BR112017027175B1 - Processo para a preparação de teriflunomida - Google Patents

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Abstract

processo para a preparação de teriflunomida. processo para a preparação de teriflunomida (fórmula i). a presente invenção descreve a síntese de teriflunomida sem isolar o intermediário leflunomida. teriflunomida é preparada convertendo-se ácido 5-metil isoxazol-4-carboxílico em seu cloreto ácido e acoplando-se à (4-trifluorometil)anilina para obter leflunomida (que não é isolada) seguido de reação de abertura de anel com uso de hidróxido de sódio aquoso para formar teriflunomida. em outras palavras, o processo é compactado a partir de cloreto de 5- metilisoxazol-4-carbonila.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um processo inovador para a preparação de Teriflunomida representada pela Fórmula I estrutural,
Figure img0001
[002] Teriflunomida (AUBAGIOTM) é um inibidor oral de síntese de pirimidina de novo da enzima DHO-DH, com o nome químico (-4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Teriflunomida, um agente imunomodulador com propriedades anti- inflamatórias, inibe di-hidro-orotato desidrogenase, uma enzima mitocondrial envolvida na síntese de pirimidina de novo. O mecanismo exato pelo qual a Teriflunomida exerce seu efeito terapêutico em esclerose múltipla é desconhecido, mas pode envolver uma redução no número de linfócitos ativados em CNS.
[004] A Patente no U.S. 5.679.709 reivindica Teriflunomida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composição e um método para tratar doenças autoimunes.
[005] A Patente no U.S. 5.494.911 revela a síntese de Teriflunomida, o acoplamento de cloreto de 5-metil isoxazol-4-carbonila à 4-(Trifluorometil)anilina em solvente acetonitrila para obter Leflunomida. A reação de abertura de anel subsequente com uso de uma base seguida de acidificação resulta em Teriflunomida. A síntese é mostrada no Esquema 1. Esquema 1:
Figure img0002
[006] Esse método tem as desvantagens de uso de acetonitrila no acoplamento que envolve a necessidade de isolar a Leflunomida.
[007] A publicação PCT WO2015/029063 reivindica o processo para a preparação de Teriflunomida pela reação de ácido 5-metil isoxazol-4-carboxílico com cloreto de tionila com o uso de solventes mistos e pela conversão em Leflunomida in situ reagindo-se com 4-(Trifluorometil)anilina, que reage a Leflunomida com uma base seguido de acidificação. A síntese é representada no esquema 2. Esquema 2:
Figure img0003
[008] A Publicação PCT WO 2001/60363 menciona o uso do meio bifásico para a síntese de Leflunomida. No entanto, o uso de solvente orgânico, especialmente tolueno, leva à problemática de isolamento devido ao problema de separação de fase. O uso de Dimetilacetamida é indesejável e são necessários processos aprimorados que evitam seu uso.
[009] Os métodos atualmente conhecidos têm várias desvantagens, incluindo: (i) Uso de solventes mistos (que envolvem um solvente com ponto de ebulição mais alto) na preparação de cloreto ácido. A destilação do solvente pode levar à perda do produto visto que o ponto de ebulição de cloreto ácido está muito próximo do ponto de ebulição de DMF. Em outras palavras, essa operação é altamente dependente do vácuo/temperatura aplicada para a remoção. (ii) Procedimento de trabalho laborioso para o isolamento de Leflunomida. (iii) Purificação envolve um solvente com ponto de ebulição mais alto que não é desejável. (iv) Rendimento geral é frequentemente baixo (~50%).
[010] Os procedimentos relatados que envolvem Leflunomida como o intermediário, envolvem isolamento da Leflunomida como um sólido de uma ou outra maneira. O isolamento envolve concentração dos solventes voláteis na presença de base que leva à formação de impurezas (DE 634286).
[011] Consequentemente, há uma necessidade de um método seguro, simples e eficiente para produzir Teriflunomida, que não evita apenas as etapas de isolamento, mas também proporciona o produto de qualidade exigida e sem impureza indesejada. Portanto, é necessário desenvolver um processo que não supera apenas as desvantagens da técnica anterior, mas também é econômico, operacionalmente simples e industrialmente aplicável.
[012] A presente invenção fornece um método aprimorado para produção de Teriflunomida pela eliminação das etapas de isolamento de intermediário Leflunomida. Em outras palavras, o processo da presente invenção envolve compactar de cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila para a Teriflunomida bruta de Fórmula I.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
[013] É um objetivo da presente invenção fornecer um processo aprimorado para a produção de Teriflunomida em maiores rendimentos e pureza.
[014] É um objetivo da presente invenção fornecer um processo seguro, mais simples e econômico para a preparação de Teriflunomida
[015] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um processo comercialmente útil para a preparação de Teriflunomida pela eliminação das etapas de isolamento de intermediário Leflunomida.
[016] Ainda é um outro objetivo da presente invenção fornecer um produto com alto rendimento e alto teor de pureza química.
[017] Ainda é um outro objetivo da presente invenção fornecer Teriflunomida cristalina pura.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[018] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico de fórmula 1,
Figure img0004
que compreende as etapas de: a) converter ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico de fórmula V
Figure img0005
em cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de fórmula IV
Figure img0006
com uso de um agente de cloração; b) reagir o composto de fórmula IV com 4-(trifluorometil)anilina de fórmula Ill
Figure img0007
em um meio bifásico na presença de uma base inorgânica para proporcionar N-(4’- trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida de fórmula II;
Figure img0008
c) reagir o composto de fórmula II com hidróxido de sódio aquoso em uma mistura de solventes para fornecer ((4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico de fórmula I; d) opcionalmente, purificar o composto de fórmula I a partir de uma mistura de solventes para fornecer composto cristalino puro de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I.
[019] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um processo para a preparação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico de fórmula 1,
Figure img0009
que compreende as etapas de: a) converter ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico de fórmula V
Figure img0010
Em cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de fórmula IV
Figure img0011
com uso de um agente de cloração com um solvente hidrocarboneto aromático b) reagir o composto de fórmula IV com 4-(trifluorometil)anilina de fórmula Ill
Figure img0012
em um meio bifásico na presença de uma base inorgânica para proporcionar N-(4’- trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida de fórmula II,
Figure img0013
c) reagir o composto de fórmula II com hidróxido de sódio aquoso em uma mistura de solventes para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico de fórmula I, em que a reação da etapa c) é executada sem isolar o composto de Fórmula II d) opcionalmente, purificar o composto de fórmula I a partir de uma mistura de solventes para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi- but-2-enoico cristalina pura de fórmula I
[020] Ainda de acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano- 3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula 1
Figure img0014
que compreende as etapas de: a) converter ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico de fórmula V
Figure img0015
em cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de fórmula IV
Figure img0016
com uso de cloreto de tionila em tolueno b) reagir o composto de fórmula IV com 4-(trifluorometil)anilina de fórmula Ill
Figure img0017
em etil-metil-cetona e água na presença de carbonato de césio para proporcionar N- (4’-trifluorometilfenil)-5- metilisoxazol-4-carboxamida de fórmula II,
Figure img0018
c) reagir o composto de fórmula II com hidróxido de sódio aquoso em uma mistura de solventes para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico de fórmula I, em que a reação da etapa c) é executada sem isolar o composto de Fórmula II d) opcionalmente, purificar o composto de fórmula I a partir de uma mistura de acetonitrila e água para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico cristalina pura de fórmula I. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Figura 1: Ilustra o padrão PXRD de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico. Figura 2: Ilustra o termograma de DSC de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)- amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico. Figura 3: Ilustra RMN de 1H de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico. Figura 4: Ilustra RMN de 13C de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico. Figura 5: Ilustra a HPLC de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico. Figura 6: Ilustra LCMS de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico. Figura 7: Ilustra IR de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2- ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[021] A presente invenção descreve a síntese de Teriflunomida (Fórmula I) sem isolar o intermediário Leflunomida. Na presente invenção, Teriflunomida é preparada convertendo-se ácido 5-metil isoxazol-4-carboxílico em seu cloreto ácido e acoplamento com 4-(trifluorometil)anilina para obter Leflunomida (que não é isolada) seguida de reação de abertura de anel com uso de NaOH aquoso. O processo é compactado a partir de cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila.
[022] Cada etapa do processo revelado no presente documento é contemplada tanto no contexto das sequências de múltiplas etapas descritas e individualmente ESQUEMA SINTÉTICO DA PRESENTE INVENÇÃO:
Figure img0019
[023] A presente invenção elimina a necessidade do isolamento do intermediário Leflunomida (Fórmula II) que é um processo demorado e leva frequentemente a impurezas na mistura de produto. Em outras palavras, o processo envolve compactar de cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila para (4- trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico bruto de Fórmula I (Teriflunomida), com vantagens significativas em relação aos processos conhecidos.
[024] O processo oferece várias vantagens em relação aos processos conhecidos que incluem: • Uso de equivalentes estequiométricos desejados de 4- (Trifluorometil)anilina na comparação entre equivalentes em excesso conforme mencionado na técnica anterior. • Eliminação da necessidade de isolar Leflunomida. • Uso de solventes menos dispendiosos. • Base sólida que é solúvel em água. • Facilidade de manuseio
[025] Consequentemente, a presente invenção fornece um processo de preparação de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2- enoico (Fórmula I), sendo que Teriflunomida compreende as etapas de i. Converter Ácido 5-metil isoxazol-4-carboxílico (Fórmula V) em cloreto de 5-metilisoxazol- 4-carbonila (Fórmula IV) com uso de cloreto de tionila e opcionalmente um solvente. ii. Acoplar a Fórmula IV com Fórmula III na presença de uma base e um meio bifásico para formar Leflunomida (Fórmula II). A base pode ser uma base orgânica similar à Trietilamina, 4-(Trifluorometil)anilina ou uma base inorgânica que consiste em NaOH ou carbonato de césio. O meio bifásico consiste em um solvente orgânico e água. O solvente orgânico pode ser escolhido a partir de Metil isobutil cetona, Acetato de etila e Acetato de isopropila, de preferência Metil etil cetona. Além disso, o processo envolve o uso de estequiometria desejada de Fórmula III. iii. Converter Leflunomida de Fórmula II em (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de Fórmula I com uso de uma base e misturas de solvente. A mistura de solvente compreende água, álcool, de preferência, metanol e um solvente orgânico, de preferência, Metil etil cetona. A base compreende carbonatos de metal ou hidróxidos. Além disso, a base pode ser escolhida a partir de carbonato de césio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, de preferência, carbonato de césio. iv. Purificar o (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi- but-2-enoico bruto de Fórmula I com uso de uma mistura de água e um solvente orgânico para obter (4-trifluorometilfenil)- amida de ácido (Z)-2- ciano-3-hidroxi-but-2-enoico puro Fórmula I, Teriflunomida. O solvente orgânico pode ser um álcool ou uma nitrila, de preferência, metanol, com mais preferência, acetonitrila. O processo de purificação foi projetado para limitar a Fórmula Ill como uma impureza abaixo de um limite específico.
[026] A evaporação de cloreto de tionila em excesso ocorre mais rápido quando a reação foi realizada em um solvente inerte em comparação às condições puras. O solvente pode ser um hidrocarboneto aromático, selecionado a partir de tolueno, benzeno ou xileno; de preferência, tolueno.
[027] Em uma modalidade da presente invenção, o agente de cloração é selecionado a partir de cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo; de preferência cloreto de tionila.
[028] Em uma outra modalidade da presente invenção, a base inorgânica é selecionada a partir de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e carbonato de césio; de preferência, carbonato de césio.
[029] Em uma outra modalidade da presente invenção, o meio bifásico usado na etapa b) é selecionado a partir de acetato de etila, etil-metil-cetona, metil isobutil cetona, 2-metil tetraidrofurano e água.
[030] Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, a mistura de solventes usados na etapa c) é selecionada a partir de metil etil cetona, metanol, metil isobutil cetona, 2-metil tetraidrofurano, acetato de etila e água.
[031] Ainda em uma outra modalidade da presente invenção, o solvente usado para purificar o composto de fórmula I é selecionado a partir de acetonitrila-água, metanol-água e etanol-água
[032] De acordo com uma modalidade preferencial da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação de forma cristalina pura de Teriflunomida (Fórmula I).
[033] Poucas vantagens dessa invenção incluem e não são necessariamente restritas a, Uso de Carbonato de césio: Carbonato de césio é fácil de se manusear, comercialmente disponível, prontamente solúvel em água e, através disso, fácil de se remover do produto. As impurezas de ácido residual reagem prontamente com carbonato de césio para formar produtos solúveis em água. O carbonato de césio é uma base leve que induz basicidade exigida no meio de reação. Uso de meio bifásico: • Uso de solvente orgânico sozinho leva à degradação de Leflunomida durante a reação. Ademais, o processo não pode ser “aumentado em escala” devido à forte liberação de dióxido de carbono. • Uso de água sozinho leva à decomposição de cloreto ácido que resulta em uma produtividade inferior de produto. • Uso de meio bifásico facilita a remoção fácil do subproduto assim que o mesmo for formado. Isso, indiretamente, aumenta a taxa de reação e rendimento e qualidade do produto. • A ausência de base juntamente com o produto impede a degradação durante as operações unitárias. USO DE METIL ETIL CETONA: • Econômico em comparação à acetonitrila convencional. • Comercialmente disponível. • Metil etil cetona é inerte sob as condições de reação. • Menos volátil e menos viscoso e, através disso, fácil de se manusear na ampliação em escala. • Solvente de Classe Ill. • Produto é prontamente solúvel no solvente e, através disso, volume de reação é relativamente baixo. Uso de solventes similares a DCM, tolueno no qual o produto é menos solúvel, o produto precipita, necessitando, através disso, operações similares à decantação, concentração ou filtração. • Processo a jusante não pode envolver concentração do solvente visto que o mesmo é miscível com água e metanol (solventes na etapa subsequente). • Presença do solvente na etapa subsequente facilita a reação devido à solubilidade de sal de sódio de API. Em outras palavras, a concentração do solvente não é um critério necessário. • Além disso, a presença do solvente ajuda no isolamento do produto evitando a formação de massas informes do produto. Em outras palavras, o produto pode ser facilmente filtrado. Ao contrário, o uso de solventes similares como MIBK resultam na formação de massas informes. • Solução de Leflunomida em Metil etil cetona é estável. Controlar a Fórmula Ill: Uma outra vantagem do processo é controlar a Fórmula Ill em um limite específico. Os procedimentos relatados envolvem o uso de estequiometria em excesso de fórmula III para a reação de acoplamento. Isso foi necessário visto que a Fórmula Ill foi usada como base e reagente. No entanto, no processo atual, uma estequiometria desejada de fórmula III foi usada para acoplamento, visto que a base inorgânica atende o propósito. O processo desenvolvido tem capacidade para controlar a Fórmula Ill como uma impureza abaixo de 0,15%. Além disso, o processo tem capacidade para controlar a Fórmula III como uma impureza abaixo de 100 ppm. Além disso, o processo tem capacidade para controlar a Fórmula III como uma impureza abaixo de 32 ppm.
[034] O esquema é representado pelos exemplos a seguir. Esses exemplos são apenas a título de ilustração e, por conseguinte, não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5-METILISOXAZOL-4- CARBONILA [FÓRMULA IV]
[035] A um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, condensador, bolsa de termômetro e um batente foram adicionados Ácido 5- metilisoxazol-4-carboxílico [Fórmula V] (75,0 g, 0,59 mol) e Tolueno (225 ml). A pasta fluida foi adicionada com Cloreto de tionila (140,41 g, 1,18 mol) e a mistura de reação foi gradualmente aquecida a 75±5 °C e agitada à mesma temperatura por 10 a 12 horas. O progresso da reação foi monitorado por HPLC (Cloreto de ácido foi analisado como metil éster correspondente pelo arrefecimento brusco da amostra em metanol). Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 55±5 °C para proporcionar Cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de Fórmula-IV como um líquido.
EXEMPLO 1A: PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 5-METILISOXAZOL-4- CARBONILA [FÓRMULA IV]
[036] A um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, condensador, bolsa de termômetro e um batente foram adicionados Ácido 5- metilisoxazol-4-carboxílico (3,00 g, 0,02 mol) e Cloreto de tionila (14,66 g, 0,12 mol) e a mistura de reação foi gradualmente aquecida a 45±5 °C e agitada à mesma temperatura por 2 a 3 horas. O progresso da reação foi monitorado por TLC (Cloreto de ácido foi analisado como metil éster correspondente pelo arrefecimento brusco da amostra em metanol). Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 45±5 °C para proporcionar Cloreto de 5- metilisoxazol-4-carbonila como um líquido (0,59 mol).
EXEMPLO 2: PREPARAÇÃO DE 5-METIL-N-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ISOXAZOL-4-CARBOXAMIDA (LEFLUNOMIDA) [FÓRMULA II]
[037] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com 4- (Trifluorometil)anilina [Fórmula III] (95,08 g, 0,59 mol), Etil metil cetona (150 ml), carbonato de césio (144,19 g, 0,44 mol) e água (150 ml). A mistura de reação foi aquecida a 45±2 °C. Uma solução de Cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila [Fórmula IV] (do Exemplo 1) em Etil metil cetona (75,0 ml) foi lentamente adicionada na mistura de reação a 55±10 °C e agitada por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente e as camadas foram separadas. A camada orgânica (etil- metil-cetona) que contém 5-Metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] foi levada para a abertura de anel sem isolamento.
EXEMPLO 3: PREPARAÇÃO DE 5-METIL-N-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ISOXAZOL-4-CARBOXAMIDA (LEFLUNOMIDA) [FÓRMULA II]
[038] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com 4- (Trifluorometil)anilina [Fórmula III] (3,80 g, 0,023 mol), Acetato de etila (12,0 ml), carbonato de césio (7,69 g, 0,023 mol), água (9,00 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 40±2 °C. Uma solução de Cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila [Fórmula IV] (0,023 mol) em Acetato de etila (6,00 ml) foi lentamente adicionada na mistura de reação a 45±5 °C e agitada por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação resultante que contém 5- Metil-N-[4-(Trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] foi levada adiante para a abertura de anel sem isolamento.
EXEMPLO 4: PREPARAÇÃO DE 5-METIL-N-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]ISOXAZOL-4-CARBOXAMIDA (LEFLUNOMIDA) [FÓRMULA II]
[039] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com 4- (Trifluorometil)anilina [Fórmula III] (6,34 g, 0,039 mol), etil-metil-cetona (10,0 ml), hidróxido de sódio (1,57 g, 0,039 mol) e água (10,0 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 45±5 °C. Uma solução de Cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila [Fórmula IV] (0,039 mol) em etil-metil-cetona (5,00 ml) foi lentamente adicionada na mistura de reação que mantém a mesma temperatura e agitada por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação resultante foi resfriada entre 25 °C e 30 °C e as camadas foram separadas. A camada orgânica (Etil metil cetona) que contém 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4- carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] foi levada adiante para a abertura de anel sem isolamento.
EXEMPLO 5: PREPARAÇÃO DE (Z)-2-CIANO-3-HIDROXI-N-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL] BUT-2-ENAMIDA (TERIFLUNOMIDA BRUTA) [FÓRMULA I]
[040] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com camada orgânica (Etil metil cetona) que contém 5-metil-N-[4- (trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] (do Exemplo 2). Metanol (150 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 45±2 °C. Uma solução de hidróxido de sódio (30,69 g, 0,76 mol) em água (150 ml) foi adicionada lentamente e a mistura de reação foi agitada a 55±5 °C por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com uma pasta fluida de carvão vegetal (15,0 g, 20% p/p em relação ao ácido 5-metil isoxazol-4-carboxílico) em água (300 ml) a 55±5 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada entre 25 °C e 30 °C, filtrada através de leito de Celite® e lavou o leito com água (300 ml). O filtrado foi acidificado com HCl a 5 N e agitado por 1 hora. O sólido foi filtrado e lavada com água (300 ml). A torta molhada foi levada em um frasco e agitada com água (750 ml), filtrada e lavada com água (300 ml). A torta molhada foi seca a 60±5 °C sob pressão reduzida por 20 horas para obter (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida bruta) [Fórmula 1] como um sólido (140 g, 87,8% de rendimento, 99,36% de AUC).
EXEMPLO 6: PREPARAÇÃO DE (Z)-2-CIANO-3-HIDROXI-N-[4- (TRIFLUOROMETIL)FENIL] BUT-2-ENAMIDA (TERIFLUNOMIDA BRUTA) [FÓRMULA I]
[041] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com a mistura de reação (do Exemplo 3) que contém a solução de 5-Metil-N-[4- (trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] em Acetato de etila. Uma solução de hidróxido de sódio (1,23 g, 0,030 mol) em água (12,0 ml) foi adicionada lentamente na mistura de reação. Metanol (12,0 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50±5 °C e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Diluiu-se a massa de reação com água (30,0 ml). A massa de reação foi acidificada com uso de solução de HCl a 2 N a 25±5 °C e agitada por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água (12,0 ml). A torta molhada foi seca a 55±2 °C sob pressão reduzida por 15 horas para obter (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil] but-2-enamida (Teriflunomida Bruta) [Fórmula I] como um sólido (5,75 g, 90,15% de rendimento, 99,42% de AUC).
EXEMPLO 7: PREPARAÇÃO DE (Z)-2-CIANO-3-HIDROXI-N-[4- (TRIFLUOROMETIL) FENIL]BUT-2-ENAMIDA (TERIFLUNOMIDA BRUTA) [FÓRMULA I]
[042] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com camada orgânica (do Exemplo 4) que contém a solução de 5-Metil-N-[4- (trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] em etil-metil- cetona. Metanol (10,0 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50±5 °C. Uma solução de hidróxido de sódio (1,57 g, 0,039 mol) em água (10,0 ml) foi adicionada lentamente na mistura de reação e a mistura foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Diluiu-se a massa de reação com água (10,0 ml) e Etil metil cetona (10 ml). A massa de reação foi acidificada com uso de solução de HCl a 5 N a 25±5 °C e agitada por 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água (20,0 ml). A torta molhada foi seca a 55±2 °C sob pressão reduzida por 15 horas para obter (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4- (trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida Bruta) [Fórmula I] como um sólido (10,0 g, 94,0% de rendimento, 99,38% de AUC). EXEMPLO 8: PURIFICAÇÃO DE TERIFLUNOMIDA i. Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura foi carregado com Teriflunomida Bruta [Fórmula I] (90,0 g, 0,33 mol, 99,12% de AUC), Metanol (2.250 ml) e água (180 ml). A mistura de reação foi aquecida a 62±2 °C e mantida à mesma temperatura por 1 a 2 horas. A pasta fluida resultante foi resfriada entre 25 °C e 30 °C e agitada por 1 hora. A mesma foi filtrada, lavou o sólido úmido com Metanol (180 ml). A torta molhada foi seca a 60±2 °C sob pressão reduzida por 15 horas para obter Teriflunomida cristalina pura [Fórmula I] (78,7 g, 87,44% de recuperação, >99,9% de AUC) ii. Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura foi carregado com Teriflunomida bruta [Fórmula I] (232,5 g, 0,86 mol), Metanol (3.022,5 ml) e água (465 ml). A mistura de reação foi aquecida a 65±2 °C e mantida à mesma temperatura por 1 a 2 horas. A pasta fluida resultante foi resfriada entre 25 e 30 °C e agitada por 2 a 3 horas. A mesma foi filtrada, lavou o sólido úmido com Metanol (465 ml). A torta molhada foi seca a 55±5 °C sob pressão reduzida por 15 horas para obter Teriflunomida cristalina pura [Fórmula I] (210 g, 90,0% de recuperação, >99,8% de AUC).
EXEMPLO 9: PURIFICAÇÃO DE TERIFLUNOMIDA
[043] Um frasco de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, um condensador, um indicador de temperatura e um funil adicional foi carregado com Teriflunomida bruta [Fórmula I] (140 g, 0,52 mol, do Exemplo 5) e acetonitrila (1.820 ml) e água (280 ml). A pasta fluida foi aquecida a 65±5 °C e agitada por 1 a 2 horas. A pasta fluida resultante foi resfriada a 25±5 °C e mantida à mesma temperatura por 2 a 3 horas. A pasta fluida foi filtrada, lavou o sólido úmido com acetonitrila (280 ml). A torta molhada foi seca a 60±5 °C sob pressão reduzida por 15 horas para proporcionar composto puro (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico, Teriflunomida [Fórmula I] (125,2 g, 89,46% de recuperação, >99,9% de AUC. Constatou-se que o teor de Fórmula III na formula I deve ser menor do que 32 ppm.
EXEMPLO 10: PREPARAÇÃO DE TERIFLUNOMIDA
[044] A uma pasta fluida agitada de Ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (1,00 kg, 7,86 mol) em Tolueno (3,00 l) foi adicionada Cloreto de tionila (2,34 kg, 19,67 mol) e a mistura de reação foi gradualmente aquecida a 75±5 °C e agitada à mesma temperatura por 10 a 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida a 55±5 °C para proporcionar Cloreto de 5- metilisoxazol-4-carbonila como um líquido.
[045] Uma mistura de 4-(Trifluorometil)anilina (1,27 kg, 7,86 mol), Etil metil cetona (2,00 l), carbonato de césio (1,92 kg, 5,89 mol) e água (2,00 l) foi aquecida a 55±5 °C. Uma solução de Cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila (7,86 mol) em Etil metil cetona (1,00 l) foi lentamente adicionada na mistura de reação à mesma temperatura e agitada por 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura de reação resultante foi resfriada à temperatura ambiente e as camadas foram separadas. A camada orgânica (etil-metil-cetona) que contém 5-metil-N-[4- (trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) foi levada para a próxima etapa sem isolamento.
[046] À camada orgânica (Etil metil cetona) que contém 5-metil-N-[4- (trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) (7,86 mol), Metanol (2,00 l) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 55±5 °C. Uma solução de hidróxido de sódio (0,41 kg, 10,25 mol) em água (2,00 l) foi adicionada lentamente e a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi tratada com uma pasta fluida de carvão vegetal (0,20 kg, 20% p/p em relação ao ácido 5-metil isoxazol-4-carboxílico) em água (4,00 l) a 55±5 °C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada, filtrada através de leito de Celite® e lavou o leito com água (4,00 l). O filtrado foi acidificado com HCl a 5 N e agitado. O sólido foi filtrado e lavado com água (4,00 l). A torta molhada foi agitada com água (10,0 l), filtrada e lavada com água (4,00 l). A torta molhada foi seca a 60±5 °C sob pressão reduzida para obter (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4- (trifluorometil)fenil] but-2-enamida (Teriflunomida bruta) como um sólido (1,81 kg, 85,15% de rendimento).
[047] Teriflunomida Bruta (1,81 kg, 6,70 mol) foi transformada em pasta fluida com acetonitrila (23,53 l) e água (36,2 l). A pasta fluida foi aquecida a 65±5 °C e agitada. A pasta fluida foi subsequentemente resfriada à temperatura ambiente e agitada. A pasta fluida foi filtrada, lavou o sólido úmido com acetonitrila (36,2 l). A torta molhada foi seca a 60±5 °C sob pressão reduzida para proporcionar Teriflunomida pura (1,63 kg, 90,05% de recuperação, >99,9% de AUC). O teor de 4- (Trifluorometil)anilina (Composto de fórmula III) é <32 ppm. O rendimento geral de Teriflunomida com base no Ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico é 76,68%.
[048] O padrão PXRD de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3- hidroxi-but-2-enoico cristalina é mostrado na figura 1.
[049] O termograma de DSC de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2- ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina é mostrado na figura 2.
[050] RMN de 1H (DMSO-Je, 400 MHz): δ 14,0 - 13,9 (bs, 1H), 10,50 - 10,40 (s, 1H), 7,85 - 7,75 (d, 2H), 7,70 - 7,60(d, 2H), 2,5 - 2,2 (s, 3H). RMN de 1H de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico é mostrada na figura 3.
[051] RMN de 13C (DMSO-d6, 100 MHz):δ 187,42, 166,91, 141,79, 126,24, 123,40, 121,75, 120,46, 118,10, 81,61, 23,20. RMN de 13C de forma cristalina de (4- trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico é mostrada na figura 4
[052] MS: 269,0 (M+-1). LCMS de forma cristalina de (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico é mostrada na figura 6.
[053] IR (cm-1): 3.302,1, 2.220,3, 1.918,4, 1.641,2, 1.596,7, 1.551,7, 1.410,3, 1.325,6, 1.158,4, 1.069,8, 969,2, 840,5 e 683,6. IR de forma cristalina de (4- trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico é mostrada na figura 7. DADOS COMPARATIVOS DE RENDIMENTO E PUREZA DA TERIFLUNOMIDA DE PRODUTO FINAL E TÉCNICA ANTERIOR CITADA NA TABELA.
Figure img0020

Claims (19)

1. Processo para a preparação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I,
Figure img0021
caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) converter ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico de fórmula V
Figure img0022
em cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de fórmula IV
Figure img0023
com uso de um agente de cloração; b) reagir o composto de fórmula IV com 4-(trifluorometil)anilina de formula Ill
Figure img0024
em um meio bifásico na presença de uma base inorgânica para proporcionar N-(4’-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida de fórmula II; e
Figure img0025
c) reagir o composto de fórmula II com hidróxido de sódio aquoso em uma mistura de solventes para fornecer ((4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano- 3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração usado na etapa a) é selecionado a partir de cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo ou pentacloreto de fósforo.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base inorgânica usada na etapa b) é selecionada a partir de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou carbonato de césio.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o meio bifásico usado na etapa b) é selecionado a partir de acetato de etila, etil- metil-cetona, metil isobutil cetona, 2-metil tetraidrofurano e água.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa b) o composto de fórmula II permanece na camada orgânica, de preferência na camada de metil etil cetona.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula II em metil etil cetona é conduzido para a etapa c) com ou sem separação de camada aquosa.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de solventes usados na etapa c) é selecionada a partir de metil etil cetona, metanol, metil isobutil cetona, 2-metil tetraidrofurano, acetato de etila e água.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura de solventes usados na etapa d) é selecionada a partir de acetonitrila- água, metanol-água e etanol-água.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por adicionalmente compreender purificação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I, em que a dita puraificação compreende as etapas de: i. diluir a fórmula I bruta com uma mistura de acetonitrila e água; ii. aquecer a pasta fluida; iii. agitar a pasta fluida em condição quente; iv. resfriar a pasta fluida; v. agitar a pasta fluida; vi. filtrar o sólido e lavar com acetonitrila; vii. secar o sólido para obter a fórmula I pura.
10. Processo para a preparação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I,
Figure img0026
caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) converter ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico de fórmula V
Figure img0027
em cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de fórmula IV
Figure img0028
com uso de um agente de cloração com um solvente hidrocarboneto aromático; b) reagir o composto de fórmula IV com 4-(trifluorometil)anilina de formula Ill
Figure img0029
em um meio bifásico na presença de uma base inorgânica para proporcionar N-(4’-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida de fórmula II;
Figure img0030
c) reagir o composto de fórmula II com hidróxido de sódio aquoso em uma mistura de solventes para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano- 3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I, em que a reação da etapa c) é executada sem isolar o composto de Fórmula II; d) opcionalmente, purificar o composto de fórmula I a partir de uma mistura de solventes para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano- 3-hidroxi-but-2-enoico cristalina pura de fórmula I.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente hidrocarboneto aromático usado na etapa a) é selecionado a partir de tolueno, benzeno e xileno.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente hidrocarboneto aromático usado na etapa a) é tolueno.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração usado na etapa a) é selecionado a partir de cloreto de tionila, cloreto de oxalila, oxicloreto de fósforo e pentacloreto de fósforo.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base inorgânica usada na etapa b) é selecionada a partir de carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico usado na etapa b) é selecionado a partir de acetato de etila e etil-metil-cetona.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a mistura de solventes usados na etapa c) é selecionada a partir de metil etil cetona, metanol, metil isobutil cetona, 2-metil tetraidrofurano, acetato de etila e água.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a mistura de solventes usados na etapa c) é selecionada a partir de metil etil cetona, metanol e água.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a mistura de solventes usados na etapa d) é selecionada a partir de acetonitrila-água e metanol-água.
19. Processo para a preparação de (4-trifluoro metilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I
Figure img0031
caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) converter ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico de fórmula V
Figure img0032
em cloreto de 5-metilisoxazol-4-carbonila de fórmula IV
Figure img0033
com uso de cloreto de tionila em tolueno; b) reagir o composto de fórmula IV com 4-(trifluorometil)anilina de formula Ill
Figure img0034
em etil-metil-cetona e água na presença de carbonato de césio para proporcionar N-(4’-trifluorometilfenil)-5- metilisoxazol-4-carboxamida de fórmula II;
Figure img0035
c) reagir o composto de fórmula II com hidróxido de sódio aquoso em uma mistura de metil etil cetona e metanol para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de fórmula I; d) opcionalmente, purificar o composto de fórmula I a partir de uma mistura de acetonitrila e água para fornecer (4-trifluorometilfenil)-amida de ácido (Z)- 2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina pura de fórmula I.
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US5268382A (en) 1985-09-27 1993-12-07 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus
US5494911A (en) * 1990-05-18 1996-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use
WO2001060363A1 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A method for synthesizing leflunomide
US6727272B1 (en) * 2002-07-15 2004-04-27 Unitech Pharmaceuticals, Inc. Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis
US8389757B2 (en) * 2008-06-05 2013-03-05 Alembic Ltd. Process for preparing teriflunomide
CN101817798B (zh) * 2009-02-26 2014-04-16 江苏亚邦爱普森药业有限公司 制备来氟米特的绿色工艺
WO2012110911A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel polymorphic form of teriflunomide
WO2015029063A2 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Msn Laboratories Private Limited Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof

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