CN108017586B - 一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸的制备方法，其以2，5‑二甲基吡嗪为原料，在水溶液通过控制2,5‑二甲基吡嗪与高锰酸钾的量，使2，5‑二甲基吡嗪主要发生单甲基氧化反应，再经过抽滤、滤液浓缩、调pH值、萃取，萃取液浓缩、活性炭脱色、热过滤、滤液冷却析晶、抽滤、干燥得5‑甲基吡嗪‑2‑羧酸。本发明能有效降低原料2，5‑二甲基吡嗪上两个甲基同时被氧化的副反应的发生，产品收率可达75%以上；在后处理中通过调节体系pH值，控制副产物二羧酸吡嗪钾盐的转化，产品纯度能达99.5%，已实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，属于医药中间体的制备。
背景技术
5-甲基吡嗪-2-羧酸是氮杂环类化合物，其化学结构式如下式（
）:
（
）
5-甲基吡嗪-2-羧酸作为一种重要的医药中间体，主要用于合成第二代磺脲类降血糖药格列格列吡嗪，新一代长效降血脂药阿昔莫司以及治疗结核病的有效药物2-甲基吡嗪-5-羧酸甲酯。
5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法主要有以下几种：
其一是以丙酮醛和邻苯二胺为原料，经环合、高锰酸钾氧化、硫酸酸化脱羧得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法所用原料易得、合成工艺简便，目前已实现工业化生产，但此法存在工艺路线较长，生产效率较低，产品成本高等缺点。
其二是以丙酮醛和二氨基马来腈为原料，经环合，水解、脱羧三步反应得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法工艺路线简单，转化率较高，但二氨基马来腈的合成需要高温、高压且原料剧毒，工艺条件苛刻，不适合工业化生产。
其三是以2,5-二甲基吡嗪为原料，经氯化、酰化、水解、氧化四步得5-甲基吡嗪-2-羧酸，总收率47%。该制备方法反应路线较长，产物总收率低且制备过程中有部分中间体易被氧化，使其工业化生产条件苛刻，不适合工业化生产。
其四以2,5-二甲基吡嗪为原料，通过气相催化氧化直接制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法操作简单，生产效率高，但目前所筛选出的催化剂选择性较差，会产生大量的副产物吡嗪-2，5-二羧酸，使产品收率和纯度都较低。
其五以2,5-二甲基吡嗪为原料，通过高锰酸钾在中性或碱性介质中进行一步氧化制得5-甲基吡嗪-2-羧酸。该制备方法操作非常简便，生成的羧酸以钾盐的形式溶于水中，可过滤除去不溶的副产物二氧化锰。但因原料2,5-二甲基吡嗪结构中两个甲基环境相同，而高锰酸钾氧化能力较强，易发生双氧化，有大量副产物吡嗪-2,5-二羧酸产生，导致该法产品转化率较低，不足40%。目标产物中吡嗪-2，5-二羧酸杂质含量超标，5-甲基吡嗪-2-羧酸需经多次分离提纯才能达到医药中间体级别要求，提纯过程损耗较大。
如上所述，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸的现有方法大多存在步骤长、操作复杂、收率低或产品纯度不高等不足，不适合工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的更适合工业化生产的5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
以摩尔量计，按2，5-二甲基吡嗪和高锰酸钾总量之比为2～5:1准备原料；
（1）向反应釜中加入2，5-二甲基吡嗪、总摩尔的40%～50%高锰酸钾粉末和一定量水，升温至75～95℃进行保温反应，待溶液紫色褪去后冷却降温5～10℃，加入剩余高锰酸钾粉末，再升温至原有温度进行保温反应，待溶液紫色褪去再保温反应1～3h,后降温至30℃以下结束反应；
（2）将上述反应后的混合液进行压滤,压滤后的滤液先常压浓缩，蒸掉75%-85%的滤液后，采用减压蒸馏至干，收集蒸出滤液作后续循环使用；
（3）向步骤（2）蒸干的反应釜中加入一定量水，后加热升温至45～55℃充分溶解蒸干产物；
（4）用1+1硫酸调节上述溶液pH至2.5，在45～55℃下采用丁酮萃取至少2次,合并有机相，并静置18～24h分离出上层有机层；
（5）将有机层常压脱溶至干，后加水并加热溶解并抽滤，抽滤后的滤液冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
作为本发明的进一步改进：步骤（1）中所述水的用量为原料2，5-二甲基吡嗪总质量的10～15倍。本发明步骤（1）中水的加入量需要考虑以下几方面：
水需要保证一定量，使基本原料2，5-二甲基吡嗪和高锰酸钾粉末能充分溶解；
水需要保证一定量，在（2）步骤使水与2，5-二甲基吡嗪加热形成共沸混合物，将2，5-二甲基吡嗪在较低温度下顺利蒸出回收。
水的加入量若太多，主原料2，5-二甲基吡嗪的浓度太低，微观上2，5-二甲基吡嗪分子与高锰酸钾分子碰撞的几率变小，会使反应速率急剧下降，影响产品5-甲基吡嗪-2-羧酸的转化率；
水的加入量若太多，会增加反应釜的负荷，降低生产效率。
作为本发明的进一步改进：步骤（1）所述保温反应温度为80-92℃。本发明在保证原料2，5-二甲基吡嗪大大过量于高锰酸钾的前提下，两个甲基同时被氧化的可能性大大降低。因此，本发明保温反应时，温度可以提高至80～92℃。在此温度下反应，主反应速率更快，更容易控制。
作为本发明的进一步改进：步骤（1）所述保温反应时间为1～2h。因本发明氧化反应温度提高至80～92℃，主反应速率加快，因此保温反应时间仅需1～2h，单甲基氧化反应即可完成。
作为本发明的进一步改进：步骤（2）所述混合液中2,5-二甲基吡嗪约含6%～10%，向步骤（2）中所述的蒸出滤液中加入一定量的2,5-二甲基吡嗪，使其2,5-二甲基吡嗪含量达6%～10%，可再次直接向溶液中加入一定量高锰酸钾粉末，再次发生单甲基氧化，制备5-甲基吡嗪-2-羧酸。因采用高锰酸钾固体投料，使得反应液的量不会增加，5-甲基吡嗪-2-羧酸的收率、质量也不受影响，因此该混合液回收后可实现无限制循环套用，且无反应废液排放。
本发明的制备方法中，步骤（1）中所述2，5-二甲基吡嗪所投入摩尔量与高锰酸钾所投入的总摩尔量关系为2～5:1，要保证2,5-二甲基吡嗪的投加量大大过量，这是此制备工艺的关键。
本发明的制备方法中，2,5-二甲基吡嗪与高锰酸钾反应生成5-甲基吡嗪-2-羧酸的主反应式如下：
由此可看出，理论上反应掉1摩尔2，5-二甲基吡嗪需要消耗2摩尔高锰酸钾,目前文献报道的高锰酸钾氧化法制备5-甲基吡嗪-2-羧酸，高锰酸钾的加入量都是在2，5-二甲基吡嗪2倍的基础上再过量少许。在此物料配比下即使高锰酸钾采用滴加或分批加入，产物5-甲基吡嗪-2-羧酸的转化率都较低，在40%左右。从原料2，5-二甲基吡嗪结构分析，该结构中两个甲基的化学环境完全一致，高锰酸钾作为强氧化剂若在反应体系中摩尔量较多，在一个甲基被氧化的同时，另外一个甲基也容易被氧化生成二羧酸吡嗪副产物。这是目前文献报道的高锰酸钾氧化法制备5-甲基吡嗪-2-羧酸转化率较低的主要原因。
在本发明2，5-二甲基吡嗪所投入摩尔量与高锰酸钾所投入的总摩尔量关系为2～5:1，保证2，5-二甲基吡嗪大大过量。一方面，反应体系中由于有相对较多的2,5-二甲基吡嗪存在，对5-甲基吡嗪-2-羧酸深度氧化能起到很好的抑制作用；另一方面，高锰酸酸钾投入量的减少，能使原料2,5-二甲基吡嗪以发生单甲基氧化为主。
在上述制备方法中，步骤（1）所述高锰酸钾分两次投加，第一次高锰酸钾固体粉末的投加量为高锰酸钾投加总质量的40%～50%。高锰酸钾若采用滴加方式加入，在一定程度上可以抑制双氧化副反应，但主反应的反应速率太低，不宜采用。高锰酸钾若一次性加入，两个甲基同时被氧化的几率会大大增加。本发明采用分两次加入高锰酸钾，且第一次高锰酸钾固体粉末的投加量为高锰酸钾投加总质量的40%～50%。此分次加料方式既降低了高锰酸钾在反应体系中的浓度，抑制了双氧化副反应的发生，又能保证反应体系中高锰酸钾浓度在一定范围，使原料2,5-二甲基吡嗪结构中一个甲基顺利被氧化。
在上述制备方法中，步骤（4）用1+1硫酸调节pH至2.5。因为步骤（1）结束后，主产物5-甲基吡嗪-3-羧酸和副产物2,5-吡嗪二羧酸都以钾盐的形式溶于水溶液，用硫酸调节体系pH值至2.5能使产品5-甲基吡嗪-3-羧酸钾盐酸化后被丁酮萃取提出；而副产物2,5-吡嗪二羧酸钾盐因结构中含有两个羧酸基，体系pH为2.5时酸度不够，其仍以钾盐的形式溶于水相，从而与主产物分离。产品2,5-吡嗪二羧酸的结构、极性与副产物5-甲基吡嗪-3-羧酸都非常相似，难以在后续工艺中分离除去，因此调节体系pH值的点控制在2.5是保证产品纯度的关键。
本发明的技术效果：
本发明采用高锰酸钾一步氧化2，5-二甲基吡嗪合成5-甲基吡嗪-3-羧酸。为避免成5-甲基吡嗪-3-羧酸的进一步氧化（副反应),采用原料2，5-二甲基吡嗪大幅过量于高锰酸钾的办法，提高了2，5-二甲基吡嗪单甲基氧化的选择性；同时利用2，5-二甲基吡嗪与水能共沸的特点，采用蒸馏的方法回收溶液中过量的2，5-二甲基吡嗪，得到含2，5-二甲基吡嗪的水溶液，该水溶液可无限制循环套用，用于制备5-甲基吡嗪-3-羧酸，降低了生产成本，且无反应废液排放。在后处理中，本发明通过将体系pH值的点控制在2.5，使副产物2,5-吡嗪二羧酸与主产物5-甲基吡嗪-3-羧酸分离，大大提高了产品质量，经过一次重结晶后，产品纯度可达99.6%，杂质2,5-吡嗪二羧酸的含量≤0.2%。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
在装有回流冷凝器的1L反应瓶中，加入水500ml、2，5-二甲基吡嗪40g，370mol、高锰酸钾9.8g,62mol,升温至90℃，于90℃保温1h，溶液紫色褪去后冷却降温到80℃，再加入9.8g,62mmol的高锰酸钾，缓慢升温到90℃，在90℃保温1h，溶液紫色褪去再保温1.5h,降温至20℃；压滤,滤渣用25ml水清洗，合并滤液；合并后的滤液先常压浓缩，蒸出80%的滤液后，改减压蒸馏至干；蒸出滤液约500g，其中含2，5-二甲基吡嗪32g；
向蒸干的反应瓶中加水30ml，升温到48℃，充分溶解；采用1+1硫酸1.2Kg调溶液pH至2.5，在48℃下用丁酮(160ml×3)萃取3次,合并有机相，后静置22小时，分去下层水层，上层有机层则常压脱溶至干，再加水20ml加热充分溶解，趁热抽滤，滤液冷却到0℃，结晶，抽滤，烘干得粗品9.1g。再用无水丁酮精制，得淡黄色结晶性粉末5-甲基吡嗪-3-羧酸8.2g，收率80.4%，纯度99.6%。
向500g蒸出滤液中补加8g 2，5-二甲基吡嗪，采用上法添加固体高锰酸钾制备5-甲基吡嗪-2-羧酸，收率、质量不受影响，并可连续套用。
实施例2
在装有回流冷凝器的100L反应釜中，加入水50kg、2，5-二甲基吡嗪60mol、高锰酸钾12mol,升温至85℃，于85℃保温1.2h，溶液紫色褪去后，冷却降温到80℃，再加入高锰酸钾12mol，缓慢升温到85℃，于85℃保温1.2h，溶液紫色褪去再保温2h,降温至25℃；压滤,滤渣用2.5 kg水清洗滤饼，合并滤液后先常压浓缩，蒸出85%的滤液后改减压蒸馏至干；蒸出滤液50kg，其含2，5-二甲基吡嗪5.3kg；
向蒸干的釜中加水3kg，升温到50℃，充分溶解；用1+1硫酸约1.2Kg调pH至2.5，于50℃下用丁酮(16Kg×3)萃取3次,合并有机相；将有机相静置20小时，分去下层少量水层，上层有机层在常压脱溶至干，加入2kg水后加热溶解，趁热抽滤，滤液冷却到0℃，结晶，抽滤，烘干得粗品1.4kg；再用无水丁酮重结晶，得淡黄色结晶性粉末5-甲基吡嗪-3-羧酸1.2Kg，收率78.4%，纯度99.3%。
实施例3
在装有回流冷凝器的500L反应釜中，加入水250kg、2，5-二甲基吡嗪20kg、高锰酸钾4.0kg,升温至82℃，于80℃保温1.6h，溶液紫色褪去后冷却降温到76℃，再加入高锰酸钾4.0kg，缓慢升温到82℃，于82℃保温1.6h，溶液紫色褪去再保温2.5h,降温至22℃；压滤,滤渣用12kg水清洗滤饼，合并滤液；合并后的滤液先常压浓缩，蒸出水与吡嗪溶液（回收套用），蒸出约82%后，改减压蒸馏至干；其中蒸出滤液250kg，含2，5-二甲基吡嗪17kg；
向蒸干的釜中加水15kg，升温到52℃，充分溶解；后抽到中和釜中，用1+1硫酸约6Kg调pH至2.5，于52℃下用丁酮(80Kg×3)萃取3次,合并有机相；将有机相静置24小时，分去下层少量水层，上层有机层常压脱溶至干，再加水10kg加热溶解，趁热抽滤，滤液冷却到0℃，结晶，抽滤，烘干得粗品3.6kg；用丁酮重结晶，得淡黄色结晶性粉末5-甲基吡嗪-3-羧酸3.2Kg，收率81.6%，纯度99.4%。
显然，上述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (5)
1.一种5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备方法，其特征在于，经下述步骤制成：以摩尔量计，按2，5-二甲基吡嗪和高锰酸钾总量之比为2～5:1准备原料；
（1）向反应釜中加入2，5-二甲基吡嗪、总摩尔的40%～50%高锰酸钾粉末和一定量水，升温至75～95°C进行保温反应，待溶液紫色褪去后冷却降温5～10°C，加入剩余高锰酸钾粉末，再升温至原有温度进行保温反应，待溶液紫色褪去再保温反应1～3h,后降温至30°C以下结束反应；
（2）将上述反应后的混合液进行压滤,压滤后的滤液先常压浓缩，蒸掉75%-85%的滤液后，采用减压蒸馏至干，收集蒸出滤液作后续循环使用；
（3）向步骤（2）蒸干的反应釜中加入一定量水，后加热升温至45～55°C充分溶解蒸干产物；
（4）用1+1硫酸调节上述溶液pH至2.5，在45～55°C下采用丁酮萃取至少2次,合并有机相，并静置18～24h分离出上层有机层；
（5）将有机层常压脱溶至干，后加水并加热溶解并抽滤，抽滤后的滤液冷却至0°C，结晶，抽滤，烘干得5-甲基吡嗪-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述水的用量为原料2，5-二甲基吡嗪总质量的10～15倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述保温反应温度为80-92°C。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述保温反应时间为1～2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，向步骤（2）中所述的蒸出滤液中加入一定量的2,5-二甲基吡嗪，使其2,5-二甲基吡嗪含量达6%～10%，再加入高锰酸钾粉末发生单甲基氧化制备5-甲基吡嗪-2-羧酸反应。
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