JP2018517733A - テリフルノミドの新規製造方法 - Google Patents
テリフルノミドの新規製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018517733A JP2018517733A JP2017565042A JP2017565042A JP2018517733A JP 2018517733 A JP2018517733 A JP 2018517733A JP 2017565042 A JP2017565042 A JP 2017565042A JP 2017565042 A JP2017565042 A JP 2017565042A JP 2018517733 A JP2018517733 A JP 2018517733A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- represented
- compound
- trifluoromethylphenyl
- cyano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 title abstract description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CC=1ON=CC=1C(Cl)=O ZKAQPVQEYCFRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(O)=O VQBXUKGMJCPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 7
- NJVIXLCVGBQEGT-PLNGDYQASA-N (z)-3-hydroxy-2-methylbut-2-enenitrile Chemical compound C\C(O)=C(/C)C#N NJVIXLCVGBQEGT-PLNGDYQASA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 5
- BMEBUGFDWHDVHO-ARJAWSKDSA-N (z)-2-cyano-3-hydroxybut-2-enoic acid Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(O)=O BMEBUGFDWHDVHO-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 abstract description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- OAZQHAGGYDLJTH-CMDGGOBGSA-N N(C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)C/C(=C(/O)\C)/C#N Chemical compound N(C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)C/C(=C(/O)\C)/C#N OAZQHAGGYDLJTH-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 amide compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940057415 aubagio Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010977 unit operation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
- G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
- G01N23/20075—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials by measuring interferences of X-rays, e.g. Borrmann effect
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
- G01N25/20—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity
- G01N25/48—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation
- G01N25/4846—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample
- G01N25/4866—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample by using a differential method
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/46—NMR spectroscopy
Abstract
Description
本発明は構造式−Iによって示されるテリフルノミドの新規製造方法に関する。
抗炎症特性をもつ免疫調節剤であるテリフルノミドは、デノボピリミジン合成に関与するミトコンドリア酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害する。テリフルノミドが多発性硬化症においてその治療効果を発揮する正確なメカニズムは不明であるが、CNSにおける活性化リンパ球の数の減少を伴い得る。
米国特許第5,679,709号は、テリフルノミドおよびその薬学的に許容される塩、組成物および自己免疫疾患を治療する方法を特許請求している。
(i)酸塩化物の調製における混合溶媒(高沸点溶媒を含む)の使用。酸塩化物の沸点がDMFの沸点に非常に近いため、溶媒を蒸留すると生成物が失われ得る。換言すれば、この操作は除去のために適用される真空/温度に大きく依存する。
(ii)レフルノミドの単離のための大変な後処理(work up)手順。
(iii)精製には、より高い沸点をもつ溶媒を伴うが、これは望ましくない。
(iv)総収率がしばしば低い(〜50%)。
本発明の課題は、より高い収率および純度のテリフルノミドの生産のための改良された方法を提供することである。
本発明の課題は、安全で簡単で経済的なテリフルノミドの製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の課題は、高い収率および高い化学純度をもつ生成物を提供することである。
本発明のさらに別の課題は、純粋な結晶性テリフルノミドを提供することである。
本発明の一側面によれば、式−I
式−IV
d)任意に、溶媒の混合物から式−Iで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法が提供される。
式−IV
d)任意に、溶媒の混合物から式−Iで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法が提供される。
式−IV
d)任意に、アセトニトリルと水との混合物から式−Iで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法が提供される。
本発明は中間体レフルノミドを単離することのない、テリフルノミドの合成を記載する。本発明において、テリフルノミドは5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸から、その酸塩化物に変換させ、4−トリフルオロメチルアニリンとカップリングさせてレフルノミドを得て(単離されていない)、続いてNaOH水溶液を用いて開環反応させることにより調製される。本方法は5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロリドから短縮される。
本明細書に開示される方法の各工程は、記載された多段階シーケンスおよび個別の両方に企図される。
− 先行技術で言及されている過剰当量と比較して、所望の化学量論当量の4−(トリフルオロメチル)アニリンの使用。
− レフルノミドを分離する必要性の排除。
− より安価な溶媒の使用。
− 水溶性である固体塩基。
− 取り扱いの容易さ。
i.5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸(式−V)を、塩化チオニルおよび任意に溶媒を用いて、5−メチルイソキサゾール−4−カルボニルクロリド(式−IV)に変換すること。
ii.塩基および二相性媒体の存在下、式−IVを式−IIIとカップリングし、レフルノミド(式−II)を形成すること。塩基は、トリエチルアミン、4−(トリフルオロメチル)アニリンなどの有機塩基、あるいはNaOHまたは炭酸セシウムからなる無機塩基であってもよい。二相性媒体は有機溶媒および水からなる。有機溶媒は、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、好ましくはメチルエチルケトンから選択してもよい。さらに、本方法は、所望の化学量論の式−IIIの使用を伴う。
iv.式−Iで表される粗(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミドを、水および有機溶媒の混合物用いて精製し、純粋な式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド、テリフルノミドを得ること。有機溶媒は、アルコールまたはニトリル、好ましくはメタノール、より好ましくはアセトニトリルであることができる。精製プロセスは、不純物としての式−IIIを特定の限界以下に制限するように設計されている。
本発明の別の態様において、無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸セシウムである。;好ましくは炭酸セシウムである。
本発明の別の態様において、工程b)において用いられる二相性媒体は、酢酸エチル、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチルテトラヒドロフランおよび水から選択される。
本発明のさらに別の態様において、式Iで表される化合物を精製するために用いられる溶媒は、アセトニトリル−水、メタノール−水およびエタノール−水から選択される。
本発明の好ましい態様によれば、純粋な結晶形態のテリフルノミド(式I)の製造方法が提供される。
炭酸セシウムの使用:炭酸セシウムは、取り扱いが容易で商業的に入手可能であり、水に容易に溶解し、それにより生成物から容易に除去することができる。残留する酸性不純物は炭酸セシウムと容易に反応して水溶性生成物を形成する。 炭酸セシウムは、反応媒体に必要な塩基性を誘導する穏やかな塩基である。
− 有機溶媒単独の使用は、反応中のレフルノミドの分解を引き起こす。さらに、二酸化炭素の激しい放出のために、プロセスが「スケールアップ」にふさわしくない。
− 水のみの使用は、酸塩化物の分解を引き起こし、結果として生成物の収率が低下する。
− 二相性媒体の使用は、副生成物を、形成されるとすぐに容易に除去することを促進する。これは間接的に、反応速度および生成物の収率および品質を向上させる。
− 生成物と共に塩基が存在しないことは、ユニット操作中の劣化を防止する。
− 従来のアセトニトリルと比較して経済的。
− 商業的に入手可能。
− メチルエチルケトンは反応条件下で不活性である。
− 低い揮発性および低い粘性、これによりスケールアップで取り扱いやすい。
− クラスIII溶媒。
− 生成物は溶媒に容易に溶解し、これにより反応容積が比較的少ない。生成物が溶解しにくいDCM、トルエンなどの溶媒を使用すると、生成物が沈殿し、これによりデカンテーション、濃縮または濾過などの操作が必要となる。
− その後の工程における溶媒の存在は、APIのナトリウム塩の溶解性による反応を促進する。換言すれば、溶媒の濃縮は必要な基準ではない。
− また、溶媒の存在は、生成物の塊の形成を避けることによって生成物の単離を助ける。換言すれば、生成物を容易に濾過することができる。逆に、MIBKのような類似の溶媒の使用は、塊の形成をもたらす。
− メチルエチルケトン中のレフルノミドの溶液は安定である。
スキームは、以下の例により例証される。これらの例は説明のためのものであり、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
メカニカルスターラー、冷却器、温度計ポケットおよびストッパーを備えた丸底フラスコに、5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸[式−V](75.0g、0.59mol)およびトルエン(225mL)を添加した。スラリーに塩化チオニル(140.41g、1.18mol)を添加し、反応混合物を75±5℃に徐々に加熱し、同温度で10〜12時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした(酸塩化物を、メタノール中で試料を急冷することによって対応するメチルエステルとして分析した)。反応の完了後、反応混合物を減圧下、55±5℃で濃縮して、式−IVで表される5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロリドを液体として得た。
メカニカルスターラー、冷却器、温度計ポケットおよびストッパーを備えた丸底フラスコに、5−メチルイソキサゾール−4−カルボン酸[式−V](3.00g、0.02mol)および塩化チオニル(14.66g、0.12mol)を添加し、反応混合物を45±5℃に徐々に加熱し、同温度で2〜3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした(酸塩化物を、メタノール中で試料を急冷することによって対応するメチルエステルとして分析した)。反応の完了後、反応混合物を減圧下、45±5℃で濃縮して、式−IVで表される5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロリド(0.59mol)を液体として得た。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、4−(トリフルオロメチル)アニリン[式−III](95.08g、0.59mol)、エチルメチルケトン(150mL)、炭酸セシウム(144.19g、0.44mol)および水(150mL)を入れた。反応混合物を45±2℃に加熱した。エチルメチルケトン(75.0mL)中の(例−1からの)5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロリド[式‐IV]の溶液を55±10℃で反応混合物にゆっくりと添加し、1時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。反応の完了後、得られた反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。5−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(レフルノミド)[式−II]を含有する有機(エチルメチルケトン)層を、単離せずに開環した。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、4−(トリフルオロメチル)アニリン[式−III](3.80g、0.023mol)、酢酸エチル(12.0mL)、炭酸セシウム(7.69g、0.023mol)、水(9.00mL)を入れ、混合物を40±2℃に加熱した。エチルアセテート(6.00mL)中の5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロライド[式−IV](0.023モル)の溶液を反応混合物に45±5℃でゆっくりと添加し、1時間撹拌した。エチルアセテート(6.00mL)中の5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロリド[式IV](0.023モル)の溶液を反応混合物に45±5℃でゆっくりと添加し、1時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。反応完了後、5−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(レフルノミド)[式−II]を含有する得られた反応混合物を、単離せずに開環した。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、4−(トリフルオロメチル)アニリン[式III](6.34g、0.039mol)、エチルメチルケトン(10.0mL)、水酸化ナトリウム(1.57g、0.039mol)および水(10.0mL)を入れ、反応混合物を45±5℃に加熱した。エチルメチルケトン(5.00mL)中の5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロリド[式−IV](0.039モル)の溶液を同じ温度を維持しながら反応混合物にゆっくりと加え、1時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。反応の完了後、得られた反応混合物を25℃〜30℃で冷却し、層を分離した。5−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(レフルノミド)[式−II]を含有する有機(エチルメチルケトン)層を、単離することなく開環へと進めた。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、(例−2からの)5−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(レフルノミド)[式−II]を含有する有機(エチルメチルケトン)層を入れた。メタノール(150mL)を加え、反応混合物を45±2℃に加熱した。水(150mL)中の水酸化ナトリウム(30.69g、0.76mol)の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を55±5℃で1時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を水(300mL)中の炭スラリー(charcoal slurry)(15.0g、5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸に対して20%w/w)で、55±5℃で1時間処理した。反応混合物を25℃〜30℃で冷却し、Celite(登録商標)床を通して濾過し、水(300mL)で該床を洗浄した。濾液を5N HClで酸性化し、1時間撹拌した。固体を濾過し、水(300mL)で洗浄した。湿ったケーキをフラスコに入れ、水(750mL)と共に撹拌し、濾過し、水(300mL)で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で60±5℃で20時間乾燥させて(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−2−エナミド(粗テリフルノミド)[式−I]を固体として得た(140g、87.8%収率、99.36%AUC)。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、酢酸エチル中の5−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(レフルノミド)[式−II]溶液を含有する(実施例3からの)反応混合物を入れた。水(12.0mL)中の水酸化ナトリウム(1.23g、0.030mol)の溶液を反応混合物にゆっくり加えた。メタノール(12.0mL)を添加し、反応混合物を50±5℃に加熱し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。反応塊を水(30.0mL)で希釈した。反応塊を2N HCl溶液を用いて25±5℃で酸性化し、1時間撹拌した。固体を濾過し、水(12.0mL)で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で55±2℃で15時間乾燥して、(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−2−エナミド(粗テリフルノミド)[式−I]を固体として得た(5.75g、90.15%収率、99.42%AUC)。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、エチルメチルケトン中の5−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(レフルノミド)[式−II]溶液を含有する(実施例−4からの)有機層を入れた。メタノール(10.0mL)を加え、反応混合物を50±5℃に加熱した。水(10.0mL)中の水酸化ナトリウム(1.57g、0.039モル)の溶液を反応混合物にゆっくりと加え、該混合物を同じ温度で1時間攪拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。反応塊を水(10.0mL)およびエチルメチルケトン(10mL)で希釈した。反応塊を5N HCl溶液を用いて25±5℃で酸性化し、1時間撹拌した。固体を濾過し、水(20.0mL)で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で55±2℃で15時間乾燥して、(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ−2−エナミド(粗テリフルノミド)[式−I]を固体として得た(10.0g、94.0%収率、99.38%AUC)。
i. メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、粗テリフルノミド[式−I](90.0g、0.33mol、99.12%AUC)、メタノール(2250mL)および水(180mL)を入れた。反応混合物を62±2℃に加熱し、同じ温度で1〜2時間維持した。得られたスラリーを25℃〜30℃に冷却し、1時間撹拌した。それを濾過し、湿った固体をメタノール(180mL)で洗浄した。湿ったケーキを減圧下、60±2℃で15時間乾燥して、純粋な結晶性テリフルノミド[式−I](78.7g、87.44%回収率、>99.9%AUC)を得た。
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、粗テリフルノミド[式I](140g、0.52mol、例−5)およびアセトニトリル(1820mL)および水(280mL)を入れた。スラリーを65±5℃に加熱し、1〜2時間撹拌した。得られたスラリーを25±5℃に冷却し、同じ温度で2〜3時間維持した。スラリーを濾過し、湿った固体をアセトニトリル(280mL)で洗浄した。湿ったケーキを減圧下、60±5℃で15時間乾燥し、純粋な化合物(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブト−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド テリフルノミド[式−I]を与えた(125.2g、89.46%回収率、>99.9%AUC。式−I中の式−IIIの含量は32ppm未満であることが認められた)。
トルエン(3.00L)中の5−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(1.00kg、7.86mol)の撹拌スラリーに塩化チオニル(〜2.34kg、19.67mol)を加え、反応混合物を75±5℃に徐々に加熱し、同じ温度で10〜12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下、55±5℃で濃縮して、5−メチルイソオキサゾール−4−カルボニルクロライドを液体として与えた。
結晶性(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(−4−トリフルオロメチルフェニル)−アミドのDSCサーモグラムを図2に示す。
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz):δ 187.42, 166.91, 141.79, 126.24, 123.40, 121.75, 120.46, 118.10, 81.61, 23.20. (Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(−4−トリフルオロメチルフェニル)−アミドの結晶形態の13CNMRを図4に示す。
MS: 269.0 (M+-1). (Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(−4−トリフルオロメチルフェニル)−アミドの結晶形態のLCMSを図6に示す。
IR (cm-1): 3302.1, 2220.3, 1918.4, 1641.2, 1596.7, 1551.7, 1410.3, 1325.6, 1158.4, 1069.8, 969.2, 840.5 and 683.6. (Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(−4−トリフルオロメチルフェニル)−アミドの結晶形態のIRを図7に示す。
Claims (20)
- 式−I
以下の工程:
a)式−V
式−IV
b)無機塩基の存在下、二相媒体中で、式−IVで表される化合物を式−III
c)溶媒の混合物中で、式−IIで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること;
d)任意に、溶媒の混合物から式−Iで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法。 - 工程a)において用いられる塩素化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程b)において用いられる無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムから選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程b)において用いられる二相性媒体が、酢酸エチル、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、2−メチルテトラヒドロフランおよび水から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程b)において、式IIで表される化合物が有機層、好ましくはメチルエチルケトン層に残る、請求項1に記載の方法。
- メチルエチルケトン中の式IIで表される化合物が、水層の分離有りまたは無しで、工程c)に移される、請求項5に記載の方法。
- 工程c)において用いられる溶媒の混合物が、メチルエチルケトン、メタノール、メチルイソブチルケトン、2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水から選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程d)において用いられる溶媒の混合物が、アセトニトリル−水、メタノール−水およびエタノール−水から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式−I
以下の工程:
a)式−V
式−IV
b)無機塩基の存在下、二相媒体中で、式−IVで表される化合物を式−III
c)溶媒の混合物中で、式−IIで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、ここで工程c)反応は式IIで表される化合物を単離することなく行われ;
d)任意に、溶媒の混合物から式−Iで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法。 - 工程a)において用いられる芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、ベンゼンおよびキシレンから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程a)において用いられる芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、請求項10に記載の方法。
- 工程a)において用いられる塩素化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび五塩化リンから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程b)において用いられる無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程b)において用いられる有機溶媒が、酢酸エチルおよびエチルメチルケトンから選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程c)において用いられる溶媒の混合物が、メチルエチルケトン、メタノール、メチルイソブチルケトン、2−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水から選択される、請求項9に記載の方法。
- 工程c)において用いられる溶媒の混合物が、メチルエチルケトン、メタノールおよび水から選択される、請求項15に記載の方法。
- 工程d)において用いられる溶媒の混合物が、アセトニトリル−水およびメタノール−水から選択される、請求項9に記載の方法。
- 式−I
以下の工程:
a)式−V
式−IV
b)炭酸セシウムの存在下、エチルメチルケトンおよび水中で、式−IVで表される化合物を式−III
c)メチルエチルケトンとメタノールとの混合物中で、式−IIで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること;
d)任意に、アセトニトリルと水との混合物から式−Iで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法。 - 式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミドの精製方法であって、
以下の工程:
i.粗式−Iをアセトニトリルと水との混合物で希釈すること;
ii.スラリーを加熱すること;
iii.熱い状態でスラリーを攪拌すること;
iv.スラリーを冷却すること;
v.スラリーを攪拌すること;
vi.固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄すること;
vii.固体を乾燥し、純粋な式−Iを得ること
を含む、前記方法。 - 式−IIIの含量が0.15%未満、好ましくは100ppm未満および最も好ましくは32ppm未満である、式−Iで表される(Z)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン酸−(4−トリフルオロメチルフェニル)−アミド純粋化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3028/CHE/2015 | 2015-06-17 | ||
IN3028CH2015 | 2015-06-17 | ||
PCT/IB2016/053556 WO2016203410A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-06-16 | A novel process for the preparation of teriflunomide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018517733A true JP2018517733A (ja) | 2018-07-05 |
JP6797839B2 JP6797839B2 (ja) | 2020-12-09 |
Family
ID=57545389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017565042A Active JP6797839B2 (ja) | 2015-06-17 | 2016-06-16 | テリフルノミドの新規製造方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10526279B2 (ja) |
EP (1) | EP3310755B1 (ja) |
JP (1) | JP6797839B2 (ja) |
KR (1) | KR20180018697A (ja) |
AU (1) | AU2016280243B2 (ja) |
BR (1) | BR112017027175B1 (ja) |
CA (1) | CA2989394C (ja) |
ES (1) | ES2870205T3 (ja) |
MX (1) | MX2017016192A (ja) |
RU (1) | RU2722316C2 (ja) |
WO (1) | WO2016203410A1 (ja) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE634286C (de) | 1935-02-23 | 1936-08-26 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsaeuren |
US5268382A (en) | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
WO2001060363A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
US8389757B2 (en) * | 2008-06-05 | 2013-03-05 | Alembic Ltd. | Process for preparing teriflunomide |
CN101817798B (zh) * | 2009-02-26 | 2014-04-16 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 制备来氟米特的绿色工艺 |
WO2012110911A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide |
WO2015029063A2 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof |
-
2016
- 2016-06-16 AU AU2016280243A patent/AU2016280243B2/en active Active
- 2016-06-16 EP EP16811119.3A patent/EP3310755B1/en active Active
- 2016-06-16 WO PCT/IB2016/053556 patent/WO2016203410A1/en active Application Filing
- 2016-06-16 CA CA2989394A patent/CA2989394C/en active Active
- 2016-06-16 BR BR112017027175-3A patent/BR112017027175B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-16 MX MX2017016192A patent/MX2017016192A/es active IP Right Grant
- 2016-06-16 RU RU2017145967A patent/RU2722316C2/ru active
- 2016-06-16 KR KR1020187000970A patent/KR20180018697A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-16 US US15/736,981 patent/US10526279B2/en active Active
- 2016-06-16 JP JP2017565042A patent/JP6797839B2/ja active Active
- 2016-06-16 ES ES16811119T patent/ES2870205T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2017016192A (es) | 2018-06-19 |
RU2722316C2 (ru) | 2020-05-29 |
AU2016280243B2 (en) | 2020-12-03 |
RU2017145967A (ru) | 2019-07-18 |
US20180170859A1 (en) | 2018-06-21 |
WO2016203410A1 (en) | 2016-12-22 |
CA2989394A1 (en) | 2016-12-22 |
EP3310755A1 (en) | 2018-04-25 |
EP3310755A4 (en) | 2019-02-27 |
BR112017027175B1 (pt) | 2022-02-08 |
JP6797839B2 (ja) | 2020-12-09 |
BR112017027175A2 (ja) | 2017-12-15 |
EP3310755B1 (en) | 2021-02-24 |
US10526279B2 (en) | 2020-01-07 |
AU2016280243A1 (en) | 2018-01-18 |
ES2870205T3 (es) | 2021-10-26 |
KR20180018697A (ko) | 2018-02-21 |
RU2017145967A3 (ja) | 2019-12-06 |
CA2989394C (en) | 2023-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5656952B2 (ja) | ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶 | |
EA010633B1 (ru) | Новые бензальдоксимы, способ получения бензальдоксимов и его применение | |
JP2013532164A (ja) | トロンビン特異的インヒビターを調製する方法 | |
KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
EP2978750B1 (en) | "synthesis of dabigatran" | |
WO2019208807A1 (ja) | 芳香族ニトリル化合物の製造方法 | |
JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
WO2018097254A1 (ja) | トリアゾロピリジン化合物の製造方法 | |
JP6797839B2 (ja) | テリフルノミドの新規製造方法 | |
JP6781030B2 (ja) | L−カルノシン誘導体またはその塩、及びl−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
AU2017333054A1 (en) | Method for preparing phenylalanine compound | |
JP2000044541A (ja) | 1,3−ジアルキルピラゾール−4−カルボン酸エステルの製造法 | |
WO2021009770A1 (en) | A process for the preparation of venetoclax and its polymorphs thereof | |
JP6915189B1 (ja) | 高純度2−ナフチルアセトニトリル及びその製造方法 | |
JP2006312644A (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
JP2004315535A (ja) | ヘキサヒドロピリダジン−3−カルボン酸誘導体の調製方法 | |
JP3486922B2 (ja) | 酸アミドの製造法 | |
TW202404470A (zh) | 用於製備4-取代的2-㗁唑啶酮之方法 | |
JP2004075616A (ja) | 4−ハロゲノ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,6−ジメチルピリミジンの製造方法 | |
JP2001302611A (ja) | 5−トリフルオロメチルジヒドロウラシルの製造法 | |
WO2012165651A1 (ja) | ベンジルアミン化合物を製造する方法 | |
US20040116709A1 (en) | Process for producing optically active n-aryl-1-amino-2-propanol derivatives | |
JPWO2002070482A1 (ja) | 光学活性n−アリール−1−アミノ−2−プロパノール誘導体の製造法 | |
JP2002105053A (ja) | ピリジン化合物の製造方法 | |
JP2003342267A (ja) | エポキシブタン酸エステル類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190604 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200528 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200923 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201019 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201030 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6797839 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |