TW211558B - - Google Patents

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Description

2ΐ1ΰί>3 Α6 Β6 五、發明説明（1 ) 若干異噁唑-4-羧鼯胺之裂法在文猷上（德國專利 2,524,959;德國專利 2,655,099;德國專利 3,405,727 )己经描述過。 由歐洲專利說明書13,376得知5 -甲基異噁唑-4-羧酸-(4 -三氣甲基）苯胺，由於其藥理性質，可使甩作為抗 風庭藥，抗發炎藥，解熱藥及鎮痛藥，而且被用於治療 多發性硬化。其中也描述此化合物之製法。 頃發現化學式I之異噁唑-4-羧醛胺及化學式la之羥 次烷基氡基乙甦胺及其互變異構型lb,具有抗腫廇活性 。許多己知抗腫瘤劑於治療期間會引起噁心，喔吐或腹 瀉副作用，其也使得必需在醫院作藥物治療。此外，這 些藥劑也改變其他身皚细胞之生長速率，因此導致産生 之症狀例如：頭髮脱落或貧血。在人及動物，用化學式I 之化合物治療時，不可能觀察到這些症狀。與目前己知 之细胞毒抗癌剤大大不同，這些’活性化合物没有損害免 疫糸统之性質（Bartlett, Int. J. Inmunopharmac., 1 9 8 6，§:1 9 9 - 20 4 )。當人韹之防禦糸统不受損害而腫廇 細胞無法生長時，打開了踵廇治療之新穎途徑。令人驚 訝地是許多腫廇细胞披這些活性化合物抑制，而免疫糸 统之細胞例如：T淋巴细胞則只於高至50倍更高之滠度 下，才披抑制。 (請先閱請背面之注竞事項再填穽本頁) •复· •打· •痒. 中理 其生 少其 至’ 之當 ~f - I 適 及若 la或,\ I 及 式型 學溝 化異 用證 使立 於之 «3 七匕 4fl 偽可 明其 發’ 本物 以合 所化 經濟部中央標準局印义 2 A 6 B6 五、發明說明（2 ) 上可耐受鹽類之至少其中之一^合物，供裂備治療癌症用之藥 .劑。 Η 〇 W C - Ν R、 〇 II NC - CH - C - Ν R-
IT
\ C
Rc (I)
R 7〆 〇 (lb) 0 R·
NC - C 〇 -ί - < R 1! 、 η/ R7 C 、 、OH R (la) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁 k. 其中 R 1 是 是 經一;::''部中央標--局印裝 a ) Μ b) 具1〜6姮碩原子之烷基-, c) 具1〜4® 5Κ原子之烷基，被下列基單取代或多 取代者 1 )鹵素例如：氬，氣，溴或硝， d) 苯基， a )氫 b)具1〜4値碩原子之烷基， C)苯基- (Cl -C2 )-院基，尤其〒基， d)具2〜3膣碩原子之烯基， a)單，二或三環之具3〜13値碳原子及1〜4値選 .訂· •線· -4 A6 B6 五、發明説明（3 ) 自包括氣，硫及氮雜原子之不飽和雜環基，其中雜 原子最多有1個不是氮，在環糸中，未披取代或被 下列基單取代或多取代者 1) 鹵素例如：氟，氛，·误或碘， 2) 具1〜3碹碩原子之烷基， 3) 具1〜3值δ哀原子之烷基，披下列基單取代或 多取代者 3.1鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 4) 具1〜3個碩原子之烷氧基， 5) 具1〜3個碩原子之烷氣基，披下列基單取代 或多取代者 5.1鹵素例如：氣，氣，漠或確， 6) 硝基， 7) 羥基， - 8) 羧基， 9) 胺甲屘基， 10 )氧基， b )化學式I之一基， (請先閱讀背靣之注意事項再填寫本頁) _襄· .訂· •線. R6
經濟部中央標準局印- -5 - 甲 4(210X 297 公,¾) 經濟部中央揉準局印災· A6 B6 五、诠明説3月（4 ) 式中R4, R5及R6可為相同或相異並且是 1 )氫， 2) 具1〜3痼碩原子之烷基， 3) 具1〜3傕碩原子之烷基，被下列基單取代 或多取代者 3.1鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 4) 其中R4是氫且Rs及R5 —起與化學式I之 苯琛，形成一萘琛， 5) 其中R4是氫且Rs及Re形成一亞甲二氧基， 6) 具1〜3姮碩原子之烷氧基， 7) 具1〜3値磺原子之烷氧基，披下列基單取 代或多取代者 7.1鹵素例如：氣，氛，溴或碘. 8) (Ci_ _匚3 )-院雜基I. 9) ((^-C3) -烷筠基，被下列基單取代或多 取代者 9.1鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 1 0 )鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 1 1 )硝基， 1 2 )氣基， 1 3 )羥基， 14) 羧基， 15) (Ci -Cs )-院辑監基， (請先閱請背面之注意事項再填"本頁) •装. .打…：\ .線· -6 - A 6 B6 經-部中央捃準局印义. 五、發明説明（5 ) 16) 烷氧羰基，在烷基鍵上具1〜3個磺原子者， 17) 苯甲醛基， 18) 苯甲醛基，披下列基單取代或多取代者 18.1鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 18.2(Ci _C3 )_院基， 18.3(Ci _C3 )_院氧基， 19) 苯基 20) 苯基，被下列基單取代或多取代者 20.1(Ci _C3 院氧基， 20.2鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 20.3(C：l -C3 )_ 院基， 2 1)苯氣基， 22)苯氣基被下列基單取代或多取代者 22.1(Ci -C3 )-烷氧基被下列基單取代或 多取代者 22. 1.1鹵素例如：氣，氯，溴或碘， 22.2鹵素例如：氣，氯，溴或碘， 22.3((^-C3) -烷基，被下列基單取代或 多取代者 22. 3.1鹵素例如：氣，氨，溴或碘， c )化學式I之一基 -(C Η 2 ) a - C 0 0 R 10 ( I ) 式中R ω是 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •打---- .線. -7 - 五、發明説明（6 ) A 6 Β6 1 )氫 2)具1〜4®碩原子之烷基， η是1〜12之整數， d) R2及R3 —起舆其鍵接之氮，形成一被下列基 取代之4 -元至9 -元琛1)羰基在郯接至氮原子之破原子上， e) R2及R3 —起舆其鍵接之氮，形成一化學式IV 之5 -元至6 -元環
N
W (IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. D -CH 厂， 2) -ch2-ch2- 3) 1 f ch3 4) 1 c2h5 5) -CH2-CH-f 1 1 OH 6) —CH2-0- 7) —CH2-S — 或 •訂· 經濟部中央榇準局印- 7 是a )氫 b)具1〜17個碳原子之垸基， 甲 4(210Χ 29了公;ϋ) 2ti似 A6 B6 五、發明説明（7 ) c) 具1〜3値碩原子之烷基，被鹵素例如：氣，氛 ，溴或碘單取f戈或多取代者， d) 苯基- (Ci -C2 )-烷基，尤其苄基； R 8 是a)氫， b) 甲基， c) 具2〜3値碩原子之烯基 這些化合物中，以化合物5 -甲基異噁唑-4-羧酸（4-三氣甲基）苯胺（化合物1)及N- (4 -三氣甲基）-2-氡基-3-羥基-丁烯藍胺（化合物2)較佳。 化學式I之化合物的適宜生理上可耐受鹽類是例如： 鹾金屬，鹼土金屬及銨鹽包括那些有機銨鹼。 具有3〜13値碩原子之單琛，二琛或三琛不飽和雜琛 包括例如：喀吩基，吡啶基，嘧啶基，吡阱基，噠阱基 ,咪唑基，喀唑基，喀唑啉基，視唑基，喀二唑基，苯 並噁唑基，苯並咪唑基，ΪΊ啉基，吡唑基，吖啶基，P引 基，四唑基或吲唑基。 經濟部中央標準局印¾ {請先«I讀背面之注意事巧再填^本頁) 化學式I之化合物及其生理上可酎受鹽特別適於治療 許多的癌症。特別被這些化合物抑制之癌的類型包括例 如：白血病，尤其Τ及Β細胞類型之慢性白血病，淋巴 结癌柄如：Hodgkin氏或非Hodgkin氏淋巴瘤，癌_，肉瘤 或皮奋癌。活性化合物可單獨使用.例如：呈徹包瘳形 式，與另一種混合或與適宜铺肋劑及/或賦形劑混合使 周。 -9 - A 6 B6 五、發明説明（8 ) 化學式I , I a或I b之化合物是以已知方法（德固專利 2,524,959;德國專利 2,655,009;德國專利 3,405,727 :德固專利2 , 5 2 4 , 9 2 9 ;德國專利2 , 5 5 5 , 7 8 9 ;德國專利 2,557,00 3)製備之。 化學式I, la或lb之化合物可藉下列方法製備之： a)令化學式V之化合物
•L (V) 0 R 式中X是鹵素原子，較佳氮或溴，且R1 具有化學式 I所示之意義者， 舆化學式VI之胺反匯
VI 式中R2及R3具有化學式I所示之意義者， b )化學式IV之化合物,6 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙· R1·
R 5 R* 經-部中央捃準局印匁 式中R 1是（C丄-C 4 )-烷基且R 4 , R 5及R 6具有化學 式I中所示之意義者，在有撻溶劑中，權宜用至少等 -10- 五、發明説明（9 ) A 6 Β6 克分子數量的羥基肢處理，或 c) 令化學式V之化合物，其中X及R1具上述意義者， 與化學式VT1之一级脂族胺反應 Η 2 Ν- (CH 2 ) π - C 0 0 R 10 ( VD ) 式中η及Rii3具化學式I中所示之意義者，或 d) 令化學式V之化合物， 其中X及R1 具上述意義者，與化學式VI之内藍胺反 m |-(CH2)
H-N (VIII) Ο 式中a是1〜6之整數，或 )令化學式V之化合物， 其中X及R1具上述意義者，與化學式K之胺反應，
X 者 義 意 之 示 所 中 Ti 式 學 化 有 I 具 式 y 學 中 化 式或令 0 反 下 在 存 之 劑 性 鹼 在 物 合 化 之 成 生 ................................I .................¾..............................打..…二...................線 (請先閔讀背®之注意事項兵填寫本頁 物 合 化 。穎 物新 合之 化 I 應式 對學 之化 b ΛΖ I S 或關 Ia又 式明 學S 化本 Μ濟部中央掠準局印¾ 甲 4(210X 2n'^) A6 B6 五、發明説明（10) ο »
受 酎 可 上 理 生 其 當 適 若 或 / 及 型 構 異 韹 立 之 可 ，中 其S其 是 如 例 素 ，卜一 0 0 氫具具者1)苯 \—/ \—/ )/ )/ a b c d 代 取 多 或 代 取 單 基 列 下 披 基基 烷烷 之之 子子 原原 值 値 6 4 或 溴 氛 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) .訂- 是
基 烯 之 子 原 {1 3 2~基 氫具苄 a b C 是 •綠. 經濟部中央揉準局印装 如 , 例 基 袤 啶氫卤 者 代 取 多 或 代 取 單 基 列 下 被 碘 或 溴 氛 氣 A 6 B6 五、發明説明（11) 3) 硝基， 4) 具1〜3値碳原子之烷基， 5) 具1〜3値碩原子之烷氣基， b)化學式I之一基，
Rc R' (II)
R 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印乂 式中R4, Rs及R6可為相同或相異並且是 1) 鹵素例如：氣，氣，溴或碘， 2) 硝基， 3) g , 4) 苯甲屘基，被下列基單取·代或多取代者 4.1鹵素例如：氣，氛，溴或碘， 4 . 2甲基， 4 . 3甲氣基， 5) ((^ -C3 )-烷氧基，被下列基單取代或多取代者 5.1鹵素，例如氣，氣，溴或碘， 6) ((^ -C3 )-烷基，被下列基單取代或多取代者 6.1鹵素，例如：氬，氨，溴或碘， 7 )羥基， 8)烷磺藍基，在烷基鐽上具1〜3個碩原子者， •装· •線. -13- 五、诠明説明（12) A 6 B6 9)其中R4是氫且Rs及R6 —起形成一亞甲二氧基. 10 )氡基， 11) (Ci _C3 )_ 院頸基， 12) 苯甲藍基， 13) (Ci _C4 )_ 院基， c)嘧啶基，被下列基單取代或多取代者 1)具1〜3痼碩原子之烷基， d )吲基， e )吲哚唞基， 本發明又関於化學式la或化學式lb之新穎化合物 0 . R« y NC - C - C - 3 (請先閱請背面之注意事項>丹填寫本頁)
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R 8 (la:
R 7'
OH NC — ΪΗcv 〇 II C - N- ,R'
Rc .訂·
O 經濟部中央標準局印- 其可能之立證異構型及/或 之發類，其中R3 , R7及R a )其中R 7是 1 )氫 2)具1〜4値碩原子之烷基 其中R θ是 (lb) 若適當，其生理上可酎受 基是下列意義者 14- •線· 甲 4(210X 29了公沒） A6 B6 五、'發明説明（1])1)氫， 代 取 單 基 列 下 ， ,0 具 基R3基基 1 2 甲中笨苯 2 2 2^12 是 者 代 取 多 氣 0 或 3溴 如 例 素 ， 鹵者 被代 ，取 基多 烷或 之代 子取 原單 碩碘 0 中具氫 ) ) 其 1 2 是 基 烷 之 子 原 碩 傾 4 是 (請先閲讀背*之注意事項再填穽本頁) 參 经濟部中央標準局印父. 基 烯 之 子 原 碩 被例 y 披被 値 ,,素1 ,, 8 ，~31 基基 ® 具基基 R8，基 2R3啶啶 12® 唑 中氫甲具中吡吡 22 嘧喀 123WN12 3 4 取氛之者列 單 ，子 2 下 基氣原如及 列：碩代2) 下如値取如 3 者 代 ， 取碘 多或 或溴 代 ， 者 . 代 基 取 乙 ，基 •打· .線. A 6 B6 五、诠明說明（14) 4.1烷氧羰基，在烷基鐽上具1〜3個碩原子者， 者者 \—y VI/ 2 2 , 如如者 代代2) 取取如 披被代 基 ,，取 列 基基被 下 唑唑， 被 喀昧基 ，， 並.並Ϊ5基基 1 苯苯吲苯苯 9 \i/ \»7. \1/ \—/ \ly 5 6 7 8 9 屆代鹵如氣 ^ ^ 1 1 多 1 具或 cr 代 取 單 基 列 下 者被 代 ， 取基 多氣 或烷 代之 取子 單原 碘 或 溴 ， ，碘 氯或 -溴 氣 , : 氣 如 ， 例氣 素 : 或溴基氣氧單 代，烷烷烷碘 取氣之之之或 -II，子子子溴 g-氣原原原 ， 列：碩碩碩氣 下如傾痼茴 ， 基 ， ，柔1 1 1 : 基基鹵具具具如 例二 -11^123 4 素甲基甲甲 6666 齒亞睹苯苯 9999 者 代 - 取碘 多或 例代 素取 卤多 被或 . , 代 基基取 {請先聞讀背面之注意事續兵填寫本|1_) 者 •線· 經濟部中央標S一-局印¾ 者 代 取 多 或 代 取 單 基 列 下 披 ,，基 基基氧 羧羥苯 A 6 B6 經濟部中夬標準局印- 五、诠明説明（15 ) 9.9.1鹵素例如：氩，氛，溴或碘， 9.9.2具1〜3個磺原子之烷基，披鹵素例如 :氣，氯，溴或碘單取代或多取代者， c)其中R 7是 1) 氫， 2) 具1〜4値碩原子之烷基， 其中R 8是 1) 氫， 2) 甲基， 其中R 3是 1 )化學式B之一基 -(CH2 )4 -COOR10 其中R ω是 1 . 1 氫 - 1.2具1〜4値磺原子之烷基， η是1〜8之整敦， d )其中R 7是 1 )氫， 2)具1〜4値碩原子之烷基， R8及R3, —起與其鐽接之氮，形成一4 -元〜9-元環 ，被下列基取代者 2.1羰基，其碳原子郯接至氮原子者， 或 -17- (請先閔讀背面之注意事項兵填寫本頁' •裝. •訂. •綠· 甲 4(210Χ 297 公,¾) 2ii〇u3 A 6 B6 五、'發明説明（16 ) R8及R3 , —起與其鍵接之氮，形成一可被具1〜3 经濟部中央標準局印裝 及於 或包生劑要 片液缓，，的糖，醇 毎中 物罔 \ 或及藥需 衣浮物劑劑及他物元 ，其 合造 及劑受之若 糖懸合形滑提其生一 藥少 化製 物藥接劑， ，，化賦潤可及衍及 投至 穎供 合之可助藥 劑劑性：或劑醇其水 位物 新- 化成上輔投 粉酏活如劑肋糖及菌 單合 。之一 一组藥他腸 ，，成例流輔露素無 量化 ilIb之 中所製其直。劑漿製劑助之甘維 ·· 劑之 啶或中 其 一上或，佳粒.糖可助，用，缒如 以 I 吡la其 少之加 \ 部較： ，-tt輔劑使糖，例 並式 氫 ，少。至中種及局藥如劑且用張常乳扮劑 位學 六 I 至劑之其一劑 ，投例拴並慣膨通 ，葑溶 單化 之式之葵 I 少中釋 口服式，液甩，。鈦，及 量之 代學頚之式至其稀绖 口形剤溶使劑劑化謬醇。劑量 取化鹽病學之少，可以劑袋射中蔆溶氣明二油成劑 基用受濃化頚至劑劑，製謬注造塗增二 ，乙甘裂種 烷使耐風由鹽物形藥榘韹} 可裂，或，白聚 ·· 是某 之於可療於受合賦之投液澉或其劑劑镁蛋，如佳含 子關上治關耐化之明腸或丨劑在合甜酸乳油例較包 原也理或tfc可性受發绖韹，滴-粘致碳，物，劑位 碩明生 \ 明上活耐本非固劑，劑，，：石植P製單 値發其及發理些可 S 可宜片劑製劑割如滑及元藥量 本或防本生這上根也適，乳之散味例，物多 e 劑 \ 預 其含理 ， 劑，釋崩調是類動或· 一 {請先«1請背面之注意事項再填¾本頁) A 6 B6 五、發明説明（17 ) 之一及/或其生理上可 性组份。就固證劑量單 糖衣片劑或拴劑，此劑 10〜50毫克。 就羅患白血病之成人 式I之化合物及/或其生 定-就口服投藥而言， 合物，較佳约25〜100 高或較低毎天劑量也可 劑量之形式或以幾値較 给藥而且也可於待別間 最後，化學式I之化 至少其中之一也可與其 腫廇劑，免疫球蛋白， 一起調配，供製造上述 耐受鹽之至少其 位而言，例如： 量可高逹約3 0 0 (7 0公斤）之治 理上可耐受鹽在 顯示毎天劑量约 毫克。可是，於 能是適當的。毎 小劑量單位之形 隔，葙亞個別劑 合物及/或其生 他適宜活-性化合 單株抗韹，免疫 竪藥劑型。這些 中之一，作為活 片劑，謬裒劑， 毫克，惟較佳约 療而言-依化學 人韹中之活性而 5〜300毫活性化 某些情況下，較 天剤量可以値別 式，藉單一投藥 量之多次投藥給 理上可耐受盈之 物例如：其他抗 剌激劑或抗生素 化合物也可伴隨 (請先聞讀背面之：;-意事項再填寫本" .¾. •打：： 經濟部中央標準局印父. 輻射综治療投藥。 葵理試驗及结果 活證外細胞培養增生試驗使用作為化學治療劑之活性 試驗。 賁施例1 增生試驗
Clicks/RPMI 1640培養基（50:50)包含1-麩醛胺，不 -19 11〇〇3 A 6 B6 五、發明說明（18) 含任何NaHC03 ,呈粉末形式，取1〇升（Se「〇-iaed, Biochrom, Berlin, FRG)溶於9升經2次蒸踏之水中，並 且無菌過濾至900毫升瓶中。 洗滌培養基 900毫升基礎培養基使用9.5毫升7.5%強度碩酸氫鈉 水溶液及5毫升HEPES (N-2 -羥乙基-六氫吡哄- H- 2-乙 院攝酸（Gibco, Eggenstein， FRG)缓衝。 工作培養基 900毫升基礎培養基加19毫升HaHC03溶液（7.5%; 10 毫升HEPES溶液及10毫升L-麩S胺溶液（200mM))。 培養基供分裂素（mitogen)引發淋巴細胞增生用。 裂備含1%熱失活（30分鐘，56它 胎牛血清（FCS)之 工作培養基。 腫廇細胞培養基 · 為了保存腫瘤細胞及雜種瘤細胞，製備含5 % FCS之工 作培養基。 細胞株之培養基 為了保存細胞株，將9 0 0毫升工作培養基與1 0 % F C S , 1 0毫升N E A (非必要胺基酸）溶液（G i b c 〇 ) , 1 0毫升丙頭1 窗納溶液（1 0 0 m M , G i b c 〇 )及5毫升1 0 _ 2 H颈基乙醇混
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁V -¾. .訂· .線 蛭濟部中央掠準局印装 Η 成 完 及 備 製 的 胞 細 脬 之 生 增 胞 细 巴 發 引¾ 裂 。分 合‘供作 A6 B6 2ii〇b3 五、發明説明（19) 小白鼠藉頸脱位殺死並且於無菌情況下取出脾臟。將 脾酲在80”篩眼”之篩孔寬度的無菌篩網上弄碎並且使用 塑謬注射器（10毫升）之柱塞，小心地轉移至含工作培 養基之培養皿中。自此脾細胞憨浮液去除红血球，混合 物於室溫用非正規振盪，在低彦0 . 1 7 Μ氛化銨溶液中培 養约1分鐘。在此期間红血球溶解，而淋巴细胞之成活 力及反應性則未受影銎。離心（7分/ 3 4 0 g )之後，溶 解産物丟棄，细胞洗2次，然後溶在値別試驗培養基中。 分裂素引發之淋巴细胞增生 得自雌性HMR[小白E之5X 10s完成工作之脾細胞，以 每林200徹升試驗培養基與各種不同分裂素及裂劑一起 ,用吸管吸入平底徹效價板中。使用下列分裂素及製劑 (請先«I讀背面之注意事項再填英本芄) .装· 这濟部中央標準局印兌 白升lb[(e( 蛋毫al素ew 球 \[c血ok 豆克耱凝(P c 刀徹多物陸 度伴12脂植商 濃 ο 5 η ο
\1/ A V Γ e 升液 毫溶 \ 備 克儲 nIV/0 .打. 素 裂 分 或 1L 物 合 化 昭1 對每 負 〇 。胞 组细 照的 耳對中 莫正基 徹為養 .1作培 ο義之 5,定素 ο 組裂 , 的分 1劑加 5,製添 2 無無 及割 素裂 裂有 分含 加在 添是 組 二之 % 5 \ \ 升 V ^ 7 5 3 2 於加 〇 添 次胞 4 細 驗此 試於 度 -濃後 割之 製時 有小 所48 用養 度培 蒺下 素碳 裂化 分氣 •綠· Γ Α6 '__ Β6 五、發明説明（2 0 ) 具有0.25W Ci / ίί (9.25Χ 103 Bq)之活性的3 Η胸腺嘧 啶核ff。於相同條作下，再培養1 6小時。為了評價此試驗 排次，細胞藉由細胞牧成裝置（Flow Laboratories), 收集在濾纸上，未併入胸腺嘧啶核甘者則收集在分開之 廢瓶中。濾紙乾燥後，壓出並且與2毫升閃爍劑 (Rotiszint 22, Roth) —起添加至管形瓶中，然後冷卻 至4t),再維持2小時。在/3計數器（Packard, Tricar b 460c)中測數披這些细胞併入之放射活性的量。 供增生試驗之腫廇细胞及細胞株的製備 在此試驗中使用之腫廇細胞或細胞株得自在對數生長 相之主原種，用洗滌培養基洗2次並且懸浮在適當培養 基中。 增生試驗之進行及評價 增生試驗是在圓底澈效價板内-進行。將化合物1及介 白素各溶於50徹升/ it的適當培養基並且將細胞數目（ 5 X 10 5 )使用100微升/林放入，使得得到200徹升 终韹積。在所有試驗中，數值測定4次。無製劑及無生 長因子之细胞定義作為負對照組而無製劑及有生長因子 之細胞，得到之數值為正對照組之敦值。負對照組之敦 值是自所有測定值扣除而正對照组减負對照组之差設定 在 100% 〇 平板於37t：/5% (：02培養72小時，測定之增生率丰目 經濟部中去標準局印装 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁.) •訂…· 當於當用分裂素誘發拆巴細胞增生的比率。 2ϋ〇53 A6 B6 五、發明説明（21) 細 胞 株 是 由 Μ 株 牧 集 中 心 Coll e c t i ο η (A T C C )取得。 表1 展 示 於 發 生 50% 抑 制 作 表1 細胞 株 起 源 CTLL 小 白 鼠 Τ 细 胞 株 IL -2 ) HT-2 小 白 鼠 Τ 细 胞 株 CTL- J- K 小 白 Ε Τ 细 胞 株 C 1 9 /4 小 白 Ε Τ 细 胞 株 K II I 5 小 白 Ε Τ 细 胞 株 脾臟 T 小 白 鼠 (C on A 及 脾臟 B 小 白 S (LPS) A20 2 J 小 白 S Β 细 胞 腫 TRK 4 小 白 .鼠 Β 细 胞 雜 TRK 5 小 白 鼠 Β m 胞 雜 骨齒 小 白 S (Μ -CSF 9 WEH I 279 小 白 Ε Β 细 胞 涡 P 388 D 1 小 白 Ε Μ必腫瘤 7 TD 1 小 白 鼠 Β 細 胞 雜 ，American Type Culture 用之濃度： E D bo (Tc 無性糸 40 -5 0 u m (IL-2 ) 40 - 5 0 " (T c,IL-2 ) 40 -50 u m (IL- 4, d e p . ) 25 u π (Th,IL-2) 1-3 u m PWK) 10 u m 1 0 u m 瘤（BALB/c) 1-3 ϋ m 種瘤 5 /z m 種廇 5 u m G H CSF ) 5 u in 巴· Slum 1 0 ϋ in 種廇（IL-6) 10 u m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) _装· .打_ .綠， 經诗部中央標準局印袈 糸 i 性¾3) 無胞-胞細 细腺瘤 r I J T ? 圈 鼠鼠鼠 白白白、 、 、 d d Ja L i u ® Λί210Χ 297^' f4)
lUbS A 6 B6 五、發明説明（22. 7D4 大 白 a 雜 種 瘤 < 1 u m A43 1 人 頚 表 皮 樣 癌 1 5am KB 人 類 表 皮 樣 癌 1 5 y m H FF 人 類 包 皮 維 组 織 母 細 胞 4 0 μ m H L -60 人 頚 前 骨 髓 C3C9 早 核 血 性 白 血 病 2 5 u m 實 施 例 2 □ 服 投 m 之 急 性 毒 性 化 合 物 1 經 P 投 與 小 白 或 大 E « 以 測定 急 性 sfc· UL· 毎性 ο 根 據 Li t C hf i e 1 d及 W i 1 c 0 X ο η 之 方 法 m 定LD 50 值 0 KMR I 品 条 小 白 E (Ν HR I : N a ν a 1 Μ e d i c a 1 R e s e a r c h In s t it u t e ) 之 重 S 是 20 25克 而 S D 品 %. 大鼠 (S D ： S p r a g u -D a v 1 e y) 之 重 量 12 0 一 -1 65克 〇 於 試 驗 之前 • 小 白鼠 飢 餓 约 18小 時 〇 試 驗 之 物 質 投 m 之 後 y 再 正常 餵 食 5小 時 Ο 3 层 期 之 後 « ϋ 氛 仿 殺 死 動 物 且 解 剖。 每 値 劑量 使 甩 6 隻 動 物 〇 结 果 摘 錄 在 表 2 表 2 化 合 物 1 化合衫 3 2 急 性 毒 性 急性毒性 P 服 口月艮 LD SG (毫克/ 公 斤 ) L D 50 ( 毫 克 /公斤） NMR I 小 白 E 445 (362 -546 ) S D大鼠160 ( 133-19 3 ) SD 大 a 23 5 (1 67 -3 32 ) (請先閲讀背面之注意寧項再填穽本頁) •訂· •al· 經濟部中央標準局印裝 -24 A 6 B6 五、發明説明（23 ) 實施例3 腹腔投藥之後的急性毒性 試驗物質腹腔投藥之後的急性毒性是使用NHRI小白鼠 (20〜25克）及SD大鼠（120〜195克）施行之。將試驗物 質怒浮在1 %強度羧甲基鍩維素納溶液中。各種不同劑 量之試驗物質以10毫升/公斤體重之禮積投與小白鼠， 而大鼠則以5毫升/公 斤 禮重之韹積投藥。毎値 劑量使用10隻動物。3星期之後，根據Litchfield及 W i 1 c ο χ ο η之方法，測定急性毒性。结果摘錄在表3。 表3 化合物1 化合物2 急性毒性 急性毒性 腹腔投藥 腹腔投藥 LDbo (毫克/公斤）· LDS0 (毫克/公斤） HMRI小白鼠 1 85 ( 1 6 3 -2 1 0 ) NMRI 小白鼠（1 0 0 - 2 0 0 ) .SD 大鼠 170 (153-189) (請先閱讀背面之注意事項兵填寫本頁) •装· * Λ··-
酸 羧 I 4 _ 唑 噁 異 4 基 例甲 施5-實 A 備 製 之 胺 苯 基 甲 氣 三 7耳 C莫 氛 基1^Γ _含 Τ至 唑加 噁滴 異 ， 基溫 甲室 5-於 耳 ， 莫液 5 ο 溶 ο 之 含 0 將乙 . 升 毫基 20甲 及氣 克一一-一 .線· 經濟部中央榇準局印¾ 1C0 洗 ί 沉睛 胺，乙 苯後升 克 之 次 三 之毫 分2012 20用得 拌各搜 fa且此 。並由 中出 。 液濾縮 溶氣蒺 之油下 膀韵 0 乙 S3 減 升胺於 毫苯液 ο 基濾 及氨混
五，發明說明（2句 經濟部中央標準局印- 克白色结晶性 5 -甲基異畦唑-4-羧酸（4 -三氣甲基）苯 胺（化合物1 )。 B.N-(4-三氣甲苯基）-2-氛基-3-羥基丁烯醛胺之製備 將0.1莫耳5 -甲基異噁唑-4-羧酸（4 -三氩甲基）苯胺 溶於100毫升甲醇並且於+1〇它添加含0.11莫耳（4.4克 )氫氧化鈉及 100 毫升水之溶液。混合物It拌30分 鐘並且於用水稀釋之後，用濃鹽酸酸化。沉殿之结晶瑚 甩抽氣濾出後，甩水洗竝且於空氣中乾燥之。産生24.4 克 N- (4 -三氣甲苯基）-2 -氛基-3-羥基-丁烯藍胺（化 合物2 ) 以甲屘再结晶，熔點205-206^ 剪宿宮例 所有下面描述之化合物的構造是藉元柔分析及及 1 H-NMR光譜核對。 - 5 . (4 -氣二Μ甲氣甚）荣甚-5-7,甚里较唑-4-铉筘胺 將含0.05莫耳（7.3克）5 -甲基異噁唑-4-羰基氛及30毫 升乙睛之溶液，於室溫同時S拌下，滴加至0 . 1莫耳（ 19.4克）4 -氛二氣甲氧基苯胺溶於130毫升乙膀之溶肢 中。混合物再it拌2 0分鐘，自沉葑發將液韹濾出。跑寂 於減壓下蒸至乾燥。由此擭得2 8 . 5克（理論值的9 4 . 2 % )结晶性®物〇 * 熔點〔以環己烷-丙围2 0 : 1 (體積比）再結晶〕： 112° - 1 1 3 t。 -26- {請先閲讀背-之注意事項再填铒本頁 •装· .訂. •線. 甲 4(210X 297乂匁） A 6 B6 2iii)bu 五、發明説明（25) 以類似上述實施例之方法製備下列化學式I之化合物。 6 . N - ( 4 - 苯 甚 ) m 啤- 4 - 转 胺 Γ 熔 點 162° - 164 t： ] 9 由 異 m 唑 -4 -羰基氨 及 4- 氬 苯 胺 製 得 〇 7 . Η - ( 4 - 氡 宝 華 ) 異 唑- ά - 筠 Γ 熔 點 175° 1 77 T： ( 分 解 ) ] 9 由 異 m 唑- 4 - m 基 氛 及 4 - 氨 苯胺 製 得。 8 . Ν - ( 4 - m 苯 甚 ) 田 映- 4 - W W Γ 熔 點 184° 186 ( 分 解 ) 3 9 由 異 唑- 4- m 基 氣 及 4 - m 苯胺 製 得。 9 . Ν - ( 4- 碘 苯 甚 異 啐- ά - 巧 m 胺 Γ 熔 點 2 0 7 ° 208 ΐ： ( 分 m ) ] 9 由 異 S 唑- 4- m 基 氛 及 4- m 苯胺 製 得。 10 .Ν _ (4 -硝甚） 里晈映 -d [熔點208 〇 -21 0 π ( 分 解 ) ] 9 由 異 唑- 4- m. 基 氮 及 4 - 硝 苯胺 製 得。 11 .Η - (3 t 4- 亞 甲 二 氣 苯基） 異噁唑- 4 - 羧 藍胺 ( 熔點16 -169 t： ) » 由 異 噁 唑 -4- 基 氛 及 3 , 4 -亞甲二氧基 苯 胺 製 得 〇 - 12 .1 - (4 -荣甲苈荣甚） 異 ρϋ -4 -筠85昤 〔熔點1 97 0 一 (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) •裝· •打· 199t (分解）〕，由異噁唑-4 -羰基氣及4 -胺基二苯 甲_製得。 1 3 . N - ( 4 -氬荣甚）-5 -乙甚星睽睥-4 -纹苈胺(熔點7 5。 -77¾)，由5 -乙基異i®唑-4-羰基氨及4-窗；苯胺製得。 14. N - ( 4 -氛荣甚）-5 -乙甚里较_ - 4 -雄踣胺(熔點1 0 3。 -105它），由5 -乙基異噁唑-4-羰基氛及4 -氣苯胺製 得。 1 5 . Ν - (US荣甚）-5 -乙甚虽杩唑-4 -钧哲胺(熔點1 1 7 3 .綠. 經濟部中央揉準局印- -27- 經濟部中央標--11千局印- A 6 B6 五、發明說明（26 ) -118 Ό),由5 -乙基異噁唑-4-羰基氯及4 -溴苯胺製 得。 1 6 . H- (4-硝荣甚）-5-7,甚里暌唑-4-筠醅昤(熔點1 3 9 ° -141 t),由5 -乙基異噁唑-4-羰基氣及4 -硝苯胺製 得。 17. N - ( .? . /1-亞申二氧荣甚）-5-7,甚里蝾唑-4-筠苈昤 (熔點105-106=),由5 -乙基異噁唑-4-羰基氣及3 ，4 -亞甲二氯基苯胺製得。 18. N- (4 -三Μ甲氛荣甚）-5.甚里暌映-4-羧酵昤(熔 點52° -54 t：),由5 -乙基異噁唑-4-羧趦胺及4 -三 氣甲氧基苯胺裂得。 1 9 . N - (4 -荣甲筘关甚）-5-7.甚里皎睥-4-筠舔符(熔點 168° -170=),由5 -乙基異噁唑-4 -羰基氣及4 -胺基 二苯甲詷製得。 - 20 . M-「4- (4 -氬荣甲踣）荣甚1 -5 -甚里较睥-4-筠鸹 熔鲇153° -1551),由5 -乙基異噁唑-4-羰基氛 及4- (4 -氩苯甲薛基）苯胺製得。 2 1. Ν-Γ4-(4 -氧荣甲苺）呆甚1 -5-7.某星校映-4-窃茜 I (熔點1 5 9 ° - 1 6 It ),由5 -乙基異噁唑-4 -羰基氡 及4- (4 -氛苯甲舔基）苯胺製得。 22 . N-「4- (4 -淳呆甲筘）荣甚1 -5-7,甚里粮映-4-兹辞 1(熔點178° -1811),由5 -乙基異噁唑-4-羰基氛 及4 - ( 4 -溴苯甲舔基）苯胺製得。 _ 2 8 _ (請先聞讀背V®之：:-意事項再填寫本頁) ·-· A6 B6 五、發明説明（27) 2 3. N- (4-¾甲薛荣甚）-5-丙甚里暌唑-4-筠薛胺(熔 點134° -135X：),由5 -丙基異噁唑-4-羰基氯及4 -胺 基二苯甲围製得。 24 · N- (4-氡荣甚）-S-T甚星睽鸱-4-铉筘胺(熔點9 1。 -921),由5-丁基異噁唑-4-羰基氛及4-氛苯胺製得。 2 5· N - (4 -荣甲苈荣甚）-5-丁甚里暌睥-4-结睦按(熔 點108° -UOt：),由5 -丁基異噁唑-4-羰基氛及4 -胺 基二苯甲詷製得。 26 . Η - (4-Μ荣甚）Μ甲甚蛊皎邮-4-筠筘昤(熔 點97 t：),由5 -三氣甲基異噁唑-4-羰基氣及4 -氬苯 胺裂得。 27 . H- (4 -氣荣甚）-5-=. Μ审甚里暌邮-4-绞鸹桉(熔 點90° -92Χ：),由5 -三氣甲基異噁唑-4-羰基氯及4 -氨 苯胺製得。 - 28 . Ν- (4-硝荣甚）-5-二.氢甲甚里暌盹-4-贷薛胺(熔 點136° -138C)，由5 -三氬甲基異噁唑-4 -羰基氯及4- 硝基苯胺製得。 29 .Ν- (3, 4 -亞甲二氯苯基）-5 -三氨甲基異噁唑-4-羧 Μ胺(熔點114° -116C)由5 -三氬甲基異噁唑-4-羰 基氛及3, 4 -亞甲二氧基苯胺製得。 30 .H- (4-三Η甲呆基）-5 -氛甲基-昊暌睥-4-羧輕胺 ( 熔點1 3 6 ° - 1 3 7 t ),由5 -氛甲基異噁唑-4 -羰基氛及 經浒部中央標準局印- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •打· *缘， 4 -三氨甲基苯胺製得。 -29 - W*2\0X 297 2 2U^^C， A6 B6 經濟部中去標準局印欠· 五、發明説明（28) 31.N- (4 -三氣甲苯基）-5 -苯基異噁唑-4 -羧韹胺(熔 點 159 ° -160¾ )，由 5 -苯 基異 噁 唑 -4 -羰. 基 氛 及 4- 氬 甲 基 苯胺裂得。 32 .N _ (4 -氣荣基）-5 -苯基異噁唑- 4- 羧 醛胺 (熔點1 5 1 -153 它），由5-苯基 異噁 唑-4 -羰基氣及 4- 氣 苯 胺 製 得 Ο 33 .N - (4 -甲磺趦苯基） -5 -甲基異噁唑- 4-羧匿胺 (熔 點 170° -172V ),由 5 -甲 基異 m 唑 -4 -羰 基 氛 及 4- 甲 磺 m 苯 胺裂得。 34 .N -苄基-Η- ( 4-三氧甲苯基）- 5 - 甲 基 異噁唑- 4- 羧 m m ( 熔 點 87。-89 ) ,由 5-甲 基 異 唑- 4- m 基 氣 及 N - 基 -4-三®甲基苯 胺裂 得。 35 .N _ (3 ,5-二恃丁基- 4-羥 笨基 ) -5 -甲基 異 噁 唑 -4 _ m m 胺 〔熔點 199° -203 (分解） 3 t 由 5 - 甲 基 異 噁 唑 -4 -羰基氛及3 , 5 -二特丁基- 4- 羥 基苯胺製得。 36 .N - (5 -氛-2 -吡啶基） 異噁唑- 4- 羧 PtB 胺 (熔點254 〇 - 2 5 5 t： )，由異噁唑- 4-羰 基氨 及 2 - 胺 基- 5 - 氮 吡 啶 製 得 〇 37 .N - (5 -氛-2 -吡啶基） -5- 乙基 異 唑 - 4 - 羧 BS. 胺 ( m 點 133° -136Ό ),由 5 -乙 基異 唑 -4 -羰 基 氛 及 2 - 胺 基 -5 -氛吡啶製得。 3 8 .N (5 -溴-2 -吡啶基） -5 - 乙基 異 唑 -4 - 羧 胺 ( 熔 點 14 4 ° -145C ),由 5 -乙 基異 唑 -4 -羰 基 氛 及 2 ： 胺 基-5-溴吡啶裂得。 - 3 0 - (請先聞請背面之注意事項再填穽本頁) _装· -打. •緣· A 6 B6 五、發明説明（29) 39.N- (5 -硝基-2-吡啶基）-5 -乙基異噁唑-4-羧醛胺( 熔點236° -237t：),由5 -乙基異噁唑-4-羰基氛及2- 經-部中央標準局印-. 睽 基-5- 硝 基 吡啶 製 得 0 40 .N -(5- 氛 -2 -批啶基） - 5 - 苯基異噁唑-4 - 羧 m 胺（ 熔 鲇 160° -1 6 1 它） t 由 5- 苯 基異挖、唑-4 -羰 氛 及2- 胺 基 -5-氨 吡 啶 製得 〇 41 .N _ ( 5 " a引 η 基） -5 -甲基異噁 唑 -4 -羧輕胺 (熔點1 55 ° -1 5 7 1C ) * 由5 - 甲 基 異 噁 唑- 4- 羰 基氛及 5 - ‘胺 基吲 製 得。 4 2 .N -(6 - D引 唑 基） -5 -甲基異噁 唑 -4 -羧藍胺 (熔點1 93 ° - 2 0 2 t： ) ， 由5 - 甲 基 異 唑- 4- 羰 基氛及 6 ~ 胺 基吲 唑 製 得。 43 .N -(5- S引 唑 基） -5 -甲基異噁 唑 -4 -羧趦胺 (熔點2 18° - 2 2 0 Ό ) » 由5 -甲基- 異 唑- -4- 羰 基氣及 5 - ，胺 基ϋ引 唑 製 得0 44 .N -烯丙 基 -Ν -笨基- 5 - 甲 異噁唑- 4 -较輕 胺 ( 燈點 79 ° -8 5 t：) * 由 5 -甲 基 異 唑 -4 - 羰 基 氛及N - 烯 丙 基苯 肢 製 得。 4 5 _〔 3 - ( 1 , 1 , 2 , 2 -四氨乙 氯 基 )苯基 ] -5 -甲基 苗 1¾睡- 4 - 羧 藍胺 ( 熔 點 9 7 Ό ) 1 由5 -甲基異噁唑- 4 - m 基氛及3 - (1 , 1 , 2 * 2 - 四氬乙氧基）苯胺裂得。 46 .N -(4 - 氣 基） -5 -甲基異噁 唑 -4 -羧藍胺 (熔點1 97 0 -2 0 0 X： ) t 由5 - 甲 基 異 唑- 4- 羰 基氛及 4 — m 基苯 胺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂…· -31- 2il以 A6 B6 五 ' 诠明説明（30) 製得。 经濟部中央標準局印- 47.N- (4:甲頸苯基）-5 -甲基異睽唑-4-羧醛胺(熔點 134。 - 1 36 1C ) » 由5 -甲基異噁唑 -4-羰 基 氛 及 4- 甲 基 苯 胺 製 得 〇 48 .N - (4 » 6 - 二 甲 基_ 2 -批症基） -5 -甲基 異 噁 唑 -4 -羧 藍 胺 ( 熔 點 2 1 0V ), 由5 -甲基異 噁唑- 4- 羰 基 氣 及 2 - 胺 基 -4 1 6 - 二 甲 基吡 啶製 得〇 4 9 .N _ (4 ’ 6 - 二 甲 基_ 2 -吼阱基） -5 -甲基 異 唑 -4 -羧 m 胺 ( 熔 點 2 2 2 - 22 6 Ό ), 由5 -甲 基異噁唑- 4- 羰 基 氣 及 2- 胺 基 -4 » 6 - 二甲 基吡 阱裂 得。 50 .N - (ji三氣甲氣苯基）- 2-氣 基- 3-羥基- 丁 烯 蹈 胺 將 0 . 1莫耳 (28 . 6克） N - (4-三氣 甲氣苯基） - 5 _ 甲 基 異 唑 -4 -羧薛胺溶於1 0 0¾ 升乙 醇边 2且於 20 t： 添 加 含 0 . 11 莫 耳 ( 4 . 4克） 氫氣化鈉及1.0 0毫升水 之 溶 液 0 混 合 物 m 拌 30分 鐘 並 且 於用 水稀 釋之 後， 用嫖 m 酸 酸 化 0 沉 之 结 晶 湖 用 抽 氣 涟出 ,用 水洗 後， 於空 氣 中 乾 燥 之 〇 由 此 獲 得 27 .7 克 ( 理論 值的 9.1 96 ) H-( 4- 二 氣 甲 氧 苯 基 ) -2 _氡基- 3 - iJT77 基丁 胺， 熔點1 7 1 ° - 176 ( 以 乙 m 再 结 晶 ) 〇 以 類 似 上 述 實 旋 例之 方法 製備 下列化學 式 I a 或 I b 之 化 合 物 0 5 1 .2 _氛基_ 3 - \J7T7 甚 -N - 〔4- (1 , 1 , 2 , 2 - 四 氮 乙 氯 基 ) 苯 基 ] 丁 烯 arec 睽 (熔 點1 6 6。 〜1 6 4t：) ， 由 N - C 4 - ( (請先閱讀背面之注意事項再填穽本頁) •装· .打· •線* -32- 21-^ C* Ο A6 B6 經-部中央標準局印- 五、發明説明（31) 1, 1, 2, 2 -四氣乙氧基）苯基〕-5 -甲基異噁唑- 4- 羧屘胺製得。 52. N，（5 -氛-2-吡啶基）-2 -氰基-3-羥基丁烯_胺〔（ 熔點21310-21510 (分解）〕，由N-(5 -氛-2-吡啶基 )-5 -甲基異噁唑-4 -羧g胺裂得。 53. N- (2 -氛-3-吡啶基）-2 -氡基-3-羥基丁烯藍胺(熔 點 128t：-131t：),由 N-(2 -氛-3-批啶基）-5 -甲基 異噁唑-4 -羧監胺製得。 54 . ( 4-荣甲藍苯基）-2-(氡基-3-羥基丁烯藍胺( 熔 點 18 6。 - 188 ) * 由 Η - ( 4 - 苯甲監苯基） - 5 -甲 基 異 m 唑 -4 羧屘 胺 裂 得 〇 .N - C 4 - (4 -氣 苯 甲 m 基 ) 苯 基 ]- 2 - 氡 基 -3 _羥基- 4 - 甲 基 丁 烯 m (^ 5 ia 1 57 0 - 1 59 r ) t 由 N - C 4-( 4- 氨 苯 甲 基 )苯基] - 5 - 乙 基 異 噁唑- 4 - 羧 C3A 胺 製得 〇 .N 一 〔4 - (4 -溴 苯 甲 藍 基 ) 苯 基 ]- 2 - m 基 -3 -羥基丁 烯 m 胺 ( 熔 點221 0 - 2 2 3 t：) I 由 N - c 4- ( 4 - 溴苯 甲 pa 基 ) 苯 基 ]- 5 - 甲 基 異 唑 -4 -羧 XSK E'«i 肢 製 得 〇 .Η 一 [4 — (4 -甲 氣 苯 甲 m S ) 基〕 - 2 - 3 _羥基- 丁 烯 bn 胺 ( 熔點；7 4。 - 7 5t ) » 由 N - C 4 - ( 4 _ 甲氯 苯 甲 XX 基 ) 苯 基] - 5 - 甲 -fci- 唑 -4- 羧 IS 胺 製 得 〇 .Ν 冊 [4 - (4 -甲 苯 甲 藍 甚 ) 苯 基 ]- 2 - 氛 基 W7T *— — 丁 始 XXK 胺 ( 熔 點1 77 0 - 179t：) 1 由 (1 - [ 4 - ( 4 ~ 甲苯 甲 m ρα 基 ) 苯 基 ]- 5 - 甲 基 異 U坐 -4 -羧 x*c 胺 製 得 ο -33- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·-· • J^.....
經济部中央標準局印- 五、發明説明（32) 59 .N - (5-氛- 2- 吡 啶 基）-2- 氡 基 -3 -翔基 -4 - 甲 基丁 烯 m 胺 (熔 點 2 0 6 0 - 20 8 1C ) t 由 N-( 5-氛-2 -m啶基） -5 _乙基- 異 唑 -4 -羧藍胺 製 得 〇 60 .N - (5 -溴- 2- Pit 啶 基）-2- % 基 -3-羥基 -4- 甲 基丁 烯. m 胺 (熔 點 2 0 0 ° - 2 0 2 ( 分 解 )) ,由N - ( 5-溴 -2 - 吡 啶 基） -5 -乙基- 異sg唑- 4- 羧 醛胺 製得。 61 .2 -氡基- 3- 羥 基 -4 -甲基-N - (4 -硝苯基 )- 丁 烯韹 胺 C 熔 點 2 0 2。 - 20 3 t (分解 ) ] ,由 Η - (4- 硝 笨基 )- 5 ~ 乙 基異 m 唑 -4 -羧監胺製 得 〇 62 .N - (3 , 4- 亞 甲 二 氣苯基） - 2- 氡基 -3- 羥基- 4-甲 基 丁 烯 趦胺 ( 熔 點 99 。-100 V ) ，由 Ν - (3 , 4 -亞二甲 二 氧 苯基 ) -5 -乙基異噁唑 -4 -羧匿胺製 得。 63 .N 辑 (4-苯甲藍苯基）-2-m基- 3-羥 基- 4 -丙基丁烯齒 胺 » 由N - ( 4- 苯 甲 韹苯基） - 5--丁基 異噁唑 -4 -羧ϋ胺 m 得 0 64 .n - (5-溴- 2- 吡 啶 基）-2- 氡 基 -3-羥基 -丁 烯 藍胺 C 熔 點 2 2 0 0 - 2 2 3 1 (分解） ] 由N - (5 -溴 -2 -吼啶基 -5 -甲基異噁唑- 4- 羧藍胺製得。 65 .N - 〔4- (4 -氛苯甲藍基） 苯 基 ]-2 -氛 基- 3 - 羥基 丁 括 m 胺〔 熔 點 2 1 9。 - 2 2 3 亡 ( 分 解） ], 由 N - 〔4- ( 4- 氨 苯甲 基 ) 苯 基]-5- 甲 基 異噁 唑- 4 -羧蹈胺製得 66 .N 一 C 4- (4 -氬苯甲蟊基） 苯 基 ]-2 -氛 基_ η 羥基 丁 烯 胺〔 熔 點 2 2 9 ° -231 ^ ( 分 解） ). 由 Η - [4- ( -34-
{請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁Y •装· .訂.....:: 參 甲 4(210X 29了乂发） 〇 A 五、發明説明（33) A 6 B6 經-部中去標準局印- 4- 氣 苯甲 Μ基） 苯基〕 -5- 甲 基異噁 唑-4- 羧藍胺 裂 得。 67 .Η - C 4- (4-氮 苯 甲藍 基） 苯 基]-2 -氡基 -4- 甲基- 3- 羥 基 丁烯 藍胺 (熔點1 47 0 - 1 48 t：) ，由 N - 〔4- ( 4- 氣 苯 甲韹 基）苯基]- 5 -乙 基 異噁唑 -4-羧 ϋ肢製 得 0 68 .Ν _ C 4- (4-溴 苯 甲藍 基） 苯 基]-2 -氛基 -3 - 羥基- 4- ，甲 基 丁烯 15胺 (熔點1 5 3它 -1 55t：) ,由N -C 4- (4 - 溴 苯 ΓΤΤ X3fc 甲es 基）苯基]- 5-乙 基 異噁唑 _ 4 _较 81胺製 得 〇 6 9 .Ν _ (4-三氣甲 氣 基） 苯基 - 2 -氡基-3-羥基 -4- 甲 基 丁 烯 15胺 (熔點1 66 ° -167 °c ),由 N- ( 4 -二 氣甲氣 基 ) 苯基 -5 -乙 基 異噁 唑-4 -羧醛胺製得。 7 0 .Ν - (4-氮苯基 ) _ 2 _氛基一 3 - 羥基-4 -甲基 丁烯g 胺 ( 熔 點 145t：), 由 N-( 4-氣 苯 基）5- 乙基異噁 唑- 4- 羧 m 胺 裂得 〇 - 7 1 .N - (3 , 4-亞甲二氧苯基） - 2-氡基 _ 3 _經 基_ 4 -甲基 丁 烯 藍胺 (熔點99 ° + - 100 t： ),由 N- ( 3 ,4 -亞 甲 二 氯 苯 基） -5-乙 基 異噁 睡-4 -羧韹胺製得。 72 .N ~ (4-甲礒韹 基 )苯 基-2 _氣基~ 3 - 羥基丁烯 韹胺 ( 熔 點 196。 -1 98 Qc ), 由Ν - ( 4 -甲碌 藍基） 苯 甚- 5 _ 甲 基 異 噁唑 -4-羧 胺製 得） 〇 7 3 .N -烯丙基-N-苯基-2- 氛基 -3 -羥基丁烯_ 胺 (熔 點 57 0 -60 °C ), 由Ν - 烯 丙基 -Ν -苯基-5 -甲 基異噁唑 -4 ~ 羧 m 胺 製 得。 7 4 .N - (4 -乙氣羰 甲 基-2 -喀® S 基）-2- m基- 3-羥基 丁 窗胺(熔點147TM ,由N-(4 -乙氧羰甲基-2-哮唑 基）-5 -甲基異噁唑-4 -羧窗胺製得。 -3 5 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) k. ，訂. _線· 2 五、發明説明（34) A 6 B6 3}洚部中央標準扃印父 75 .N - (2 -苯 並 眯唑基 )-2- 氣基- 3- 羥基 丁 烯醛 胺 (分 解 點 > 300 V ),由 N- ( 2 -苯並 味 唑基 ) -5-甲基 異 唑 -4 -羧屘 胺 製得。 7 6 .N - (4 -甲 基 -2-喀 唑基） -2-氛 基 -3-羥基丁烯韹 胺 ( 熔 點 2 1 0 ° -212 t： ( 分解） ], 由 H-( 4- 甲基 -2- 唑 基 ) -5 -曱 基 -異噁 唑-4-羧趦胺 製 得。 77 .N - (4 -氣 -2 ，和 Λ A -本並 喀唑基 )-2- 基_ 3 -羥基丁烯 胺 C 熔 點 211 〇 -213Ό (分解）〕 * 由H- ( 4 -氣 -2- 苯 並 喀 唑 基 )- 5- 甲基異 噁唑- 4-羧醛胺裂得。 7 8 .Η - (3 -吡 啶 基）- 2 -氣基 _ 3 -翔 基 丁烯 m 胺〔 熔點240 - 25 0 t ：( 分 解）〕 ,由N -(3- 吡 啶基 ) -5 -甲基 異 噁 唑 -4 -羧藍 胺 裂得。 79 .Ν _ (4 ，6 -二甲基 — 2-吡啶基）. -2 _氣甚- 3 -筠 甚丁烯 m 胺 ( 熔點1 84° - 186¾ ),由N -(4 t 6 -二 甲基- 2 - 吡 症 基 )- 5 - 甲基異 噁唑- 4 -羧趦胺製得。 80 .N - (4 ,6 -二甲基 - 2 -嘧啶基） -2 -氣基- 3-羥 基丁烯 盈 胺 ( 熔點221 t： ) ,由 H- ( 4 S 6 -二 甲 基-2 -嘧 啶 基 ) -5 -甲基 異 噁唑- 4 -羧藍 胺製得。 8 1 .N - (6 -吲 基）- 2 -氛基 -3-羥 基 丁烯 m 胺（ 熔點 > 300 t：) > 由N - (6-0引 唑基） - 5 -甲 基 異噪 唑- 4 - 羧 肢 製 得。 82 .N - (5 -蚓 唑 基）- 2 -氣基 -3-羥 基 丁烯 baa 胺（ 熔點220 (請先閲讀背面之注素事項再填寫本頁) •装· •打· .線. 36 A 6 B6 經濟部中央-羋局印装 五、诠明説明（35) -223 t： ), 由N - (5 - P引唑 基 )- 5 -甲 基異 唑- 4- 羧 3» 胺製 得 Ο 83 .Η - (4 -羧 基 -3-羥苯基） -2 -氡 基-3 -羥基丁烯 統 S3CI 胺 C 熔點 2 42 ° -2 46 T： (分解） ] * 由Ν - (4- 羧 基- 3 - 羥 苯 基） -5 -甲 基 異噁 唑-4-羧 m 胺裂得。 84 .Ν - (3 -羧 tts： -4 -經苯基） -2 -氡 基-3 -羥基丁烯 fS bm 胺 C 熔點 2 48 ° - 2 5 2 t： (分解） ] » 由Ν - (3- 羧 基- 4- 羥 苯 基） -5 -甲 基 異噁 唑-4-羧 m 胺裂得。 85 .Ν - (4 -羧 基 -3-氛苯基） -2 -氣 基-3 -羥基丁烯 m 胺 [ 熔點 2 1 8 ° -22代 (分解） ] 1 由Ν - (4- 羧 基- 3 - 氛 苯 基） -5 -甲 基 異噁 唑-4-羧 胺製得。 86 .Ν - (4 -羥 本 基） -2 -気基 -3 -羥 基丁 烯醛 胺 〔分解點 184° - 186 (分 解）〕， 由H - (4- 羥苯 基 )- 5 - 甲 基 異噁 唑 -4- 羧 薛胺 裂得。 - 87 .Ν - 〔4 -( 4 - 三氬 甲苯氧基） 苯 基] -2-氛基-3 _瘦基- 4 -甲 基 丁烯藍胺 (熔點1 4 7 ° -1 49它 ). 由 Ν - C 4 - (4 _ 二 氣 甲苯氧基） 苯基〕 -5 -乙 基異 噁唑 -4 -羧 m 胺 製 得。 88 .Ν - 〔4 -( 4 - 三氣 甲苯）苯基〕 - 2 _氛基“ 3 - iJ77 丁 ( 熔點1 7 1° -1 73 t ) ,由Η - 〔4- (4 — m 甲 苯 氧） -苯基 ] -5 -甲基異噁 唑 -4- 胺製得<= 1 89 J-甲基-Ν — (4-Ξ — f=r rrt -♦ *· ；i a 甲 π 基 )- 2 -氛 基-3 -羥基 丁 1( 熔 鲇6 9。 -7 0 °C )，由 Ν -甲 基-Ν -(4 一— :氣 甲 苯 基 -37- (請先閱颉背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打· τ 4(210Χ 297^'/ϊ) 2U^b3 A 6 B6 五、诠明説明（36) 日守 ί 啶 製2 按 Β Λ 羥尹 1基 -40 唑乙 噁氡 異基 基乙 甲次 5-翔 由 得 製 啶 pft 氫 六 \ly 基 羰 唑 異- 4 I 基 甲 啶一吡I 氫I 六 基 甲 - 4- 基_ 0 乙 氡 基 乙 次I 羥 由 基 羰 唑 噁 異- 4 I 基 甲 得 製 啶 fftt 氫 六 基 羥 羧 基 鲇 熔 XIV 胺| 0 烯 丁 基 羥 I 3- 基 氣 t:得 由 基 0 唑 異- 4 I 基 甲 製 酸 戊 基 胺 基 丁 Μ 氣 乙 基 氡 基經 由 胺 烯 (請先聞讀背面之注意事項再填穽本页「 基 丁 羰 氣 乙 得 裂 胺 0 羧- 4 I 唑 BS 異 基 甲 .装· 基 己； 羧一 點 熔 /IV 胺| 0 烯iT 基一 羥- 3 I 碁m 由 基 羰 唑 異 I 4- 基 甲 酸 庚 基 胺 得 裂 -訂. •線· 經濟部中央標準局印裝 甲 4(210X 297公沒） A 6 B6 五、-.洤明說明（37 表 4: 化學式I之化合物
CO—H, f施例 號碼 R, R, r3 CH,
Cl (請先聞讀背面之注意事項兵填寫本頁)
Cl k· ~Qr
Br
Or 10 -Or HO. .訂· 11
12 •ΟΌ ，緣 13 經濟部中央標準局印- 14 15 C2Hs c2h5 c2h3 -o-
Cl
Br 39-
Sl；0 21冰 A6 B6 # 五、發明説明（38 ) 表4 (繼續） -貴施例 编號
Ri r2 R, 16 17 18 19 20 21 22 c2hs c2h3 c2h3 c2h3 c2h3 c:h3 c2h3
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一-ψο — 2ii似 A 6 _____B6 五、'發明説明（39) 表4 (繼續） f 施例 R: H2 R3 编號
— Uf — •装· .打. {請先閱請背面之注意事項再填窵本頁) A 6 B6 五、發明説明（40) 表4 {繼續 責施例 编號
Ri r2 Η, 29 c2h3
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Cl CH， (請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁) 42 CH, 43 CH，
CH， -ch2-ch=ch2
H _装· CH. \〇-d 2 2 •訂· CH,
CN £Π CH. s-ct3 •線 經濟部中央標準局印¾ 48 49 CH， CH，
/CH^ A Λ 6 B 6 五、發明説明（41 專利申謓某第79 109110號 ROC Patent Appln. Ho.79 109110 補充之裂備莨例中文本一附件（一） Supplemental Preparation Examples in Gh i nese-EncI . I (民國八十年七月二4 p送呈) (Submitted on July ,1991) 下列之異噁唑-4-羧醛胺係依類似說明書中實例5之方式 裂備，且根據實例5之產物係當做酶作用物而依說明書中 實例50之製法製得式la或lb之化合物。 95. (3-氢-4-三氣甲苯基）-2-氛基-3-粹基-T掹酿胺F 205-208 "C時分解]，由H-(3-氯-4-三氟甲苯基）-5-甲基異晚唑-4-羧醛胺（熔酤139-144Ό)裂得》後者係 由5-甲基異噁唑-4-羰睦氨及3-氢-4-三氟甲苯基苯胺 製得。 96. N-(4-三氱甲茏基）-2-氛基-3-珲基-4-甲甚丁忧醢胺（ 熔點177-179 t)，由N-(4-_三氟甲苯基）-5-乙基異噁 唑-4-羧醯胺（熔IM04-105 1C)製得，後者係由5-乙基 異噁唑-4-羰睦氯及4-三氟甲苯胺製得。 97. H-(2-氢-4-三氣甲笨基）-2-氨基-3-羥基-丁烯碚昤（ 熔點160 t)，由N-(2-氯-4-三氟甲苯基）-5-甲基異 Dg唑-4-羧趋胺（熔黠1〇6-107它）製得，後者係由5-甲 基異晾唑-4-璜瓱氯及2-氯-4-三氟甲苯胺製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂 線 經濟部中央標準局印製 基 苯 氣 基 I? I 3 i 氩 基 甲 胺 m 烯 3 4 甲 4(21 Οχ 297公釐） 2116^3 經濟部中央標準局印裂 Λ 6 Β 6 五、發明說明（42) 點155它），由Η-(4-氣苯基）-5-乙基異瞻唑-4-羧醯 胺（熔點103'-104它）製得•後者係由5-乙基異噁唑-4-羰醛氯及4-氣苯胺裂得。 99.N-「4-(3-氢-4-三氣甲甚荣氣基）¾基卜2-氰基-3-珲甚 -丁烯睦胺（熔點170-172 t)，由N-[4-(3-氯-4-三氟 甲基苯氧基）苯基]-5-甲基異晾唑-4-羧醯胺（熔點175-180它）製得，後者係由5-甲基異晾唑-4-羰醯氯及4-( 3-氣-4-三氟甲基苯氧基）苯胺裂得。 100.N- (4-淳苯基）-2-氤甚-3-锊基-4-甲基-丁烯醢胺（熔 點16卜162C)，由N-(4-溴苯基）-5-乙基異晚睡-4-羧 醢胺（熔鲇115-113 〇)製得•後者係由5-乙基異晚唑 -4-ms氯及4-溴苯胺製得。 1〇1.Ν-(4-氣苯基）-2-氩甚-2-铒基-4-甲基-T烯醯胺（熔 點1450，由N-(4-氟苯基）-5-乙基異晚唑-4-羧趋胺 (熔點175-177 t)製得，後者係由5-乙基異噁唑-4-羰醯氯及4-氟苯胺裂得。 102.H - U-茏甲醯基）-2-氤甚-3-择基-4-甲基-丁烯醢胺（ 培點139-141 Ό) ·由N-(4 -苯甲藍基）-5 -乙基異險睡 -4-羧g胺（熔點168-170 Ό)製得，後者係由5-乙基異 晚唑-4-羰瓱氯及4-苯甲醯基苯胺製得。 -44 - 甲 4(210x297公楚) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· A 6 B 6 五、發明説明（45 103. N-U-H .1.2.2-四氣乙氧基）-苯基1-2-氤甚-.1-筠基-丁烯酿胺（熔黠149 t) *由N-[3-(l,l,2,2-四氟乙氧 基）苯基]-5-甲基異噠唑-4-羧瓱胺（熔點98它）裂得， 後者係由5-甲基異暌唑-4-羰睦氯及3-(1,1,2,2-四氧 乙氧基）苯胺裂得。 104. N-「4-(1.1,2. 3.3.3-六氧丙氧基）-¾ 基卜2-氤基-3-I?基-T 烯篚胺（熔點146^1471 )，由N-[4-(l,l，2,3, 3,3-六氟丙氧基）苯基]-5-甲基異晚唑-4-羧S胺（熔 酤108-109 Ό)製得•後者係由5-甲基異噁唑-4-羰醯 氯及4-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基）苯胺裂得。 1051-(4-氣二氣甲氣甚荣基）-2-氤基-3-殍基-丁烯瓱胺（ 熔點147-153 T：)，由H-(4-氯二氟甲氧基苯基）-5-甲 基異噁唑-4-羧酿胺（熔點112-1130製得，後者係由 5-甲基異噁唑-4-羰醯氯及4-氯二氟甲氧基苯胺裂得。 經濟部屮央捣準局β工消费合作社印製 106.N-「3.5-二氢-4-(1.1.2.2-四氣乙氧基）-苯甚 1-2-氤 基-3-稃基-丁烯瞌胺（熔點21卜215 ，由N-[3,5-二 氯-4(1,1,2,2-四氟乙氧基）苯基]-5-甲基異嗞唑-4-羧醯胺（熔點146 Ο裂得*後者係由5-甲基異噁唑-4-頊醯氯及3,5-二氯-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基）苯胺 製得。 -45 一 Γ：, Λ 6 136 五、發明説明（44) 107. N-(4-恃-T苯基）-2-氤甚-3-择某-T烯茴胺（熔點128 -135Ό) ·由H-(4-特-丁苯基）-5-甲基異暌唑-4-羧酿 胺（熔點122-128 T)裂得，後者係由5-甲基異晚唑-4-锇醯氯及4-特-丁基苯胺裂得。 108. N-(4-氢荣基）-2-氤基-3-筠基-T烯酿胺（熔點205-206 C )，由N-(4-氯苯基）-5-甲基異iS唑-4-羧醛胺（熔 點150 C)製得，後者係由5-甲基異IS唑-4-羰醛氣及 4-氣苯胺裂得。 1〇9.Ν-(3-葚笨基）-2-氰基-3-珲基-T烯醯胺（熔點168-169 t ) _由N-(3-氣苯基）-5-甲基異暌唑-4-羧醯胺（熔 點97它）製得，後者係由5-甲基異噁唑-4-羰醯氯及3-氯苯胺裂得。 11〇.Ν-(3,4-甲二氧基苯基）-2-氤基-3-羥基-丁烯酿胺（熔 點166-167它）·由N-(3,4-甲二氧基苯基）-5-甲基異 晚唑-4-羧酿胺（^^1251)裂得•後者係由5-甲基異 睽唑-4-羰醢氣及3,4-甲二氧基苯胺製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準局印¾ 甲 4(210X297公釐) ΰ ύ •Ο 畢'·" 1 C.3 ΛΒ 五、發明説明（45) 專利申請茱第79 109110號 ROC Patent Appln. No.79 109110 補充之增生試驗資料中文本一附件（三） Supp I enentaI Proliferation Test Data in Ch i nese-Enc1. III ~ (民國八十年1:月4曰送呈)— (Submitted on July ,1991) 增生 以下增生試驗係依說明書第23至24頁所述方式取得。 表5展示於獲致50%抑制作用時之澴度： 表5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 S例化合物 编 號 细胞株 ED5〇 I Μ] Α20 2J 小白鼠Β细胞 腫廇（BALE/c) 20-10-5S t-细胞 融合曆 EL4 淋 巴 腫 瘤 K562 人 類 白 血病 4Β' 1-3 1-3 10 15-20 50 5 5 12 50 51 10-50 10-50 5-10 10-50 54 10-50 10-50 10-50 n.g. 55 10-50 10-50 10-50 10-50 56 14 9 20 30 58 10-50 10-50 10-50 10-50 61 4 3 8 50 62 n.g. 10-50 n.g. n.g. 64 40 40 50 50 -47 - 甲 4(210χ297公釐） X 2 6 6 ΛΒ 經濟部中央標準局印齪 五、發明説明（46 ) 買例化合物 编 號 细 胞 株 ED50 [ u M] A20 2J 小白鼠B细胞 腫廇（BALE/c) 20-10-5S t-细胞 融合瘤 EL4 淋 巴 腫 瘤 K562 人 類 白血_ 65 10 5 50 40 67 10-50 10-50 10-50 10-50 69 2 2 3 3 87 5 5 20-30 . 10-20 88 ' 5 5 15 12 95 5 3 10 30 96 1 丄1 3 11 97 10-50 10-50 50 50 98 2 丄1 3 12 99 10 5-10 10-50 10-50 100 2 2 4 17 101 2 3 7 15 102 10-50 10-50 10-50 10-50 j 103 10 5-10 10 10-50 104 10-50 5-10 10-50 10-50 ; 105 4 3 7 12 '； 106 10-50 10 10-50 10-50 107 5 <_ 5 n.g. 3 : (請先閱讀背靣之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線. 甲 4(210x297公釐） ai^ c* Λ 6 B 6 五、發明説明47 ) 實例化合物 绾 號 细胞株 ED50 [wH] A20 2J 小白鼠B细胞 腫瘤（BALE/c 20-10-5S t-细胞 融合廇 EL4 淋 巴 腫 瘤 K562 人 類 白血病 108 40 50 n.g. 70 η . g .=未測試 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印- 甲 4(210x297公釐） -49 - vj* Λ 6η 6 五、發明説明（）專利申請案第79109110號 ROC Patent Appln. Ho. 79109110 補充之實例中文本一附件θ Supplftmental Examples i n Chinese - F n r1 . TTT (民國81年2月25曰送呈） (Submitted on February 25 , 1992 ) 下列異噁唑-4-羧睦胺係類似於說明書中實例5加以製備： 111.N-U-三氟甲基）苯基-5-乙基異矂唑-4-羧醯胺（熔點 104至1051)，由5-乙基異Dg唑-4-碳醯氯及4-三氟 甲基苯胺製得。 112.1)-[4-(4-三氟甲基笨氧基）一苯基]-5-乙基異噁唑 -4-羧醯胺（熔點92至941)，由5-乙基異噁唑-4-碳 醯氯及4-(4-三氟甲基苯氧基）-苯胺裂得。 113. N-[4-(-氯苯甲醯基）-苯基]-5-甲基異噁唑-4-羧醯胺 (熔酤1β9至ΙΉΌ)，由5-甲基霁噁唑-4-碳醯氣及 4-(4-氯苯甲睦基）-苯胺製得。 114. N- (3-氯-4-三氟甲苯基）-5-甲基異噁唑-4-羧醯胺（熔 點139至144°C)，由5-甲基異Dg唑-4-磺醯氯及3-氯 -4-三氟甲苯胺製得。 (請先閲讀背而之注意事項再場"本頁) 裝- 訂' 線- 經濟部屮央標準而：^工消竹合作社印51 ο 5 本认5良尺度边用中® S宋標毕（CNS) f 4規格（2丨0X297公及） 2ii㈤ Λ 6 Π 6 專利申請案第791091 10¾ 0C Patent Appln. No. 79109110 補充之試驗資料中文木一附件㈤ Supplenent.al Exawp 1 rs in Chinese - Enrl. (民國81年2月25.日送呈） (Submitted on February 25. > 1992 )增生試驗下列增生試驗係依說明書第23至24頁所述加以執行。表6 展示於發生50%抑制作用之濃度：表6 五、發明説明（ 經濟部屮央#準局β工消1V合作社印51 實例化合物 .細胞株 ED50 ["『 '號碼 A20.2J 20-10-5S EL 4 小白鼠B細胞 T-細胞 T-淋巴 腫廇 融合瘤 腫瘤 (BALB/c) 4 A 1-3 n. g. 70-80 5 1-5 1-5 1-5 13 10 -- 10 10 14 1 - 5 1-5 1-5 16 1-5 1 - 5 1-5 17 10 10 10 18 5 5 5 21 1-5 1 - 5 1-5 37 10 10 10 43 10 10 10 49 50 - 80 50.-80 50-80 111 1 - 5 1 - 5 1-5 112 10 10 10 1 13 1-5 1 - 5 1-5 1 14 5-10 5 - 10 5 - 10 n. g- 未測試 -51.- 本认汝尺度边用中S S家標準（CNS)<N規格（210x297公犮） (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂 經濟部屮央標準Λ员工消奸合作社印^ 五、發明説明（） 下列實例顯示5-甲基異晚唑-4-羧酸-(4-三氟甲醯替苯胺 (化合物4A)對小白鼠固體腫廇（A20.2J)之效應。 奮驗步撖： A) 雌性SCID(K重併發免疫缺乏）老鼠由Bomholdgard/ Denmark獲得。於其五週大及平均體重17-20克時用於實 驗。將動物置於無菌空氣（流體盒）中並给以規律之營業 及牽制。 B) A20.2J為來自BALB/c老鼠（H-2d)之一種鼠科B-細胞腫瘤 株，其生長於實驗室中不含血清之CG-培養基。將17.5 X 106腫瘤細胞經皮下注射至老鼠之鼠蹊部。 C) 老鼠經口服投予化合物4A六天，使用1%C0MC(羧甲基繼 維素）溶液作為載劑。控制组只投予載劑。化合物4A之 施用係於固體腫廇顯現時開始。_生腫瘤之老鼠分別被 分開處理。老鼠分別投予70及100毫克/公斤之4A化合 物。腫瘤指數係Μ腫瘤之長度及寬度來計箕。 结果不於下表 .腫瘤指數 時間 控制 化合物4 A 化合物4 A (天） 動物 70毫克/公斤 1〇〇毫克/公斤 0 119 76 80 3 228 147 100 6 233 185 104 10 357 247 100 -52 - 本舐張尺度边用中g S家榀準（CNS)，P‘l規岱（210 x297公及）
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Claims (1)

  1. 、申請專利範園
    AT B7 C7 D7 專利申請案第81101406號 ROC Patent Appln. Mo. 81101406 修正之申請專利範围中文本--附件㈠ Amended Claiis in Chinese - End. T (民國82年4月14日送呈） (Submitted on April 14 1993) 1. 化學式（I)之化合物 ?' /B3
    ..................................................¾. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部屮央標準局β工消背合作社印41. 其可能之立醱異構型及/或，若適當·其生理上可耐 受之鹽類， 其中 R1 是 a) 氫， b) 具2-4籲碳原子之烷基， c) 具卜3值硪原子之烷基，被下列基單取代或 多取代者 1) 齒素，例如：氟，氣•溴或碘， 苯基· d) R2 是 a) b) R3 是 a ) 氫， 苄基* 毗啶基 1) 氫 被下列基箪取代或多取代者 -53 - 93-9hoeag.277-S/F 訂 線 表紙張尺度適用中國Η家標毕（CNS)甲4規格（210x297公釐） 六、申汸專利死圓 A7 B7 C7 D7 2) 鹵素，例如：氟，氯，溴或碘 3) 硝基， 〜 4) 具卜3傾碳原子之烷基* b) 化學式（I )之一基， 、 R· (II R (請先閱讀背而之注意事項再填商本百) 經漸部屮央標苹局貝工消贽合作社印奴 式中R4，RS及R6可為相同或相異並且是 1) 鹵素，例如··氟•氯，溴或碘* 2) 硝基， 3) 氫， 4) 苯甲醯基*被下列基單取代或多取代者’ 4.1鹵素，例如：氟，氯，溴或碘， 4.2甲基· 5) (Ca_-C3)-烷氧基，被下列基單取代或多 取代者 5.1 鹵素，例如：氣，氯，溴或碘， 6) (Ci-C3)-烷基，被下列基單取代或多取 代者 f 6.1 鹵素，例如：氟，氣，溴或碘， 7) 烷磺酸基*在烷基鏈上具1-3傾碳原子 者， -54 - 本纸張尺度適用中國B家櫺準（CNS)T4規格（210x297公嫠） •訂* A7 B7 _ C7 '* D7 w 1 ------ 六、申ϋ專利範ffi 8) 其中IT是氫且Rs及Re —起形成一 亞甲二氧基， ' 9) 氰基， 10) (C1-C3)-院硫基， 11) 苯甲醵基， 12) (C：l-C4)-烷基， c) 吲哚基· d) 吲唑啉基。 2. 化學式（la)或化學式（lb)之化合物 (¾先閱讀背面之注意事項再填其本百 NcR cn-c cn-c Η ο N R R .笟. c R N <>, ο one R b .訂· 經浒部屮央櫺準局A工消fr合作社印製 其可能之立臞異構型及/或*若適當，其生理上可耐 受之鹽.類，其中IT，Re及R3基是下列意義者 a) 其中IT是 ， 1) 氫， 2) 具1-4匍碳原子之烷基， 本纸張尺度適用中國8家櫺準（CNS)甲規格（210x297公釐） A I ΒΊ C; D' 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 六、申請專利範® b) 其中 Re 是 1) 氣， 其中 R3 是 1) 苯基 9 2) 苯基 9 被下列基單取代或 多取代者 2.1 鹵 素， 2.2 具1-3個碳原子之烷 基， 被鹵 素，例如 ： 氟，氯，溴或碘單 取代或多 取代者 但式 la 或 lb中R7為甲基 * R :β為 氫且R9 為三 氟甲 基 苯基之化合物除外 1 其中 R7 是 1) 具卜 4 値碳原子之烷基， 2) 氫， 3) CFa t 其中 Re 是 1) 氫， 2) 甲基 3) 具2- 3 值磺原子之烯基， 其中 R3 是 1) 毗 啶基， 2) 吡啶基，被下列基單取代或多取代者 2.1鹵素•例如：氟，氯，溴或碘， r 2.2甲基， 3) 嘧啶基· 4) 吲唑基， 5) 苯基 56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T4規格（210x297公釐） ..................................................^..............................ΐτ..........................^ (請先Κ1讀背面之注意事項再填莴本頁) v_' AT B7 C7 D7 六、申锖專利範園 經漪部屮央標苹局月工消许合作社印製 6) 苯基，被下列基單取代或多取代者 6.1具1-3催磺原子之烷氧基，被下列 基單取代或多取代者 6.1.1鹵素，例如：氟，氯，溴或 碘， 6.2鹵素，例如：氟·氯，溴或碘， 6.3亞甲二氧基 6.4硝基， 6.5苯甲醯基， 6.6苯甲醢基，被下列基單取代或多取 代者 6.6.1鹵素*例如：氟，氯，溴或 碘， 6.6.2具1-3個碳原子之烷基， 6.7苯氧基•被下列基單取代或多取代 者 6.7.1鹵素•例如：氟，氯，溴或 碘， 6.7.2具卜3鍤磺原子之烷基，被 齒素，例如：氟，氯*溴或 碘單取代或多取代者， c) 其中IT是 ' 1) 氳， 2) 具1-4倨磺原子之烷基， 其中Re是 -57 - 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (¾先聞讀背面之注意事項再填莴本頁 .訂· Α7 Β7 C7 D7 六、申功專利範園 1) 氫， 2) 甲基， - 其中R3是 1) 化學式1之一基 〜 -(CH=)n -COOR10 I 式中R113是 1.1氳 1.2具卜4館碳原子之烷基， π 是1-8之整數， d) 其中R7是 1) 氫， 2) 具1-4雇磺原子之烷基， Re及R3, 一起與其鍵接之氣，形成一可被具卜 3個碳原子之烷基取代之六氫毗啶環。 3. 化合物N-(4-氣二氟甲氧基）苯基-5-乙基異丨惡唑-4-羧· 醢胺，H-(4-甲磺醢苯基）-5-甲基異噁唑-4-羧醯胺， H-(3,5-二特丁基-4-羥苯基-5-甲基異嵘唑-4-羧醯胺 • H-(5-吲跺基）-5-甲基異睇唑-4-羧醯胺，N-(6-吲 唑基）-5-甲基-異晦唑基-4-羧酿胺，N-(5-吲唑基） -5-甲基異瞌唑-4-羧醯胺，烯丙基-N-苯基-5-甲基 異睽唑-4-羧醯胺*N-〔 3-(1,1,2,2-四氟乙氧苯基〕 -5-甲基異晚唑-4-羧醯胺* N-(氰苯基）-5-甲基異lg t 唑-4-羧醯胺，N-(4-甲硫苯基）-5-甲基異睽唑-4-羧 醯胺，N-(4,6-二甲基-2-毗啶基）-5-甲基異睽唑-4-羧醢胺，N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基）-5-甲基異晚唑-4 参· -58 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格(210x297公*) (請先ΜΙ讀背面之注意事項再填寫本頁 •R. 經漪部屮央標準局貝工消贽合作社印^ •綠. ί ί 六'申請專利苑園 -羧醯胺 A 7 B7 C7 D7 N-(4-三氟甲氧苯基）-2-氰基-3-羥基丁烯 醢胺，N-〔4-(1,1,2,2-四氟乙氧基）-苯基〕-2-氟基 -3-羥基丁烯醯胺，N-〔4-(4-氟苯甲藤基）苯基〕-2-氰基-3-羥基丁烯醯胺及N-(3,4-亞甲三氧苯基）-2-氰 基-3-羥基-4-甲基丁烯醆胺。 ..................................................^..............................t….f .......................^ (猜先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 -59 - 本紙張尺度適用中@國家標準（CNS)甲4規格(210x297/^)
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