CN114349690A

CN114349690A - 一种多拉韦林中间体合成方法

Info

Publication number: CN114349690A
Application number: CN202210138777.9A
Authority: CN
Inventors: 李毅; 李学海; 朱妙林
Original assignee: Gansu Haotian Pharma Tech Co ltd
Current assignee: Gansu Haotian Pharma Tech Co ltd
Priority date: 2022-02-15
Filing date: 2022-02-15
Publication date: 2022-04-15
Anticipated expiration: 2042-02-15
Also published as: CN114349690B

Abstract

本发明公开了一种多拉韦林中间体的合成方法属于化学药物中间体合成技术领域。该方法以4‑三氟甲基烟酸为起始原料，依次经过氧化、氯化并经原位酰胺化、霍夫曼降解及Balz‑Schiemann反应得到目标化合物(Ⅰ)。本发明合成方法所用原辅材料及试剂毒性小，安全而且价廉易得，所用试剂都为常规试剂，能够有效降低成本；工艺过程简单，操作方便，条件温和，极大地降低了生产上对于设备的要求；中间体及产物纯化方法简单，产品纯度高，具有极高的应用价值。

Description

一种多拉韦林中间体合成方法

技术领域

本发明属于化学药物中间体合成技术领域，涉及一种多拉韦林中间体的合成方法，具体涉及一种2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法。

背景技术

多拉韦林(Doravirine，MK-1439)，化学名为：3-氯-5-((1-((4-甲基-5- 氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-噻唑-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈，是由美国默克公司开发的新一代HIV非核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1野生株和耐药突变株都有较强的抑制活性，其活性优于现有的非核苷类药物。该药于2020年11月正式获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人。

其结构式为：

2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(Ⅰ)是合成多拉韦林的关键中间体，但其合成方法鲜有报道。迄今为止还没有任何公开发表的文献报道2-氯-3-氟-4- (三氟甲基)吡啶(Ⅰ)的有效合成方法，也没有类似合成方法可以直接借鉴。理论上，化合物(Ⅰ)可以由化合物(Ⅱ)经氯代反应得到目标化合物(Ⅰ)。

文献Org.Lett.2015,17,1353-1356报道了3-氟-4-(三氟甲基)吡啶酮(Ⅱ)的合成方法，其具体合成路线如下：

该方法以溴氟乙酸乙酯和4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮为起始原料，在锌粉和三甲基氯硅烷催化下经Reformatsky反应得到5-乙氧基-2-氟-3-羟基 -3-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯，该中间体经胺化、环合、脱水反应得到化合物(Ⅱ)。该方法虽然简短且收率较高，但是其原料溴氟乙酸乙酯为剧毒品，而且4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮无商业化供应，需要定制，价格昂贵。反应过程需使用锌粉，产生大量锌盐，难以回收处理，造成环境污染。

专利US2011/245296公开了另一条合成路线，具体路线如下：

该方法以3-氟-4-(三氟甲基)吡啶为起始原料，在甲基三氧化铼催化下经双氧水氧化得到氮氧化物中间体，该中间体在三氟乙酸酐作用下得到化合物 (Ⅱ)。该路线起始原料无商业化供应，产物需经制备色谱纯化分离。因此，也难以实现规模化生产。

发明内容

针对现有技术中存在的问题与不足，本发明的目的是提供一种路线简短，操作简便，产率较高，成本低廉的合成多拉韦林中间体的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种多拉韦林中间体的合成方法，包括以下步骤：

(1)以4-(三氟甲基)烟酸为原料，在催化剂作用下水体系中经双氧水氧化，得到4-(三氟甲基)烟酸氮氧化物(Ⅲ)；

(2)将上步得到的4-(三氟甲基)烟酸氮氧化物(Ⅲ)与氯代试剂进行氯代反应得到中间态化合物(Ⅳ)，将该中间态溶于非质子性有机溶剂后滴加至氨水或氨的非质子性有机溶剂中进行胺化反应，得到酰胺化合物(Ⅴ)；

(3)将上步得到的酰胺化合物(Ⅴ)经霍夫曼降解得到化合物(Ⅵ)；

(4)将上步得到的化合物(Ⅵ)溶于酸中，加入亚硝酸或亚硝酸盐制得重氮盐，原位与氟化试剂反应得到重氮盐化合物(Ⅶ)；

(5)将上步得到的化合物(Ⅶ)经热解反应、蒸馏纯化得到目标化合物(Ⅰ)。

该方法的合成路线如下所示：

作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述的催化剂选自钨酸钠、三氧化钼的一种或者两种的混合，其用量为4-(三氟甲基)烟酸摩尔量的0.1～10％，进一步优选为1.0～5.0％。

作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述4-(三氟甲基)烟酸与双氧水的摩尔比为1.0:1.0～2.0，进一步优选为1.0:1.2～1.5。

作为优选的技术方案，步骤(1)中，双氧水的滴加温度优选为60～100℃，进一步优选为75～90℃，保温反应温度优选为70～100℃，进一步优选为90～100℃。

作为优选的技术方案，步骤(1)中，氧化反应结束后，将反应液降温至0～ 10℃，4-(三氟甲基)烟酸氮氧化物(Ⅲ)大量析出，过滤，80℃以下干燥至水份低于0.5％，即可进行下步反应。

作为优选的技术方案，步骤(1)中，氧化反应未反应完全的4-(三氟甲基)烟酸和母液中的4-(三氟甲基)烟酸氮氧化物(Ⅲ)以及催化剂按水计投入下批次氧化反应，依次循环套用。

作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述氯代试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、三光气、Vismeier试剂中的一种或者几种的混合，优选为 Vismeier试剂；Vismeier试剂与4-(三氟甲基)烟酸氮氧化物(Ⅲ)的摩尔比为1.0:1.0～3.0。

作为优选的技术方案，步骤(2)中，氯代反应温度为50～120℃，优选为 80～100℃。

作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述非质子性有机溶剂选自C1～C5 的卤代烷烃、卤代芳烃、芳烃、醚类溶剂、乙腈中的一种或者几种的混合。

进一步，步骤(2)中，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯苯、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或者几种的混合，优选为二氯甲烷、甲苯。

作为优选的技术方案，步骤(2)中，胺化反应反应温度为-10～10℃。

作为优选的技术方案，步骤(2)中，胺化反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤后不经干燥或者80℃以下干燥后进行下步反应。

步骤(3)中，所述的霍夫曼降解反应条件为本领域中常规反应条件，例如：将酰胺化合物(Ⅴ)溶于氢氧化钠溶液中，0～5℃滴加次氯酸钠溶液，恢复室温搅拌至溶解，升温至80℃搅拌2h，降温，向反应液中加入与水不互溶的有机溶剂进行萃取，萃取出的有机相浓缩除去溶剂得到粗品化合物(Ⅵ)，经烷烃类溶剂重结晶得化合物(Ⅵ)。

作为优选的技术方案，步骤(4)中，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氟硼酸中的一种或者几种的混合，优选氟硼酸；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，所述氟化试剂选自氟硼酸、氟硼酸钠、氟硼酸钾、六氟磷酸中的一种或者几种的混合，优选氟硼酸钠。

作为优选的技术方案，步骤(4)中，化合物(Ⅵ)与亚硝酸盐和氟硼酸钠的摩尔比为1.0：1.0～2.0：1.1～2.0。

作为优选的技术方案，步骤(4)中，所述反应温度为-10～10℃。

作为优选的技术方案，步骤(4)中，反应完成后，过滤，30℃以下鼓风干燥至水份低于0.5％，即可进行下步反应。

作为优选的技术方案，步骤(5)中，所述热解反应是将化合物(Ⅶ)直接加热或者悬浮于非质子性溶剂中进行热解反应。

进一步的，步骤(5)中，所述非质子性溶剂选自石油醚、正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或者几种的混合。

作为优选的技术方案，步骤(5)中，所述热解反应反应温度为60～180℃，优选为90～120℃。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果在于：

(1)现有技术没有对2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法进行充分公开，而本发明对2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法进行完整、详细、充分地公开；

(2)本发明合成工艺中包含2-氯-3-氨基-4-(三氟甲基)吡啶，是一种广泛应用于药物、农药等活性物质合成的重要中间体；

(3)本发明方法所用原辅材料及试剂毒性小，安全而且价廉易得，所用试剂都为常规试剂，能够有效降低成本；

(4)本发明方法工艺过程简单，操作方便，条件温和，极大地降低了生产上对于设备的要求；

(5)本发明方法中间体及产物无需色谱纯化，纯化方法简单，产品纯度高，可以实现规模化生产。

具体实施方式

以下通过特定的具体实施例说明本发明的技术方案。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，而非限制本发明的范围，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例一化合物Ⅲ的合成

于反应瓶中加入1000mL纯化水,搅拌下将4-(三氟甲基)烟酸(191.1g, 1.0mol)加入反应瓶中；随后加入催化剂三氧化钼(1.5g，10mmol)；升温至 70℃，开始滴加30％双氧水，滴完后保温90℃，搅拌反应12h，TLC跟踪监测原料反应完全；将反应液降温至10℃以下，析出大量固体，过滤，滤饼用少量纯化水洗涤，60℃烘料，检测水份低于0.5％，收料，得化合物Ⅲ(182.3g)，收率88％，母液直接套用至下批反应。

实施例二化合物Ⅴ的合成

于反应瓶中加入700mL甲苯,搅拌下将自制或市售的Vismeier试剂 (128.0g,1.0mol)加入反应瓶中；搅拌下，加入化合物Ⅲ(100.0g，0.48mol)；升温至100℃，搅拌反应14h，TLC跟踪监测原料反应完全；将反应液冷却至 10℃以下，控温10℃以下，将反应液滴加到700mL 25％氨水中，保温继续搅拌2h，过滤，滤饼用纯化水淋洗，烘干，得化合物Ⅴ(85.2g)，收率79％。该中间体也可不用烘干，湿品直接进行下步反应。

实施例三化合物Ⅵ的合成

于反应瓶中加入预先配置好的10％氢氧化钠溶液(540g,1.35mol)，控温 20℃以下，加入酰胺化合物Ⅴ(100.0g,0.45mol)，随后滴加12％次氯酸钠溶液(350g,0.56mol)；滴完后升温至室温，继续搅拌反应2h,体系溶解，TLC 跟踪监测化合物Ⅴ转化完全；油浴加热至80℃，搅拌反应2h，降温至20℃以下，用盐酸调pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，有机相经干燥、浓缩后，正庚烷结晶，得化合物Ⅵ(64.6g)，收率73％。

实施例四化合物Ⅶ的合成

将化合物Ⅵ(50.0g,0.25mol)加入到100mL纯化水中，加入48％氟硼酸溶液(146.3g,0.8mol)，搅拌溶解后，冷却至0℃以下，滴加30％亚硝酸钠溶液 (19.0g,0.28mol)，保温搅拌反应1h，过滤，滤饼依次用少量纯化水、甲醇洗涤，收集滤饼，30℃以下鼓风风干，得到化合物Ⅶ(73.8g)，收率100％。

实施例五化合物Ⅶ的合成

将化合物Ⅵ(50.0g,0.25mol)加入到150mL 8M稀盐酸中。搅拌溶解后，冷却至0℃以下，滴加30％亚硝酸钠溶液(29.6g,0.38mol)，保温搅拌反应1.5h，滴加氟硼酸钠(43.9g,0.4mol)水溶液，滴完后保温继续搅拌反应2h，过滤，滤饼依次用少量纯化水、甲醇洗涤，收集滤饼，30℃以下鼓风风干，得到化合物Ⅶ(73.0g)，收率99％。

实施例六化合物Ⅰ的合成

将化合物Ⅶ(50.0g，0.17mol)置于反应瓶中，油浴缓慢加热至80℃，开始分解，继续加热至100℃，反应10min后，生成黑红色油状物。反应液冷却至室温，滴加5％的氢氧化钠溶液使反应体系pH值至9～10，加入二氯甲烷萃取。合并有机相，浓缩回收二氯甲烷，残余物减压蒸馏得化合物Ⅰ(22.7g)，收率67％，GC纯度99.1％。

实施例七化合物Ⅰ的合成

于反应瓶中加入300mL甲苯，油浴加热至90℃，分批加入化合物Ⅶ(50.0g，0.17mol)，加完后升温至100℃，继续搅拌30min。反应液冷却至室温，加入 200mL饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相，减压浓缩回收甲苯，残余物减压蒸馏得化合物Ⅰ(24.0g)，收率71％，GC纯度99.5％。

Claims

1.一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于，该方法的合成路线如下所示：

具体步骤如下：

2.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述催化剂选自钨酸钠、三氧化钼的一种或者两种的混合，其用量为4-(三氟甲基)烟酸摩尔量的0.1～10％；所述4-(三氟甲基)烟酸与双氧水的摩尔比为1.0:1.0～2.0，双氧水的滴加温度为60～100℃，所述反应的温度为70～100℃。

3.根据权利要求2所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂用量为4-(三氟甲基)烟酸摩尔量的1.0～5.0％，所述4-(三氟甲基)烟酸与双氧水的摩尔比为1.0:1.2～1.5，双氧水的滴加温度为75～90℃，所述反应的温度为90～100℃。

4.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氯代试剂选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷、三光气、Vismeier试剂中的一种或者几种的混合，氯代反应温度为50～120℃，所述非质子性有机溶剂选自C1～C5的卤代烷烃、卤代芳烃、芳烃、醚类溶剂、乙腈中的一种或者几种的混合；所述胺化反应反应温度为-10～10℃。

5.根据权利要求4所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氯代试剂为Vismeier试剂，Vismeier试剂与4-(三氟甲基)烟酸氮氧化物(Ⅲ)的摩尔比为1.0:1.0～3.0；氯代反应温度为80～100℃，所述非质子性有机溶剂选自二氯甲烷、氯苯、甲苯、二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种或者几种的混合。

6.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述胺化反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤后不经干燥或者80℃以下干燥后进行下步反应。

7.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氟硼酸中的一种或者几种的混合；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或者亚硝酸钾，所述氟化试剂选自氟硼酸、氟硼酸钠、氟硼酸钾、六氟磷酸。

8.根据权利要求7所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述酸为氟硼酸，所述氟化试剂为氟硼酸钠，所述化合物(Ⅵ)与亚硝酸盐和氟硼酸钠的摩尔比为1.0：1.0～2.0：1.1～2.0；所述反应温度为-10～10℃。

9.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应完成后，过滤，30℃以下鼓风干燥至水份低于0.5％，即可进行下步反应。

10.根据权利要求1所述的一种多拉韦林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述热解反应是将化合物(Ⅶ)直接加热或者悬浮于非质子性溶剂中进行热解反应；所述非质子性溶剂选自石油醚、正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或者几种的混合；所述热解反应反应温度为60～180℃。