JPH02142794A - 新規なベンゾフロキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な新規なベンゾフロ［３，２
−ｃ　）キノリン誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明の目的は、骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を有し、骨粗髭症治療剤として有用
な、一般式 （式中のＲは水素原子または 式−０−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｙ　　で表さ
れる基であり、Ｙは窒素原子で結合している含窒素脂肪
族異項環基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルアルキル基またはアミノ
基である）で表されるベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリ
ン誘導体およびそれらの酸付加塩を提供することである
。

Ｎ−低級アルキルアミノ基およびＮ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルアミノ基の１低級アルキル」とは、炭素数１〜６の直
鎮状または枝分かれ状のアルキル基を示す。また、低級
アルアルキル基は、芳香族環で置換された直鎖状または
枝分かれ状のアルキル基を示し、炭素数７〜１０のもの
をいう。含窒素脂肪族異項環基とは、少なくても１個の
窒素原子を含む、例えばモルホリノ基、ピペリジノ基、
ピロリジノ基のような５または６員環の脂肪族異項環基
を示す。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗黙症は加齢とともに増加し、通常を椎を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗鬆症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髪症の治療剤として有用
であることが報告されているく特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。

これまで本発明のようなベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノ
リン誘導体として、式 または、式 で表される化合物などが知られている〔プレチンオブ　
ザ　ケミカル　ソサイアティー　オブ　ジャパフ　（Ｂ
ｕｌｌ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　　Ｊｐｎ、）　
　５３巻、　　１０５７〜１０６０ページ、　１９８０
年；ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリック　ケミスト
リー（Ｊ、　　ＨｅｔｅｒＯＣｙＣ］ｉＣＣｈｅｍ、）
　１６巻、４８７−４９１ページ、１９７９年；同２１
巻、７３７〜７３９ページ、　　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については何も記載されていない。さ
らに、本発明のようなベンゾフロ〔３，２−ｃ　：］キ
ノリン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗髭症治療剤
として有用であることについては今まで全く報告されて
いない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明者の一部の者は、すでに本発明の類縁体であるベ
ンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリン誘導体が骨吸収抑制作
用および骨形成促進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として
有用であることを見出し、すでに特許出願を行った（特
願昭６２−１２８６７２号、同６２−１２８６７３号、
同６２−１３２９４６号）。

本発明者らは上記の化合物よりさらに好ましい骨粗鬆症
治療剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明のベンゾ
フロ［３，２−ｃ　〕キノリン誘導体がすでに提案した
ベンゾフロ［：３．２−　ｃ　〕キノリン誘導体より強
い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、骨吸収と骨
形成のバランスを改善する効果が高いことを見出した。

さらに、本発明の化合物の中のある種の化合物は、骨の
伸長効果が強い。

このように、本発明の化合物は先の化合物に比べより好
ましい骨粗鬆症治療剤となり得ることを見出し、本発明
をなすに至った。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は骨吸収抑制作用と骨形成促
進作用を示し、骨粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は以下のようにして製造する
ことができる。例えば、一般式（式中のＲ１は水素原子
または水酸基である）で表されるベンゾフロキノリン化
合物とゴ般式（式中のＸはハロゲン原子である）で表さ
れる化合物とをジメチルホルムアミド等の不活性有機溶
媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性物
質の存在下に反応させ、一般式 （式中のＲ２は水素原子または２．３−エポキシプロポ
キシ基である）で表されるベンゾフロキノリン化合物を
得、次いで、これを一般式 （式中のＹは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物
と反応させることにより製造することができる。

また、一般式（１）の化合物の中でＹがアミン基である
式 で表されるベンゾフロキノリン化合物またはその酸付加
塩は、適当なアミノ保護基を有する化合物を上記の方法
で製造した後、アミノ基の保護基を脱離させる方法によ
って製造することもできる。

例えば、式 で表されるベンゾフロキノリン化合物をパラジウム炭素
で処理することより製造することができる。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
Ｉｆ）で表される化合物は文献記載の方法例えば、プレ
チン　オブ　ザ　ケミカル　ソサイアティー　オブ　ジ
ャパン（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、）　５３巻、　　１０５７〜１０６０ページ、
　　１９８０年；　ジャーナル　オブ　ヘテロサイクリ
ック　ケミストリー　（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
　Ｃｈｅｍ、）　１６巻、４８７〜４９１ページ、１９
７９年；　同２１巻、７３７〜７３９ページ、１９８４
年等の方法またはそれらの類似方法により容易に製造す
ることができる。

同じく、本製造方法において、原料として使用する前記
一般式（ＩＩ［）または（Ｖ）で表される化合物は、市
販品として人手できる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロキノリ
ン誘導体は、その水酸基で置換されている炭素原子が不
斉であり、２種類の異性体が存在する。しかしながら、
その立体配置はＲ配置でもＳ配置でもよく、両者の混合
物でもかまわない。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、酸付加塩とすることができ、これらの塩としては塩
酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等
をあげることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ　〕キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　Ｅキノリン誘導体を骨粗髭症治療剤として用い
る場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤
型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与
するか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤
等にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体またはそれらの酸付加塩は鶏
胚大腿骨を用いた試験管内実験において、１０−５モル
濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示し、
骨粗髭症治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に実施例をあげる。

なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。

実施例　１ 合物１） ３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ（３，２−Ｃ：］］
キノリンー６−オン１０．０をジメチルホルムアミドに
溶かし、エビブロモヒドリン２８．０ｇおよび炭酸カリ
ウム５．５ｇを加え、５５℃で３時間撹拌した。反応終
了後、水を加え析出結晶をろ取する。この結晶を水洗し
た後、乾燥して１１．８ｇの３−（２，３−エポキシプ
ロポキシ）−５８−ベンゾフロ［３，２−ｃ　：］キノ
リン−６−オンを得た。

この３−（２，３−エポキシプロポキシ）　−５８−ベ
ンゾフロ（３，２−Ｃ）キノリン−６−オンのうち、６
．０ｇをモルホリン１００ｄに懸濁し、２時間７０℃で
加熱した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し
、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、４．６３ｇの３−（２−ヒドロキシ
−３−モルホリノプロポキシ）−５Ｈ−ベンゾ７０（３
，２−Ｃ）キノリン−６−オンを得た。

融　　点　＝　　２２８〜２３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　　νｃｏ　　１６６０　　Ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｃｌｌｌ−ＤＭＳＯ） δ：　２．４６〜３．５５（ｍ、　６Ｈ）、　３．６０
〜３．７５（ｍ、　４Ｎ）。

４．００〜４．３０（ｍ、　３）１）、　５．１３（ｄ
、　１Ｎ＞、　７．０５〜７．２０（ｍ、　２ｔ（）、
　７．５０〜？、６５（ｍ、　２）１）。

７．９０〜８．２５（ｍ、　３８）、　１１．９６（ｂ
ｒ−ｓ、１１（）実施例　２ モルホリンの代わりにジメチルアミンまたはイソプロピ
ルアミンを用いて、実施例１と同様の方法により以下の
化合物を得た。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　２Ｊ２（ｓ、　　６Ｈ）、　　２．３５〜２．６
５（ｍ、　　２）１）、　　４．００〜４．２５（ｍ、
　　３Ｈ）、　　５．１０（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）、　
　７．０５〜７．２０（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．５０
〜７．６５（ｍ、　　２Ｈ）。

７．９０〜８．２５（ｍ、　　３Ｈ）、　　１１．９６
（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）融　　点：　　２３１〜２３４
℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　シｃ０１６６０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．１０（ｄ、　　６１１）、　　２．６５〜２
．９０（ｍ、　　３Ｎ＞、　　３．９５〜４．２５　（
ｍ、　３Ｈ）、　５．１５〜５．２５　（ｍ、　　ＬＨ
）。

７．０５〜７．２０　（ｍ、　　２１１）　、　　７．
５０〜７．６５　（ｍ。

２Ｈ）　、　　７．９０〜８．２５　（ｍ、　　３Ｈ）
融　　点：　　２１２〜２１６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１６６０　　ｃｎ＋
−’実施例　３ 実施例　４ ３−（２，３−エポキシプロポキシ）−５８−ベンゾフ
ロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オン２０＋ｎｇをベ
ンジルアミン３−に懸濁し、２時間加熱した。反応終了
後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精！ｆ
ｆｌし、１３ｍｇの３−（３−ベンジルアミノ２−ヒド
ロキシプロポキシ）　−５１（−ベンゾフロ〔３，２０
〕キノリン−６−オンを得た。

融　　点：　　１９８〜２０２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　シｃｏ１６６０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　２．５（１−４，２５（ｍ、　８）１）、　６．
８５〜７．０５（ｍ。

２Ｈ）、　７．２０〜７．４５（ｍ、　７）１）、　７
．６０〜８．２５（ｍ、　３Ｈ）、　１１．３（ｂｒ、
　ＩＨ）３−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリン
−６−オン２０ｍｇをメタノールに懸濁し、１０％ｐｄ
／ｃ　１０　ｍｇおよび２Ｎ塩酸１ｍｌを加え、水素気
流下室温で撹拌した。反応終了後、触媒をろ去した後、
減圧下に溶媒を留去し、１０■の３−（３−アミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）−５８−ベンゾフロ［３，２
−Ｃ）キノリン−６−オン・塩酸塩を得た。

融　　点：＞３００　　℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　νｃｏ　　１６６０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：　２．５５〜４．３０（ｍ、　６Ｈ）、　７．１０
〜７．２５（ｍ。

２Ｍ）、　７．４５〜７．７０（ｍ、　２Ｈ）、　７．
９０〜８．３０（ｍ、　３Ｈ） 実施例　５ ３−（２，３−エポキシプロポキシ）−５日−ベンゾフ
ロ（３，２−ｃ　〕キノリン−６−オンの代わりに、等
モル量の３．９−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）
−５日−ベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オ
ンを用い、対応するアミン化合物等の反応試薬を各々２
倍モル量用いて、実施例１と同様の方法により以下の化
合物を得た。

融　　点　：　　１８９〜１９６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　ｖｃｏ　　１６６０　　ｃｍ
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：２．４０〜３．８０（ｍ、　　２０順、４．００〜
４．３０　（ｍ、　　６ｆｌ）。

５．００〜５．１５（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．０５〜
７．２５（ｍ、　　３Ｈ）。

７．５７（ｂｒ−ｓ、　　ＩＨ）、　　７．９５〜８．
１０（ＩＴＩ、　　２Ｈ）。

１１．９２（ｂｒ−ｓ、　　１旧 ３．９−ビス（３−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキ
融　　点＝　　１７２〜１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６６０　　ｃｍＮ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ：１、ＩＨｄ、１２旧、　　２．６５−２．９５（ｍ
、　　６Ｎ）、　　３．９５〜４．２５　（ｍ、　　６
ｆｌ）　、　　７．００〜７．２５　（ｍ、　　３Ｈ）
。

７．５６（ｂｒ−ｓ、　　１ｆｆ）、　　７．９５−８
．１０（ｍ、　　２Ｈ）実施例　６ 骨吸収抑制作用 骨吸収抑制作用を「組織培養応用研究法」１１１〜１１
４ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス社
出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

卿卵１０〜１１日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する
柔組織をよく取り除いた後、本発明のベンゾフロ（３，
２−Ｃ）キノリン誘導体を添加したＢＧＪｂＨＷ２培養
液（以下培養液という）１−を用いて、３７℃で１日間
回転培養法により前培養を行う。なお、本発明の化合物
は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶解して、０．０１
１モル濃の溶液を調製し、これを培養液で１０００倍希
釈し、１０−５モル濃度とする。また、対照群には同容
量のジメチルスルホキサイドのみを加えて培養を行う。

翌日、新鮮な培養液に４５ＣａＣ＋２を１μｃｉ／ｍｊ
２の濃度に溶解し、前培養した鶏胚大腿骨をそのｌｌｌ
１ｉ２に浸漬し、３７℃にて２時間振盪培養する。これ
により培養骨中の骨塩は４ＳＣａで標識される。培養終
了後ただちにあらかじめ３７℃に加温しておいたリン酸
緩衝生理食塩水で培養骨を洗浄して骨に付着している４
ＳＣａを取り除く。この４５Ｃａの標識培養骨を再び培
養液で回転培養法（１０回回転時）により培養する。２
．２４．４８．７２時間ごとに培養液から正確に一定量
の培養液を分取し、同時に残りの培養液を捨て、新しい
培養液を加える。分取した培養液中の４５Ｃａ放射活性
を液体シンチレーションカウンターで測定し、全培養液
中の４５Ｃａの放射活性を計算する。培養終了後、骨組
織を１規定塩酸中に１日放置し、全カルシウムを溶出さ
せ、その放射活性を測定し、培養骨中の最終残存放射活
性とする。

得られた測定値から、最初に骨組織に取り込まれた全放
射活性に対する培養骨中に残存している放射活性の割合
を算出し、２４時間以降の培養骨中の放射活性残存減衰
曲線で破骨細胞による骨塩溶出を直線回帰し、得られた
直線の勾配より、培養骨へ沈着した骨塩中のカルシウム
のターンオーバー率を生物学的半減期ＴＶ２として求め
る。

本発明の化合物群および対照群は各々１群５例で実施し
た。

対照群のＴｚの値と比較して、本発明の化合物群のＴｙ
２の値が大きい値を示した場合、本発明の化合物は骨吸
収抑制作用を有することを示す。本発明の化合物の骨吸
収抑制作用の効力をＴＫの値を用い、以下の式により求
める。

結果を以下に示す。

〔化　合　物〕　　　〔骨吸収抑制作用の効力〕化合物
　２　　　　　　　　１．６９ 化合物　３　　　　　　　　２．１２ 化合物　７　　　　　　　　１．２２ 実施例　８ 骨形成促進作用 骨形成促進作用を「組織培養応用研究法」１０３〜１１
１　ページ（山根績、遠藤浩良編集、ソフトサイエンス
社出版、　１９８５年）記載の方法に従い測定した。

鼾卵９日の鶏胚大腿骨を摘出し、骨に付着する柔組織を
よく取り除き、１個体の左右の大腿骨のうち一方を本発
明の化合物群、他方を対照群として用い、培養用平角試
験管の内面に一本ずつ付着させ、これにＢＧＪｂ−Ｈｌ
ｌ１２培溶液（以下培養液という）２ｄを加えシリコン
栓で密栓し、３７℃で回転培養（１０回回転時間）する
。本発明の化合物は一旦、ジメチルスルホキサイドに溶
解して、０．０１１モル濃の溶液を調製し、これを培養
液で１０−５モル濃度になるよう１０００倍希釈する。

また、対照群には同容量のジメチルスルホキサイドのみ
を加えて培養を行う。

１日毎に骨の長さを測定しつつ、新鮮な培養液で交換し
ながら前培養を６日間継続する。

培養終了時に培養骨をリン酸緩衝生理食塩水で洗い、１
規定塩酸中に１日放置して、骨組織からカルシウムを溶
出させ、溶出したＣａ量をオルトクレゾールツクレイン
によりキレート法で定量する。

本実験は各群６例で実施した。

本発明の化合物の骨形成促進作用の効力を以下の式によ
り求めた。

官ル或従垣１Ｔ用の筋力 対照群のＣａ量 結果を以下に示す。

化　　合　　物 化合物　１ 化合物　２ 化合物　３ 化合物　６ 化合物　７ 骨形成促進作用の効力 １．０４ １．０９ １．１６ また、骨の伸長作用における効力を以下の式により求め
た。

的に許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験に
おいて、１０−５モル濃度で骨中のカルシウム含量の増
加作用または骨の伸長効果等の骨形成促進作用および骨
吸収抑制作用において有意な効果を示す。

このように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフ
ロ（３，２−Ｃ）キノリン誘導体は骨粗畿症治療剤とし
てきわめて有用な化合物である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または 式−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｙで表さ
   れる基であり、Ｙは窒素原子で結合している含窒素脂肪
   族異項環基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低
   級アルキルアミノ基、低級アルアルキル基またはアミノ
   基である）で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリ
   ン誘導体およびそれらの酸付加塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子または 式−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−Ｙで表さ
   れる基であり、Ｙは窒素原子で結合している含窒素脂肪
   族異項環基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低
   級アルキルアミノ基、低級アルアルキル基またはアミノ
   基である）で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリ
   ン誘導体およびそれらの酸付加塩。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体お
   よびそれらの酸付加塩。