FI105683B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isoksatsoli-4-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isoksatsoli-4-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105683B FI105683B FI925211A FI925211A FI105683B FI 105683 B FI105683 B FI 105683B FI 925211 A FI925211 A FI 925211A FI 925211 A FI925211 A FI 925211A FI 105683 B FI105683 B FI 105683B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorine
- fluorine
- alkyl
- bromine
- iodine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
- C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
- C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Air Conditioning Control Device (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
105683
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isoksatsoli-4-' karboksyylihappoamidien valmistamiseksi * Keksintö koskee menetelmää, terapeuttisesti käyttö-
5 kelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
?< ^ R3 C - N '
rt "" rJ
10 \ A , (1> O R1 sen mahdollisesti stereoisomeeristen muotojen ja/tai mahdollisesti sen fysiologisesti siedettävien suolojen val-15 niistämiseksi, jolloin R1 on a) vety, b) alkyyli, jossa on 2 - 6 C-atomia, c) alkyyli, Jossa on 1 - 4 C-atomia ja joka on yk- 20 sin- tai moninkertaisesti substituoitu 1) halogeenillä, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla, d) fenyyli, R2 on '25 a) vety, b) alkenyyli, jossa on 2 - 3 C-atomia, c) bentsyy11, R3 on a) pyridyyli, joka on yksin- tai moninkertaisesti .· 30 substituoitu 1) vedyllä, 2) halogeenillä, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla, 3) nitrolla, 35 4) alkyylillä,"3ossa on 1 - 3 C-atomia, 2 105683
5) alkoksilla, jossa on 1 - 3 C-atomia, b) ryhmä, jolla on kaava II
R6 —- R5 (11) R4 10 jossa R4, R5 ja R6 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat 1) halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi, 2) nitro, 3) vety, 15 4) bentsoyyli, joka on substituoitu yksin- tai mo ninkertaisesti 4.1 halogeenilla, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi, 4.2 metyylillä, 20 4.3 nietoksilla, 5) C^-alkoksi, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 5.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla, 25 6) C^-alkyyli, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 6.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla, 7) hydroksi, .•30 8) alkyylisulfonyyli, jonka alkyyliketjussa on 1 - 3 C-atomia, 9) R4 on vety ja R5 ja R6 muodostavat yhdessä mety-leenidioksiryhmän, 10) syaani, 35 11) C1.3-alkyylimerkapto, 105683 3 12) bentsoyyli, 13) C1.3-alkyyli, 14) fenoksi, joka on yksin- tai moninkertaisesti • substituoitu 5 14.1 (Cl.3)alkyylillä, joka on yksin- tai moninker taisesti substituoitu halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai_ jodilla.
c) pyrimidinyyli, joka on yksin- tai moninkertaisesti substituoitu __________ 10 1) alkyylillä, jossa on 1 - 3 C-atomia, d) indolyyli tai e) indatsolinyyli.
Kirjallisuudessa on kuvattu joukko menetelmiä isok-satsoli-4-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi (DE-15 2524 959; DE-2 655 009; DE-3 405 727).
EP-patenttijulkaisusta 13 376 on tunnettua, että 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo- (4-trif luorime-tyyli)anilidia voidaan käyttää farmakologisten omineisuuksiensa perusteella reumalääkkeenä, tulehduksen vastaisena 20 aineena, kuumelääkkeenä ja kipulääkkeenä sekä multippeliskleroosin hoitoon. Siinä on kuvattu myös menetelmiä tämän yhdisteen valmistamiseksi.
Nyt keksittiin, että isoksatsoli-4-karboksyylihap-. poamideilla, joilla on kaava I, on tuumorinvastainen vai- 25 kutus. Monet tunnetuista tuumorinvastaisista aineista saavat hoidon aikana aikaan sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua tai ripulia, jotka tekevät tarpeelliseksi myös lääkärinhoidon sairaalassa. Lisäksi nämä aineet muuttavat myös muiden kehon solujen kasvunopeutta, mikä - 30 puolestaan johtaa oireisiin, kuten hiustenlähtöön tai vä- * häverisyyteen (anemia). Näitä oireita ei voitu havaita hoidettaessa ihmisiä ja eläimiä kaavan I mukaisilla yhdisteillä. Näillä vaikuttavilla aineilla ei ole tähän asti tunnettuihin sytotoksisiin syövänvastaisiin aineisiin ver-35 rattuna ominaisuutta heikentää immuunisysteemiä (Bartlett, 4 105683
Int. J. Immunopharmac. 8 (1986) 199 - 204). Siten avautuu uusia tuumoriterapian keinoja, sillä kehon oma puolustus-systeemi ei heikenny, kun taas tuumorisolujen kasvua estetään. Yllättävästi näillä vaikuttavilla aineilla estetään 5 suurta joukkoa tuumorisoluja, kun taas immuunisysteemin soluja, kuten esimerkiksi T-lymfosyyttejä, estetään korkeintaan vain noin 50 kertaa suuremmassa pitoisuudessa.
Keksintö koskee siten menetelmää edellä olevan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle mene-10 telmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava V
FT'x -o^SKi 15
jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori tai bromi, ja ryhmällä R1 on edellä annettu merkitys, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava VI
20 k m ^ h-N (VI) ^K3 jossa symboleilla R2 ja R3 on edellä annetut merkitykset.
. Kaavan (I) mukaisille yhdisteille läheistä raken- m 25 netta ovat tunnetut yhdisteet: 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(4-trifluorimetyyli)anilidi (yhdiste 1), ja N-(4-trifluorimetyyli)-2-syaani-3-hydroksikrotonihap-poamidi (yhdiste 2).
Sopivia fysiologisesti siedettäviä kaavan I mukai-.· 30 sen yhdisteen suoloja ovat esimerkiksi alkali-, maa-alka li- ja ammoniumsuolat mukaan lukien orgaanisten ammonium-emästen suolat.
Kaavan I mukainen yhdiste ja sen fysiologisesti siedettävät suolat sopivat erityisellä tavalla monien syö-35 päsairauksien hoitoon. Syöpälajeihin, joita näillä yhdis- 105683 5 teillä erityisesti estetään, kuuluvat esimerkiksi leukemia, erityisesti krooninen T- ja B-solutyypin leukemia, imusolmukesyöpä, esimerkiksi Hodgkinin tauti tai ei-Hodg-* kinin tauti, karsinoomat, sarkoomat tai ihosyöpä. Vaikut- 5 tavat aineet voidaan antaa joko yksinään, esimerkiksi mik-rokapseleina, keskinäisinä seoksina tai yhdessä sopivien apu-ja/tai kantaja-aineiden kanssa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistus tapahtuu tunnetulla tavalla (DE-2 524 959; DE-2 655 009; DE-3 405 727; 10 DE-2 524 929; DE-2 555 789; DE-2 557 003).
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti siedettävää suolaa voidaan käyttää myös lääkkeiden valmistukseen reumasairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja/-tai hoitamiseksi.
15 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraali sesti, tooppisesti, rektaalisesti tai mahdollisesti myös parenteraalisesti, jolloin oraalinen käyttö on edullista.
Sopivia kiinteitä tai nestemäisiä galeenisia anto-muotoja ovat esimerkiksi granulaatit, pulverit, rakeet, 20 tabletit, (mikro)kapselit, peräpuikot, siirapit, mehut, suspensiot, emulsiot, tipat tai injektoitavat liuokset sekä valmisteet, joilla on pitkittynyt vaikuttavan aineen vapautuminen, joiden valmistuksessa voidaan käyttää taval-. lisiä apuaineita, kuten kantaja-aineita, hajoamista autta- 25 via aineita, side-, päällyste-, turpoamis-, liuku- tai voiteluaineita, makuaineita, makeutusaineita tai liukenemista edistäviä aineita. Tavallisesti käytettyinä apuaineina mainittakoon esimerkiksi magnesiumkarbonaatti, titaanidioksidi, laktoosi, manniitti ja muut sokerit, talk-30 ki, maidonvalkuainenygelatiini, tärkkelys, selluloosa ja sen johdokset, eläin-yja kasviöljyt, polyetyleeniglykolit ja liuottimet, kuten esimerkiksi steriili vesi ja yksi-tai moniarvoiset alkoholit, esimerkiksi glyseriini.
Edullisesti farmaseuttiset valmisteet valmistetaan 35 ja jaetaan annosteluyksiköinä, jolloin jokainen yksikkö 6 105683 sisältää aktiivisena aineosana tietyn annoksen vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai vähintään yhtä sen fysiologisesti siedettävistä suoloista. Kiinteiden an-nosteluyksiköiden, kuten tablettien, kapseleiden, rakeiden 5 tai peräpuikkojen yhteydessä tämä annos voi olla korkeintaan noin 300 mg, edullisesti kuitenkin noin 10 - 50 mg.
Leukemiaan sairastuneen aikuisen potilaan (70 kg) hoitoon tarpeellisia ovat - aina riippuen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja/tai niiden fysiologisesti siedettävien 10 suolojen vaikutuksesta ihmiseen - päiväannokset noin 5 -300 mg vaikuttavaa ainetta, edullisesti noin 25 - 100 mg, käytettäessä oraalista antotapaa. Kuitenkin voidaan mahdollisesti käyttää myös suurempia ja pienempiä päiväannoksia. Päiväannoksen anto voi tapahtua sekä kerta-annoksena 15 yksittäisenä annosteluyksikkönä tai useampana pienempänä annosteluyksikkönä että jaettuina annoksina moneen kertaan annettuna tietyin aikavälein.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja/tai vähintään yksi niiden fysiologisesti siedettävistä suoloista voidaan for-20 muloida edellä mainittujen galeenisten valmistemuotojen valmistuksen yhteydessä myös muiden sopivien vaikuttavien aineiden, esimerkiksi muiden tuumorinvastaisten aineiden, immunoglobuliinien, monoklonaalisten vasta-aineiden, im-. muunistimuloivien aineiden tai antibioottien kanssa. Näitä 25 yhdisteitä voidaan antaa myös sädehoidon yhteydessä.
Farmakologiset kokeet ja tulokset
Kemoterapeuttisten aineiden tehokkuuskokeena suoritettiin soluviljelmien proliferaatiotesti in vitro. Käytetyt yhdisteet 1 ja 2 ovat edellä mainittuja kaavan (I) 30 mukaisille yhdisteille läheistä rakennetta olevia yhdisteitä
Esimerkki 1
Proliferaatiokoe
Jauhemuodossa olevaa Clicks-/RPMI 1640 -väliainetta 35 (50:50), jossa on L-glutamiinia ilman NaHC03:a, 10 litraa 105683 7 varten (Seromed, Biochrom, Berliini, Saksan Liittotasavalta), liuotetaan 9 litraan aqua bidest'ia ja steriilisuoda-tetaan 900 ml:n pulloihin.
' Pesuaine 5 900 ml perusainetta puskuroidaan 9,5 ml:11a 7,5- prosenttista natriumyetykarbonaattiliuosta ja 5 ml:11a HEPES'tS (N-2-hydroksietyylipiperatsiini-N-2-etanolisul-fonihappo) (Gibco, Eggenstein, Saksan Liittotasavalta).
Käyttöliuos 10 900 ml perusainetta ja 19 ml NaHC03-liuosta (7,5 %; 10 ml HEPES-liuosta ja 10 ml L-glutamiiniliuosta (200 mM)).
Väliaine mitogeeni-indusoitua lymfosyyttien proli-feraatiota varten sekoitetaan 1 %:n kanssa kuumuuden avul-15 la aktivoitua (30 min, 56 °C) fetaalista vasikanseerumia (FCS).
Tuumorisoluväliaine
Tuumorisolujen ja hybridomisolujen säilyttämiseksi sekoitetaan käyttöliuosta 5 %:n kanssa FCS:a.
20 Solulinjojen viljelyväliaine
Solulinjojen säilyttämiseksi sekoitetaan 900 ml käyttöliuosta 10 %:n kanssa FCS:a, 10 ml:n kanssa NEA-liuosta (non-essential amino acids) (Gibco), 10 ml:n kans-, sa natriumpyruvaattiliuosta (100 mM, Gibco) ja 5 ml: n 25 kanssa 10'2 M merkaptoetanolia.
Pernasolujen tuotanto ja viimeistely mitogeenien indusoimaa lymfosyyttiproliferaatiota varten
Hiiret tapetaan katkaisemalla kaula ja pernat poistettiin steriilisti. Pernat hienonnetaan käyttäen sterii-, 30 liä seulaa, jonka silmäkoko oli 80 "mesh", ja pipetoidaan muoviruiskun (10 ml) männän avulla varovasti petrimaljaan yhdessä käyttöliuoksen kanssa. Erytrosyyttien poistamiseksi pernasolususpensiosta seosta inkuboidaan noin 1 min ravistelemalla satunnaisesti hypotonisessa, 0,17 M ammonium-35 kloridiliuoksessa huoneenlämpötilassa. Tällöin erytrosyy- tit hajoavat, kun taas lymfosyyttien elinvoima ja reaktii- 8 105683 visuus eivät huonone. Sentrifugoinnin jälkeen (7 min/340 g) lysaatti heitetään pois, solut pestään kahdesti ja sen jälkeen siirretään kyseiseen testiväliaineeseen.
Mitogeenien indusoima lymfosyyttien proliferaatio 5 5xl05 valmistettua NMRI-naarashiirten pernasolua pi- petoitiin yhdessä erilaisten mitogeenien ja preparaatin kanssa 200 pl:ssa testiväliainetta tasapohjaisten mikro-tiitterilevyjen syvännettä kohti. Käytettiin seuraavia mi-togeeni-ja preparaattipitoisuuksia: 10 Concanavalin A [Serva]: 0,5 - 0,25 - 0,12 pg/ml
Lipopolysaccharid [Calbiochem]: 1,0 - 0,5 - 0,1 pg/ml
Phytohämagglutinin [Gibco]: 0,5 - 0,25 - 0,12 % kantaliuosta 15 Pokeweed mitogen [Gibco] yhdiste 1 tai 2: 50, 25, 10, 7,5, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,1 pmol
Positiivisiksi kontrollinäytteiksi määriteltiin ryhmä, jossa on mitogeenilisäyksiä ilman preparaattia. Negatiivisten kontrollinäytteiden yhteydessä kyseessä olivat 20 viljelyväliaineessa olevat solut preparaatin kanssa ilman mitogeenilisäyksiä. Jokaista mitogeenipitoisuutta testattiin kaikilla preparaattipitoisuuksilla useita kertoja. Olosuhteissa 37 °C/5 % C02 suoritetun 48 tunnin inkuboinnin jälkeen soluihin lisätään 25 μΐ/syvänne tritiumtymidiiniä 25 (Amersham), jonka aktiivisuus on 0,25 pCi/syvänne (9,25xl03 Bq). Tämän jälkeen suoritettiin lisäinkubointi samoissa olosuhteissa 16 tunnin ajan. Testierän arvioimiseksi solut kerätään solunkeräyslaitteella (Flow Laboratories) suodatinpaperille, jolloin kiinnittymätön tymidiini kerätään .· 30 erityiseen jätepulloon. Suodatinpaperi kuivataan, stanssa taan ja laitetaan yhdessä 2 ml:n kanssa tuikeainetta (Ro-tiszint 22, valmistaja Roth) pieniin lääkepulloihin, joita sen jälkeen jäähdytetään vielä 2 tuntia lämpötilassa 4 °C. Määrä, joka saadaan soluissa olevasta radioaktiivisuudes-35 ta, mitataan beetalaskurissa (valmistaja Packard, Tricarb-460c).
105683 9
Tuumori solujen ja solulinjojen viimeistely prolife-raatiokoetta varten
Kokeessa käytetyt tuumorisolut tai solulinjat ote-* taan pois kannan säilytyksen logaritmisessa kasvuvaihees- 5 sa, pestään kahdesti pesuaineella ja suspendoidaan vastaavaan väliaineeseen^________
Proliferaatiokokeen suoritus ja arviointi
Proliferaatiokoe suoritettiin pyöreäpohjäisissä mikrotiitterilevyissä. Yhdistettä 1 ja interleukiinia 10 liuotettiin kutakin 50 μΐ vastaavan väliaineen syvännettä kohti, ja soluluku (5xl05) säädettiin 100 μ1:η avulla syvännettä kohti, niin että saadaan lopputilavuus 200 pysyvänne. Kaikissa kokeissa arvot määritettiin useita kertoja. Ilman preparaattia ja ilman kasvutekijää olevat val-15 misteet määriteltiin negatiivisiksi kontrollinäytteiksi, ja ilman preparaattia olevat mutta kasvutekijää sisältävät solut antoivat arvot positiivisia kontrollinäytteitä varten. Negatiivisten kontrollinäytteiden arvo saatiin kaikista ilmoitetuista arvoista, ja erotus positiiviset kont-20 rollinäytteet miinus negatiiviset vertailunäytteet asetet tiin 100 prosentiksi. Levyjä inkuboitiin 72 tuntia olosuhteissa 37 eC/5 % C02 ja proliferaationopeus määritettiin ' vastaavasti kuin mitogeeni-indusoidussa lymfosyyttiproli- feraatiossa. ~ ~ « ---------- .
25 Solulinjat otettiin kantakokoelmasta American Type
Culture Collection (ATCC).
Taulukko 1 osoittaa ne pitoisuudet, joilla tapahtuu 50-prosenttinen esto: • ...---------- - - - 10 105683
Taulukko 1
Solulinja Alkuperä ED50
CTLL Hiiren T-solulinja (Tc~Clon IL-2) 40 - 50 pM
HT-2 Hiiren T-solulinja (IL-2) 40 - 50 PM
CTL-J-K Hiiren T-solulinja (Tc, IL-2) 40 - 50 PM
Cl 9/4 Hiiren T-solulinja (IL-4 dep.) 25 pM
K III 5 Hiiren T-solulinja (T^, IL-2) 1-3 pM
Perna T Hiiri (Con A ja PWM) 10 pM
Perna B Hiiri (LPS) 10 pM
A20 2J Hiiren B-solutuumori (BALB/c) 1-3 pM
TRK 4 Hiiren B-soluhybridooma 5 pM
TRK 5 Hiiren B-soluhybridooma 5 pM
Luuydin Hiiri (M-CSF, GM CSF) 5 pM
^ WEHI 279 Hiiren B-solulymfooma < 1 pM
P 388 Dl Hiiren M0-tuumori 10 pM
7TD1 Hiiren B-soluhybridooma (IL-6) 10 pM
G53 Hiiren T-soluklooni PB-3C Hiiren Mast-solulinja (IL-3) 20 μΜ DA-1 Hiiren tuumori (IL-3) 5 μΜ 20 7D4 Rottien hybridooma < 1 μΜ A431 Ihmisen ihoaiheinen rakkulakasvainkarsinooma 15 μΜ KB Ihmisen ihoaiheinen rakkulakasvainkarsinooma 15 μΜ KFF Ihmisen esinahkatibroblastooma 40 μΜ 25 HL-60 Ihmisen promyelomonosyyttinen leukemia 25 μΜ
Esimerkki 2
Akuutti toksisuus oraalisen annon yhteydessä
Yhdistettä 1 annettiin hiirille ja rotille akuutin 30 toksisuuden määrittämiseksi. LD50-arvot määritettiin Litch-fieldin ja Wilcoxonin mukaan. NMRI-hiirten (NMRI: Naval Medical Research Institute) paino on 20 - 25 g ja SD-rot-tien (SD: Sprague-Dawley) paino on 120 - 165 g. Ennen koetta hiiret olivat ilman ravintoa noin 18 tuntia. Viisi 35 tuntia testattujen yhdisteiden annon jälkeen ruokitaan 11 105683 taas normaalisti. Kolmen viikon kuluttua eläimet tapettiin kloroformilla ja leikeltiin. Kutakin annosta kohti käytettiin 6 eläintä. Tulokset on koottu taulukkoon 2:
Taulukko 2 5
Yhdiste 1 Yhdiste 2
Akuutti toksisuus Akuutti toksisuus
per OS per OS
LD50 (mg/kg) LD50 (mg/kg) 10 NMRI-hiiri 445 (362 - 546) SD-rotta 160 (133 - 193) SD-rotta 235 (167 - 332)
Esimerkki 3
Akuutti toksisuus intraperitoneaalisen annon jälkeen . ________ 15 Testattavien aineiden akuutti toksisuus intraperi toneaalisen annon jälkeen suoritettiin käyttäen NMRI-hii-riä (20 - 25 g) ja SD-rottia (120 - 195 g). Testattava aine suspendoitiin 1-prosenttiseen natriumkarboksimetyyli-selluloosaliuokseen. Testattavan aineen erilaiset annos-20 tukset annettiin hiirille tilavuutena 10 ml/kg ruumiinpainoa ja rotille tilavuutena 5 ml/kg ruumiinpainoa. Annostusta kohti käytettiin 10 eläintä. Kolmen viikon kuluttua määritettiin akuutti toksisuus Litchfieldin ja Wilcoxonin mukaan. Tulokset on koottu taulukkoon 3.
25 _______ Taulukko 3
Yhdiste 1 Yhdiste 2
Akuutti toksisuus Akuutti toksisuus intraperitoneaalisesti intraperitoneaalisesti * .· 30 LD50 (mg/kg) LD50 (mg/kg) NMRI-hiiri 185 (163 - 210) NMRI-hiiri (100 - 200) SD-rotta 170 (153 - 189) • < 105683
Esimerkki 4 Ä) 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(4-tri-fluorimetyyli)anilidin valmistus
Liuos, joka sisältää 0,05 mol 5-metyyli-isoksatso-5 li-4-karboksyylihappokloridia (7,3 g) 20 ml:ssa asetonit-riiliä, lisätään pisaroittain huoneenlämpötilassa liuokseen, joka sisältää 0,1 mol 4-trifluorimetyylianiliinia (16,1 g) 150 ml:ssa asetonitriiliä. 20 minuutin sekoituksen jälkeen muodostunut 4-trifluorimetyylianiliinihydro-10 kloridi erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään kahdesti kulloinkin 20 ml:11a asetonitriiliä ja yhdistetyt suo-dokset haihdutetaan alennetussa paineessa. Niin saadaan 12,8 g valkoista, kiteistä 5-metyyli-isoksatsoli-4-karbok-syylihappo-(4-trifluorimetyyli)anilidia (yhdiste 1).
15 B) N-(4-trifluorlmetyylifenyyli)-2-syaani-3-hydrok- sikrotonihappoamidin valmistus 0,1 mol 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-(4-trifluorimetyyli)anilidia liuotetaan 100 ml:aan metano-lia ja sekoitetaan lämpötilassa +10 °C:ssa liuokseen, joka 20 sisältää 0,11 mol (4,4 g) natronlipeää 100 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 30 min ja vedellä laimennuksen jälkeen tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla. Muodostunut kidemassa erotetaan imusuodatuksen avulla, pestään vedellä ja kuiva-. taan ilmassa. Saanto on 24,4 g N-(4-trifluorimetyylifenyy- 25 li)-2-syaani-3-hydroksikrotonihappoamidia (yhdiste 2). Sulamispiste metanolista 205 - 206 °C.
Valmistusesimerkkejä
Kaikkien seuraavassa kuvattujen yhdisteiden rakenne varmistettiin alkuaineanalyysin ja IR- ja ^-NMR-spektrien : 30 avulla.
« > - Merkityt yhdisteet eivät ole vaatimuksen mukaisia yhdisteitä 5 . N-(4-klooridifluorimetoksi)fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi 35 0,1 mol (19,4 g) 4-klooridifluorimetoksianiliinia ... liuotettuna 180 ml:aan asetonitriiliä sekoitetaan huoneen- lämpötilassa pisaroittain liuoksen kanssa, joka sisältää 105683 13
0,05 mol (7,3 g) 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappo-kloridia 30 ml:ssa asetonitrliliä, hämmentämällä. Sekoitetaan vielä 20 min ja neste erotetaan muodostuneesta suolasta suodattamalla. Suodos kuivataan alennetussa painees-5 sa. Saadaan 28,5 g (94,2 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta. Sulamispiste [sykloheksaani-asetoniseoksesta 20:1 (v/v)]: 112 - 113 °C
Edellä kuvatun esimerkin mukaisesti valmistetaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet.
10 6. N-(4-fluori£enyyli )isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 162 - 164 eC) isoksatsoli-4-karboksyylihap-pokloridista ja 4-fluorianiliinista.
7. N-(4-kloori£enyyli )isoksatsoli-4-karboksiamidi [sulamispiste 175 - 177 °C (haj.)] isoksatsoli-4-karbok- 15 syylihappokloridista ja 4-kloorianiliinista.
8. N- (4-bromifenyyli)isoksatsoli-4-karboksiamidi [sulamispiste 184 - 186 eC (haj.)] isoksatsoli-4-karbok-syylihappokloridista ja 4-bromianiliinista.
9. N-(4-j odifenyyli)isoksatsoli-4-karboksiamidi 20 (sulamispiste 207 - 208 °C) isoksatsoli-4-karboksyylihap- pokloridista ja 4-jodianiliinista.
10. N- (4-nitrofenyyli)isoksatsoli-4-karboksiamidi [sulamispiste 208-210 °C (haj.)] isoksatsoli-4-karbok-syylihappokloridistä ja 4-nitroaniliinista.
25 11. N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)isoksatsoli-4- karboksiamidi (sulamispiste 168 - 169 °C) isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 3,4-metyleenidioksianilii-nista.
12. N-(4-bentsoyylifenyyli)isoksatsoli-4-karboksi- * 30 amidi [sulamispiste 197 - 199 °C (haj.)] isoksatsoli-4- karboksyylihappokloridista ja 4-aminobentsofenonista.
13. N-(4-fluorifenyyli )-5-etyyli-isoksatsoli-4-kar-boksiamidi (sulamispiste 75 - 77 °C) 5-etyyli-isoksatsoli- 4-karboksyylihappokloridista ja 4-fluorianiliinista.
14 105683 14. N- (4 -kloori fenyy 1 i) - 5 -etyyl i - isoksatsoii -4 -kar-boksiamidi (sulamispiste 103 - 105 eC) 5-etyyli-isoksatso-li-4-karboksyylihappokloridista ja 4-kloorianiliinista.
15. N-(4-bromifenyyli)-5-etyyli-isoksatsoli-4-kar- 5 boksiamidi (sulamispiste 117 - 118 eC) 5-etyyli-isoksatso- li-4-karboksyylihappokloridistä ja 4-bromianiliinista.
16. N-(4-nitrofenyyli)-5-etyyli-isoksatsoli-4-kar-boksiamidi (sulamispiste 139 - 141 eC) 5-etyyli-isoksatso-li-4-karboksyylihappokloridista ja 4-nitroaniliinista.
10 17. N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-5-etyyli-isok- satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 105 - 106 eC) 5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 3,4-me-tyleenidioksianiliinista.
18. N-(4-trifluorimetoksifenyyli)-5-etyyli-isoksat- 15 soli-4-karboksiamidi (sulamispiste 52 - 54 °C) 5-etyyli- isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-trifluorime-toksianiliinista.
19. N-(4-bentsoyylifenyyli )-5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 168 - 170 °C) 5-etyyli-isok- 20 satsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-aminobentsofeno-nista.
20. N- [4-(4-fluoribentsoyylifenyyli]-5-etyyli-isok- satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 153 - 155 °C) 5- . etyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-(4- m 25 fluoribentsoyyli)aniliinista.
21. N- [4- (4-klooribentsoyylifenyyli] -5-etyyli-isok-satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 159 - 161 °C) 5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-(4-klooribentsoyyli)aniliinista.
: 30 22. N-[4-(4-bromibentsoyyli )fenyyli]-5-etyyli-isok- satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 178 - 181 °C) 5- etyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-(4-bromibentsoyyli)aniliinista.
23. N-(4-bentsoyylifenyyli )-5-propyyli-isoksatso- 35 li-4-karboksiamidi (sulamispiste 134 - 135 eC) 5-propyyli- « 15 105683 isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-aminobentso-fenonista.
24. N-(4-kloorifenyyli)-5-butyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 91 - 92 ®C) 5-butyyli-isoksat- 5 soli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-kloorianiliinista.
25. N-(4-bentsoyylifenyyli)-5-butyyli-isoksatsoli- 4-karboksiamidi (sulamispiste 108 - 110 ®C) 5-butyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-aminobentso-fenonista.
10 26. N-(4-£luörITenyyli)-5-tri£luorimetyyli-isoksat- soli-4-karboksiamidi (sulamispiste 97 eC) 5-trifluorime-tyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-fluo-rianiliinista.
27 . N-(4-kloorifenyyli) -5-trifluorimetyyli-isok- 15 sasoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 90 - 92 eC) 5-trif-luorimetyyli-isoksätsöli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-kloorianiliinista.
28. N-(4-nitrofenyyli)-5-trifluorimetyyli-isoksat-soli-4-karboksiamidi (sulamispiste 136 - 138 eC) 5-tri- 20 fluorimetyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-nitroaniliinista.
29. N-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-5-trifluorime-tyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 114 116 °C) 5-trifluorimetyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihap- 25 pokloridista ja 3,4-metyleenidioksianiliinista.
30. N-(4-trifluorimetyylifenyyli)-5-kloorimetyyli-isoksatsoli-4-karboksiämidi (sulamispiste 136 - 137 °C) 5-kloorimetyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista j a 4-trifluorimetyylianiliinista.
' 30 31. N-(4-trifluorimetyylifenyyli)-5-fenyyli-isok- satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 159 - 160 °C) 5-fe-nyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-tri-fluorimetyylianiliinista.
32. N-(4-fluorifenyyli)-5-fenyyli-isoksatsoli-4- 35 karboksiamidi (sulamispiste 151 - 153 eC) 5-fenyyli-isok- * . 16 105683 satsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-fluorianiliinis-ta.
33. * N-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-5-metyyli-isok-satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 170 - 172 eC) 5-me- 5 tyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-metyy-lisulfonyylianiliinista.
34. * N-bentsyyli-N-(4-trifluorimetyylifenyyli)-5-me-tyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 87 - 89 eC) 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 10 N-bentsyyli-4-trifluorimetyylianiliinista.
36. N-(5-kloori-2-pyridyyli)-isoksatsoli-4-karbok-siamidi (sulamispiste 254 - 255 eC) isoksatsoli-4-karbok-syylihappokloridista ja 2-amino-5-klooripyridiinistä.
37. N-(5-kloori-2-pyridyyli)-5-etyyli-isoksatsoli- 15 4-karboksiamidi (sulamispiste 133 - 136 °C) 5-etyyli-isok- satsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 2-amino-5-kloori-pyridiinistä.
38. N- ( 5-bromi-2-pyridyyli ) -5-etyyli-isoksatsoli- 4-karboksiamidi (sulamispiste 144 - 145 °C) 5-etyyli-isok- 20 satsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 2-amino-5-bromipy- ridiinistä.
39. N- (5-nitro-2-pyridyyli) -5-etyyli-isoksatsoli-4-'karboksiamidi (sulamispiste 236 - 237 eC) 5-etyyli-isok- satsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 2-amino-5-nitropy-25 ridiinistä.
40. N- ( 5-kloori-2-pyridyyli )-5-fenyyli-isoksatsoli- 4-karboksiamidi (sulamispiste 160 - 161 °C) 5-fenyyli- isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 2-amino-5-klooripyridiinistä.
: 30 41.* N-(5-indolyyli)-5-metyyli-isoksatsoli-4-karbok- ' siamidi (sulamispiste 155 - 157 °C) 5-metyyli-isoksatsoli- 4-karboksyylihappokloridista ja 5-aminoindolista.
42. * N-(6-indatsolyyli)-5-metyyli-isoksatsoli-4-kar-boksiamidi (sulamispiste 198 - 202 °C) 5-metyyli-isoksat-35 soli-4-karboksyylihappokloridista ja 6-aminoindatsolista.
• * 17 105683 43.* N-(5-indatsolyyli)-5-metyyli-isoksatsoli-4-kar-boksiamidi (sulamispiste 218 - 220 °C) 5-metyyli-isoksat-soli-4-karboksyylihappokloridista ja 5-aminoindatsolista.
» 44.* N-allyyli-N-fenyyli-5-metyyli-isoksatsoli-4- 5 karboksiamidi (sulamispiste 79 - 85 °C) 5-metyyli-isoksat-soli-4-karboksyylihappokloridista ja N-allyylianiliinista.
45. *N-[3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)fenyyli]-5-me-tyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 97 °C) 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 3- 10 (1,1,2,2-tetrafluorietoksi)aniliinista.
46. * N-(4-syaanifenyyli)-5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 197 - 200 °C) 5-metyyli-isok-satsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-syaanianiliinis-ta.
15 47.* N-(4-metyylimerkaptofenyyli)-5-metyyli-isoksat- soli-4-karboksiamidi (sulamispiste 134 - 136 eC) 5-metyy-li-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-metyyli-merkaptoaniliinista.
48. * N-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-5-metyyli-isok- 20 satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 210 eC) 5-metyyli- isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 2-amino-4,6-dimetyylipyridiinistä.
49. * N-(4,6-dimetyyli-2-pyratsinyyli)-5-metyyli- isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 222 - 226 eC) • ________ 25 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 2- amino-4,6-dimetyylipyratsiinista.
111. N-(4-trifluorimetyyli)fenyyli-5-etyyli-isok-satsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 104 °C - 105 ®C) 5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-trif- : 30 luorimetyylianiliinista.
112. N-[4-(4-trifluorimetyylifenoksi)fenyyli]-5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 92 ®C -94 eC) 5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-(4-trifluorimetyylifenoksi)aniliinista.
« · 18 105683 113. 1 N-[4-(4-klooribentsoyyli)fenyyli]-5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 169 °C - 173 °C) 5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 4-(4-klooribentsoyyli)aniliinista.
5 114.1 N-3-(kloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-me- tyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi (sulamispiste 139 °C -144 eC)5-metyyli-isoksatsoli-4-karboksyylihappokloridista ja 3-kloori-4-trifluorimetyylianiliinista.
. - < . _ • · 19 105683
Taulukko 4
Kaavan I mukaisia yhdisteitä Λ-Τ-Κ'
On
Esim. O Ki nro R, R, R, 5 * chs h /r-\ 10 6 « “θ-Γ " 7 H K —ft y-ci 15 ^
8 H Br H
9 H H —V 7—I
20 \=/
10 H “ H
.· 25 11 H H ”^=1^0
12 H —^-CO—^ ^ H
30
·. 13 C,H, H \i_/ F
14 C.H, K
35 ... 15 f.Hs H -O-
Taulukko 4 (jatkoa) 20 105683
Esim. R, R, R* nro 5 “ .
16 CaH, —*°« H
17 C,H5 H \~Aj 10
18 C,HS -Q—, H
19 c:Hs H
20 C.H, —^ ^~CO—H
21 CjHj H —^-C0 —^ ^-Cl
22 C.H, —^ ^-CO—^ Br H
t 25 /-\ /-\ 23 C5K, H C°
2i C,H, --^^)—Cl H
30 --- --- :. 25 C,H, H Z*03 \ _)
26 CF, —F H
·« «
Taulukko 4 (jatkoa) 21 105683
Esim.
nro R2 R3 s n <*, « "Ό~“
28 O’, -Q-, H
10 2? H ^>0
Tr y—\ cr
30 CH,CI -V^V-cr, H
„ " ^0> ' · -O- ” -Q -0-' 20 33 CH: H ~\_y~g'~a= 3,* ™. -O “0^CT! : 25 „ , “O"'1
37 C5H3‘ “ “\/“Ci H
)(=7 30 38 c*»3 » "^\Zy^”Br *
Taulukko 4 (jatkoa) 22 105683
Esim.
nro Ra R,
5 39 CaH5 *>3 H
w " ~C^ci 10 * /rC*1
41 CH, _// >λ--N^h H
χχί 15 * ^
*3 CH, H
NH _ /ΓΛ CH3 -CHa-CH*CH2 7 20 __ 45* CH, ~<^3 " ^0-CFj-CHFj
46 * CH, H —^ y—CK
;· 25 ;7,* CH> ' _Λ
30 «* ch= « -Q
Λ ^CH
49 * CT, »=( " 35 ra» * -Merkityt eivät ole vaatimusten mukaisia.
·· · « 105683 23
Proliferaatiotesti
Seuraavat proliferaatiotestit suoritettiin siten, kuin on kuvattu selityksen sivuilla 9-10. Taulukossa 5 esitetään ne pitoisuudet, joilla saadaan 50-% esto.
5
Taulukko 5 __Solulinla__ΕΡ50[μΜ]
Esimerkki A20.2J 20-10-5S EL 4 10 Yhdiste no Hiiren -solu- T-soluhybri- T-lymfo- tuumori dooma syyttituu- __(BALB/c)___mori_ 4 A 1-3 e.t. 70 - 80 5 1-5 1-5 1-5 13 10 10 10 14 1-5 1-5 1-5 15 16 1-5 1-5 1-5 17 10 10 10 18 5 5 5 21 1-5 1-5 1-5 37 10 10 10 20 43 10 10 10 49 50 - 80 50 - 80 50 - 80 111 1-5 1-5 1-5 112 10 10 10 1131 1-5 1-5 1-5 25 1141__5-10__5-10__5-10 * ei vaatimusten mukaisia yhdisteitä ·· e.t. = ei testattu « « · r
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 · ^ *3 /c · nH\ r2 \ A . o O Rl 10 sen mahdollisesti stereoisomeeristen muotojen ja/tai mahdollisesti sen fysiologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, jolloin R1 on 15 a) vety, b) alkyyli, jossa on 2 - 6 C-atomia, c) alkyyli, jossa on 1 - 4 C-atomia ja joka on yksin- tai moninkertaisesti substituoitu 1. halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro-20 millä tai jodilla, d) fenyyli, R2 on a) vety, . b) alkenyyli, jossa on 2 - 3 C-atomia, 25 c) bentsyyli, R3 on a) pyridyyli, joka on yksin- tai moninkertaisesti substituoitu 1. vedyllä, ; 30 2) halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro- ·< millä tai jodilla, 3. nitrolla, 4. alkyylillä, jossa on 1 - 3 C-atomia, 5. alkoksilla, jossa on 1 - 3 C-atomia, 35 b) ryhmä, jolla on kaava II i · « 105683 O- ,s R4 jossa R4, R5 ja R6 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat I) halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi, 10 2) nitro, 3. vety, 4. bentsoyyli, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 4.1 halogeenilla, kuten fluori, kloori, bromi tai 15 jodi, 4.2 metyylillä, 4.3 nietoksilla,
5. C1_3-alkoksi, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 20 5.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro milla tai jodilla,
6. C1.3-alkyyli, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 6.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro-25 millä tai jodilla, 7. hydroksi, 8. alkyylisulfönyyli, jonka alkyyliketjussa on 1 -3 C-atomia,
9. R4 on vety ja R5 ja R6 muodostavat yhdessä mety- 30 leenidioksiryhmän, -- ’* 10) syaani, II) C1.3-alkyylimerkapto, 12. bentsoyyli,
13. Cj^-alkyyli, 35 14) fenoksi, joka on yksin- tai moninkertaisesti 105683 substituoitu 14.1 (C1.3)alkyylillä/ joka on yksin- tai moninkertaisesti substituoitu halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla. 5 c) pyrimidinyyli, joka on yksin- tai moninkertai sesti substituoitu 1. alkyylillä, jossa on 1 - 3 C-atomia, d) indolyyli tai e) indatsolinyyli, 10 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava V ΓΤ'Χ 15 jossa X on halogeeniatomi, edullisesti kloori tai bromi, ja ryhmällä R1 on edellä annettu merkitys, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava VI 20 H-N\S3 ... jossa symboleilla R2 ja R3 on edellä annetut merkitykset.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on alkyyli, jossa on 2 - 6 C-atomia, R2 on vety, R3 on 30 a) pyridyyli, joka on substituoitu yksin- tai mo- : ninkertaisesti 1. vedyllä, 2. halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bromilla tai jodilla, 105683 b) ryhmä, jolla on kaava II R6 5 — *5 {ii) R4 jossa B*, R5 ja R6 voivat olla samoja tai erilaisia ja ovat 1) halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi tai jodi, 10 2) nitro, 3. bentsoyyli, 4. bentsoyyli, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 4.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro-15 millä tai jodilla, 4.2 metyylillä,
5. C^-alkoksi, joka on substituoitu yksin- tai moninkertaisesti 5.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro-20 millä tai jodilla,
6. C^-alkyyli,
7. C^-alkyyli, joka on substituoitu yksin- tai 'moninkertaisesti i .... 7.1 halogeenilla, kuten fluorilla, kloorilla, bro- 25 millä tai jodilla, 8. vety 9. jossa R4 on vety ja R5 ja R6 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan N-(4-klooridi- • · ______________ . fluorimetoksi )fenyylT^r5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi tai N-[4-(4-trifluorimetyylifenoksi)-fenyyli]-5-etyyli-isoksatsoli-4-karboksiamidi. 105683
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI951697A FI105680B (fi) | 1990-05-18 | 1995-04-10 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4016178 | 1990-05-18 | ||
| DE4016178 | 1990-05-18 | ||
| DE4017043 | 1990-05-26 | ||
| DE4017043 | 1990-05-26 | ||
| DE4017020 | 1990-05-26 | ||
| DE4017020 | 1990-05-26 | ||
| PCT/EP1990/001800 WO1991017748A1 (de) | 1990-05-18 | 1990-10-24 | Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP9001800 | 1990-10-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925211A FI925211A (fi) | 1992-11-17 |
| FI925211A0 FI925211A0 (fi) | 1992-11-17 |
| FI105683B true FI105683B (fi) | 2000-09-29 |
Family
ID=27201216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925211A FI105683B (fi) | 1990-05-18 | 1992-11-17 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isoksatsoli-4-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5494911A (fi) |
| EP (1) | EP0527736B1 (fi) |
| JP (3) | JP2995086B2 (fi) |
| KR (1) | KR100188801B1 (fi) |
| CN (1) | CN1051074C (fi) |
| AT (1) | ATE151633T1 (fi) |
| AU (2) | AU649421B2 (fi) |
| BR (1) | BR9008022A (fi) |
| CA (1) | CA2083179C (fi) |
| CY (1) | CY2123B1 (fi) |
| CZ (4) | CZ290474B6 (fi) |
| DE (1) | DE59010701D1 (fi) |
| DK (1) | DK0527736T3 (fi) |
| ES (1) | ES2102367T3 (fi) |
| FI (1) | FI105683B (fi) |
| GR (1) | GR3023638T3 (fi) |
| HU (1) | HU222234B1 (fi) |
| IE (1) | IE911694A1 (fi) |
| IL (1) | IL98163A (fi) |
| LV (1) | LV10575B (fi) |
| NO (1) | NO180118C (fi) |
| NZ (1) | NZ238165A (fi) |
| PT (1) | PT97689B (fi) |
| RU (2) | RU2142937C1 (fi) |
| SK (3) | SK281318B6 (fi) |
| TW (2) | TW205004B (fi) |
| WO (1) | WO1991017748A1 (fi) |
| YU (1) | YU48765B (fi) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ235563A (en) * | 1989-10-13 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition |
| GB9200275D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB9300083D0 (en) * | 1993-01-05 | 1993-03-03 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| ATE174219T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von tumornekrosefaktor alpha |
| ATE174220T1 (de) * | 1993-01-08 | 1998-12-15 | Hoechst Ag | Verwendung von leflunomid zur hemmung von interleukin 8 |
| ES2124800T3 (es) * | 1993-01-08 | 1999-02-16 | Hoechst Ag | Empleo de leflunomida para la inhibicion de interleuquina 1 beta. |
| DE59407412D1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-01-21 | Hoechst Ag | Verwendung von Leflunomid zur Hemmung von Interleukin 1 alpha |
| TW314467B (fi) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| GB9313365D0 (en) * | 1993-06-29 | 1993-08-11 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9322781D0 (en) * | 1993-11-04 | 1993-12-22 | Roussel Lab Ltd | Aromatic amides |
| US5610173A (en) * | 1994-01-07 | 1997-03-11 | Sugen, Inc. | Formulations for lipophilic compounds |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US6335356B1 (en) | 1994-01-07 | 2002-01-01 | Sugen, Inc. | Method of treating a patient by parenteral administration of a lipophilic compound |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| GB9520092D0 (en) * | 1995-10-02 | 1995-12-06 | Hoechst Roussel Ltd | Chemical compounds |
| DE19539638A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Hoechst Ag | Die Verwendung von Isoxazol- und Crotonsäureamidderivaten zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| DE19547648A1 (de) * | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Hoechst Ag | Zubereitung, enthaltend High Density Lipoproteine und Crotonsäureamidderivate |
| EP0795334B1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-02-01 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neuartige Prodrugs für die Therapie von Tumoren und entzündlichen Erkrankungen |
| DE19610955A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Hoechst Ag | Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3- hydroxycrotonsäureamid |
| US6011051A (en) * | 1996-07-31 | 2000-01-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Use of isoxazole and crotonamide derivatives for the modulation of apoptosis |
| CA2264798A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Pfizer Inc. | Indazole derivatives and their use as inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv and the production of tumor necrosis factor (tnf) |
| DE19702988A1 (de) * | 1997-01-28 | 1998-07-30 | Hoechst Ag | Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika |
| CA2302438A1 (en) * | 1997-05-19 | 1998-11-26 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| PT987256E (pt) * | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina da n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida |
| SK6262000A3 (en) * | 1997-11-04 | 2002-03-05 | Pfizer Prod Inc | Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors |
| IL139080A0 (en) * | 1998-04-17 | 2001-11-25 | Parker Hughes Inst | Btx inhibitors and methods for their indentification and use |
| US6303652B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-10-16 | Hughes Institute | BTK inhibitors and methods for their identification and use |
| US6355678B1 (en) * | 1998-06-29 | 2002-03-12 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of the EGF-receptor tyrosine kinase and methods for their use |
| DE19908527C2 (de) * | 1999-02-26 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Kristallisation von N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carboxamid |
| IL149792A0 (en) * | 1999-12-16 | 2002-11-10 | Teva Pharma | Novel processes for making and a new crystalline form of leflunomide |
| US7217722B2 (en) * | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
| ES2237553T3 (es) * | 2000-02-15 | 2005-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la sintesis de leflunomida. |
| DE10133665A1 (de) * | 2001-07-11 | 2003-01-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung |
| US20030055263A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
| US6858637B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-02-22 | Neurogen Corporation | Substituted biaryl amides as C5a receptor modulators |
| AU2003225971A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Yang Gao | Substituted biaryl amides as c5a receptor modulators |
| US20050215614A1 (en) * | 2002-10-15 | 2005-09-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
| US7842815B2 (en) | 2004-06-17 | 2010-11-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
| AU2005265131B2 (en) | 2004-06-17 | 2012-02-23 | Infinity Discovery, Inc. | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| DE102006014165A1 (de) * | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Schebo Biotech Ag | Neue Isooxazol-Derivate und deren Verwendungen |
| US7666888B2 (en) * | 2006-07-20 | 2010-02-23 | Amgen Inc. | Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1 |
| TWI389895B (zh) | 2006-08-21 | 2013-03-21 | Infinity Discovery Inc | 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 |
| EA015952B1 (ru) * | 2007-05-03 | 2011-12-30 | Пфайзер Лимитед | 2-пиридинкарбоксамидные производные в качестве модуляторов натриевых каналов |
| US20090076275A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | David Robert Bolin | Diacylglycerol acyltransferase inhibitors |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8551973B2 (en) * | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
| AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| ES2882797T3 (es) | 2009-04-02 | 2021-12-02 | Merck Serono Sa | Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa |
| EP2236505A1 (de) * | 2009-04-03 | 2010-10-06 | Bayer CropScience AG | Acylierte Aminopyridine und - pyridazine als Insektizide |
| US20120171490A1 (en) | 2009-07-09 | 2012-07-05 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide salts |
| HUE026235T2 (en) | 2010-03-31 | 2016-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -IL) - 4-Fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-IL) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate |
| DK2608782T3 (en) | 2010-08-24 | 2016-09-05 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | New use of leflunomide malononitrilamider |
| WO2012055567A2 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Use of malononitrilamides in neuropathic pain |
| WO2012110911A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide |
| WO2012123353A1 (en) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | Algiax Pharmaceuticals Gmbh | Novel use of benzofuranylsulfonates |
| EP2685983B1 (en) | 2011-03-17 | 2016-05-18 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Novel use of imidazotriazinones |
| PT3019482T (pt) | 2013-02-25 | 2018-11-28 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Derivados de benzotriazole trissubstituídos enquanto inibidores de di-hidro-orotato-oxigenase |
| WO2015029063A2 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof |
| JP2016537360A (ja) | 2013-11-22 | 2016-12-01 | ジェンザイム・コーポレーション | 神経変性疾患を治療するための新規な方法 |
| DK3094329T3 (en) | 2014-01-13 | 2018-11-19 | Aurigene Discovery Tech Ltd | BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATIVES AS IRAC4 INHIBITORS |
| BR112016029853A2 (pt) * | 2014-06-20 | 2017-08-22 | Aurigene Discovery Tech Ltd | compostos de indazol substituído como inibidores de irak4 |
| CN105272882B (zh) * | 2014-07-23 | 2019-05-31 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 一种环保简便制备泰瑞米特的方法 |
| BR112017027175B1 (pt) | 2015-06-17 | 2022-02-08 | Biocon Limited | Processo para a preparação de teriflunomida |
| US11028054B2 (en) | 2017-02-24 | 2021-06-08 | Merck Patent Gmbh | 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors |
| MX2019011158A (es) | 2017-03-31 | 2019-10-17 | Aurigene Discovery Tech Ltd | Compuestos y composiciones para tratar trastornos hematologicos. |
| US20180369206A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-12-27 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Methods of Use for Trisubstituted Benzotriazole Derivatives as Dihydroorotate Oxygenase Inhibitors |
| LT3615027T (lt) | 2017-04-24 | 2021-10-25 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Tripakeistųjų benzotriazolo darinių kaip dihidroorotato oksigenazės inhibitorių naudojimo būdai |
| FI3704108T3 (fi) | 2017-10-31 | 2024-05-23 | Curis Inc | Irak4-estäjä yhdistelmässä bcl-2-estäjän kanssa käytettäväksi syövän hoitoon |
| TR202022336A2 (tr) | 2020-12-30 | 2022-07-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A film coated tablet comprising teriflunomide |
| EP4162933A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-12 | Algiax Pharmaceuticals GmbH | Compound for treating non-alcoholic fatty liver disease and related diseases |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2524959C2 (de) * | 1975-06-05 | 1983-02-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| ES448386A1 (es) * | 1975-06-05 | 1978-04-16 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico. |
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| DE2557003A1 (de) * | 1975-12-18 | 1977-06-23 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| DE3405727A1 (de) * | 1984-02-17 | 1985-08-22 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB8619433D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4816467A (en) * | 1987-01-09 | 1989-03-28 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L | Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives, pharmaceutical compositions and use |
-
1990
- 1990-10-24 US US07/938,048 patent/US5494911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 AT AT90915462T patent/ATE151633T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 CA CA002083179A patent/CA2083179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 AU AU65468/90A patent/AU649421B2/en not_active Expired
- 1990-10-24 EP EP90915462A patent/EP0527736B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 ES ES90915462T patent/ES2102367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 RU RU94033835A patent/RU2142937C1/ru active
- 1990-10-24 DK DK90915462.7T patent/DK0527736T3/da active
- 1990-10-24 JP JP2514415A patent/JP2995086B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 WO PCT/EP1990/001800 patent/WO1991017748A1/de active IP Right Grant
- 1990-10-24 KR KR1019920702895A patent/KR100188801B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 DE DE59010701T patent/DE59010701D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-24 RU RU9092016445A patent/RU2084223C1/ru active
- 1990-10-24 HU HU9203619A patent/HU222234B1/hu active IP Right Grant
- 1990-10-24 BR BR909008022A patent/BR9008022A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-27 TW TW079109110A patent/TW205004B/zh active
- 1990-10-27 TW TW081101406A patent/TW211558B/zh active
-
1991
- 1991-05-16 SK SK542-99A patent/SK281318B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 IL IL9816391A patent/IL98163A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 SK SK1376-98A patent/SK281317B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 PT PT97689A patent/PT97689B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 CN CN91103182A patent/CN1051074C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-16 SK SK1450-91A patent/SK281316B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 CZ CS19911450A patent/CZ290474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-16 NZ NZ238165A patent/NZ238165A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 IE IE169491A patent/IE911694A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 YU YU88491A patent/YU48765B/sr unknown
-
1992
- 1992-11-17 NO NO924433A patent/NO180118C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-17 FI FI925211A patent/FI105683B/fi active
-
1993
- 1993-05-07 LV LVP-93-310A patent/LV10575B/en unknown
-
1994
- 1994-03-23 AU AU57992/94A patent/AU662465B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-06-07 US US08/476,278 patent/US5532259A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-24 CZ CZ19952176A patent/CZ290717B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 CZ CZ19953091A patent/CZ290736B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-23 CZ CZ19953092A patent/CZ290737B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401284T patent/GR3023638T3/el unknown
-
1998
- 1998-09-29 CY CY9800032A patent/CY2123B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-01 JP JP05210799A patent/JP3201747B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 JP JP05210899A patent/JP3233610B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI105683B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten isoksatsoli-4-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi | |
| JP5940764B2 (ja) | Ｎ−（２−（ヘタリール）アリール）アリールスルホンアミドおよびｎ−（２−（ヘタリール）ヘタリール）アリールスルホンアミド | |
| EP1670787B1 (en) | Cytokine inhibitors | |
| TWI507191B (zh) | 含ｓｒｃ同源區２蛋白酪胺酸磷酸酶－１增效劑及其治療方法 | |
| WO1994006770A1 (en) | N-cyano-n'-pyridylguanidines as serotonin antagonists | |
| ES2675074T3 (es) | Compuestos de aril-fenil-sulfonamida-fenileno y su uso | |
| JPS6053024B2 (ja) | １−（４−フエノキシ−フエニル）−１，３，５−トリアジン誘導体の製造法 | |
| EP1103543A1 (en) | Novel urea derivatives bearing nitrogenous aromatic heterocycles | |
| DE69730137T2 (de) | Naphthyridine die den rezeptor il-4 und den faktor g-csf beeinflussen | |
| US3970752A (en) | Coccidiocidal compositions utilizing 1-phenyl-substituted 1,3,5-triazine | |
| FI105680B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten hydroksialkylideenisyaanietikkahappoamidien valmistamiseksi | |
| LT3416B (en) | Isoxazole-4-carboxamides, hydroxyalkylidene-cyanoacetamides, drugs containing these compounds and method for the preparation of such drugs | |
| HUT53893A (en) | Process for producing ethanesulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH Free format text: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH |