorotát-oxigenáz inhibitorokként |
US20180369206A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-12-27 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors |
CN117064897A (zh) | 2017-10-31 | 2023-11-17 | 库里斯公司 | 用于治疗血液病的化合物和组合物 |
TR202022336A2 (tr) | 2020-12-30 | 2022-07-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A film coated tablet comprising teriflunomide |
EP4162933A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-12 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases |
EP4382097A1 (en) | 2022-11-25 | 2024-06-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A tablet comprising teriflunomide |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
DE2557003A1 (de) * | 1975-12-18 | 1977-06-23 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
DE3405727A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
GB8619433D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
-
1990
- 1990-10-24 AU AU65468/90A patent/AU649421B2/en not_active Expired
- 1990-10-24 DK DK90915462.7T patent/DK0527736T3/da active
- 1990-10-24 RU RU94033835A patent/RU2142937C1/ru active
- 1990-10-24 DE DE59010701T patent/DE59010701D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 BR BR909008022A patent/BR9008022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-24 CA CA002083179A patent/CA2083179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 WO PCT/EP1990/001800 patent/WO1991017748A1/de active IP Right Grant
- 1990-10-24 ES ES90915462T patent/ES2102367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 HU HU9203619A patent/HU222234B1/hu active IP Right Grant
- 1990-10-24 US US07/938,048 patent/US5494911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 RU RU9092016445A patent/RU2084223C1/ru active
- 1990-10-24 AT AT90915462T patent/ATE151633T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 JP JP2514415A patent/JP2995086B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 KR KR1019920702895A patent/KR100188801B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 EP EP90915462A patent/EP0527736B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-27 TW TW081101406A patent/TW211558B/zh active
- 1990-10-27 TW TW079109110A patent/TW205004B/zh active
-
1991
- 1991-05-16 CZ CS19911450A patent/CZ290474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 PT PT97689A patent/PT97689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 CN CN91103182A patent/CN1051074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 SK SK1450-91A patent/SK281316B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 SK SK1376-98A patent/SK281317B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 NZ NZ238165A patent/NZ238165A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 IL IL9816391A patent/IL98163A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 SK SK542-99A patent/SK281318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 IE IE169491A patent/IE911694A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 YU YU88491A patent/YU48765B/sr unknown
-
1992
- 1992-11-17 FI FI925211A patent/FI105683B/fi active
- 1992-11-17 NO NO924433A patent/NO180118C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 LV LVP-93-310A patent/LV10575B/en unknown
-
1994
- 1994-03-23 AU AU57992/94A patent/AU662465B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,278 patent/US5532259A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 CZ CZ19952176A patent/CZ290717B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 CZ CZ19953092A patent/CZ290737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 CZ CZ19953091A patent/CZ290736B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401284T patent/GR3023638T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-29 CY CY9800032A patent/CY2123B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-01 JP JP05210799A patent/JP3201747B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 JP JP05210899A patent/JP3233610B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ290717B6 (cs) | Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby | |
KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
US5563160A (en) | N-cyano-N'-pyridylguanidines as serotonin antagonists | |
BG60427B2 (bg) | 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги | |
CZ301778B6 (cs) | Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje | |
GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
US5696140A (en) | N-cyano-N'-pyridylguanidines as serotonin antagonists | |
JPS60136592A (ja) | N↑6‐(1‐および2‐ベンゾシクロアルキル)アデノシンおよびその製法 | |
JPH11501024A (ja) | 2−アリルベンゾアゾール化合物 | |
CS237341B2 (en) | Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine | |
KR950003499B1 (ko) | 1,3,5-트리티안 유도체 | |
JPH02304058A (ja) | キサントシリンxモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
FI105680B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi | |
EP0047358B1 (en) | Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JPS6056996A (ja) | 2′―デオキシ―5―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
CN112920181A (zh) | N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺类化合物 | |
LT3416B (en) | Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs | |
CS247196B2 (en) | Method of new substituted isochromates and oxopines production | |
JPH0977765A (ja) | 2−[(1h−ベンズイミダゾール−2−イル)チオ メチル]−4−置換アミノ−5−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体 | |
JPH09309826A (ja) | 糸球体疾患の予防および治療剤 | |
JPH02142793A (ja) | 新規なベンゾフロキノリン誘導体 | |
JPH04108790A (ja) | チエノ〔2,3―b〕インドリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110516 |