CZ290717B6 - Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby - Google Patents

Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ290717B6
CZ290717B6 CZ19952176A CZ217695A CZ290717B6 CZ 290717 B6 CZ290717 B6 CZ 290717B6 CZ 19952176 A CZ19952176 A CZ 19952176A CZ 217695 A CZ217695 A CZ 217695A CZ 290717 B6 CZ290717 B6 CZ 290717B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
bromine
chlorine
fluorine
Prior art date
Application number
CZ19952176A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert R. Dr. Bartlett
Friedrich-Johannes Dr. Kämmerer
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ290717B6 publication Critical patent/CZ290717B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

e en se t²k amid kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctov obecn ho vzorce Ia nebo Ib, ve kter²ch maj substituenty specifick v²znamy a zp sobu jejich v²roby.\

Description

Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsobu jejich výroby. Tyto látky se mohou použít pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
V literatuře byla popsána řada postupů k výrobě isoxazol-4-karboxamidů (srov. DE 25 24 959; DE 26 55 009; DE 34 05 727).
Z evropského patentového spisu 13 376 je známo, že (4-trifluormethyl)anilid 5-methylisoxazol4-karboxylové kyseliny lze na základě jeho farmakologických vlastností používat jako antireumatikum, antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum jakož i k léčení sklerosy multiplex.
V citované publikaci jsou rovněž popsány způsoby výroby této sloučeniny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny vzorce Ia a jejich tautomemího vzorce Ib mají protinádorovou účinnost.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou amidy kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce Ia nebo Ib
O
II
NC - C - C I!
C
(Ia)
X
OH
(Ib), přičemž zbytky R3, R7 a R8 se volí z následujících významů
a)
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená methylovou skupinu a
R3 znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebo
-1 CZ 290717 B6
b)
R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,
R8 znamená methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a
R3 znamená pyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alky lovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, indazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, benzoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebo
c)
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 znamená methylovou skupinu a
R3 znamená skupinu obecného vzorce III
-(CH2)n-COOR10 (III), ve kterém
R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 1 do 8, nebo
-2CZ 290717 B6
d)
R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 9- členný kruh, substituovaný karbonylovou skupinou na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku, nebo
R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový kruh, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jejich popřípadě stereoisomemí formy nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli.
Četné známé protinádorové prostředky vyvolávají během léčby jakožto vedlejší účinky nevolnost, zvracení nebo průjem, které také činí nutným lékařské ošetření v nemocnici. Dále pak tato léčiva mění také rychlost růstu dalších tělu vlastních buněk, která pak vede k příznakům, jako je například vypadávání vlasů a chudokrevnost (anémie). Tyto příznaky nebylo možno pozorovat při léčení lidí a zvířat sloučeninami vzorce I. Tyto sloučeniny nemají na rozdíl od dosud známých protirakovinových cytostatických přípravků tu vlastnost, která se projevuje nepříznivým ovlivněním imunologického systému (srov. Bartlett, Int. J. Immunopharmac., 1986, 8: 199 — 204). Tím se otevírá nová cesta léčení nádorů, neboť tělu vlastní obranný systém není nepříznivě ovlivňován, zatímco se zamezuje růstu nádorových buněk. Pomocí těchto látek se překvapivě potlačuje celá řada nádorových buněk, zatímco buňky imunního systému, jako například Tlymfocyty jsou potlačovány jen až při 50-násobně vyšší koncentraci.
Z těchto léčiv je výhodný N-(4-trifluormethyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (sloučenina 1).
Vhodnými solemi sloučeniny vzorce la a lb, které jsou snášenlivé z fyziologického hlediska, jsou například soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin a amonné soli, včetně solí organických amoniových bází.
Sloučeniny vzorce la a lb a jejich fyziologicky snášenlivé soli se hodí zvláštním způsobem k léčení celé řady onemocnění rakovinou. K. typům rakoviny, které se pomocí uvedených sloučenin potlačují, náleží například leukémie, zejména chronická leukémie typu T- a B-buněk, rakovina mízních uzlin, například hodgkinský a nonhodgkinský lymfom, karcinom, sarkom nebo rakovina kůže. Účinné látky se mohou aplikovat buď samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými pomocnými nebo/a nosnými látkami.
Výroba sloučenin vzorce la nebo lb se provádí známým způsobem (srov. DE 2 524 959; DE 2 655 009; DE 3 405 727; DE 2 524 929; DE 2 555 789; DE 2 557 003).
Sloučeniny vzorce la nebo lb se dají připravovat tak, že se isoxazol-4-karboxamidy vzorce I
ve kterém mají R3, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam (I),
-3CZ 290717 B6 nechají reagovat v přítomnosti bazického činidla.
Dalším předmětem vynálezu je také použití nových sloučenin vzorce la nebo lb nebo/a alespoň jedné z jejich fyziologicky snášenlivých solí k výrobě léčiv k profylaxi nebo/a k léčení reumatických onemocnění.
Řešení se rovněž týká farmaceutických prostředků, které sestávají z alespoň jedné sloučeniny vzorce la a lb nebo/a alespoň jedné z jejich fyziologicky snášenlivých solí, nebo obsahují alespoň jednu z těchto účinných látek vedle farmaceuticky vhodných a fyziologicky snášenlivých nosných látek, ředidel nebo/a dalších pomocných látek.
Léčiva podle vynálezu se mohou aplikovat perorálně, místně, rektálně nebo popřípadě také parenterálně, přičemž výhodná je aplikace perorální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými přípravky jsou například granule, prášky, dražé, tablety (mikro) kapsle, čípky , sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky, jakož i přípravy s protrahovaným uvolňováním účinné látky. Při jejich přípravě se používají obvyklé pomocné látky, jako nosné látky, bubřidla, pojidla, povlakové prostředky, bobtnadla, lubrikátory nebo kluzné látky, chuťové přísady, sladidla nebo pomocná rozpouštědla. Jako často používané pomocné látky lze jmenovat například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako například vodu a jedno- či vícemocné alkoholy, například glycerol.
Výhodně se farmaceutické přípravy připravují ve formě dávkovačích jednotek a takto se také aplikují, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku alespoň jedné sloučeniny vzorce I nebo/a alespoň jedné zjejích fyziologicky snášenlivých solí. U pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, dražé nebo čípky, může tato dávka činit až asi 300 mg, výhodně však činí asi 10 až 50 mg.
K léčení dospělých pacientů (o hmotnosti asi 70 kg) trpících leukémií se - vždy podle účinnosti sloučenin vzorce I nebo/a jejich fyziologicky snášenlivých solí na lidech - indikují denní dávky od asi 5 až do 300 mg účinné látky, výhodně asi 25 až 100 mg, při perorální aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší nebo nižší denní dávky. Aplikace denní dávky se může uskutečňovat jak jednorázovým podáním ve formě jednotlivé dávkovači jednotky nebo také několika menších dávkovačích jednotek tak i několikanásobným podáním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Konečně se mohou sloučeniny vzorce la a lb nebo/a alespoň jedna zjejích fyziologicky snášenlivých solí zpracovávat při výrobě shora zmíněných galenických přípravků také společně s dalšími vhodnými účinnými látkami, například s dalšími protinádorovými prostředky, imunoglobuliny, monoklonálními protilátkami, imunostimulačními prostředky nebo antibiotiky. Tyto sloučeniny se mohou rovněž aplikovat současně s léčbou zářením.
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické pokusy a výsledky:
Jakožto test účinnosti chemoterapeutika byl použit test in vitro na proliferaci buněčných kultur.
-4CZ 290717 B6
Příklad 1
Proliferační pokus
Prostředí Clicks-/RPMI 1640 (50:50) s L-glutaminem bez hydrogenuhličitanu sodného v práškové formě na 10 litrů (Seromed, Biochrom, Berlin, SRN) se rozpustí v 9 litrech dvojnásobné destilované vody a steriluje se filtrací do lahví o obsahu 900 ml.
Promývací prostředí
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 9,5 ml 7,4% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml pufru HEPES (N-2-hydroxyethylpiperazin-N-2-ethanolsulfonová kyselina) [Gibco, Eggenstein, SRN],
Prostředí pro proliferační pokus
900 ml základního prostředí se upraví přídavkem 19 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (7,5 %; 10 ml roztoku pufru HEPES a 10 ml roztoku L-glutaminu (200 μΜ).
Prostředí pro proliferací lymfocxtů indukovanou mitogenem
Používá se základního prostředí upraveného přídavkem l%fetálního telecího séra inaktivovaného teplem (30 min, 56 °C).
Prostředí pro nádorové buňky
Pro uchovávání nádorových buněk a buněk hybridomů se používá proliferačního prostředí s obsahem 5 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem.
Kultivační prostředí pro buněčné linie
K uchovávání buněčných linií se smísí 900 ml proliferačního prostředí s 10 % fetálního telecího séra inaktivovaného teplem, 10 ml roztoku NEA (neesenciálních aminokyselin) (Gibco), 10 ml roztoku natriumpyruvátu (100 mM, Gibco) a 5ml 102M merkaptoethanolu.
Získávání a zpracovávání slezinných buněk pro proliferací lymfocytů indukovanou mitogenem
Myši se usmrtí krční dislokací a za sterilních podmínek se odebere slezina. Na sterilním sítu o velikosti pórů 0,175 mm (80 mesh) se sleziny rozřežou a opatrně se protlačí pomocí pístu z plastové injekční stříkačky (10 ml) do Petriho misky s proliferačním prostředím. K odstranění erythrocytů ze suspenze slezinných buněk se směs inkubuje asi 1 minutu za občasného protřepávání v hypotonickém 0,17 M roztoku chloridu amonného při teplotě místnosti. Erytrocyty se přitom rozruší, avšak vitalita a reaktivita lymfocytů není ovlivněna. Po odstředění (7 min/340 g) se lyzát dá stranou, buňky se dvakrát promyjí a potom uvedou do příslušného testovacího prostředí.
Proliferace lymfocytů indukovaná mitogenem x 105 takto zpracovaných slezinných buněk ze samičích exemplářů myší se spolu s různými mitogeny a spolu s testovaným přípravkem napipetuje ve 200 μΐ testovaného prostředí do vyhloubení mikrotitračních ploten. Přitom bylo použito následujících koncentrací mitogenů a testovaných přípravků:
Concanavalin A [Serva]: 0,5 - 0,25 - 0,12 μg/ml
Lipopolysaccharid [Calbiochem]: 1,0-0,5-0,1 pg/ml
-5CZ 290717 B6
Phytohamagglutinin [GibcoJ: 0,5 - 0,25 - 0,12 % základního roztoku
Pokevveed mitogen [Gibco] sloučenina 1 nebo 2: 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5 a 0,1 gmol.
Jako pozitivní kontrola se použije skupina s přísadou mitogenů, avšak bez testovaného přípravku. U negativní kontroly se jedná o buňky v kultivačním prostředí s testovaným přípravkem bez přísad mitogenů. Každá koncentrace mitogenů se testuje čtyřikrát se všemi koncentracemi testovaného přípravku.
Po 48 hodinách inkubace při 37 °C/5 % CO2 se buňkám přidá 25 μΐ/vyhloubení tritiovaného thymidinu (Amersham) o aktivitě 0,25 pCi/vyhloubení (9,25 xl03Bq). Pak se směs znovu inkubuje za stejných podmínek po dobu 16 hodin. Za účelem vyhodnocení testu se buňky izolují na filtračním papíru pomocí za použití příslušného zařízení (Flow Laboratories), přičemž se nezabudovaný thymidin shromažďuje ve zvláštní odpadní nádobě. Filtrační papír se vysuší, vysekne se z něho vzorek a spolu se 2 ml scintilační kapaliny (Rotiszint 22, firma Roth) se vloží do lahviček, které se potom ještě 2 hodiny chladí při 4 °C. Potom se měří množství radioaktivity, která byla zabudována do buněk, pomocí počítače beta-záření (firma Packard, Tricarb-460c).
Příprava nádorových buněk a buněčných linií pro proliferační test
Nádorové buňky používané při tomto testu nebo buněčné linie se odebírají při logaritmické fázi růstu, dvakrát se promyjí promývacím prostředím a suspendují se v příslušném prostředí.
Provádění a vyhodnocení proliferačního testu
Proliferační pokus se provádí na mikrotitračních plotnách s okrouhlým dnem. Sloučenina 1 a interleukiny se rozpustí vždy v 50 μΐ/vyhloubení příslušného prostředí a nastaví se počet buněk (5 x 10’) tak, aby se nacházel v objemu 100 μΐ/vyhloubení, takže konečný objem činí 200 μΐ/vyhloubení. Ve všech pokusech se hodnoty stanovují čtyřikrát. Buňky bez zkoumané látky a bez růstového faktoru se definují jako negativní kontroly a buňky bez testované látky s růstovým faktorem skýtají hodnoty pozitivní kontroly. Hodnota pro negativní kontrolu se odečítá ode všech zjištěných hodnot a rozdíl mezi pozitivní kontrolou minus negativní kontrola se považuje za 100 %.
Mikrotitrační plotny se inkubují 72 hodin při 37 °C/5 % CO2 a hodnota proliferace se stanoví analogicky jako v případě proliferace lymfocytů indukované mitogenem.
Buněčné linie se odebírají ze sbírky ATCC (Američan Type Culture Collection).
Tabulka 1 obsahuje koncentrace, při nichž dochází k 50% inhibici:
Tabulka 1
Buněčná linie původ ED50
CTLL myš - buněčná linie T (Tc - klon IL 2) 40-50 μΜ
HT-2 myš - buněčná linie T (IL—2) 40-50 μΜ
CTL-J-K myš - buněčná linie T (Tc, IL—2) 40-50 μΜ
Cl 9/4 myš - buněčná linie T (IL-4 dep.) 25 μΜ
KIII5 myš - buněčná linie T (Th, IL—2) 1-3 μΜ
Spleen T myš - (Noc A a PWM) 10 μΜ
Spleen B myš - (LPS) 10 μΜ
A20 2J myš - nádorová buňka B (BALB/c) 1-3 μΜ
TRK 4 myš - buňky hybridomu B 5 μΜ
-6CZ 290717 B6
Tabulka 1 - pokračování
Buněčná linie původ ED5o
TRK 5 myš - buňky hybridomu B 5μΜ
Bone Marrow myš - (M-CSF, GM CSF) 5 μΜ
WEHI 279 myš - buňky lymfomu B < 1 μΜ
P 388 Dl myš - Mo nádor 10 μΜ
7TD1 myš buňky hybridomu B (IL—6) 10 μΜ
G53 myš - buněčný klon T
PB-3C myš - buněčná linie tukových buněk (IL—3) 20 μΜ
DA-1 myš - nádor (IL—3) 5 μΜ
7D4 krysí hybridom < 1 μΜ
A431 lidský epidermoidní karcinom 15 μΜ
KB lidský epidermoidní karcinom 15 μΜ
HFF lidské fibroplasty kůže 40 μΜ
HL-60 lidská promyelomonocytámí leukémie 25 μΜ
Příklad 2
Akutní toxicita při perorální aplikaci
Sloučenina 1 se ke stanovení akutní toxicity perorálně aplikuje myším nebo krysám.
Hodnoty LD50 se stanovují podle Litchfielda a Wilcoxona.
Hmotnost myší (kmen NMRI; NMRI = Naval medical research Institute) činí 20 až 25 g a hmotnost krys SD (Sprague-Dawley) činí 120 až 165 g. Před pokusem myši hladovějí asi 18 hodin. 5 hodin po aplikaci testovaných látek se myši znovu krmí obvyklým způsobem. Po 3 týdnech se zvířata usmrtí chloroformem a pitvají se. Na jednu dávku se používá 6 zvířat. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
sloučenina 1 akutní toxicita per os LD50 (mg/kg)
myš NMRI krysa SD krysa SD 160(133- 193)
Příklad 3
Akutní toxicita pro intraperitoneální aplikaci
Akutní toxicita po intraperitoneální aplikaci testovaných látek se zjišťuje na myších NMRI (20 až 25 g) a krysách SD (120 až 195 g). Testovaná látka se suspenduje v 1% roztoku natriumkarboxymethylcelulózy. Různé dávky testovaných látek se podávají myším v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti a krysám v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Na jednu dávku se použije 10 zvířat. Po 3 týdnech se určí akutní toxicita podle metody Litchfielda a Wilcoxona. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3
sloučenina 1 akutní toxicita intraperitoneálně LD50 (mg/kg)
myš NMRI krysa SD 185 (100-200)
Příklad 4
Příprava N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu
0,1 mol (4-trifluormethyl)anilidu 5-methylisoxazoM-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 100 ml methanolu a k tomuto roztoku se při teplotě +10 °C přidá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystalická kaše se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Výtěžek činí 24,4 g N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3hydroxykrotonamidu (sloučenina 1). Teplota tání po překrystalování z methanolu 205 až 206 °C.
Struktura všech dále popsaných sloučenin byla zajištěna elementární analýzou a výsledky IČ jakož i ‘H-NMR spektra.
Příklad 5
N-(4-Trifluormethoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid
0,1 mol (28,6 g) N-(4-trifluormethoxyfenyl)-5-methylisoxazol^4-karboxamidu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se při teplotě 20 °C přidá roztok 0,11 mol (4,4 g) hydroxidu sodného ve 100 ml vody. Směs se míchá 30 minut a po zředění vodou se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená krystalická kaše se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se na vzduchu. Takto se získá 27,7 g (97,1 % teorie)
N-(4-trifluormethoxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamidu o teplotě tání 171 až 176 °C (z ethanolu);
Analogicky podle shora popsaného příkladu se připravují následující sloučeniny vzorce Ia nebo lb.
Příklad 5.1
2-Kyan-3-hydroxy-N-[4-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]krotonamid (teplota tání 164 až 166 °C);
za použití N-[4-(l,l,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.2
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 213 až 215 °C);
za použití N-(5-chlor-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-8CZ 290717 B6
Příklad 5.3
N-(2-Chlor-3-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 128 až 131 °C);
za použití N-(2-chlor-3-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.4
N-(4-Benzoylfenyl)-2-kyan~3-hydroxykrotonamid (teplota tání 186 až 188 °C);
za použití N-(4-benzoylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.5
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 157 až 159 °C);
za použití N-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazoM-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.6
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 221 až 223 °C);
za použití N-[4-(4-brombenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.7
N-[4-(4-Methoxybenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 74 až 75 °C);
za použití N-[4-(4-methoxybenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.8
N-[4-(4-Methylbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 177 až 179 °C);
za použití N-[4-(4-methylbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-9CZ 290717 B6
Příklad 5.9
N-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonainid (teplota tání 206 až 208 °C);
za použití N-(5-chlor—2—pyridyl)—5-ethylisoxazol—4—karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.10
N-(5-Brom-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 200 až 202 °C);
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.11
2-Kyan-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-nitrofenyl)krotonamid (teplota tání 202 až 203 °C (rozklad);
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.12
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-^4-methylkrotonamid (teplota tání 99 až 100 °C);
za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-ethylisoxazol-4-krotonamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.13
N-(4-Benzoylfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4—propylkrotonamid za použití N-(4-benzoylfenyl)-5-butylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.14
N-(5-Brom-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 220 až 223 °C (rozklad));
za použití N-(5-brom-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxaniidu jako výchozí látky.
Příklad 5.15
N-[4-(4-Chlorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 219 až 223 °C (rozklad));
za použití N-[4-(4-chlorbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-10CZ 290717 B6
Příklad 5.16
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 229 až 231 °C (rozklad));
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-methylisoxazoM-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.17
N-[4-(4-Fluorbenzoyl)fenyl]-2-kyan-4-methyl-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 až 148 °C);
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.18
N-[4-(4-Brombenzoyl)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 153 až 155 °C);
za použití N-[4-(4-fluorbenzoyl)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.19
N-(4-Trifluormethoxy)fenyl-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 166 až 167 °C);
za použití N-(4-trifluormethoxy)fenyl-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.20
N-(4-Fluorfenyl)-2-kyan-3-hydroxy—4-methylkrotonamid (teplota tání 145 °C);
za použití N-(4-fluorfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.21
N-(3,4-Methylendioxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 99 až 100 °C);
za použití N-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.22
N-(4-Methylsulfonyl)fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 169 až 198 °C);
za použití N-(4-methylsulfbnyl)fenyl-5-methylisoxazoM-karboxamidu jako výchozí látky.
-11 CZ 290717 B6
Příklad 5.23
N-Allyl-N-fenyl-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 57 až 50 °C);
za použití N-allyl-N-fenyl-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.24
N-(4-Ethoxykarbonylmethyl-2-thiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 147 °C);
za použití N-(4-ethoxykarbonylmethyl-2-thiazolyl)-5-methylisoxazol—4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.25
N-(2-Benzimidazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání - teplota rozkladu nad 300 °C);
za použití N-(2-benzimidazolyl)-5-methylisoxazoMl-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.26
N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 210 až 212 °C (rozklad));
za použití N-(4-methyl-2-thiazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.27
N-(4-Chlor-2-benzothiazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 211 až 213 °C (rozklad));
za použití N-(4-chlor-2-benzothiazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.28
N-(3-Pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 240 až 250 °C (rozklad));
za použití N-(3-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-12CZ 290717 B6
Příklad 5.29
N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 184 až 186 °C);
za použití N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.30
N-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 184 až 186 °C);
za použití N-(4,6-dimethyl-2-pyrimidyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.31
N-(6-Indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání nad 300 °C);
za použití N-(6-indazolyl)-5-methylisoxazol^l-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.32
N-(5-Indazolyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 220 až 223 °C);
za použití N-(5-indazolyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.33
N-(4-Karboxy-3-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 242 až 246 °C (rozklad));
za použití N-(4-karboxy-3-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.34
N-(3-Karboxy-4-hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 248 až 252 °C (rozklad));
za použití N-(3-karboxy-4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
-13CZ 290717 B6
Příklad 5.35
N-(4-Karboxy-3-chlorfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 218 až 224 °C (rozklad));
za použití N-(4-karboxy-3-chlorfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.36
N-(4-Hydroxyfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota rozkladu 184 až 186 °C (rozklad));
za použití N-(4-hydroxyfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxainidu jako výchozí látky.
Příklad 5.37
N-[4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxy-4-methylkrotonamid (teplota tání 147 až 149 °C);
za použití N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-ethylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.38
N-[4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenyl]-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 171 až 173 °C);
za použití N-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenyl]-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.39
N-Methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 69 až 70 °C);
za použití N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)-5-methylisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.40
Piperidid 2-hydroxyethylidenkyanoctové kyseliny za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)piperidinu jako výchozí látky.
Příklad 5.41
4-Methylpiperidid 2-hydroxyethylidenkyanoctové kyseliny za použití N-(5-methyl-A-isoxazolylkarbonyl)-4-hydroxypiperidinu jako výchozí látky.
-14CZ 290717 B6
Příklad 5.42
N-(4-Karboxybutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 92 °C);
za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-5-aminovalerové kyseliny jako výchozí látky.
Příklad 5.43
N-(4-Ethoxykarbonylbutyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid za použití N-(4-ethoxylkarbonylbutyl)-5-methyIisoxazol-4-karboxamidu jako výchozí látky.
Příklad 5.44
N-(6-Karboxyhexyl)-2-kyan-3-hydroxykrotonamid (teplota tání 93 až 94 °C);
za použití N-(5-methyl-4-isoxazolylkarbonyl)-7-aminoheptanové kyseliny jako výchozí látky.

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce Ia nebo Ib
    N (Ia) (Ib), přičemž zbytky R3, R7 a R8 se volí z následujících významů
    a)
    R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R8 znamená methylovou skupinu a
    -15CZ 290717 B6
    R3 znamená fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je jednou nebo několikrát substituována halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebo
    b)
    R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo trifluormethylovou skupinu,
    R8 znamená methylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a
    R3 znamená pyridylovou skupinu, pyridylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, pyrimidinylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, thiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, benzothiazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, indazolylovou skupinu, substituovanou jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je substituována jednou nebo vícekrát alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, benzoylovou skupinou, benzoylovou skupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, karboxyskupinou, hydroxyskupinou, fenoxyskupinou, která je substituována jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, která je substituována jednou nebo vícekrát halogenem, jako fluorem, chlorem, bromem nebo jodem, nebo
    c)
    R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R8 znamená methylovou skupinu a
    R3 znamená skupinu obecného vzorce III
    -<CH2)n-COOR10 (III), ve kterém
    R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 1 do 8, nebo
    d)
    R7 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    - 16CZ 290717 B6
    R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří 4- až 9- členný kruh, substituovaný karbonylovou skupinou na atomu uhlíku sousedícím s atomem dusíku, nebo
    R8 a R3 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří piperidinový kruh, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, jejich popřípadě stereoisomemí formy nebo/a popřípadě jejich fyziologicky snášenlivé soli.
  2. 2. Způsob výroby amidů kyseliny hydroxyalkylidenkyanoctové obecného vzorce la nebo lb podle nároku 1,vyznačující se tím, že se isoxazol-4-karboxamidy vzorce I (I), ve kterém mají R3, R7 a R8 v nároku 1 uvedený význam nechají reagovat v přítomnosti bazického činidla.
CZ19952176A 1990-05-18 1995-08-24 Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby CZ290717B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4016178 1990-05-18
DE4017020 1990-05-26
DE4017043 1990-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ290717B6 true CZ290717B6 (cs) 2002-10-16

Family

ID=27201216

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19911450A CZ290474B6 (cs) 1990-05-18 1991-05-16 Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití
CZ19952176A CZ290717B6 (cs) 1990-05-18 1995-08-24 Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19911450A CZ290474B6 (cs) 1990-05-18 1991-05-16 Isoxazol-4-karboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek tyto sloučeniny obsahující a jejich pouľití

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19953091A CZ290736B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití isoxazol-4-karboxamidů pro výrobu léčiv
CZ19953092A CZ290737B6 (cs) 1990-05-18 1995-11-23 Pouľití amidů hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny pro výrobu léčiv

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5494911A (cs)
EP (1) EP0527736B1 (cs)
JP (3) JP2995086B2 (cs)
KR (1) KR100188801B1 (cs)
CN (1) CN1051074C (cs)
AT (1) ATE151633T1 (cs)
AU (2) AU649421B2 (cs)
BR (1) BR9008022A (cs)
CA (1) CA2083179C (cs)
CY (1) CY2123B1 (cs)
CZ (4) CZ290474B6 (cs)
DE (1) DE59010701D1 (cs)
DK (1) DK0527736T3 (cs)
ES (1) ES2102367T3 (cs)
FI (1) FI105683B (cs)
GR (1) GR3023638T3 (cs)
HU (1) HU222234B1 (cs)
IE (1) IE911694A1 (cs)
IL (1) IL98163A (cs)
LV (1) LV10575B (cs)
NO (1) NO180118C (cs)
NZ (1) NZ238165A (cs)
PT (1) PT97689B (cs)
RU (2) RU2084223C1 (cs)
SK (3) SK281317B6 (cs)
TW (2) TW211558B (cs)
WO (1) WO1991017748A1 (cs)
YU (1) YU48765B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9300083D0 (en) * 1993-01-05 1993-03-03 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
EP0607777B1 (de) * 1993-01-08 1998-12-09 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 8
DE59407414D1 (de) * 1993-01-08 1999-01-21 Hoechst Ag Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Tumornekrosefaktor alpha
ATE174218T1 (de) * 1993-01-08 1998-12-15 Hoechst Ag Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 1 beta
ES2124799T3 (es) * 1993-01-08 1999-02-16 Hoechst Ag Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 alfa.
TW314467B (cs) * 1993-03-31 1997-09-01 Hoechst Ag
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
DE4323636A1 (de) * 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9322781D0 (en) * 1993-11-04 1993-12-22 Roussel Lab Ltd Aromatic amides
US5610173A (en) * 1994-01-07 1997-03-11 Sugen, Inc. Formulations for lipophilic compounds
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6335356B1 (en) 1994-01-07 2002-01-01 Sugen, Inc. Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19539638A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Hoechst Ag Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen
DE19547648A1 (de) * 1995-12-20 1997-06-26 Hoechst Ag Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate
SI0795334T1 (sl) * 1996-03-12 2006-06-30 Sanofi Aventis Deutschland Predzdravila za zdravljenje tumorjev in vnetnih bolezni
DE19610955A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid
US6011051A (en) * 1996-07-31 2000-01-04 Hoechst Aktiengesellschaft Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis
AU724549B2 (en) * 1996-09-04 2000-09-28 Pfizer Inc. Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (PDE) type IV and the production of tumor necrosis factor (TNF)
DE19702988A1 (de) * 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
PT903345E (pt) * 1997-08-08 2001-01-31 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina de n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazolo-4-carboxamida
CA2309175A1 (en) * 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
HUP0102661A2 (hu) * 1998-04-17 2001-11-28 Parker Hughes Institute BTK-inhibitorok és a BTK-inhibitorok azonosítására szolgáló eljárások, valamint alkalmazásuk
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
US6355678B1 (en) * 1998-06-29 2002-03-12 Parker Hughes Institute Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use
DE19908527C2 (de) * 1999-02-26 2001-08-30 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid
SK8332002A3 (en) * 1999-12-16 2003-04-01 Teva Pharma Novel processes for making- and a new crystalline form of leflunomide
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US6723855B2 (en) * 2000-02-15 2004-04-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for synthesizing leflunomide
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
US20030055263A1 (en) * 2001-07-11 2003-03-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
US6858637B2 (en) 2002-03-28 2005-02-22 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators
WO2003082826A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Neurogen Corporation Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators
JP2006505571A (ja) * 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
RU2280464C2 (ru) * 2004-03-22 2006-07-27 Александр Иванович Петенко Способ получения сухого пробиотического препарата "бацелл"
ES2382383T3 (es) 2004-06-17 2012-06-07 Infinity Discovery, Inc. Compuestos y procedimientos para inhibir la interacción de proteínas Bcl con componentes de unión
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
DE102006014165A1 (de) * 2006-03-24 2007-09-27 Schebo Biotech Ag Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen
WO2008011453A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. SUBSTITUTED AZOLE AROMATIC HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF LLβ-HSD-1
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
GEP20125379B (en) * 2007-05-03 2012-01-10 Pfizer Ltd 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
US20090076275A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2376088B1 (en) 2008-12-23 2017-02-22 Gilead Pharmasset LLC 6-O-Substituted-2-amino-purine nucleoside phosphoramidates
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CN104030987B (zh) 2009-04-02 2017-04-12 默克雪兰诺有限公司 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
EP2236505A1 (de) * 2009-04-03 2010-10-06 Bayer CropScience AG Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide
US20120171490A1 (en) 2009-07-09 2012-07-05 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide salts
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
DK2608782T3 (en) 2010-08-24 2016-09-05 Algiax Pharmaceuticals Gmbh New use of leflunomide malononitrilamider
PT2632451T (pt) 2010-10-29 2017-12-14 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Utilização de malononitrilamidas na dor neuropática
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
EP2685975A1 (en) 2011-03-17 2014-01-22 Algiax Pharmaceuticals GmbH Novel use of benzofuranylsulfonates
US20140038967A1 (en) 2011-03-17 2014-02-06 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use for imidazotriazinones
LT3019482T (lt) 2013-02-25 2018-11-26 Aurigene Discovery Technologies Limited Tripakeistieji benzotriazolo dariniai kaip dihidroorotato oksigenazės inhibitoriai
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof
EA201691057A1 (ru) 2013-11-22 2016-10-31 Джензим Корпорейшн Новые способы лечения нейродегенеративных заболеваний
LT3805233T (lt) 2014-01-13 2024-05-10 Aurigene Oncology Limited N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamido (r) ir (s) enantiomerai, kaip irak4 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
JP2017518348A (ja) * 2014-06-20 2017-07-06 オーリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッドＡｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物
CN105272882B (zh) * 2014-07-23 2019-05-31 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种环保简便制备泰瑞米特的方法
ES2870205T3 (es) * 2015-06-17 2021-10-26 Biocon Ltd Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida
CA3053068A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Merck Patent Gmbh 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1h-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
CA3056893A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
US20180369206A1 (en) 2017-04-24 2018-12-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors
MA48459B1 (fr) 2017-04-24 2021-09-30 Aurigene Discovery Tech Ltd Méthodes d'utilisation de dérivés de benzotriazole trisubstitués en tant qu'inhibiteurs de dihydroorotate oxygénase
SI3704108T1 (sl) 2017-10-31 2024-07-31 Curis, Inc. Inhibitor irak4 v kombinaciji z inhibitorjem bcl-2 za uporabo pri zdravljenju raka
TR202022336A2 (tr) 2020-12-30 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A film coated tablet comprising teriflunomide
IL307465A (en) 2021-04-08 2023-12-01 Curis Inc Combined therapies for cancer treatment
EP4162933A1 (en) 2021-10-08 2023-04-12 Algiax Pharmaceuticals GmbH Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases
CN117126078A (zh) * 2022-05-19 2023-11-28 四川大学 一类化合物及在治疗hDHODH介导的疾病中的用途
EP4382097A1 (en) 2022-11-25 2024-06-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising teriflunomide

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2524959C2 (de) * 1975-06-05 1983-02-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE2557003A1 (de) * 1975-12-18 1977-06-23 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2555789A1 (de) * 1975-12-11 1977-07-07 Hoechst Ag Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2655009A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-15 Hoechst Ag Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE2854439A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Hoechst Ag Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung
DE3405727A1 (de) * 1984-02-17 1985-08-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3534440A1 (de) * 1985-09-27 1987-04-02 Hoechst Ag Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4816467A (en) * 1987-01-09 1989-03-28 Farmitalia Carlo Erba S.R.L Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2142937C1 (ru) 1999-12-20
CA2083179C (en) 2001-10-23
EP0527736A1 (de) 1993-02-24
IE911694A1 (en) 1991-11-20
AU662465B2 (en) 1995-08-31
JPH11343285A (ja) 1999-12-14
CZ290736B6 (cs) 2002-10-16
NO180118B (no) 1996-11-11
FI105683B (fi) 2000-09-29
AU649421B2 (en) 1994-05-26
YU88491A (sh) 1995-03-27
BR9008022A (pt) 1993-04-06
CA2083179A1 (en) 1991-11-19
YU48765B (sh) 1999-11-22
NO924433D0 (no) 1992-11-17
CZ290474B6 (cs) 2002-07-17
LV10575B (en) 1996-04-20
WO1991017748A1 (de) 1991-11-28
US5494911A (en) 1996-02-27
HUT64314A (en) 1993-12-28
HU9203619D0 (en) 1993-03-29
EP0527736B1 (de) 1997-04-16
GR3023638T3 (en) 1997-08-29
AU6546890A (en) 1991-12-10
SK281316B6 (sk) 2001-02-12
IL98163A0 (en) 1992-06-21
RU2084223C1 (ru) 1997-07-20
CN1056684A (zh) 1991-12-04
PT97689B (pt) 1998-09-30
TW211558B (cs) 1993-08-21
AU5799294A (en) 1994-07-07
CZ290737B6 (cs) 2002-10-16
JPH11322700A (ja) 1999-11-24
JP2995086B2 (ja) 1999-12-27
DK0527736T3 (da) 1997-10-20
JP3201747B2 (ja) 2001-08-27
ES2102367T3 (es) 1997-08-01
SK281318B6 (sk) 2001-02-12
US5532259A (en) 1996-07-02
SK281317B6 (sk) 2001-02-12
KR100188801B1 (ko) 1999-06-01
CY2123B1 (en) 2002-06-21
FI925211A0 (fi) 1992-11-17
TW205004B (cs) 1993-05-01
JPH05506425A (ja) 1993-09-22
HU222234B1 (hu) 2003-05-28
NZ238165A (en) 1994-08-26
CS145091A3 (en) 1992-01-15
JP3233610B2 (ja) 2001-11-26
NO180118C (no) 1997-02-19
ATE151633T1 (de) 1997-05-15
PT97689A (pt) 1992-02-28
CN1051074C (zh) 2000-04-05
RU94033835A (ru) 1996-04-20
FI925211L (fi) 1992-11-17
LV10575A (lv) 1995-04-20
NO924433L (no) 1992-11-17
DE59010701D1 (de) 1997-05-22
IL98163A (en) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290717B6 (cs) Amidy hydroxyalkylidenkyanoctové kyseliny a způsob jejich výroby
KR100371297B1 (ko) 치환된티아졸리딘디온유도체
BG60427B2 (bg) 1,2,4-триазинови производни, метод за получаването им и фармацевтични състави съдържащи ги
US5563160A (en) N-cyano-N&#39;-pyridylguanidines as serotonin antagonists
CZ301778B6 (cs) Modifikace 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxykarbonylaminobenzenu, zpusoby jejich prípravy, jejich použití a lécivo, které je obsahuje
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
US5696140A (en) N-cyano-N&#39;-pyridylguanidines as serotonin antagonists
JPS60136592A (ja) Ｎ↑６‐（１‐および２‐ベンゾシクロアルキル）アデノシンおよびその製法
CN111153846A (zh) 吡咯类化合物、其制备方法和药物组合物与用途
EP0314363A2 (en) Anti-anxiety agents
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
KR950003499B1 (ko) 1,3,5-트리티안 유도체
FI105680B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi
JPH02304058A (ja) キサントシリンｘモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤
EP0047358B1 (en) Indol acetic derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US3133066A (en) X-amino-z-
LT3416B (en) Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs
CS247196B2 (en) Method of new substituted isochromates and oxopines production
JPH0977765A (ja) ２−［（１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）チオ メチル］−４−置換アミノ−５−ピリミジンカルボン 酸エステル誘導体
JPH09309826A (ja) 糸球体疾患の予防および治療剤
JPH02142793A (ja) 新規なベンゾフロキノリン誘導体
JPH04108790A (ja) チエノ〔２，３―ｂ〕インドリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20110516