ES2870205T3 - Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida - Google Patents
Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2870205T3 ES2870205T3 ES16811119T ES16811119T ES2870205T3 ES 2870205 T3 ES2870205 T3 ES 2870205T3 ES 16811119 T ES16811119 T ES 16811119T ES 16811119 T ES16811119 T ES 16811119T ES 2870205 T3 ES2870205 T3 ES 2870205T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- water
- trifluoromethylphenyl
- compound
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/23—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N23/00—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00
- G01N23/20—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials
- G01N23/20075—Investigating or analysing materials by the use of wave or particle radiation, e.g. X-rays or neutrons, not covered by groups G01N3/00 – G01N17/00, G01N21/00 or G01N22/00 by using diffraction of the radiation by the materials, e.g. for investigating crystal structure; by using scattering of the radiation by the materials, e.g. for investigating non-crystalline materials; by using reflection of the radiation by the materials by measuring interferences of X-rays, e.g. Borrmann effect
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
- G01N25/20—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity
- G01N25/48—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation
- G01N25/4846—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample
- G01N25/4866—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample by using a differential method
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/46—NMR spectroscopy
Abstract
Proceso para la preparación de (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I, **(Ver fórmula)** que comprende los pasos de: a) convertir el ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico con la fórmula V **(Ver fórmula)** en cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo con la fórmula IV **(Ver fórmula)** usando un agente de cloración; b) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula IV con 4-(trifluorometil) anilina con la fórmula III **(Ver fórmula)** en un medio bifásico en presencia de una base inorgánica para proporcionar N-(4'-trifluorometilfenil)-5- metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II; **(Ver fórmula)** y c) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula II con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de disolventes para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I, en donde en el proceso no comprende un paso de aislamiento de N-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4- carboxamida con la fórmula II.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de teriflunomida representada por la Fórmula estructural I,
Fórm ula I
[0002] La teriflunomida (AUBAGIO™) es un inhibidor oral de la síntesis de novo de las pirimidinas por la enzima DHO-DH, con el nombre químico (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0003] La teriflunomida, un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias, inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima mitocondrial involucrada en la síntesis de novo de las pirimidinas. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual la Teriflunomida ejerce su efecto terapéutico en la esclerosis múltiple, pero puede tener que ver con una reducción del número de linfocitos activados en el SNC.
[0004] La patente de EE. UU. n.° 5,679,709 reivindica la teriflunomida y sus sales farmacéuticamente aceptables, una composición y un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
[0005] La patente de EE. UU. n.° 5,494,911 describe la síntesis de teriflunomida mediante una reacción de acoplamiento de cloruro de 5-metil isoxazol-4-carbonilo con 4-(trifluorometil)anilina en acetonitrilo como disolvente para obtener leflunomida. La posterior reacción de apertura de anillo usando una base seguida de acidificación da como resultado teriflunomida. La síntesis se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1:
[0006] Este método tiene el inconveniente de que se usa acetonitrilo en la reacción de acoplamiento, lo que conlleva la necesidad de aislar la leflunomida.
[0007] La publicación PCT WO2015/029063 reivindica el proceso para la preparación de teriflunomida mediante la reacción de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico con cloruro de tionilo usando disolventes mixtos y convirtiéndola en leflunomida in situ mediante la reacción con 4-(trifluorometil)anilina, haciendo reaccionar la leflunomida con una base seguido de acidificación. La síntesis se representa en el Esquema 2.
Esquema 2:
[0008] La publicación PCT WO 2001/60363 menciona el uso de medio bifásico para la síntesis de leflunomida. Sin embargo, el uso de disolventes orgánicos, especialmente tolueno, lleva al problema del aislamiento debido al problema de la separación de fases. El uso de dimetilacetamida es indeseable y se requieren procesos mejorados que eviten su uso.
[0009] Los métodos actualmente conocidos tienen varios inconvenientes, que incluyen:
(i) El uso de disolventes mixtos (lo que implica un disolvente con un punto de ebullición más alto) en la preparación de cloruro de ácido. La destilación del disolvente puede conllevar la pérdida del producto, ya que el punto de ebullición del cloruro de ácido está muy cerca del punto de ebullición de la DMF. En otras palabras, esta operación depende en gran medida del vacío/temperatura aplicada para la eliminación.
(ii) Un procedimiento de trabajo laborioso para el aislamiento de la leflunomida.
(iii) La purificación implica un disolvente con un punto de ebullición más alto, lo que no es deseable.
(iv) El rendimiento general suele ser bajo (~ 50 %).
[0010] Los procedimientos conocidos que involucran a la leflunomida como intermedio de reacción implican el aislamiento de la leflunomida como un sólido de una forma u otra. El aislamiento implica la concentración de los disolventes volátiles en presencia de una base, lo que conduce a la formación de impurezas (DE 634286).
[0011] Por consiguiente, existe la necesidad de un método seguro, simple y eficaz para producir teriflunomida que no solo evite los pasos de aislamiento, sino que también proporcione un producto de la calidad requerida y sin impurezas no deseadas. Por lo tanto, es necesario desarrollar un proceso que no solo supere los inconvenientes de la técnica anterior, sino que también sea económico, funcionalmente simple y apto para la aplicación industrial.
[0012] La presente invención proporciona un método mejorado para la producción de teriflunomida en el que se eliminan los pasos de aislamiento del intermedio leflunomida. En otras palabras, el proceso de la presente invención implica transformar en varios pasos cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo en la teriflunomida en forma cruda con la Fórmula I.
OBJETOS DE LA INVENCION
[0013] Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para la producción de teriflunomida con mayores rendimientos y pureza.
[0014] Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso seguro, más simple y económico para la preparación de teriflunomida.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso comercialmente útil para la preparación de teriflunomida que elimine los pasos de aislamiento del intermedio leflunomida.
[0015] Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un producto con alto rendimiento y una gran pureza química.
[0016] Otro objeto más de la presente invención es proporcionar teriflunomida cristalina pura.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0017] La presente invención se define por el proceso para la preparación de (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico de la reivindicación 1.
[0018] El proceso de la invención para la preparación de (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxibut-2-enoico con la fórmula I,
comprende los pasos de:
a) convertir el ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico con la fórmula V
en cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo con la fórmula IV
usando un agente de cloración;
b) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula IV con 4-(trifluorometil) anilina con la fórmula III
en un medio bifásico en presencia de una base inorgánica para proporcionar W-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II;
c) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula II con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de disolventes para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I;
d) opcionalmente, purificar el compuesto con la fórmula I a partir de una mezcla de disolventes para proporcionar el compuesto cristalino puro (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I.
[0019] El proceso según la invención no comprende un paso de aislamiento de N-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II.
[0020] También se describe un proceso para la preparación de (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I,
que comprende los pasos de:
a) convertir ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico con la fórmula V
en cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo con la fórmula IV
usando un agente de cloración con un hidrocarburo aromático como disolvente
b) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula IV con 4-(trifluorometil) anilina con la fórmula III
en un medio bifásico en presencia de una base inorgánica para proporcionar W-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II,
c) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula II con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de disolventes para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I, en donde la reacción del paso c) se lleva a cabo sin aislar el compuesto con la fórmula II d) opcionalmente, purificar el compuesto con la fórmula I a partir de una mezcla de disolventes para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina pura con la fórmula I.
[0021] Además, se describe un procedimiento para la preparación de (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I
que comprende los pasos de:
a) convertir el ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico con la fórmula V
en cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo con la fórmula IV
usando cloruro de tionilo en tolueno
b) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula IV con 4-(trifluorometil)anilina con la fórmula III
en etil metil cetona y agua en presencia de carbonato de cesio para producir N-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II,
c) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula II con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de disolventes para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I, en donde la reacción del paso c) se lleva a cabo sin aislar el compuesto con la fórmula II d) opcionalmente, purificar el compuesto con la fórmula I a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina pura con la fórmula I.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0022]
Figura 1: Ilustra el patrón de PXRD (cristalografía de rayos X sobre polvo) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
Figura 2 : Ilustra el termograma de DSC (calorimetría diferencial de barrido) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
figura 3: Ilustra la 1HNMR (resonancia magnética nuclear de H1) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
Figura 4: Ilustra la 13CNMR resonancia magnética nuclear de C13) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
Figura 5: Ilustra la HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
Figura 6: Ilustra la LCMS (cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
Figura 7: Ilustra la IR (espectroscopia infrarroja) de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0023] La presente invención describe la síntesis de teriflunomida (fórmula I) sin aislar el intermedio leflunomida. En la presente invención, la teriflunomida se prepara a partir del ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico convirtiéndolo en su cloruro de ácido y mediante reacción de acoplamiento con 4-trifluorometil anilina para obtener leflunomida (que no se aísla) seguida de una reacción de apertura de anillo usando NaOH acuoso. El proceso se realiza en varios pasos a partir de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo.
[0024] Cada paso del proceso descrito en este documento se contempla en el contexto tanto de las secuencias de múltiples pasos descritas como individualmente.
Esquema de síntesis de la presente invención:
[0025]
[0026] La presente invención elimina la necesidad de aislar el intermedio leflunomida (fórmula II), que es un proceso que requiere mucho tiempo y que a menudo conduce a la presencia de impurezas en la mezcla de productos. En otras palabras, el proceso implica la transformación en varios pasos de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo en la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la Fórmula I (Teriflunomida), con importantes ventajas con respecto a los procesos conocidos.
[0027] El proceso ofrece varias ventajas en comparación con los procesos conocidos, entre las que se incluyen:
• Uso de equivalentes estequiométricos deseados de la 4-(trifluorometil) anilina en comparación con equivalentes en exceso como se menciona en la técnica anterior.
• Eliminación de la necesidad de aislar la leflunomida.
• Uso de disolventes más económicos.
• Base sólida soluble en agua.
• Facilidad de manejo
[0028] Por consiguiente, la presente invención proporciona un proceso de preparación de (4-trifl u orometi lfen i l )-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico (Fórmula I), teriflunomida, que comprende los pasos de
i. Convertir el ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (Fórmula V) en cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo (fórmula IV) usando cloruro de tionilo y, opcionalmente, un disolvente.
ii. Realizar una reacción de acoplamiento de la Fórmula IV con la Fórmula III en presencia de una base y un medio bifásico para formar Leflunomida (Fórmula II). La base puede ser una base orgánica como trietilamina, 4-(trifluorometil) anilina o una base inorgánica consistente en NaOH o carbonato de cesio. El medio bifásico consiste en un disolvente orgánico y agua. El disolvente orgánico se puede elegir de entre metil isobutil cetona, acetato de etilo y acetato de isopropilo, preferiblemente metiletilcetona. Además, el proceso implica el uso de la estequiometría deseada de la fórmula III.
iii. Convertir la leflunomida con la Fórmula II en (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxibut-2-enoico con la Fórmula I utilizando una base y mezclas de disolventes. La mezcla de disolventes comprende agua, alcohol (preferiblemente metanol) y un disolvente orgánico, preferiblemente metiletilcetona. La base comprende carbonatos o hidróxidos metálicos. Además, la base podría elegirse de entre carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o hidróxido de sodio, preferiblemente carbonato de cesio.
iv. Purificar la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico en forma cruda con la Fórmula I utilizando una mezcla de agua y un disolvente orgánico para obtener la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico pura con la Fórmula I, teriflunomida. El disolvente orgánico podría ser un alcohol o un nitrilo, preferiblemente metanol, más preferiblemente acetonitrilo. El proceso de purificación se ha diseñado para limitar la Fórmula III como impureza por debajo de un límite específico.
[0029] La evaporación del exceso de cloruro de tionilo se produce más rápidamente cuando la reacción se realiza en un disolvente inerte en comparación con la reacción sin disolvente. El disolvente podría ser un hidrocarburo aromático, seleccionado de entre tolueno, benceno o xileno; preferiblemente tolueno.
[0030] En una forma de realización de la presente invención, el agente de cloración se selecciona de entre cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo; preferiblemente cloruro de tionilo.
[0031] En otra forma de realización de la presente invención, la base inorgánica se selecciona de entre carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio y carbonato de cesio; preferiblemente carbonato de cesio.
[0032] En otra forma de realización de la presente invención, el medio bifásico usado en el paso b) se selecciona de entre acetato de etilo, etilmetilcetona, metilisobutilcetona, 2-metiltetrahidrofurano y agua.
[0033] En otra forma de realización más de la presente invención, la mezcla de disolventes utilizada en el paso c) se selecciona de entre metil etil cetona, metanol, metil isobutil cetona, 2-metil tetrahidrofurano, acetato de etilo y agua.
[0034] En otra forma de realización más de la presente invención, el disolvente utilizado para purificar el compuesto con la fórmula I se selecciona de entre acetonitrilo-agua, metanol-agua y etanol-agua. Según una forma de realización preferida de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de la forma cristalina pura de la teriflunomida (Fórmula I).
[0035] Algunas ventajas de esta invención incluyen y no se limitan necesariamente a,
El uso de carbonato de cesio: El carbonato de cesio es fácil de manipular, está disponible en el mercado, es fácilmente soluble en agua y, por lo tanto, fácil de eliminar del producto. Las impurezas ácidas residuales reaccionan fácilmente con el carbonato de cesio para formar productos solubles en agua. El carbonato de cesio es una base suave que induce la basicidad requerida en el medio de reacción.
El uso de medio bifásico:
[0036]
• El uso de disolvente orgánico por sí solo conduce a la degradación de la leflunomida durante la reacción.
Además, el proceso no se puede realizar “a gran escala” debido a la fuerte liberación de dióxido de carbono.
• El uso de agua sola conduce a la descomposición del cloruro de ácido, lo que da como resultado un menor rendimiento de producto.
• El uso de medio bifásico facilita la eliminación fácil del subproducto tan pronto como se forma. Esto aumenta indirectamente la velocidad de reacción y el rendimiento y la calidad del producto.
• La ausencia de base junto con el producto evita la degradación durante las operaciones unitarias.
El uso de metiletilcetona:
[0037]
• Económica en comparación con el acetonitrilo convencional.
• Disponible en el mercado.
• La metiletilcetona es inerte en las condiciones de reacción.
• Menos volátil y menos viscosa y, por lo tanto, fácil de manejar a gran escala.
• Disolvente de clase III.
• El producto es fácilmente soluble en el disolvente y, por tanto, el volumen de reacción es relativamente menor. Con el uso de disolventes como DCM, tolueno, en el que el producto es menos soluble, el producto se precipita, lo que requiere operaciones como decantación, concentración o filtración.
• El proceso posterior puede no implicar la concentración del disolvente, ya que es miscible con agua y metanol (disolventes en el paso siguiente).
• La presencia del disolvente en el paso posterior facilita la reacción debido a la solubilidad de la sal sódica del IFA. En otras palabras, la concentración del disolvente no es un criterio necesario.
• Además, la presencia del disolvente ayuda en el aislamiento del producto al evitar la formación de grumos del producto. En otras palabras, el producto se puede filtrar fácilmente. Por el contrario, el uso de disolventes similares como la MIBK da como resultado la formación de grumos.
• La solución de leflunomida en metiletilcetona es estable.
[0038] Control de la Fórmula III: Otra ventaja del proceso es controlar la Fórmula III hasta un límite especificado. Los procedimientos conocidos implican el uso de un exceso de estequiometría de la fórmula III para la reacción de acoplamiento. Esto era necesario ya que se usaba la fórmula III como base y reactivo. Sin embargo, en el presente proceso se usó una estequiometría deseada de la fórmula III para el acoplamiento, ya que la base inorgánica era adecuada. El proceso desarrollado es capaz de controlar la Fórmula III como una impureza por debajo del 0,15 %. Además, el proceso es capaz de controlar la Fórmula III como una impureza por debajo de 100 ppm. Además, el proceso es capaz de controlar la Fórmula III como una impureza por debajo de 32 ppm.
[0039] El esquema está representado por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son solo para fines ilustrativos y, por lo tanto, no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo [Fórmula IV]
[0040] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, una funda de termómetro y un tapón se añadieron ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico [fórmula V] (75,0 g, 0,59 mol) y tolueno (225 ml). A la suspensión se le añadió cloruro de tionilo (140,41 g, 1,18 mol) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a 75 ± 5 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10-12 h. El progreso de la reacción se controló por HPLC (se analizó el cloruro de ácido como el éster metílico correspondiente neutralizando la muestra con metanol). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 55 ± 5 °C para dar cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo con la Fórmula IV en forma líquida.
Ejemplo 1A: Preparación de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo [Fórmula IV]
[0041] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, una funda de termómetro y un tapón se añadieron ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (3,00 g, 0,02 mol) y cloruro de tionilo (14,66 g, 0,12 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 45 ± 5 °C y se agitó a la misma temperatura durante 2 a 3 h. El progreso de la reacción se controló mediante TLC (se analizó el cloruro de ácido como el éster metílico correspondiente neutralizando la muestra con metanol). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 45 ± 5°C para producir cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo en forma líquida (0,59 mol).
Ejemplo 2: Preparación de 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (leflunomida) [Fórmula II]
[0042] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadieron 4-(trifluorometil) anilina [Fórmula III] (95,08 g, 0,59 mol), etilmetilcetona (150 ml), carbonato de cesio (144,19 g, 0,44 mol) y agua (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45 ± 2 °C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo [fórmula IV] (del Ejemplo-I) en etilmetilcetona (75,0 ml) a la mezcla de reacción a 55 ± 10 °C y se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. Se produjo la apertura de anillo de la capa orgánica (etil metil cetona) que contenía 5-metil-A/-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [fórmula II] sin aislamiento.
Ejemplo 3: Preparación de 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil] isoxazol-4-carboxamida (leflunomida) [Fórmula II]
[0043] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadieron 4-(trifluorometil) anilina [Fórmula III] (3,80 g, 0,023 mol), acetato de etilo (12,0 ml), carbonato de cesio (7,69 g, 0,023 mol), agua (9,00 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 40 ± 2°C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo [fórmula IV] (0,023 mol) en acetato de etilo (6,00 ml) a la mezcla de reacción a 45 ± 5°C y se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. Una vez completada la reacción, se pasó a la apertura de anillo de la mezcla de reacción
resultante que contenía 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (leflunomida) [Fórmula II] sin aislamiento.
Ejemplo 4: Preparación de 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (leflunomida) [fórmula II]
[0044] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadieron 4-(trifluorometil) anilina [Fórmula III] (6,34 g, 0,039 mol), etil metil cetona (10,0 ml), hidróxido de sodio (1,57 g, 0,039 mol) y agua (10,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 45 ± 5°C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo [fórmula IV] (0,039 mol) en etil metil cetona (5,00 ml) a la mezcla de reacción manteniendo la misma temperatura y se agitó durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción resultante se enfrió hasta entre 25°C y 30°C y se separaron las capas. Se pasó a la apertura de anillo de la capa orgánica (etilmetilcetona) que contenía 5-metil-A/-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [fórmula II] sin aislamiento.
Ejemplo 5: Preparación de (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) [fórmula I]
[0045] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadió una capa orgánica (etilmetilcetona) que contenía 5-metil-A/-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [fórmula II] (del Ejemplo-2). Se añadió metanol (150 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 45 ± 2°C. Se añadió lentamente una solución de hidróxido de sodio (30,69 g, 0,76 mol) en agua (150 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 55 ± 5°C durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se trató con una suspensión de carbón (15,0 g, 20 % p/p con respecto al ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico) en agua (300 ml) a 55 ± 5 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta entre 25 °C y 30 °C, se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó el lecho con agua (300 ml). El filtrado se acidificó con HCl 5 N y se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó con agua (300 mL). La torta húmeda se recogió en un matraz y se agitó con agua (750 ml), se filtró y se lavó con agua (300 ml). La torta húmeda se secó a 60 ± 5 °C a presión reducida durante 20 h para obtener (Z)-2-ciano-3-hidroxi-A/-[4-(trifluorometil) fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) [fórmula I] como un sólido (140 g, 87,8 % de rendimiento, 99,36 % AUC).
Ejemplo 6: Preparación de (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) [fórmula I]
[0046] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadió la mezcla de reacción (del Ejemplo 3) que contenía una solución de 5-Metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] en acetato de etilo. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de hidróxido de sodio (1,23 g, 0,030 mol) en agua (12,0 ml). Se añadió metanol (12,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ± 5 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. La masa de reacción se diluyó con agua (30,0 mL). La masa de reacción se acidificó usando una solución de HCl 2 N a 25 ± 5 °C y se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó con agua (12,0 ml). La torta húmeda se secó a 55 ± 2 °C a presión reducida durante 15 h para obtener (Z)-2-ciano-3-hidroxi-W-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) [Fórmula I] como un sólido (5,75 g, 90,15 % de rendimiento, 99,42 % AUC).
Ejemplo 7: Preparación de (Z)-2-ciano-3-hidroxi-N-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) [Fórmula I]
[0047] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadió una capa orgánica (del Ejemplo-4) que contenía una solución de 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (Leflunomida) [Fórmula II] en etilmetilcetona. Se añadió metanol (10,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ± 5 °C. Se añadió lentamente una solución de hidróxido de sodio (1,57 g, 0,039 mol) en agua (10,0 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. El progreso de la reacción se controló mediante HPLC. Se diluyó la masa de reacción con agua (10,0 ml) y etilmetilcetona (10 ml). La masa de reacción se acidificó usando una solución de HCl 5 N a 25 ± 5 °C y se agitó durante 1 h. El sólido se filtró y se lavó con agua (20,0 ml). La torta húmeda se secó a 55 ± 2 °C a presión reducida durante 15 h para obtener (Z)-2-ciano-3-hidroxi-A/-[4-(trifluorometil)fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) [fórmula I] como un sólido (10,0 g, rendimiento del 94,0 %, AUC del 99,38 %).
Ejemplo 8: Purificación de teriflunomida
[0048]
i. En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador y un indicador de temperatura se añadieron teriflunomida en forma cruda [Fórmula I] (90,0 g, 0,33 mol, 99,12 % AUC), metanol (2250 ml) y agua (180 ml). La mezcla de reacción se calentó a 62 ± 2 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 1 a 2 h. La suspensión resultante se enfrió hasta entre 25 °C y 30 °C y se agitó durante 1 h. Se filtró y se lavó el sólido húmedo con metanol (180 ml). La torta húmeda se secó a 60 ± 2 °C a presión reducida durante 15 h para obtener Teriflunomida cristalina pura [fórmula I] (78,7 g, 87,44 % de recuperación, > 99,9 % AUC)
ii. En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador y un indicador de temperatura se añadieron teriflunomida en forma cruda [Fórmula I] (232,5 g, 0,86 mol), metanol (3022,5 ml) y agua (465 ml). La mezcla de reacción se calentó a 65 ± 2 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 1 a 2 h. La suspensión resultante se enfrió hasta entre 25 y 30 °C y se agitó durante 2 a 3 h. Se filtró y se lavó el sólido húmedo con metanol (465 ml). La torta húmeda se secó a 55 ± 5 °C a presión reducida durante 15 h para obtener Teriflunomida cristalina pura [Fórmula 1] (210 g, 90,0 % de recuperación,> 99,8 % AUC).
Ejemplo 9: Purificación de teriflunomida
[0049] En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, un condensador, un indicador de temperatura y un embudo adicional se añadieron Teriflunomida en forma cruda [Fórmula I] (140 g, 0,52 mol, del Ejemplo 5) y acetonitrilo (1820 ml) y agua (280 mL). La suspensión se calentó a 65 ± 5 °C y se agitó durante 1 a 2 h. La suspensión resultante se enfrió hasta 25 ± 5 °C y se mantuvo a la misma temperatura durante 2 a 3 h. La suspensión se filtró, y el sólido húmedo se lavó con acetonitrilo (280 ml). La torta húmeda se secó a 60 ± 5 °C a presión reducida durante 15 h para producir el compuesto puro (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico Teriflunomida [ Fórmula I] (125,2 g, 89,46 % de recuperación,> 99,9 % AUC. Se observó que el contenido de la fórmula III en la fórmula I era inferior a 32 ppm.
Ejemplo 10: Preparación de teriflunomida
[0050] A una suspensión agitada de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (1,00 kg, 7,86 mol) en tolueno (3,00 L) se le añadió cloruro de tionilo (~ 2,34 kg, 19,67 mol) y la mezcla de reacción se calentó gradualmente a 75 ± 5 °C y se agitó a la misma temperatura durante 10-12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a 55 ± 5 °C para producir cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo en forma líquida.
[0051] Una mezcla de 4-(trifluorometil) anilina (1,27 kg, 7,86 mol), etil metil cetona (2,00 l), carbonato de cesio (1,92 kg, 5,89 mol) y agua (2,00 l) se calentó a 55 ± 5°C. Se añadió lentamente una solución de cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo (7,86 mol) en etil metil cetona (1,00 l) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se agitó durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa orgánica (etil metil cetona) que contenía 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (leflunomida) se llevó al siguiente paso sin aislamiento.
[0052] A la capa orgánica (etilmetilcetona) que contenía 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]isoxazol-4-carboxamida (leflunomida) (7,86 mol), se añadió metanol (2,00 l) y la mezcla de reacción se calentó hasta 55 ± 5 °C. Se añadió lentamente una solución de hidróxido de sodio (0,41 kg, 10,25 mol) en agua (2,00 l) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se trató con una suspensión de carbón (0,20 kg, 20 % p/p con ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico) en agua (4,00 L) a 55 ± 5 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó el lecho con agua (4,00 l). El filtrado se acidificó con HCl 5 N y se agitó. El sólido se filtró y se lavó con agua (4,00 l). La torta húmeda se agitó con agua (10,0 l), se filtró y se lavó con agua (4,00 l). La torta húmeda se secó a 60 ± 5 °C a presión reducida para obtener (Z)-2-ciano-3-hidroxi-W-[4-(trifluorometil) fenil]but-2-enamida (Teriflunomida en forma cruda) como un sólido (1,81 kg, 85,15 % de rendimiento).
[0053] Se suspendió teriflunomida en forma cruda (1,81 kg, 6,70 mol) con acetonitrilo (23,53 l) y agua (36,2 l). La suspensión se calentó a 65 ± 5 °C y se agitó. Posteriormente, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó. La suspensión se filtró, se lavó el sólido húmedo con acetonitrilo (36,2 l). La torta húmeda se secó a 60 ± 5 °C a presión reducida para producir Teriflunomida pura (1,63 kg, 90,05 % de recuperación,> 99,9 % AUC). El contenido de 4-(trifluorometil) anilina (compuesto con la fórmula III) es <32 ppm. El rendimiento global de teriflunomida basado en ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico es 76,68 %.
[0054] El patrón de PXRD para la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina se muestra en la figura 1.
El termograma de DSC para la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina se muestra en la figura 2.
[0055] 1H NMR (DMSO-cfe 400 MHz): 5 14,0-13,9 (bs, 1H), 10,50-10,40 (s, 1H), 7,85-7,75 (d, 2H), 7,70-7,60 (d, 2h), 2,5-2,2 (s, 3H). La 1H NMR de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico se muestra en la figura-3.
[0056] 13C NMR (DMSO-da, 100 MHz): 5 187,42; 166,91; 141,79; 126,24; 123,40; 121,75; 120,46; 118,10; 81,61; 23,20. La 13C NMR de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico se muestra en la figura 4.
EM: 269,0 (M+-1). La LCMS de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxibut-2-enoico se muestra en la figura 6.
[0057] IR (cm-1): 3302,1; 2220,3; 1918,4; 1641,2; 1596,7; 1551,7; 1410,3; 1325,6; 1158,4; 1069,8; 969,2; 840,5 y 683,6. El IR de la forma cristalina de la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico se muestra en la figura 7.
Datos comparativos de rendimiento y pureza del producto final Teriflunomida y técnica anterior citados en la tabla.
Claims (14)
1. Proceso para la preparación de (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I,
que comprende los pasos de:
a) convertir el ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico con la fórmula V
en cloruro de 5-metilisoxazol-4-carbonilo con la fórmula IV
usando un agente de cloración;
b) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula IV con 4-(trifluorometil) anilina con la fórmula III
en un medio bifásico en presencia de una base inorgánica para proporcionar /V-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II;
y
c) hacer reaccionar el compuesto con la fórmula II con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de disolventes para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I,
en donde en el proceso no comprende un paso de aislamiento de N-(4'-trifluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida con la fórmula II.
2. Proceso según la reivindicación 1, que comprende además
d) purificar el compuesto con la fórmula I a partir de una mezcla de disolventes para proporcionar el compuesto cristalino puro (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I.
3. Proceso según la reivindicación 1, en el que el agente de cloración usado en el paso a) se selecciona de entre cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo.
4. Proceso según la reivindicación 1, en el que la base inorgánica utilizada en el paso b) se selecciona de entre carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio o carbonato de cesio.
5. Proceso según la reivindicación 1, en el que el medio bifásico utilizado en el paso b) se selecciona de entre acetato de etilo, etilmetilcetona, metilisobutilcetona, 2-metiltetrahidrofurano y agua.
6. Proceso según la reivindicación 1, en el que en el paso b) el compuesto con la fórmula II permanece en la capa orgánica, preferiblemente en la capa de metiletilcetona,
en el que, opcionalmente, el compuesto con la fórmula II en metiletilcetona se lleva al paso c) con o sin separación de la capa acuosa.
7. Proceso según la reivindicación 1, en el que la mezcla de disolventes utilizada en el paso c) se selecciona de entre metil etil cetona, metanol, metil isobutil cetona, 2-metil tetrahidrofurano, acetato de etilo y agua, y/o en el que la mezcla de disolventes utilizada en el paso d) se selecciona de entre acetonitrilo-agua, metanol-agua y etanol-agua.
8. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que el paso a) se lleva a cabo usando un agente de cloración con un disolvente hidrocarbonado aromático.
9. Proceso según la reivindicación 8, en el que el hidrocarburo aromático usado como disolvente en el paso a) se selecciona de entre tolueno, benceno y xileno.
10. Proceso según la reivindicación 8, en el que el disolvente orgánico usado en el paso b) se selecciona de entre acetato de etilo y etilmetilcetona.
11. Proceso según la reivindicación 8, en el que la mezcla de disolventes utilizada en el paso d) es acetonitriloagua o metanol-agua.
12. Proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que
el paso b) se lleva a cabo en etilmetilcetona y agua en presencia de carbonato de cesio; y
el paso c) se lleva a cabo con hidróxido de sodio acuoso en una mezcla de metiletilcetona y metanol.
13. Proceso según la reivindicación 12, que comprende además
d) purificar el compuesto con la fórmula I a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua para proporcionar (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico cristalina pura con la fórmula I.
14. Proceso según la reivindicación 1, que comprende además purificar la (4-trifluorometilfenil)-amida del ácido (Z)-2-ciano-3-hidroxi-but-2-enoico con la fórmula I, en donde la purificación del compuesto con la fórmula I comprende los pasos de:
I. diluir el compuesto con la fórmula I en forma cruda con una mezcla de acetonitrilo y agua;
ii. calentar la disolución;
iii. agitar la disolución en estado caliente;
iv. enfriar la disolución;
v. agitar la disolución;
vi. filtrar el sólido y lavarlo con acetonitrilo; y
vii. secar el sólido para obtener el compuesto con la fórmula I puro.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3028CH2015 | 2015-06-17 | ||
PCT/IB2016/053556 WO2016203410A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-06-16 | A novel process for the preparation of teriflunomide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2870205T3 true ES2870205T3 (es) | 2021-10-26 |
Family
ID=57545389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES16811119T Active ES2870205T3 (es) | 2015-06-17 | 2016-06-16 | Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10526279B2 (es) |
EP (1) | EP3310755B1 (es) |
JP (1) | JP6797839B2 (es) |
KR (1) | KR20180018697A (es) |
AU (1) | AU2016280243B2 (es) |
BR (1) | BR112017027175B1 (es) |
CA (1) | CA2989394C (es) |
ES (1) | ES2870205T3 (es) |
MX (1) | MX2017016192A (es) |
RU (1) | RU2722316C2 (es) |
WO (1) | WO2016203410A1 (es) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE634286C (de) | 1935-02-23 | 1936-08-26 | Hoffmann La Roche & Co Akt Ges | Verfahren zur Herstellung dialkylsubstituierter Amide von Isoxazolcarbonsaeuren |
US5268382A (en) | 1985-09-27 | 1993-12-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medicaments to combat autoimmune diseases, in particular systemic lupus erythematosus |
US5494911A (en) * | 1990-05-18 | 1996-02-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Isoxazole-4-carboxamides and hydroxyalkylidenecyanoacetamides, pharmaceuticals containing these compounds and their use |
WO2001060363A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A method for synthesizing leflunomide |
US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
US8389757B2 (en) * | 2008-06-05 | 2013-03-05 | Alembic Ltd. | Process for preparing teriflunomide |
CN101817798B (zh) * | 2009-02-26 | 2014-04-16 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 制备来氟米特的绿色工艺 |
WO2012110911A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphic form of teriflunomide |
WO2015029063A2 (en) * | 2013-08-30 | 2015-03-05 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorph of (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4-trifluoromethyl phenyl)-amide and process for the preparation thereof |
-
2016
- 2016-06-16 AU AU2016280243A patent/AU2016280243B2/en active Active
- 2016-06-16 EP EP16811119.3A patent/EP3310755B1/en active Active
- 2016-06-16 WO PCT/IB2016/053556 patent/WO2016203410A1/en active Application Filing
- 2016-06-16 CA CA2989394A patent/CA2989394C/en active Active
- 2016-06-16 BR BR112017027175-3A patent/BR112017027175B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-16 MX MX2017016192A patent/MX2017016192A/es active IP Right Grant
- 2016-06-16 RU RU2017145967A patent/RU2722316C2/ru active
- 2016-06-16 KR KR1020187000970A patent/KR20180018697A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-06-16 US US15/736,981 patent/US10526279B2/en active Active
- 2016-06-16 JP JP2017565042A patent/JP6797839B2/ja active Active
- 2016-06-16 ES ES16811119T patent/ES2870205T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2017016192A (es) | 2018-06-19 |
RU2722316C2 (ru) | 2020-05-29 |
AU2016280243B2 (en) | 2020-12-03 |
RU2017145967A (ru) | 2019-07-18 |
US20180170859A1 (en) | 2018-06-21 |
WO2016203410A1 (en) | 2016-12-22 |
CA2989394A1 (en) | 2016-12-22 |
EP3310755A1 (en) | 2018-04-25 |
EP3310755A4 (en) | 2019-02-27 |
BR112017027175B1 (pt) | 2022-02-08 |
JP6797839B2 (ja) | 2020-12-09 |
BR112017027175A2 (es) | 2017-12-15 |
EP3310755B1 (en) | 2021-02-24 |
US10526279B2 (en) | 2020-01-07 |
AU2016280243A1 (en) | 2018-01-18 |
JP2018517733A (ja) | 2018-07-05 |
KR20180018697A (ko) | 2018-02-21 |
RU2017145967A3 (es) | 2019-12-06 |
CA2989394C (en) | 2023-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9815789B2 (en) | Polymorphs of cabozantinib (S)-malate and cabozantinib free base | |
KR102266680B1 (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
US20180237378A1 (en) | Asymmetric Bisamidation of Malonic Ester Derivatives | |
JP6225998B2 (ja) | インドリン化合物の製造方法 | |
JP7036724B2 (ja) | ピラゾール-アミド化合物の製造方法 | |
US9688657B2 (en) | Synthesis of dabigatran | |
JP2006176515A (ja) | 結晶形態のラベプラゾールナトリウム塩。 | |
JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
ES2870205T3 (es) | Nuevo proceso para la preparación de teriflunomida | |
KR101461259B1 (ko) | 톨루이딘 화합물의 제조 방법 | |
JP2011006379A (ja) | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}(アゼルニジピン)の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 | |
JP4895230B2 (ja) | 4−スルフィニルアミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸の塩の製造方法 | |
CN102971297B (zh) | 匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法 | |
JP5188475B2 (ja) | 2−(3−ニトロベンジリデン)アセト酢酸イソプロピルの製造方法 | |
JP2009242370A (ja) | トルイジン化合物の製造方法 | |
JP3884063B2 (ja) | セフカペンピボキシルのメタンスルホン酸塩 | |
WO2023178702A1 (zh) | 莱博雷生及其中间体化合物的制备方法 | |
JP2024515230A (ja) | キノリン誘導体化合物の調製方法 | |
JP2004075616A (ja) | 4−ハロゲノ−2−(4−フルオロフェニルアミノ)−5,6−ジメチルピリミジンの製造方法 | |
WO2021241725A1 (ja) | 高純度のn-(5-メトキシ―2-フェノキシフェニル)メタンスルホンアミド及びその製造方法 | |
TW201221504A (en) | Process for the preparation of enantiomeric forms of 2,3-diaminopropionic acid derivatives | |
JPH06279358A (ja) | 4− ヒドロキシ− 2,3,5− トリフルオル安息香酸及びその製法 | |
WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
CA2875942A1 (en) | Preparation process of carboxylic acid derivatives and intermediates thereof | |
JPH10330341A (ja) | アミド誘導体の製造方法 |