JPH02142793A

JPH02142793A - 新規なベンゾフロキノリン誘導体

Info

Publication number: JPH02142793A
Application number: JP29571588A
Authority: JP
Inventors: Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行; Atsushi Tsubaki; 椿　敦
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-11-22
Filing date: 1988-11-22
Publication date: 1990-05-31
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPH0720964B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用な新規なベンゾフロ［３，２
−Ｃ）キノリン誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明の目的は、骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を有し、骨粗髭症治療剤として有用
な、一般式Ｈ（式中のＲは水素原子または式−０−Ａ４で表される基
であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはＮ、Ｎ−ジ
低級アルキルアミノ基または異項環基である）で表され
るベンゾフロ〔３，２−ｃ　）キノリン誘導体を提供す
ることである。

低級アルキレン基は、炭素数１〜６の直鎮状または枝分
かれ状のアルキレン基を示し、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル
アミノ基とは、炭素数１〜６の直鎮状または枝分かれ状
のアルキル基で二置換されたアミノ基を示す。また異項
環基とは、例えばモルホリノ基、１−ピロジニル基、Ｎ
−メチル−３−ピペリジニル基等の脂肪族または３−ピ
リジル基等の芳香族異項環基を示す。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗髭症は加齢とともに増加し、通常を椎を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗髭症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４８−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。

これまで本発明のようなベンゾフロ（３，２−Ｃ：］キ
ノリン誘導体として、式または、式で表される化合物などが知られている〔プレチンオブ　
ザ　ケミカル　ソサイアティー　オブ　ジャパン（Ｂｕ
ｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　　Ｊｐｎ、）　　５３巻、
１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；ジャーナル
　オブ　ヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、）ｌ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌ＋ｃＣｈｅｍ、＞　１６巻、４８７
〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７〜７３
９ページ、　　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については何も記載されていない。さ
らに、本発明のようなベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノ
リン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤と
して有用であることについては今まで全く報告されてい
ない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者の一部の者は、すでに本発明の類縁体テアルベ
ンゾフロ［：３．２−　Ｃ）キノリン誘導体が骨吸収抑
制作用および骨形成促進作用を示し、骨粗髭症治療剤と
して有用であることを見出し、すでに特許出願を行った
（特願昭６２−１２８６７２号、同６２−１２８６７３
号、同６２−１３２９４６号）。

本発明者らは上記の化合物よりさらに好ましい骨粗鬆症
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ（３，２−ｃ　）キノリン誘導体がすでに提案した
ベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン誘導体より強い骨
吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、骨吸収と骨形成
のバランスを改善する効果が高いことを見出した。さら
に、本発明の化合物の中のある種の化合物は、骨の伸長
効果が強い。

このように、本発明の化合物は先の化合物に比べより好
ましい骨粗鬆症治療剤となり得ることを見出し、本発明
をなすに至った。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［，３
，２〜Ｃ〕キノリン誘導体は骨吸収抑制作用と骨形成促
進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ〔３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は以下のようにして製造する
ことができる。例えば、一般式（式中のＲ′は水素原子
または水酸基である）で表されるベンゾフロキノリン化
合物と一般式（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｙおよ
びＡは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物とをジ
メチルホルムアミド等の不活性有機溶媒中、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基性
物質の存在下に反応させることにより製造することがで
きる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ＩＩ）で表される化合物は文献記載の方法、例えば、プ
レチン　オブ　ザ　ケミカル　ソサイアティー　オブ　
ジャパン（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ。

Ｊｐｎ、）　５３巻、　　１０５７〜１０６０ページ、
　　１９８０年；　ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリ
ック　ケミストリー（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ、）　１６巻、４８７〜４９１ページ、１９
７９年；　同２１巻、７３７〜７３９ページ、１９８４
年等の方法またはそれらの類似方法により容易に製造す
ることができる。同じく、本製造方法において、原料と
して使用する前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は
、市販品として入手できる。

本発明の一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，２−
ｃ　）キノリン誘導体中、不斉炭素原子を有するものの
立体配置は、Ｒ配置でもＳ配置でもよく、両者の混合物
でもかまわない。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、酸付加塩とすることができ、これらの塩としては塩
酸塩、スルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等をあげる
ことができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体を骨粗鬆症治療剤として用い
る場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤
型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与
するか、または大人１日当り約１〜１００■を注射剤等
にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［：３
．２−　ｃ　］キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試
験管内実験において、１０−５モル濃度で有意な骨吸収
抑制作用と骨形成促進作用を示し、骨粗鬆症治療剤とし
て有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。

実施例　１６．０ｇ　の３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，
２−ｃ　：１キノリン−６−オンを乾燥ジメチルホルム
アミドに溶かし、２−ジメチルアミノエチルクロライド
塩酸塩１．１ｇおよび炭酸水素ナトリウム６．０２ｇを
加え、１２０　℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反
応液にクロロホルムおよび水を加え、不溶物をろ去した
後、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルで洗浄した
後、クロロホルム／酢酸エチルより再結晶を行い、３．
２９ｇ　の３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５８
〜ベンゾフロ［：３．２−　ｃ　’）キノリン−６−オ
ンを得た。

融　　点　；　　２１３〜２１７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　シｃｏ１６６０ｃｍＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３） δ：　　２．４０（ｓ、　　６Ｈ）、　　２．８２（ｔ
、　　２Ｈ）、　　４．２０（ｔ。

２Ｈ）、　　６．９０〜７．１０（ｍ、　　２１１）、
　　７．３５〜７．７０（ｍ、　　３Ｈ）、　　７．９
８（ｄ、　　ＩＨ）、　　８．２０−８．３５（ｍ。

ＩＨ）、　　１１．３６（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）実施例
　２２−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩の代ワリに
、２−モルホリノエチルクロライド塩酸塩、Ｎ−メチル
−３−ピペリジニルメチルクロライド塩酸塩、２−（１
−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩、２−ジエチ
ルアミノエチルクロライド塩酸塩または２−（Ｎ−メチ
ル−２−ピロリジニル）エチルクロライド塩酸塩を用い
て、実施例１と同様の方法により以下の化合物を合成し
た。

融　点：２４４〜２５１ｔ：　　（分解）ＩＲ（ＫＢｒ
）：　　　　ｖｃｏ　　１６６０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（
ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　２．５０〜３．９０（ｍ、　　１ＯＮ）、　　
４．２５〜４．４５（ｍ、　　２Ｈ）。

７１０〜７．３０（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．５０〜７
．７０（ｍ、　　２）１）。

７９（１−８，２５（ｍ、　　：Ｅ）、　　１２．００
（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　１．７０〜３．２０（ｍ、　　１０）ｌ）、　
　４．３２（ｔ、　　２Ｈ）、　　７．０５〜７．２５
　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　７．５０〜７．７０　（ｍ
、　　２Ｈ）７．８５〜８．２５（ｍ、　　３Ｈ）、　
　１２．０１（ｓ、　　ＩＨ）」ＬＬ融　　点　：　　２５１〜２５４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６６０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　１　１０−３．１０（ｍ、　　１４）１）、　
　３．９５〜４．２０（ｍ、　　２Ｎ）。

７００〜７．２０（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．５０〜７
．６５（ｍ、　　２Ｈ）。

７９５　〜８．２５（ｍ、　　３１１）、　　１１．９
５（ｓ、　　ＩＨ）融　　点：　　２０２〜２０４℃ ｔＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃｏ　　１６６０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　１．１０（ｔ、　　６８）、　　２．７０（ｑ
、　　４Ｈ）、　　２．９６（ｔ。

２Ｈ）、　　４．２２（ｔ、　　２ｔｌ）、　　７．０
５〜７．２０（ｍ、　　２１１）。

７、５０〜７．６５　（ｍ、　　２）１）、　　７．８
５〜８．２５　（ｍ。

３Ｈ）、　　　１１．９７（Ｓ、　　ＩＨ）融　　点　
：　　２２４〜２２８℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　　ｖ　ｃ。　１６６０　　ｃｍ
−’合物６）融　点＝２１０〜２１６℃　（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖ。、　　１６６０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　１．５５〜２．５０（ｍ、　　ＩＩＨ）、　　
３．１０〜３．２５　（ｍ。

ＩＨ）、　　４．０５〜４．３０（ｍ、　　２Ｎ）、　
　６．９０〜７．０５（ｍ、２旧、　　７．３５〜７．
５０　（ｍ、　　２）１）、　　７．６０〜７．７０（
ｍ、　　１１４）、　　８．０１（ｄ、　　ＩＨ）、　
　８．２０〜８．３０（ｍ、　　ＩＨ）、　　１１．１
８（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）シー６−オンの代わりに、等
モル量の３，９−ジヒドロキシ−５■−ベンゾフロ［３
，２−ｃ　〕キノリン−６−オンを、２−ジメチルアミ
ノエチルクロライド塩酸塩の代わりに、２倍モル量の２
−モルホリノエチルクロライド塩酸塩を用い、他の反応
試薬も２倍量用いて実施例１と同様の方法により以下の
化合物を得た。

融　　点　：　　２０６〜２１０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　νＣｏ　　　１６６０　　ｃ
ｍ　　’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　　５．２０（ｓ、　　２Ｈ）、　　６．９５〜７
．１０（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．２０〜７．５０（ｍ
、　　３Ｈ）、　　７．６０〜７．７０（ｍ、　　１ｔ
ｌ）。

７．８４（ｄ、　　ＬＨ）、　　８．０５（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）、　　８．１５〜８．３０（ｍ、　　ＩＨ）　　　
８．６０〜８．８０（ｍ、　　２Ｈ）、　　１０．９５
（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）実施例　３３−ヒドロキン−５日−ベンゾフロ［３，２−ｃ　）キ
ノリ融　　点：　　２０９〜２１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　νｃｏ　１６６０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：２．５０〜２．７５　（ｍ、　　８日）　、　　２
．８０〜２．９５　（ｍ。

４８）　、　　３．６０〜３．８５　（ｍ、　　８旧、
　　４．１５〜４．３０（ｍ、　　４Ｈ）、　　６．９
０　〜７．２０（ｍ、　　４Ｈ）、　　７．９０〜８．
１０（ｍ、　　２Ｎ）、　　１０．７５（ｂｒ−ｓ、　
　ＩＨ）実施例　４骨吸収抑制作用骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

貯卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ［：３
．２−　Ｃ〕キノリン誘導体を添加したＢＧＪｂＨ１ｉ
１２培養液（以下培養液という）　　１ｍ１．を用いて
、３７℃で１日間回転培養法により前培養を行う。なお
、本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶
解して、０．０１１モル濃の溶液を調製し、これを培養
液で１０００倍希釈し、１０−５モル濃度とする。また
、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみを加
えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４５ＣａＣ］２をｌ、ｕｃｉ／ｍ
Ｎの濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をその１−に
浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これにより培
養骨中の骨塩は４ＳＣａで標識される。培養終了後ただ
ちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸緩衝生理
食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４ＳＣａを
取り除く。この４５Ｃａの標識培養骨を再び培養液で回
転培養法（１０回回転時）により培養する。２．２４．
４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定量の培養液
を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新しい培養液を
加える。分取した培養液中の４５Ｃａ放射活性を液体シ
ンチレーションカウンターで測定し、全培養液中の４　
ＳＣａの放射活性を計算する。培養終了後、骨組織を１
規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出させ、そ
の放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活性とす
る。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期Ｔ’Ａとして求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴ’Ａの値と比較して、本発明の化合物群の１
％の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸
収抑制作用の効力をＴ’Ａの値を用い、以下の式により
求める。

結果を以下に示す。

〔化　合　物〕

化合物　１化合物　２化合物　３化合物　４化合物　７化合物　８〔骨吸収抑制作用の効力〕３．５６１．１５１．２９１．４２１゜０２１．０４実施例　５骨形成促進作用骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１　ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス
社出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

菊卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−１１
Ｗ２培溶液（以下培養液という）２ｍｌを加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する
。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶
解して、０．０１１モル濃の溶液を調製し、これを培養
液で１０−５モル濃度になるよう１０００倍希釈する。

また、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみ
を加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールフタレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

結果を以下に示す。

化　　合　　物化合物　１化合物　２化合物　３化合物　４骨形成促進作用の効力１．６１１．０４１．３１１．０７また、骨の伸長作用における効力を以下の式により求め
た。

結果を以下に示す。

化　合　物　　　骨の伸長作用の効力化合物　２　　　　　　１．０５化合物　５　　　　　　１．０３化合物　７　　　　　　１．０５〔発明の効果〕本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，２−
ｃ　）キノリン誘導体は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実
験において、１０−５モル濃度で骨中のカルシウム含量
の増加作用または骨の伸長効果等の骨形成促進作用およ
び骨吸収抑制作用において有意な効果を示す。

このように、本発明の一般式（１）で表されるベンゾフ
ロ［３，２−Ｃ）キノリン誘導体は骨粗粘症治療剤とし
てきわめて有用な化合物である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または式−Ｏ−Ａ−Ｙで表される
基であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはＮ，Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ基または異項環基である）で表さ
れるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体およびそ
れらの酸付加塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または式−Ｏ−Ａ−Ｙで表される
基であり、Ａは低級アルキレン基であり、ＹはＮ，Ｎ−
ジ低級アルキルアミノ基または異項環基である）で表さ
れるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体およびそ
れらの酸付加塩。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体お
よびそれらの酸付加塩。