BR112021007643A2 - inibidores heterocíclicos de quinase e seus usos - Google Patents

Abstract

INIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE QUINASE E SEUS USOS. A invenção está relacionada aos inibidores de quinase, em particular, inibidores de proteína-quinases, incluindo as proteína-tirosina-quinases LCK, ABL, SRC, KIT, família SIK e/ou seus mutantes. Embora estruturalmente similares ao dasatinibe, os inibidores de quinase da invenção podem exibir uma ou mais certas propriedades distintas do dasatinibe. Além disso, a invenção está relacionada às composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos inibidores de quinase. Os inibidores de quinase ou composições farmacêuticas da invenção podem ser usados no tratamento de um distúrbio ou condição, por exemplo, um distúrbio proliferativo, por exemplo, uma leucemia ou tumor sólido. Os inibidores de quinase ou composições farmacêuticas podem ser usados em um regime de tratamento que corresponde, é similar ou é distinto daquele usado com dasatinibe para um distúrbio correspondente e, em particular, podem ser usados em um regime de tratamento combinado juntos com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, inibidores de ponto de verificação imune.

Description

INIBIDORES HETEROCÍCLICOS DE QUINASE E SEUS USOS DESCRIÇÃO

[001]A invenção está relacionada aos inibidores de quinase, em particular, inibidores de proteína-quinases, incluindo as proteína-tirosina-quinases LCK, ABL, SRC, KIT, família SIK e/ou seus mutantes. Embora estruturalmente similares ao dasatinibe, os inibidores de quinase da invenção podem exibir uma ou mais certas propriedades distintas do dasatinibe. Além disso, a invenção está relacionada às composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos inibidores de quinase. Os inibidores de quinase ou composições farmacêuticas da invenção podem ser usados no tratamento de um distúrbio ou condição, por exemplo, um distúrbio proliferativo, por exemplo, uma leucemia ou tumor sólido. Os inibidores de quinase ou composições farmacêuticas podem ser usados em um regime de tratamento que corresponde, é similar ou é distinto daquele usado com dasatinibe para um distúrbio correspondente e, em particular, podem ser usados em um regime de tratamento combinado juntos com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, inibidores de ponto de verificação imune.

[002]Um inibidor de quinase é um inibidor enzimático que bloqueia a ação de uma quinase. Uma lista parcial, não- limitante, dessas quinases inclui ABL, AKT, BCR-ABL, BLK, BRK, c-KIT, c-MET, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRAF1, CSK, EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, PAK, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FIT- 1, FPS, FRK, FYN, HCK, IGF-1R, INS-R, JAK, KDR, LCK, LYN, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ROS, SIK1, SIK2, SIK3, SRC,

TIE, TIE2, TRK e ZAP70. Quinases são enzimas que adicionam um grupo fosfato a uma proteína ou outra molécula orgânica, e demonstraram que são reguladores cruciais na maioria das funções celulares incluindo sinalização, proliferação, diferenciação, metabolismo, sobrevida, apoptose, motilidade celulares, reparo de dano de DNA etc. A fosforilação, em particular, sinalização desregulada em decorrência de controle defeituoso da fosforilação de proteína, está implicada em uma ampla variedade de doenças; por exemplo, doenças associadas com atividade aberrante (por exemplo, atividade aumentada) de uma quinase. Essas doenças incluem, sem limitação, doenças proliferativas (por exemplo, cânceres, neoplasias benignas, angiogênese patológica, doenças inflamatórias e doenças autoimunes), bem como alergias e distúrbios do sistema nervoso central (SNC).

[003]Proteína-tirosina-quinases (PTKs) são enzimas que, em conjunto com ATP como um substrato, fosforilam resíduos de tirosina em peptídeos e proteínas. PTKs compreendem, inter alia, receptor proteína-tirosina-quinases (RPTKs), incluindo membros da família de quinase do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, HER1 e HER2), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), e quinases que participam da angiogênese (por exemplo, TIE2 e KDR); e, além disso, não- receptor proteína-tirosina-quinases, incluindo membros das famílias de quinase SYK, JAK e SRC (por exemplo, as quinases SRC, FYN, LYN, LCK e BLK). Proteína-serina/treonina-quinases (STKs) são enzimas que fosforilam o átomo de oxigênio de uma cadeia lateral de serina ou treonina em peptídeos e proteínas. STKs compreendem, inter alia, AKT1, Aurora quinases, BRAF, MAP quinases, PLK1, SIK1, SIK2 e SIK3.

[004]A inibição de proteína-quinases e, portanto, da fosforilação de um substrato de peptídeo ou proteína, demonstrou ser útil no tratamento de muitas doenças.

Por exemplo, afatinib, um inibidor de ERBB, é útil no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena; axitinib, um inibidor de VEGFR, PDGFR e c-KIT, é útil no tratamento de carcinoma de célula renal; bosutinib, um inibidor de ABL/BCR- ABL, é útil no tratamento de leucemia mielógena crônica; cabozantinib, um inibidor de c-MET e VEGFR2, é útil no tratamento de câncer da tireoide; crizotinib, um inibidor de ALK, HGFR, e c-MET, é útil no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena; dasatinibe, um inibidor de ABL/BCR- ABL, SRC e c-KIT, é útil no tratamento de leucemia mielógena crônica; erlotinib, um inibidor de EGFR, é útil no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena e câncer pancreático; gefitinib, um inibidor de EGFR, é útil no tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena; imatinib, um inibidor de ABL/BCR-ABL, é útil no tratamento de leucemia mielógena crônica; lapatinib, um inibidor de HER2, é útil no tratamento de câncer de mama; nilotinib, um inibidor de ABL/BCR-ABL, é útil no tratamento de leucemia mielógena crônica; pazopanib, um inibidor de VEGFR, PDGFR e c-KIT, é útil no tratamento de carcinoma de célula renal e sarcoma de tecidos moles; palbociclib, um inibidor de CDK4 e CDK6, é útil no tratamento de câncer de mama ER-positivo e HER2-negativo; ponatinib, um inibidor de ABL/BCR-ABL, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, c-KIT, RET, TIE2 e FLT3, é útil no tratamento de leucemia mielógena crônica e leucemia linfoblástica aguda; regorafenib, um inibidor de RET, VEGFR e PDGFR, é útil no tratamento de câncer cólon-retal e tumor estromal gastrintestinal; ribociclib, um inibidor de ciclina D1/CDK4 e CDK6, é útil no tratamento de HR-positivo, HER2- negativo cânceres de mama avançados ou metastáticos; ruxolitinib, um inibidor de JAK, é útil no tratamento de mielofibrose; sorafenib, um inibidor de VEGFR, PDGFR, BRAF e c-KIT, é útil no tratamento de carcinoma de célula renal e carcinoma hepatocelular; sunitinib, um inibidor de VEGFR e PDGFR, é útil no tratamento de carcinoma de célula renal, tumor estromal gastrintestinal, e tumor neuroendócrino pancreático; tofacitinib, um inibidor de JAK, é útil no tratamento de artrite reumatoide; vandetanib, um inibidor de VEGFR, EGFR, RET e BRK, é útil no tratamento de câncer da tireoide; e vemurafenib, um inibidor de BRAF, é útil no tratamento de melanoma maligno.

[005]Em vista do grande número de quinases e doenças associadas, há uma necessidade sempre existente por novos inibidores seletivos para várias quinases que possam ser úteis no tratamento de doenças relacionadas; em particular, permanece uma necessidade por novos inibidores de quinase, composições/formulações farmacêuticas e usos destas para o tratamento de doenças associadas com atividade aberrante de uma ou mais quinases; em particular, permanece uma necessidade por novos inibidores que sejam alternativas a um inibidor de quinase existente, por exemplo, dasatinibe.

[006]Um inibidor de quinase particular é dasatinibe (N- (2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5- tiazolcarboxamida, monoidrato; Figura 1A), comercializado como “SPRYCEL” por Bristol-Myers Squibb, e é indicado para o tratamento de pacientes adultos com: (i) leucemia mielógena crônica (CML) cromossomo Philadelphia-positiva (Ph+) em fase crônica recém-diagnosticada; (ii) CML (Ph+) crônica, acelerada ou (mieloide ou linfoide) em fase blástica com resistência ou intolerância à terapia prévia, incluindo imatinib; e (iii) leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia-positiva (ALL Ph+) com resistência ou intolerância à terapia prévia. Na Europa, dasatinibe também está indicado para o tratamento de pacientes pediátricos com CML Ph+ em fase crônica (CML Ph+-CP) recém-diagnosticada ou CML Ph+-CP resistente ou intolerante à terapia prévia, incluindo imatinib, e nos EUA ele é indicado para pacientes pediátricos com CML Ph+ em fase crônica.

[007]Notavelmente, apesar dos numerosos experimentos que estão sendo realizados com dasatinibe, ele não é indicado nos EUA ou Europa para nenhum câncer diferente de CML ou ALL Ph+; em particular, desde setembro de 2018, dasatinibe não está indicado para nenhum tumor sólido. Na verdade, diversos experimentos clínicos que utilizam dasatinibe para investigar seu possível uso para tratar tumores sólidos foram terminados precocemente (por exemplo, em decorrência de questões de toxicidade) ou não relataram resultados fortes ou até mesmo encorajadores. Por exemplo, de acordo com informação em clincialtrials.gov em 09 de setembro de 2018, dasatinibe só alcançou uma vez testagem de fase 3 para tumores sólidos: em uma única investigação contra câncer de próstata resistente à castração em combinação com docetaxel, o experimento “READY” (NCT00744497), mas dasatinibe não aumentou a sobrevida global em relação a docetaxel isoladamente nesse experimento (Araujo e cols. 2013, Lancet Oncol. 14: 13.017), apesar de alguma sugestão de sua atividade contra câncer de próstata resistente à castração virgem de quimioterapia em experimentos em estágio mais inicial (por exemplo, Araujo e cols. 2012, Cancer 118: 63). Apesar de vários experimentos contra outros cânceres como, por exemplo, câncer de mama, da pele, pancreático, do cérebro ou de pulmão, dasatinibe não demonstrou eficácia ou tolerabilidade satisfatórias, e não progrediu para testagem de fase 3 contra qualquer um desses cânceres.

Em particular, mais recentemente dasatinibe não exibiu sobrevida global aumentada em combinação com gemcitabina, comparado com gemcitabina isoladamente, em um experimento duplo-cego de fase 2 contra pacientes com câncer pancreático irressecável localmente avançado (Evens e cols. 2017, Annal.

Onc. 28: 354). No entanto, recentemente, alguns experimentos especializados que visam terapias “direcionadas” selecionadas para pacientes que possuem cânceres particulares (incluindo tumores sólidos) que expressam alvos de fármacos particulares, podem potencialmente testar dasatinibe, dependendo do perfil-alvo dos pacientes.

Por exemplo, (i) o experimento “TAPUR” (“The Targeted Agent and Profiling Utilization Registry”, https://www.tapur.org, NCT02693535) inclui dasatinibe em um possível braço de tratamento com base em um ou mais dos seguintes alvos: BCR- ABL, SRC, KIT, PDGFRB, EPHA2, FYN, LCK, YES1; e (ii) um experimento do “Melanoma Institute Australia” (NCT02645149) que envolve pacientes com melanoma metastático irressecável Estágio III ou Estágio IV do tipo selvagem BRAF e NRAS que progrediram, ou são incapazes de receber terapia-padrão (em geral, imunoterapia), inclui dasatinibe como uma terapia possível dependendo da mutação (ou mutações) de KIT que é encontrada no câncer do paciente. Dasatinibe também é um braço possível do experimento de BMS de fase 2 “FRACTION- Lung” (NCT02750514), no qual ele pode ser testado em combinação com o fármaco imuno-oncológico nivolumab em pacientes com câncer de pulmão de célula não pequena avançado. Outros braços desse experimento usam nivolumab em combinação com outros fármacos imuno-oncológicos.

[008]Consequentemente, há uma necessidade particular por novos inibidores de quinase úteis no tratamento de cânceres - especialmente tumores sólidos - cujo tratamento por dasatinibe não está indicado, e/ou de cânceres para os quais dasatinibe não demonstrou resultados promissores. Em particular, há uma necessidade por novos inibidores de quinase úteis no tratamento de um ou mais cânceres como, por exemplo, câncer de mama, de pulmão (por exemplo, de célula não pequena), pancreático ou de próstata (por exemplo, resistente à castração ou a hormônios), além de melanoma. Permanece também a necessidade por novos inibidores de quinase úteis no tratamento de cânceres mieloides ou linfoblásticos como, por exemplo, leucemia, preferivelmente, úteis para o tratamento de uma ou mais leucemias Ph+ como, por exemplo, CML e/ou ALL.

[009]Dasatinibe é descrito como um inibidor das seguintes quinases em concentrações nanomolares: BCR-ABL, família SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 e PDGFR-beta; em que a relevância particular para a indicação de dasatinibe para leucemia Ph+ é sua inibição da proteína-quinase híbrida BCR-ABL.

[0010]A quinase BCL-ABL está conectada diretamente à presença de uma anormalidade genética específica no cromossomo 22 de células cancerosas de leucemia (particularmente células de CML); conhecido como o “cromossomo Philadelphia” (ou translocação Philadelphia). A translocação recíproca de material genético entre o cromossomo 9 e o cromossomo 22, justapõe o gene ABL1 do cromossomo 9 sobre o gene BCR do cromossomo 22, resultando em uma sequência codificadora para uma proteína híbrida conhecida como “BCR-ABL”: uma proteína-tirosina-quinase que está “sempre ligada”, fazendo com que a célula se divida incontrolavelmente. A grande maioria dos casos de CML e 20- 30% de todos os casos de ALL é Ph+. O primeiro inibidor de BRC-ABL seletivo, imatinib (STI571), comercializado como “GLEEVEC/GLIVEC” por Novartis, foi considerado um avanço revolucionário para o tratamento de leucemia Ph+. No entanto, apesar do aumento na sobrevida global, a resistência ao fármaco que se desenvolveu durante o tratamento com imatinib levou os cientistas a descobrir que a maioria dessas resistências surge em decorrência da emergência de mutações de BCR-ABL, particularmente substituições de aminoácidos dentro do domínio de quinase derivado de ABL (para uma revisão, veja Rossari & Orciuolo. 2018, J. Hemat. Oncol. 11: 84, incorporado nesse relatório descritivo em sua totalidade por referência).

[0011]Uma análise do estado da mutação de BCR-ABL e da probabilidade de sobrevida para tratamento de pacientes com imatinib indicou que mutações dentro da alça de fosfatase (alça-P) da posição de ABL da BCR-ABL quinase eram as mais frequentes, mas que as mutações (mais raras) fora da alça-P (particularmente naquelas dentro do domínio de quinase) estavam associadas com uma redução na sobrevida global de pacientes com CML tratados com imatinib (Jabbour e cols. 2006, Leukemia 20: 1.767). Desde então diversas mutações emergentes de BCR-ABL foram identificadas e descritas (veja a Tabela 1 de Manley e cols. 2005, Biochem. Biophys. Acta

1.754: 3; e a Tabela 1 de Rossari & Orciuolo 2018, que também descreve mutações de outros alvos de quinase de dasatinibe; ambas as tabelas especificamente incorporadas nesse relatório descritivo por referência). Em particular, as seguintes mutações são encontradas na região de ligação ao ATP de BCR-ABL (com posições indicadas para a proteína ABL do tipo selvagem): V299L, F311L, T315I, T315A, F317L e F317V. Na verdade, dasatinibe foi desenvolvido inicialmente como um inibidor de BCR-ABL de “segunda-geração” para terapia de segunda-linha para CML que se tornou resistente ao imatinib, que supostamente surge em decorrência da emergência de uma ou outra dessas mutações. Com base em estudos de modelagem, é previsto que dasatinibe se liga a várias conformações da ABL quinase, e acredita-se que isso explique por que várias mutações que alteram a conformação de ABL são inibidas por dasatinibe, mas não por imatinib. Na verdade, uma análise retrospectiva que compara o desenvolvimento de mutações durante tratamento de primeira-linha com dasatinibe ou com imatinib revelou que menos sítios de mutação diferentes emergiam com tratamento com dasatinibe (4 sítios diferentes) comparado com tratamento com imatinib (12 sítios diferentes) (Hughes e cols. 2015, Leukemia 29: 1.832, em particular, a Figura 1 deste). De forma importante, no entanto: (i) a proporção total de pacientes que desenvolvem qualquer tipo de mutação era aproximadamente a mesma (17/259 pacientes com dasatinibe e 18/260 pacientes com imatinib); (ii) a maioria dos sítios de mutação que emergem mediante tratamento com dasatinibe estava na região de ligação ao ATP (3/4 sítios de mutação); e (iii) de longe a mutação mais comum que emerge durante tratamento com dasatinibe (11/17) era a mutação T315I no denominado resíduo “porteiro”, que ainda confere resistência à inibição de dasatinibe na BCR-ABL quinase. Um conjunto particular de mutantes de BCR-ABL que podem ser testados contra inibidores de quinase é fornecido pelo “ProQinase ABL1 Kinase Wildtype and Mutant Panel”, e inclui a proteína ABL1 do tipo selvagem (aminoácidos P118-S525) e formas mutantes que representam as formas mutantes de BCR- ABL resistentes ao imatinib mais prevalente: G250E, Q252H, Y253F, E255K, T315I, F317I, M351T e H396P (www.proqinase.com).

[0012]A mutação T315I é uma das mutações de BCR-ABL que emergem mais frequentemente: aparecendo em 2 a 20% dos casos de CML (Nicolini e cols. 2009, Blood 114: 5.271). Essa mutação, que é resistente à inibição de dasatinibe, é uma desvantagem potencial de dasatinibe como um inibidor de quinase, o que estimulou o desenvolvimento do inibidor de BCR-ABL de “terceira-geração” conhecido como ponatinib (comercializado como ICLUSIG por Incyte & Takeda). No entanto, embora ponatinib realmente iniba fortemente a mutação T315I da BCR-ABL quinase (IC50 in vitro de 2,0 nM), ele é reconhecidamente um inibidor de quinase mais promiscuo do que dasatinibe, e também inibe várias outras quinases, incluindo com concentrações in vitro com IC50 entre 0,1 e 20 nM, pelo menos para membros dos receptores de VEGFR, PDGFR, FGFR, EPH e famílias SRC de quinases, e KIT, RET, TIE2 e FLT3. Além disso, as vendas nos EUA de ponatinib foram temporariamente suspensas em outubro de 2013 por causa “do risco de coágulos sanguíneos potencialmente fatais e estreitamento severo dos vasos sanguíneos”. Essa suspensão foi parcialmente elevada em dezembro de 2013 com ponatinib tendo recebido uma informação de prescrição revisada, como “Medicamento Sob Vigilância” e medicamento em “Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos” para avaliar melhor os riscos e benefícios da utilização do fármaco. Além disso, o preço de ponatinib nos EUA (ele pode custar 138.000 dólares americanos por ano) foi criticado. Consequentemente, são exibidas desvantagens substanciais por ponatinib, de modo que ainda permanece uma necessidade por novos inibidores de quinase, em particular, aqueles com o potencial para tratar leucemia Ph+ (ou outros cânceres) mais eficazmente, com segurança, facilmente e/ou com preço mais barato; e/ou que sejam mais seletivos para SRC, ABL/BCR-ABL e/ou LCK do que outros inibidores de quinase como, por exemplo, dasatinibe ou ponatinib.

[0013]Comparado com imatinib, no entanto, dasatinibe não é particularmente específico para BCR-ABL, e se liga e/ou inibe um número significante de outras quinases (veja: a Figura 3 de Bantscheff e cols. 2007, Nat. Biotech. 25: 1.035; Figura 2 suplementar de Anastassiadis e cols. 2012, Nat. Biotech. 29: 1.039). Em particular, comparado com imatinib, dasatinibe é descrito como se ligando e/ou inibindo mais significantemente várias outras quinases, incluindo: BTK, CSK, EPHB2, EPHB4, FYN, GAK, KIT, LYN, QIK, QSK, RIPK2, SRC, TEC, TESK2, YES e ZAK. Mais especificamente, dasatinibe demonstrou ser um inibidor significante de quinases induzíveis por sal com valores de IC50 de < 3 nM, < 3 nM e

18 nM para os três membros da família, SIK1, SIK2 e SIK3, respectivamente (Ozanne e cols. 2015, Biochem. J. 465: 271; também como descrito em PCT/EP2018/060172 co-pendente). Na verdade, considerando que dasatinibe é um inibidor de quinase menos seletivo, o que ainda é outra desvantagem potencial, essa seletividade reduzida pode ser causalmente associada aos desafios de toxicidade não insignificantes enfrentados quando se tratam pacientes com dasatinibe, em particular, com uma ocorrência aumentada de trombocitopenia (Wei e cols. 2010, J. Hemat. Oncol. 3: 47).

[0014]Como descrito acima, dasatinibe é um inibidor potente de KIT, e essa receptor tirosina-quinase está se tornando um alvo cada vez mais interessante para o tratamento de certos cânceres (Babei e cols. 2016, Drug Des. Dev. Thera., 10: 2.443), especialmente porque mutações no gene KIT foram detectadas em cânceres como, por exemplo, leucemia, câncer ovariano e melanoma. Sabe-se também que dasatinibe também pode inibir pelo menos a mutação de KIT mais comum no melanoma (Woodman e cols. 2009, J. Clin. Onc. 27: 9.019). No entanto, a inibição de KIT e, em particular, a atividade relativa contra FLT3 e KIT de certos inibidores de tirosina- quinase, foi associada com mielossupressão e outros efeitos colaterais como, por exemplo, despigmentação dos cabelos (Galanis e Levis 2015: Haematologica 100: e89). Na verdade, o tratamento com dasatinibe está associado com mielossupressão severa (veja abaixo).

[0015]Quinases induzíveis por sal (SIKs) constituem uma subfamília da serina-tirosina-quinase, que pertence à família da quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK). Três membros (SIK1, -2 e -3) foram identificados até agora. A homologia de aminoácidos de SIK1 com SIK2 e SIK3 é de 78% e 68%, respectivamente, no domínio de quinase. A clonagem de SIK1 (também conhecida como SIK e SNF1LK), expressa abundantemente nas glândulas adrenais de ratos alimentados com dieta rica em sal, levou à clonagem subsequente de SIK2 (também conhecida como QIK, KIAA0781 e SNF1LK2), expressa principalmente em tecidos adiposos e da especialmente ubíqua SIK3 (também conhecida como QSK, KIAA0999 ou L19) (Katoh e cols. 2004, Mol. Cell. Endocrinol. 217: 109). As três SIKs possuem uma estrutura similar, com um domínio de quinase do terminal-N (domínio catalítico), um domínio médio associado à ubiquitina (considerada importante para fosforilação por LKB1) e uma sequência longa do terminal-C (considerada como sendo um sítio para fosforilação adicional por PKA). No entanto, há papéis muito diversos implicados para as várias SIKs. Por exemplo, várias SIKs foram implicadas em processos biológicos tão diversos quanto resposta de osteócitos ao hormônio da paratireoide (Wein e cols. 2016, Nature Commun. 7: 13.176) até a indução de SIK1 por gastrina e inibição da migração de células de adenocarcinoma gástrico (Selvik e cols. 2014, PLoS ONE 9: e112485). Outros papéis potenciais de quinases induzíveis por sal (em particular, SIK3) são descritos em PCT/EP2018/060172 co-pendente, além do que SIK3 é um gene envolvido em resistência da célula tumoral às respostas imunes mediadas por células, em particular, resistência da célula tumoral ao TNF.

[0016]Dessa forma, permanece ainda uma necessidade por novos inibidores de quinase, em particular, aqueles que exibem um perfil diferente de quinases para as quinases inibidas por dasatinibe, em particular. Por exemplo, novos inibidores de quinase que: (i) sejam mais específicos para quinases relacionadas a doenças cruciais (por exemplo, ABL/BCR-ABL, SRC, LCK e/ou EPHA2, EPHA4, CSF-R1, HCK, ACK1 e/ou KIT), em relação a outras quinases, do que a especificidade demonstrada por dasatinibe para uma ou mais dessas outras quinases; (ii) inibirem quinases cruciais relacionadas a doenças ou a efeitos colaterais em um diferente perfil do que dasatinibe (por exemplo, para KIT e/ou FLT3); e/ou (iii) inibirem um ou mais mutantes de uma quinase relacionada a doenças, em particular, um mutante que é resistente a um ou outro inibidor de quinase, por exemplo, mutantes de ABL/BCR-ABL ou KIT.

[0017]Além disso, embora dasatinibe seja metabolizado em humanos primariamente pela enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ele também é um inibidor de CYP3A4 tempo- dependente. Na verdade, a dosagem de dasatinibe deve ser significantemente reduzida (por exemplo, de 100 mg diariamente para 20 mg diariamente), se o paciente está concomitantemente medicado com um inibidor de CYP3A4 forte (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol), na medida em que estes podem aumentar as concentrações plasmáticas de dasatinibe até níveis potencialmente inseguros. O suco de toronja também pode aumentar as concentrações plasmáticas de dasatinibe e deve ser evitado. Consequentemente, permanece uma necessidade por novos inibidores de quinase que exibam um padrão de inibição de citocromo P450 (por exemplo, para CYP3A4) que é diferente para dasatinibe.

[0018]De forma importante, a dosagem e administração de dasatinibe devem ser interrompidas (ou reduzidas) após ocorrência de mielossupressão. Na verdade, a mielossupressão é descrita como apenas um “Aviso e Precaução” na “Informação sobre Prescrição” nos EUA para dasatinibe, pois o tratamento com dasatinibe está associado com trombocitopenia severa (NCI CTC Grau 3 ou 4), neutropenia e anemia. Além de causar trombocitopenia em indivíduos humanos, em todos os estudos clínicos com dasatinibe: (i) hemorragias do sistema nervoso central (SNC) severas (incluindo casos fatais) ocorreram em 1% dos pacientes; (ii) hemorragia gastrintestinal severa, incluindo casos fatais, ocorreu em 4% dos pacientes e geralmente exigiu interrupções de tratamento e transfusões; e (iii) outros casos de hemorragia severa ocorreram em 2% dos pacientes.

[0019]Ainda outros “Avisos e Precauções” de dasatinibe incluem que: (x) ele está associado com retenção de líquido, com retenção de líquido severa relatada em até 10% dos pacientes em experimentos clínicos; (y) ele possui o potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT), e até 1% dos pacientes com CML em experimentos clínicos apresentou a prolongamento QT; e (z) reações adversas cardíacas foram relatadas em 5,8% de 258 pacientes que tomam dasatinibe, incluindo 1,6% dos pacientes com cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica, infarto do miocárdio fatal e disfunção ventricular esquerda. Na verdade, dasatinibe é sabidamente um inibidor de hERG (“Pharmacological/Toxicity Review and Evaluation of NDA”, 21-986, página 31). hERG (o Gene “Ether- à-go-go-Relate” humano) é um canal de íon que contribui para a atividade elétrica do coração e coordena o batimento cardíaco. Quando a habilidade do canal para conduzir corrente elétrica através da membrana celular é inibida ou comprometida (por exemplo, por administração de um fármaco), isso pode resultar em “síndrome do QT longo”, que pode ser potencialmente fatal. Consequentemente, permanece uma necessidade por novos inibidores de quinase que exibam inibição de hERG que seja diferente de dasatinibe. Por exemplo, seria vantajoso fornecer novos inibidores de quinase que exibam uma IC50 para hERG que seja maior do que aquela de dasatinibe.

[0020]Comparado com outros inibidores de BCR-ABL, dasatinibe possui uma meia-vida extremamente curta: com uma meia-vida terminal média global de apenas 3-5 horas (seção

12.3 “Farmacocinética” da “Informação de Prescrição Completa”). Em nítido contraste: a meia-vida de eliminação de imatinib é de aproximadamente 18 horas; a meia-vida de eliminação média da fase terminal de bosutinib é de 22,5 horas; a meia-vida de eliminação aparente para nilotinib é de aproximadamente 17 horas; e a meia-vida de eliminação terminal média geométrica de ponatinib é de aproximadamente 24 horas. Sem se prender a uma teoria, a meia-vida curta de dasatinibe - indicada para dosagem de uma vez ao dia - pode ser responsável pela atividade limitada associada com concentrações de fármaco in vivo menores mais tarde no dia e/ou efeitos colaterais associados com concentrações de fármaco de pico/maiores in vivo logo após a dosagem. Consequentemente, permanece uma necessidade por novos inibidores de quinase que exibam propriedades de meias-vidas mais longas (por exemplo, do que aquelas exibidas por dasatinibe). Por exemplo, um inibidor de quinase vantajoso pode ser aquele que é mais estável do que dasatinibe, por exemplo, por exibição de uma meia-vida mais longa em um ensaio de estabilidade no plasma e/ou microssomo hepático.

[0021]Precauções adicionais, eventos adversos e outras informações de prescrição de dasatinibe podem ser encontrados no respectivo “Sumário das Características do Produto” (SmPC) da “Informação de Prescrição Completa”, como pode ser encontrado nas respectivas páginas na Internet da EMA e FDA (respectivamente mostradas abaixo, acessadas em 20 de agosto de 2018, e cujo conteúdo de cada uma é incorporado por referência em sua totalidade nesse relatório descritivo): (i) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Product_Information/human/000709/WC500056998.pdf e (ii) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/0 21986s7s8lbl.pdf.

[0022]Diversas variantes de dasatinibe foram sintetizadas e foi demonstrado que têm atividade inibidora bioquímica in vitro contra uma ou mais quinases e/ou efeitos antiproliferativos sobre as células. Em particular, essas variantes foram sintetizadas: (i) durante a fase de descoberta de dasatinibe para compreender e descobrir seu relacionamento estrutura-atividade (SAR) (Lombardo e cols. 2004, J. Med. Chem. 47: 6.658; Das e cols. 2006, J. Med. Chem. 49: 6.819); e (ii) para fornecer inibidores de quinase alternativos e/ou candidatos a fármacos (por exemplo, WO 2006/081172 e WO 2008/033746). As variantes de dasatinibe neles descritos carregam uma porção fenil na carboxamida. Essas revelações demonstram outras posições, e a amplitude substancial de substituintes que podem ser substituídos naquelas posições, que fornecem compostos que são inibidores de quinase e/ou possuem atividade antiproliferativa celular (Figura 8).

[0023]WO 2018/193084 (para o presente requerente, e publicado em 25 de outubro de 2018) revela uma variante de dasatinibe que carrega uma porção piridinil. Beutner e cols. (2018, Org. Lett. 20: 4.218) descrevem um método de formação de ligações amida desafiadoras, incluindo aquelas para certas piridinas, pirazinas e pirimidinas. Pennington e cols. (2017, J. Med. Chem. 60: 3.552) descrevem que a substituição de um grupo CH com um átomo de N em sistemas de anel aromático e heteroaromático pode ter efeitos sobre propriedades moleculares e fisiológicas. No entanto, a produção de uma substituição desse tipo demonstrou empiricamente que resulta em potência aumentada que estatisticamente não é melhor do que a que ocorre ao mero acaso: uma análise de par molecular combinado (MMPA) de dados internos em Abbott (Hajduk & Sauer 2008, J. Med. Chem. 51: 553) verificou que, como ocorre com a maioria das trocas de substituintes, há uma probabilidade aproximada igual de aumento ou diminuição da potência por troca de grupos CH e átomos de N. Na verdade, essa análise ainda revelou que a probabilidade para a obtenção de um aumento de 10 vezes na potência com essas trocas é de menos do que 1 em 10 e que para a obtenção de um aumento de 100 é de menos do que 1 em 100; similar às probabilidades observadas quando se investiga o efeito dessas trocas para aumentar a afinidade de ligação (Hu e cols. 2014, F1000Research 3: 36; de la Vega de Leon e cols. 2014, MedChemComm 5: 64).

[0024]Consequentemente, é um objetivo da presente invenção fornecer um ou mais inibidores de quinase que possuem uma ou mais propriedades (tais como aquelas demonstradas por ensaios in vitro e/ou in vivo) que abordam um ou mais desses ou de outros problemas. Em outros objetivos, a presente invenção fornece um inibidor de quinase alternativo e/ou aprimorado ao dasatinibe (ou um ou outro inibidor de quinase, por exemplo, aqueles descritos nesse relatório descritivo). Por exemplo, um inibidor de quinase que possa exibir uma ou mais propriedades funcionais (por exemplo, seletividade de quinase) e/ou ADMET que são diferentes e/ou são aprimoradas, comparado com dasatinibe (ou um ou outro inibidor de quinase, por exemplo, aqueles descritos nesse relatório descritivo), seria particularmente vantajoso. Um objetivo subjacente à presente invenção é solucionado pelo tema como revelado ou definido em qualquer lugar nesse relatório descritivo, por exemplo, pelo tema das reivindicações em anexo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0025]Geralmente, e como uma breve descrição, os aspectos principais da presente invenção podem ser resumidos da seguintes formas.

[0026]Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de quinase da fórmula: (I)

e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes; em que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos nesse relatório descritivo.

[0027]Em um segundo aspecto, o presente pedido fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto do primeiro aspecto e, opcionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0028]Em um terceiro aspecto, o presente pedido fornece um composto do primeiro aspecto ou uma composição farmacêutica do segundo aspecto para uso em terapia.

[0029]Em um quarto aspecto, o presente pedido fornece um composto do primeiro aspecto ou uma composição farmacêutica do segundo aspecto para uso em um método para o tratamento de a doença, distúrbio ou condição em um indivíduo (em particular, um paciente humano), em que a doença ou condição está associada com uma quinase.

[0030]Aspectos adicionais da invenção são revelados nesse relatório descritivo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0031]As figuras mostram: Figura 1: retrata as estruturas químicas de: (A) dasatinibe (composto A8), N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-((6- (4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida; (B) o inibidor de quinase B3, N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxamida; (C) alguns outros inibidores de quinase de fórmula (I) C1 a C13; e (D) certos inibidores de quinase de fórmula (I) adicionais D1 a D10.

[0032]Figura 2: retrata (em A a E) a atividade inibidora de um inibidor de quinase de fórmula (I) (B3, coluna da esquerda) comparado com dasatinibe (A8, coluna da direita), contra as quinases (A) ABL1; (B) SRC; (C) SIK1; (D) SIK2; e (E) SIK3; e retrata (em F a J) a atividade inibidora de outros inibidores de quinase de fórmula (I) (C3, coluna da esquerda; C12 coluna da direita), contra as quinases (F) ABL1; (G) SRC; (H) SIK1; (I) SIK2; e (J) SIK3. Eixos-X: concentração de composto (M), e eixos-Y: atividade de quinase (%).

[0033]Figura 3: retrata a seletividade de inibição de quinase por % de atividade residual (a 1 µM de composto) de B3 (um inibidor de quinase de fórmula (I)), dasatinibe (A8) e C7 (outro inibidor de quinase de fórmula (I)): **** < 25% de atividade residual; *** 25% a < 50% de atividade residual; ** 50% a < 75% de atividade residual; * > 75% de atividade residual. Classificação de famílias de proteína-quinase (Manning e cols. Science, 6 de dezembro de 2002: Vol. 298 Nº

5.600 páginas 1.912-1.934): AGC: contendo famílias PKA, PKG e PKC; CAMK: Proteína-quinases cálcio/calmodulina- dependentes; CK1: Caseína quinase-like; CMGC: contendo famílias CDK, MAPK, GSK3 e CLK; TK: Tirosina-quinase; TKL: Tirosina-quinase-like; STE: Homólogos de Levedura Estéreis 7, Quinases Estéreis 11, Estéreis 20. ## Quinase constitutivamente ativa.

[0034]Figura 4: retrata a seletividade da inibição de quinase (por % de atividade residual a 1 µM de composto) por um inibidor de quinase de fórmula (I), B3 (eixo-X) comparado com dasatinibe (A8; eixo-Y): (A) os eixos mostrando a gama completa de atividade residual; e (B) os eixos mostrando a gama de 0 a 50% de atividade residual.

[0035]Figura 5: retrata a atividade inibidora de um inibidor de quinase de fórmula (I) (B3, coluna da esquerda) comparado com dasatinibe (A8, coluna da direita), contra as quinases (A) FLT3; (B) SYK; (C) KIT; e (D) LCK. Eixos-X: concentração de composto (M), e eixos-Y: atividade de quinase (%).

[0036]Figura 6: retrata a sensibilização de células tumorais ao ataque de TNF in vitro (A) pelo inibidor de quinase B3; e (B) para A8 (dasatinibe). Círculos: composto (concentração como mostrada) mais rHuTNF (10 ng/ml); quadrados: composto isoladamente (concentração como mostrada) sem rHuTNF.

[0037]Figura 7: retrata a sobrevida relativa da célula tumoral (RLU normalizada por citotoxicidade/viabilidade) de certos inibidores de quinase descritos em PCT/EP2018/060172 no ensaio que utiliza M579-A2-luc descrido no Exemplo 9 em várias concentrações isoladamente (quadrados) ou em combinação com 10 ng/ml de TNF (círculos). Também são mostradas atividades inibidoras indicativas do composto para membros da família SIK e para as quinases ABL1 e SRC relacionadas, mostradas com os indicadores usados para a Tabela 3. (A) O inibidor pan-SIK e de ABL1 e SRC, composto B1; (B) O inibidor de ABL1 e SRC, composto B8. (C) O inibidor de SIK1, SIK2 e ABL1 e SRC, composto B4.

[0038]Figura 8: retrata: (A) a atividade antiproliferativa celular de variantes de dasatinibe retirada da Tabela 1 de Lombardo e cols. 2004 (J. Med. Chem.

47: 6.658), que mostra a potência de vários derivados de dasatinibe contra as linhagens de células indicadas. a As atividades antiproliferativas foram determinadas com base na conversão do corante tetrazólio após exposição ao composto por 72 h. Os valores de IC50 são relatados como a média de pelo menos três determinações individuais ou como valores individuais de IC50, no caso de menos do que três medições. A variabilidade em torno do valor médio foi < 50%, salvo indicação em contrário por um valor SE entre parênteses; e (B) Atividade bioquímica e antiproliferativa celular de variantes de dasatinibe da Tabela 4 de Das e cols. 2006 (J. Med. Chem. 49: 6.819). a n = 3, variação em valores individuais, < 20%. b n = 3, valores individuais, < 30%.

[0039]Figura 9: retrata a seletividade da inibição de quinase (por % de atividade residual a 1 µM de composto) por um inibidor de quinase de fórmula (I), C7 (eixo-Y) comparado com: (A) dasatinibe (A8; eixo-X); e (B) outro inibidor de quinase de fórmula (I), B3 (eixo-X). As áreas tracejadas realçam grupos de quinases que são substancialmente diferencialmente inibidos entre os compostos aplicáveis.

[0040]Figura 10: retrata peso corporal de camundongos- fêmeas C57Bl/6 após administração uma vez ao dia (QD = A) e duas vezes ao dia (BID = B) de concentrações diferentes 33 mg/kg (quadrados pretos) e 100 mg/kg (diamantes cinza) de C7 por gavagem, comparados com animais de controle (quadrados cinza). Eixos-X: dias após administração; eixos-Y: alteração do peso corporal (%). (C) Nível plasmático de C7 medido por LC-MS/MS. A = 33 mg/kg QD; B = 100 mg/kg QD; C = 33 mg/kg BID; D = 100 mg/kg BID. Eixo-Y: concentração plasmática de C7 (nM).

[0041]Figura 11: retrata (A) a cinética do crescimento tumoral em camundongos implantados com células MC38 mediante tratamento com veículo (quadrados pretos), 100 mg/kg QD de C7 (hexágonos cinza), 100 mg/kg de C7 BID (triângulos cinza) e A8 (dasatinibe) 30 mg/kg QD de A8 (círculos cinza); eixo- Y = Volume tumoral médio (mm3). Barras de erro: SEM. Eixos- X: Dias. A significância estatística foi calculada com análise por ANOVA de duas vias incluindo análise por comparação múltipla de Tukey. *** p < 0,001; (B) Cinética do peso corporal dos camundongos em (A). eixo-Y: alteração média do peso corporal (%).

[0042]Figura 12: retrata um efeito imuno-oncológico de C7, um composto de fórmula (I), mediante células imunes presentes no microambiente tumoral. O infiltrado imune intratumoral foi calculado como a percentagem de células CD45+ intratumorais. A significância estatística foi calculada com análise por ANOVA de uma via incluindo análise por comparação múltipla de Tukey. (A) eixo-Y: Proporção de células CTL para células Treg. (B) CTLs ativadas (CD25+CD69+); eixo-Y: % de células CD45+. (C) CTLs ativadas (granzima B+); eixo-Y: % de células CD45+. (D) macrófagos tumor-associados imunossupressores do tipo M2 (TAMs) (CD206+MHC-II+); eixo-Y: % de células CD45+; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,00.

[0043]Figura 13: retrata morte celular por TNF, sensibilizada pelo composto C7. (A) Apoptose induzida por TNF de células PANC-1. Células PANC-1 foram tratadas com C7 a 370 nM (“diamantes”), 3.333 nM (“quadrados”) e somente DMSO (“estrelas”) antes da adição de 100 ng/ml de rHuTNF por 120 h (+rHuTNF = formatos abertos; -rHuTNF = formatos sólidos; círculos abertos: 10 ng/ml de controle de rHuTNF). A morte celular foi avaliada com o uso de microscopia de célula viva em-tempo-real, medição da incorporação nuclear de corante YOYO-1 (área de células YOYO-1+/poço). Eixo-Y = Morte da célula tumoral (µm2/poço). Eixos-X = Tempo (h); (B) Efeito de C7 sobre apoptose induzida por TNF (100 ng/ml de rMuTNF) de MC38 murídea (+rMuTNF = “diamantes”; -rMuTNF = “círculos”). A viabilidade celular foi medida após 72 h usando um ensaio CellTiter-Glo. Os valores de luciferase foram normalizados para células tratadas com rMuTNF sem inibidor (somente DMSO). Eixo-Y = Viabilidade (%). Eixo-X = concentração de composto (nM).

[0044]Figura 14: retrata: (A) Efeito de composto C7 sobre a atividade de NFKB. Células-repórteres PANC-1 que expressam luciferase sob o controle de um promotor de NFKB foram tratadas com concentrações diferentes de C7 antes da adição de 10 ng/ml de rHuTNF por 8 h (+rHuTNF = “diamantes”; -rHuTNF = “círculos”). A atividade de luciferase foi normalizada para células PANC-1 tratadas com rHuTNF sem inibidor (somente DMSO). Eixo-Y = atividade de NFKB (%). Eixo-X = concentração de composto (nM); (B) Efeito de composto C7 sobre a fosforilação de HDAC4. Células PANC-1 foram tratadas com C7 em várias concentrações (na presença de 10 ng/ml de rHuTNF) por 3 h. Lisados de célula inteira foram analisados em um ensaio “Meso Scale Discovery” (MSD) com anticorpos de captura anti-HDAC4 e de detecção anti-pHDAC4. A fosforilação de HDAC4 foi normalizada para células PANC-1 não tratadas (somente DMSO). Eixo-Y = fosforilação de HDAC4 (%). Eixo-X = Concentração de composto (nM).

[0045]Figura 15: retrata: inibição do crescimento pelo composto C7 das linhagens de células WSU-NHL (A) e DOHH-2 (B), que mostra GI50s de cerca de 8 nM e 9 nM, respectivamente. Eixos-X: concentração de composto (M); eixos-Y: Percentagem de Inibição do Crescimento (GI) em 96 h.

DETALHES DA PRESENTE INVENÇÃO

[0046]A presente invenção, e aspectos não limitantes e/ou modalidades particulares desta, podem ser descritos em mais detalhe da seguinte forma.

[0047]Embora a presente invenção possa ser ainda descrita em mais detalhe, deve ser subentendido que essa invenção não está limitada às metodologias, protocolos e reagentes particulares descritos nesse relatório descritivo, na medida em que esses podem variar. Deve também ser subentendido que a terminologia usada nesse relatório descritivo tem o objetivo exclusivo de descrever modalidades particulares, e não visa limitar o escopo da presente invenção que só será limitado pelo que é descrito, definido ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, em particular em quaisquer modalidades em itens ou nas reivindicações em anexo.

[0048]Aqui, certos elementos da presente invenção são descritos em mais detalhe. Esses elementos estão listados com modalidades específicas; no entanto, deve ser subentendido que eles podem ser combinados de qualquer forma e em qualquer número para criar modalidades adicionais. Os exemplos e modalidades preferidas variadamente descritos não devem ser considerados como limitantes da presente invenção para somente as modalidades explicitamente descritas. Essa descrição do pedido deve ser subentendida como dando suporte e englobando modalidades que combinam as modalidades explicitamente descritas com qualquer número dos elementos revelados e/ou preferidos. Além disso, quaisquer permutações e combinações de todos os elementos descritos nesse pedido devem ser consideradas reveladas pela descrição do presente pedido, salvo o contexto indique o contrário. Por exemplo, se em uma modalidade do composto da invenção L é uma ligação e em outra modalidade do composto da invenção R3 é H, então, em uma modalidade preferida do composto da invenção, L é uma ligação e R3 é H, ou se, em uma modalidade do uso de um composto da invenção o indivíduo é um humano adulto e, em outra modalidade do uso de um composto da invenção, o distúrbio proliferativo é câncer de próstata, então, em uma modalidade preferida do uso de um composto da invenção, o indivíduo é um humano adulto e o distúrbio proliferativo é câncer de próstata. Definições gerais

[0049]Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados nesse relatório descritivo possuem os mesmos significados como comumente compreendidos por aqueles habilitados na técnica.

[0050]De preferência, os termos usados nesse relatório descritivo são definidos como descritos em “A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)”, H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, e H. Kölbl, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Suíça, (1995).

[0051]A prática da presente invenção empregará, salvo indicação em contrário, métodos convencionais de química, bioquímica e técnicas de DNA recombinante que são explicadas na literatura no campo (veja, por exemplo, “Molecular

Cloning: A Laboratory Manual”, 2ª Edição, J. Sambrook e cols. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989).

[0052]Ao longo desse relatório descritivo e das reivindicações que vêm a seguir, salvo quanto o contexto exigir o contrário, a palavra “compreender”, e variações como, por exemplo, “compreende” e “que compreende”, será subentendida como implicando na inclusão de um membro estabelecido, número inteiro ou etapa ou grupo de membros, números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro membro, número inteiro ou etapa ou grupo de membros, números inteiros ou etapas. O termo “que consiste basicamente em” significa excluindo outros membros, números inteiros ou etapas de qualquer significância ou grupo de membros, números inteiros ou etapas essenciais de qualquer significância essencial. Por exemplo, uma composição farmacêutica que consiste basicamente nos membros/componentes como definidos nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto como definido em qualquer um dos aspectos da invenção e, opcionalmente, um agente terapêutico adicional) excluiria agentes terapêuticos adicionais (além do composto como definido em qualquer um dos aspectos da invenção e de um agente terapêutico adicional opcional), mas não excluiria contaminantes (por exemplo, aqueles do método de isolamento e de purificação) em quantidades-traço (por exemplo, a quantidade do contaminante (preferivelmente, a quantidade de todos os contaminantes presentes na composição) é menos do que 5% em peso, por exemplo, menos do que 4% em peso, 3% em peso, 2% em peso, 1% em peso, 0,5% em peso, 0,4% em peso, 0,3% em peso, 0,2% em peso, 0,1% em peso, 0,05% em peso, com relação à composição total) e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, carreadores, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, conservantes e semelhantes). O termo “que consiste em” significa excluindo todos os outros membros, números inteiros ou etapas de significância ou grupo de membros, números inteiros ou etapas de significância. Por exemplo, uma composição farmacêutica que consiste nos membros/componentes como definidos nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto como definido em qualquer um dos aspectos da invenção, um excipiente e, opcionalmente, um agente terapêutico adicional) excluiria qualquer outro composto (incluindo um segundo excipiente ou um excipiente adicional) em uma quantidade de mais do que 2% em peso (por exemplo, qualquer outro composto em uma quantidade de mais do que 1% em peso, mais do que 0,5% em peso, mais do que 0,4% em peso, mais do que 0,3% em peso, mais do que 0,2% em peso, mais do que 0,1% em peso, mais do que 0,09% em peso, mais do que 0,08% em peso, mais do que 0,07% em peso, mais do que 0,06% em peso, mais do que 0,05% em peso, mais do que 0,04% em peso, mais do que 0,03% em peso, mais do que 0,02% em peso, mais do que 0,01% em peso) com relação à composição total. O termo “que compreende” engloba o termo “que consiste basicamente em” que, por sua vez, engloba o termo “que consiste em”. Dessa forma, em cada ocorrência no presente pedido, o termo “que compreende” pode ser substituído com o termo “que consiste basicamente em” ou “que consiste em”. Da mesma forma, em cada ocorrência no presente pedido, o termo “que consiste basicamente em” pode ser substituído com o termo “que consiste em”.

[0053]Quando usado nesse relatório descritivo, “e/ou”

deve ser considerado como revelação específica de cada uma das duas características ou componentes especificados com ou o outro. Por exemplo, “X e/ou Y” deve ser considerado como revelação específica de cada um de (i) X, (ii) Y e (iii) X e Y, como se cada um fosse citado individualmente nesse relatório descritivo.

[0054]No contexto da presente invenção, os termos “cerca de” e “aproximadamente” são usados de forma intercambiável e significam um intervalo de precisão que aqueles habilitados na técnica compreenderão como que ainda asseguram o efeito técnico da característica em questão. O termo tipicamente indica desvio do valor numérico indicado por ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, ± 0,9%, ± 0,8%, ± 0,7%, ± 0,6%, ± 0,5%, ± 0,4%, ± 0,3%, ± 0,2%, ± 0,1%, ± 0,05% e, por exemplo, ± 0,01%. Como será observado por aqueles habilitados na técnica, a especificidade desse desvio para um valor numérico para certo efeito técnico dependerá da natureza do efeito técnico. Por exemplo, um efeito técnico natural ou biológico pode geralmente ter um desvio desse tipo maior do que para um efeito técnico feito pelo Homem ou por engenharia. Como será observado por aqueles habilitados na técnica, a especificidade desse desvio para um valor numérico para certo efeito técnico dependerá da natureza do efeito técnico. Por exemplo, um efeito técnico natural ou biológico pode geralmente ter um desvio desse tipo maior do que um para um efeito técnico feito pelo Homem ou por engenharia.

[0055]Os termos “uma”, “um”, “a” e “o” e referências similares usadas no contexto de descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações) também devem ser considerados como cobrindo tanto o singular quanto o plural, salvo indicação em contrário nesse relatório descritivo ou claramente contradito pelo contexto.

[0056]A citação de faixas de valores nesse relatório descritivo visa simplesmente servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que cai dentro da faixa. Salvo indicação em contrário nesse relatório descritivo, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo como se ele fosse individualmente aqui citado.

[0057]Todos os métodos descritos nesse relatório descritivo podem ser realizados em qualquer ordem adequada, salvo indicação em contrário nesse relatório descritivo ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

[0058]O uso de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “por exemplo”), fornecido nesse relatório descritivo visa simplesmente melhor ilustrar a invenção e não impõe uma limitação no escopo da invenção reivindicada de outro modo. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser considerada como indicando qualquer elemento essencial não reivindicado para a prática da invenção.

[0059]Vários documentos são citados ao longo do texto desse relatório descritivo. Cada um dos documentos aqui citados (incluindo todas as patentes, pedidos de patente, publicações científicas, especificações de fabricantes, instruções etc.), supra ou infra, são incorporados nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade. Nada nesse relatório descritivo deve ser considerado como uma admissão de que a invenção não esteja intitulada para antedar essa revelação em virtude de invenção prévia.

[0060]Os termos “da [presente] invenção”, “de acordo com a [presente] invenção”, “de acordo a [presente] invenção” e semelhantes, são usados nesse relatório descritivo para se referirem a todos os aspectos e modalidades da invenção descritos e/ou reivindicados nesse relatório descritivo.

[0061]Deve ser subentendido que a aplicação dos ensinamentos da presente invenção a um problema ou ambiente específico, e a inclusão de variações da presente invenção ou características adicionais a ela (por exemplo, aspectos e modalidades adicionais), estará dentro das capacidades daqueles habilitados na técnica à luz dos ensinamentos aqui contidos.

[0062]A menos que o contexto indique o contrário, as descrições e definições das características apresentadas acima ou abaixo não estão limitadas a qualquer aspecto ou modalidade particular da invenção e se aplicam igualmente a todos os aspectos e modalidades que são descritos.

[0063]O termo “alquil” se refere a um monorradical de um hidrocarboneto linear ou ramificado saturado. De preferência, o grupo alquil compreende de 1 a 12 (por exemplo, 1 a 10) átomos de carbono, ou seja, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), mais preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquil exemplares incluem metil, etil, propil, iso-propil (também denominado 2-propil ou 1-metiletil), butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, iso-pentil, sec-pentil, neopentil, 1,2-dimetil-propil, iso- amil, n-hexil, iso-hexil, sec-hexil, n-heptil, iso-heptil, n-octil, 2-etil-hexil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n- dodecil e semelhantes. Um “alquil substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo alquil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo alquil são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio, -OH, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -CN, -OCH3, -OCF3 ou aril opcionalmente substituído. Exemplos de um alquil substituído incluem trifluorometil, 2,2,2-tricloroetil, 2-hidroxietil, 2-aminoetil, 2- (dimetilamino)etil, arilalquil (também denominado “aralquil”, por exemplo, benzil, cloro(fenil)metil, 4- metilfenilmetil, (2,4-dimetilfenil)metil, o- fluorofenilmetil, 2-fenilpropil, 2-, 3- ou 4- carboxifenilalquil), ou heteroarilalquil (também denominado “heteroaralquil”).

[0064]O termo “alquileno” se refere a um dirradical de um hidrocarboneto linear ou ramificado saturado. De preferência, o alquileno compreende de 1 a 12 (por exemplo, 1 a 10) átomos de carbono, ou seja, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), mais preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquileno exemplares incluem metileno, etileno (ou seja, 1,1-etileno, 1,2-etileno), propileno (ou seja, 1,1-propileno, 1,2-propileno (-CH(CH3)CH2-), 2,2-

propileno (-C(CH3)2-) e 1,3-propileno), os isômeros de butileno (por exemplo, 1,1-butileno, 1,2-butileno, 2,2- butileno, 1,3-butileno, 2,3-butileno (cis ou trans ou uma mistura destes), 1,4-butileno, 1,1-iso-butileno, 1,2-iso- butileno e 1,3-iso-butileno), os isômeros de pentileno (por exemplo, 1,1-pentileno, 1,2-pentileno, 1,3-pentileno, 1,4- pentileno, 1,5-pentileno, 1,1-iso-pentileno, 1,1-sec- pentil, 1,1-neopentil), os isômeros de hexileno (por exemplo, 1,1-hexileno, 1,2-hexileno, 1,3-hexileno, 1,4- hexileno, 1,5-hexileno, 1,6-hexileno e 1,1-isso-hexileno), os isômeros de heptileno (por exemplo, 1,1-heptileno, 1,2- heptileno, 1,3-heptileno, 1,4-heptileno, 1,5-heptileno, 1,6- heptileno, 1,7-heptileno e 1,1-iso-heptileno), os isômeros de octileno (por exemplo, 1,1-octileno, 1,2-octileno, 1,3- octileno, 1,4-octileno, 1,5-octileno, 1,6-octileno, 1,7- octileno, 1,8-octileno e 1,1-iso-octileno) e semelhantes.

As porções alquileno lineares que possuem pelo menos 3 átomos de carbono e uma valência livre em cada extremidade também podem ser designadas como um múltiplo de metileno (por exemplo, 1,4-butileno também pode ser denominado tetrametileno). Geralmente, ao invés de utilizar a terminação “ileno” para porções alquileno como especificado acima, também podem usar a terminação “diil” (por exemplo, 1,2-butileno também pode ser denominado butan-1,2-diil). Um “alquileno substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo alquileno, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo alquileno são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio

(quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio ou aril opcionalmente substituído. Exemplos de um alquileno substituído incluem clorometileno, diclorometileno, fluorometileno e difluorometileno.

[0065]O termo “alquenil” se refere a um monorradical de um hidrocarboneto linear ou ramificado insaturado que possui pelo menos um ligação dupla carbono-carbono. Geralmente, o número máximo de ligações duplas carbono-carbono no grupo alquenil pode ser igual ao número inteiro que é calculado por divisão do número de átomos de carbono no grupo alquenil por 2 e, se o número de átomos de carbono no grupo alquenil é ímpar, arredondando o resultado da divisão para baixo para o número inteiro seguinte. Por exemplo, para um grupo alquenil que possui 9 átomos de carbono, o número máximo de ligações duplas carbono-carbono é 4. De preferência, o grupo alquenil possui 1 a 6 (por exemplo, 1 a 4), ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ligações duplas carbono-carbono. De preferência, o grupo alquenil compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono, ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), mais preferivelmente, 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono. Dessa forma, em uma modalidade preferida, o grupo alquenil compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono e 1, 2, 3, 4,

5 ou 6 (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) ligações duplas carbono- carbono, mais preferivelmente ele compreende 2 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono ou 2 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono.

A ligação dupla carbono-carbono (ou ligações duplas) pode estar na configuração cis (Z) ou trans (E). Grupos alquenil exemplares incluem vinil, 1-propenil, 2-propenil (ou seja, alil), 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-heptenil, 2- heptenil, 3-heptenil, 4-heptenil, 5-heptenil, 6-heptenil, 1- octenil, 2-octenil, 3-octenil, 4-octenil, 5-octenil, 6- octenil, 7-octenil, 1-nonenil, 2-nonenil, 3-nonenil, 4- nonenil, 5-nonenil, 6-nonenil, 7-nonenil, 8-nonenil, 1- decenil, 2-decenil, 3-decenil, 4-decenil, 5-decenil, 6- decenil, 7-decenil, 8-decenil, 9-decenil, 1-undecenil, 2- undecenil, 3-undecenil, 4-undecenil, 5-undecenil, 6- undecenil, 7-undecenil, 8-undecenil, 9-undecenil, 10- undecenil, 1-dodecenil, 2-dodecenil, 3-dodecenil, 4- dodecenil, 5-dodecenil, 6-dodecenil, 7-dodecenil, 8- dodecenil, 9-dodecenil, 10-dodecenil, 11-dodecenil e semelhantes.

Se um grupo alquenil está anexado a um átomo de nitrogênio, a ligação dupla não pode estar alfa para o átomo de nitrogênio.

Um “alquenil substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo alquenil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo alquenil são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio ou aril opcionalmente substituído. Um exemplo de um alquenil substituído é estiril (ou seja, 2-fenilvinil).

[0066]O termo “alquenileno” se refere a um dirradical de um hidrocarboneto linear ou ramificado insaturado que possui pelo menos um ligação dupla carbono-carbono. Geralmente, o número máximo de ligações duplas carbono-carbono no grupo alquenileno pode ser igual ao número inteiro que é calculado por divisão do número de átomos de carbono no grupo alquenileno por 2 e, se o número de átomos de carbono no grupo alquenileno é ímpar, arredondando o resultado da divisão para baixo para o número inteiro seguinte. Por exemplo, para um grupo alquenileno que possui 9 átomos de carbono, o número máximo de ligações duplas carbono-carbono é 4. De preferência, o grupo alquenileno possui 1 a 6 (por exemplo, 1 a 4), ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ligações duplas carbono-carbono. De preferência, o grupo alquenileno compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono, ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), mais preferivelmente, 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono. Dessa forma, em uma modalidade preferida, o grupo alquenileno compreende de átomos de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10 átomos de carbono) e 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou

5) ligações duplas carbono-carbono, mais preferivelmente ele compreende 2 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono ou 2 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 ligações duplas carbono-carbono.

A ligação dupla carbono-carbono (ou ligações duplas) pode estar na configuração cis (Z) ou trans (E). grupos alquenileno exemplares incluem eten-1,2-diil, vinilideno (também denominado etenilideno), 1-propen-1,2-diil, 1- propen-1,3-diil, 1-propen-2,3-diil, alilideno, 1-buten-1,2- diil, 1-buten-1,3-diil, 1-buten-1,4-diil, 1-buten-2,3-diil, 1-buten-2,4-diil, 1-buten-3,4-diil, 2-buten-1,2-diil, 2- buten-1,3-diil, 2-buten-1,4-diil, 2-buten-2,3-diil, 2- buten-2,4-diil, 2-buten-3,4-diil e semelhantes.

Se um grupo alquenileno está anexado a um átomo de nitrogênio, a ligação dupla não pode estar alfa para o átomo de nitrogênio.

Um “alquenileno substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo alquenileno, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo alquenileno são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio ou aril opcionalmente substituído.

Exemplos de um alquenileno substituído são 1- fenil-eten-1,2-diil e 2-fenil-eten-1,2-diil.

[0067]O termo “alquinil” se refere a um monorradical de um hidrocarboneto linear ou ramificado insaturado que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono.

Geralmente, o número máximo de ligações triplas carbono-carbono no grupo alquinil pode ser igual ao número inteiro que é calculado por divisão do número de átomos de carbono no grupo alquinil por 2 e, se o número de átomos de carbono no grupo alquinil é ímpar, arredondando o resultado da divisão para baixo para o número inteiro seguinte.

Por exemplo, para um grupo alquinil que possui 9 átomos de carbono, o número máximo de ligações triplas carbono-carbono é 4. De preferência, o grupo alquinil possui 1 a 6 (por exemplo, 1 a 4), ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, mais preferivelmente 1 ou 2 ligações triplas carbono-carbono.

De preferência, o grupo alquinil compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono, mais preferivelmente, 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono.

Dessa forma, em uma modalidade preferida, o grupo alquinil compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono e 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 (preferivelmente 1, 2 ou 3)) ligações triplas carbono- carbono, mais preferivelmente ele compreende 2 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 (preferivelmente 1 ou 2) ligações triplas carbono-carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono ou 2 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 ligações triplas carbono-carbono.

Grupos alquinil exemplares incluem etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-

pentinil, 4-pentinil, 1-hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4- hexinil, 5-hexinil, 1-heptinil, 2-heptinil, 3-heptinil, 4- heptinil, 5-heptinil, 6-heptinil, 1-octinil, 2-octinil, 3- octinil, 4-octinil, 5-octinil, 6-octinil, 7-octinil, 1- nonilil, 2-noninil, 3-noninil, 4-noninil, 5-noninil, 6- noninil, 7-noninil, 8-noninil, 1-decinil, 2-decinil, 3- decinil, 4-decinil, 5-decinil, 6-decinil, 7-decinil, 8- decinil, 9-decinil e semelhantes. Se um grupo alquinil está anexado a um átomo de nitrogênio, a ligação tripla não pode estar alfa para o átomo de nitrogênio. Um “alquinil substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo alquinil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo alquinil são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio ou aril opcionalmente substituído.

[0068]O termo “alquinileno” se refere a um dirradical de um hidrocarboneto linear ou ramificado insaturado que possui pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Geralmente, o número máximo de ligações triplas carbono-carbono no grupo alquinileno pode ser igual ao número inteiro que é calculado por divisão do número de átomos de carbono no grupo alquinileno por 2 e, se o número de átomos de carbono no grupo alquinileno é ímpar, arredondando o resultado da divisão para baixo para o número inteiro seguinte.

Por exemplo, para um grupo alquinileno que possui 9 átomos de carbono, o número máximo de ligações triplas carbono-carbono é 4. De preferência, o grupo alquinileno possui 1 a 6 (por exemplo, 1 a 4), ou seja, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4), mais preferivelmente 1 ou 2 ligações triplas carbono-carbono.

De preferência, o grupo alquinileno compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono, ou seja, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), mais preferivelmente, 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono.

Dessa forma, em uma modalidade preferida, o grupo alquinileno compreende de 2 a 12 (por exemplo, 2 a 10) átomos de carbono e 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 (preferivelmente 1, 2 ou 3)) ligações triplas carbono- carbono, mais preferivelmente ele compreende 2 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 (preferivelmente 1 ou 2) ligações triplas carbono-carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono ou 2 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 ligações triplas carbono-carbono.

Grupos alquinileno exemplares incluem etin-1,2-diil, 1-propin-1,3- diil, 1-propin-3,3-diil, 1-butin-1,3-diil, 1-butin-1,4- diil, 1-butin-3,4-diil, 2-butin-1,4-diil e semelhantes.

Se um grupo alquinileno está anexado a um átomo de nitrogênio, a ligação tripla não pode estar alfa para o átomo de nitrogênio.

Um “alquinileno substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo alquinileno, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5,

1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo alquinileno são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio ou aril opcionalmente substituído.

[0069]O termo “aril” ou “anel aromático” se refere a um monorradical de um hidrocarboneto cíclico aromático. De preferência, o grupo aril contém 3 a 14 (por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, por exemplo, 5, 6 ou 10) átomos de carbono, que podem estar dispostos em um anel (por exemplo, fenil) ou dois ou mais anéis condensados (por exemplo, naftil). Grupos aril exemplares incluem ciclopropenílio, ciclopentadienil, fenil, indenil, naftil, azulenil, fluoroenil, antril e fenantril. De preferência, “aril” se refere a um anel monocíclico que contém 6 átomos de carbono ou um sistema de anel bicíclico aromático contendo 10 átomos de carbono. Exemplos preferidos são fenil e naftil. Aril não engloba fulerenos. Um “aril substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo aril, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo aril são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio, -CN, nitro, -OR11 (por exemplo, -OH), -SR11 (por exemplo, -SH), -N(R12)(R13) (por exemplo, -NH2), alquil (por exemplo, C1-6 alquil), alquenil (por exemplo, C2-6 alquenil), e alquinil (por exemplo, C2-6 alquinil). Exemplos de um aril substituído incluem bifenil, 2-fluorofenil, 2-cloro-6-metilfenil, anilinil, 3- nitrofenil, 4-hidroxifenil, metoxifenil (ou seja, 2-, 3- ou 4-metoxifenil) e 4-etoxifenil.

[0070]O termo “heteroaril” ou “anel heteroaromático” significa um grupo aril como definido acima no qual um ou mais átomos de carbono no grupo aril são substituídos por heteroátomos (por exemplo, O, S ou N). De preferência, heteroaril se refere a um anel monocíclico aromático de cinco ou seis membros, em que 1, 2 ou 3 átomos de carbono são substituídos pelos mesmos heteroátomos ou por heteroátomos diferentes de O, N ou S. Alternativamente, significa um sistema de anel bicíclico ou tricíclico aromático no qual 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono são substituídos com os mesmos heteroátomos ou heteroátomos diferentes de O, N ou S. De preferência, em cada anel do grupo heteroaril, o número máximo de átomos de O é 1, o número máximo de átomos de S é 1, e o número total máximo de átomos de O e S é 2. Por exemplo, heteroaril de 3 a 14 membros engloba heteroaril monocíclico (por exemplo, de 5 ou 6 membros), heteroaril bicíclico (por exemplo, de 9 ou 10 membros) e heteroaril tricíclico (por exemplo, de 13 ou 14 membros). Grupos heteroaril exemplares incluem furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil (1,2,5- e 1,2,3-), pirrolil,

imidazolil, pirazolil, triazolil (1,2,3- e 1,2,4-), tetrazolil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil (1,2,3- e 1,2,5-), piridil (também denominado piridinil), pirimidinil, pirazinil, triazinil (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-), benzofuranil (1- e 2), indolil, isoindolil, benzotienil (1- e 2-), 1H- indazolil, benzimidazolil, benzoxazolil, indoxazinil, benzisoxazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotriazolil, quinolinil, isoquinolinil, benzodiazinil, quinoxalinil, quinazolinil, benzotriazinil (1,2,3- e 1,2,4- benzotriazinil), piridazinil, fenoxazinil, tiazolopiridinil, pirrolotiazolil, fenotiazinil, isobenzofuranil, cromenil, xantenil, fenoxatiinil, pirrolizinil, indolizinil, indazolil, purinil, quinolizinil, ftalazinil, naftiridinil (1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, e 2,6-), cinnolinil, pteridinil, carbazolil, fenantridinil, acridinil, pirimidinil, fenantrolinil (1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8-, e 4,7-), fenazinil, oxazolopiridinil, isoxazolopiridinil, pirrolooxazolil e pirrolopirrolil.

Grupos heteroaril de 5 ou 6 membros exemplares incluem furanil, tienil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil (1,2,5- e 1,2,3-), pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil (1,2,3- e 1,2,4-), tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil (1,2,3- e 1,2,5), piridil, pirimidinil, pirazinil, triazinil (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-), e piridazinil.

Um “heteroaril substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo heteroaril, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo heteroaril são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio, CN, nitro, -OR11 (por exemplo, -OH), - SR11 (por exemplo, -SH), -N(R12)(R13) (por exemplo, -NH2), alquil (por exemplo, C1-6 alquil), alquenil (por exemplo, C2- 6 alquenil), e alquinil (por exemplo, C2-6 alquinil). Exemplos de um heteroaril substituído incluem 2,4-dimetilpiridin-3- il, 2-metil-4-bromopiridin-3-il, 3-metil-2-piridin-2-il, 3- cloro-5-metilpiridin-4-il, 4-cloro-2-metilpiridin-3-il, 3,5-dimetilpiridin-4-il, 2-metilpiridin-3-il, 2-cloro-4- metil-tien-3-il, 1,3,5-trimetilpirazol-4-il, 3,5-dimetil- 1,2-dioxazol-4-il, 1,2,4-trimetilpirrol-3-il, 3- fenilpirrolil, 2,3'-bifuril, 4-metilpiridil, 2-, ou 3- etilindolil.

[0071]O termo “cicloalquil” ou “cicloalifático” representa versões cíclicas não aromáticas de “alquil” e “alquenil” com preferivelmente 3 a 14 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 12 ou 3 a 10 átomos de carbono, ou seja, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono), mais preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquil exemplares incluem ciclopropil, ciclopropenil, ciclobutil, ciclobutenil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, ciclooctil, ciclooctenil, ciclononil, ciclononenil, ciclodecil, ciclodecenil e adamantil. O termo “cicloalquil” também visa incluir versões bicíclicas e tricíclicas deste. Se anéis bicíclicos são formados, prefere-se que os respectivos anéis sejam conectados uns aos outros em dois átomos de carbono adjacentes; no entanto, alternativamente, os dois anéis estão conectados por meio do mesmo átomo de carbono, ou seja, eles formam um sistema de anel espiro ou eles formam sistemas de anel “em ponte”. Exemplos preferidos de cicloalquil incluem C3-8-cicloalquil, em particular, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, espiro[3,3]heptil, espiro[3,4]octil, espiro[4,3]octil, biciclo[4.1.0]heptil, biciclo[3.2.0]heptil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil, biciclo[5.1.0]octil, e biciclo[4.2.0]octil.

Cicloalquil não engloba fulerenos.

Um “cicloalquil substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo cicloalquil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo cicloalquil são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio, -CN, nitro, -OR11 (por exemplo, -OH), -SR11 (por exemplo, -SH), -N(R12)(R13) (por exemplo, -NH2), =X (por exemplo, =O, =S, ou =NH), alquil (por exemplo, C1-6 alquil), alquenil (por exemplo, C2-6 alquenil), e alquinil (por exemplo, C2-6 alquinil). Exemplos de um cicloalquil substituído incluem oxociclohexil,

oxociclopentil, fluorociclohexil e oxociclohexenil.

[0072]O termo “heterociclil” ou “anel heterocíclico” significa um grupo cicloalquil como definido acima no qual de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono do anel no grupo cicloalquil são substituídos por heteroátomos (por exemplo, aqueles selecionados do grupo que consiste em O, S, S(O), S(O)2, N, B, Si e P, selecionados preferivelmente do grupo que consiste em O, S, S(O)2 e N, mais preferivelmente selecionados do grupo que consiste em O, S e N). Se um grupo do anel do heterociclil contém apenas um tipo de heteroátomo, o número máximo do referido heteroátomo no anel do referido grupo heterociclil pode ser da seguinte forma: 2 átomos de O (preferivelmente 1 átomo de O); 2 átomos de S (preferivelmente 1 átomo de S); 4 átomos de N (por exemplo, 1, 2 ou 3 átomos de N); 2 átomos de B (preferivelmente 1 átomo de B); 1 átomo de Si; e/ou 1 átomo de P. Se um grupo do anel do heterociclil contém dois ou mais tipos de heteroátomos, o número máximo dos referidos heteroátomos no anel do referido grupo heterociclil pode ser da seguinte forma: 1 átomo de O; 1 átomo de S; 2 átomos de N (preferivelmente 1 átomo de N); 1 átomo de B; 1 átomo de Si; e/ou 1 átomo de P, em que o número total máximo de heteroátomos no anel do referido grupo heterociclil é 4 e o número total máximo de cada heteroátomo no anel do referido grupo heterociclil é da seguinte forma: 1 átomo de O; 1 átomo de S; 1 ou 2 átomos de N; 1 átomo de B (preferivelmente 0 átomo de B); 1 átomo de Si (preferivelmente 0 átomo de Si); e/ou 1 átomo de P (preferivelmente 0 átomo de P). Em uma modalidade, os heteroátomos do grupo heterociclil são selecionados do grupo que consiste em O, S e N. Nessa modalidade, preferivelmente, em cada grupo do anel do heterociclil, o número máximo de átomos de O é 1, o número máximo de átomos de S é 1 e o número total máximo de átomos de O e S é 2. Por exemplo, heterociclil de 3 a 14 membros engloba heterociclil monocíclico (por exemplo, de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, preferivelmente de 4 a 7 membros), heterociclil bicíclico (por exemplo, de 8, 9 ou 10 membros) e heterociclil tricíclico (por exemplo, de 12, 13 ou 14 membros). Se um grupo heterociclil compreende dois ou mais anéis, esses anéis são fundidos (por exemplo, em quinolinil ou purinil), são uma porção espiro, são uma estrutura em ponte, estão ligados por meio de uma ligação dupla, ou são uma combinação destes.

Em outras palavras, um grupo heterociclil não substituído não engloba dois grupos heterociclil ligados por meio de uma ligação simples.

O termo “heterociclil” também visa englobar parcialmente ou formas completamente hidrogenadas (por exemplo, dihidro, tetrahidro, hexahidro, octahidro, decahidro, dodecahidro etc., ou formas perhidro) dos grupos heteroaril mencionados acima.

Grupos heterociclil exemplares incluem azetidinil, morfolino, isocromanil, cromanil, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, indolinil, isoindolinil, triazininanil (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-), di- e tetrahidrofuranil, di- e tetrahidrotienil, di- e tetrahidrooxazolil, di- e tetrahidroisoxazolil, di- e tetrahidroxadiazolil (1,2,5- e 1,2,3-), dihidropirrolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, di- e tetrahidrotriazolil (1,2,3- e 1,2,4-), di- e tetrahidrotiazolil, di- e tetrahidrotiazolil, di- e tetrahidrotiadiazolil (1,2,3- e 1,2,5-), di- e tetrahidropiridil, di-, tetra- e hexahidropirimidinil, di- e tetrahidropirazinil, di- e tetrahidrotriazinil (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-), di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzofuranil (1- e 2-), di-, tetra-, hexa- e octahidroindolil, di-, tetra- , hexa- e octahidroisoindolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzotienil (1- e 2), di-, tetra-, hexa- e octahidro-1H-indazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzimidazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzoxazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidroindoxazinil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzisoxazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzotiazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzisotiazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrobenzotriazolil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidroquinolinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidroisoquinolinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidrobenzodiazinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidroquinoxalinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidroquinazolinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidrobenzotriazinil (1,2,3- e 1,2,4-), di-, tetra- e hexahidropiridazinil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca- e dodecahidrofenoxazinil, di-, tetra-, hexa- e octahidrotiazolopiridinil (por exemplo, 4,5,6-7-tetra- hidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridinil ou 4,5,6-7- tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridinil, por exemplo, 4,5,6- 7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il ou 4,5,6-7- tetrahidro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il), di-, tetra- e hexahidropirrolotiazolil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidrofenotiazinil, di-, tetra-, hexa- e octahidro- isobenzofuranil, di-, tetra-, hexa- e octahidrocromenil, di-

, tetra-, hexa-, octa-, deca- e dodecahidroxantenil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca- e dodecahidrofenoxatiinil, di-, tetra- e hexahidropirrolizinil, di-, tetra-, hexa- e octahidroindolizinil, di-, tetra-, hexa- e octahidroindazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropurinil, di-, tetra-, hexa- e octahidroquinolizinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidroftalazinil, di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidronaftiridinil (1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, e 2,6-), di-, tetra-, hexa-, octa- e decahidrocinnolinil, di- , tetra-, hexa-, octa-, e decahidropteridinil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca- e dodecahidrocarbazolil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca-, dodeca- e tetradecahidrofenantridinil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca-, dodeca- e tetradecahidroacridinil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca- e dodecahidroperimidinil, di-, tetra-, hexa-, octa-, deca-, dodeca- e tetradecahidrofenantrolinil (1,7-, 1,8-, 1,10-, 3,8-, e 4,7-), di-, tetra-, hexa-, octa-, deca-, dodeca- e tetradecahidrofenazinil, di-, tetra-, hexa- e octahidrooxazolopiridinil, di-, tetra-, hexa- e octahidroisoxazolopiridinil, di-, tetra-, hexa- e octahidrociclopentapirrolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrociclopentpirazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrociclopentaimidazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrociclopentatiazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrociclopentaoxazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirrolopirrolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirrolopirazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirroloimidazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirrolotiazolil (por exemplo, 5,6-dihidro-4H- pirrolo[3,4-d][1,3]tiazolil), di-, tetra-, hexa- e octahidropirrolooxazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirazolopirazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidro- pirazoloimidazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirazolotiazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidropirazolooxazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidroimidazoimidazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidroimidazotiazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidroimidazooxazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrotiazolotiazolil, di-, tetra-, hexa- e octahidrotiazolooxazolil, e di-, tetra-, hexa- e octahidrooxazolooxazolil.

Grupos heterociclil de 5 ou 6 membros exemplares incluem morfolino, pirrolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, di- e tetrahidrofuranil, di- e tetrahidrotienil, di- e tetrahidrooxazolil, di- e tetrahidroisoxazolil, di- e tetrahidrooxadiazolil (1,2,5- e 1,2,3-), dihidropirrolil, dihidroimidazolil, dihidropirazolil, di- e tetrahidrotriazolil (1,2,3- e 1,2,4-), di- e tetrahidrotiazolil, di- e tetrahidroisotiazolil, di- e tetrahidrotiadiazolil (1,2,3- e 1,2,5-), di- e tetrahidropiridil, di-, tetra- e hexahidropirimidinil, di- e tetrahidropirazinil, di- e tetrahidrotriazinil (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-), e triazinanil (1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5-). Um “heterociclil substituído” significa que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio do grupo heterociclil são substituídos com um substituinte diferente de hidrogênio (quando mais do que um átomo de hidrogênio é substituído, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes). De preferência, o substituinte diferente de hidrogênio é um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, halogênio, -CN, nitro, -OR11 (por exemplo, -OH), -SR11 (por exemplo, -SH), -N(R12)(R13) (por exemplo, -NH2), =X (por exemplo, =O, =S, ou =NH), alquil (por exemplo, C1-6 alquil), alquenil (por exemplo, C2-6 alquenil), e alquinil (por exemplo, C2-6 alquinil).

[0073]A expressão “forma parcialmente hidrogenada” de um composto ou grupo insaturado, como usada nesse relatório descritivo, significa que parte da insaturação foi removida adicionando-se formalmente hidrogênio ao composto ou grupo inicialmente insaturado, sem remoção de todas as porções insaturadas. A frase “forma completamente hidrogenada” de um composto ou grupo insaturado é usada nesse relatório descritivo de forma intercambiável com o termo “perhidro” e significa que toda a insaturação foi removida adicionando- se formalmente hidrogênio ao composto ou grupo inicialmente insaturado. Por exemplo, formas parcialmente hidrogenadas de um grupo heteroaril de 5 membros (contendo 2 ligações duplas no anel, por exemplo, furano) incluem formas dihidro do referido grupo heteroaril de 5 membros (por exemplo, 2,3- dihidrofurano ou 2,5-dihidrofurano), enquanto a forma tetrahidro do referido grupo heteroaril de 5 membros (por exemplo, tetrahidrofurano, ou seja, THF) é uma forma completamente hidrogenada (ou perhidro) do referido grupo heteroaril de 5 membros. Da mesma forma, para um grupo heteroaril de 6 membros que possui 3 ligações duplas no anel (por exemplo, piridil), formas parcialmente hidrogenadas incluem formas di- e tetrahidro (por exemplo, di- e tetrahidropiridil), enquanto a forma hexahidro (por exemplo, piperidinil, no caso do heteroaril piridil) é o derivado completamente hidrogenado (ou perhidro) do referido grupo heteroaril de 6 membros. Consequentemente, uma forma hexahidro de um aril ou heteroaril só pode ser considerada uma forma parcialmente hidrogenada de acordo com a presente invenção se o aril ou heteroaril contém pelo menos 4 porções insaturadas que consistem em ligações duplas e triplas entre átomos do anel.

[0074]O termo “aromático”, como usado no contexto de hidrocarbonetos, significa que a molécula inteira deve ser aromática. Por exemplo, se um aril monocíclico é hidrogenado (parcialmente ou completamente), a estrutura cíclica hidrogenada resultante é classificada como cicloalquil para os objetivos da presente invenção. Da mesma forma, se um aril bi- ou policíclico (por exemplo, naftil) é hidrogenado, a estrutura hidrogenada bi- ou policíclica resultante (por exemplo, 1,2-dihidronaftil) é classificada como cicloalquil para os objetivos da presente invenção (mesmo se um anel, por exemplo, em 1,2-dihidronaftil, ainda é aromático). Uma similar distinção é feita dentro do presente pedido entre heteroaril e heterociclil. Por exemplo, indolinil, ou seja, uma variante dihidro de indolil, é classificado como heterociclil para os objetivos da presente invenção, na medida em que somente um anel da estrutura bicíclico é aromático e um dos átomos do anel é um heteroátomo.

[0075]O termo “policíclico”, como usado nesse relatório descritivo, significa que a estrutura possui dois ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10), preferivelmente,

2, 3, 4 ou 5, mais preferivelmente, 2, 3 ou 4, anéis. Portanto, de acordo com a invenção, o termo “policíclico” não engloba estruturas monocíclicas, nas quais as estruturas só contêm um anel. Exemplos de grupos policíclicos são estruturas fundidas (por exemplo, naftil ou antril), compostos espiro, anéis que estão ligados por meio de ligações simples ou duplas (por exemplo, bifenil), e estruturas em ponte (por exemplo, bornil). Estruturas policíclicas exemplares são aqueles grupos aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil especificados acima que possuem pelo menos dois anéis.

[0076]O termo “halogênio” ou “halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0077]O termo “azido” significa -N3.

[0078]O termo “N-óxido” significa um óxido de amina ou amina-N-óxido que é um composto químico que contém o grupo funcional (Rn)3N+−O−, ou seja, uma ligação covalente N−O coordenada, em que Rn é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados ao grupo alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) R30 selecionados independentemente, o R30 sendo preferivelmente um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo.

[0079]Como descrito em outra parte nesse relatório descritivo, R5 é -L-R6, e R6 é heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente. Em relação a isso, a expressão “quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 podem se unir juntos para formar =O”, como usada nesse relatório descritivo, significa que dois monorradicais (ou seja, R7) quando substituindo em 2 átomos de hidrogênio no total ligados a somente um átomo do anel de R6 podem formar o dirradical =O. Por exemplo, de acordo com a invenção, R6 sendo (em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto) engloba não apenas (1) a possibilidade de que cada um dos grupos R7 seja um monorradical selecionado independentemente das porções particulares especificadas nesse relatório descritivo (por exemplo, metil ou Cl) mas também (2) a possibilidade de que quaisquer dois grupos R7 ligados ao mesmo átomo de R6 se unam juntos para formar o dirradical =O resultando em um grupo R6 que possui a fórmula, em que os grupos R7 restantes são monorradicais. Da mesma forma, quando R6 é 3-tetrahidrotienil substituído com quatro R7, esse R6 substituído engloba as seguintes fórmulas:

[0080]Termos similares como, por exemplo, “quaisquer dois R30 que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil podem se unir juntos para formar =X1”, como usados nesse relatório descritivo, devem ser interpretados de forma análoga. A esse respeito, deve ser subentendido que, naquelas modalidades, quando quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 podem se unir juntos para formar =O, R6 inicialmente (ou seja, sem a modificação =O) deve ser um anel heterocíclico (pois em um anel heteroaromático não há átomo de carbono do anel que possua duas valências livres).

[0081]A expressão “um grupo R7 está ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto”, como usada nesse relatório descritivo, significa que pelo menos um dos dois átomos do anel diretamente adjacentes ao átomo do anel pelo qual R6 está anexado ao restante do composto abriga um grupo R7. Em outras palavras, pelo menos uma das posições orto de R6, em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto (ou seja, “posição il” de R6), abriga um grupo R7. Por exemplo, a aplicação da expressão acima quando R6 é 3-piridil (dessa forma, a posição il é o carbono do anel na posição 3 em relação ao átomo de nitrogênio do anel) substituído com um R7, segue que esse grupo R7 está na posição 2 ou 4 do grupo 3-piridil, como mostrado nas seguintes fórmulas:

em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

Além disso, quando R6 é substituído com mais do que um (por exemplo, dois ou três) grupos R7, a expressão “um grupo R7 está ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto” engloba a situação em que cada um dos dois átomos do anel diretamente adjacentes ao átomo do anel pelo qual R6 está anexado ao restante do composto abriga um grupo R7 (ou seja, R6 sendo um anel de k membros que abriga um grupo R7 em cada uma das posições 2 e k, em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto, ou seja, R6 é substituído em ambas as suas posições orto). Por exemplo, quando R6 é 3-pirrolil (dessa forma, a posição il é o carbono do anel na posição 3 em relação ao átomo de nitrogênio do anel) substituído com dois grupos R7, a expressão “um grupo R7 está ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto” engloba as seguintes estruturas:

mas exclui a seguinte estrutura:

[0082]O termo “anel de k membros”, como usado nesse relatório descritivo, significa que o anel possui k átomos do anel. Por exemplo, para pirazolil k é 5; dessa forma, em relação ao átomo do anel (posição il) pelo qual o grupo pirazolil está ligado ao restante do composto, as posições orto são as posições 2 e 5 e a posição k-1 é a posição 4. Além disso, para piridinil sendo um heteroaril de 6 membros, as posições orto são as posições 2 e 6 e posição k-1 é a posição 5, em relação ao átomo do anel (posição il) pelo qual o piridinil heterociclil monocíclico grupo está ligado ao restante do composto.

[0083]A expressão “ representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto”, como usada nesse relatório descritivo, se refere à ligação por meio da qual R6 está anexado ao restante do composto (ou seja, anexado a (i) L caso L não seja uma ligação ou (ii) ao átomo de nitrogênio do grupo carbox(tio)amida -C(E)N(R4)(R5) de fórmula (I) caso L seja uma ligação). Por exemplo, quando R6 é e L é (i) metileno ou (ii) uma ligação, o composto de fórmula (I) possui as seguintes estrutura (A1) e (A2), respectivamente: (A1) (A2)

[0084]O termo “opcionalmente substituído” indica que um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados a um grupo, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) átomos de hidrogênio podem ser substituídos com um grupo (ou seja, um substituinte de 1º nível) diferente de hidrogênio, por exemplo, alquil (preferivelmente, C1-6 alquil), alquenil (preferivelmente, C2-6 alquenil), alquinil (preferivelmente, C2-6 alquinil), aril (preferivelmente, aril de 6 a 14 membros), heteroaril (preferivelmente, heteroaril de 3 a 14 membros), cicloalquil (preferivelmente, cicloalquil de 3 a 14 membros), heterociclil (preferivelmente, heterociclil de 3 a 14 membros), halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), - OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, - NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, - X1C(=X1)R71 e -X1C(=X1)X1R71, e/ou quaisquer dois substituintes de 1º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil podem se unir juntos para formar =X1, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil do substituinte de 1º nível podem, eles mesmos, ser substituído por um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes (ou seja, um substituinte de 2º nível) selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 6 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1- 2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-

2N(R82)(R83), -N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1- 2N(R82)(R83), -OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, - X2C(=X2)R81, e -X2C(=X2)X2R81, e/ou quaisquer dois substituintes de 2º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil sendo um substituinte de 1º nível podem se unir juntos para formar =X2, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-

6 alquinil, aril de 6 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros do substituinte de 2º nível é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) substituintes (ou seja, um substituinte de 3º nível) selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1- 3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, - C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, - NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil, e/ou quaisquer dois substituintes de 3º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil de 3 a 14 membros sendo um substituinte de 2º nível podem se unir juntos para formar =O, =S, =NH ou =N(C1-

3 alquil); em que: cada um de R71, R72 e R73 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; cada um de R81, R82 e R83 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros, em que cada um dos grupos C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; e cada um de X1 e X2 é selecionado independentemente de O, S e N(R84), em que R84 é H ou C1-3 alquil.

[0085]Substituintes de 1º nível típicos são selecionados preferivelmente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 6 a 14 membros (por exemplo, de 6 a 10 membros), heteroaril de 3 a 14 membros (por exemplo, de 5 ou 6 membros), cicloalquil de 3 a 14 membros (por exemplo, de 3 a 7 membros), heterociclil de 3 a 14 membros (por exemplo, de 3 a 7 membros), halogênio, -CN, azido, - NO2, -OR71, -N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), - N(R71)S(O)1-2R71, -NR71S(O)1-2OR71, -C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, - X1C(=X1)R71, e -X1C(=X1)X1R71, por exemplo, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, aril de 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros, cicloalquil de 3 a 7 membros, heterociclil de 3 a 7 membros (por exemplo, de 5 ou 6 membros), halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), - C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), - NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; em que X1 é selecionado independentemente de O, S, NH e N(CH3); e cada um de R71, R72 e R73 é como definido acima ou, preferivelmente, é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 5 ou 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 5 ou 6 membros, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, - C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, - NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil.

Exemplos particulares de substituintes de 1º nível são selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, fenil, imidazolil, tiazolil, ciclopentil, ciclohexil, dihidrotiazolil, tiazolidinil, halogênio, -CF3, -CN, -OH, - O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1- 3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil.

Substituintes particularmente preferidos de 1º nível são selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, fenil, tiazolidinil, halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br), -NH2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), - NHC(=O)(C1-3 alquil) e -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil,

propil ou isopropil.

[0086]Substituintes de 2º nível típicos são selecionados preferivelmente do grupo que consiste em C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, aril de 6 ou 10 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros, cicloalquil de 5 ou 6 membros, heterociclil de 5 ou 6 membros, halogênio, =O, =S, -CF3, - CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), - S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), - C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), - NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil. Exemplos particulares de substituintes de 2º nível são selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros, cicloalquil de 5 ou 6 membros, heterociclil de 5 ou 6 membros, halogênio, =O, =S, -CF3, -CN, -OH, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, - NHS(O)2(C1-3 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), - NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil. Substituintes particularmente preferidos de 2º nível são selecionados independentemente do grupo que consiste em metil, etil, propil, isopropil, fenil, =O, e =S.

[0087]Substituintes de 3º nível típicos são selecionados preferivelmente do grupo que consiste em C1-3 alquil, fenil, halogênio, -CF3, -OH, -OCH3, -SCH3, -NH2-z(CH3)z, -C(=O)OH e -

C(=O)OCH3, em que z é 0, 1 ou 2 e C1-3 alquil é metil, etil, propil ou isopropil. Substituintes particularmente preferidos de 3º nível são selecionados do grupo que consiste em metil, etil, propil, isopropil, halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br) e -CF3, por exemplo, halogênio (por exemplo, F, Cl ou Br) e -CF3.

[0088]O termo “opcional” ou “opcionalmente”, como usado nesse relatório descritivo, significa que o evento, circunstância ou condição subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos nos quais o referido evento, circunstância ou condição ocorre e casos nos quais ele não ocorre.

[0089]“Isômeros” são compostos que possuem a mesma fórmula molecular, mas diferem em estrutura (“isômeros estruturais”) ou no posicionamento geométrico (espaciais) dos grupos funcionais e/ou átomos (“estereoisômeros”). “Enantiômeros” são um par de estereoisômeros que são imagens especulares não superponíveis entre eles. Uma “mistura racêmica” ou “racemato” contém um par de enantiômeros em quantidades iguais e é representada pelo prefixo (±). “Diastereômeros” são estereoisômeros que não são superponíveis e que não são imagens especulares entre eles. “Tautômeros” são isômeros estruturais da mesma substância química que se interconvertem espontaneamente e reversivelmente uns nos outros, mesmo quando puros, em função da migração de átomos ou grupos de átomos individuais; ou seja, os tautômeros estão em um equilíbrio químico dinâmico entre eles. Um exemplo de tautômeros são os isômeros do tautomerismo ceto-enol. “Confôrmeros” são estereoisômeros que podem ser interconvertidos apenas por rotações em torno de ligações formalmente simples, e incluem - em particular – aqueles que levam a formas tridimensionais diferentes de anéis (hetero)cíclicos, por exemplo, formas em cadeira, meia-cadeira, barco e barco-torcido de ciclohexano.

[0090]Quando uma fórmula estrutural mostrada no presente pedido pode ser interpretada como englobando mais do que um isômero, a referida fórmula estrutural, salvo quando explicitamente estabelecido o contrário, engloba todos os isômeros possíveis e, dessa forma, cada isômero individual. Por exemplo, um composto de fórmula (I), em que R6 é 1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il (opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7) engloba ambos os isômeros, por exemplo, o isômero que possui a fórmula (B1) seguinte e o isômero que possui a fórmula (B2) seguinte (em que n1 é 0, 1, 2, 3, ou mais): (B1) (B2) O termo “polimorfismo”, como referido nesse relatório descritivo, significa que um material sólido (por exemplo, um composto) é capaz de existir em mais do que uma forma ou estrutura cristalina, ou seja, “modificações polimórficas” ou “formas polimórficas”. Os termos “modificações polimórficas”, “formas polimórficas” e “polimorfos” são usados de forma intercambiável na presente invenção. De acordo com a presente invenção, essas “modificações polimórficas” incluem formas cristalinas, formas amorfas, solvatos e hidratos. Principalmente, a razão para a existência de formas polimórficas diferentes se baseia no uso de condições diferentes durante o processo cristalização, por exemplo, as seguintes: • efeitos do solvente (a compactação do cristal pode ser diferente em solventes polares e não polares); • certas impurezas que inibem o padrão de crescimento e favorecem o crescimento de um polimorfos metastáveis; • o nível de supersaturação do qual o material é cristalizado (no qual, geralmente, quanto maior a concentração acima da solubilidade, mais provável a formação metastável); • temperatura na qual a cristalização é realizada; • geometria de ligações covalentes (diferenças que levam ao polimorfismo conformacional); • alteração nas condições de agitação.

[0091]As formas polimórficas podem ter diferente propriedades químicas, físicas e/ou farmacológicas incluindo, sem limitação, ponto de fusão, padrão cristal de raio-X e de difração, reatividade química, solubilidade, taxa de dissolução, pressão de vapor, densidade, higroscopicidade, escoabilidade, estabilidade, compactabilidade e biodisponibilidade. As formas polimórficas podem espontaneamente se converter de uma forma metastável (forma instável) na forma estável em uma temperatura particular. De acordo com a regra de Ostwald, em geral não é o polimorfo mais estável, mas sim o menos estável que se cristaliza primeiro. Dessa forma, a qualidade, eficácia, segurança, processabilidade e/ou fabricação de um composto químico, por exemplo, um composto da presente invenção, podem ser afetadas por polimorfismo. Frequentemente, o polimorfo mais estável de um composto (por exemplo, um composto da presente invenção) é escolhido em função do potencial mínimo para conversão em outro polimorfo. No entanto, uma forma polimórfica que não é a forma polimórfica mais estável pode ser escolhida em decorrência de outras razões que não a estabilidade, por exemplo, solubilidade, taxa de dissolução e/ou biodisponibilidade.

[0092]O termo “forma cristalina” de um material, como usado nesse relatório descritivo, significa que os menores componentes (ou seja, átomos, molécula ou íons) do referido material formam estruturas cristais. O termo “estrutura cristal”, como referido nesse relatório descritivo, significa um arranjo tridimensional único de átomos ou moléculas em um líquido ou sólido cristalino e é caracterizado por um padrão, um conjunto de átomos dispostos de uma forma particular, e uma estrutura reticular que exibe ordem e simetria de longo alcance. Uma estrutura reticular é um arranjo de pontos que se repetem periodicamente em três dimensões e padrões estão localizados sobre os pontos de uma estrutura reticular. A subunidade da estrutura reticular é a célula unitária. Os parâmetros da estrutura reticular são os comprimentos das bordas de uma célula unitária e os ângulos entre elas. As propriedades de simetria do cristal são incorporadas em seu grupo no espaço. A fim de descrever uma estrutura cristal, os seguintes parâmetros são necessários: fórmula química, parâmetros da estrutura reticular, grupo no espaço, as coordenadas dos átomos e número de ocupação das posições pontuais.

[0093]O termo “forma amorfa” de um material, como usado nesse relatório descritivo, significa que os menores componentes (ou seja, átomos, molécula ou íons) do referido material não estão dispostos em uma estrutura reticular, mas estão dispostos aleatoriamente. Dessa forma, diferentemente de cristais nos quais existe uma ordem de curto alcance (distâncias constantes para os átomos vizinhos seguintes) e uma ordem de longo alcance (repetição periódica de uma estrutura reticular básica), só existe uma ordem de curto alcance em uma forma amorfa.

[0094]O termo “complexo de um composto”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um composto de ordem superior que é gerado por associação do composto com uma outra ou mais outras moléculas. Complexos exemplares de um composto incluem, sem limitação, solvatos, agrupamentos e quelatos do referido composto.

[0095]O termo “solvato”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um complexo de adição de um material dissolvido em um solvente (por exemplo, um solvente orgânico (por exemplo, um álcool alifático (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol), acetona, acetonitrila, éter e semelhantes), água ou uma mistura de dois ou mais desses líquidos), em que o complexo de adição existe na forma de um cristal ou cristal misto. A quantidade de solvente contida no complexo de adição pode ser estequiométrica ou não estequiométrica. Um “hidrato” é um solvato em que o solvente é água.

[0096]Em compostos marcados isotopicamente, um ou mais átomos são substituídos por um átomo correspondente que possui o mesmo número de prótons, mas que difere no número de nêutrons. Por exemplo, um átomo de hidrogênio pode ser substituído por um átomo de deutério. Isótopos exemplares que podem ser usados nos compostos da presente invenção incluem deutério, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 32S, 35S, 36Cl, e 125I.

[0097]O termo “meia-vida” está relacionado ao período de tempo que é necessário para eliminar metade da atividade, quantidade ou número de moléculas. No contexto da presente invenção, a meia-vida de um composto de fórmula (I) ou (Ia) é indicativa para a estabilidade do referido composto.

[0098]Os termos “indivíduo”, “paciente”, “pessoa” ou “animal” estão relacionados aos animais multicelulares, por exemplo, vertebrados. Por exemplo, vertebrados no contexto da presente invenção são mamíferos, pássaros (por exemplo, aves de criação), répteis, anfíbios, peixes ósseos e peixes cartilaginosos, em particular, animais domesticados de qualquer um dos citados anteriormente, bem como animais (em particular, vertebrados) em cativeiro como, por exemplo, animais (em particular, vertebrados) de zoológicos. Mamíferos, no contexto da presente invenção, incluem, sem limitação, humanos, primatas não humanos, mamíferos domesticados, por exemplo, cães, gatos, carneiros, gado, cabras, porcos, cavalos etc., mamíferos de laboratório como, por exemplo, camundongos, ratos, coelhos, porquinhos-da- índia etc., bem como mamíferos em cativeiro como, por exemplo, mamíferos de zoológicos. O termo “animal”, como usado nesse relatório descritivo, também inclui humanos. Exemplos não limitantes particulares de pássaros incluem aves de criação domesticadas, e incluem pássaros como, por exemplo, galinhas, perus, patos, gansos, galinha-d’angola, pombos, faisões etc.; enquanto exemplos não limitantes particulares de peixes ósseos ou cartilaginosos incluem aqueles adequados para cultivo por aquicultura, e incluem peixes ósseos como, por exemplo, salmão, truta, perca, carpa, peixe-gato etc.

[0099]O composto dasatinibe (também denominado nesse relatório descritivo composto A8) possui a seguinte estrutura: Compostos

[00100]Em um primeiro aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de quinase da fórmula: (I) e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes; em que: R1a é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros, heterociclil de 3 a 7 membros, -O(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -O(CH2)0-2(C6-10 aril), -O(CH2)0-2(heteroaril de 3 a 7 membros), -O(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -NH(CH2)0-2(C6-10 aril), -NH(CH2)0-

2(heteroaril de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1- 6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), - N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-

2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, metil, etil, -OCH3, -SCH3 e -NH2-z(CH3)z; R2 é H; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil,

heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R4 é H; R5 é -L-R6; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno e -(CH2)m- [Y-(CH2)n]o-, em que m é um número inteiro entre 1 e 6, n é um número inteiro entre 0 e 3, o é um número inteiro entre 1 e 3, em que se n é 0, então o é 1; Y é selecionado independentemente de O, S e -N(R13)-; e cada um dos grupos C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -(CH2)m- e -(CH2)n- é opcionalmente substituído com um ou dois R30 selecionados independentemente; R6 é heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente; R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1- 2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), - N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), - P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e

-XC(=X)XR11, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NR8 e C(R9)2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R9 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; X é selecionado independentemente do grupo que consiste em O, S e N(R14); E é O ou S; B é N ou CR1d; R1d é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil,

heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R11 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R12 e R13 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, ou R12 e R13 podem se unir juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar o grupo -N=CR15R16, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R14 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -OR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R15 e R16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -NHyR202-y, ou R15 e R16 podem se unir juntos com o átomo ao qual estão anexados para formar um anel que é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; y é um número inteiro de 0 a 2; R20 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; e R30 é um substituinte de 1º nível e é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, heterociclil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR71, - N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, - NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, - C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71 e -X1C(=X1)X1R71, e/ou quaisquer dois R30 que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil podem se unir juntos para formar =X1, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil sendo um substituinte de 1º nível é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de 2º nível, em que o referido substituinte de

2º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 6 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OR81, - N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), -N(R81)S(O)1-2R81, - NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), -OP(O)(OR81)2, - C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81 e -X2C(=X2)X2R81, e/ou quaisquer dois substituintes de 2º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil sendo um substituinte de 1º nível podem se unir juntos para formar =X2, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 6 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros sendo um substituinte de 2º nível é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de 3º nível, em que o referido substituinte de 3º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, -S(C1-3 alquil), - NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquil), - C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz- 2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil, e/ou quaisquer dois substituintes de 3º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil de 3 a 14 membros sendo um substituinte de 2º nível podem se unir juntos para formar =O, =S, =NH ou =N(C1- 3 alquil); em que: cada um de R71, R72 e R73 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; cada um de R81, R82 e R83 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros, em que cada um dos grupos C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; e cada um de X1 e X2 é selecionado independentemente de O, S e N(R84), em que R84 é H ou C1-3 alquil.

[00101]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula (II): (II) em que R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo e R1a é selecionado do grupo que consiste em alquil, - O(alquil), -S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2 e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R30 selecionados independentemente. De preferência, cada R30 é independentemente um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, alquil (por exemplo, C1-6 alquil), -(CH2)1-3OH, alquenil (por exemplo, C2-6 alquenil), alquinil (por exemplo,

C2-6 alquinil), halogênio, -CN, nitro, -OR11 (por exemplo, - OH), -SR11 (por exemplo, -SH), -N(R12)(R13) (por exemplo, - NH2) e -C(=O)R11 (por exemplo, -C(=O)(C1-3 alquil)).

[00102]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (II), R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo e R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), - N(C1-3 alquil)2, e heterociclil de 3 a 7 membros, em que o grupo heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, - C(=O)(C1-3 alquil), -(CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e -NH2- z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00103]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (II), R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo e R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil, em que cada um dos grupos piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2- hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2- (metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, -C(=O)(C1-3 alquil), - (CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4- metil-piperazinil, 4-(2-hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00104]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (II), R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo e R1a é selecionado do grupo que consiste em -NH(C1- 3 alquil), piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o grupo piperazinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em 2-hidroxietil, metil, -CH2COOH e -C(=O)CH3; o grupo piperidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -NH2 e 4-metilpiperazinil; o pirrolidinil é opcionalmente substituído com um ou dois -OH; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3 e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00105]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (II), R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo e R1a é selecionado do grupo que consiste em 4-(2-

hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil, (2-hidroxietil)amino, 4- aminopiperidinil, 4-(4-metilpiperazinil)piperidinil, (4- carboximetilpiperazinil) e 3-hidroxipirrolidinil, por exemplo, do grupo que consiste em 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil e (2-hidroxietil)amino.

[00106]Em uma modalidade alternativa do inibidor de quinase de fórmula (II), R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo e R1a é um grupo abandonador (por exemplo, um halogênio (por exemplo, Cl, Br ou F), nitro, benzotriazol- 1-ilóxi, C1-C10 alquilsulfonato, C1-C10 haloalquilsulfonato, nonaflato (CF3CF2CF2CF2SO3-), CF3C(=O)O-, fenilsulfonato (em que o fenil é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupos, que são, cada um, selecionados independentemente de halogênio e C1-C4 alquil), ou um sal de amônio da fórmula -[N(Rx)(Ry)(Rz)]+[G]-, em que Rx, Ry e Rz são independentemente hidrogênio ou alquil, e G é a base conjugada de um ácido forte (por exemplo, G- é Cl-)).

[00107]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula geral (III): (III) em que R1a, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I) e/ou (II)) ou abaixo, e cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente de metil, etil, -OH, -OCH3, - SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N- metilamino)etil, 2-(metóxi)etil e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00108]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (III), R1a, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I) e/ou (II)) ou abaixo, e pelo menos um de R1b e R1c é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z e fenil, em que z é 0, 1 ou 2. Nessa modalidade, o outro de R1b e R1c pode ser como definido acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II) e/ou (III)), por exemplo, o outro de R1b e R1c pode ser selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi, em que z é 0, 1 ou 2; e em que cada um dos grupos fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente de metil, etil, -OH, -OCH3, - SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N- metilamino)etil, 2-(metóxi)etil e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2. Alternativamente, cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z e fenil, em que z é 0, 1 ou 2.

[00109]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (III), R1a, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I) e/ou (II)) ou abaixo e R1b é metil, etil, propil ou isopropil, preferivelmente metil; e R1c é H. Em uma modalidade alternativa, R1b é H; e R1c é metil, etil, propil, isopropil ou fenil, preferivelmente metil.

[00110]Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de quinase da fórmula (Ia): (Ia) e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos,

formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes; em que cada um de R2, R3, R4, A e E é independentemente como definido acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo (em particular, com relação à fórmula (IV), (VI), (VII) e/ou (VIII)); R5 é -L-R6, em que L é uma ligação e R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente (em particular, R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente como definidos com relação à fórmula (V) abaixo); Hy é um heteroaril ou heterociclil que é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados ao grupo heteroaril ou heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) R1e selecionados independentemente; cada R1e é selecionado independentemente do grupo que consiste em R1a, R1b, R1c e R1d; e cada um de R1a, R1b R1c e R1d é independentemente como definido acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II) e/ou (III)) ou abaixo (em particular, com relação à fórmula (VII) e/ou (VIII)).

[00111]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (Ia), R2, R3, R4, A e E são independentemente como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo (em particular, com relação à fórmula (IV), (VI), (VII) e/ou (VIII)), R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente (em particular, R6 é um heteroaril de 5 ou

6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente como definidos com relação à fórmula (V) abaixo); e Hy é um heteroaril de 3 a 10 membros ou um heterociclil de 3 a 10 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, cinco ou seis R1e selecionados independentemente.

Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (Ia), R2, R3, R4, A e E são independentemente como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo (em particular, com relação à fórmula (IV), (VI), (VII) e/ou (VIII)); R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente (em particular, R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente como definidos com relação à fórmula (V) abaixo); e Hy é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, cinco ou seis R1e selecionados independentemente.

Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (Ia), R2, R3, R4, A e E são independentemente como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo (em particular, com relação à fórmula (IV), (VI), (VII) e/ou (VIII)); R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente (em particular, R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente como definidos com relação à fórmula (V) abaixo); e Hy é selecionado do grupo que consiste em um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um heterociclil monocíclico de 5 a 6 membros, um heteroaril bicíclico de 9 a 10 membros e um heterociclil bicíclico de 8 a 10 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, cinco ou seis R1e selecionados independentemente.

Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (Ia), R2, R3, R4, A e E são independentemente como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo(em particular, com relação à fórmula (IV), (VI), (VII) e/ou (VIII)); R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente (em particular, R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente como definidos com relação à fórmula (V) abaixo); e Hy é selecionado do grupo que consiste em piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil (por exemplo, 1,2,3- triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil), pirazolil, oxadiazolil, tiazolil, triazolil, tiadiazolil, ciclopentapirimidinil, dihidrociclopentapirimidinil, pirrolopirimidinil, indolizinil, dihidroindolizinil, teterahidroindolizinil, quinazolinil, dihidroquinazolinil, tetrahidroquinazolinil, piridopirimidinil, piranopirimidinil, dihidropiranopirimidinil, tetrahidropiranopirimidinil, piperidinil, tetrahidropiranil e 1,1-dioxidotetrahidrotiopiranil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, cinco ou seis R1e selecionados independentemente.

Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (Ia), R2, R3, R4, A e E são independentemente como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I)) ou abaixo (em particular, com relação à fórmula (IV), (VI), (VII) e/ou (VIII)); R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente (em particular, R6 é um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente como definidos com relação à fórmula (V) abaixo); e Hy é selecionado do grupo que consiste em:

em que cada um dos grupos especificados sob a), b), c), d), e), f) e g) acima é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, cinco ou seis R1e selecionados independentemente, e em que representa a ligação pela qual Hy está anexado ao átomo de nitrogênio da porção NR2 na fórmula (Ia). Quando Hy contém uma porção NH como membro do anel, prefere-se que o átomo de hidrogênio seja substituído com alquil, por exemplo, C1-6 ou C1-3 alquil, mais preferivelmente metil (resultando em um átomo de N do anel alquil-substituído), e Hy é opcionalmente ainda substituído com um, dois, três, quatro ou cinco R1e selecionados independentemente. Exemplos desse grupos Hy N alquil- substituído incluem: em que representa a ligação pela qual Hy está anexado ao átomo de nitrogênio da porção NR2 na fórmula (Ia).

[00112]Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (Ia), Hy pode ser substituído com um R1b, um R1c e entre 1 e 4, por exemplo, 1, 2 ou 3, R1a ou R1d; por exemplo, Hy pode ser substituído com um (ou dois) R1a e (como definido acima, em particular, com relação à fórmula (II), ou abaixo), e com um (ou dois) de R1b ou R1c (como definidos acima, em particular, com relação à fórmula (III), ou abaixo), e todos os outros R1e são H.

[00113]Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (Ia), prefere-se que A seja S e/ou E seja O.

[00114]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula geral (IV) (IV)

em que R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II) e/ou (III)) ou abaixo e R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -O(C1-6 alquil), -OCF3, - S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, - NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00115]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (IV), R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II) e/ou (III)) ou abaixo e R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, -O(C1-4 alquil), -OCF3, -S(C1-4 alquil), -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2, -C(=O)(C1-4 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-4 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-4 alquil)z, -NHC(=O)(C1-4 alquil),-NHC(=NH)NHz-2(C1-4 alquil)z e -N(C1-4 alquil)C(=NH)NH2- z(C1-4 alquil)z, em que o grupo fenil é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, metil, isopropil, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 alquil), - N(C1-3 alquil)2, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 alquil), -(CH2)1-3N(C1-3 alquil)2, -(CH2)1-3OH e -(CH2)1-3O(C1-3 alquil); e em que z é 0,

1 ou 2.

[00116]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (IV), R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II) e/ou (III)) ou abaixo e R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, isopropil, fenil e halogênio.

[00117]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (IV), R1a, R1b, R1c, R2, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II) e/ou (III)) ou abaixo e R3 é H.

[00118]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula geral (V) (V) em que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R5 é -L-R6, em que R6 é um heteroaril que contém pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, ou é um heterociclil que contém pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, em que cada um dos grupos heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente. Por exemplo, R6 pode ser um heteroaril que contém pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N e O (ou seja, o heteroaril não contém S como heteroátomo do anel; e, em algumas modalidades, não contém O como heteroátomo do anel, ou seja, R6 pode ser um N-heteroaril), ou é um heterociclil que contém pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N e O (ou seja, o heterociclil não contém S como heteroátomo do anel; e, em algumas modalidades, não contém O como heteroátomo do anel, ou seja, R6 pode ser um N-heterociclil), em que cada um dos grupos heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00119]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00120]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N,

O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00121]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é selecionado do grupo que consiste em um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), um heterociclil monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), um heteroaril bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), e um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00122]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em

N e O), que é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00123]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), que é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00124]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é selecionado do grupo que consiste em piridinil, tienil, piridazinil, furanil, pirrolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazoimidazolil, indolil, naftiridinil, tienopiridinil, tetrahidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, azetidinil, azabicicloheptanil, azabiciclooctanil, azapentaciclooctanil, piperazinil, morfolinil e tetrahidrotiofenil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, preferivelmente R6 é selecionado do grupo que consiste em piridinil, tienil, pirazolil, isoxazolil, pirrolil, piperidinil, pirrolidinil, azetidinil e azabiciclooctanil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00125]Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), R7 pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, halogênio, -CN, -O(C1-6 alquil), - NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)1-2(C1-6 alquil), - NHS(O)1-2O(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil) e -OC(=O)(C1-6 alquil), e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente. Por exemplo, R7 pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CN, -O(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente. Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), R7 pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em Cl, Br, metil, e etil, por exemplo, do grupo que consiste em Cl, Br e metil.

[00126]Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), quando R6 é substituído, prefere- se que um grupo R7 esteja ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto (ou seja, prefere-se que R6 abrigue um grupo R7 orto). Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), quando R6 é substituído com dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) grupos R7, prefere-se que um dos dois ou mais grupos R7 esteja ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto (ou seja, R6 abrigue um grupo R7 orto), e o grupo (ou grupos) R7 restante esteja anexado ao átomo (ou átomos) do anel de R6 em posições diferentes da posição 2. Por exemplo, em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), quando R6 é um anel de k membros substituído com dois ou mais grupos R7, prefere-se que um dos dois ou mais grupos R7 estejam ligados a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto (ou seja, em relação à posição il) e que o grupo (ou grupos) R7 restante é esteja ligado aos átomos do anel de R6 em posições diferentes da posição 2, por exemplo, na posição 3, 4, 5, … k.

Por exemplo, quando R6 é um anel de 5 membros, prefere-se que um dos dois ou mais grupos R7 esteja ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 (em relação à posição il) e que o grupo (ou grupos) R7 restante é esteja ligado aos átomos do anel de R6 nas posições 3, 4 ou 5 (em relação à posição il). Além disso, em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), quando R6 é substituído com dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) grupos R7, prefere-se que cada um dos dois átomos do anel diretamente adjacentes ao átomo do anel pelo qual R6 está anexado ao restante do composto abrigue um grupo R7 (por exemplo, R6 sendo um anel de k membros que abriga um grupo R7 em cada uma das posições 2 e k, em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto, por exemplo, R6 é substituído em ambas as suas posições orto). Adicionalmente, em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), quando R6 é substituído com três ou mais (por exemplo, três ou quatro) grupos R7, prefere-se que cada um dos dois átomos do anel diretamente adjacentes ao átomo do anel pelo qual R6 está anexado ao restante do composto abrigue um grupo R7 (por exemplo, R6 sendo um anel de k membros que abriga um grupo R7 em cada uma das posições 2 e k, em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto, por exemplo, R6 é substituído em ambas as suas posições orto), e que o terceiro grupo R7 esteja ligado a um átomo do anel de R6 que é diretamente adjacente a um dos átomos orto do anel, mas que não seja o átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto (por exemplo, R6 sendo um anel de k membros abriga o terceiro grupo R7 em uma das posições 3 e k-1, em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto).

[00127]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é selecionado das seguintes fórmulas:

em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00128]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é selecionado das seguintes fórmulas: em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00129] Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é selecionado das seguintes fórmulas:

em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00130]Em uma modalidade do inibidor de quinase de fórmula (V), R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III) e/ou (IV)) ou abaixo e R6 é selecionado das seguintes fórmulas: em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00131]Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), L pode ser selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno e -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-, em que m é 1, 2 ou 3, n é 0, 1 ou 2, o é 1, 2 ou 3, em que se n é 0, então o é 1; Y é selecionado independentemente de O, S e NH, em que cada um dos grupos C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -(CH2)m- e -(CH2)n- é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente. Por exemplo, em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), L pode ser selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1 alquileno, opcionalmente substituído com um R30; C2 alquileno (em particular, 1,2-

etileno ou 1,1-etileno), opcionalmente substituído com um R30; C3 alquileno (em particular, trimetileno), opcionalmente substituído com um R30; C4 alquileno (em particular, tetrametileno ou 2,4-butandiil), opcionalmente substituído com um R30; -(CH2)mO-; e -(CH2)mNH-, em que m é 1, 2 ou 3. Particularmente, em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V), (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), L pode ser uma ligação.

[00132]Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (V) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III) e (IV)), quando R6 é um heterociclil ou heteroaril (por exemplo, um heteroaril de 5 membros) contendo um átomo de N como heteroátomo do anel, L pode estar anexado a R6 por meio do átomo de N do anel do grupo heterociclil ou heteroaril.

[00133]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula geral (VI) (VI) em que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III), (IV) e/ou (V)) ou abaixo, e A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NH, N(C1-6 alquil) e C(C1-6 alquil)2. Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (VI), (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V)), A pode ser S, O ou N(CH3)2. Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula

(VI) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (V)), prefere-se que A seja S.

[00134]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula geral (VII) (VII) em que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5 e A são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III), (IV), (V) e/ou (VI)) ou abaixo, E é O ou S (preferivelmente O), e B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2. Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (VII) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI)), E é O ou S (preferivelmente O), e B é N ou CR1d, em que R1d pode ser selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2. Em qualquer uma das modalidades acima do inibidor de quinase de fórmula (VII) (incluindo aqueles de fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) e (VI)), prefere-se que B seja N, e prefere-se mais que E seja O e B seja N.

[00135]Em uma modalidade, o inibidor de quinase possui a fórmula geral (VIII)

(VIII) em que R1a, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5, A, B e E são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) e/ou (VII)) ou abaixo, e L é uma ligação.

Em modalidades preferidas do inibidor de quinase que possui a fórmula geral (VIII): (A) R1a é selecionado do grupo que consiste em alquil, -O(alquil), -S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2 e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R30 selecionados independentemente.

De preferência, cada R30 é independentemente um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo, por exemplo, alquil (por exemplo, C1-6 alquil), -(CH2)1-3OH, alquenil (por exemplo, C2-6 alquenil), alquinil (por exemplo, C2-6 alquinil), halogênio, -CN, nitro, -OR11 (por exemplo, -OH), -SR11 (por exemplo, -SH), -N(R12)(R13) (por exemplo, - NH2) e -C(=O)R11 (por exemplo, -C(=O)(C1-3 alquil)); (B) cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente de metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (C) R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -O(C1-6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; (D) R6 é como definido acima (em particular, com relação à fórmula (V)), e é preferivelmente um heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente;

(E) A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NH, N(C1-6 alquil) e C(C1-6 alquil)2; (F) B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH e -NH2- z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e/ou (G) E é O ou S, preferivelmente O.

[00136]Em uma modalidade preferida do inibidor de quinase que possui a fórmula geral (VIII), R1a é como especificado acima sob (A); R1b e R1c são como definidos acima sob (B); R3 é como especificado acima sob (C); R6 é como definido acima (em particular, com relação à fórmula (V)), e é preferivelmente um heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; A é como especificado acima sob (E); B é como especificado acima sob (F); e E é como especificado acima sob (G).

[00137]Em modalidades preferidas adicionais do inibidor de quinase que possui a fórmula geral (VIII): (A') R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil),

-N(C1-3 alquil)2 e heterociclil de 3 a 7 membros, em que o grupo heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, -C(=O)(C1-3 alquil), -(CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-(2-hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e - NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (B') pelo menos um de R1b e R1c é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z e fenil, em que z é 0, 1 ou 2, e o outro de R1b e R1c é como definido acima sob (B); (C') R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, -O(C1-4 alquil), -OCF3, -S(C1-4 alquil), -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-

4 alquil)2, -C(=O)(C1-4 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-4 alquil)z, -NHC(=O)(C1-4 alquil), - NHC(=NH)NHz-2(C1-4 alquil)z e -N(C1-4 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-4 alquil)z, em que o grupo fenil é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, metil, isopropil, -CN, -CF3, - OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -

NHC(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -(CH2)1-3NH2, -(CH2)1-3NH(C1-3 alquil), -(CH2)1-3N(C1-3 alquil)2, -(CH2)1-3OH e -(CH2)1-3O(C1-3 alquil); e em que z é 0, 1 ou 2; (D') R6 é como definido acima (em particular, com relação à fórmula (V)), e é preferivelmente um heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; (E') A é S, O ou N(CH3)2; e/ou (F') B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2; e/ou (G') E é O ou S, preferivelmente O.

[00138]Em uma modalidade preferida do inibidor de quinase que possui a fórmula geral (VIII), R1a é como especificado acima sob (A'); R1b e R1c são como definidos acima sob (B'); R3 é como especificado acima sob (C'); R6 é como definido acima (em particular, com relação à fórmula (V)), e é preferivelmente um heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo,

do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; A é como especificado acima sob (E'); B é como especificado acima sob (F'); e E é como especificado acima sob (G').

[00139]Em modalidades preferidas adicionais do inibidor de quinase que possui a fórmula geral (VIII): (A'') R1a é selecionado do grupo que consiste em -NH(C1- 3 alquil), piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o grupo piperazinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em 2-hidroxietil, metil, -CH2COOH e -C(=O)CH3; o grupo piperidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -NH2 e 4-metilpiperazinil; o pirrolidinil é opcionalmente substituído com um ou dois -OH; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em-OH, -OCH3 e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (B'') (a) R1b é metil, etil, propil ou isopropil, preferivelmente metil; e R1c é H; ou (b) R1b é H; e R1c é metil, etil, propil, isopropil ou fenil, preferivelmente metil; (C'') R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, isopropil, fenil e halogênio; (D'') R6 é como definido acima (em particular, com relação à fórmula (V)), e é preferivelmente um heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é selecionado do grupo que consiste em um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em

N e O), um heterociclil monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), um heteroaril bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), e um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; (E'') A é S; (F'') B é N; e/ou (G'') E é O.

[00140]Em uma modalidade preferida do inibidor de quinase que possui a fórmula geral (VIII), R1a é como especificado acima sob (A''); R1b e R1c são como definidos acima sob (B''); R3 é como especificado acima sob (C''); R6 é como definido acima (em particular, com relação à fórmula

(V)), e é preferivelmente um heteroaril de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil de 3 a 10 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil mono- ou bicíclico (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é selecionado do grupo que consiste em um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), um heterociclil monocíclico de 4 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), um heteroaril bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), e um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, mais preferivelmente R6 é um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O) ou um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros (por exemplo, contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, por exemplo, do grupo que consiste em N e O), cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; A é como especificado acima sob (E''); B é como especificado acima sob (F''); e E é como especificado acima sob (G'').

[00141]Em uma modalidade, o composto da invenção é selecionado dos compostos mostrados na Tabela A e/ou Tabela B.

[00142]Pretende-se que os compostos da presente invenção (em particular, os compostos de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) e (VIII), tais como aqueles retratados na Tabela A e/ou Tabela B, abaixo), englobam não somente os compostos como retratados, mas também seus solvatos (por exemplo, hidratos), sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis), N-óxidos (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexos, polimorfos, formas cristalinas, formas não cristalinas, formas amorfas, misturas racêmicas, misturas não racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e quaisquer combinações destes.

[00143]Uma seleção de compostos, incluindo aqueles que foram sintetizados e testados, dentro do escopo ou para uso dentro dos métodos da presente invenção - e/ou que representam exemplos de vários substituintes R1a, substituintes R1b, substituintes R1c, substituintes R2, substituintes R3, substituintes R4, porções R5, porções A e/ou porções B exemplares ou preferidos, cada um individualmente ou em qualquer combinação são úteis para a síntese de compostos da invenção adicionais - está listada na Tabela A e/ou na Tabela B seguintes.

Tabela A: Inibidores de quinase de fórmula (I). Nº do Estrutura Nome Composto N-(2,4- dimetilpiridin-3- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) C1 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida 2-((6-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- C2 il)amino)-N-(3- metilpiridin-2- il)tiazol-5- carboxamida N-(4-bromo-2- metilpiridin-3- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) C3 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida

N-(3-cloro-5- metilpiridin-4- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) C4 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(3,5- dimetilpiridin-4- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) C5 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida 2-((6-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- C6 il)amino)-N-(2- metilpiridin-3- il)tiazol-5- carboxamida N-(2-cloro-4- metiltiofen-3-il)- 2-((6-(4-(2- hidroxietil) C7 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida 2-((6-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- C8 il)amino)-N- (1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4- il)tiazol-5- carboxamida N-(3,5-dimetil- 1,2-isoxazolil)-3- ((6-(4-(2- hidroxietil) C9 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida

N-(4-cloro-2- metilpiridin-3- il)-2-((2-metil)- 6-(4- C10 metilpiperazin-1- il)pirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(4-cloro-2- metilpiridin-3- il)-2-((6-((2- C11 hidroxietil)amino) -2-metilpirimidin- 4-il)amino)tiazol- 5-carboxamida 2-((6-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- C12 il)amino)-N- (quinuclidine-3- il)tiazol-5- carboxamida N-(2-etil-4- metilpiridin-3- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) C13 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(4-cloro-2- metilpiridin-3- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) B3* piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida * Composto B3 está incluído na Tabela 1 de PCT/EP2018/060172 co-pendente.

Tabela B: Inibidores de quinase de fórmula (I) adicionais.

Nº do Estrutura Nome Composto

N-(4-cloro-2- metiltiofen-3-il)-2- ((6-(4-(2- hidroxietil) D1 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(2,4-dimetiltiofen- 3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) D2 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida 2-((6-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- D3 il)amino)-N-(2- metiltiofen-3- il)tiazol-5- carboxamida 2-((6-(4-(2- hidroxietil) piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- D4 il)amino)-N-(4- metiltiofen-3- il)tiazol-5- carboxamida N-(2-clorotiofen-3- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) D5 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(2-bromotiofen-3- il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) D6 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida

N-(2,4-diclorotiofen- 3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil) D7 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida 2-((6-(4- acetilpiperazin-1- il)-2-metilpirimidin- D8 4-il)amino)-N-(2- cloro-4-metiltiofen- 3-il)tiazol-5- carboxamida N-(2-cloro-4- metiltiofen-3-il)-2- ((2-metil-6-(4- D9 metilpiperazin-1- il)pirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(2,4-diclorotiofen- 3-il)-2-((2-metil-6- (4-metilpiperazin-1- D10 il)pirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida

[00144]Em modalidades particulares, o composto da invenção é selecionado do grupo que consiste em C7 e C8 e/ou D1 e/ou D9 ou, em certas modalidades, o composto da invenção é B3; e também seus solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas marcadas isotopicamente, pró-fármacos, e combinações destes.

[00145]Em outra modalidade específica, o composto da invenção é C12, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma marcada isotopicamente, pró-fármaco, ou combinação destes.

[00146]Em certas modalidades, a invenção pode estar relacionada a um solvato, sal, N-óxido, complexo, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco, ou combinação destes, de qualquer um dos compostos da invenção; por exemplo, um solvato, sal, complexo, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, ou combinação destes, desse composto.

[00147]Em uma modalidade, os compostos da invenção não englobam compostos de um ou mais dos seguintes grupos (1) a (5) de fórmula (I) (nos grupos (1) a (5) uma porção (por exemplo, metil) é não substituída, salvo se for explicitamente especificado que a referida porção é substituída): (1) quando R1a é 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il ou Cl; R1b é H; R1c é metil; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 4-cloro-2-metilpiridin-3-il; (2) quando R1a é metóxi; R1b é H; R1c é metóxi; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 2,2- diflúor-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-il; (3) quando R3 é H; A é S; L é uma ligação; R6 é 1-metil- 4-piperidinil; R1b é H; B é N; E é O; e (i) R1a é metil; então R1c não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il; ou (ii) R1c é metil; então R1a não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il ou N-terc- butoxicarbonilpiperidin-3-il; (4) quando E é O; B é CR1d e R1d é H, F, Cl ou Br, então R1a não é H; e (5) quando R1a é metil; cada um de R1b e R1c é H; B é CH; E é O; A é S; e R3 é metil; então R5 não é 1,3-benzodioxol-

5-ilmetil, 2-furanilmetil, 1,3-benzodioxol-5-il, 2-(2- tienil)etil, 2-(4-morfolinil)etil, 2-(2-piridinil)etil, 2- piridinilmetil ou tetrahidro-2-furanilmetil.

[00148]Em uma modalidade, os compostos da invenção não englobam compostos de um ou mais dos seguintes grupos (6) a (8) que possuem a fórmula (Ia) (nos grupos (6) a (8) uma porção (por exemplo, metil) é não substituída, salvo se for explicitamente especificado que a referida porção é substituída): (6) quando Hy é: e (i) quando R1a é 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il ou Cl; R1b é H; R1c é metil; B é N; E é O; R2 é H; R3 é H; R4 é H; e A é S; então R6 não é 4-cloro-2-metilpiridin-3-il; (ii) quando R1a é metóxi; R1b é H; R1c é metóxi; B é N; E é O; R2 é H; R3 é H; R4 é H; e A é S; então R6 não é 2,2- diflúor-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-il; (7) quando Hy é 1-{(2E)-4-[(2-metoxietil)amino]-1-oxo- 2-buten-1-il}piperidina-4-il; R2 é H; R3 é H; R4 é H; A é O; E é O; então R6 não é 5-metil-piridin-2-il; (8) quando R2 é H; R3 é trifluorometil; R4 é H; A é O; E é O; e (i) R6 é 6-{4-[(2-fluorofenil)carbamoil]piperazin-1- il}piridina-3-il; então Hy não é 1-(fenilmetil)-piperidina- 4-il, 1-(fenilmetil)pirrolidina-3-il, ou tetrahidro-2H-

piran-4-il; ou (ii) Hy é 1-(fenilmetil)piperidina-4-il; então R6 não é 6-(3-{[(2-fluorofenil)carbamoil]amino}-pirrolidin-1- il)piridina-3-il ou 6-({1-[(2-fluorofenil)carbamoil] piperidin-4-il}amino)piridina-3-il; ou (iii) Hy é 1-(fenilmetil)pirrolidina-3-il; então R6 não é 6-({(3S)-1-[(2-fluorofenil)carbamoil]-pirrolidin-3- il}amino)piridina-3-il ou 6-({(3R)-1-[(2-fluorofenil) carbamoil]pirrolidin-3-il}-amino)piridina-3-il.

[00149]Em algumas outras modalidades, o composto não é um selecionado do grupo que consiste em: • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[(6-cloro-2-metil-4- pirimidinil)amino]-N-[2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]- 6-metilfenil] - (Nº de Registro CAS: 2048106-50-7), • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[[7-[4-ciano-3- (trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il]amino]-N-[(1R)-1-(1,3,4-oxadiazol-2- il)etil]-4-(trifluorometil) - (Nº de Registro CAS: 1831086- 00-0), • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[[6-metóxi-7-[3-(4- morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino]-N-(2- pirazinilmetil) - (Nº de Registro CAS: 385780-87-0), • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[[6-metóxi-7-[3-(4- morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino]-N-[2-(3- piridinil)etil] - (Nº de Registro CAS: 385780-82-5), • 5-Tiazolcarboxamida, N-1H-indol-5-il-2-[[6-metóxi-7- [3-(4-morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino] - (Nº de Registro CAS: 385780-79-0), • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[[6-metóxi-7-[3-(4- morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino]-N-(2-tienilmetil)

- (Nº de Registro CAS: 385780-69-8), • 5-Tiazolcarboxamida, N-(2-furanilmetil)-2-[[6-metóxi- 7-[3-(4-morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino] - (Nº de Registro CAS: 385780-66-5), • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[[6-metóxi-7-[3-(4- morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino]-N-2-piridinil- (Nº de Registro CAS: 385780-57-4), e • 5-Tiazolcarboxamida, 2-[[6-metóxi-7-[3-(4- morfolinil)propóxi]-4-quinazolinil]amino]-N-4-piridinil- (Nº de Registro CAS: 385779-93-1).

[00150]Em algumas outras modalidades, o composto não é um selecionado do grupo que consiste em: • Imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida, N,N- diciclopropil-6-etil-1,6-dihidro-1-metil-4-[[4-metil-5- [[(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]carbonil]-2-tiazolil]amino] - (Nº de Registro CAS: 1271022-78-6), • Imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida, N,N-diciclopropil-6-etil-1,6-dihidro-1-metil-4-[[4-metil-5- [[(tetrahidro-1,1-dioxido-3-tienil)amino]carbonil]-2- tiazolil]amino] - (Nº de Registro CAS: 1271022-57-1), • Imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida, N,N-diciclopropil-6-etil-1,6-dihidro-1-metil-4-[[4-metil-5- [[[2-(4- morfolinil)etil]amino]carbonil]-2-tiazolil]amino] - (Nº de Registro CAS: 1271022-45-7), e • Imidazo[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina-7-carboxamida, N,N-diciclopropil-6-etil-1,6-dihidro-1-metil-4-[[5- [[metil(tetrahidro-1,1-dioxido-3-tienil)amino]carbonil]-2- tiazolil]amino] - (Nº de Registro CAS: 1271021-43-2) • 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}piridin-2- il)amino]-4-metil-N-[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]-1,3-

tiazol-5-carboxamida (Nº de Registro CAS: 302963-64-0) • 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}piridin-2- il)amino]-N-[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]-1,3-tiazol-5- carboxamida (Nº de Registro CAS: 302963-55-9).

[00151]Em algumas alternativas de um ou mais aspectos desse relatório descritivo, o composto é N-(2-cloro-6- metilfenil)-2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (dasatinibe; A8).

[00152]Os compostos da invenção que contêm uma funcionalidade básica podem formar sais com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os compostos da invenção que contêm uma funcionalidade ácida podem formar sais com diversas bases inorgânicas ou orgânicas. Ácidos/bases inorgânicas e orgânicas exemplares, bem como sais de adição de ácido/base exemplares dos compostos da presente invenção, são fornecidos na definição de “sal farmaceuticamente aceitável” na seção “Composição farmacêutica”, abaixo. Os compostos da invenção que contêm funcionalidades tanto básicas quanto ácidas podem ser convertidos em um sal de adição de base ou ácido. As formas neutras dos compostos da invenção podem ser regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto parental da forma convencional.

[00153]Os compostos da invenção podem estar na forma de um N-óxido, ou seja, eles podem conter o grupo funcional ≡N+−O− (por exemplo, (Rn)3N+−O−, ou seja, uma ligação covalente N−O coordenada, em que Rn é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril,

heteroaril, cicloalquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados ao grupo alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) R30 selecionados independentemente, o R30 sendo preferivelmente um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo). Exemplos particulares de N-óxidos de compostos da invenção são aqueles nos quais R1a e/ou R6 contém o grupo funcional ≡N+−O−. Exemplos não limitantes de substituintes R1a que podem ocorrer como N-óxidos incluem os seguintes:

em que representa a ligação pela qual o substituinte R1a está ligado ao restante do composto.

Exemplos não limitantes de substituintes R6 que podem ocorrer como N-óxidos incluem os seguintes: em que representa a ligação pela qual o substituinte R6 está ligado ao restante do composto.

[00154]Os compostos da invenção podem estar em uma forma de pró-fármaco. Pró-fármacos dos compostos da invenção são aqueles compostos que, mediante administração a um indivíduo, passam por conversão química sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da invenção. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos nos compostos da invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos nos compostos da invenção quando, por exemplo, colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado. Pró-fármacos exemplares são ésteres (com o uso de um álcool ou um grupo carbóxi contido no inibidor de quinase da invenção) ou amidas (com o uso de um grupo amino ou um grupo carbóxi contido no inibidor de quinase da invenção) que são hidrolisáveis in vivo. Especificamente, qualquer grupo amino que esteja contido no inibidor de quinase da invenção e que abriga pelo menos um átomo de hidrogênio pode ser convertido em uma forma de pró-fármaco. Formas típicas de N-pró-fármaco incluem carbamatos (1), bases de Mannich (2), enaminas (3) e enaminonas (4).

em que R18 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados ao grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) R30 selecionados independentemente, em que R30 é como definido nesse relatório descritivo (preferivelmente, cada R30 é independentemente um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível ou um substituinte de 3º nível, como especificados nesse relatório descritivo). As propriedades do pró-fármaco (por exemplo, solubilidade, permeabilidade, estabilidade, quão rápido é clivado, onde no corpo é clivado sob quais condições, especificidade para o alvo etc.) pode ser ajustadas de forma fina por meio de modificação de R18.

[00155]Formas particulares de pró-fármaco dos compostos da invenção são aqueles (pró-fármacos) que possuem a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd): (IXa) (IXb)

(IXc) (IXd) e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, e combinações destes, em que R1a, R1b, R1c, R3, R5, A, B, E e Hy são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI) e/ou (VIII)) ou abaixo, e cada um de R2 e R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, -P(O)(OR11a)2, -(CH2)1-3-R19, -C(=Xa)R11a e -C(=Xa)XaR11a, desde que um dos dois de R2 e R4 não seja H, em que R11a é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados ao grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) R30 selecionados independentemente; R19 é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OP(O)(OR11a)2, - XaC(=Xa)R11a, -XaC(=Xa)XaR11a e 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolo-4- il; Xa é selecionado independentemente de O, S e NH; e o grupo -(CH2)1-3- é opcionalmente substituído com um ou dois R30 selecionados independentemente, em que R30 é como definido nesse relatório descritivo (preferivelmente, cada R30 é selecionado independentemente do grupo que consiste em um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, e um substituinte de 3º nível como especificado nesse relatório descritivo). Em uma modalidade da forma de pró-fármaco de fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd), R1a, R1b, R1c, R3, R5, A, B, E e Hy são como definidos acima (em particular, com relação à fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI) e/ou (VIII)) ou abaixo, e cada um de R2 e R4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, -P(O)(OR11a)2, -(CH2)1-3-R19, -C(=O)R11a e -C(=O)OR11a, desde que um dos dois de R2 e R4 não seja H, em que R11a é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e C1-6 alquil (preferivelmente C1-3 alquil), em que o grupo alquil é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de halogênio, -OH, -OCH3, - SCH3, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; R19 é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OP(O)(OR11a)2, -OC(=O)R11a, -OC(=O)OR11a e 5-(C1-3 alquil)-2-oxo-1,3-dioxolo-4-il; e o grupo -(CH2)1-3- é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e - NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00156]Para aqueles compostos da invenção que possuem qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IXa), (IXb), (IXc) e (IXd) e que abrigam um ou mais grupos hidroxil (ou seja, -OH), uma forma de pró-fármaco particular adicional é aquela na qual pelo menos um desses dois ou mais grupos hidroxil são derivatizados para serem uma porção selecionada do grupo que consiste em -OP(O)(OR11a)2, -O(CH2)1-3-R19, -OC(=Xa)R11a e - OC(=Xa)XaR11a, em que R11a é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 até o número máximo de átomos de hidrogênio ligados ao grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril ou heterociclil, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou até 10, por exemplo, entre 1 a 5, 1 a 4, ou 1 a 3, ou 1 ou 2) R30 selecionados independentemente; R19 é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OP(O)(OR11a)2, -XaC(=Xa)R11a, - XaC(=Xa)XaR11a e 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxolo-4-il; Xa é selecionado independentemente de O, S e NH; e o grupo -(CH2)1- 3- é opcionalmente substituído com um ou dois R30 selecionados independentemente, em que R30 é como definido nesse relatório descritivo (preferivelmente, cada R30 é selecionado independentemente do grupo que consiste em um substituinte de 1º nível, um substituinte de 2º nível, e um substituinte de 3º nível como especificado nesse relatório descritivo). Em uma modalidade dessa forma de pró-fármaco dos compostos da invenção que possuem, o (pelo menos um) grupo hidroxil derivatizado é selecionado do grupo que consiste em - OP(O)(OR11a)2, -O(CH2)1-3-R19, -OC(=O)R11a e -OC(O)OR11a, em que R11a é selecionado independentemente do grupo que consiste em H e C1-6 alquil (preferivelmente C1-3 alquil), em que o grupo alquil é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente de halogênio,

-OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; R19 é selecionado independentemente do grupo que consiste em -OP(O)(OR11a)2, -OC(=O)R11a, - OC(=O)OR11a, e 5-(C1-3 alquil)-2-oxo-1,3-dioxolo-4-il; e o grupo -(CH2)1-3- é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH3, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00157]Em certas modalidades, a invenção pode estar relacionada a um solvato, sal, N-óxido, complexo, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, ou combinação destes, de um pró-fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd); por exemplo, um solvato, sais, complexo, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, ou combinação destes, desse pró-fármaco.

[00158]Em uma modalidade particular, um composto da invenção é um hidrato, adequadamente um monoidrato ou um diidrato de um inibidor de quinase como especificado sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró-fármaco de fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes). Em outra modalidade adequada, um composto da invenção é um semi- hidrato de um inibidor de quinase desse tipo.

[00159]Um composto da invenção (por exemplo, como especificado sob o cabeçalho “Compostos”) pode, em certas modalidades, estar em (por exemplo, fornecido em) uma forma purificada ou (por exemplo, substancialmente) pura. Por exemplo, o composto pode ser mais do que cerca de 50% puro, por exemplo, mais do que cerca de 60%, 70% ou 80% puro, adequadamente, mais do que cerca de 90% puro (em particular, mais do que cerca de 95%, 97% 98% e até mesmo 99%). Ou seja, em algumas dessas modalidades, um composto desse tipo está presente junto com uma quantidade apenas limitada de impurezas (por exemplo, tais como aquelas introduzidas durante a fabricação), por exemplo, apenas pequenas quantidades de impurezas estão presentes, incluindo modalidades nas quais o composto está presente em uma forma na qual as impurezas estão substancialmente ausentes. A pureza (por exemplo, a ausência, ou grau de presença de impurezas) do composto pode ser determinada por procedimentos de rotina, por exemplo, por HLPC.

[00160]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto desse tipo contendo menos do que cerca de 50%, 40%, 30% e, adequadamente, 10% ou 5% da área por HPLC, preferivelmente menos do que cerca de 3% e 2% da área por HPLC, mais preferivelmente menos do que 1% da área por HPLC, de impurezas totais. O termo “% da área por HPLC”, como usado nesse relatório descritivo, se refere à área em um cromatograma de HPLC de um ou mais picos, comparada com a área total de todos os picos no cromatograma de HPLC expressa em percentual da área total. Além disso, a pureza do composto pode ser expressa nesse relatório descritivo como pureza por “HPLC”. Dessa forma, “pureza por HPLC”, é um cálculo da área sob o pico de composto, dividida pela área total sob a curva em um cromatograma de HPLC. Adequadamente, o composto contém menos do que cerca de 10% da área por HPLC de impurezas totais. Mais preferivelmente, menos do que cerca de 5% da área por HPLC de impurezas totais.

[00161]Em um aspecto relacionado, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção fornece um ou mais recipientes, em que os recipientes (cada um independentemente, ou todos coletivamente) contêm o inibidor de quinase do primeiro aspecto (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, um N-óxido de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró-fármaco de fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes) em uma quantidade que é maior do que cerca de 10 mg; em particular em uma quantidade maior do que cerca de 50 mg ou 100 mg; adequadamente uma quantidade que é maior do que cerca de 1 g, 10 g, 50 g ou 100 g; ou maior do que cerca de 500 g ou 1 kg.

[00162]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto da invenção (em particular, aqueles especificados acima com relação a qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) e (VIII)) para uso como um medicamento, por exemplo, para uso em terapia. Em uma modalidade desse aspecto, o composto da invenção não engloba compostos que possuem a fórmula (I) e pertencem a um ou mais dos grupos (1), (2), (3), (4) e/ou (5) (por exemplo, compostos de um ou mais dos grupos (1) (em particular, compostos do grupo (1) quando R1a é 4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il), (2) e/ou (4) (em particular, compostos 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}piridin- 2-il)amino]-4-metil-N-[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]-1,3- tiazol-5-carboxamida e 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1- il)propil]amino}piridin-2-il)amino]-N-[1-(fenilmetil)-1H- indazol-5-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida) especificados acima. Em uma modalidade desse aspecto, o composto da invenção não engloba compostos que possuem a fórmula (Ia) e pertencem a um ou mais dos grupos (6) (por exemplo, em particular, compostos do grupo (6)(i) quando R1a é 4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il), (7) e/ou (8), como especificado acima.

[00163]Como é evidente a partir dos exemplos, os inventores verificaram que os compostos da invenção, bem como outros compostos estruturalmente similares, inibem uma ou mais proteína-tirosina-quinases selecionadas do grupo que consiste em ABL1/BCR-ABL, SRC, LCK, KIT, FLT3 e seus mutantes, e/ou SIK1, SIK2 e SIK3, e/ou PHA2, EPHA4, CSF-R1, HCK e ACK1; e/ou NEK11, WEE1, WNK2, Aurora-A, Aurora-B e TBK1. Em uma modalidade, os compostos da invenção exibem propriedades farmacológicas (seletividade, biodisponibilidade, toxicidade, efeitos colaterais, dosagem, aceitação do paciente, compatibilidade, estabilidade, meia- vida etc.), que são em pelo menos um aspecto superiores às propriedades farmacológicas exibidas por dasatinibe. Composições farmacológicas

[00164]Os compostos descritos na presente invenção (em particular, aqueles especificados acima, tais como aqueles de fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), particularmente aqueles apresentados na Tabela A e/ou Tabela B) são preferivelmente administrados a um paciente necessitado por meio de uma composição farmacêutica. Dessa forma, em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de quinase como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, um N-óxido de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró-fármaco de fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes) e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00165]Dessa forma, em uma modalidade a composição farmacêutica compreende um inibidor de quinase como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos” e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Dessa forma, em modalidades particulares, a composição farmacêutica compreende (i) um inibidor de quinase como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos” e um ou mais agentes terapêuticos adicionais; ou (ii) um inibidor de quinase como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos”, um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00166]O termo “farmaceuticamente aceitável” se refere à ausência de toxicidade de um material que não interage com a ação (por exemplo, terapêutica) do componente ativo (por exemplo, um inibidor de quinase da invenção, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais) da composição farmacêutica.

[00167]A composição farmacêutica pode ser administrada a um indivíduo por qualquer via, por exemplo, por via enteral ou parenteralmente.

[00168]As expressões “administração enteral” e “administrado por via enteral”, como usadas nesse relatório descritivo, significam que o fármaco que é administrado é recolhido pelo estômago e/ou pelo intestino. Exemplos de administração enteral incluem administração oral e retal. As expressões “administração parenteral” e “administrado parenteralmente”, como usadas nesse relatório descritivo, significam modos de administração diferentes da administração enteral, normalmente por injeção ou aplicação tópica, e incluem, sem limitação, administração intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraóssea, intra-orbitária, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, intracerebral, intracerebroventricular, subaracnoide, intraespinhal, epidural e intra-esternal (por exemplo, por injeção e/ou infusão), bem como administração tópica (por exemplo, epicutânea, por inalação, ou através de membranas mucosas (por exemplo, bucal, sublingual ou vaginal)).

[00169]Os compostos da presente invenção são geralmente aplicados em “quantidades farmaceuticamente aceitáveis” e em “preparações farmaceuticamente aceitáveis”. Essas composições podem conter sais, tampões, agentes conservantes, carreadores e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. “Sais farmaceuticamente aceitáveis” compreendem, por exemplo, sais de adição ácida, que podem, por exemplo, ser formados por misturação de uma solução de compostos com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso,

quando o composto carrega uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados deste podem incluir sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio ou potássio); sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio ou magnésio); e sais formado com ligantes orgânicos adequados (por exemplo, cátions de amônio, amônio quaternário e amina formados com o uso de contra-íons como, por exemplo, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato e aril sulfonato). Exemplos ilustrativos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais de acetato, adipato, alginato, arginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulanato, ciclopentanopropionato, digluconato, dicloridrato, dodecilsulfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, formato, fumarato, galactato, galacturonato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroiodeto, 2- hidroxi-etanossulfonato, hidroxinaftoato, iodeto, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanossulfonato, metilsulfato, mucato, 2- naftalenossulfonato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de amônio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato/difosfato, ftalato, picrato,

pivalato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, sulfato, suberato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, undecanoato, valerato e semelhantes (veja, por exemplo, Berge e cols., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66, páginas 1-19 (1977)).

[00170]O termo “excipiente”, quando usado nesse relatório descritivo, visa indicar todas as substâncias em uma composição farmacêutica que não são ingredientes ativos (por exemplo, que são ingredientes terapeuticamente inativos que não exibem nenhum efeito terapêutico na quantidade/concentração usada), por exemplo, carreadores, ligantes, lubrificantes, espessantes, agentes tensoativos, conservantes, estabilizantes, emulsificantes, tampões, agentes flavorizantes, colorantes ou antioxidantes.

[00171]As composições descritas na presente invenção podem compreender um carreador farmaceuticamente aceitável. Como usado nesse relatório descritivo, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes isotônicos e de retardo da absorção e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis. O “carreador farmaceuticamente aceitável” pode estar na forma de um sólido, semissólido, líquido, ou combinações destes. De preferência, o carreador é adequado para administração enteral (por exemplo, oral) ou administração parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea, espinhal ou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão)). Dependendo da via de administração, o composto ativo, por exemplo, o composto da presente invenção, isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, pode ser revestido em um material para proteger o composto (ou compostos) ativo da ação de ácidos e de outras condições naturais que inativam o composto ativo.

[00172]Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção incluem água (por exemplo, água para injeção), etanol, polióis (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e semelhantes), soluções aquosas de um sal, carboidrato, álcool de açúcar ou um aminoácido (por exemplo, solução salina ou uma solução aquosa de aminoácido), e misturas adequadas e/ou formas tamponadas destas, óleos vegetais (por exemplo, azeite de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila). A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, por exemplo, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário, no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[00173]Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso desses meios e agentes para compostos farmaceuticamente ativos é conhecido na técnica. Desde que qualquer meio ou agente convencional não seja incompatível com o composto ativo, o uso deste nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção é contemplado.

[00174]Agentes terapêuticos adicionais podem ser administrados juntos, antes ou depois do composto da presente invenção (em particular, aqueles especificados acima, tais como aqueles de fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII)) ou incorporados nas composições). Em uma modalidade, a composição farmacêutica descrita nesse relatório descritivo compreende um inibidor de quinase da invenção como descrito acima (por exemplo, que possuem a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII) ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, um N- óxido de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró-fármaco de fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação de qualquer um dos citados anteriormente), pelo menos um agente terapêutico adicional, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00175]O “agente terapêutico adicional” (que, em uma modalidade, não é um inibidor de quinase de fórmula (I) ou (Ia), como especificado nesse relatório descritivo ou, em outras modalidades, pode ser um inibidor de quinase diferente de fórmula (I) ou (Ia), pode ser selecionado de qualquer composto que pode ser usado no tratamento de um distúrbio, doença ou condição que é um distúrbio proliferativo (por exemplo, um câncer, por exemplo, um descrito, definido ou revelado em outra parte nesse relatório descritivo), e/ou causado ou associado com: (i) a expressão e/ou atividade (por exemplo, errônea) de quinase, por exemplo, SRC, ABL/BCR- ABL, LCK, SIK1, SIK2, SIK3, FLT3 e/ou KIT; e/ou PHA2, EPHA4, CSF-R1, HCK e ACK1; e/ou NEK11, WEE1, WNK2, Aurora-A, Aurora- B e TBK1 e/ou (ii) resistência celular a uma resposta imune (por exemplo, uma mediada por células). Exemplos de agentes terapêuticos adicionais adequados são definidos ou revelados em outra parte nesse relatório descritivo, e incluem um inibidor de EGFR, gemcitabina, docetaxel e inibidor de ponto de verificação imune (por exemplo, um inibidor de PD1, PDL1, CTLA-4, LAG3 ou IDO1 e, em particular, um inibidor de ponto de verificação imune selecionado da lista que consiste em: nivolumab, relatlimab, ipilimumab e BMS-986205), TNF ou um agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2, terapia celular adotiva, incluindo células T-CAR dirigidas contra um antígeno tumoral, vacinas, incluindo vacinação baseada em células dendríticas (DC), ou um agente que é capaz de induzir ou induz a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF ou a um agonista da sinalização de TNFR1, é administrado ao indivíduo. O agente terapêutico adicional pode induzir um efeito terapêutico aditivo ou sinérgico.

[00176]A composição farmacêutica descrita nesse relatório descritivo pode compreender, além do inibidor de quinase da invenção, pelo menos um, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, agentes terapêuticos adicionais. De acordo com o presente ensinamento, o (pelo menos um) agente terapêutico adicional pode ser formulado junto com o inibidor de quinase da invenção em uma composição farmacêutica única. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser estruturada como um kit de partes, em que o inibidor de quinase da invenção é fornecido em uma primeira formulação e o (pelo menos um) agente terapêutico adicional é fornecido em uma segunda formulação, ou seja, uma segunda composição farmacêutica. A primeira e a segunda composições farmacêuticas podem ser combinadas antes do uso. Em outras palavras, antes da administração da composição farmacêutica, uma formulação que compreende o agente terapêutico adicional pode ser adicionada à primeira composição farmacêutica que compreende o inibidor de quinase da invenção. Alternativamente, o presente ensinamento contempla a administração do inibidor de quinase da invenção formulado em uma primeira composição farmacêutica e a administração do (pelo menos um) agente terapêutico adicional formulado em uma segunda composição farmacêutica. As composições farmacêuticas podem ser administradas concomitantemente ou em sucessão. Por exemplo, a primeira composição farmacêutica pode ser administrada em um primeiro ponto no tempo e a segunda composição farmacêutica pode ser administrada em um segundo ponto no tempo, em que os pontos no tempo podem ser separados, por exemplo, por 0, ou até 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 min, até 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 horas, até 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 dias, até 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 semanas, até 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 meses ou até 1, 2, 3, 4, 5 ou 10 anos.

[00177]As composições também podem conter adjuvantes como, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, agentes emulsificantes, agentes de tamponamento do pH e agentes dispersantes. A prevenção da presença de micro-organismos pode ser assegurada por procedimentos de esterilização e/ou pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser efetuada pela inclusão de agentes que retardam a absorção como, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

[00178]Independentemente da via de administração selecionada, os compostos ativos, que podem ser usados em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles habilitados na técnica (veja, por exemplo, Remington, “The Science and Practice of Pharmacy” editado por Allen, Loyd V., Jr., 22ª Edição, Pharmaceutical Sciences, setembro de 2012; Ansel e cols., “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”, 7ª Edição, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999).

[00179]Uma composição farmacêutica pode ser administrada por diversos métodos conhecidos na técnica. Como será observado por aqueles habilitados na técnica, a via e/ou o modo de administração irão variar dependendo dos resultados desejados. As composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos ativos podem ser preparadas com carreadores que protegerão os (um ou mais) compostos ativos contra a liberação rápida, por exemplo, uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes, emplastros transdérmicos e sistemas de liberação microencapsulada. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis, podem ser usados, por exemplo, etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para a preparação dessas composições são geralmente conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, “Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems”, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., Nova York,

1978.

[00180]Para administrar um composto da presente invenção por certas vias de administração, pode ser necessário revestir o composto, ou co-administrar o composto com um material para evirar sua inativação. Por exemplo, o composto pode ser administrado a um indivíduo em um carreador apropriado, por exemplo, lipossomos ou um diluente. Diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluir solução salina e soluções-tampão aquosas. Lipossomos incluem emulsões CGF água-em-óleo-em-água, bem como lipossomos convencionais (Strejan e cols., J. Neuroimmunol. 7: 27 (1984)).

[00181]As composições farmacológicas tipicamente são estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossomo, ou outra estrutura ordenada adequada à alta concentração de fármaco. O carreador pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido e semelhantes), e misturas adequadas destes. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como, por exemplo, lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois como, por exemplo, manitol, sorbitol ou cloreto de sódio, na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser produzida por inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.

[00182]Uma composição injetável deve ser estéril e fluida a ponto que a composição seja liberável por seringa. Além de água, o carreador pode ser uma solução salina tamponada isotônica, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido e semelhantes), e misturas adequadas destes. Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas por incorporação do composto ativo na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como necessário, seguido por esterilização por microfiltração.

[00183]Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação do composto ativo em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são secagem a vácuo e secagem por congelamento (liofilização) que geram um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma solução previamente filtrada de forma estéril destes.

[00184]Os regimes de dosagem são ajustados para fornecer a resposta desejada ótima (por exemplo, uma resposta terapêutica). Por exemplo, um bolo único pode ser administrado, várias doses dividida podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O termo “forma de dosagem unitária”, como usado nesse relatório descritivo, se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; cada unidade contém uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. A especificação para as formas de dosagem unitária usadas de acordo com a presente invenção é ditada e diretamente dependente (a) das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) das limitações inerentes na técnica de formação de um composto ativo desse tipo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos.

[00185]Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes hidrossolúveis, por exemplo, ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; (2) antioxidantes hidrossolúveis, por exemplo, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propila, alfa-tocoferol e semelhantes; e (3) agentes quelantes de metal, por exemplo, ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.

[00186]Para as formulações terapêuticas/farmacêuticas, as composições de acordo com a presente invenção incluem aquelas adequadas para administração enteral (por exemplo, oral ou retal) ou administração parenteral (por exemplo, nasal, tópica (incluindo vaginal, bucal e sublingual)). As composições podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo (em particular, a quantidade de um composto de acordo com a presente invenção) que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma composição farmacêutica (por exemplo, uma forma de dosagem única) irá variar dependendo do indivíduo que está sendo tratado, e do modo de administração particular. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade da composição que produz um efeito terapêutico.

[00187]Geralmente, de 100% (para as formulações/composições farmacêuticas), a quantidade de ingrediente ativo (em particular, a quantidade do composto de acordo com a presente invenção, opcionalmente junto com outros agentes terapeuticamente ativos, se presentes nas formulações/composições farmacêuticas) irá variar de cerca de 0,01% até cerca de 99%, preferivelmente de cerca de 0,1% até cerca de 70%, principalmente, de cerca de 1% até cerca de 30%, em que o restante é preferivelmente formado por um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00188]A quantidade de ingrediente ativo, por exemplo, de um composto de acordo com a presente invenção, em uma forma de dosagem unitária e/ou quando administrado a um indivíduo ou usado em terapia, pode variar de cerca de 0,1 mg até cerca de 1.000 mg (por exemplo, de cerca de 1 mg até cerca de 500 mg, por exemplo, de cerca de 10 mg até cerca de 200 mg) por unidade, administração ou terapia. Em certas modalidades, uma quantidade adequada desse ingrediente ativo pode ser calculada usando a massa ou área de superfície corporal do indivíduo, incluindo quantidades entre cerca de 1 mg/kg e 10 mg/kg (por exemplo, entre cerca de 2 mg/kg e 5 mg/kg), ou entre cerca de 1 mg/m2 e cerca de 400 mg/m2 (por exemplo, entre cerca de 3 mg/m2 e cerca de 350 mg/m2 ou entre cerca de 10 mg/m2 e cerca de 200 mg/m2).

[00189]Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente, composição e modo de administração particulares, que não seja tóxica para o paciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de diversos fatores farmacocinéticos, incluindo da atividade das composições particulares empregadas, da via de administração, do tempo de administração, da taxa de excreção do composto particular que está sendo empregado, da duração do tratamento, de outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com as composições particulares empregadas, da idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica prévia do paciente que está sendo tratado, e de fatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas.

[00190]Um médico ou veterinário habilitado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade (por exemplo, terapeuticamente) eficaz necessária da composição farmacêutica. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses dos compostos de acordo com a presente invenção em níveis menores do que os necessários para obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja obtido. Em geral, a dose diária adequada de uma composição de acordo com a presente invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Essa dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima. Prefere-se que a administração seja oral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, preferivelmente administrada proximal ao local do alvo. Se desejado, a dose (por exemplo, terapeuticamente) eficaz diária de uma composição farmacêutica pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária. Embora seja possível que um composto de acordo com a presente invenção seja administrado isoladamente, é preferível administrar o composto como uma formulação/composição farmacêutica.

[00191]Para administração oral, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode assumir a forma, por exemplo, de comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmacêuticos aceitáveis como, por exemplo, agentes ligantes (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona,

hidroxipropil metilcelulose), enchimentos (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, hidrogenofosfato de cálcio), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata, amido glicolato de sódio), ou agentes umidificantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essa preparação líquida pode ser preparada por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como, por exemplo, agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, xarope, derivados de celulose, gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, acácia), veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxicarbonatos, ácidos sórbicos). As preparações também podem conter sais de tampão, agentes flavorizantes, corantes e adoçantes, como considerado apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para gerar liberação controlada da composição farmacêutica da invenção.

[00192]Em uma modalidade, o composto é administrado oralmente em uma concentração de, por exemplo, no máximo 100 mg/kg de peso corporal (por exemplo, no máximo 50 mg/kg de peso corporal, no máximo 40 mg/kg de peso corporal, no máximo 30 mg/kg de peso corporal, no máximo 20 mg/kg de peso corporal, no máximo 10 mg/kg de peso corporal, no máximo 5 mg/kg de peso corporal, no máximo 4 mg/kg de peso corporal,

no máximo 3 mg/kg de peso corporal, no máximo 2 mg/kg de peso corporal, no máximo 1 mg/kg de peso corporal).

[00193]Em uma modalidade, o composto é administrado parenteralmente (por exemplo, por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea), em uma concentração de, por exemplo, no máximo 10 mg/kg de peso corporal (por exemplo, no máximo 5 mg/kg de peso corporal, no máximo 4 mg/kg de peso corporal, no máximo 3 mg/kg de peso corporal, no máximo 2 mg/kg de peso corporal, no máximo 1 mg/kg de peso corporal, no máximo 0,5 mg/kg de peso corporal, no máximo 0,4 mg/kg de peso corporal, no máximo 0,3 mg/kg de peso corporal, no máximo 0,2 mg/kg de peso corporal, no máximo 0,1 mg/kg de peso corporal).

[00194]A composição farmacêutica pode ser formulada como um supositório, com ligantes e carreadores tradicionais como, por exemplo, triglicerídeos. A formulação oral pode incluir carreadores-padrão como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio etc.

[00195]Para administração por inalação, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é convenientemente liberada na forma de uma apresentação em spray de aerossol por uma embalagem pressurizada ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado (por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, nitrogênio, ou outro gás adequado). No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade dosimetrada. Podem ser formuladas cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, contendo uma mistura em pó da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção e uma base de pó adequada como, por exemplo, lactose ou amido.

[00196]A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão contínua. Em uma modalidade, os compostos ou composições de acordo com a presente invenção podem ser administrados por infusão contínua lenta ao longo de um período longo, por exemplo, mais do que 24 horas, a fim de reduzir efeitos colaterais tóxicos. A administração também pode ser realizada por infusão contínua ao longo de um período de 2 a 24 horas, por exemplo, de 2 a 12 horas. Esse regime pode ser repetido uma ou mais vezes como necessário, por exemplo, após 6 meses ou 12 meses.

[00197]Ainda em outra modalidade, os compostos ou composições de acordo com a presente invenção são administrados por terapia de manutenção como, por exemplo, uma vez por semana por um período de 6 meses ou mais.

[00198]Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitária (por exemplo, em frascos, em recipientes multidoses), e com um conservante adicionado. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode assumir formas como, por exemplo, suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes de formulação com, por exemplo, agentes de suspensão, estabilizantes ou dispersantes. Alternativamente, o agente pode estar em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado (por exemplo, água estéril livre de pirogênio) antes do uso. Tipicamente, as composições para administração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Quando necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizante e um anestésico local como, por exemplo, lignocaína, para diminuir a dor no local da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados juntos em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um liofilizado em pó seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente lacrado como, por exemplo, uma ampola ou sachê que indica a quantidade de agente ativo. Quando a composição deve ser administrada por infusão, ela pode ser dispensada com uma garrafa de infusão contendo água ou solução salina estéril de grau de farmacêutico. Quando a composição é administrada por injeção, uma ampola de água para injeção ou solução salina estéril pode ser fornecida, de tal modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[00199]Composições de acordo com a presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo carreadores como conhecidos na técnica como sendo apropriados. As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de composições de acordo com a presente invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários.

[00200]As composições terapêuticas/farmacêuticas podem ser administradas com dispositivos médicos conhecidos na técnica. Por exemplo, em uma modalidade preferida, uma composição terapêutica/farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada com um dispositivo de injeção hipodérmica sem agulha, por exemplo, os dispositivos revelados em US 5.399.163, US 5.383.851, US 5.312.335, US

5.064.413, US 4.941.880, US 4.790.824 ou US 4.596.556. Exemplos de implantes e módulos úteis bem conhecidos na presente invenção incluem aqueles descritos em: US

4.487.603, que revela uma bomba de microinfusão implantável para a dispensa de medicação em uma taxa controlada; US

4.486.194, que revela um dispositivo terapêutico para administração de medicamentos através da pele; US 4.447.233, que revela uma bomba de infusão de medicação para a liberação de medicação em uma taxa de infusão precisa; US 4.447.224, que revela um aparelho de infusão implantável de fluxo variável para a liberação contínua de fármacos; US 4.439.196, que revela um sistema de liberação osmótica de fármacos que possui compartimentos multicâmaras; e US 4.475.916, que revela um sistema de liberação osmótica de fármacos.

[00201]Muitos outros implantes, sistemas de liberação e módulos desse tipo são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Em certas modalidades, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados para assegurar distribuição in vivo adequada. Por exemplo, a barreira hematencefálica (BBB) exclui muitos compostos altamente hidrofílicos. Para assegurar que os compostos de acordo com a presente invenção cruzem a BBB (se desejado), eles podem ser formulados, por exemplo, em lipossomos. Para métodos de fabricação de lipossomos, veja, por exemplo, US 4.522.811, US 5.374.548 e US 5.399.331. Os lipossomos podem compreender uma ou mais porções que são transportadas seletivamente para dentro de células ou órgãos específicos e, dessa forma, aumentam a liberação direcionada de fármacos (veja, por exemplo, V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29: 685). Porções de direcionamento exemplares incluem folato ou biotina (veja, por exemplo, US 5.416.016 para Low e cols.); manosídeos (Umezawa e cols., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1.038); anticorpos (P.G. Bloeman e cols. (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais e cols. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180); e receptor tensoativo de proteína A (Briscoe e cols. (1995) Am. J. Physiol. 1.233: 134).

[00202]Em uma modalidade, os compostos de acordo com a presente invenção são formulados em lipossomos. Em uma modalidade mais preferida, os lipossomos incluem uma porção de direcionamento. Na modalidade mais preferida, os compostos nos lipossomos são liberados por injeção em bolo até um local proximal à área desejada. Essa composição à base de lipossomos deve ser fluida o suficiente para que exista capacidade de fácil aplicação por seringas, deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser conservada contra a ação contaminante de micro- organismos como, por exemplo, bactérias e fungos.

[00203]Uma “dosagem terapeuticamente eficaz” para terapia/tratamento pode ser medida por respostas objetivas que podem ser completas ou parciais. Uma resposta completa (CR) é definida como ausência de evidência clínica, radiológica ou de qualquer outro tipo de uma condição, distúrbio ou doença. Uma resposta parcial (PR) resulta de uma redução na doença maior do que 50%. O tempo mediano até a progressão é uma medida que caracteriza a durabilidade da resposta objetiva do tumor.

[00204]Uma “dosagem terapeuticamente eficaz” para terapia/tratamento também pode ser medida por sua habilidade para estabilizar a progressão de uma condição, distúrbio ou doença. A habilidade de um composto para inibir uma ou mais proteína-quinases ou para reduzir a viabilidade de células associadas com um distúrbio proliferativo, por exemplo, células de câncer, pode ser avaliada por utilização de ensaios in vitro apropriados conhecidos por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, aqueles descritos nesse relatório descritivo (em particular, nos Exemplos abaixo). Alternativamente, as propriedades de um composto descrito na presente invenção podem ser avaliadas por exame da habilidade do composto em sistemas de modelo animal apropriados conhecidos por aqueles habilitados na técnica, tais como aqueles descritos nesse relatório descritivo (em particular, nos Exemplos abaixo). Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção pode curar, cicatrizar, aliviar, melhorar, alterar, remediar, atenuar ou afetar a condição, distúrbio ou doença ou os sintomas da condição, distúrbio ou doença ou a predisposição para a condição, distúrbio ou doença em um indivíduo. Aqueles habilitados na técnica seriam capazes de determinar essas quantidades com base em fatores como o tamanho do indivíduo, a severidade dos sintomas do indivíduo e da composição ou via de administração particular selecionada.

[00205]A composição farmacêutica de acordo com a invenção também pode, se desejado, ser apresentada em uma embalagem, ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais formas de dosagem (por exemplo, unitária) que contêm o composto ativo. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha metálica ou plástica, por exemplo, uma embalagem em blister. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhada por um folheto ou outra informação; em particular, que descreve (para o paciente e/ou para o médico que administra) informação ou detalhes pertinentes sobre a composição farmacêutica contida no pacote, por exemplo, como administrar, dosagens recomendadas, informação de segurança e/ou sobre efeitos colaterais.

[00206]Em uma modalidade particular, uma composição farmacêutica da invenção é formulada para administração oral e, em uma modalidade alternativa particular, uma composição farmacêutica da invenção é formulada para administração intravenosa.

[00207]Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da invenção está em forma de dose unitária e, em particular, pode estar em uma forma de dose unitária que é formulada para administração oral.

[00208]Cada uma dessas formas de dose unitária pode compreender (por exemplo, pode conter) entre 1 e 950 mg do composto, por exemplo, do inibidor de quinase do primeiro aspecto (por exemplo, de um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, um N- óxido de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró-fármaco de fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes). Em particular, (por exemplo, cada) uma dessas formas de dose unitária pode compreender (por exemplo, pode conter) entre 2 e 150 mg desse composto; e, adequadamente, entre 10 e 150 mg desse composto.

[00209]Em particular, nessas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção que está em forma de dose unitária (e, em particular, uma que está em uma forma de dose unitária que é formulada para administração oral) pode compreender (por exemplo, pode conter) – para cada forma de dose unitária - aproximadamente uma quantidade desse composto selecionada da lista de quantidades que consistem em: 2 mg, 5 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg; em particular, que compreende (por exemplo, que contém) uma quantidade de cerca de 20 mg, 50 mg, 70 mg ou 100 mg de um composto da invenção.

[00210]Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica da invenção é (por exemplo, é formada como) um comprimido, drágea ou cápsula; adequadamente, a composição farmacêutica da invenção (por exemplo, uma forma de dose unitária desta) é uma drágea. Métodos para formar (por exemplo, de fabricação) comprimidos e drágeas são descritos, por exemplo, em outra parte nesse relatório descritivo.

[00211]Excipientes adequados para as composições farmacêuticas da invenção, em particular quando formadas como um comprimido ou drágea, incluem, e modalidades particulares de uma composição farmacêutica da invenção desse tipo, incluem aquelas que ainda compreendem um ou mais (por exemplo, todos) dos excipientes selecionados da lista que consiste em: lactose (por exemplo, lactose monoidrato), celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio. Aplicações terapêuticas e outras aplicações

[00212]Em um terceiro aspecto, o presente pedido fornece um composto como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos” ou uma composição farmacêutica como especificada acima sob o cabeçalho “Composições farmacológicas” para uso como um medicamento, por exemplo, para uso em terapia. Em uma modalidade desses aspectos, o composto da invenção não engloba compostos que possuem fórmula (I) e pertencem a um ou mais dos grupos (1), (2), (3), (4) e/ou (5) (por exemplo, compostos de um ou mais dos grupos (1) (em particular, compostos do grupo (1) quando R1a é 4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il), (2) e/ou (4) (em particular, compostos 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}piridin- 2-il)amino]-4-metil-N-[1-(fenilmetil)-1H-indazol-5-il]-1,3- tiazol-5-carboxamida e 2-[(6-{[3-(1H-imidazol-1- il)propil]amino}piridin-2-il)amino]-N-[1-(fenilmetil)-1H- indazol-5-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida) especificados acima sob o cabeçalho “Compostos”. Em uma modalidade desses aspectos, o composto da invenção não engloba compostos que possuem fórmula (Ia) e pertencem a um ou mais dos grupos (6) (por exemplo, em particular, compostos do grupo (6)(i) quando R1a é 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il), (7) e/ou (8) como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos”.

[00213]É contemplado que um composto como especificado acima sob o cabeçalho “Compostos” pode ser usado para a inibição de: (i) uma quinase, por exemplo, uma descrita nesse relatório descritivo, em particular, SRC, ABL, BCR-ABL, LCK, SIK1, SIK2, SIK3, FLT3 e/ou KIT, e/ou PHA2, EPHA4, CSF-R1, HCK e ACK1, e/ou NEK11, WEE1, WNK2, Aurora-A, Aurora-B e TBK1; e/ou (ii) resistência celular a uma resposta imune (por exemplo, uma mediada por células). Por exemplo, o composto pode ser usado em um método para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo (em particular, um paciente humano), em que a doença ou condição está associada com essa quinase.

[00214]Os compostos da invenção podem ser usados para tratamento isoladamente ou em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, em combinação com aqueles que são definidos ou revelados em outra parte nesse relatório descritivo, e que incluem um inibidor de EGFR, gemcitabina, docetaxel, e inibidor de ponto de verificação imune (por exemplo, um inibidor de PD1, PDLL, CTLA-4, LAG3 ou IDO1 e, em particular, um inibidor de ponto de verificação imune selecionado da lista que consiste em: nivolumab, relatlimab, ipilimumab e BMS-986205), TNF ou um agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2, terapia celular adotiva, incluindo células T-CAR dirigidas contra um antígeno tumoral, vacinas, incluindo vacinação baseada em células dendríticas (DC), ou um agente que é capaz de induzir ou induz a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF ou a um agonista da sinalização de TNFR1, é administrado ao indivíduo.

[00215]O tratamento que inclui ou que utiliza esses compostos pode ser fornecido em casa, no consultório médico, em uma clínica, no ambulatório de um hospital ou em um hospital. O tratamento geralmente começa sob supervisão médica, de modo que o profissional médico possa observar de perto os efeitos do tratamento e possa fazer os ajustes que são necessários. A duração do tratamento depende da idade e condição do paciente, além de como o paciente responde ao tratamento.

[00216]Uma pessoa com um risco maior de desenvolver uma condição, distúrbio ou doença pode receber tratamento profilático para inibir ou retardar os sintomas da condição, distúrbio ou doença.

[00217]O termo “tratamento” é conhecido por aqueles habilitados na técnica, e inclui a aplicação ou administração de um agente terapêutico (por exemplo, uma composição farmacêutica contendo o referido agente) ou procedimento a um paciente ou aplicação ou administração de um agente terapêutico (por exemplo, uma composição farmacêutica contendo o referido agente) ou procedimento a uma célula, cultura de células, linhagem de célula, amostra, tecido ou órgão isolado de um paciente, que possui uma condição, distúrbio ou doença, um sintoma da condição, distúrbio ou doença ou uma predisposição para uma condição, distúrbio ou doença, com a finalidade de curar, cicatrizar, aliviar, ajudar, alterar, remediar, melhorar, aprimorar, afetar ou evitar a condição, distúrbio ou doença, os sintomas da condição, distúrbio ou doença ou a predisposição para a condição, distúrbio ou doença. Dessa forma, o termo “tratamento” pode incluir o tratamento profilático de uma condição, distúrbio ou doença, ou o sintoma de uma condição,

distúrbio ou doença. Um agente terapêutico, quando usado em tratamento, inclui os inibidores de quinase da invenção e inclui, sem limitação, agentes terapêuticos adicionais que podem ser pequenas moléculas, peptídeos, peptidomiméticos, polipeptídeos/proteínas, anticorpos, nucleotídeos como, por exemplo, DNA ou RNA, células, vírus, ribozimas, siRNA e oligonucleotídeos anti-senso.

[00218]Consequentemente, em um quarto aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a presente invenção está relacionada a um composto como especificado sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró-fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes) para uso em um tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo.

[00219]Em outro quarto aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica como descrita acima (por exemplo, uma que compreende um composto como especificado sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N- óxido (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró- fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes)) para uso em um tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo.

[00220]Em um quarto aspecto relacionado, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, que compreende a administração ao indivíduo de (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de): (X) um composto como especificado sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N- óxido (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexo,

polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró- fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes); ou (Y) uma composição farmacêutica como descrita acima (por exemplo, uma que compreende um composto como especificado sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N- óxido (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró- fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes)).

[00221]Em outro quarto aspecto relacionado, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a presente invenção está relacionada a um uso de um composto como especificado sob o cabeçalho “Compostos” (por exemplo, um inibidor de quinase que possui a fórmula geral (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N- óxido (em particular, N-óxidos de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró-fármaco (em particular, um pró- fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb), (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes)) para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo.

[00222]Nesses quartos aspectos, o tratamento desse uso ou método compreende a administração ao indivíduo de (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de) um composto ou composição farmacêutica da invenção.

[00223]Em uma modalidade particular desse aspecto, o indivíduo é um humano, adequadamente um humano adulto. Por exemplo, um humano que tem 18 (ou 16) anos ou mais, por exemplo, um humano entre as idades de cerca de 18 (ou 16) e 90, ou entre 18 (ou 16) e 80. Em algumas dessas modalidades, o adulto humano tem cerca de 20 anos de idade ou mais, 30 anos de idade ou mais, 35 anos de idade ou mais, 40 anos de idade ou mais, 45 anos de idade ou mais, 50 anos de idade ou mais ou 55 anos de idade ou mais. Mais particularmente, nessas modalidades, o adulto humano é um adulto jovem (por exemplo, entre cerca de 18 (ou 16) e 45 (ou 40), ou entre cerca de 30 e 45 (ou 40)) anos de idade, é um adulto de meia- idade (por exemplo, entre cerca de 45 (ou 40) e 65 (ou 60), ou entre cerca de 45 (ou 40)) e 55 (ou 50), ou entre cerca de 55 (ou 50) e 65 (ou 60) anos de idade, ou é idoso (por exemplo, tendo entre cerca de 60 e 90 de idade (ou mais, por exemplo, 92, 95 ou 98 anos de idade), entre cerca de 65 e 85 ou entre cerca de 70 e 88 anos de idade).

[00224]Como uma alternativa a essas modalidades, o indivíduo tratado é um humano pediátrico como, por exemplo, é mais jovem do que cerca de 18 (ou 16) anos de idade. Por exemplo, esse humano pode ter entre cerca de 3 e 18 (ou 16), por exemplo, entre cerca de 5 e 16 ou entre cerca de 10 e 16 ou 12 e 17 anos de idade. O humano pediátrico pode ser um bebê (por exemplo, entre cerca de dois meses de idade até cerca de 2 anos de idade), uma criança pequena (por exemplo, entre cerca de 2 anos até cerca de 4 anos), uma criança na primeira infância (por exemplo, entre cerca de 4 anos e cerca de 9 anos), um pré-adolescente (por exemplo, entre cerca de 9 anos e cerca de 12 ou 13 (ou 11 ou 14) anos de idade) ou um adolescente (por exemplo, entre cerca de 12 ou 13 (ou 11 ou 14) anos) anos e cerca de 15 (ou 16 ou 17)) anos de idade.

[00225]Em uma modalidade desse aspecto, o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano adulto necessitado de uma quantidade de um composto da invenção (por exemplo, como compreendido em uma composição farmacêutica) de menos do que cerca de 140 mg diariamente. Por exemplo, opcionalmente, quando o distúrbio proliferativo não é (por exemplo, o indivíduo sofre de um distúrbio proliferativo que não é) CML Ph+ em fase crônica. Em uma modalidade alternativa desse aspecto, o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano adulto necessitado de uma quantidade desse composto (por exemplo, como compreendido em uma composição farmacêutica) de mais do que cerca de 140 mg diariamente, por exemplo, mais do que 150 mg diariamente.

[00226]Em outra modalidade desse aspecto, o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano adulto necessitado de uma quantidade de um composto da invenção (por exemplo, como compreendido em uma composição farmacêutica) de menos do que cerca de 100 mg diariamente. Por exemplo, opcionalmente, quando o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de) CML Ph+ em fase crônica. Em uma modalidade alternativa desse aspecto, o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano adulto necessitado de uma quantidade desse composto (por exemplo, como compreendido em uma composição farmacêutica) de mais do que cerca de 100 mg diariamente, por exemplo, mais do que 120 mg diariamente.

[00227]Em uma modalidade alternativa, o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano pediátrico necessitado de uma quantidade de um composto da invenção de: • menos do que cerca de 40 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 10 kg até menos do que 20 kg; • menos do que cerca de 60 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 20 kg até menos do que 30 kg; • menos do que cerca de 70 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 30 kg até menos do que

45 kg; ou • menos do que cerca de 100 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de pelo menos 45 kg.

[00228]Em uma modalidade alternativa adicional, o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano pediátrico necessitado de uma quantidade de um composto da invenção de: • mais do que cerca de 40 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 10 kg até menos do que 20 kg; • mais do que cerca de 60 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 20 kg até menos do que 30 kg; • mais do que cerca de 70 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 30 kg até menos do que 45 kg; ou • mais do que cerca de 100 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de pelo menos 45 kg.

[00229]Em relação àquelas modalidades nas quais uma quantidade desse composto é (por exemplo, deve ser) administrada ao indivíduo humano, essa quantidade pode ser administrada menos frequentemente do que diariamente. Por exemplo, certa quantidade de “menos do que 40 mg diariamente”, pode ser obtida por administração, por exemplo, de 35, 30 ou 20 mg a cada dia, ou 75, 65 ou 40 mg uma vez a cada dois dias (ou menos frequentemente).

[00230]Em uma modalidade particular, mediante (ou após) essa administração da quantidade (por exemplo, terapeuticamente eficaz) de um composto da invenção o indivíduo tem menos probabilidade de ter (por exemplo, não tem)) (ou de sofrer) uma reação adversa, por exemplo, mielossupressão.

[00231]Em uma dessas modalidades particulares, mediante (ou após) essa administração da quantidade (por exemplo, terapeuticamente eficaz) do composto ao indivíduo, ele tem menos probabilidade de ter (por exemplo, não tem) (ou de sofrer) uma reação adversa não hematológica, por exemplo, uma reação adversa cardiológica.

[00232]Mais particularmente, nessas modalidades, mediante (ou após) essa administração da quantidade (por exemplo, terapeuticamente eficaz) do composto a o indivíduo, ele tem tem menos probabilidade de ter (por exemplo, não tem) (ou de sofrer) prolongamento-QT.

[00233]Em uma modalidade, o indivíduo é caracterizado por não utilizar concomitantemente um inibidor de CYP3A4 forte. Por exemplo, ele não está usando concomitantemente cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, ou não está ingerindo suco de toronja.

[00234]A doença, distúrbio ou uma condição, no contexto da invenção aqui descrita, é, em certas modalidades, um distúrbio proliferativo (incluindo uma condição ou sintoma associado com esse distúrbio).

[00235]O termo “distúrbio proliferativo” se refere a um distúrbio caracterizado por proliferação anormal de células. Um distúrbio proliferativo não implica em nenhuma limitação com relação à taxa de crescimento celular, mas simplesmente indica perda dos controles normais que afetam o crescimento e a divisão das células. Dessa forma, em algumas modalidades, as células de um distúrbio proliferativo podem ter as mesmas taxas de divisão celular que células normais, mas não respondem aos sinais que limitam esse crescimento. Dentro do âmbito de “distúrbio proliferativo” está neoplasia ou tumor, que é um crescimento anormal de tecidos ou células. O câncer é compreendido na técnica, e inclui qualquer uma das várias neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação de células que posuem a capacidade para invadir tecido circundante e/ou metastastizar para novos locais de colonização. Distúrbios proliferativos incluem câncer, aterosclerose, artrite reumatoide, fibrose pulmonar idiopática e cirrose do fígado. Distúrbios proliferativos não cancerosos também incluem hiperproliferação de células na pele como, por exemplo, psoríase e suas formas clínicas variadas, síndrome de Reiter, pitiríase rubra pilar e variantes hiperproliferativas de distúrbios de queratinização (por exemplo, ceratose actínica, ceratose senil), esclerodermia e semelhantes.

[00236]Em modalidades mais particulares, o distúrbio proliferativo é um câncer ou tumor, em particular, um tumor sólido (incluindo uma condição ou sintoma associado com esse câncer ou tumor). Esses distúrbios proliferativos incluem, sem limitação, câncer da cabeça e pescoço, carcinoma de célula escamosa, mieloma múltiplo, plasmocitoma solitário, câncer de célula renal, retinoblastoma, tumores da célula germinativa, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, melanoma, tumor rabdoide do rim, sarcoma de Ewing, condrossarcoma, qualquer malignidade hematológica (por exemplo, leucemia linfoblástica crônica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda,

leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloblástica crônica, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica, síndrome mielodisplásica, leucemia de célula pilosa, leucemia de mastócito, neoplasia de mastócito, linfoma folicular, linfoma difuso de célula grande, linfoma de célula do manto, linfoma da zona marginal, linfoma de Burkitt, micose fungoide, síndrome de Sezary, linfoma cutâneo de célula T, linfoma periférico de célula T, distúrbios mieloproliferativos crônicos, mielofibrose, metaplasia mieloide, mastocitose sistêmica) e tumores do sistema nervoso central (por exemplo, câncer do cérebro, glioblastoma, câncer do cérebro não-glioblastoma, meningioma, adenoma da hipófise, schwannoma vestibular, um tumor neuroectodérmico primitivo, meduloblastoma, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma, ependimoma e papiloma do plexo coroide), distúrbios mieloproliferativos (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia, mielofibrose idiopática), sarcoma de tecidos moles, câncer da tireoide, câncer endometrial, câncer carcinoide ou câncer do fígado.

[00237]Em uma modalidade particular, os vários aspectos da invenção estão relacionados aos (por exemplo, os compostos ou as composições farmacêuticas da invenção são usadas nos) tratamentos para distúrbios proliferativos que incluem aqueles descritos nesse relatório descritivo. Consequentemente, nessas modalidades, o distúrbio proliferativo pode ser um câncer ou tumor.

[00238]Em uma modalidade particular, o câncer é um câncer hematopoiético ou linfoide e, em uma modalidade desse tipo,

o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) uma leucemia cromossomo Philadelphia-positiva; por exemplo, leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia-positiva (CML Ph+) ou leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia- positiva (ALL Ph+).

[00239]Em certas modalidade, o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo (por exemplo, um indivíduo humano adulto) sofre de, ou é suspeito de sofrer de): • (CML Ph+) recém-diagnosticada na fase crônica; • CML crônica, acelerada ou na fase blástica com resistência ou intolerância à terapia prévia, incluindo imatinib (por exemplo, mesilato de imatinib); ou • Leucemia linfoblástica aguda (ALL) e CML blástica linfoide Ph+ com resistência ou intolerância à terapia prévia.

[00240]Em outra modalidade específica, o indivíduo é um humano pediátrico e o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de): • CML Ph+ em fase crônica (CML Ph+-CP) recém- diagnosticada ou CML Ph+-CP resistente ou intolerante à terapia prévia, incluindo imatinib.

[00241]Em outra modalidade particular, o câncer é um tumor sólido e, em uma modalidade desse tipo, o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) um tumor sólido que é um daqueles descritos em outra parte nesse relatório descritivo, por exemplo, câncer pancreático, câncer de mama, pulmão, próstata, melanoma, câncer ovariano, câncer esofágico, sarcoma e câncer cólon-retal. Em algumas dessas modalidades,

o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) câncer pancreático; em outra dessas modalidades, o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) câncer de próstata; e ainda em outra dessas modalidades, o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena).

[00242]Como descrito em outra parte, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, como uma terapia ou regime combinado) com outro procedimento médico (por exemplo, um agente terapêutico adicional, por exemplo, como descrito em outra parte nesse relatório descritivo, cirurgia ou radioterapia). A seguir, esse regime de tratamento combinado pode compreender modalidades nas quais essas exposições/administrações são concomitantes. Em modalidades alternativas, essas administrações podem ser sequenciais; em particular, aquelas modalidades nas quais um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é administrado antes desse outro procedimento. Por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado sequencialmente dentro de cerca de 14 dias (por exemplo, antes) do outro procedimento, por exemplo, dentro de cerca de 10 dias, 7 dias, 5 dias, 2 dias ou 1 dia (por exemplo, antes) do outro procedimento; e incluindo ainda quando o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado sequencialmente dentro de cerca de 48 horas, 24 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 horas, 30 minutos, 15 minutos ou 5 minutos (por exemplo, antes) do outro procedimento.

[00243]Esses regimes combinados podem incluir a administração (por exemplo, adicional) ao indivíduo de: • um inibidor de EGFR e/ou gemcitabina - em particular quando o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) câncer pancreático; • docetaxel - em particular quando o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) câncer de próstata; e/ou • um inibidor de ponto de verificação imune - em particular quando o distúrbio proliferativo é (por exemplo, o indivíduo sofre de, ou é suspeito de sofrer de) câncer de pulmão, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena.

[00244]Inibidor de ponto de verificação imune exemplares que podem fazer parte dessa terapia ou regime combinado são descritos em outra parte, e incluem um anticorpo ou inibidor de pequena-molécula de PD1, PDL1, CTLA-4, LAG3 ou IDO1 e, em particular, esse inibidor de ponto de verificação imune pode ser um selecionado da lista que consiste em: nivolumab, relatlimab, ipilimumab e BMS-986205, em particular, nivolumab.

[00245]Em outras modalidades, os regimes combinados podem incluir a administração (por exemplo, adicional) ao indivíduo de: • um anticorpo ativador imune (por exemplo, agonista), por exemplo, um anticorpo contra OX40 (por exemplo, Yang e cols. 2012, Blood 120: 4.533), 41BB, CD40 ou ICOS (por exemplo, Deng e cols.

2004, Hybrid Hybridomics 23: 176), em particular, aqueles que aumentam os níveis de TNF by células T estimuladas/estimulantes; e/ou

• vacinação baseada em células dendríticas (DC) (por exemplo, Lowe e cols. 2014, Oncoimmunology 3: e27589).

[00246]Em uma modalidade particular, o distúrbio proliferativo (por exemplo, no indivíduo) progrediu em (por exemplo, apesar de) terapia-padrão ou, em outra modalidade, o indivíduo pode ser incapaz de receber terapia-padrão, por exemplo, na medida em que o indivíduo é intolerante a ela. Em qualquer uma dessas modalidades, o indivíduo pode assim ser caracterizado (por exemplo, estratificado) como tendo progredido em terapia-padrão ou como sendo incapaz de receber (por exemplo, é intolerante à) terapia-padrão.

[00247]Como exemplos de terapia-padrão, podem ser imatinib (por exemplo, para CML ou ALL), docetaxel (por exemplo, para câncer de próstata) ou imunoterapia, por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, para melanoma ou câncer de pulmão). Sensibilização às respostas imunes e inibição de quinases

[00248]Os compostos da invenção podem sensibilizar células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00249]Consequentemente, em uma modalidade, um tratamento que compreende a administração de um composto (ou de uma composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo envolve (por exemplo, é mediado, ou é apoiado pela) sensibilização de células envolvidas com o distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00250]Em uma modalidade alternativa, um tratamento que compreende a administração de um composto (ou de uma composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo envolve a (por exemplo, é mediado, ou é apoiado pela) inibição de uma quinase envolvida na resistência a uma resposta imune mediada por células, por exemplo, inibição de SIK3.

[00251]Em uma modalidade relacionada, um tratamento que compreende a administração de um composto (ou de uma composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo envolve a (por exemplo, é mediado, ou é apoiado pela) inibição de uma quinase envolvida na resistência a uma resposta imune mediada por células, por exemplo, inibição de SIK3, e (por exemplo, dessa forma) sensibilização de células envolvidas com o distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00252]Em um aspecto adicional, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para a sensibilização de células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células no tratamento do distúrbio proliferativo em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um composto (ou de uma composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo; e, em outro aspecto adicional, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para a inibição de uma quinase envolvida na resistência a uma resposta imune mediada por células, por exemplo, inibição, no tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, o método compreendendo a administração de um composto (ou de uma composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo.

[00253]Em um aspecto relacionado adicional, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um composto (ou a uma composição farmacêutica) da invenção para uso como um medicamento para: (i) sensibilização de células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células; e/ou (ii) inibição de uma quinase envolvida na resistência a uma resposta imune mediada por células, por exemplo, inibição de SIK.

[00254]Ainda em outro aspecto relacionado adicional, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um composto (ou a uma composição farmacêutica) da invenção para uso como um medicamento (por exemplo, um medicamento imuno-oncológico) para a sensibilização de células envolvidas com um distúrbio proliferativo (por exemplo, um tumor ou câncer) a uma resposta imune mediada por células, por exemplo, sensibilização de células envolvidas com um distúrbio proliferativo à morte (morte celular) que pode ser induzida pela resposta imune mediada por células. Um medicamento “imuno-oncológico” é aquele que seria reconhecido por aqueles habilitados na técnica, e inclui um medicamento que visa (por exemplo, especificamente projetado para) aumentar um ou mais componentes do sistema imune de um organismo (por exemplo, um humano) para células cancerosas ou tumorais presentes nesse organismo. Um medicamento imuno-oncológico pode ser aquele (por exemplo, um anticorpo) que se liga a uma molécula extrínseca do ponto de verificação imune

(inibidora) (por exemplo, uma descrita em outra parte nesse relatório descritivo) e que suprime (por exemplo, diretamente) a função de célula T contra as células cancerosas ou tumorais, ou um medicamento imuno-oncológico pode ser aquele que inibe um regulador imune (por exemplo, SIK3, como na presente invenção) que é intrínseco para as células cancerosas ou tumorais, em que esse regulador imune intrínseco não suprime ativamente (por exemplo, diretamente) células T, mas sim protege as células tumorais ou cancerosas de uma resposta imune por meio de um mecanismo de resistência.

[00255]Em modalidades particulares desses aspectos, as células envolvidas com um distúrbio proliferativo podem ser sensibilizadas à morte (morte celular) pela (por exemplo, induzida pela) resposta imune mediada por células.

[00256]O termo “quinase induzível por sal 3” ou “SIK3” (sinônimos QSK e KIAA0999) é um membro de uma subfamília de serina/treonina proteína-quinases, que inclui SIK1, SIK2 e SIK3, que pertencem a uma família de proteína-quinase ativada por AMP (AMPK). Uma proteína SIK3, no contexto da invenção, é, tipicamente, uma proteína-quinase. Informação pertinente sobre a proteína SIK3 humana é acessível em UniProt: Q9Y2K2 (Versão de entrada 138 de 15 de março de 2017) e uma proteína SIK3 no contexto da invenção possui, preferivelmente, uma sequência de aminoácidos mostrada em SIK3, Versão de entrada 138 de 15 de março de 2017 ou Versão de entrada 144 de 2 de março de 2018, cujas sequências são incorporadas nesse relatório descritivo por referência. SIK3 é uma proteína citoplasmática com atividade de serina/treonina-quinase que é regulada por meio da fosforilação de um resíduo de treonina conservado (posição 163) na alça-T do domínio de quinase pelo complexo LKB1; uma fosforilação que é relatada como essencial para a atividade catalítica de SIK3 (Lizcano, J.M. e cols.; EMBO J. 23, 833-843 (2004)). Para os objetivos da invenção aqui revelada, o termo “SIK3 fosforilada” deve representar uma proteína SIK3 que é fosforilada substancialmente, na medida em que a proteína SIK3 pode ser (por exemplo, é) fosforilada por LKB1, em que, preferivelmente, essa SIK3 fosforilada compreende uma fosfor-treonina na posição de aminoácido 163. Uma SIK3 fosforilada no contexto da invenção é uma proteína SIK3 que é ativada em seu contexto biológico celular.

Pelo menos quatro isoformas da proteína (SIK3-001 a SIK3-004) geradas por splicing alternativo do produto do gene SIK3 são conhecidas.

O gene SIK3 humano está localizado na posição cromossômica 11q23.3 (Símbolo do gene HGNC Acc: HGNC: 29165), e está conservada em muitas espécies como, por exemplo, chimpanzés, macaco Rhesus, cães, vacas, camundongo, rato, galinha, peixe-zebra e rã.

O termo “SIK3”, em algumas modalidades da invenção, também pode pertencer às variantes da proteína SIK3 humana que possuem uma sequência de aminoácidos que é substancialmente idêntica, ou com pelo menos 80%, preferivelmente 85%, mais preferivelmente 90, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100% de identidade de sequência para a sequência de aminoácidos de SIK3, como descrito acima, como determinado usando, por exemplo, o algoritmo de “sequências Blast 2” descrito por Tatusova & Madden 1999 (FEMS Microbiol.

Lett. 174: 247-250), e que (preferivelmente) retêm atividade biológica idêntica ou substancialmente idêntica à respectiva SIK3 de referência (por exemplo, para fosforilar uma ou mais

HDACs classe II (por exemplo, IIa), por exemplo, HDAC4). Variantes da proteína SIK3 preferidas compreendem variantes de sequência desta em decorrência de polimorfismo de sequência entre e dentro de populações da respectiva espécie, bem como mutações comparadas com a sequência de SIK3 do tipo selvagem, que estão localizadas na ou muito próximas da alça de atividade ou alça de ativação (alça-T) de SIK3. Uma variante da proteína SIK3 preferida é uma mutação T163 de SIK3, por exemplo, uma mutação que afeta a ativação de SIK3. Em modalidades preferidas, uma proteína SIK3 da invenção não é uma proteína SIK1 (sinônimos: SIK e SNF1LK) e/ou não é uma proteína SIK2 (sinônimos: QIK, KIAA0781 e SNF1LK2). As sequências de aminoácidos de SIK1 humana (UniProt: P57059; versão de entrada 168 de 15 de março de 2017) e SIK2 humana (UniProt: Q9H0K1; versão de entrada 153 de 15 de março de 2017) são incorporadas nesse relatório descritivo por referência. O termo “SIK3” pode significar, como aplicável ao contexto (se não mais especificamente indicado), uma proteína SIK3 (por exemplo, uma descrita acima) ou uma molécula de mRNA que codifica essa proteína SIK3. O significado análogo com relação a “SIK1” e “SIK2” ainda está por ser esclarecido.

[00257]Um composto que é um “inibidor de SIK3” (ou “inibidor de SIK3”) é qualquer porção que inibe SIK3, que pode significar inibição da atividade de SIK3, especialmente da proteína de SIK3 e, em particular, de SIK3 fosforilada. Um inibidor de SIK3 pode prejudicar a (por exemplo, induz uma diminuição ou redução na) eficiência, eficácia, quantidade ou taxa de uma ou mais atividades de SIK3, por exemplo, uma ou mais daquelas atividades descritas nesse relatório descritivo, por exemplo, da atividade de SIK3 para fosforilar HDACs classe II (por exemplo, IIa) (por exemplo, HDAC4) e/ou para sensibilizar uma célula envolvida com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00258]Essa porção de inibição SIK3 pode atuar diretamente, por exemplo, por ligação à SIK3 e diminuição da quantidade ou taxa de uma ou mais das propriedades de SIK3 como, por exemplo, sua função, em particular, sua habilidade para atuar como uma quinase (por exemplo, para fosforilar HDAC4), por exemplo, por redução da atividade de SIK3 fosforilada na célula.

[00259]Compostos que são inibidores de SIK3 são descritos em outra parte nesse relatório descritivo, incluindo aqueles como podem ser caracterizados pelas características funcionais e/ou estruturais aplicáveis apresentadas nesse relatório descritivo.

[00260]Em modalidades preferidas, um “indivíduo”, em particular, também visa incluir todos os mamíferos incluindo, sem limitação, humanos, mas também primatas não humanos como, por exemplo, macacos Cynomolgus. Ele também inclui cães, gatos, cavalos, carneiros, cabras, vacas, coelhos, porcos e roedores (por exemplo, camundongos e ratos). Será observado que um indivíduo particularmente preferido de acordo com a invenção é um indivíduo humano, por exemplo, um humano que sofre de (ou em risco de sofrer de) um distúrbio, doença ou condição, por exemplo, um paciente humano.

[00261]Como usado nesse relatório descritivo, o termo “terapia” é sinônimo com tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, o que inclui redução de sintomas da doença, distúrbio ou condição, inibição da progressão da doença, distúrbio ou condição, causar a regressão da doença, distúrbio ou condição e/ou a cura da doença, distúrbio ou condição.

[00262]Em modalidades preferidas, um “tratamento” na presente invenção, em particular, também visa incluir terapia, por exemplo, tratamento terapêutico, bem como medidas profiláticas ou supressivas para uma doença (ou distúrbio ou condição). Dessa forma, por exemplo, a administração bem-sucedida de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção antes do surgimento da doença resulta no tratamento da doença. O termo “tratamento” também engloba a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção após o aparecimento da doença a fim de melhorar ou erradicar a doença (ou sintomas destas). A administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção após surgimento e após sintomas clínicos, com possível anulação de sintomas clínicos e, talvez, melhora da doença, também compreende o tratamento da doença. Aqueles “que necessitam de tratamento” incluem indivíduos (por exemplo, um indivíduo humano) que já possui a doença, distúrbio ou condição, bem como aqueles com tendências ou suspeito de terem a doença, distúrbio ou condição, incluindo aqueles nos quais a doença, distúrbio ou condição deve ser evitada.

[00263]A célula que é sensibilizada à resposta imune mediada por células é, adequadamente, uma envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, uma célula associada ao distúrbio proliferativo), que, em certas modalidades,

essa célula é uma envolvida no distúrbio proliferativo (por exemplo, uma célula que é anormalmente proliferante, por exemplo, uma que está hiperproliferante). Por exemplo, essa célula pode ser uma célula caracterizada por perda dos controles normais que afetam o seu crescimento e divisão celulares, por exemplo, uma célula de uma neoplasia ou tumor. Em modalidades particulares, essa célula pode ser uma célula cancerosa ou uma que é derivada ou é uma célula de um câncer ou tumor. Em outras modalidades, essa célula pode ser uma célula da pele, por exemplo, uma que exibe hiperproliferação como, por exemplo, uma envolvida na psoríase, síndrome de Reiter, pitiríase rubra pilar ou esclerodermia.

[00264]Uma célula pode estar “envolvida com um distúrbio proliferativo” se, por exemplo, ela está a ele associada, por exemplo, quando ela é um fator causador nesse distúrbio proliferativo ou se ela é afetada por esse distúrbio proliferativo. Em particular, uma célula está “envolvida com um distúrbio proliferativo” se a célula é caracterizada por uma proliferação anormal como, por exemplo, crescimento celular ou divisão celular anormal, e se o crescimento celular ou divisão celular anormal é parte da patologia ou causador da doença proliferativa. Uma célula “envolvida com um distúrbio proliferativo”, naquelas modalidades nas quais o distúrbio proliferativo é um tumor ou câncer, pode, como um exemplo não limitantes, ser uma célula de um tumor (ou câncer), ou uma célula derivada de (tecido) desse tumor ou câncer; em particular de um tumor sólido.

[00265]Em certas modalidades, um composto da invenção pode inibir SIK3 na célula envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, na célula tumoral). Em particular, nessas modalidades, o composto pode inibir SIK3 nessa célula preferencialmente para a inibição de SIK1 e/ou SIK2 nessa célula; e/ou pode inibir SIK3 nessa célula preferencialmente para a inibição de SIK1 e/ou SIK2 e/ou SIK3 em um ou mais tipos de células imunes. Por exemplo, um composto da invenção pode inibir SIK3 na célula envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, na célula tumoral) preferencialmente para a inibição de SIK1 e/ou SIK2 e/ou SIK3 em macrófagos e/ou células dendríticas (em particular, aquelas capazes de produzir ou que produzem IL- 10).

[00266]Um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo, em particular em uma quantidade (por exemplo, uma dose) que é eficaz para inibir SIK3 e/ou que é eficaz para sensibilizar as células envolvidas com o distúrbio proliferativo à resposta imune mediada por células. Quantidades, formulações e meios adequados para essa administração são descritos em outra parte nesse relatório descritivo.

[00267]Em modalidades particulares, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é administrado em uma quantidade (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz) que é eficaz para reduzir a atividade de SIK3, preferivelmente de SIK3 nas (das) células envolvidas com o distúrbio proliferativo. Nessas modalidades, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto (ou composição farmacêutica) pode ser uma quantidade que é capaz de reduzir a atividade da SIK3 até um nível aplicável, que não leva a efeitos colaterais significantes (por exemplo, intoleráveis) ou hiperdosagem em relação a outras atividades do composto

(ou composição farmacêutica).

[00268]De preferência, a atividade de SIK3 é eficazmente inibida (reduzida), preferivelmente em referência à quinase SIK3 nas (das) células envolvidas com um distúrbio proliferativo. Por exemplo, uma inibição (ou redução) “eficaz” pode incluir uma na qual a atividade é reduzida por um grau (ou até um nível) que possui um efeito fisiológico (por exemplo, até um nível terapeuticamente eficaz), por exemplo, uma redução por cerca de 10%, 20%, 50%, ou mais do que 50%, por exemplo, 70% ou 90% da atividade da respectiva quinase. Em relação à SIK3, uma dessas reduções pode ser desejável para provocar uma resposta terapêutica.

[00269]O termo “célula imune” é reconhecido na técnica para descrever qualquer célula de um organismo envolvida no sistema imune desse organismo, em particular, de um mamífero, por exemplo, um humano. Leucócitos (células sanguíneas brancas) são células imunes que estão envolvidas no sistema imune inato, e as células do sistema imune adaptivo são tipos especiais de leucócitos, conhecidos como linfócitos. Células B e células T são os tipos principais de linfócitos e são derivadas de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea. Células B estão envolvidas na resposta imune humoral, enquanto células T estão envolvidas na resposta imune mediada por células. Em modalidades preferidas da invenção, a célula imune pode ser uma célula mieloide, por exemplo, uma célula T e, em particular (por exemplo, quando é necessário um aumento na resposta imune mediada por células, por exemplo, para tratar um câncer), a célula T pode ser uma célula T citotóxica (também conhecida como TC, linfócito T citotóxico, CTL, célula T-killer, célula T citolítica,

célula T CD8+ ou célula T-killer). Um CTL é uma célula T que está envolvida na morte de células de câncer, células que estão infectadas (particularmente com vírus), ou células que estão danificadas de outras formas. Outras células imunes preferidas para essas modalidades podem incluir Linfócitos Infiltrantes no Tumor (TILs). TILs são células sanguíneas brancas que deixaram a corrente sanguínea e migraram para dentro de um tumor. Tipicamente, TILs são uma mistura de tipos de células diferentes (por exemplo, células T, células B, células NK, macrófagos) em proporções variáveis, células T sendo as células mais abundantes. TILs podem frequentemente ser encontrados no estroma e dentro do tumor propriamente dito, e estão implicados na morte células tumorais. A presença de linfócitos em tumores está frequentemente associada com desfechos clínicos melhores.

[00270]O termo “resposta imune mediada por células”, como usado nesse relatório descritivo, pode incluir, sem limitação, uma resposta em um organismo hospedeiro que envolve, utiliza e/ou promove qualquer um ou combinações de maturação, proliferação, ativação, migração, infiltração e/ou diferenciação de células T, e/ou a ativação/modulação/migração/infiltração de um macrófago, uma célula natural killer, um linfócito T (ou célula T), um linfócito T auxiliar, um linfócito T de memória, um linfócito T supressor, um linfócito T regulador e/ou um linfócito T citotóxico (CTL), e/ou a produção, liberação e/ou efeito de um ou mais fatores secretáveis pela célula ou secretados pela célula como, por exemplo, uma citocina ou autacoide (em particular, uma citocina pró-inflamatória como, por exemplo, TNF), e/ou um ou mais componentes de qualquer um desses processos (por exemplo, uma citocina ou autacoide, em particular uma citocina pró-inflamatória como, por exemplo, TNF). O termo “resposta imune mediada por células,” como usado nesse relatório descritivo, pode incluir uma resposta celular que envolve um linfócito T modificado por engenharia genética, cultivado in vitro, autólogo, heterólogo, modificado e/ou transferido, ou ele pode incluir um fator secretável pela célula ou secretado pela célula (por exemplo, uma citocina ou autacoide, em particular, uma citocina pró- inflamatória como, por exemplo, TNF) produzido por engenharia genética. Uma resposta imune mediada por células preferivelmente não é uma resposta imune humoral, por exemplo, uma resposta imune que envolve a liberação de anticorpos. Em certas modalidades, em particular quando o distúrbio proliferativo é um câncer ou tumor, a resposta imune mediada por células é uma resposta imune antitumoral mediada por células. Por exemplo, uma que leva a uma redução no crescimento tumoral (células), por exemplo, uma resposta imune citotóxica mediada por células (por exemplo, uma célula T citotóxica e/ou exposição ao TNF) que mata células do câncer ou tumor.

[00271]Em certas modalidades, a resposta imune mediada por células pode ser mediada por uma célula, por exemplo, uma célula imune, capaz de secretar (por exemplo, que secreta) uma citocina pró-inflamatória, por exemplo, uma selecionada do grupo que consiste em: interleucina-1 (IL-1), IL-8 e IL-12, fator de necrose tumoral (TNF), interferon gama (IFN-gama) e fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos. Em particular, nessas modalidades, a citocina pró-inflamatória é o fator de necrose tumoral

(TNF) [alfa].

[00272]Em outras modalidades, a resposta imune mediada por células pode ser um fator secretável pela célula ou secretado pela célula (por exemplo, uma citocina ou autacoide), em particular, uma secretável ou secretado por uma célula imune. Em particular, nessas modalidades, a resposta imune mediada por células é uma citocina pró- inflamatória, em particular, fator de necrose tumoral (TNF).

[00273]Os termos “sensibilização”, “que sensibiliza” e “para sensibilizar” (e semelhantes), como usados nesse relatório descritivo no contexto da célula (ou células) que é sensibilizada a uma resposta imune mediada por células, serão subentendidos por aqueles habilitados na técnica, e incluem o significado de que essas células podem exibir uma suscetibilidade aumentada a um ou mais efeitos (por exemplo, um efeito do tratamento) que a resposta imune mediada por células pode ter sobre essas células. Em particular, as células que são assim sensibilizadas podem, quando na presença de (por exemplo, expostas a) uma resposta imune mediada por células, serem mortas mais facilmente (por exemplo, mais rapidamente, uma proporção maior de células morrendo ou sendo mortas e/ou mediante uma quantidade ou exposição menor da resposta imune mediada por células) do que células análogas que não foram assim “sensibilizadas”. Por exemplo, a célula (ou células) assim sensibilizada pode ser induzida em morte celular (por exemplo, apoptose) mediante exposição a um número menor de células T ou a uma concentração menor de TNF (por exemplo, cerca de 10%, 20%, 30% 40%, 50% ou mais do que 50% menos células T ou concentração menor de TNF). Métodos para determinar se essas células foram sensibilizadas (e por qual grau) às respostas imunes mediadas por células são descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, nos Exemplos. Consequentemente, em certas modalidades da presente invenção, as células envolvidas com o distúrbio proliferativo podem ser sensibilizadas à morte celular/morte (por exemplo, por entrada em apoptose) por uma resposta imune mediada por células (por exemplo, CTL ou uma citocina pró-inflamatória, por exemplo, TNF).

[00274]Os termos “fator de necrose tumoral” e “TNF” (previamente e, por conseguinte, alternativamente conhecido como fator de necrose tumoral alfa e TNF-alfa) devem, no contexto da invenção revelada nesse relatório descritivo, ser subentendidos como se referindo a quaisquer proteínas conhecidas sob essas designações na técnica. Em particular, o termo “TNF” engloba TNF endógeno de qualquer organismo onde ele está presente e, preferivelmente, de animais ou mamíferos, por exemplo, humanos. Como exemplo, e não como limitação, TNF humano pode englobar proteínas endógenas como reveladas, inter alia, em Pennica e cols. 1984 (Nature 312: 724-9) e no banco de dados de UniProtKB/Swiss-Prot com o Nº de Entrada P01375 (por exemplo, versão de entrada 224 de 15 de março de 2017), bem como quaisquer variantes de sequência destas em função de polimorfismo de sequência normal entre e dentro de populações humanas. Como exemplos não limitantes adicionais, o termo pode englobar proteínas TNF endógenas como anotadas no banco de dados de UniProtKB/Swiss-Prot para bovinos (Q06599), cão (P51742), cabra (P13296), porquinho- da-índia (P51435), gato (P19101), cavalo (P29553), camundongo (P06804), chimpanzé (Q8HZD9), porco (P23563),

coelho (P04924), rato (P16599) e outros, bem como quaisquer variantes de sequência destas em decorrência de polimorfismo de sequência entre e dentro de populações de cada respectiva espécie.

Além disso, o termo “TNF” engloba particularmente a forma de citocina secretada, solúvel, de TNF, incluindo formas monoméricas, bem como, preferivelmente, as formas triméricas tipicamente mais ativas deste (veja, por exemplo, Smith & Baglioni 1987. J.

Biol.

Chem. 262: 6.951-4). As sequências de aminoácidos primárias de formas solúveis de TNF endógeno estão indicadas nas entradas no banco de dados de UniProtKB/Swiss-Prot mencionadas acima para os respectivos organismos exemplificados.

Além disso, o termo “TNF” também pode englobar as formas ligadas à membrana de TNF expressas na superfície de alguns tipos de células (veja, por exemplo, Kriegler e cols. 1988. Cell 53: 45-53). Além disso, o termo “TNF” também pode englobar proteínas sintéticas ou recombinantes cuja sequência de aminoácidos primária é idêntica ou substancialmente idêntica (o termo “substancialmente idêntica”, como usado ao longo desse relatório descritivo, geralmente se refere a ≧ 80%, por exemplo, ≧ 85%, preferivelmente ≧ 90%, mais preferivelmente ≧ 95%, ainda mais preferivelmente ≧ 98% ou ≧ 99% de identidade de sequência) para a sequência de um TNF endógeno, como determinado usando, por exemplo, o algoritmo de “sequências Blast 2” descrito por Tatusova & Madden 1999 (FEMS Microbiol.

Lett. 174: 247-250), e que (preferivelmente) retêm atividade biológica idêntica ou substancialmente idêntica aos respectivo TNFs endógenos, como determinado usando, por exemplo, os testes de citotoxicidade descritos por Flick & Gifford 1984 (J.

Immunol. Methods 68: 167-75). Como irá aparecer a partir do contexto de aspectos e modalidades da presente invenção, o termo “TNF” pode, em particular, se referir nesse relatório descritivo ao TNF endógeno, solúvel e/ou ligado à membrana, preferivelmente solúvel, produzido por células, tecidos, órgãos ou organismos, preferivelmente humano. No entanto, também são previstas pelo termo “TNF” formas exógenas de fator de necrose tumoral, em particular, aquelas produzidas por tecnologias recombinantes e, em certas modalidades, podem ser administradas aos indivíduos, ou expostas ou colocadas em contato com células em vários aspectos e modalidades da invenção. Em algumas dessas modalidades, o TNF pode ser um TNF recombinante usado como um produto terapêutico, por exemplo, tasonermina (BEROMUN).

[00275]Em certas modalidades, a resposta imune mediada por células pode ser mediada por uma célula secretora de citocina pró-inflamatória, por exemplo, um linfócito (por exemplo, uma célula T), em particular, um linfócito T citotóxico (CTL).

[00276]Em modalidades particulares, a resposta imune mediada por células pode induzir morte (por exemplo, morte celular, por exemplo, por meio de apoptose) de células envolvidas com o distúrbio proliferativo. Por exemplo, o tratamento (método) pode compreender (por exemplo, pode envolver) que a (ou ser mediada pela) resposta imune mediada por células induza essa morte de células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00277]As células envolvidas com o distúrbio proliferativo podem ser mortas (por exemplo, induzidas em morte celular) por um ou mais processos citotóxicos, em particular, aqueles que são endógenos para essa célula como, por exemplo, morte celular programada (PCD). Os processos de morte celular podem incluir, sem limitação, necrose (em particular, necroptose), apoptose, anoiquia, autofagia, ferroptose, catástrofe mitótica e morte celular induzida por ativação. Em certas modalidades preferidas, as células envolvidas com o distúrbio proliferativo (por exemplo, as células tumorais) são induzidas em apoptose pela resposta imune mediada por células (por exemplo, por TNF). Em uma modalidade adicional, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é administrado para não matar essas células na ausência da resposta imune mediada por células (por exemplo, na ausência de TNF). Em particular, nessas modalidades adicionais, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado em uma quantidade (por exemplo, em uma dose) que não é eficaz para matar essas células na ausência da resposta imune mediada por células. Os exemplos nesse relatório descritivo descrevem vários ensaios pelos quais pode ser determinada uma quantidade de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção que é eficaz para matar apenas essas células ou, preferencialmente, na presença da resposta imune mediada por células.

[00278]Em outras modalidades particulares, a resposta imune mediada por células pode envolver pelo menos uma molécula efetora de célula imune, em particular, uma molécula efetora que é secretável ou secretada por uma célula imune. Em particular, nessas modalidades, a molécula efetora pode ser uma citocina pró-inflamatória, preferivelmente fator de necrose tumoral (TNF).

[00279]Em certas modalidades, a molécula efetora não é uma molécula efetora de célula selecionada de ligante Fas (FasL ou CD95L) e ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL, CD253 ou TNFSF10).

[00280]Em modalidades particulares da invenção, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) com a intenção de (ou de modo a) sensibilizar (eficazmente) células envolvidas com o distúrbio proliferativo à morte induzida por TNF. Por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, uma quantidade eficaz para sensibilizar as células envolvidas com o distúrbio proliferativo à morte (morte celular) induzida por TNF.

[00281]Por exemplo, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para induzir apoptose mediada por TNF dessas células, por exemplo, quando essas células estão na presença ou estão em contato com TNF. Em modalidades adicionais, o (um) composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para induzir uma quantidade reduzida de citotoxicidade (por exemplo, apoptose) - por exemplo, não induzir morte (por exemplo, apoptose) dessas células - na ausência de TNF; por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado em uma quantidade ou dose que não é tão eficaz em citotoxicidade (por exemplo, apoptose) - por exemplo, que não é eficaz para induzir essa morte - na ausência de TNF.

[00282]TNF pode induzir processos pró-apoptóticos por meio de ligação e/ou sinalização por meio do receptor do fator de necrose tumoral 1 (TNFR1) e/ou do receptor do fator de necrose tumoral 2 (TNFR2). Consequentemente, em certas modalidades, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para sensibilizar (eficazmente) células envolvidas com o distúrbio proliferativo à apoptose mediada por sinalização do receptor do fator de necrose tumoral 1 (TNFR1) e/ou sinalização do receptor do fator de necrose tumoral 2 (TNFR2). De preferência, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para sensibilizar (eficazmente) células envolvidas com o distúrbio proliferativo à apoptose mediada, em particular, mediada por TNFR1. Por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz que é eficaz para mediar sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2, e/ou apoptose mediada por ela.

[00283]Por exemplo, em certas modalidades, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para induzir apoptose dessas células por sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2, por exemplo, mediante sinalização de TNFR1 ativo. Em particular, nessas modalidades, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz), para induzir (eficazmente) uma quantidade reduzida de citotoxicidade (por exemplo, apoptose) - por exemplo, não induzir apoptose dessas células - na ausência de sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2, por exemplo, na ausência de sinalização de TNFR1 ativo. Por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado em uma quantidade ou does que não é tão eficaz em citotoxicidade (por exemplo, apoptose) - por exemplo, que não é eficaz para induzir essa apoptose - na ausência dessa sinalização.

[00284]Portanto, em certas modalidades, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose) para induzir uma quantidade reduzida de citotoxicidade (por exemplo, apoptose) - de modo a não ser citotóxica – para as células envolvidas com o distúrbio proliferativo na ausência da resposta imune mediada por células.

[00285]Em modalidades particulares, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode continuar a ser administrado ao indivíduo, até mesmo se o tumor do indivíduo aumentou de tamanho durante o tratamento. Sem se prender a uma teoria em particular, até mesmo se um aumento no tamanho do tumor é observado durante esse tratamento, isso pode indicar uma reação imune (aumentada) contra células do tumor (por exemplo, as células se tornaram sensibilizadas à resposta imune mediada por células; e o tumor está aumentando de tamanho por causa dessa resposta imune) e, por conseguinte, a administração do composto (ou composição farmacêutica) pode, nessas modalidades, continuar a ser feita de modo a manter essa sensibilidade e reação imune (aumentada) associada.

[00286]Como descrito em PCT/EP2018/060172, a inibição de

SIK3 está associada com diversos processos biológicos ou fenótipos cruciais, incluindo aqueles surpreendentemente envolvidos no controle e/ou disparo de processo citotóxico inato às células, por exemplo, apoptose. Por exemplo, células tumorais podem ser sensibilizadas aos efeitos apoptóticos/citotóxicos de TNF pela inibição de SIK3, atuando por meio de vias e componentes destas, incluindo quinase do fígado B1 (LKB1, STK11 ou NY-REN-19), histona desacetilase 4 (HDAC4), kappa-cadeia leve-intensificador de fator nuclear de células B ativadas (NF-kappa-B), e genes pró-apoptóticos regulados por NF-kappa-B, por exemplo, Caspase 8 e Caspase 9. Além disso, c-Jun terminal-N quinase (JNK) é um componente da sinalização associado com sensibilização aos efeitos apoptóticos/citotóxicos de TNF pela inibição de SIK3.

[00287]O termo “associado com”, no contexto dessa modalidade (e de outras modalidades, quando aplicável) pode significar que dois componentes, variáveis, efeitos ou fenótipos estão interrelacionados entre eles, e/ou que estão relacionados (por exemplo, correlacionados) entre eles, e/ou que há uma ligação causadora entre um primeiro componente e um segundo componente, variável, efeito ou fenótipo (por exemplo, o segundo é em resposta ao primeiro, o segundo é uma consequência do primeiro, ou o segundo é causado pelo primeiro).

[00288]Consequentemente, em uma modalidade desse tipo, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode se associar com deficiência da atividade de NF-kappa-B (por exemplo, por uma intensificação ou aumento na translocação de NF-kappa-B para fora do núcleo) em células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00289]Em particular, nessas modalidades, essa deficiência da atividade de NF-kappa-B (por exemplo, por uma intensificação ou translocação de NF-kappa-B para fora do núcleo) pode estar associada com sinalização mediada por TNF (ativado) e/ou TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nessas células.

[00290]Em certas modalidades, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado ao indivíduo (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para debilitar ou inibir a atividade de NF-kappa-B nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo, por exemplo, para intensificar ou aumentar a translocação de NF-kappa-B para fora do núcleo dessas células. Por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado ao indivíduo em uma quantidade (por exemplo, terapeuticamente eficaz)) que é eficaz para debilitar (eficazmente) a atividade de NF- kappa-B em células envolvidas com o distúrbio proliferativo, em particular em uma quantidade eficaz para intensificar ou aumentar (eficazmente) a translocação de NF-kappa-B para fora do núcleo das células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00291]Em modalidades alternativas ou adicionais, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode estar associada com um aumento (por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) é administrado, por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz, para aumentar) na atividade de HDACs classe II (por exemplo, IIa), por exemplo, HDAC4, nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo, por exemplo, sua translocação ou localização para, ou sua atividade no núcleo dessas células; e, em particular, mediante sinalização mediada por TNF e/ou por TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nessas células.

[00292]Em outras modalidades alternativas ou adicionais, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode estar associada com desacilação de NF-kappa- B nuclear (por exemplo, desacilação em sua subunidade p65) e/ou transativação diminuída de um ou mais fatores antiapoptóticos, em particular, mediante sinalização mediada por TNF e/ou por TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo. Por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado (por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz) para causar desacilação de NF-kappa-B nuclear (por exemplo, em sua subunidade p65) e/ou transativação diminuída de um ou mais fatores antiapoptóticos.

[00293]Em outra modalidade alternativa ou adicional, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode estar associada com um aumento (por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) é administrado, por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz, para aumentar) na clivagem de Caspase 8 e/ou Caspase 9 nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo, em particular, mediante sinalização mediada por TNF e/ou TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nessas células.

[00294]Ainda em outras modalidades alternativas ou adicionais, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode estar associada com uma redução na transcrição de um ou mais fatores antiapoptóticos, em particular, mediante sinalização mediada por TNF e/ou por

TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo, por exemplo, a redução da transcrição de um ou mais genes-alvo NF-kappa-B nessas células. Em particular, o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado (por exemplo, em uma quantidade dose eficaz) para reduzir a transcrição de um ou mais desses fatores antiapoptóticos, em particular, mediante sinalização mediada por TNF e/ou por TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00295]Em uma modalidade, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode estar associada com um aumento (por exemplo, o composto (ou composição farmacêutica) é administrado, por exemplo, em uma quantidade ou dose eficaz, para aumentar) na ativação de JNK (por exemplo, por fosforilação) nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo, em particular, mediante sinalização mediada por TNF e/ou por TNFR1 (ou sinalização mediada por TNFR2) nessas células.

[00296]Em outra modalidade, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode não estar associada com uma alteração significante em vias sinalização de CREB e/ou uma alteração significante na expressão gênica mediada por CREB e/ou regulação de CREB.

[00297]Em uma modalidade particular, a sinalização mediada por TNF (TNFR2-) e/ou por TNFR1 nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo pode estar associada com níveis aumentados de pLKB1 nessas células.

[00298]Como agora ficará evidente para aqueles habilitados na técnica considerando os ensinamentos da presente invenção, os aspectos do tratamento da invenção podem ainda compreender uma etapa de administração de uma ou mais outras porções que modificam apropriadamente a expressão, atividade, função ou estabilidade de um ou mais desses outros componentes da via descritos acima, de modo a contribuir de forma aditiva ou sinérgica para o efeito do tratamento. Por exemplo, em uma modalidade desse tipo, um aspecto do tratamento da invenção pode ainda compreender uma etapa de administração de um inibidor de LKB1. Em outra dessas modalidades, um aspecto do tratamento da invenção pode ainda compreender uma etapa de administração de um composto da invenção que promove, intensifica ou aumenta uma ou mais HDACs classe II (por exemplo, IIa) (histona desacetilases), por exemplo, HDAC4, no núcleo das células envolvidas com o distúrbio proliferativo. Ainda em outra dessas modalidades, um aspecto do tratamento da invenção pode ainda compreender uma etapa de administração de um inibidor de NF-kappa-B (ativação). A invenção também prevê que combinações de duas ou mais dessas outras porções podem ser usadas em um tratamento junto com um composto (ou composição farmacêutica) da invenção e/ou com o uso de outros agentes (por exemplo, anticâncer) terapeuticamente ativos (por exemplo, um agente terapêutico adicional, como descrito em outra parte nesse relatório descritivo) junto com o composto (ou composição farmacêutica).

[00299]Em um aspecto adicional, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para a sensibilização de células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células, o método compreendendo a exposição (por exemplo, o contato) das células envolvidas com um distúrbio proliferativo a um composto (ou composição farmacêutica) da invenção. Um método desse tipo pode, tipicamente, ser praticado como um método in vitro e/ou ex vivo.

[00300]Em uma modalidade particular, a resposta imune mediada por células compreende a morte das células envolvidas com um distúrbio proliferativo, por exemplo, em que a referida morte envolve (por exemplo, é mediada, ou é apoiada por) sinalização mediada por TNF, TNFR2 e/ou TNFR1. Por exemplo, a morte dessas células pode envolver apoptose dessas células induzida por sinalização mediada por TNF, TNFR2 e/ou TNFR1. Dentro dessa e das outras modalidades aplicáveis dos vários aspectos da invenção, a sinalização mediada por TNFR2 e/ou TNFR1 pode ser disparada (por exemplo, ativada) por qualquer molécula de disparo apropriada, por exemplo, TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista de TNFR2 ou TNFR1; em particular, por exposição (por exemplo, pelo contato) das células associadas com o distúrbio proliferativo à molécula de disparo (por exemplo, TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1). Essa exposição pode levar à ligação da molécula de disparo (por exemplo, TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1) ao TNFR2 e/ou TNFR1 e, em particular, ao disparo (por exemplo, ativação) da sinalização de TNFR1.

[00301]Ainda em outro aspecto adicional, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para a morte de células envolvidas com um distúrbio proliferativo, o método compreendendo a exposição (por exemplo, o contato) da célula envolvida com o distúrbio proliferativo a: (i) TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2 (preferivelmente, sinalização de TNFR1); e exposição (por exemplo, o contato) das células envolvidas com o distúrbio proliferativo a (ii) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção. Como será observado por aqueles habilitados na técnica, um método desse tipo pode, tipicamente, ser praticado como um método in vitro e/ou ex vivo.

[00302]Em um aspecto relacionado, a invenção está relacionada a um composto (ou composição farmacêutica) da invenção para uso no tratamento de uma doença proliferativa que envolve a morte de uma célula envolvida com o distúrbio proliferativo, o tratamento compreendendo a exposição dessa célula a: (i) TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista de TNFR1 ou TNFR2; e (ii) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção.

[00303]Em modalidades particulares desses aspectos, a morte da célula envolvida com o distúrbio proliferativo é mediada por sensibilização dessa célula a uma resposta imune mediada por células, em particular, por indução de sensibilidade à apoptose dessa célula que envolve (por exemplo, é mediada, ou é apoiada por) TNF, sinalização mediada por TNFR2 e/ou TNFR1.

[00304]A célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo pode ser exposta ao TNF, a uma variante de TNF e/ou a um agonista de TNFR1 ou TNFR2 por contato da célula com essa molécula de disparo; e/ou essa célula (ou células) pode ser exposta a um composto (ou composição farmacêutica)

da invenção pelo contato essa (ou introdução nessa) célula (ou células) com um composto (ou composição farmacêutica) da invenção. As quantidades (ou dose) de (i) TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista de TNFR1 ou TNFR2; e/ou (ii) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção são, tipicamente, quantidades eficazes; ou seja, quantidades (ou doses) que são eficazes, por exemplo, na sensibilização da célula (ou células) à (por exemplo, morte dessa célula (ou células) por) apoptose induzida por TNF, sinalização mediada por TNFR2 e/ou TNFR1. Em outro local nesse relatório descritivo são reveladas quantidades adequadas desses agentes ativos (ou formas para determina-las) que podem ser incorporadas nesses aspectos da invenção; bem como são reveladas características particulares adicionais do composto (ou composição farmacêutica) da invenção. Consequentemente, em certas modalidades: (i) TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista de TNFR1 ou TNFR2; e (ii) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção, podem ser administrados a um indivíduo que sofre do distúrbio proliferativo (por exemplo, o tratamento pode compreender a administração de: (i) TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista de TNFR1 ou TNFR2; e (ii) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção, podem ser administrados ao indivíduo).

[00305]A célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo pode ser uma como descrita em outra parte nesse relatório descritivo e, em particular, essa célula (ou células) pode ser uma célula cancerosa ou tumoral. Por exemplo, essa célula (ou células) pode ser aquela que pertence ou é derivada de um tumor sólido.

[00306]Em certas modalidades desses aspectos, o método é um método in vitro (e/ou ex vivo). Em modalidades alternativas desses métodos, a célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais) está presente nesse indivíduo, em particular em um indivíduo que necessita de tratamento desta.

[00307]Em modalidades adicionais dos métodos desses aspectos, o efeito (tratamento) desse método (por exemplo, sobre a célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo) pode ser mediado por (por exemplo, o tratamento pode compreender, envolver ou ser mediado por) inibição de SIK3; em particular, por inibição da função e/ou atividade de proteína SIK3 (por exemplo, de proteína SIK3 fosforilada, e/ou como descrito em outra parte nesse relatório descritivo). Em particular, nessas modalidades, a atividade de SIK3 é (por exemplo, eficazmente) reduzida, por exemplo, reduzida até um nível terapeuticamente eficaz.

[00308]Em certas modalidades desses métodos, na ausência de (por exemplo, dessa quantidade ou dose eficaz de) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção, a célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, a célula (ou células) tumoral) não é morta ou induzida a entrar em apoptose (por exemplo, elas proliferam) mediante sinalização mediada por TNF, TNFR2 e/ou TNFR1 e/ou exposição ao (por exemplo, à quantidade ou dose eficaz de) TNF, variante de TNF, agonista de TNFR2 ou TNFR1.

[00309]Como descrito acima, em certas modalidades desses métodos, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode inibir SIK3 na (da) célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo,

células tumorais). Em particular, nessas modalidades, o composto (ou composição farmacêutica) pode inibir SIK3 nessa (dessa) célula (ou células) preferencialmente à inibição de SIK1 e/ou SIK2 nessa (dessa) célula; e/ou pode inibir SIK3 nessa célula preferencialmente à inibição de SIK1 e/ou SIK2 e/ou SIK3 em (de) um ou mais tipos de células imunes. Por exemplo, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode inibir SIK3 na (da) célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais) preferencialmente à inibição de SIK1 e/ou SIK2 e/ou SIK3 em (de) macrófagos e/ou células dendríticas (em particular, aquelas capazes de produzir ou que produzem IL-10). Em modalidades particulares, o efeito (tratamento) é mediado por (por exemplo, o tratamento compreende, envolve, é por ou é mediado por) inibição de SIK3 na (da) célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, uma célula tumoral); e em aspectos adicionais dessas modalidades, o efeito (tratamento) não é mediado por (ou o efeito não é mediado por) (por exemplo, o tratamento não compreende, envolve ou não é mediado por) inibição de SIK2, em particular, SIK2 em/de outras células (por exemplo, aquelas envolvidas com o distúrbio proliferativo ou células imunes), e/ou o efeito (tratamento) não é mediado por (ou o efeito não é mediado por) inibição de SIK1 (por exemplo, o tratamento não compreende, envolve ou não é mediado por inibição de SIK1), em particular, SIK1 em/de outras células (por exemplo, aquelas envolvidas com o distúrbio proliferativo ou células imunes).

[00310]Consequentemente, em uma modalidade, a SIK3 da (por exemplo, nessa) célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo é inibida (por exemplo, por um composto ou composição farmacêutica da invenção). Em outra modalidade (ou em uma modalidade adicional), outra quinase (por exemplo, SIK2, em particular, SIK2) das (por exemplo, nas) células imunes - por exemplo, CTLs - é inibida até uma extensão menor do que SIK3 (por exemplo, na célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo). Ainda em outra modalidade (ou em uma modalidade adicional) SIK1, em particular, SIK1 das (por exemplo, nas) células imunes - por exemplo, CTLs - é inibida até uma extensão menor do que essa SIK3.

[00311]Em algumas dessas modalidades, uma ou mais das quinases selecionadas da lista que consiste em: SIK3, SIK1, SIK2, JAK1, RET, ERBB4 PDGFR-alfa e EPHB2, são inibidas (por exemplo, por um composto ou composição farmacêutica da invenção) até uma extensão menor do que uma ou mais das quinases selecionadas da lista que consiste em: ABL1, SRC, BCR-ABL, LCK, LYN, YES, FYN, KIT e FLT3.

[00312]Em algumas dessas modalidades, uma ou mais das quinases selecionadas da lista que consiste em: PDGFR-alfa, TGFB-R1, B-RA, p38-beta, ACV-R1, BMPR1A e RET, são inibidas (por exemplo, por um composto ou composição farmacêutica da invenção) até uma extensão menor do que uma ou mais das quinases selecionadas da lista que consiste em: EPHA2, EPHA4, CSF1-R, HCK e ACK1.

[00313]Em algumas dessas modalidades, uma ou mais das quinases selecionadas da lista que consiste em: NEK11, WEE1, WNK2, Aurora-A, Aurora-B e TBK1, são inibidas (por exemplo, por um composto ou composição farmacêutica da invenção) até uma extensão menor do que uma ou mais das quinases selecionadas da lista que consiste em: ABL1, SRC, BCR-ABL, LCK, LYN, YES, FYN e KIT.

[00314]Certa quinase (por exemplo, SIK1 ou SIK2) pode ser inibida até uma “extensão menor” do que outra quinase (por exemplo, SIK3) se, por exemplo, a outra quinase (por exemplo, SIK3) é inibida por uma quantidade maior do que cerca de 2 vezes mais do que aquela quinase, por exemplo, por uma quantidade maior do que cerca de 5, 10, 20, 50, 75 ou 100 vezes mais do que aquela quinase. Em particular, a outra quinase (por exemplo, SIK3) pode ser inibida por uma quantidade entre cerca de 5 e 20 vezes, 20 e 50 ou 50 e 100 vezes mais do que aquela quinase. Por exemplo, a SIK3 (ou seja, a outra quinase) pode ser inibida entre cerca de 20 e 50 vezes mais do que SIK1 e/ou SIK2 (ou seja, uma certa quinase). Como exemplo, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode inibir a outra quinase (por exemplo, SIK3) por 80% (ou seja, para ser apenas 20% de sua atividade não inibida), mas inibe aquela quinase (por exemplo, SIK1) por somente 4% e SIK2 por somente 8%. Consequentemente, a outra quinase (por exemplo, SIK3) é inibida cerca de 20 vezes mais do que aquela quinase (por exemplo, SIK1) e 10 vezes mais do que outra certa quinase (por exemplo, SIK2). Em modalidades particulares, a outra quinase (por exemplo, SIK3) pode ser inibida até aproximadamente a mesma extensão que, por exemplo, SIK1 (por exemplo, entre cerca de 2 a 53 vezes entre elas) e, por exemplo, SIK2 é inibida até uma extensão menor do que uma (ou ambas) de, por exemplo, SIK3 e SIK1. Por exemplo, nessas modalidades, por exemplo, SIK3 e SIK1 são inibidas por entre cerca de a 20 e 50 vezes mais do que, por exemplo, SIK2 (por exemplo, em células imunes) são inibidas.

[00315]Os compostos da invenção demonstraram que são inibidores potentes de uma ou mais quinases (como mostrado nos Exemplos e, em particular, pela Figura 3). Em particular, qualquer uma daquelas (ou qualquer combinação daquelas) quinases na Figura 3 que possui uma atividade residual entre cerca de 50% e cerca de 25%, ou menos do que cerca de 25% de atividade residual (e, particularmente, aquelas que possuem uma atividade residual de menos do que cerca de 10%), são consideradas, em certas modalidades, como sendo “quinases cruciais” que são inibidas pelos respectivos compostos da invenção. Mutantes dessas quinases também são considerados nestas. Como exemplos particulares, as quinases cruciais incluem uma ou mais quinases selecionadas da lista que consiste em: SIK1, SIK2, SIK3, ABL1/BCR-ABL, SRC, FLT3, KIT, YES, LYN, FYN e LCK; e/ou EPHA2, EPHA4, CSF1-R, HCK, ACK1; e/ou PDGFR-alfa, TGFB-R1, B-RAF e/ou p38-beta; e/ou ACV-R1 e/ou BMPR1A; e/ou RET; e/ou NEK11, WEE1 e/ou WNK2; e/ou Aurora-A e/ou Aurora-B; e/ou TBK1; em particular, ABL1/BCR- ABL, ABL1/BCR-ABL e FLT3.

[00316]Os inventores verificaram que os compostos da invenção inibem um conjunto diferente de quinases e/ou cada um até um grau diferente, comparados com outros inibidores de quinase. Por exemplo, os compostos B3 e A8 são inibidores equivalentes de ABL1 e SRC (e de mutantes de ABL1). No entanto, como mostrado nos Exemplos, eles inibem SIK1, SIK2, SIK3 e, em particular, FLT3, KIT e SYK até graus diferentes.

[00317]Também é mostrado nos Exemplos que os compostos da invenção são mais seletivos para ABL1 e (em particular) para SRC quinases do que dasatinibe, e que essa seletividade também se aplica dentro da classe de proteína-tirosina- quinases.

[00318]Compostos que inibem quinases diferentes e/ou quinases até graus diferentes terão propriedades in vivo diferentes, e podem ser usados para indicações médicas diferentes, ou para as mesmas indicações médicas, mas exibindo propriedades diferentes em termos de eficácia e efeitos colaterais. Como será observado, compostos com especificidade diferente para quinases podem ter propriedades e aplicações surpreendentemente diferentes.

[00319]Consequentemente, em uma modalidade, o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição de uma ou mais das quinases cruciais (por exemplo, de ABL1 e/ou SRC quinase, e/ou LCK). Em particular, nessas modalidades, o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição dessas quinases cruciais mais do que que compreende (por exemplo, que envolve, é ou é mediado por) inibição de uma ou mais das outras quinases cruciais (por exemplo, SIK3 e/ou SIK1 e/ou SIK2). Por exemplo, o tratamento pode envolver a inibição de ABL1 e/ou SRC quinase, e/ou uma ou mais quinases selecionadas da lista que consiste em: BCR-ABL, LCK, LYN, YES, FYN e KIT.

[00320]Em uma modalidade particular (alternativa ou adicional), o tratamento não compreende (por exemplo, não envolve, não é ou não é mediado por) inibição de uma ou mais das quinases cruciais. Em particular, nessas modalidades, o tratamento não compreende (por exemplo, não envolve, não é ou não é mediado por) inibição de SIK3, e/ou o tratamento não compreende (por exemplo, não envolve, não é ou não é mediado por) inibição de SIK1 e/ou SIK2.

[00321]Em modalidades adicionais, o tratamento pode não compreender (por exemplo, pode não envolver, não é ou não é mediado por) inibição de uma ou mais das seguintes quinases: JAK1, RET, ERBB4, PDGFR-alfa ou EPHB2.

[00322]Em outra modalidade particular (alternativa ou adicional), o tratamento não compreende (por exemplo, não envolve, não é ou não é mediado por) inibição de SYK. Por exemplo, composto B3 inibe SYK com uma IC50 acima de 25 µM, enquanto o composto A8 possui uma IC50 para SYK de menos do que 5 µM.

[00323]Ainda em outra modalidade particular (alternativa ou adicional), o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição de KIT. Por exemplo, o composto B3 inibe KIT com uma IC50 de menos do que 50 nM, e o composto A8 possui uma IC50 para KIT também de menos do que 50 nM.

[00324]Em uma modalidade adicional particular (alternativa ou adicional), o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição de FLT3. Por exemplo, composto B3 inibe FLT3 com uma IC50 de menos do que 10 µM, enquanto o composto A8 possui uma IC50 para FLT3 maior do que 25 µM.

[00325]Na verdade, em certa modalidade particular (alternativa ou adicional), o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição tanto de KIT quanto de FLT3; por exemplo, por administração do composto B3 ao indivíduo e, por exemplo, o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição de ABL1, SRC e/ou SIK3.

[00326]Em uma modalidade adicional, o tratamento compreende (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) inibição de um mutante de ABL1 ou KIT quinase; por exemplo, a inibição de BCR-ABL, ou outro mutante de ABL1, por exemplo, um selecionado da lista que consiste em: G250E, Q252H, Y253F, E255K, F317I, M351T e H396P.

[00327]Como descrito em outra parte nesse relatório descritivo, em uma modalidade (alternativa ou adicional), os compostos da invenção sensibilizam (por exemplo, o tratamento compreende, envolve, é por ou é mediado por sensibilização de) células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células (por exemplo, TNF). No entanto, em uma modalidade alterativa (alternativa ou adicional), os compostos não sensibilizam (por exemplo, o tratamento não compreende, envolve, não é por ou não é mediado por sensibilização de) células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células (por exemplo, TNF).

[00328]Em contraste com outros estudos que utilizam inibidores de quinase (por exemplo, SIK), o tratamento com um composto (ou composição farmacêutica) da invenção de acordo com a presente invenção, em certas modalidades, pode não estar associado com um aumento (eficaz) na produção de uma ou mais citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, a citocina anti-inflamatória pode ser aquela selecionada da lista que consiste em: IL-1ra, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGF-beta) e, em particular, pode não estar associado com um aumento (eficaz) na produção de IL-10. De forma correspondente, em outras modalidades ou em modalidades adicionais, o tratamento com um composto (ou composição farmacêutica) da invenção de acordo com a presente invenção pode não estar associado com uma diminuição (eficaz) na produção de uma ou mais citocinas pró-inflamatórias; por exemplo, uma selecionada da lista que consiste em: IL-1- beta, IL-6, IL-12 e TNF, IFN-gama e fator estimulante de colônia de granulócitos-macrófagos e, em modalidades particulares, pode não estar associado com uma diminuição (eficaz) na produção de TNF. Consequentemente, em certas modalidades, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado a um indivíduo: (i) em uma quantidade (terapeuticamente eficaz)) NÃO eficaz para aumentar (eficazmente) a produção de uma ou mais (por exemplo, essas) citocinas anti-inflamatórias; e/ou (ii) em uma quantidade (terapeuticamente eficaz)) NÃO eficaz para diminuir (eficazmente) a produção de uma ou mais (por exemplo, essas) citocinas pró-inflamatórias.

[00329]Espera-se que algumas células envolvidas com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais), em certas modalidades, sejam mais suscetíveis aos efeitos de sensibilização de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção nos vários aspectos da invenção. Por exemplo, essas células podem ser aquelas que exibem (por exemplo, estão sujeitas à) ativação de sinalização de TNFR2 e/ou TNFR1, em particular, um TNFR1 ativado. Em certas modalidades, essas células são aquelas que expressam TNFR2 e/ou TNFR1, em particular, células tumorais que expressam TNFR1. Consequentemente, em certas modalidades, essas células são distinguidas ou caracterizadas por sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2 ativado (ou o indivíduo é distinguido ou caracterizado por ter células envolvidas com o distúrbio proliferativo - por exemplo, células tumorais - que são assim distinguidas ou caracterizadas). Aqueles habilitados na técnica conhecerão técnicas para a determinação do estado de ativação de TNFR1 e/ou TNFR2 nessas células (por exemplo, do indivíduo). Por exemplo, por detecção ou monitoramento de uma ou mais proteínas a jusante nas vias de sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2. Essas proteínas são descritas em outra parte nesse relatório descritivo, e incluem NF-kappa-B e/ou HDAC4.

[00330]Em um aspecto relacionado, a invenção está relacionada a um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo (por exemplo, um tumor) em um indivíduo, o (tratamento) método compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo, por inibição de uma quinase/quinase crucial (por exemplo, SIK3), em que células envolvidas com o distúrbio proliferativo são caracterizadas por (por exemplo, exibem ou são submetidas à) sinalização de TNFR2 e/ou TNFR1 ativado (por exemplo, sinalização de TNFR1 ativado). Em outro aspecto relacionado, a invenção está relacionada a um composto (ou composição farmacêutica) da invenção para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo, em que células envolvidas com o distúrbio proliferativo são distinguidas ou caracterizadas por (por exemplo, exibem ou são submetidas à) sinalização de TNFR2 e/ou TNFR1 ativado (por exemplo, sinalização de TNFR1 ativado).

[00331]Em certas modalidades dos vários aspectos da invenção, células envolvidas com o distúrbio proliferativo são aquelas expostas a uma molécula de disparo ou ativação apropriada, por exemplo, TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista da sinalização de TNFR2 ou TNFR1 (preferivelmente,

um agonista da sinalização de TNFR1), em particular, são expostas a uma quantidade eficaz dessa molécula de disparo ou ativação.

[00332]Em modalidades particulares, quando a molécula de disparo ou ativação é TNF, ela é TNF humano. Em algumas dessas modalidades, o TNF é TNF humano recombinante (rHuTNF). No entanto, em outras modalidades, o TNF é TNF endógeno, por exemplo, que é produzido ou de algum outro modo está presente no indivíduo (por exemplo, no paciente humano).

[00333]Estudos demonstraram que os níveis plasmáticos de TNF estão elevados em vários tipos de cânceres, incluindo no câncer ovariano (Dobrzycka e cols. 2009, Eur. Cytokine Netw 20: 131), e que, por exemplo, o limite superior normal de TNF total em indivíduos saudáveis é 1,8 pg/ml, como medido usando um Imunoensaio para TNF-alfa humano Quantikine PDTA00C. Em outros cânceres e ensaios (por exemplo, Kit TNF- alfa-EASIA, DIAsource), os níveis plasmáticos de TNF de pacientes com câncer esofágico e do grupo de controle foram de 12,35 ± 9,69 e 4,62 ± 3,06 pg/ ml, respectivamente (Aydin e cols. 2012, Turk. J. Med. Sci. 42: 762). Consequentemente, em outras modalidades, as células envolvidas com o distúrbio proliferativo são aquelas presentes (por exemplo, um tumor é) em um indivíduo que possui uma concentração plasmática de TNF maior do que cerca de 1,5, 2,5 ou 4 pg/ml, por exemplo, maior do que cerca de 5 pg/ml e, em particular, maior do que cerca de 10 pg/ml (por exemplo, como medida por um Imunoensaio para TNF-alfa humano Quantikine PDTA00C ou um Kit TNF-Alfa-ELISA, DIAsource).

[00334]Consequentemente, em uma modalidade particular, o indivíduo envolvido nos métodos de tratamento da invenção pode ter (ou seja, esse indivíduo pode ser distinguido por, por exemplo, distinguido como um adequado para os métodos terapêuticos da presente invenção, por exibir, possuir ou mostrar) uma concentração plasmática de TNF maior do que cerca de 2 pg/ml ou maior do que cerca de 5 pg/ml (por exemplo, as células envolvidas com o distúrbio proliferativo são aquelas presentes em um indivíduo que possui uma concentração plasmática de TNF maior do que cerca de 2 pg/ml ou 5 pg/ml).

[00335]Na verdade, naquelas modalidades nas quais o distúrbio proliferativo é um tumor, então a concentração intratumoral de TNF pode ser uma caracterização do tumor, por exemplo, quando o tumor é um tumor sólido e acessível para biópsia (Reissfelder e cols. 2015, J. Clin. Inv. 125: 739). Por exemplo, um tumor (por exemplo, um tumor sólido, por exemplo, câncer cólon-retal) pode, em algumas modalidades da invenção, ter uma concentração intratumoral (por exemplo, dentro do tecido tumoral) de TNF que é maior do que cerca de 0,2, 0,5 ou 1 pg/ml, por exemplo, maior do que cerca de 2 pg/ml e, em particular, maior do que cerca de 5 pg/ml (por exemplo, como medida por um Imunoensaio para TNF-alfa humano Quantikine).

[00336]Consequentemente, nessas modalidades, quando o distúrbio proliferativo é um tumor (por exemplo, um tumor sólido), então o tumor sólido (por exemplo, dentro do indivíduo) pode ter (ou seja, esse indivíduo pode ser distinguido por, por exemplo, distinguido como um adequado para os métodos terapêuticos da presente invenção, por exibir, possuir ou mostrar) uma concentração intratumoral de TNF maior do que (cerca de) 0,5 pg/ml ou maior do que cerca de 1 pg/ml.

[00337]Consequentemente, em um aspecto relacionado, a invenção pode estar relacionada a um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo (ou um composto (ou composição farmacêutica) da invenção para uso nesse tratamento) em um indivíduo distinguido por ter: (i) uma concentração plasmática de TNF maior do que cerca de 2 pg/ml (preferivelmente maior do que cerca de 5 pg/ml); e/ou (ii) uma concentração intratumoral de TNF maior do que cerca de 0,5 pg/ml, preferivelmente maior do que cerca de 1 pg/ml), o método de tratamento compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo, em que o composto (ou composição farmacêutica): (a) inibe uma quinase/quinase crucial (por exemplo, SIK3) em células envolvidas com o distúrbio proliferativo; e/ou (b) sensibiliza células no indivíduo envolvido com o distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00338]Em particular, nessas modalidades, a quantidade (ou dose) de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção que é exposta às células envolvidas com o distúrbio proliferativo, ou que é administrada ao indivíduo, está relacionada com (por exemplo, correlacionada com) a concentração plasmática ou intratumoral de TNF, em que uma quantidade (ou dose) maior do composto (ou composição farmacêutica) é exposta a essas células (ou administrado a esse indivíduo) naqueles casos de uma concentração plasmática ou intratumoral maior de TNF.

[00339]Em outras modalidades ou em modalidades adicionais, o tumor pode estar presente em um indivíduo que possui células T reativas ao tumor no sangue periférico ou na medula óssea, por exemplo, como pode ser determinado por IFN-gama ELISPOT. Ainda em outras modalidades ou em modalidades adicionais, o tumor exibe infiltração por Tregs, CD4+ Tconv e/ou células T CD8+.

[00340]Em outras modalidades, as células envolvidas com o distúrbio proliferativo compreende um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) na região promotora de TNF associado com expressão aumentada de TNF e sensibilidade do câncer, por exemplo, com um genótipo AA ou GA no SNP -308G/A na região promotora de TNF; e, em modalidades alternativas, o tumor não compreende um SNP associado com expressão diminuída de TNF e risco reduzido de câncer, por exemplo, não compreende um genótipo AA ou GA no SNP -238G/A ou um alelo -857T, em cada caso na região promotora de TNF (Wang e Lin 2008, Acta Pharmacol. Sin. 28: 1.275).

[00341]A invenção pelo presente fornece regimes alternativos de tratamento combinado com base no achado surpreendente dos inventores de que a inibição de uma ou mais quinases, por exemplo, uma ou mais quinases cruciais (por exemplo, SIK3), por compostos da invenção pode influenciar a sensibilidade de uma célula para os efeitos apoptóticos/citotóxicos de TNF. Consequentemente, em um quinto aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, o método compreendendo a exposição (por exemplo, o contato) de células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo com: (i) TNF, uma variante de TNF e/ou um agonista da sinalização de TNFR2 ou TNFR1; e exposição (por exemplo,

o contato) das células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo a (ii) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção. Em certas modalidades, a etapa (i) desse método não compreende exposição (por exemplo, o contato) das células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo a uma variante de TNF.

[00342]Em certas modalidades, o distúrbio proliferativo e/ou essas células são aquelas do tumor e, em outras modalidades, o componente (i) é TNF, em particular, TNF humano (por exemplo, rHuTNF); e/ou o componente (i) é um agonista da sinalização de TNFR1.

[00343]Em modalidades particulares, o método compreende o (por exemplo, o tratamento compreende, envolve, é por ou é mediado por) aumento da quantidade de TNF exposta às células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo.

[00344]Em certas modalidades desses aspectos, o tratamento pode compreender (por exemplo, envolve, é por ou é mediado por) o aumento da sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2 nas (das) células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo. Consequentemente, em um aspecto relacionado, a invenção está relacionada a um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, o método compreendendo: (i) o aumento da sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2 nas (das) células envolvidas com o distúrbio proliferativo; e (ii) exposição (por exemplo, o contato) das células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo a um composto (ou composição farmacêutica) da invenção.

[00345]Em particular, o método pode, por exemplo, ser efetuado por meio da(s) consequência(s) da inibição de uma quinase (por exemplo, uma quinase crucial como, por exemplo, SIK3) (por exemplo, inibição da função e/ou atividade de SIK3 fosforilada), em particular em combinação com a consequência(s) da ativação de sinalização de TNFR1 e/ou TNFR2, por exemplo, mediante ligação do TNF, variante de TNF e/ou agonista de TNFR1 ao TNFR1 ou TNFR2.

[00346]Consequentemente, o efeito do tratamento pode, em certas modalidades, envolver, ou ser mediado (por exemplo, causado) por inibição de uma quinase (por exemplo, uma quinase crucial, por exemplo, SIK3), e/ou por sensibilização das células envolvidas com o distúrbio proliferativo aos efeitos citotóxicos (por exemplo, apoptóticos) da sinalização de TNFR1 ou TNFR2. Em particular, nessas modalidades, a atividade da quinase/quinase crucial pode ser (eficazmente) reduzida, por exemplo, até um nível terapeuticamente eficaz.

[00347]Como descrito acima, nesse relatório descritivo, também estão previstas modalidades nas quais uma quinase, por exemplo, uma quinase crucial (por exemplo, SIK3) nas células tumorais é inibida e, opcionalmente, em que uma ou mais outras quinases/quinases cruciais (por exemplo, SIK2 e/ou SIK1) são inibidas até uma extensão menor, por exemplo, essa outra quinase (por exemplo, SIK2 ou SIK1) de células imunes.

[00348]Também como descrito acima, nesse relatório descritivo, também estão previstas modalidades nas quais o tratamento compreende, envolve, é por ou é mediado por (por exemplo, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é administrado em uma quantidade, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz que é eficaz para) inibição de uma atividade da quinase/quinase crucial, de modo que ela seja (por exemplo, eficazmente) reduzida, por exemplo, reduzida até um nível terapeuticamente eficaz.

[00349]Em certas modalidades desse aspecto, o indivíduo pode receber a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção e/ou pode receber a administração do TNF, de uma (da) variante de TNF ou de um (do) agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2.

[00350]Nessas modalidades, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção e o TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1 ou TNFR2 pode ser exposto a (por exemplo, administrado em) uma quantidade (ou dose) eficaz, incluindo em formulações ou vias de administração, como descrito em outra parte nesse relatório descritivo. Em particular, são previstas modalidades nas quais o TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1 ou TNFR2 é encapsulado como uma formulação lipossomal ou outra nanopartícula.

[00351]Quando o TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1 ou TNFR2 é exposto/administrado e um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é exposto/administrado, e depois esse regime de tratamento combinado pode compreender modalidades nas quais essas exposições/administrações são concomitantes. Em modalidades alternativas, essas exposições/administrações podem ser sequenciais; em particular, aquelas modalidades nas quais um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é exposto/administrado antes do TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1 ou TNFR2 é exposto/administrado. Por exemplo, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser sequencialmente exposto/administrado dentro de cerca de 14 dias (por exemplo, antes) do outro componente, por exemplo, dentro de cerca de 10 dias, 7 dias, 5 dias, 2 dias ou 1 dia (por exemplo, antes) do outro componente; e incluindo ainda quando o composto (ou composição farmacêutica) pode ser sequencialmente exposto/administrado dentro de cerca de 48 horas, 24 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 horas, 30 minutos, 15 minutos ou 5 minutos (por exemplo, antes) do outro componente.

[00352]O TNF ou a variante de TNF ou agonista de TNFR1 ou TNFR2 pode ser administrado por meio de vias convencionais, por exemplo, s.c., i.v. ou i.m. e, em certas modalidades, pode ser administrado por via intratumoral ou por perfusão isolada em membro (ILP), por exemplo, perfusão hepática isolada (IHP); e/ou pode ser assim administrado (em particular, rHuTNF pode ser assim administrado) em uma dose entre cerca de 5 e 500 µg/m2/dia. Por exemplo, TNF pode ser administrado entre cerca de 25 e 250 µg/m2/dia, por exemplo, entre cerca de 50 e 150 µg/m2/dia ou entre cerca de 75 e 100 µg/m2/dia; ou em que TNF é administrado até uma MTD de cerca de 50 e 75 µg/m2/dia, quando administrado s.c., ou até uma MTD de cerca de 150 e 200 µg/m2/dia, quando administrado i.v. ou i.m. Consequentemente, particularmente nessas modalidades, TNF pode ser administrado ao indivíduo em uma dose entre cerca de 5 e 500 µg/m2/dia, em particular, entre cerca de 20 e 200 µg/m2/dia.

[00353]Em modalidades particulares, uma variante de TNF, por exemplo, uma variante de TNF que possui atividade antitumoral maior e toxicidade sistêmica menor do que rHuTNF pode ser exposta/administrada. Por exemplo, a variante de

TNF pode ser aquela selecionada do grupo que consiste em: (i) uma variante de TNF -K90R; (ii) um peptídeo direcionado ao tumor conjugado ao TNF; e (iii) um conjugado TNF- anticorpo.

[00354]Naquelas modalidades da invenção que envolve uma variante de TNF, ela pode ser uma forma variante de TNF que possui atividade citotóxica maior e toxicidade sistêmica menor.

[00355]Em outras modalidades, um agonista de TNFR1 ou TNFR2, por exemplo, o anticorpo monoclonal anti-TNFR1 htr-9 (Ferrero e cols. 2001, Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281: C1173) pode ser exposto/administrado e, em outras modalidades, linfotoxina-alfa (Etemadi e cols. 2013, FEBS J. 280: 5.283), ou uma variante desta, pode ser exposta/administrada.

[00356]Em modalidades alternativas, células envolvidas com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais) podem ser expostas a TNF (ou sinalização aumentada de TNFR1 e/ou TNFR2) por meio da administração de um agente (por exemplo, a um indivíduo que abriga essa célula) que pode levar à exposição dessas células ao TNF (por exemplo, endógeno), ou a outra molécula de disparo como, por exemplo, uma variante de TNF ou um agonista de TNFR1 ou TNFR2. Esse agente pode ser, por exemplo, um que seja capaz de induzir (por exemplo, induz) a exposição dessas células ao (por exemplo, um nível elevado de) TNF, em particular, um agente que induz a exposição dessas células aos níveis de TNF, por exemplo, a uma quantidade eficaz de TNF (por exemplo, endógeno), por exemplo, níveis de TNF plasmático ou intratumoral que são maiores do que um nível ou aqueles níveis descritos em outra parte nesse relatório descritivo.

[00357]Consequentemente, a invenção inclui aquelas modalidades nas quais o indivíduo recebe a administração de um agente que é capaz de induzir (por exemplo, induz) a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF, a uma (à) variante de TNF ou a um (ao) agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2. A invenção também inclui aquelas modalidades nas quais o indivíduo recebe a administração de um agente que é capaz de aumentar a sinalização de TNFR1 (e/ou sinalização de TNFR2), e/ou o aumentar a quantidade de TNF exposta às células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo.

[00358]Em algumas dessas modalidades, o agente é um vírus, em particular, um que foi modificado por engenharia genética para produzir uma molécula de disparo que é TNF, uma variante de TNF ou o agonista de TNFR1 ou TNFR2 (especialmente, um vírus modificado por engenharia genética para produzir TNF humano). Além disso, essas modalidades incluem aquelas nas quais esse vírus preferencialmente infecta a célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais) e/ou preferencialmente produz a molécula de disparo no contexto dessas (por exemplo, quando ele infecta essas) células. Como ficará agora evidente, a administração de um vírus desse tipo pode levar à exposição da célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo a essa molécula de disparo e, em particular, a uma quantidade eficaz dessa molécula de disparo como, por exemplo, TNF.

[00359]Consequentemente, em alguns desses métodos, o agente pode ser um vírus que é capaz de induzir (por exemplo,

induz) a exposição da célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo ao TNF, à variante de TNF ou ao agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2.

[00360]Esse vírus pode ser qualquer um que seja adequado para indução da exposição da molécula de disparo e, em particular, pode ser um vírus recombinante; por exemplo, um vírus modificado por engenharia genética para infectar células tumorais e/ou para expressar TNF (por exemplo, após infecção de uma célula tumoral). Exemplos de vírus que podem ser modificados por engenharia genética dessa forma incluem vírus oncolíticos (por exemplo, aqueles baseados em um adenovírus, HSV, vírus da vaccínia, vírus da estomatite vesicular ou vírus da doença de Newcastle), por exemplo, a injeção intratumoral de vetores adenovirais para aumentar os níveis plasmáticos de citocinas e quimiocinas pró- inflamatórias, incluindo TNF (Bernt e cols. 2005, Cancer Res. 65: 4.343). Em particular, nessas modalidades, o vírus oncolítico pode ser aquele que se baseia em um vírus de DNA descrito na Tabela 1 de Kaufman e cols. 2015 (Nature Rev. Drug Disc. 14: 642), um que se baseia em um vírus de RNA descrito na Tabela 2 de Kaufman e cols. 2015, preferivelmente, é um vírus oncolítico descrito na Tabela 3 de Kaufman e cols. 2015 como estando em experimentos clínicos.

[00361]Em outras dessas modalidades, o agente que é administrado (e que consequentemente leva à exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo a uma molécula de disparo que é TNF, uma variante de TNF ou um agonista de TNFR1 ou TNFR2) é uma célula imune. Em algumas dessas modalidades, a célula imune pode não ser um macrófago produtor de IL10, por exemplo, as células imunes podem ser uma célula imune pró-inflamatória. Em particular, nessas modalidades, a célula imune que é administrada pode ser uma célula linfoide, por exemplo, uma célula T ou uma célula natural killer (NK), por exemplo, uma célula que produz TNF.

[00362]Quando administrada como um agente nessas modalidades da invenção, a célula imune pode ser administrada por meio de transferência adotiva de células (ACT); o que significa a transferência das células imunes para dentro do indivíduo (por exemplo, por infusão ou outras técnicas de liberação). Esse processo é tipicamente realizado com o objetivo de aprimorar a funcionalidade e características imunes no indivíduo e, embora convencionalmente as células imunes transferidas terão se originado do mesmo indivíduo, elas podem alternativamente terem sido derivadas de outro indivíduo (adequado).

[00363]Quando usadas nessa modalidade da invenção, as células imunes podem ser células T extraídas do indivíduo, modificadas geneticamente e cultivadas in vitro e retornadas ao mesmo indivíduo, por exemplo, em um método terapêutico da invenção. Essa modificação genética pode incluir aquelas que aumentam a especificidade ou direcionamento da célula imune, por exemplo, o direcionamento da célula imune (por exemplo, o aumento de sua especificidade) à célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, uma célula tumoral). Por exemplo, uma célula T que é usada nessas modalidades pode ser modificada para alterar a especificidade do receptor de célula T (TCR) ou para introduzir reconhecimento do tipo anticorpo em receptores quiméricos de antígeno (CARs). Células imunes CAR, em particular, são previstas para uso nessas modalidades. Células imunes CAR são células imunes que exibem receptores modificados geneticamente, que enxertam uma especificidade arbitrária (por exemplo, para uma célula tumoral) sobre uma célula imune efetora (por exemplo, uma célula T). Tipicamente, esses receptores são usados para enxertar a especificidade de um anticorpo monoclonal sobre uma célula T; com a transferência de sua sequência codificadora facilitada por vetores retrovirais. Células T-CAR são uma terapia promissora para o câncer (Song e cols. 2015, Oncotarget. 6: 21.533): com o uso de ACT, células T são removidas de um indivíduo (tipicamente o indivíduo) e modificadas que modo que expressem receptores específicos para o câncer particular do paciente. Essas células T, que podem então reconhecer as células de câncer do indivíduo, são (re)introduzidas indivíduo, levando à exposição de TNF (por exemplo, produzido pelas células T-CAR) às células tumorais e, por conseguinte, à morte dessas células, em particular, dessas células que estão sensibilizadas a essa citotoxicidade mediada por TNF por exposição a (por exemplo, após administração ao indivíduo de) um composto (ou composição farmacêutica) da invenção. Consequentemente, particularmente nessas modalidades, as células imunes podem ser uma célula T-CAR, por exemplo, uma modificada por engenharia genética para ter especificidade aumentada para as células do indivíduo que estão envolvidas com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais).

[00364]Em modalidades alternativas, a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF (por exemplo, TNF endógeno) pode ser induzida por outros meios ou procedimentos. Consequentemente, nessas modalidades, a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo a (por exemplo, uma quantidade eficaz de) TNF pode ser induzida por (e/ou o aumento na sinalização de TNFR1 (e/ou sinalização de TNFR2) nas/das células envolvidas com o distúrbio proliferativo é induzido por) um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento que aumenta a quantidade de TNF no plasma do indivíduo e/ou no ambiente dessas células.

[00365]Em certas modalidades, essa exposição induzida ao TNF pode ser ocasionada pela administração de um imunoterapia para o câncer.

[00366]Em um exemplo, essa exposição induzida ao TNF é ocasionada por uma vacina antitumoral (por exemplo, um vacina contra o câncer). Essas vacinas contra o câncer incluem aquelas pelas quais antígenos (por exemplo, aqueles específicos para ou preferencialmente expressos por células de câncer) são introduzidos direta ou indiretamente no indivíduo de modo a provocar ou aumentar uma resposta imune (tipicamente, uma resposta imune adaptiva) no indivíduo que prevê-se que seja (mais) específica para a célula de câncer. A vacina contra o câncer pode compreender, por exemplo, vírus atenuados, em particular, para uso contra cânceres como, por exemplo, cânceres cervicais ou hepáticos que são causados por esse vírus (por exemplo, HPV ou HBV). Vacinas contra o câncer podem alternativamente representar (ou combinações de) antígenos tumorais particulares individuais (por exemplo, aqueles específicos para ou preferencialmente expressos por células de câncer), por exemplo, antígenos tumor-associados (TAAs), que são usados para imunizar o indivíduo de modo a também provocar ou aumentar a resposta imune no indivíduo.

A vacina contra o câncer pode compreender proteína recombinante que representa (por exemplo, um peptídeo do(s)) o(s) TAA(s), ou pode ser um antígeno de carboidrato específico para o tumor e, por conseguinte, é introduzido diretamente no indivíduo mediante administração.

A vacina contra o câncer pode compreender, alternativamente, um ácido nucleico (por exemplo, DNA ou mRNA) que codifica a proteína (ou peptídeo) TAA e, mediante administração da vacina de ácido nucleico no indivíduo, o TAA codificado é expresso por alvos celulares no indivíduo e, por conseguinte, é introduzido indiretamente no indivíduo.

TAAs podem ser divididos em duas categorias: antígenos tumorais compartilhados e antígenos tumorais únicos.

Antígenos compartilhados são expressos por muitos tumores.

Antígenos tumorais únicos resultam de mutações induzidas por meio de carcinógenos físicos ou químicos (também conhecidos como neoantígenos); eles são, portanto, expressos apenas por tumores individuais.

Aqueles habilitados na técnica estarão cientes de exemplos de vacinas contra o câncer em experimentos clínicos, ou aprovadas para uso, e incluem PROSTVAC (Bavarian Nordic), PROVENGE (Dendreon) e CV9104 (CureVac), bem como estão cientes de vários TAAs (incluindo neoantígenos) e abordagens para esses antígenos tumorais podem ser utilizadas em vacinas contra o câncer.

Como exemplos adicionais: (1) imunização com imunoglobulina de mieloma clonal derivada do receptor, idiotipo (Id), como um antígeno tumoral, conjugada com hemocianina keyhole limpet (KLH), demonstrou que produz quantidade substancial de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF (Foglietta e cols. 2013, Bone Marrow Transplant 48: 269); e (2) uma vacina de DNA sintético micro-consenso SynCon de antígenos WT1 induziu novas respostas, do tipo neoantígeno, que eram superiores àquelas induzidas por imunógenos de DNA de WT1 nativos, por exemplo, fortes respostas de célula T CD4 e CD8 (incluindo respostas de IFN-gama, CD107a e TNF).

[00367]Em outro exemplo, essa exposição induzida ao TNF pode ser ocasionada pela administração de um ligante (por exemplo, um anticorpo, por exemplo, um anticorpo monoclonal), por exemplo, um que se liga à superfície da célula (ou células) envolvida com o distúrbio proliferativo (por exemplo, uma célula tumoral), por exemplo, por ligação a um TAA ou a um receptor na superfície dessa célula. Receptores da superfície celular são alvos comuns para essas terapias com ligante (anticorpo) e incluem CD52 e CD20. Uma vez ligados a um antígeno de câncer, os anticorpos, por exemplo, podem induzir citotoxicidade mediada por células anticorpo-dependente, ativar o sistema complemento, ou evitar que um receptor interaja com seu ligante, todos podendo levar à morte celular. Esses ligantes que são anticorpos aprovados incluem alemtuzumab, ofatumumab e rituximab. Em certas modalidades, esses ligantes usados em combinação com um composto (ou composição farmacêutica) da invenção podem incluir aqueles que ativam células T ou outra resposta imune mediada por células. Por exemplo: (1) anticorpos monoclonais anti-CD137 podem promover dramaticamente a proliferação de células killer (CIK) induzida por citocina e expressão de TNF (Zhu e cols. 2009, Biomed Pharmacother. 63: 509); (2) um anticorpo monoclonal agonista anti-OX40 pode aumentar a resposta imune antitumoral por aumento da diferenciação de célula T (Redmond e cols. 2014, Cancer Immunol. Res. 2014, 2: 142); e (3) um anticorpo anti-ICOS que ativa células T (por exemplo, Deng e cols. 2004, Hybrid Hybridomics 23: 176).

[00368]Ainda em outro exemplo, o ligante que é administrado ao indivíduo é um que se liga a uma molécula (inibidora) do ponto de verificação imune. Por exemplo, essa molécula do ponto de verificação pode ser aquela selecionada do grupo que consiste em: A2AR, B7-H3, B7-H4, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1 (ou um de seus ligantes PD-L1 e PD-L2), TIM- 3 (ou seu ligante galectina-9), TIGIT e VISTA. Em particular, nessas modalidades, o ligante se liga a uma molécula do ponto de verificação selecionada de: CTLA-4, PD-1 e PD-L1. Em outras modalidades mais particulares, o ligante é um anticorpo selecionado do grupo que consiste em: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, BGB-A317, atezolizumab, avelumab e durvaluma; em particular um anticorpo selecionado do grupo que consiste em: ipilimumab (YERVOY), nivolumab (OPDIVO), pembrolizumab (KEYTRUDA) e atezolizumab (TECENTRIQ). Em outras modalidades, o ligante que se liga a uma molécula (inibidora) do ponto de verificação imune pode ser um peptídeo não-anticorpo, por exemplo, uma variante de PD-1 de alta-afinidade (por exemplo, Maute e cols., 2015; PNAS 112: E6506), um peptídeo que visa a molécula do ponto de verificação imune (por exemplo, AUNP-12 de Aurigene Discovery Technologies, US 2011/0318373) ou um peptídeo D que bloqueia uma interação entre a molécula do ponto de verificação imune (por exemplo, a interação PDL1-PD1 e (D) PPA-1, Chang e cols., 2015; Anyeg Chem. Int. 54: 11.760). Ainda em outras modalidades, o ligante que se liga a uma molécula (inibidora) do ponto de verificação imune pode ser uma pequena-molécula, por exemplo, o BMS-202 ou BMS-8 que visa PDL1 (Zak e cols. 2016; Oncotarget 7: 30.323), os inibidores de PDL1/D1 conhecidos como BMS-1001 ou BMS-1166 (Skalniak e cols., 2017; Oncotarget 8: 72.167), o antagonista de PDL1 e VISTA CA-170 de Curis/Aurigen que está sendo submetido a experimentos de Fase 1 (Powderly e cols., Ann. Onc. 28: Suplemento da edição 5, mdx376.007) ou CA-327 de Curis/Aurigen que visa PDL1 e TIM3.

[00369]Ainda em outras modalidades particulares, essa exposição induzida ao TNF pode ser ocasionada por radioterapia.

[00370]A radioterapia é um método de tratamento locoregional de cânceres ou tumores, usando radiação para destruir as células de câncer por bloqueio de sua habilidade para multiplicar e/ou para estimular uma reação imune contra elas (por exemplo, uma provocada como uma resposta à presença de células de câncer mortas ou moribundas). Radioterapia, no contexto da presente invenção, consiste - em particular – no uso terapêutico de radiação ionizante. A referida radioterapia e a radiação ionizante associada são aquelas comumente usadas e conhecidas por aqueles habilitados na técnica. A radioterapia inclui, em particular, o uso de radiação ionizante, por exemplo, raios-gama, raios-X e/ou radiação que emana de radioisótopos. No contexto da presente invenção, ela é mais particularmente radiação de raio-X. A radioterapia pode ser administrada em forma fracionada durante um ou mais ciclos, por exemplo, um ciclo que pode variar de 1 a 4 semanas, mais particularmente 3 semanas. O ciclo define o intervalo entre o começo e o final de um esquema de administração. Quando o ciclo dura três semanas, a radioterapia pode ser administrada ao longo de três semanas, com uma semana de intervalo entre elas. A radioterapia pode, em particular, ser administrada em uma taxa de uma irradiação diária, 5 dias em 7, pelo número de semanas desejado. A quantidade de radiação usada em radioterapia (fótons) é medida em Gray (Gy), e varia dependendo do tipo e estágio do câncer que está sendo tratado. Para casos curativos, a dose típica para um tumor epitelial sólido varia de 60 a 80 Gy, enquanto linfomas são tratados com 20 a 40 Gy.

[00371]Quando um composto (ou composição farmacêutica) da invenção é usado em tratamentos combinados junto com qualquer um desses outros procedimentos (por exemplo, do outro agente, da imunoterapia para o câncer, da vacina contra o câncer, do anticorpo ou da radioterapia, em cada caso como descrito nesse relatório descritivo), e depois esse regime de tratamento combinado pode compreender modalidades nas quais essas exposições/administrações são concomitantes. Em modalidades alternativas essas administrações podem ser sequenciais; em particular, aquelas modalidades nas quais o composto (ou composição farmacêutica) é administrado antes desse outro procedimento. Por exemplo, um composto (ou composição farmacêutica) da invenção pode ser administrado sequencialmente dentro de cerca de 14 dias (por exemplo, antes) do outro procedimento, por exemplo, dentro de cerca de 10 dias, 7 dias, 5 dias, 2 dias ou 1 dia (por exemplo, antes) do outro procedimento; e incluindo ainda quando o composto (ou composição farmacêutica) pode ser administrado sequencialmente dentro de cerca de 48 horas, 24 horas, 12 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 horas, 30 minutos, 15 minutos ou 5 minutos (por exemplo, antes) do outro procedimento.

[00372]Sem se prender a uma teoria em particular, a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção (e, dessa forma, a inibição da expressão, quantidade, função, atividade ou estabilidade de uma quinase/quinase crucial como, por exemplo, SIK3, por exemplo, em uma célula tumoral) antes da administração do TNF, variante de TNF ou agonista de TNFR1 ou TNFR2, ou antes da administração desses outros procedimentos (por exemplo, do outro agente, da imunoterapia para o câncer, da vacina contra o câncer, do anticorpo ou da radioterapia, é esperada como sendo particularmente eficaz na sensibilização das células envolvidas com o distúrbio proliferativo aos efeitos citotóxicos da resposta imune mediada por células.

[00373]Como descrito acima, as terapias existentes (ou aquelas sob experimentos clínicos) que envolvem a administração de TNF e/ou o uso de moléculas anti-TNF sofrem de certas desvantagens conhecidas; e efeitos colaterais particulares. A presente invenção fornece métodos que podem ser usados para mitigar (ou reduzir) essas desvantagens e/ou efeitos colaterais particulares.

[00374]Em um sexto aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para o aumento do índice terapêutico do tratamento com TNF em um indivíduo que está sendo tratado com ele para um distúrbio proliferativo (por exemplo, uma doença cancerosa ou um tumor), o método compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo.

[00375]Em um aspecto relacionado, a invenção está relacionada a um método para dar suporte à terapia com TNF em um indivíduo que sofre de um distúrbio proliferativo (por exemplo, uma doença cancerosa ou um tumor), o método compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo.

[00376]Em um sétimo aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para a sensibilização de um indivíduo que sofre de um distúrbio proliferativo (por exemplo, uma doença cancerosa ou tumor) a uma terapia que envolve a administração de TNF ao indivíduo, o método compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo.

[00377]O termo “sensibilização” (e semelhantes), como usado nesse relatório descritivo no contexto de um indivíduo que é sensibilizado a uma terapia (por exemplo, uma que envolve a administração de TNF), será subentendido por aqueles habilitados na técnica, e inclui o significado de que o indivíduo aumenta a suscetibilidade a um ou mais efeitos (tratamentos), em particular um efeito de eficácia, que essa terapia pode ter sobre o indivíduo. Em particular, um indivíduo que é assim sensibilizado pode, quando submetido a essa terapia, exibir uma resposta aumentada (por exemplo, mais rapidamente, até um grau de resposta maior e/ou mediante uma quantidade ou exposição menor dessa terapia) do que um indivíduo análogo que não foi assim “sensibilizado”.

[00378]Em um oitavo aspecto, e como pode ainda ser descrito, definido, reivindicado ou de algum outro modo revelado nesse relatório descritivo, a invenção está relacionada a um método para a redução do risco de (de desenvolvimento de) um distúrbio proliferativo hematológico (por exemplo, como um distúrbio secundário) em um indivíduo que está sendo tratado com um agente anti-TNF, o método compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo. Por exemplo, esse aspecto pode, alternativamente, ser considerado como um método para a prevenção de um distúrbio proliferativo hematológico (como um distúrbio secundário) em um indivíduo que está sendo tratado com um agente anti-TNF, o método compreendendo a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção ao indivíduo.

[00379]Esse aspecto da invenção se baseia na observação, como descrito acima, de que há relatos de pacientes que recebem biológicos anti-TNF que desenvolvem linfomas e outras malignidades hematológicas. Na verdade, esse distúrbios são tipicamente descritos em folhetos informativos/informação de prescrição como efeitos colaterais possíveis (mas raros) do tratamento com agentes anti-TNF. Como uma consequência direta do aumento percebido em malignidades hematológicas e do uso muito difundido desses e de outros agentes imunossupressores, a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) de tumores agora inclui a categoria “doença linfoproliferativa iatrogênica associada à imunodeficiência”.

[00380]Portanto, tipicamente nesses aspectos, o indivíduo que está sendo tratado com o agente anti-TNF para uma indicação diferente de um distúrbio proliferativo e, particularmente nessas modalidades, o indivíduo, mediante início do tratamento anti-TNF, não sofre de um distúrbio proliferativo hematológico. Na verdade, tipicamente o indivíduo sofreria de, e/ou está sendo tratado com o agente anti-TNF para um distúrbio autoimune; preferivelmente um distúrbio autoimune selecionado do grupo que consiste em: artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, psoríase em placas, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, hidradenite supurativa e asma refratária; por exemplo, um selecionada do grupo que consiste em: artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, psoríase em placas e doença de Crohn e, em particular, artrite reumatoide.

[00381]Em certas modalidades, o agente anti-TNF é um selecionado de uma lista que consiste em: infliximab, adalimumab, golimumab, humicade, etanercept, onercept e certolizumab pegol, em particular, infliximab ou humicade.

[00382]Em certas modalidades, o distúrbio proliferativo de malignidades hematológicas pode ser uma doença linfoproliferativa, em particular, uma doença linfoproliferativa iatrogênica associada à imunodeficiência.

[00383]Em certas modalidades desses sexto a oitavo aspectos, o efeito (tratamento) (por exemplo, o aumento no índice terapêutico, sensibilização de um indivíduo ou redução do risco) é mediado por (por exemplo, o tratamento compreende, é por, é mediado por ou envolve): (i) inibição de uma quinase (por exemplo, uma quinase crucial como, por exemplo, SIK3) (por exemplo, pela inibição da função e/ou atividade de SIK3 fosforilada), em particular, por inibição dessa quinase (por exemplo, uma quinase crucial) em células envolvidas com o distúrbio proliferativo; e/ou (ii) sensibilização dessas células aos efeitos de morte (apoptótica/citotóxica) de TNF. Em modalidades adicionais, o efeito (tratamento) pode não ser mediado por (por exemplo, o tratamento pode não compreender ou envolver) a inibição de uma ou mais outras quinases cruciais (por exemplo, ABL1 e/ou SRC, ou SIK2 e/ou SIK1), em particular, não mediado por (por exemplo, o tratamento não compreende ou envolve) a inibição de uma ou mais outras quinases cruciais (por exemplo, SIK2 e/ou SIK1 (e/ou SIK3) em células imunes. Testagem pré-clínica e clínica

[00384]Em certas modalidades, o indivíduo é um voluntário humano; por exemplo, um que escolheu (por exemplo, consentiu) receber a administração de um composto (ou composição farmacêutica) da invenção para um experimento clínico ou outro uso experimental do composto. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal de laboratório, em particular, um animal selecionado do grupo que consiste em: camundongo, rato, coelho, porco e macaco.

[00385]Nessas modalidades (por exemplo, tratamento experimental), vários desses indivíduos podem ser tratados; em particular, 5 ou mais indivíduos, por exemplo, entre cerca de 5 e 20, 10 e 50, 25 e 200, ou 75 e 250 indivíduos, ou mais do que cerca de 250 indivíduos.

[00386]Esses tratamentos experimentais (ou experimento clínico) podem compreender: (i) a administração a pelo menos um desses indivíduos de uma dosagem de um composto da invenção e/ou uma formulação de uma composição farmacêutica da invenção; e (ii) a administração a pelo menos outro desses indivíduos de uma dosagem diferente do composto e/ou uma formulação diferente da composição farmacêutica.

[00387]Em outras dessas modalidades, esses tratamentos experimentais (ou experimento clínico) podem compreender: (i) a administração a pelo menos um desses indivíduos de uma dosagem de um composto da invenção e/ou uma formulação da composição farmacêutica da invenção; e (ii) a administração a pelo menos outro desses indivíduos de: (a) um placebo; ou (b) da dosagem do composto e/ou da formulação da composição farmacêutica do(s) indivíduo(s) de (i), bem como um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento adicional.

[00388]O termo “placebo” é como reconhecido na técnica, e inclui uma substância ou tratamento sem valor terapêutico planejado. Nessas modalidades, o placebo pode ser feito para ser semelhante à outra administração, de modo que funcione como um controle, por exemplo, em um experimento cego.

[00389]Em algumas dessas modalidades, esse tratamento experimental (ou experimento clínico) é planejado especificamente para a investigação e/ou determinação de uma dosagem terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e/ou para a identificação de uma formulação terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Diagnóstico

[00390]Em um nono aspecto, a invenção está relacionada a um método de diagnóstico e tratamento de uma doença, distúrbio ou condição caracterizado pela presença de uma quantidade de, e/ou caracterizado por expressão ou atividade (por exemplo, aberrante) de um ou mais biomarcadores aplicáveis (por exemplo, uma quinase) em um indivíduo, por exemplo, um paciente humano, que compreende: • detecção de um ou mais desses biomarcadores aplicáveis em uma amostra biológica do referido indivíduo diagnosticando, dessa forma, se o indivíduo sofre (ou se é provável que sofra) dessa doença, distúrbio ou condição; e • administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção (e/ou uma composição farmacêutica que compreende esse composto) ao indivíduo assim diagnosticado, em particular, a prática de um método de tratamento da invenção no indivíduo.

[00391]Em uma dessas modalidades, a doença, distúrbio ou condição é um distúrbio proliferativo, por exemplo, um revelado em outra parte nesse relatório descritivo (por exemplo, um tumor ou câncer).

[00392]O termo “biomarcador aplicável” significa qualquer um (ou mais) dos genes expressos pela célula envolvida com o distúrbio proliferativo que estão envolvidas na resistência celular (por exemplo, mediada por quinase/quinase crucial) contra uma resposta imune (por exemplo, uma resposta imune mediada por células, por exemplo, TNF). Esses genes incluem: (X) uma ou mais quinases, em particular, uma ou mais quinases cruciais como descritas nesse relatório descritivo, por exemplo, SIK1, SIK2, SIK3, ABL1 (BCR-ABL), SRC, FLT3, KIT, YES, LYN, FYN e LCK; em particular, ABL1 (BCR-ABL), ABL1 (BCR-ABL) e FLT3 e, em particular, SIK3 fosforilada; (Y) um mutante de uma quinase, por exemplo, uma ABL1 quinase mutante (por exemplo, BCR-ABL) ou um mutante de KIT quinase; e/ou (Z) um ou mais de (a) a (f) abaixo): (a) TNFR1 (ou TNFR2), por exemplo, a presença (ou uma quantidade de) ou expressão e/ou atividade de TNFR1 (ou TNFR2), em particular, TNFR1; (b) LKB1, por exemplo, a presença (ou uma quantidade de) ou expressão e/ou atividade de LKB1, em particular, quantidade ou atividade aumentada de LKB1 ou pLKB1; (c) uma ou mais HDACs classe II (por exemplo, IIa), por exemplo, HDAC4, por exemplo, a presença de (ou uma quantidade de) ou expressão e/ou atividade dessa HDAC, em particular, quantidade ou atividade aumentada dessa HDAC ou pHDAC, especialmente no citoplasma de células do tumor; (d) Expressão de NF-kappa-B, em particular, expressão constitutiva de NF-kappa-B; (e) NF-kappa-B, por exemplo, a presença (ou uma quantidade de) ou expressão e/ou atividade de NF-kappa-B, em particular, quantidade ou atividade aumentada de NF-kappa-B ou NF-kappa-B acetilada, especialmente no núcleo de células do tumor; e/ou (f) um ou mais genes antiapoptóticos, por exemplo, a presença (ou uma quantidade de) ou expressão e/ou atividade de um ou mais genes antiapoptóticos, em particular, um ou mais desses genes sob controle transcricional por NF-kappa- B.

[00393]Em certas modalidades, o biomarcador aplicável é uma ou mais quinases cruciais selecionadas da lista que consiste em: EPHA2, EPHA4, CSF1-R, HCK, ACK1; e/ou PDGFR- alfa, TGFB-R1, B-RAF e/ou p38-beta; e/ou ACV-R1 e/ou BMPR1A; e/ou RET; e/ou NEK11, WEE1 e/ou WNK2; e/ou Aurora-A e/ou Aurora-B; e/ou TBK1.

[00394]Modalidades adicionais da etapa de administração (ou de tratamento) desse método de diagnóstico e tratamento são descritas em mais detalhes em outra parte; bem como o são modalidades particulares dos métodos da etapa de detecção, determinação ou diagnóstico do método desse método. Particularmente, essas modalidades incluem aquelas nas quais a quantidade de um composto (e/ou composição farmacêutica) da invenção administrado ao indivíduo está correlacionada com a concentração plasmática ou intratumoral de TNF (no indivíduo), em que uma quantidade (ou dose) maior do composto (e/ou composição farmacêutica) administrado a esse indivíduo naqueles casos de uma concentração plasmática ou intratumoral maior de TNF.

[00395]Em certas modalidades, uma amostra biológica (preferivelmente) compreenderá células ou tecido do indivíduo, ou um extrato dessas células ou tecido, em particular, quando essas células são aquelas (normalmente, tipicamente; ou no caso ou um indivíduo específico como suspeito de estarem) envolvidas com o distúrbio proliferativo (por exemplo, células tumorais, por exemplo, células de um tumor sólido). O tumor ou célula deste, pode ser aquele de, ou derivado de, um dos tumores descritos em outra parte nesse relatório descritivo.

[00396]Em modalidades particulares desse aspecto, o método também compreenderá uma etapa de: • fornecimento (por exemplo, por obtenção) da amostra biológica do indivíduo, em particular, quando essa etapa é realizada antes da etapa de detecção.

[00397]Em modalidades particulares, esses métodos de detecção e/ou de determinação podem ser praticados como um método de diagnóstico, por exemplo, um método para diagnosticar se um indivíduo mamífero (por exemplo, um indivíduo ou paciente humano) possui uma doença, distúrbio ou condição, em particular (a presença de) um distúrbio proliferativo como, por exemplo, um câncer ou tumor (ou possui um risco de desenvolvimento dessa doença, distúrbio ou condição) que está associado com resistência celular contra uma resposta imune mediada por células e/ou que está associado com expressão ou atividade (por exemplo, aberrante) do biomarcador aplicável (por exemplo, SIK3); em particular, um tumor (sólido), por exemplo, um que possui resistência celular contra uma resposta imune mediada por células.

[00398]Em certas modalidades desses métodos de detecção, determinação e/ou diagnóstico, a resistência celular contra uma resposta imune mediada por células é resistência celular contra uma resposta imune mediada por células T, em particular, resistência celular ao efeito de morte (apoptótica/citotóxica) de TNF e/ou de sinalização de TNFR1 ou TNFR2.

[00399]Consequentemente, modalidades particulares desses métodos de detecção e/ou diagnóstico também podem compreender uma etapa de determinação da presença ou quantidade de TNF na amostra, em que a presença de (ou uma quantidade de) TNF na amostra indica um/o distúrbio proliferativo (ou um/o risco de desenvolvimento de um distúrbio proliferativo) que está associado com resistência celular contra a resposta imune mediada por células, e/ou associado com expressão ou atividade (aberrante) da quinase (por exemplo, SIK3), no indivíduo. Em particular, nessas modalidades, a quantidade de TNF na amostra é determinada qualitativamente. De preferência, o indivíduo é distinguido como tendo: (i) uma concentração plasmática de TNF maior do que cerca de 2 pg/ml ou 5 pg/ml em uma amostra de plasma do indivíduo; e/ou (ii) uma concentração intratumoral de TNF maior do que cerca de 0,5 pg/ml ou 1 pg/ml de uma amostra de tecido do indivíduo, indica a presença do distúrbio proliferativo ou de um risco de desenvolvimento do distúrbio proliferativo que está associado com resistência celular contra a resposta imune mediada por células, e/ou associado com expressão ou atividade da quinase (por exemplo, SIK3), no indivíduo.

[00400]Metodologias para determinar a presença ou quantidade de TNF em uma amostra são descritas em outra parte nesse relatório descritivo (em particular, detecção quantitativa de TNF com o uso de ensaios ELISA como, por exemplo, um Imunoensaio para TNF-alfa Quantitkine; bem como são descritas as quantidades de TNF que, se forem excedidas pelo TNF presente na amostra, indicam um distúrbio proliferativo associado com resistência celular contra a resposta imune mediada por células, e/ou associado com expressão ou atividade (aberrante) da quinase (por exemplo, SIK3), no indivíduo.

[00401]Em certas modalidades, a amostra biológica é uma obtida de um indivíduo mamífero como, por exemplo, um paciente humano. O termo “amostra biológica” é usada em seu sentido mais amplo e pode se referir a uma amostra corpórea obtida do indivíduo (por exemplo, um paciente humano). Por exemplo, a amostra biológica pode incluir uma amostra clínica, ou seja, uma amostra derivada de um indivíduo. Essas amostras podem incluir, sem limitação: líquidos corporais periféricos, que podem ou não conter células, por exemplo,

sangue, urina, plasma, muco, suco pancreático biliar, líquido sobrenadante e soro; tecido ou amostras de biópsia com agulha fina; amostras ou cortes de biópsia tumoral (ou células desta), e amostras de arquivo com diagnóstico, tratamento e/ou história de desfecho conhecidos. As amostras biológicas também incluem cortes de tecidos, por exemplo, cortes congelados retirados para fins histológicos. O termo “amostra biológica” também pode englobar qualquer material derivado por processamento da amostra. Materiais derivados podem incluir, sem limitação, células (ou sua prole) isoladas da amostra biológica, ácidos nucleicos e/ou proteínas extraídas da amostra. O processamento da amostra biológica pode envolver um ou mais de: filtração, destilação, extração, amplificação, concentração, fixação, inativação de componentes interferentes, adição de reagentes e semelhantes.

[00402]Em algumas modalidades, esses métodos de detecção, determinação e/ou diagnóstico podem consistir em um método implementado por computador, ou um que é assistido ou suportado por um computador. Em algumas modalidades, informação que reflete a presença ou uma quantidade do biomarcador aplicável (por exemplo, uma quinase crucial como, por exemplo, ABL1/BCR-ABL, SRC e/ou SIK3) a ser determinado (ou atividade deste) em uma amostra é obtida por pelo menos um processador, e/ou informação que reflete a presença ou uma quantidade desse marcador (ou atividade deste) em uma amostra é fornecida em formato legível pelo usuário por outro processador. Os (um ou mais) processadores podem ser acoplados à memória de acesso aleatório que opera sob o controle ou em conjunto com um sistema operacional de computador. Os processadores podem ser incluídos em um ou mais servidores, clusters, ou outros computadores ou recursos de hardware, ou podem ser implementados com o uso de recursos baseados na nuvem. O sistema operacional pode ser, por exemplo, uma distribuição do sistema operacional Linux™, o sistema operacional Unix™, ou outro sistema operacional ou plataforma de fonte aberta ou proprietária. Processadores podem se comunicar com dispositivos de armazenamento de dados, por exemplo, um banco de dados armazenado em um disco rígido ou arranjo de discos, para acessar ou armazenar instruções de programas e outros dados. Processadores podem ainda se comunicar por meio de uma interface de rede, que, por sua vez, pode se comunicar por meio das (uma ou mais) redes, por exemplo, pela Internet ou outras redes públicas ou privadas, de modo que uma consulta ou outra solicitação possa ser recebida de um cliente, ou outro dispositivo ou serviço. Em algumas modalidades, o método implementado por computador de detecção da presença ou de uma quantidade do biomarcador aplicável (ou atividade deste) em uma amostra é fornecido como um kit.

[00403]Esses métodos de detecção, determinação e/ou diagnóstico podem ser realizados como um método in vitro (por exemplo, ex vivo), e podem ser praticados, por exemplo, com o uso do kit da presente invenção (ou componentes deste). Um método in vitro pode usar, envolver ou ser praticado em linhagens de células imortalizadas (por exemplo, aquelas replicadas, cultivadas ou mantidas indefinidamente fora do corpo de um animal ou humano), ou ele pode usar, envolver ou ser praticado in vitro com o uso de células (por exemplo, células primárias) diretamente ou recém-obtidas do corpo de um animal ou humano (por exemplo, praticado como um chamado método “ex vivo”).

[00404]Em algumas modalidades desses métodos de detecção, determinação e/ou diagnóstico, a amostra biológica é uma amostra de tecido do indivíduo, por exemplo, uma amostra de um tumor ou um câncer do indivíduo. Como descrito acima, essa amostra de tecido pode ser uma amostra de biópsia do tumor ou de um câncer como, por exemplo, uma amostra de biópsia por agulha, ou um corte de biópsia tumoral ou uma amostra arquivada desta. Essa amostra de tecido pode compreender células vivas, mortas ou fixadas, por exemplo, do tumor ou de um câncer, e essas células podem ser suspeitas de expressar (por exemplo, aberrantemente ou localizada) o biomarcador aplicável a ser determinado.

[00405]Em algumas modalidades, o método de determinação e/ou diagnóstico da invenção pode compreender, por exemplo, em uma etapa adicional, a comparação da quantidade (ou da atividade) detectada do (por exemplo, proteína ou mRNA do) biomarcador aplicável (por exemplo, a quinase/quinase crucial como, por exemplo, SIK3 e, em particular, SIK3 fosforilada) com um valor-padrão ou um valor de corte; em que uma quantidade detectada maior do que o valor-padrão ou de corte indica um fenótipo (ou um risco de desenvolvimento de um fenótipo) que está associado com resistência celular contra a resposta imune mediada por células no indivíduo e/ou está associado com expressão ou atividade (aberrante) da quinase/quinase crucial (por exemplo, SIK3) no indivíduo. Esse valor-padrão ou de corte pode ser determinado pelo uso de um ensaio de controle, ou pode ser predeterminado de um ou mais valores obtidos de um estudo ou de diversas amostras que possuem fenótipos conhecidos. Por exemplo, um valor de corte para um teste diagnóstico pode ser determinado pela análise de amostras retiradas de pacientes no contexto de um estudo clínico controlado, e determinação de um valor de corte dependendo da sensibilidade e/ou especificidade desejada (ou obtida) do teste.

[00406]O biomarcador aplicável, em certas modalidades, pode ser detectado por detecção de proteína do biomarcador aplicável, ou por detecção de mRNA que codifica proteína do biomarcador aplicável. Métodos para detectar proteínas (por exemplo, detecção de anticorpo, em particular, por imunoistoquímica) e mRNA (por exemplo, por hibridização, qPCR ou sequenciamento) são bem conhecidos.

[00407]Exemplos de métodos úteis na detecção do (por exemplo, da presença ou ausência do, ou uma quantidade do) biomarcador aplicável (por exemplo, da quinase/quinase crucial, por exemplo, SIK3 e, em particular, SIK3 fosforilada) incluem imunoensaios, por exemplo, o ensaio imunoabsorvente ligado à enzima (ELISA) e o radioimunoensaio (RIA), que empregam uma proteína de ligação ao antígeno (“ABP”) como, por exemplo, um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno deste, que se liga especificamente a esse biomarcador aplicável. Intermediários, síntese, fabricação e outros aspectos

[00408]Os compostos revelados nesse relatório descritivo podem ser preparados como descrito abaixo ou preparados por métodos análogos a estes, que são prontamente conhecidos e disponíveis por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica.

[00409]Em um décimo aspecto, a invenção está relacionada ao uso de um composto (por exemplo, um intermediário) para preparar um composto da invenção (por exemplo, para preparar um composto de fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), ou um solvato, sal (em particular, um sal farmaceuticamente aceitável), N-óxido (em particular, um N-óxido de R1a e/ou R6), complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada, pró- fármaco (em particular, um pró-fármaco que possui a fórmula (IXa), (IXb) (IXc) ou (IXd) e/ou que possui pelo menos um grupo hidroxil derivatizado, como especificado acima, ou um solvato, sal, N-óxido, complexo, polimorfo, forma cristalina, mistura racêmica, diastereômero, enantiômero, tautômero, confôrmero, forma isotopicamente marcada ou combinação destes), ou combinação destes), em que o composto (por exemplo, o intermediário) compreende uma subestrutura de R6 ou R1a, ou compreende a seguinte subestrutura: em que, R6, R1a, A e B são como definidos em qualquer lugar nesse relatório descritivo.

[00410]Em particular, nessas modalidades, o composto (por exemplo, o intermediário) não é o composto B3.

[00411]Em um tipo dessa modalidade, o composto (por exemplo, o intermediário) é 2-bromo-4-cloropiridin-3-amina (Composto IaB3) ou é 4-cloro-2-metilpiridin-3-amina (Composto IbB3).

[00412]Em outra modalidade desse tipo, o composto (por exemplo, o intermediário) é selecionado da lista que consiste em: 2,4-dimetilpiridin-3-amina, 3-metilpiridin-2-amina, 4-

bromo-2-metilpiridin-3-amina, 3-cloro-5-metilpiridin-4- amina, 3,5-dimetilpiridin-4-amina, 2-metilpiridin-3-amina, 2-cloro-4-metiltiofen-3-amina, 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- amina, 3,5-dimetilisoxazol-4-amina, quinuclidina-3-amina e 2-etil-4-metilpiridin-3-amina.

[00413]Em outra modalidade desse tipo, o composto (por exemplo, o intermediário) é selecionado do grupo que consiste em um composto (por exemplo, um intermediário) que possui uma estrutura de fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII), em que R1a é um grupo abandonador, por exemplo, um halogênio, preferivelmente Cl.

[00414]Em um aspecto relacionado, a invenção também está relacionada a (à composição de matéria de) um composto (por exemplo, um intermediário) que é 2-bromo-4-cloropiridin-3- amina ou 4-cloro-2-metilpiridin-3-amina, em particular em que esse composto (por exemplo, o intermediário) está em uma quantidade maior do que cerca de 1g ou 10 g, por exemplo, maior do que cerca de 100 g, e/ou está em forma purificada (por exemplo, como definido em outra parte nesse relatório descritivo).

[00415]Em um décimo primeiro aspecto, a invenção está relacionada a um método para a preparação de um composto da invenção (por exemplo, um composto de fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII)) que está em uma forma (por exemplo, substancialmente) purificada, o método compreendendo as etapas de: • fornecimento do composto (por exemplo, C2, C, C7, C8, C9 ou C12) misturado com uma ou mais impurezas; e • remoção de pelo menos uma fração das impurezas da mistura.

[00416]Em certas modalidades desse aspecto, métodos adequados para remover uma fração das impurezas são bem conhecidos e incluem, por exemplo, cromatografia em coluna, precipitação seletiva, trituração e eluição de impurezas com um solvente adequado no qual o composto desejado não é solúvel etc.

[00417]A fração de impurezas removida pode ser tal que o composto é preparado em forma substancialmente pura; ou seja, por exemplo, em uma percentagem de pureza como descrito acima.

[00418]Em outras modalidades, a mistura é fornecida por síntese de uma forma impura do composto.

[00419]Em um décimo segundo aspecto, a invenção também está relacionada a um método para fabricação uma composição farmacêutica que compreende a etapa de formulação de um composto da invenção (por exemplo, um composto de fórmula (I), (Ia), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) ou (VIII)) junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, uma descrito em outra parte nesse relatório descritivo, por exemplo, um estabilizante de carreador farmaceuticamente aceitável).

[00420]Em um aspecto dessas modalidades, a composição farmacêutica é fabricada em uma quantidade que é maior do que cerca de 10 g; por exemplo, maior do que cerca de 100 g e, adequadamente, maior do que cerca de 1 kg (ou maior do que 10 kg).

[00421]Em uma modalidade desse aspecto, a composição farmacêutica é fabricada em forma de dose unitária.

[00422]Em algumas dessas modalidades, a composição farmacêutica é formada como um comprimido, drágea ou cápsula;

em particular como um comprimido ou cápsula.

[00423]Em um aspecto adicional dessas modalidades, a composição farmacêutica é formada como um comprimido revestido por película, ou como uma drágea revestida por película. Por exemplo, o método pode compreender uma etapa adicional de revestimento de um comprimido ou drágea com uma película, em particular, com um revestimento por película eficaz para produtos farmacêuticos.

[00424]Em um décimo terceiro aspecto, a invenção também está relacionada a um método de preparação de uma embalagem farmacêutica, que compreende as etapas: • inserção na embalagem de uma composição farmacêutica da invenção formando, dessa forma, uma embalagem contendo a composição farmacêutica; e, opcionalmente, • inserção na embalagem de um folheto que descreve informação de prescrição para a composição farmacêutica.

[00425]Em uma dessas modalidades, a composição farmacêutica está em forma farmacêutica acabada; por exemplo, está na forma que seria administrada (ou finalmente preparada para ser administrada) a um indivíduo.

[00426]A embalagem pode ser uma embalagem primária e/ou secundária. Por exemplo, a embalagem primária pode ser um frasco de vidro ou uma cartela em blister. Uma embalagem secundária típica (mas não-limitante) pode ser uma caixa ou papelão, que, em certas modalidades, pode ser comercializada com o nome, potência e/ou marca registrada da composição farmacêutica que ela contém.

[00427]A embalagem pode ainda compreender um folheto ou outra informação. Em particular, que descreve (para o paciente e/ou para o médico que administra) informação ou detalhes relevantes sobre a composição farmacêutica contida na embalagem, por exemplo, como administrar, dosagens recomendadas, informação dobre segurança e/ou efeitos colaterais.

[00428]Em um décimo quarto aspecto, a invenção também está relacionada a uma embalagem farmacêutica que contém uma composição farmacêutica da invenção; preferivelmente, em que a composição farmacêutica está em forma farmacêutica acabada. Em certas modalidades desse aspecto, a embalagem farmacêutica pode ainda conter um folheto que descreve informação de prescrição para a composição farmacêutica.

[00429]Em um décimo quinto aspecto, a invenção também está relacionada a um método de liberação de uma composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica da invenção de uma primeira localização para uma segunda localização, o método compreendendo as etapas de: • recepção em uma primeira localização de uma solicitação de uma segunda localização para a liberação de uma quantidade da composição farmacêutica ou da embalagem farmacêutica; e • liberação de pelo menos uma porção da (preferivelmente, toda a) quantidade solicitada da primeira localização para a segunda localização em uma ou mais liberações, em que a primeira localização e a segunda localização são separadas por uma distância maior do que cerca de 10 m, e uma ou mais das liberações são transportadas por pelo menos parte da distância entre a primeira localização até a segunda localização por transportadores sobre rodas.

[00430]Em modalidades desse aspecto, as solicitações podem ser enviadas, transmitidas e/ou recebidas por métodos eletrônicos, por exemplo, telefone, e-mail ou outra mensagem ou sinal de computador.

[00431]A distância entre as duas localizações é maior do que cerca de 10 m, por exemplo, maior do que cerca de 100 m ou maior do que cerca de 1 km. Em modalidades particulares, a distância entre a primeira localização e a segunda localização é maior do que cerca de 10 km, por exemplo, maior do que cerca de 100 km ou 1.000 km.

[00432]Uma unidade técnica, que é um transportador sobre rodas, é usada para transportar a composição farmacêutica ou a embalagem farmacêutica por pelo menos uma porção da distância entre as duas localizações. Por exemplo, para uma distância curta, a composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica pode ser primeiro carregada a pé de uma prateleira de armazenamento, e depois colocada em um carrinho sobre rodas para transportar para outra sala ou parte de um hospital.

[00433]Em outras modalidades, o transportador sobre rodas pode ser um veículo (por exemplo, uma van ou caminhonete) que transporta a composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica, por exemplo, até distâncias mais longas. Por exemplo, uma van pode ser usada para transportar a composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica entre localizações que estão mais do que cerca de 10 km distantes. Alternativamente, uma bicicleta (ou bicicleta motorizada) pode ser usada para transportar a composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica entre localizações que estão menos do que cerca de 10 km distantes. No entanto, até mesmo se a composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica é transportada por distâncias mais longas (por exemplo, de um país ou continente para outro), por exemplo, maiores do que cerca de 100 km, e são conduzidas por boa parte dessa distância, por exemplo, por avião ou navio, então seria previsto que a composição farmacêutica ou embalagem farmacêutica ainda seria transportada até o aeroporto ou porto de embarque (e/ou do aeroporto ou porto) por um transportador sobre rodas como, por exemplo, van ou caminhonete, ou no porto ou aeroporto em um recipiente de envio em um reboque.

[00434]Em vista do exposto acima, será observado que a presente invenção também está relacionada às seguintes modalidades discriminadas:

1. Um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de quinase da fórmula: (I) e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes; em que: R1a é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-

2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros, heterociclil de 3 a 7 membros, -O(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -O(CH2)0-2(C6-10 aril), -O(CH2)0-2(heteroaril de 3 a 7 membros), -O(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), - NH(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -NH(CH2)0-2(C6-10 aril), -NH(CH2)0- 2(heteroaril de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1- 6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), - N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz- 2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, metil, etil, -OCH3, -SCH3 e -NH2-z(CH3)z; R2 é H; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13),

-N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-

2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R4 é H; R5 é -L-R6; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno e -(CH2)m- [Y-(CH2)n]o-, em que m é um número inteiro entre 1 e 6, n é um número inteiro entre 0 e 3, o é um número inteiro entre 1 e 3, em que se n é 0, então o é 1; Y é selecionado independentemente de O, S e -N(R13)-; e cada um dos grupos C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -(CH2)m- e -(CH2)n- é opcionalmente substituído com um ou dois R30 selecionados independentemente; R6 é heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente; R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-

2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), - N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), - P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NR8 e C(R9)2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R9 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; X é selecionado independentemente do grupo que consiste em O, S e N(R14); E é O ou S; B é N ou CR1d; R1d é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13),

-N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-

2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R11 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R12 e R13 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, ou R12 e R13 podem se unir juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar o grupo -N=CR15R16, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R14 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -OR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R15 e R16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil,

cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -NHyR202-y, ou R15 e R16 podem se unir juntos com o átomo ao qual estão anexados para formar um anel que é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; y é um número inteiro de 0 a 2; R20 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; e R30 é um substituinte de 1º nível e é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, heterociclil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR71, - N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, - NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, - C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, e -X1C(=X1)X1R71, e/ou quaisquer dois R30 que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil podem se unir juntos para formar =X1, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil sendo um substituinte de 1º nível é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de 2º nível, em que o referido substituinte de 2º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 3 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), - N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), - OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, e - X2C(=X2)X2R81, e/ou quaisquer dois substituintes de 2º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil sendo um substituinte de 1º nível podem se unir juntos para formar =X2, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 3 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros é um substituinte de 2º nível que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de 3º nível, em que o referido substituinte de 3º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), - OCF3, -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil, e/ou quaisquer dois substituintes de 3º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil de 3 a 14 membros sendo um substituinte de 2º nível podem se unir juntos para formar =O, =S, =NH ou =N(C1-

3 alquil); em que: cada um de R71, R72 e R73 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; cada um de R81, R82 e R83 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros, em que cada um dos grupos C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -

NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), - S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; e cada um de X1 e X2 é selecionado independentemente de O, S e N(R84), em que R84 é H ou C1-3 alquil; desde que: (1) quando R1a é 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il ou Cl; R1b é H; R1c é metil; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 4-cloro-2-metilpiridin-3-il; (2) quando R1a é metóxi; R1b é H; R1c é metóxi; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 2,2- diflúor-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-il; (3) quando R3 é H; A é S; L é uma ligação; R6 é 1-metil- 4-piperidinil; R1b é H; B é N; E é O; e (i) R1a é metil; então R1c não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il; ou (ii) R1c é metil; então R1a não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il ou N-terc- butoxicarbonilpiperidin-3-il; (4) quando E é O; B é CR1d e R1d é H, F, Cl ou Br, então R1a não é H; e (5) quando R1a é metil; cada um de R1b e R1c é H; B é CH; E é O; A é S; e R3 é metil; então R5 não é 1,3-benzodioxol- 5-ilmetil, 2-furanilmetil, 1,3-benzodioxol-5-il, 2-(2- tienil)etil, 2-(4-morfolinil)etil, 2-(2-piridinil)etil, 2-

piridinilmetil ou tetrahidro-2-furanilmetil.

[00435]2. O composto do item 1, em que R6 é um heteroaril de 3 a 10 membros ou um heterociclil de 3 a 10 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00436]3. O composto do item 1 ou 2, em que R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00437]4. O composto de qualquer um dos itens 1-3, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros, um heterociclil monocíclico de 4 a 6 membros, um heteroaril bicíclico de 7 a 9 membros e um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00438]5. O composto de qualquer um dos itens 1-4, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em piridinil, tienil, piridazinil, furanil, pirrolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, imidazoimidazolil, indolil, naftiridinil, tienopiridinil, tetrahidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, azetidinil, azabicicloheptanil, azabiciclooctanil, azapentaciclooctanil, piperazinil, morfolinil e tetrahidrotiofenil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, preferivelmente R6 é selecionado do grupo que consiste em piridinil, tienil, pirazolil, isoxazolil, pirrolil, piperidinil, pirrolidinil, azetidinil e azabiciclooctanil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00439]5a. O composto de qualquer um dos itens 1-4, em que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00440]5b. O composto de qualquer um dos itens 1-4, em que R6 é um heterociclil bicíclico de 7 a 9 membros opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00441]6. O composto de qualquer um dos itens 1-5b, em que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, halogênio, -CN, -O(C1-6 alquil), -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)1- 2(C1-6 alquil), -NHS(O)1-2O(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil) e -OC(=O)(C1-6 alquil), e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00442]7. O composto de qualquer um dos itens 1-6, em que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CN, -O(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00443]7a. O composto de qualquer um dos itens 1-7, em que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio e C1-2 alquil, em que o grupo C1-2 alquil é opcionalmente substituído com um, dois ou três R30 selecionado independentemente.

[00444]7b. O composto de qualquer um dos itens 1-7a, em que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em Cl, Br e metil.

[00445]8. O composto de qualquer um dos itens 1-7b, em que um grupo R7 está ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00446]9. O composto de qualquer um dos itens 1-8, em que R6 é selecionado das seguintes fórmulas: em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00447]10. O composto de qualquer um dos itens 1-8, em que R6 é selecionado das seguintes fórmulas: em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00448]11. O composto de qualquer um dos itens 1-8, em que R6 é selecionado das seguintes fórmulas:

em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00449]12. O composto de qualquer um dos itens 1-11, em que L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno e -(CH2)m-[Y- (CH2)n]o-, em que m é 1, 2 ou 3, n é 0, 1 ou 2, o é 1, 2 ou 3, em que se n é 0, então o é 1; Y é selecionado independentemente de O, S e NH, em que cada um dos grupos C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -(CH2)m- e -(CH2)n- é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00450]13. O composto de qualquer um dos itens 1-12, em que L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1 alquileno, opcionalmente substituído com um R30; C2 alquileno (em particular, 1,2-etileno ou 1,1-etileno), opcionalmente substituído com um R30; C3 alquileno (em particular, trimetileno), opcionalmente substituído com um R30; C4 alquileno (em particular, tetrametileno ou 2,4-butandiil), opcionalmente substituído com um R30; -(CH2)mO-; e -(CH2)mNH- , em que m é 1, 2 ou 3.

[00451]14. O composto de qualquer um dos itens 1-13, em que L é uma ligação.

[00452]15. O composto de qualquer um dos itens 1-14, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em alquil, -O(alquil), -S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2, e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00453]16. O composto de qualquer um dos itens 1-15, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, e heterociclil de 3 a 7 membros, em que o grupo heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, -C(=O)(C1-3 alquil), - (CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4- metil-piperazinil, 4-(2-hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00454]17. O composto de qualquer um dos itens 1-16, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil, em que cada um dos grupos piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2- hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2- (metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, -C(=O)(C1-3 alquil), - (CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4- metil-piperazinil, 4-(2-hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00455]18. O composto de qualquer um dos itens 1-17, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em -NH(C1-3 alquil) piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o grupo piperazinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em 2-hidroxietil, metil, -CH2COOH e -C(=O)CH3; o grupo piperidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -NH2 e 4-metilpiperazinil; o pirrolidinil é opcionalmente substituído com um ou dois -OH; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em-OH, -OCH3 e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00456]19. O composto de qualquer um dos itens 1-18, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil, (2-hidroxietil)amino, 4- aminopiperidinil, 4-(4-metilpiperazinil)piperidinil, 4- carboximetilpiperazinil, e 3-hidroxipirrolidinil.

[00457]19a. O composto de qualquer um dos itens 1-19, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil e (2-hidroxietil)amino.

[00458]20. O composto de qualquer um dos itens 1-19a, em que cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3,

ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente de metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00459]21. O composto de qualquer um dos itens 1-20, em que pelo menos um de R1b e R1c é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2- (metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, e fenil, em que z é 0, 1 ou 2.

[00460]22. O composto de qualquer um dos itens 1-21, em que R1b é metil, etil, propil ou isopropil, preferivelmente metil; e R1c é H.

[00461]23. O composto de qualquer um dos itens 1-21, em que R1b é H; e R1c é metil, etil, propil, isopropil ou fenil, preferivelmente metil.

[00462]24. O composto de qualquer um dos itens 1-23, em que A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NH, N(C1-6 alquil) e C(C1-6 alquil)2.

[00463]25. O composto de qualquer um dos itens 1-24, em que A é S, O ou N(CH3)2.

[00464]26. O composto de qualquer um dos itens 1-25, em que A é S.

[00465]27. O composto de qualquer um dos itens 1-26, em que B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00466]28. O composto de qualquer um dos itens 1-26, em que B é N.

[00467]29. O composto de qualquer um dos itens 1-28, em que E é O.

[00468]30. O composto de qualquer um dos itens 1-29, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -O(C1-6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1- 6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), - C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, - NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00469]31. O composto de qualquer um dos itens 1-30, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, -O(C1-4 alquil), - OCF3, -S(C1-4 alquil), -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-4 alquil)2,

-C(=O)(C1-4 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 alquil), - C(=O)NH2-z(C1-4 alquil)z, -NHC(=O)(C1-4 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-4 alquil)z e -N(C1-4 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-4 alquil)z, em que o grupo fenil é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, metil, isopropil, -CN, -CF3, - OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, - NHC(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -(CH2)1-3NH2, - (CH2)1-3NH(C1-3 alquil), -(CH2)1-3N(C1-3 alquil)2, -(CH2)1-3OH e - (CH2)1-3O(C1-3 alquil); e em que z é 0, 1 ou 2.

[00470]32. O composto de qualquer um dos itens 1-31, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, isopropil, fenil e halogênio.

[00471]33. O composto de qualquer um dos itens 1-32, em que R3 é H.

[00472]34. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em:

e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00473]35. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00474]36. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00475]37. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em:

e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00476]38. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00477]38a. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00478]38b. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em:

e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00479]38c. O composto de qualquer um dos itens 1-33, selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00480]39. O composto de qualquer um dos itens 1 a 38, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, em forma substancialmente pura, em particular, em forma mais do que cerca de 90%, 95%, 98% ou 99% pura.

[00481]40. O composto de qualquer um dos itens 1 a 38 e 39, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, como um hidrato.

[00482]41. Um ou mais recipientes contendo, cada um independentemente ou todos coletivamente, mais do que cerca de 10 g ou 50 g do composto de qualquer um dos itens 1 a 0, 0 e [00480], ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, adequadamente contendo mais do que cerca de 100 g desse composto, mais adequadamente contendo mais do que cerca de 500 g desse composto.

[00483]42. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de qualquer um dos itens 1 a 38, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c e que, opcionalmente, ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00484]43. A composição farmacêutica do item 42 formulada para administração oral.

[00485]44. A composição farmacêutica do item 42 ou 43 em forma de dose unitária.

[00486]45. A composição farmacêutica do item 44, que compreende entre 1 e 950 mg do composto por forma de dosagem unitária.

[00487]46. A composição farmacêutica do item 45, que compreende entre 2 e 150 mg do composto por forma de dosagem unitária.

[00488]47. A composição farmacêutica do item 45, que compreende entre 10 e 150 mg do composto por forma de dosagem unitária.

[00489]48. A composição farmacêutica do item 45 ou 46, que compreende aproximadamente uma quantidade do composto por forma de dosagem unitária selecionada da lista de quantidades que consistem em: 2 mg, 5 mg, 15 mg, 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg.

[00490]49. A composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 48 em forma de dose unitária, em que a forma de dose unitária é um comprimido, drágea ou cápsula.

[00491]50. A composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 49, que compreende ainda um ou mais, preferivelmente todos os excipientes selecionados da lista que consiste em: lactose, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose e estearato de magnésio.

[00492]51. A composição farmacêutica de qualquer um dos itens 44 a 50, em que a forma de dose unitária é um comprimido revestido por película ou uma drágea revestida por película.

[00493]52. A composição farmacêutica do item 51, em que o revestimento por película compreende um ou mais, preferivelmente todos os excipientes selecionados da lista que consiste em: hipromelose, dióxido de titânio e macrogol

400.

[00494]53. O composto de qualquer um dos itens 1 a 39, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, ou a composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52, para uso em terapia.

[00495]54. Um composto ou uma composição farmacêutica para uso em um tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, o tratamento compreendendo a administração do composto ou da composição farmacêutica ao indivíduo, em que o composto é um composto de qualquer um dos itens 1 a 39, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, ou a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52.

[00496]55. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 53 ou 54, em que o indivíduo é um adulto humano;

adequadamente, em que o adulto humano tem cerca de 30 anos de idade ou mais; em particular em que o adulto humano é um adulto jovem, é um adulto de meia-idade ou é idoso.

[00497]56. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 53 ou 54, em que o indivíduo é um humano pediátrico, adequadamente, em que o humano pediátrico é mais jovem do que cerca de 16 anos de idade; em particular, em que o humano pediátrico é um adolescente, um pré-adolescente, uma criança na primeira infância, uma criança pequena ou um bebê.

[00498]57. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 56, em que o tratamento não envolve a inibição de quinase SIK3.

[00499]58. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 57, em que o tratamento: • não envolve a inibição de quinase SIK3; • não envolve a inibição de SIK1 e/ou SIK2 quinases; • não envolve a inibição de JAK1 quinase; • não envolve a inibição de RET quinase; • não envolve a inibição de ERBB4 quinase; • não envolve a inibição de PDGFR-alfa quinase e/ou • não envolve a inibição de EPHB2 quinase.

[00500]59. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 58, em que o tratamento: • não envolve a inibição de PDGFR-alfa quinase; • não envolve a inibição de TGFB-R1, B-RAF e/ou p38-beta quinase; • não envolve a inibição de ACV-R1 e/ou BMPR1A quinase; e/ou • não envolve a inibição de RET quinase.

[00501]60. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 59, em que o tratamento não envolve a sensibilização de células envolvidas com o distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00502]61. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 60, em que o tratamento: • envolve a inibição de ABL1 e/ou SRC quinase; • envolve a inibição de BCR-ABL quinase; • envolve a inibição de LCK quinase; • envolve a inibição de LYN quinase; • envolve a inibição de YES quinase; • envolve a inibição de FYN quinase; e/ou • envolve a inibição de KIT quinase.

[00503]62. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 61, em que o tratamento: • envolve a inibição de EPHA2 quinase; • envolve a inibição de EPHA4 quinase; • envolve a inibição de CSF1-R quinase; • envolve a inibição de HCK quinase; e/ou • envolve a inibição de ACK1 quinase.

[00504]63. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 62, em que o tratamento envolve a inibição de ABL1 e/ou SRC quinase mais do que a inibição de SIK3 e/ou mais do que a inibição de SIK1 e/ou SIK2.

[00505]64. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 63, em que o tratamento envolve a inibição de FLT3 quinase.

[00506]65. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 64, em que o tratamento: • envolve a inibição de NEK11, WEE1 e/ou WNK2 quinase; • envolve a inibição de Aurora-A e/ou Aurora-B quinase; e/ou • envolve a inibição de TBK1 quinase.

[00507]66. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 65, em que o tratamento envolve a inibição de uma mutação de quinase; em particular, envolve a inibição de BCR-ABL quinase e/ou outro mutante de ABL1 quinase, e/ou envolve a inibição de um mutante de KIT quinase.

[00508]67. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 66, em que o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano adulto necessitado de uma quantidade do composto de menos do que cerca de 140 mg diariamente, opcionalmente quando o distúrbio proliferativo é um distúrbio proliferativo que não é CML Ph+ em fase crônica.

[00509]68. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 67, em que o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano adulto necessitado de uma quantidade do composto de menos do que cerca de 100 mg diariamente, opcionalmente quando o distúrbio proliferativo é CML Ph+ em fase crônica.

[00510]69. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 66, em que o tratamento compreende a administração a um indivíduo humano pediátrico necessitado uma quantidade do composto de: • menos do que cerca de 40 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 10 kg até menos do que

20 kg; • menos do que cerca de 60 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 20 kg até menos do que 30 kg; • menos do que cerca de 70 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de 30 kg até menos do que 45 kg; ou • menos do que cerca de 100 mg diariamente para pacientes pediátricos com um peso corporal de pelo menos 45 kg.

[00511]70. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 67 a 69, em que o indivíduo humano recebe a administração da quantidade do composto menos frequentemente do que uma vez ao dia.

[00512]71. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 67 a 70, em que o indivíduo humano recebe a administração de uma quantidade do composto e em uma frequência para sensibilizar células envolvidas com um distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células, em particular, para sensibilizar células envolvidas com um distúrbio proliferativo ao efeito de morte (apoptótica/citotóxica) de TNF.

[00513]72. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 71, em que o indivíduo não possui uma reação adversa.

[00514]73. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 72, em que a reação adversa é mielossupressão.

[00515]74. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 72, em que a reação adversa é uma reação adversa não hematológica.

[00516]75. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 72, em que a reação adversa é uma reação adversa cardiológica.

[00517]76. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 75, em que o indivíduo não usa concomitantemente um inibidor de CYP3A4 forte.

[00518]77. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 76, em que o distúrbio proliferativo é um câncer ou tumor.

[00519]78. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 77, em que o câncer é um câncer hematopoiético ou linfoide.

[00520]79. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 78, em que o distúrbio proliferativo é uma leucemia cromossomo Philadelphia- positiva.

[00521]80. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 79, em que o distúrbio proliferativo é leucemia mieloide crônica cromossomo Philadelphia-positiva (CML Ph+) ou leucemia linfoblástica aguda cromossomo Philadelphia-positiva (ALL Ph+).

[00522]81. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 80, em que o distúrbio proliferativo é: • (CML Ph+) recém-diagnosticada na fase crônica; • CML crônica, acelerada ou na fase blástica com resistência ou intolerância à terapia prévia, incluindo imatinib; ou • Leucemia linfoblástica aguda (ALL) e CML blástica linfoide Ph+ com resistência ou intolerância à terapia prévia.

[00523]82. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 80, em que o indivíduo é um humano pediátrico e o distúrbio proliferativo é: • CML Ph+ em fase crônica (CML Ph+-CP) recém- diagnosticada ou CML Ph+-CP resistente ou intolerante à terapia prévia, incluindo imatinib.

[00524]83. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 77, em que o câncer é um tumor sólido.

[00525]84. O composto ou composição farmacêutica para uso do item , em que o tumor sólido é um câncer de um tecido selecionado da lista de tecidos que consistem em: pâncreas, mama, pulmão, próstata, pele, ovário, esôfago e cólon/reto.

[00526]85. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 77, 83 ou 84, em que o distúrbio proliferativo é câncer pancreático.

[00527]86. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 85, em que o tratamento ainda compreende a administração de um inibidor de EGFR e/ou gemcitabina.

[00528]87. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 77, 83 ou 84, em que o distúrbio proliferativo é câncer de próstata.

[00529]88. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 87, em que o tratamento ainda compreende a administração de docetaxel.

[00530]89. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 77, 83 ou 84, em que o distúrbio proliferativo é câncer de pulmão, em particular, câncer de pulmão de célula não pequena.

[00531]90. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 89, em que o tratamento ainda compreende a administração de um inibidor de ponto de verificação imune.

[00532]91. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 90, em que o inibidor de ponto de verificação imune é nivolumab, relatlimab, ipilimumab ou BMS-986205.

[00533]92. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 94, em que o distúrbio proliferativo progrediu em terapia-padrão no indivíduo.

[00534]93. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 91, em que o indivíduo é incapaz de receber terapia-padrão.

[00535]94. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 92 ou 93, em que a terapia-padrão é imunoterapia.

[00536]95. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 91, em que o distúrbio proliferativo é CML ou ALL com resistência, e/ou o indivíduo é intolerante à terapia prévia, em particular, resistência ou intolerância à terapia prévia com imatinib.

[00537]96. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 95, em que o tratamento envolve a inibição de SIK3.

[00538]97. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 96, em que o composto ou composição farmacêutica é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz que é eficaz para reduzir a atividade de SIK3; preferivelmente de SIK3 nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00539]98. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 96 ou 97, em que o composto ou composição farmacêutica é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz que não é eficaz para reduzir a atividade de ABL1 e/ou SRC quinase; preferivelmente ABL1 e/ou SRC quinase, nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00540]99. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 96 a 98, em que o tratamento é mediado por inibição de SIK3; e em que o tratamento não é mediado por inibição de ABL1 e/ou SRC quinase.

[00541]100. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 96 a 99, em que o tratamento compreende que SIK3 nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo é inibida; preferivelmente em que a atividade da SIK3 é reduzida; e em que o tratamento compreende que ABL1 e/ou SRC nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo não é inibida; preferivelmente, em que a atividade da ABL1 e/ou SRC não é reduzida.

[00542]101. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 100, em que o tratamento envolve a sensibilização de células envolvidas com o distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

[00543]102. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 101, em que o tratamento compreende que a resposta imune mediada por células induz morte de células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00544]103. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 102, em que o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo para sensibilizar células envolvidas com o distúrbio proliferativo à morte induzida por TNF.

[00545]104. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 101 a 103, em que as células envolvidas com o distúrbio proliferativo são expostas a TNF e/ou um a um agonista da sinalização de TNFR1.

[00546]105. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 101 a 104, em que: (x) o indivíduo é distinguido por ter uma concentração plasmática de TNF maior do que cerca de 5 pg/ml; e/ou (y) o distúrbio proliferativo é um tumor sólido que, no indivíduo, por ter uma concentração intratumoral de TNF maior do que cerca de 1 pg/ml.

[00547]106. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 105, o tratamento compreendendo a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo: (i) ao TNF e/ou a um agonista da sinalização de TNFR1; e (ii) ao composto ou composição farmacêutica.

[00548]107. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 106, em que a quantidade de TNF exposta às células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo é aumentada.

[00549]108. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 106 ou 107, em que: (i) TNF ou um agonista da sinalização de TNFR1 é administrado ao indivíduo; (ii) um agente que é capaz de induzir ou induz a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF ou a um agonista da sinalização de TNFR1, é administrado ao indivíduo; ou (iii) a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF é induzida por um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento que aumenta a quantidade de TNF no plasma do indivíduo e/ou no ambiente dessas células.

[00550]109. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 108, em que o tratamento compreende que o composto ou composição farmacêutica seja administrado ao indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para inibir SIK3, em particular, SIK3, nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00551]110. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 109, em que o tratamento compreende que o composto ou composição farmacêutica seja administrado ao indivíduo em uma quantidade terapeuticamente não eficaz para inibir ABL1 e/ou SRC, em particular, ABL1 e/ou SRC, nas células envolvidas com o distúrbio proliferativo.

[00552]111. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 110, em que o tratamento compreende que TNF ou o agonista da sinalização de TNFR1 seja administrado ao indivíduo.

[00553]112. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 110, em que o tratamento compreende que um agente que seja capaz de induzir ou induz a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF ou a um agonista da sinalização de TNFR1, é administrado ao indivíduo.

[00554]113. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 110, em que a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF é induzida por um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento que aumenta a quantidade de TNF no plasma do indivíduo e/ou no ambiente dessas células.

[00555]114. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 113, em que o produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento compreende imunoterapia para o câncer e/ou radioterapia.

[00556]115. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 114, em que o indivíduo é distinguido por ter células envolvidas no distúrbio proliferativo caracterizado por expressão e/ou atividade de SIK3, em particular, essas células expressam mRNA e/ou proteína de SIK3, e/ou são positivas para essa expressão e/ou atividade de SIK3.

[00557]116. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 106 a 115, em que o distúrbio proliferativo é um tumor, em particular, um tumor sólido.

[00558]117. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 116, em que o indivíduo é distinguido como tendo sido previamente tratado com uma imunoterapia e cujo tumor progrediu, em particular, cujo tumor recidivou, retornou ou não respondeu.

[00559]118. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 116 ou 117, em que o indivíduo é distinguido como tendo um tumor que progrediu, em particular, recidivou, retornou ou não respondeu a radioterapia prévia.

[00560]119. Um composto ou uma composição farmacêutica para uso em um tratamento para a redução do risco de desenvolvimento de um distúrbio proliferativo hematológico como um distúrbio secundário em um indivíduo que está sendo tratado com um agente anti-TNF, o tratamento compreendendo a administração de um composto de qualquer um dos itens 1 a 38, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, ou uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52.

[00561]120. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 119, em que o indivíduo sofre de, e/ou o indivíduo está sendo tratado com o agente anti-TNF for, um distúrbio autoimune; preferivelmente um distúrbio autoimune selecionado do grupo que consiste em: artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, psoríase em placas e doença de Crohn, principalmente, artrite reumatoide.

[00562]121. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 120, em que o composto é ou a composição farmacêutica compreende um inibidor de SIK3 (ou a SIK3-específico).

[00563]122. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 121, em que o composto é ou a composição farmacêutica compreende um inibidor de SIK3 que inibe SIK3 menos (ou mais) potentemente do que ele inibe ABL1 e/ou SRC quinase; e em que o inibidor de SIK3 inibe SIK3 menos (ou mais) potentemente do que ele inibe SIK2 e/ou SIK2.

[00564]123. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 122, em que o indivíduo é um voluntário humano.

[00565]124. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 53 a 122, em que o indivíduo é um animal de laboratório, em particular, um animal selecionado do grupo que consiste em: camundongo, rato, coelho, porco e macaco.

[00566]125. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 123 ou 124, em que vários indivíduos são tratados, em particular, 5 ou mais indivíduos, por exemplo, entre cerca de 5 e 20, 10 e 50, 25 e 200, ou 75 e 250 indivíduos, ou mais do que cerca de 250 indivíduos.

[00567]126. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 125, em que o tratamento compreende: (i) a administração a pelo menos um desses indivíduos de uma dosagem do composto e/ou uma formulação da composição farmacêutica; e (ii) a administração a pelo menos outro desses indivíduos de uma dosagem diferente do composto e/ou uma formulação diferente da composição farmacêutica.

[00568]127. O composto ou composição farmacêutica para uso do item 125 ou 126, em que o tratamento compreende: (i) a administração a pelo menos um desses indivíduos de uma dosagem do composto e/ou uma formulação da composição farmacêutica; e (ii) a administração a pelo menos outro desses indivíduos: (a) de um placebo; ou (b) da dosagem do composto e/ou da formulação da composição farmacêutica do(s) indivíduo(s) de (i), bem como um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento adicional.

[00569]128. O composto ou composição farmacêutica para uso de qualquer um dos itens 125 a 127, em que o tratamento é planejado especificamente para a investigação e/ou determinação de uma dosagem terapeuticamente eficaz do composto e/ou para a identificação de uma formulação terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica.

[00570]129. Um método de diagnóstico e tratamento de um distúrbio proliferativo caracterizado pela presença de uma quantidade de, e/ou caracterizado por expressão ou atividade de um biomarcador aplicável em um indivíduo, que compreende as etapas:

• detecção do biomarcador aplicável em uma amostra biológica do referido indivíduo diagnosticando, dessa forma, se o indivíduo sofre (ou se é provável que sofra) dessa doença, distúrbio ou condição; e • administração de uma quantidade eficaz de um composto dos itens 1 a 38, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, ou de uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52, ao indivíduo assim diagnosticado (em particular, a prática de um método de tratamento da invenção no indivíduo).

[00571]130. Um uso de um intermediário para preparar um composto de qualquer um dos itens 1 a 38, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, em que o intermediário compreende uma subestrutura de R6 ou R1a, ou compreende a seguinte subestrutura: em que, R6, R1a, A e B são como definidos em qualquer um dos itens 1 a 0 ou em qualquer um dos itens 38a a 38c.

[00572]131. O uso de um intermediário do item 130, em que o intermediário é selecionado da lista que consiste em: • 4-cloro-2-metilpiridin-3-amina; • 2,4-dimetilpiridin-3-amina; • 3-metilpiridin-2-amina; • 4-bromo-2-metilpiridin-3-amina; • 3-cloro-5-metilpiridin-4-amina; • 3,5-dimetilpiridin-4-amina; • 2-metilpiridin-3-amina; • 2-cloro-4-metiltiofen-3-amina; • 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-amina;

• 3,5-dimetilisoxazol-4-amina; • quinuclidina-3-amina; e • 2-etil-4-metilpiridin-3-amina.

[00573]131a. O uso de um intermediário do item 131, em que o intermediário é selecionado da lista que consiste em: • 2-cloro-4-metiltiofen-3-amina.

[00574]131b. O uso de um intermediário do item 131, em que o intermediário é selecionado da lista que consiste em: • 4-cloro-2-metiltiofen-3-amina; • 2,4-dimetiltiofen-3-amina; • 2-metiltiofen-3-amina; • 4-metiltiofen-3-amina; • 2-clorotiofen-3-amina; • 2-bromotiofen-3-amina; e • 2,4-diclorotiofen-3-amina.

[00575]132. Um intermediário selecionado do grupo que consiste em um composto que possui uma estrutura de fórmula (I) como definido em qualquer um dos itens 1 a 38, ou em qualquer um dos itens 38a a 38c, em que R1a é um grupo abandonador, por exemplo, um halogênio, preferivelmente Cl.

[00576]133. Um método de preparação de um composto do item 39, que compreende as etapas: • fornecimento de um composto de (qualquer um dos) itens 1 a 38 ou 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, misturado com uma ou mais impurezas; e • remoção de pelo menos uma fração das impurezas da mistura.

[00577]134. O método do item [00575], em que a mistura é fornecida por síntese de uma forma impura de um composto de (qualquer um dos) itens 1 a 38 ou 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c.

[00578]135. Um método de fabricação uma composição farmacêutica que compreende a etapa de formulação de um composto de qualquer um dos itens 1 a 38, 39 e 40, ou de qualquer um dos itens 38a a 38c, junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00579]136. O método do item 135, em que a composição farmacêutica é fabricada em forma de dose unitária.

[00580]137. O método do item 135 ou 136, em que a composição farmacêutica é formada como um comprimido, drágea ou cápsula, em particular, como um comprimido revestido por película ou como uma drágea revestida por película.

[00581]138. Um método de preparação de uma embalagem farmacêutica, que compreende as etapas: • inserção na embalagem de uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52 (preferivelmente em forma farmacêutica acabada) formando, dessa forma, uma embalagem contendo a composição farmacêutica; e, opcionalmente, • inserção na embalagem de um folheto que descreve informação de prescrição para a composição farmacêutica.

[00582]139. Uma embalagem farmacêutica contendo uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52; preferivelmente, em que a composição farmacêutica está em forma farmacêutica acabada.

[00583]140. A embalagem farmacêutica do item 139, contendo ainda um folheto que descreve informação de prescrição para a composição farmacêutica.

[00584]141. Um método de liberação de uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 42 a 52, ou uma embalagem farmacêutica do item 139 ou 140, de uma primeira localização para uma segunda localização, que compreende as etapas de: • recepção em uma primeira localização de uma solicitação de uma segunda localização para a liberação de uma quantidade da composição farmacêutica ou da embalagem farmacêutica; e • liberação de pelo menos uma porção da (preferivelmente, toda a) quantidade solicitada (da composição farmacêutica ou a embalagem farmacêutica) da primeira localização para a segunda localização em uma ou mais liberações, em que a primeira localização e a segunda localização são separadas por uma distância maior do que cerca de 10 m, e uma ou mais das liberações são transportadas por pelo menos parte da distância entre a primeira localização até a segunda localização por transportadores sobre rodas.

[00585]Em vista do exposto acima, será observado que a presente invenção também está relacionada às seguintes modalidades discriminadas adicionais: A1. Um composto selecionado do grupo que consiste em um inibidor de quinase da fórmula: (I) e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes; em que: R1a é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros, heterociclil de 3 a 7 membros, -O(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -O(CH2)0-2(C6-10 aril), -O(CH2)0-2(heteroaril de 3 a 7 membros), -O(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -NH(CH2)0-2(C6-10 aril), -NH(CH2)0-

2(heteroaril de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-

6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), - N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-

2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, metil, etil, -OCH3, -SCH3 e -NH2-z(CH3)z; R2 é H; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, - OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R4 é H; R5 é -L-R6; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, e -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-, em que m é um número inteiro entre 1 e 6, n é um número inteiro entre 0 e 3, o é um número inteiro entre 1 e 3, em que se n é 0, então o é 1; Y é selecionado independentemente de O, S e -N(R13)-; e cada um dos grupos C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -(CH2)m- e -(CH2)n- é opcionalmente substituído com um ou dois R30 selecionados independentemente; R6 é heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente; R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1- 2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), - N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), - P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NR8 e C(R9)2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R9 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1-

2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, - C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente;

X é selecionado independentemente do grupo que consiste em O, S e N(R14); E é O ou S; B é N ou CR1d; R1d é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R11 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R12 e R13 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, ou R12 e R13 podem se unir juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar o grupo -N=CR15R16, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R14 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -OR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R15 e R16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -NHyR202-y, ou R15 e R16 podem se unir juntos com o átomo ao qual estão anexados para formar um anel que é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; y é um número inteiro de 0 a 2; R20 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; e R30 é um substituinte de 1º nível e é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, heterociclil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR71, - N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, - NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, - C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, e -X1C(=X1)X1R71, e/ou quaisquer dois R30 que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil podem se unir juntos para formar =X1, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil sendo um substituinte de 1º nível é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de 2º nível, em que o referido substituinte de 2º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 3 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), - N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), - OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, e - X2C(=X2)X2R81, e/ou quaisquer dois substituintes de 2º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil sendo um substituinte de 1º nível podem se unir juntos para formar =X2, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 3 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros é um substituinte de 2º nível que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de 3º nível, em que o referido substituinte de 3º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), - OCF3, -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil, e/ou quaisquer dois substituintes de 3º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil de 3 a 14 membros sendo um substituinte de 2º nível podem se unir juntos para formar =O, =S, =NH ou =N(C1- 3 alquil); em que: cada um de R71, R72 e R73 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; cada um de R81, R82 e R83 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros, em que cada um dos grupos C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), - S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; e cada um de X1 e X2 é selecionado independentemente de O, S e N(R84), em que R84 é H ou C1-3 alquil; desde que: (1) quando R1a é 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il ou Cl; R1b é H; R1c é metil; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 4-cloro-2-metilpiridin-3-il; (2) quando R1a é metóxi; R1b é H; R1c é metóxi; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 2,2- diflúor-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-il; (3) quando R3 é H; A é S; L é uma ligação; R6 é 1-metil- 4-piperidinil; R1b é H; B é N; E é O; e (i) R1a é metil; então R1c não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il; ou (ii) R1c é metil; então R1a não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il ou N-terc-

butoxicarbonilpiperidin-3-il; (4) quando E é O; B é CR1d e R1d é H, F, Cl ou Br, então R1a não é H; e (5) quando R1a é metil; cada um de R1b e R1c é H; B é CH; E é O; A é S; e R3 é metil; então R5 não é 1,3-benzodioxol- 5-ilmetil, 2-furanilmetil, 1,3-benzodioxol-5-il, 2-(2- tienil)etil, 2-(4-morfolinil)etil, 2-(2-piridinil)etil, 2- piridinilmetil ou tetrahidro-2-furanilmetil.

[00586]A2. O composto do item A1, em que R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00587]A3. O composto do item A1 ou A2, em que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

[00588]A4. O composto de qualquer um dos itens A1 a A3, em que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CN, -O(C1-3 alquil), - NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

[00589]A5. O composto de qualquer um dos itens A1 a A4, em que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio e C1-2 alquil, em que o grupo C1-2 alquil é opcionalmente substituído com um, dois ou três R30 selecionado independentemente.

[00590]A6. O composto de qualquer um dos itens A1 a A5,

em que um grupo R7 está ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto.

[00591]A7. O composto de qualquer um dos itens A1 a A6, em que L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1 alquileno, opcionalmente substituído com um R30; C2 alquileno (em particular, 1,2-etileno ou 1,1-etileno), opcionalmente substituído com um R30; C3 alquileno (em particular, trimetileno), opcionalmente substituído com um R30; C4 alquileno (em particular, tetrametileno ou 2,4- butandiil), opcionalmente substituído com um R30; -(CH2)mO-; e -(CH2)mNH-, em que m é 1, 2 ou 3.

[00592]A8. O composto de qualquer um dos itens A1 a A7, em que L é uma ligação.

[00593]A9. O composto de qualquer um dos itens A1 a A8, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil, em que cada um dos grupos piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2- hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2- (metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, -C(=O)(C1-3 alquil), - (CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4- metil-piperazinil, 4-(2-hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N-

dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00594]A10. O composto de qualquer um dos itens A1 a A9, em que R1a é selecionado do grupo que consiste em 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil e (2-hidroxietil)amino.

[00595]A11. O composto de qualquer um dos itens A1 a A10, em que R1b é H; e R1c é metil, etil, propil, isopropil ou fenil, preferivelmente metil.

[00596]A12. O composto de qualquer um dos itens A1 a A11, em que A é S, O ou N(CH3)2.

[00597]A13. O composto de qualquer um dos itens A1 a A12, em que A é S.

[00598]A14. O composto de qualquer um dos itens A1 a A13, em que B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1- 3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

[00599]A15. O composto de qualquer um dos itens A1 a A13, em que B é N.

[00600]A16. O composto de qualquer um dos itens A1 a A15, em que E é O.

[00601]A17. O composto de qualquer um dos itens A1 a A16, em que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, isopropil, fenil e halogênio.

[00602]A18. O composto de qualquer um dos itens A1 a A17, selecionado do grupo que consiste em:

e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

[00603]A19. Uma composição farmacêutica que compreende o composto de qualquer um dos itens A1 a A18 e que, opcionalmente, ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00604]A20. Um composto ou uma composição farmacêutica para uso em um tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, o tratamento compreendendo a administração do composto ou da composição farmacêutica ao indivíduo,

[00605]em que, o composto é um composto de qualquer um dos itens A1 a A18, ou a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica do item A19.

EXEMPLOS

[00606]Uma seleção de compostos dentro do escopo, ou para uso dentro dos métodos da presente invenção - e/ou que representam exemplos de vários substituintes R1a, substituintes R1b, substituintes R1c, substituintes R2, substituintes R3, substituintes R4, porções A, porções B e/ou porções E exemplares ou preferidos, cada um individualmente ou em qualquer combinação são úteis para a síntese de compostos da invenção adicionais – está listada na Tabela A e/ou Tabela B. Os compostos na Tabela A e/ou Tabela B são sintetizados e testados como descrito nesse relatório descritivo.

[00607]Os exemplos mostram: Exemplo 1: Síntese dos inibidores de quinase, incluindo inibidores de quinase de fórmula (I). Métodos gerais e materiais:

[00608]Purificação por MPLC foi realizada usando um Isolera Four System Biotage, usando cartuchos KP-Sil com solventes orgânicos de grau técnico, ou seja, diclorometano e metanol, 3-4 N NH3 em MeOH. Um gradiente de DCM para 3 N NH3 (em MeOH) de 0% a 25% sobre 10 CV foi usado para a purificação dos compostos finais.

[00609]Espectros de 1H-RMN foram registrados em espectrômetros Bruker DPX de 400 MHz e são relatados em ppm com a ressonância do solvente empregada como o padrão interno [CDCl3 a 7,26 ppm, DMSO-d6 a 2,50 ppm]. Picos são relatados como (s = singleto, d = dupleo, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto ou não resolvidos, bs = sinal amplo, constante(s) de acoplamento em Hz, integração).

[00610]HPLC de fase reversa foi realizada em um sistema de HPLC Shimadzu usando o seguinte sistema: [solvente A: acetonitrila, solvente B: ácido fórmico 0,1% em água]. Ácido fórmico foi usado como grau de HPLC. Todas as separações foram realizadas em temperaturas ambientes. Para análise por RP-HPLC analítica: [Interchim: Uptisphere Strategy 100 Å, 5 µm, 100 x 4,6 mm], a taxa de fluxo foi de 1,0 ml.min-1; volume de injeção: 20 µl, comprimentos de onda de detecção: 220 nm e 254 nm. O seguinte gradiente foi usado: 2,0 min B 100%, ao longo de 8 min até B 10%, 5 min B 10%.

[00611]Os espectros de LC-MS foram registrados em um sistema Ultimate 3000 Dionex usando o seguinte sistema: [solvente A: acetonitrila, solvente B: ácido fórmico 0,1% em água]. Ácido fórmico foi usado como grau de HPLC. Todas as separações foram realizadas em temperaturas ambientes. Para análise por RP-HPLC analítica: [Interchim: Uptisphere Strategy C18, 2,6 µm, 50 x 4,6 mm], a taxa de fluxo foi de 1,0 ml.min-1; comprimentos de onda de detecção: 220 nm e 254 nm. O sewguinte gradiente foi usado: B90%, ao longo de 5 min até B 5%. A MS foi registrada com os seguintes ajustes: Dionex Surveyor MSQ Plus, ESI+, Sonda T (°C) 350, Cone 30 (v), Agulha(KV) 3.0. Procedimentos: I. Etil 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxilato:

[00612]A uma solução de 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (10 g, 61,4 mmol, 1,0 equivalente) e etil 2-aminotiazol-5- carboxilato (10,6 g, 61,4 mmol, 1,0 equivalente) em DMF (210 ml) a 0°C sob atmosfera inerte foi adicionado hidreto de sódio (5,40 g, 135 mmol, 2,0 equivalentes) em porções e a mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 dias. O excesso do NaH foi extinto por adição de solução saturada de cloreto de amônio e a mistura de reação foi derramada em água (3.000 ml) e agitada por 1 hora em temperatura ambiente. O precipitado obtido foi retirado por filtração e seco ao ar para obter etil 2-((6- cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxilato (18 g, 60,0 mmol, 98% de rendimento) como um sólido bege.

[00613]1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 - 1,51 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). LCMS: m/z = 297,1 [M-H]-. II. Ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxílico:

H H Cl N S Cl N S CO2Et CO2H

N N N N N N

[00614]A uma suspensão de etil 2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxilato (36,0 g, 121 mmol, 1,0 equivalente) em metanol (350 ml) e água (150 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (38,6 g, 964 mmol, 8,0 equivalentes) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Análise por LCMS mostrou conversão completa do material de partida em produto. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do solvente e então a camada aquosa foi acidificada usando 6 M de HCl aquoso. O precipitado obtido foi retirado por filtração e lavado com água, seco sob alto vácuo por 3 dias para gerar ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxílico (27,0 g, 99,7 mmol, 83% de rendimento) como um pó de cor bege.

[00615]1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,46 (bs. 1H). LCMS: m/z = 269,0 [M-H]- . Procedimento geral A1 - GP A1 - formação de amida:

[00616]A uma suspensão de ácido 2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxílico (1,0 equivalente) e anilina (1,1 equivalente) em acetonitrila (0,2 M) foram adicionados N,N-diisopropiletilamina (3,5 equivalente) e hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (1,2 equivalente) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Acetonitrila foi removida sob vácuo e então a reação foi derramada em água (100 ml/mmol). O precipitado resultante foi retirado por filtração, lavado com água [5x], seco ao ar e seco sob alto vácuo para gerar a respectiva amida como um pó amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Todas as substâncias foram confirmadas por análise por 1H-RMN.

Procedimento geral B - GP B:

[00617]A uma suspensão de derivado de cloropirimidina (1,0 equivalente) em n-butanol (2 ml) foram adicionados 2- (piperazin-1-il)etan-1-ol (5,0 equivalentes) e N,N- diisopropiletilamina (0,4 equivalente) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. O tubo foi lacarado e irradiado sob condições de microondas (Biotage Initiator+) a 120°C por 30 min. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em água (200 ml/mmol) e agitada por um mínimo de 30 min. O precipitado resultante foi retirado por filtração, lavado com água [5x],

seco ao ar para gerar o respectivo alvo. Se nenhum ou < 10% de precipitado resultasse, a camada aquosa era extraída com DCM/IPA (2:1, 3*). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto ou um produto bruto com uma pureza de < 95% foi purificado por cromatografia instantânea (cartucho Biotage, DCM 100% 1 CV até DCM 80%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV, DCM 80%/3 N NH3). Para algumas substâncias com purezas < 95%, uma trituração em Et2O foi feita e todas as substâncias foram secas sob alto vácuo (até 65°C, se necessário) até que purezas > 95% fossem obtidas, a menos que indicado de outra forma. Todas as substâncias foram confirmadas por análise por 1H-RMN e LC-MS. Composto A8: N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-((6-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxamida

[00618]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (750 mg, 2,77 mmol), 2-cloro-6-metilanilina (959 mg, 6,77 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (959 mg, 3,42 mmol), N,N- diisopropiletilamina (1,25 g, 9,70 mmol) e acetonitrila (6,0 ml, 0,42 M). 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2- cloro-6-metilfenil)tiazol-5-carboxamida (480 mg, 1,22 mmol) foi obtida após precipitação por H2O como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00619]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2-cloro-6- metilfenil)tiazol-5-carboxamida (250 mg, 0,634 mmol), 2- (piperazin-1-il)etan-1-ol (413 mg, 3,17 mmol), N,N- diisopropiletilamina (33 mg, 0,25 mmol) e 1-butanol (2,0 ml, 0,3 M). A8 (Figura 1A). Composto B3: N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida Esquema 1: Síntese de B3

[00620]Etapa 1: 2-bromo-4-cloropiridin-3-amina (Composto IaB3): A uma solução de 4-cloropiridin-3-amina (7,00 g, 54,0 mmol, 1,0 equivalente) em TFA anidro (200 ml, 0,27 M) foi adicionado NBS (10,7 g, 60,1 mmol, 1,1 equivalente) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, e a solução foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 2 N NaOH (200 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cartucho Biotage de 340 g, cHex 100% 1 CV até EtOAc 40% sobre 10 CV, 2 CV EtOAc 40%) gerando 2-bromo-4-cloropiridin- 3-amina (3,07 g, 14,8 mmol, 27%) como um sólido bege. IaB3

[00621]Rf = 0,82 (cHex/EtOAc 1:1, UV 254 nm). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,70 (s, 2H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,0 Hz, 1H).

[00622]Etapa 2: 4-cloro-2-metilpiridin-3-amina (Composto IbB3): Em um frasco de microondas de 10 ml foi adicionada uma mistura de 2-bromo-4-cloropiridin-3-amina (200 mg, 0,96 mmol, 1,0 equivalente), trimetilboroxino (141 μl, 1,01 mmol, 1,05 equivalente), K2CO3 (466 mg, 3,37 mmol, 3,5 equivalentes) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (79 mg, 0,096 mmol, 0,1 equivalente) em 1,4-dioxano:H2O (10:1, 3,3 ml, 0,28 M), o frasco foi evacuado e preenchido com nitrogênio três vezes e lacrado com um friso superior de alumínio/Teflon. A mistura de reação foi então irradiada por 45 min a 120°C. Após o término da reação, o frasco foi resfriado até a temperatura ambiente e aberto. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, sílica foi adicionada (2 g) e a mistura de reação concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cartucho Biotage de 25 g cHex 100% 1 CV até EtOAc 100% sobre 10 CV, 5 CV EtOAc 100%) gerando 4-cloro-2-metilpiridin-3- amina (58 mg, 0,041 mmol, 42%) como um óleo violeta. IbB3.

[00623]Rf = 0,24 (UV 254 nm, cHex/EtOAc 1:1). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,11 (d,

J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H).

[00624]Etapas 3 e 4: N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2- ((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida (Composto B3, Figura 1B): Etapa 3 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (530 mg, 1,96 mmol), 4-cloro-2-metilpiridin-3- amina (363 mg, 2,55 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (659 mg, 2,35 mmol), N,N- diisopropiletilamina (886 mg, 6,85 mmol) e acetonitrila (5,8 ml, 0,3 M). N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (Composto IcB3) (326 mg, 0,825 mmol) foi obtida após precipitação por H2O como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte. IcB3.

[00625]A Etapa 4 foi efetuada de acordo com GP B usando N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (320 mg, 0,810 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (527 mg, 4,05 mmol), N,N-diisopropiletilamina (42 mg, 0,32 mmol) e 1- butanol (2,5 ml, 0,3 M). B3 (90 mg, 0,18 mmol, 10% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido branco após extração com EtOAc, purificação instantânea (DCM 100% até DCM 85%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV) e trituração em Et2O. Composto C1: N-(2,4-dimetilpiridin-3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida

[00626]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (266 mg, 0,982 mmol), 2,4-dimetilpiridin-3- amina (120 mg, 0,982 mmol, 1,0 equivalente), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (331 mg, 1,18 mmol), N,N-diisopropiletilamina (444 mg, 3,44 mmol) e acetonitrila (5,0 ml, 0,2 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin- 4-il)amino)-N-(2,4-dimetilpiridin-3-il)tiazol-5-carboxamida (123 mg, 0,328 mmol, 33%) foi obtida após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 75%/MeOH sobre 10 CV) como um sólido amarelo.

[00627]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2,4- dimetilpiridin-3-il)tiazol-5-carboxamida (118 mg, 0,315 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (0,205 g, 1,57 mmol), N,N-diisopropiletilamina (16 mg, 0,13 mmol) e 1- butanol (2,5 ml, 0,1 M). C1 (Figura 1C, 133 mg, 0,284 mmol, 21% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido bege após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 75%/MeOH sobre 10 CV).

[00628]Pureza (HPLC, 254 nm): 90% (não pode ser removido por trituração, 2ª coluna de sílica ou coluna RP). Composto C2: N-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3-metilpiridin-2-il)tiazol-5- carboxamida

[00629]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (530 mg, 1,96 mmol), 3-metilpiridin-2-amina (275 mg, 2,55 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (659 mg, 2,35 mmol), N,N- diisopropiletilamina (886 mg, 6,85 mmol) e acetonitrila (5,8 ml, 0,3 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3- metilpiridin-2-il)tiazol-5-carboxamida (326 mg, 0,903 mmol) foi obtida após extração com EtOAc como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00630]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3-metilpiridin- 2-il)tiazol-5-carboxamida (510 mg, 1,41 mmol), 2- (piperazin-1-il)etan-1-ol (920 mg, 7,07 mmol), N,N- diisopropiletilamina (73 mg, 0,57 mmol) e 1-butanol (4,3 ml, 0,3 M). C2 (Figura 1C, 105 mg, 0,231 mmol, 8% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido esbranquiçado após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 85%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV). Composto C3: N-(4-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida

[00631]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (145 mg, 0,535 mmol), 4-bromo-2-metilpiridin-3- amina (100 mg, 0,535 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (180 mg, 0,642 mmol), N,N- diisopropiletilamina (242 mg, 1,87 mmol) e acetonitrila (2,7 ml, 0,2 M). N-(4-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (67 mg, 0,15 mmol) foi obtida após extração com EtOAc como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00632]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando N-(4-bromo-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (65 mg, 0,15 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (96 mg, 0,74 mmol), N,N-diisopropiletilamina (7,6 mg, 0,059 mmol) e 1-butanol (0,50 ml, 0,3 M). C3 (Figura 1C, 68 mg, 0,13 mmol, 24% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido ligeiramente amarelo após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 85%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV) e trituração em Et2O. Composto C4: N-(3-cloro-5-metilpiridin-4-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida

[00633]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-

carboxílico (530 mg, 1,96 mmol), 3-cloro-5-metilpiridin-4- amina (363 mg, 2,55 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (659 mg, 2,35 mmol), N,N- diisopropiletilamina (886 mg, 6,85 mmol) e acetonitrila (5,8 ml, 0,3 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3- cloro-5-metilpiridin-4-il)tiazol-5-carboxamida (113 mg, pureza de aproximadamente 60%) foi obtida após extração com EtOAc como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00634]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3-cloro-5- metilpiridin-4-il)tiazol-5-carboxamida (110 mg, 0,278 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (181 mg, 1,39 mmol), N,N-diisopropiletilamina (14 mg, 0,11 mmol) e 1- butanol (0,84 ml, 0,3 M). C4 (Figura 1C, 28 mg, 0,058 mmol, 12% de rendimento ao longo de 2 etapas, 88% pureza) foi obtida como um sólido amarelo após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 80%/MeOH sobre 10 CV) e trituração em Et2O. Composto C5: N-(3,5-dimetilpiridin-4-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida

[00635]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (500 mg, 1,85 mmol), 3,5-dimetilpiridin-4-amina (271 mg, 2,22 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (622 mg, 2,22 mmol), N,N- diisopropiletilamina (836 mg, 6,46 mmol) e acetonitrila (10 ml, 0,2 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N- (3,5-dimetilpiridin-4-il)tiazol-5-carboxamida (273 mg) foi obtida após precipitação por H2O como um sólido verde e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00636]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3,5- dimetilpiridin-4-il)tiazol-5-carboxamida (270 mg, 0,720 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (469 mg, 3,60 mmol), N,N-diisopropiletilamina (37 mg, 0,29 mmol) e 1- butanol (2,5 ml, 0,3 M). C5 (Figura 1C, 110 mg, 0,235 mmol, 12% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido ligeiramente amarelo após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 80%/MeOH sobre 10 CV) e trituração em Et2O. Composto C6: 2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2-metilpiridin-3-il)tiazol-5- carboxamida

[00637]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (530 mg, 1,96 mmol), 2-metilpiridin-3-amina (275 mg, 2,55 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (659 mg, 2,35 mmol), N,N- diisopropiletilamina (886 mg, 6,85 mmol) e acetonitrila (5,8 ml, 0,3 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2- metilpiridin-3-il)tiazol-5-carboxamida (442 mg, 1,22 mmol)

foi obtida após precipitação por H2O como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00638]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2-metilpiridin- 3-il)tiazol-5-carboxamida (440 mg, 1,41 mmol), 2- (piperazin-1-il)etan-1-ol (920 mg, 7,07 mmol), N,N- diisopropiletilamina (73 mg, 0,57 mmol) e 1-butanol (4,3 ml, 0,3 M). C6 (Figura 1C, 355 mg, 0,781 mmol, 40% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido esbranquiçado após precipitação por H2O. Composto C7: N-(2-cloro-4-metiltiofen-3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida Esquema 2: Síntese de C7

[00639]Etapa 1: terc-butil (4-metiltiofen-3- il)carbamato: A uma solução de metil 3-amino-4-metiltiofeno-2-

carboxilato (1,71 g, 10,0 mmol) em H2O (5,1 ml) foi adicionada solução de KOH (45%, 1,90 ml, 14,0 mmol, 1,4 equivalente) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 80°C por 30 min e a seguir resfriada até a temperatura ambiente. Essa solução foi lentamente adicionada a uma solução de 6 M de HCl (5,50 ml, 33,0 mmol, 3,3 equivalentes) a 50°C. Após o término da adição, a reação foi agitada a 60°C por 15 min (evolução de gás, solução transparente foi obtida). A solução foi resfriada até 5°C (banho gelado), hexano (3,5 ml) foi adicionado, e a solução resfriada até - 10°C (acetona, gelo seco). Uma solução de KOH (45%, 3,70 ml, 27,0 mmol, 2,7 equivalentes) e di-terc-butil dicarbonato (2,40 ml, 10,5 mmol, 1,05 equivalente) foram adicionados a -10°C. A solução da reação foi agitada de um dia para o outro e lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A suspensão formada foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 x 25 ml), secas sobre Na2SO4, concentradas e filtradas. terc-butil (4-metiltiofen-3- il)carbamato (2,32 g, rendimento quantitativo) foi obtido como um sólido laranja e usado sem purificação adicional.

[00640]Rf = 0,68 (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,40 (s, 1H), 6,86 (dq, J = 3.3 Hz, J = 1,1 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,14 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H).

[00641]Etapa 2: terc-butil (2-cloro-4-metiltiofen-3- il)carbamato: A uma solução de éster terc-butílico de ácido (4-metil- tiofen-3-il)-carbâmico (1,07 g, 5,00 mmol, 1,0 equivalente) em EtOAc anidro (8 ml) foram adicionados N-clorossuccinimida

(0,700 g, 5,25 mmol, 1,05 equivalente) e uma solução de ácido clorídrico em EtOH (1,25 N, 200 µl, 0,05 equivalente) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 5 h, TLC indicou material de partida ainda presente (cHex/EtOAc 9:1: spot ligeiramente mais polar: 0,76 de material de partida, produto: 0,68, tempos de reação mais longos não resultaram em conversões melhores). A reação foi extinta por adição de uma solução de 1,0 N hidróxido de sódio (5,50 ml, 5,50 mmol, 1,1 equivalente) e hidrogenossulfito de sódio (40%, 0,05 equivalente). A camada aquosa inferior foi descartada. A fase orgânica foi lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (cartucho Biotage de 100 g, cHex 100% 1 CV, até EtOAc 15% sobre 10 CV, até EtOAc 100% sobre 5 CV) para obter terc-butil (2-cloro-4-metiltiofen-3- il)carbamato (734 mg, 2,96 mmol, 59%) como um sólido laranja.

[00642]Rf = 0,76 (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 6,71 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 2,13 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H).

[00643]Etapa 3: Cloridrato de 2-cloro-4-metiltiofen-3- amina: A uma solução de terc-butil (2-cloro-4-metiltiofen-3- il)carbamato (567 mg, 2,29 mmol, 1,0 equivalente) em dioxano anidro (4,6 ml) foi adicionada uma solução de HCl (4,0 N em dioxano, 1,70 ml, 6,80 mmol, 3,0 equivalentes) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. TLC (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm) mostrou ainda material de partida presente.

Uma solução de HCl (4,0 N em dioxano, 1,20 ml, 4,80 mmol, 2,1 equivalentes) e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado em Et2O (5 ml) com sonificação por ultra-som por 5 min e agitação por 3 h em temperatura ambiente. Cloridrato de 2-cloro-4-metiltiofen- 3-amina (360 mg, 1,89 mmol, 86%) foi obtido como um sólido cinza após filtração e secagem sob alto vácuo.

[00644]Rf = 0,00 (cHex/EtOAc 9:1, UV 254 nm). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,06 (s, 1H), 5,54 (s, 3H), 2,14 (d, J = 1,2 Hz, 3H).

[00645]A Etapa 4 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (367 mg, 1,35 mmol), cloridrato de 2-cloro-4- metiltiofen-3-amina (200 mg, 1,16 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (456 mg, 1,63 mmol), N,N- diisopropiletilamina (700 mg, 5,42 mmol, 4,0 equivalentes) e acetonitrila (6,9 ml, 0,3 M). 2-((6-Cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2-cloro-4-metiltiofen-3- il)tiazol-5-carboxamida (462 mg, 1,15 mmol, pureza de aproximadamente 70%) foi obtida após extração com EtOAc como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00646]A Etapa 5 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2-cloro-4- metiltiofen-3-il)tiazol-5-carboxamida (230 mg, 0,575 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (374 mg, 2,87 mmol), N,N- diisopropiletilamina (30 mg, 0,23 mmol) e 1-butanol (2,0 ml, 0,3 M). C7 (Figura 1C, 92 mg, 0,19 mmol, 33% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido esbranquiçado após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 25%/MeOH sobre 10 CV) e trituração em Et2O.Rf = 0,15 (DCM/MeOH 9:1, UV 254 nm). Composto C8: 2-((6-(4-(2-Hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-il)amino)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)tiazol-5-carboxamida

[00647]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (530 mg, 1,96 mmol), 1,3,5-trimetil-1H-pirazol- 4-amina (319 mg, 2,55 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (659 mg, 2,35 mmol), N,N- diisopropiletilamina (886 mg, 6,85 mmol) e acetonitrila (5,8 ml, 0,3 M). 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N- (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)tiazol-5-carboxamida (177 mg, 0,468 mmol) foi obtida após precipitação por H2O como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00648]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4-il)tiazol-5-carboxamida (175 mg, 0,463 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (301 mg, 2,32 mmol), N,N- diisopropiletilamina (24 mg, 0,19 mmol) e 1-butanol (1,4 ml, 0,3 M). C8 (Figura 1C, 142 mg, 0,301 mmol, 16% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido esbranquiçado após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 85%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV, DCM 85%/3 N NH3 em MeOH 10 CV) e trituração em Et2O. Composto C9: N-(3,5-dimetil-1,2-isoxazolil)-3-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida

[00649]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (530 mg, 1,96 mmol), 3,5-dimetilisoxazol-4- amina (285 mg, 2,55 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (659 mg, 2,35 mmol), N,N- diisopropiletilamina (886 mg, 6,85 mmol) e acetonitrila (5,8 ml, 0,3 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N- (3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiazol-5-carboxamida (525 mg, 1,44 mmol) foi obtida após precipitação por H2O e lavagem com Et2O como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00650]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)tiazol-5-carboxamida (530 mg, 1,45 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (946 mg, 7,26 mmol), N,N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmol) e 1-butanol (4,4 ml, 0,3 M). C9 (Figura 1C, 280 mg, 0,611 mmol, 31% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido esbranquiçado após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 75%/MeOH sobre 10 CV, DCM 75%/MeOH 5 CV).

Composto C10: N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((2-metil)-6-(4- metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxamida

[00651]A Etapa 1-3 foi efetuada de acordo com o procedimento para B3.

[00652]A Etapa 4 foi efetuada de acordo com GP B usando N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (206 mg, 0,521 mmol), 1-metilpiperazina (261 mg, 2,61 mmol), N,N- diisopropiletilamina (27 mg, 0,21 mmol) e 1-butanol (1,5 ml, 0,3 M). C10 (Figura 1C, 50 mg, 0,11 mmol, 6% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido branco após extração com EtOAc, purificação instantânea (DCM 100% até DCM 80%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV). Composto C11: N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-((2- hidroxietil)amino)-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxamida

[00653]A Etapa 1-3 foi efetuada de acordo com o procedimento para B3.

[00654]A Etapa 4 foi efetuada de acordo com GP B usando

N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-2-((6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (200 mg, 0,506 mmol), 2-aminoetan-1-ol (155 mg, 2,30 mmol), N,N- diisopropiletilamina (26 mg, 0,20 mmol) e 1-butanol (1,5 ml, 0,3 M). C11 (Figura 1C, 15 mg, 0,036 mmol, 1% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido cinza após extração com EtOAc, purificação instantânea (DCM 100% até DCM 80%/3 N NH3 em MeOH sobre 10 CV) e trituração em DCM/MeOH (96/4). Composto C12: (R)-2-((6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4-il)amino)-N-(quinuclidina-3-il)tiazol-5- carboxamida

[00655]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (500 mg, 1,85 mmol), dicloridrato de (R)- quinuclidina-3-amina (441 mg, 2,22 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (622 mg, 2,22 mmol), N,N- diisopropiletilamina (1,31 g, 10,2 mmol, 5,5 equivalentes) e acetonitrila (10 ml, 0,2 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin- 4-il)amino)-N-(quinuclidina-3-il)tiazol-5-carboxamida (250 mg, 0,491 mmol) foi obtida após precipitação por H2O como um sólido amarelo e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00656]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(quinuclidina-3-

il)tiazol-5-carboxamida (222 mg, 0,540 mmol), 2-(piperazin- 1-il)etan-1-ol (553 mg, 4,25 mmol), N,N-diisopropiletilamina (44 mg, 0,34 mmol) e 1-butanol (2,5 ml, 0,3 M). C12 (Figura 1C, 30 mg, 0,063 mmol, 3% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido branco após TLC preparativa (DCM/MeOH 4:1, Rf = 0,00, UV 254 nm). Composto C13: N-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-2-((6-(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)-2-metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5-carboxamida

[00657]A Etapa 1 foi efetuada de acordo com GP A1 usando ácido 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (170 mg, 0,628 mmol), 2-etil-4-metilpiridin-3- amina (103 mg, 0,754 mmol), hexafluorofosfato de tetrametilcloroformamidínio (211 mg, 0,754 mmol), N,N- diisopropiletilamina (284 mg, 2,20 mmol) e acetonitrila (5,0 ml, 0,1 M). 2-((6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2- etil-4-metilpiridin-3-il)tiazol-5-carboxamida (90 mg, 0,23 mmol) foi obtida após extração com EtOAc como um sólido verde e usada sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00658]A Etapa 2 foi efetuada de acordo com GP B usando 2-((6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino)-N-(2-etil-4- metilpiridin-3-il)tiazol-5-carboxamida (87 mg, 0,22 mmol), 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (150 mg, 1,10 mmol), N,N- diisopropiletilamina (12 mg, 0,089 mmol) e 1-butanol (0,7 ml, 0,3 M). C13 (Figura 1C, 48 mg, 0,099 mmol, 16% de rendimento ao longo de 2 etapas) foi obtido como um sólido esbranquiçado após purificação instantânea (DCM 100% até DCM 75%/MeOH sobre 10 CV).

[00659]Os compostos C1 a C15, B3 e composto A8 (dasatinibe) foram caracterizados como apresentado abaixo na Tabela 1A. Tabela 1A: Síntese de inibidores de quinase. Peso mol. Nº do 1H-RMN LCMS: Composto m/z [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 9H), 3,44 - 3,68 (m, 6H), 4,46 (s, 1H), 6,06 B3 489,1 (s, 1H), 7,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,52 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,38-2,50 (m, 9H), 3,38 - A8 3,62 (m, 6H), 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 488,2 (dasatinibe) 1H), 6,04 (s, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 2H), 7,37 - 7,43 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,47 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,42-2,50 (m, 6H), 3,49 - C1 469,2 3,56 (m, 6H), 4,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,17 - 8,28 (m, 2H), 9,82 (s, 1H), 11,48 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,21 (s, 3H), 2,38-2,51 (m, 9H), 3,49 - 3,57 (m, 6H), 4,48 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,5, 4,8 C2 455,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H), 11,47 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,26- 2,56 (m, 12H), 3,41 - 3,73 (m, 533,1 6H), 4,45 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), C3 (81Br: 7,36 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,24 535,1) (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,48 (s, 1H). C4 489,1 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25

(s, 3H), 2,40-2,50 (m, 9H), 3,43 - 3,67 (m, 6H), 4,47 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 11,56 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,19

(s, 6H), 2,34-2,49 (m, 9H), 3,49 - C5 469,2 3,58 (m, 6H), 4,46 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 9,86 (s, 1H), 11,50 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37-

2,50 (m, 12H), 3,48 - 3,61 (m, 6H), 4,46 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, C6 455,1 4,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H). 11,49 (s, 1H), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,06

(s, 3H), 2,35-2,50 (m, 9H), 3,47 - 3,58 (m, 6H), 4,46 (s, 1H), 6,05 C7 494,1 (s, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 11,48 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,00

(s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,35-2,51 (m, 9H), 3,40 - 3,60 (m, 6H), 3,66 C8 472,2 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,39 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,13

(s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,43-2,50 (m, 6H), 3,48 - C9 459,1 3,59 (m, 6H), 4,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,48 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,22

(s, 3H), 2,32-2,47 (m, 10H), 3,47 - 3,58 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 7,53 C10 459,1 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,37 (d, J =5,3 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,53 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,48 (s,

3H), 2,54 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), C11 420,0 3,72 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 + 1 gota de D2O) δ 1,45-1,55 (m, 1H), 1,68- C12 473,2 1,73 (m, 1H), 1,83-2,01 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 7H), 2,55-2,58 (m,

2H), 2,77-3,15 (m, 7H), 3,33 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,47-3,54 (m, 6H), 4,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,38-2,50 (m, 9H), 2,73 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,47 - 3,59 (m, C13 483,2 6H), 4,43 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,79 (s, 1H), 11,49 (s, 1H). Compostos D1 a D10:

[00660]Os compostos D1 a D10 (Figura 1D) são feitos de forma análoga ao composto C7 por meio do Esquema 2, exceto que a amina aplicável é usada na etapa 4 (GP A1) e o derivado de piperazinil aplicável é usado na etapa 5 (GP B).

[00661]Os compostos sintetizados da Tabela B foram caracterizados como apresentado abaixo na Tabela 1B. Tabela 1B: Síntese de inibidores de quinase adicionais. Peso mol. Nº do 1H-RMN* LCMS: Composto + m/z [M+H] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), D1 494,23 4,43 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,54- 3,50 (m, 6H), 2,45-2,42 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). 1H-RMN [300 MHz, DMSO-d6]: δ 11,51 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), D7 514,11 4,45 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,55- 3,51 (m, 6H), 2,45-2,42 (m, 6H), 2,40 (s, 3H). 1H-RMN [300 MHz, DMSO-d6]: δ 11,53 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,20 (s, D8 492,17 1H), 7,17 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,57-3,53 (m, 8H), 2,49 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).

1H-RMN [300 MHz, DMSO-d6]: δ 11,46 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), D9 464,19 3,52 - 3,49 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,38 - 2,36 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). * Determinado a 300 MHz usando uma máquina Bruker AV300. Inibidores de quinase da invenção adicionais, com base no relacionamento estrutura-atividade (SAR) de dasatinibe (A8):

[00662]Inibidores de quinase da invenção adicionais são sintetizados para exemplificar que um conjunto diversificado adicional de substituições (em particular, em R1a, R1c, R7 e B) de fórmula (I) fornecem compostos que são inibidores de quinase e/ou possuem atividade antiproliferativa celular.

[00663]Por exemplo: (i) por referência à Figura 8A (da Tabela 1 de Lombardo e cols. 2004, J. Med. Chem. 47: 6.658), compostos de fórmula (I) são feitos com substituintes em R1a, R1c e B análogos àqueles selecionados independentemente de R2, R1 e X (respectivamente), como mostrado na Figura 8A; e/ou (ii) por referência à Figura 8B (da Tabela 4 de Das e cols. 2006, J. Med. Chem. 49: 6.819), compostos de fórmula (I) são feitos com substituintes em B/R1a/R1c e R7 análogos àqueles selecionados independentemente de R1 e R (respectivamente), como mostrado na Figura 8B. Exemplo 2: Inibição de SIK; Abl e Src quinases pelos inibidores de quinase de fórmula (I) e por dasatinibe.

[00664]Os inventores demonstram que, surpreendentemente, inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C1 a C12 e B3, e compostos da Tabela B, D1 a D10) inibem potentemente SIK, ABL1 e/ou SRC quinases (Tabela 3A e Tabela 3A1), com muitos compostos inibindo SRC com IC50s baixas com nM um dígito, e inibindo SIK (especialmente SIK3 e/ou SIK2) e/ou ABL1 com IC50s baixas com nM de dois dígitos. Composto C13 é similarmente testado.

[00665]A IC50 para a inibição de ABL1 por dasatinibe, por C7 e por B3 é de aproximadamente 1,5 nM, 5,1 nM e 1,6 nM e de SRC é 1,5 nM, 1,5 nM e 1,5 nM; cada um, respectivamente para dasatinibe, C7 e para B3 (Tabela 3A). O composto C12 também é um inibidor de SRC forte (IC50< 100 nM), e é surpreendentemente seletivo para SRC em relação a ABL1.

[00666]Resumidamente, um ensaio radiométrico de proteína-quinase (“33PanQinase® Activity Assay”) foi usado para medição da atividade de quinase das cinco proteína- quinases. Todos os ensaios de quinase foram realizados em FlashPlatesTM de 96 poços de PerkinElmer (Boston, MA, EUA) em um volume de reação de 50 µl. O coquetel reação foi pipetado em quatro etapas na seguinte ordem: • 25 µl de tampão de ensaio (tampão-padrão/[gama-33P]- ATP) • 10 µl de solução de ATP (em água) • 5 µl de composto de teste (em DMSO 10%) • 20 µl de mistura de enzima/substrato

[00667]O ensaio para todas as proteína-quinases continha 70 mM de HEPES-NaOH pH 7,5, 3 mM de MgCl2, 3 mM de MnCl2, 3 µM de Na-ortovanadato, 1,2 mM de DTT, ATP (concentrações variáveis, que correspondem à ATP-Km aparente da respectiva quinase; veja a Tabela 2A), [gama-33P]-ATP (aproximadamente. 8 x 105 cpm por poço), proteína-quinase (quantidade variável; veja a Tabela 2A) e substrato (quantidades variáveis; veja a Tabela 2A).

[00668]As seguintes quantidades de enzima e substrato aplicável foram usadas por poço: Tabela 2A: Parâmetros do ensaio para as proteína-quinases testadas. Conc. Conc. Conc. de de de Conc. Nome da substrato quinase quina de ATP Substrato quinase (µg/50 (ng/50 se (µM) µl) µl) (nM*) Poli(Ala, Glu, Lys, ABL1 wt 5 1,3 0,3 0,125 Tyr) 6:2:5:1 SRC (GST- Poli(Glu, 5 1,1 0,3 0,125 HIS-tag) Tyr) 4:1 RBER- SIK1 50 14,6 3,0 2 CHKtide RBER- SIK2 3 1 1,0 2 CHKtide RBER- SIK3 50 15,9 1,0 2 CHKtide * Concentrações molares máximas da enzima do ensaio, implicando em preparações de enzima que contêm exclusivamente enzima 100% ativa

[00669]Os coquetéis reação foram incubados a 30°C por 60 minutos. A reação foi interrompida com 50 µl de H3PO4 2% (v/v), as placas foram aspiradas e lavadas duas vezes com 200 µl de NaCl 0,9% (p/v). A incorporação de 33Pi foi determinada com um contador de cintilação de microplacas (Microbeta, Wallac). Todos os ensaios foram realizados com um “BeckmanCoulter/SAGIAN(TM) Core System”. Exemplo 3: Seletividade aumentada de quinase de inibidores de quinase de fórmula (I).

[00670]No entanto, e também de forma surpreendentemente, os inventores verificaram que inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C1 a C12 e B3, e compostos da Tabela B, D1 a D10) pareceram ser inibidores de proteína- tirosina-quinase mais seletivos (especialmente, SRC-

seletivos) (favorecendo a inibição de, por exemplo, ABL1 e, particularmente, SRC quinase) do que o inibidor de quinase dasatinibe. O Composto C13 é similarmente testado.

[00671]Em particular, embora muitos desses inibidores de quinase inibissem cada (ou uma ou mais) uma das quinases da família SIK (SIK1, SIK2 e SIK3), alguns até mesmo em concentrações submicromolares, eles foram inibidores menos potentes dessas proteína-serina/treonina-quinases do que dasatinibe (Tabela 3A e Tabela 3A1).

[00672]Em particular, e apenas como exemplo, os compostos C3, C8 e C12 são inibidores significantemente menos ativos de pelo menos SIK1, SIK2 e SIK3 do que dasatinibe, embora permaneçam inibidores fortes tanto de SRC quanto de ABL1, especialmente SRC (IC50s: < 2 nM, < 25 nM e < 100 nM, respectivamente). Tabela 3A: Atividade biológica de inibidores de quinase de fórmula (I). Nome da Composto: IC50 (nM) quinase C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 ABL1 13,0 14,4 39,7 17,7 28,2 14,7 5,02 296 < < < < < < SRC 1,59 22,8 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 1,50 SIK1 132 177 571 32,7 30,6 336 13,4 2,800 SIK2 641 427 1,540 130 119 385 17,7 4,440 SIK3 867 1100 2,780 677 340 987 52,3 9,730 Nome da Composto: IC50 (nM) quinase C9 C10 C11 C12 B3 A8 aprox. 1 até aprox. 1 até ABL1 27,4 4,30 4,43 391 2 2 < aprox. 1 até aprox. 1 até SRC 6,44 < 1,5 73,7 1,5 2 2 aprox. 1 até SIK1 169 302 302 1,710 aprox. 30 2 aprox. 3 até SIK2 232 138 470 1,940 aprox. 60 4 aprox. 5 até SIK3 800 493 1,510 8,850 aprox. 250 7 Tabela 3A1: Atividade biológica de inibidores de quinase de fórmula (I) adicionais. Quinase: IC50 (nM) Composto SIK1 SIK2 SIK3 D1 NT aprox. 10 até 15 aprox. 40 até 45 D7 NT aprox. 2 até 5 aprox. 15 até 20 D8 aprox. 20 até 25 aprox. 25 até 30 aprox. 150 D9 aprox. 10 até 15 aprox. 10 até 15 aprox. 60

[00673]As IC50s dos compostos contra a família SIK de proteína-serina/treonina-quinases (SIK1, SIK2 e SIK3) foram determinadas como descrito no Exemplo 2 (em particular, veja a Tabela 2A), com as curvas de inibição para B3 e A8 mostradas na Figura 2 (A a E) e para C3 e C12 na Figura 2 (F a J). Por exemplo, (Figura 2 F a J), compostos C3 e C12 retêm atividade inibidora potente contra SRC (IC50s: < 2 nM e < 100 nM, respectivamente), mas, comparados com dasatinibe (veja a Figura 2 A a E, coluna da direita), são inibidores significantemente menos ativos contra ABL1 e, especialmente, menos ativos contra SIK1, SIK2 e SIK3.

[00674]Além disso, a realização de um ensaio de inibição de ponto único (1 µM) (em duplicata) sobre um conjunto diversificado de 320 proteínas do tipo selvagem (“ProQinase Kinase Profiler”; ProQinase, Freiburg, Alemanha) mostra que compostos de fórmula (I) são mais seletivos do que dasatinibe (Figuras 3 e 4, Tabela 3AA). Outros compostos de fórmula (I) são testados similarmente (por exemplo, um ou mais dos compostos D1 a D10). Na verdade, no geral (e para um composto de exemplo de fórmula (I)), o inibidor de quinase B3 é numericamente mais seletivo do que dasatinibe (A8), com B3 tendo uma pontuação de seletividade de 0,163, comparado com 0,188 para dasatinibe. A pontuação de seletividade, de acordo com Karaman e cols. (2008; Nat. Biotech. 26:127), é um concentração de parâmetro composto-dependente que descreve a porção de quinases, que são inibidas até mais do que um grau predefinido (por exemplo, mais do que 50%), em relação a todas as quinases testadas do projeto particular. Tabela 3AA: Pontuação de seletividade através de 320 quinases para compostos de fórmula (I) e dasatinibe (A8). Família Composto da Núm Pontuação de seletividade a 1 µM quinase ero * C2 C4 C7 C8 C9 B3 A8 Todas 320 0,144 0,169 0,234 0,940 0,172 0,163 0,188 testadas TK 77 0,468 0,506 0,558 0,377 0,442 0,481 0,532 TKL 19 0,263 0,421 0,632 0,053 0,579 0,474 0,579 CAMK 45 0,067 0,067 0,067 0,067 0,000 0,067 0,089 * TK: Tirosina-quinase; TKL: Tirosina-quinase-like; CAMK: Proteína-quinases cálcio/calmodulina-dependentes.

[00675]A pontuação de seletividade dos compostos na concentração testada foi calculada para uma atividade residual < 50%; ou seja, uma inibição de > 50%. A pontuação de seletividade para um composto particular em uma concentração particular foi calculada por utilização da seguinte fórmula: Pontuação de seletividade = (contagem de pontos de dados < 50%)/(número total de pontos de dados)

[00676]Na verdade, praticamente todos os compostos de fórmula (I) testados mostraram uma pontuação de seletividade significantemente aumentada (ou seja, eles inibiram um número menor de quinases por mais do que 50%) do que dasatinibe. Essa seletividade foi mostrada não apenas através de todas as 320 quinases, mas também por pontuações de seletividade de quinase família-específicas; e, por exemplo, praticamente todos os compostos de fórmula (I) testados foram mais seletivos, até mesmo dentro das famílias proteína-tirosina e proteína-tirosina-like de quinases do que dasatinibe, e todos (incluindo C7) foram mais seletivos para a família de quinases CAMK do que dasatinibe. Na verdade, foi demonstrado que o composto C9 não inibe nenhuma quinase CAMK (até mesmo SIK1, SIK2 ou SIK3) por mais do que 50%.

[00677]Apenas como exemplo adicional para um inibidor de quinase particular de fórmula (I), composto B3, em particular, com poucas exceções (por exemplo, FLT3, que mostra apenas 32% de atividade residual após tratamento com 1 µM de composto B3, embora mais de 80% de sua atividade permaneça em tratamento com 1 µM de dasatinibe), diferentemente das quinases como, por exemplo, ABL1 e SRC, que são equivalentemente inibidas por ambos os compostos, esse inibidor de quinase de fórmula (I) foi um inibidor menos potente da maioria dessas quinases testadas (Figuras 3 e 4). Por exemplo, WNK2 não é inibida por B3 (100% de atividade residual a 1 µM de B3), embora apenas 62% de atividade de WNK2 permaneçam após tratamento com 1 µM de dasatinibe; da mesma forma, JAK1 não é inibida por 1 µM de B3, embora apenas 41% de atividade permaneçam após tratamento com 1 µM de dasatinibe; quase 100% da atividade de RET permanecem após tratamento com 1 µM de B3, embora menos de 40% de sua atividade permaneçam no tratamento com 1 µM de dasatinibe. Além disso, o tratamento da serina/treonina-quinase MAP4K5 com 1 µM de dasatinibe mostra uma atividade residual de apenas 3%, enquanto o tratamento com 1 µM de B3 mostra 28% de atividade residual. Na verdade, muitas quinases possuem menos do que 20% de atividade residual após inibição com 1 µM de dasatinibe, embora retenham quase 50% de sua atividade quando inibidas com 1 µM de B3. Por exemplo, B-RAF retém quase 50% de atividade quando inibida com 1 µM de B3, embora retenha apenas 15% quando inibida com 1 µM de dasatinibe.

[00678]Inibidores de quinase de fórmula (I) mostram inibição diferencial de várias outras quinases e membros da família de quinases que são inibidos por dasatinibe; por exemplo, e, em particular, a inibição de KIT e de certos membros das subfamílias EphA/B por um inibidor de quinase de fórmula (I), composto B3, (Tabela 3B). Tabela 3B: Algumas quinases/subfamílias de quinases que exibem inibição diferencial entre um composto de fórmula (I) e dasatinibe (A8).

Nome da Família da Atividade residual (%) quinase quinase * do composto a 1 µM B3 A8 NIK STE 100 82 EPH-A1 TK 3 1 EPH-A2 TK 0 0 EPH-A3 TK 0 0 EPH-A4 TK 10 8 EPH-A5 TK 1 0 EPH-A6 TK 86 50 EPH-A7 TK 88 88 EPH-A8 TK 3 0 EPH-B1 TK 0 0 EPH-B2 TK 15 1 EPH-B3 TK 3 1 EPH-B4 TK 1 0 KIT TK 5 1 PDGFR-alfa TK 18 3 PDGFR-beta TK 6 2 * TK: Tirosina-quinase; STE: Homólogos de Levedura Estéreis 7, Quinases Estéreis 11, Estéreis 20

[00679]No geral, 1 µM de dasatinibe inibe 23 dessas quinases até menos do que 1% de atividade residual, enquanto 1 µM de B3 inibe apenas 13 quinases até menos do que 1% de atividade residual. Similarmente, considerando um limiar de < 5% de atividade residual, dasatinibe inibe 38 quinases e

1 µM de B3 inibe apenas 30 quinases; e um limiar de < 10% de atividade residual, dasatinibe inibe 43 quinases e 1 µM de B3 inibe apenas 34 quinases.

[00680]A Tabela 3C mostra aquelas quinases que retêm uma atividade de mais do que 50%, quando tratadas com um composto e que exibem uma atividade residual de 50% ou menos quando tratadas com o outro composto. O Composto A8 (dasatinibe) inibe 9 quinases por mais do que 50%, em que essas quinases retêm mais do que 50% de sua atividade quando tratadas com composto B3, um inibidor de quinase de fórmula (I). Em contraste, de todas as quinases testadas, o inibidor de quinase de fórmula (I) (B3) inibiu por mais do que 50% somente uma quinase (FLT3) que também não foi inibida por dasatinibe por mais do que 50%. Tabela 3C: Quinases que mostram inibição diferencial (atividade residual de 50%) entre B3, um composto de fórmula (I), e dasatinibe (A8). Atividade residual do Nome da Família da composto (%) a 1 µM quinase quinase * B3 A8 ACV-R2B TKL 57 15 BMPR1A TKL 83 42 EPHA6 TK 86 50 ERBB2 TK 84 47 FGF-R2 TK 74 30 FLT3 TK 32 84 JAK1 aa583- TK 104 41 1154 wt MAP3K11 STE 61 50 p38-beta CMGC 63 25 RET TK 98 39 * TK: Tirosina-quinase; STE: Homólogos de Levedura Estéreis 7, Quinases Estéreis 11, Estéreis 20; TKL: Tirosina-quinase- like; CMGC: contendo famílias CDK, MAPK, GSK3 e CLK.

[00681]Na verdade, em comparação com dasatinibe (A8),

foi confirmado que os inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C4, C7, C8, e C9, e B3) exibem atividade biológica inibidora diferencial contra uma ou mais das quinases acima, quando testados em um ensaio bioquímico para determinar IC50s (Tabela 3D), e as curvas de IC50 correspondentes são mostradas na Figura 5 A a D (outros compostos de fórmula (I) são testados similarmente). Na verdade, embora ambos os compostos, B3 e A8, (também) sejam inibidores fortes das quinases LCK e KIT, em contraste com dasatinibe (A8), o composto B3 inibe FLT3 bem mais fortemente do que o faz para SYK (IC50s 6,9 µM e 26,0 µM, respectivamente, para B3; e 25,7 µM e 4,8 µM, respectivamente, para A8).

[00682]Consequentemente, embora B3 (um inibidor de quinase de fórmula (I)) seja geralmente mais seletivo o que o inibidor de quinase A8 (dasatinibe), B3 demonstrou que inibe FLT3 mais potentemente do que composto A8 (e, como refletido pelo único ponto remoto na Figura 4A, que representa FLT3). Tabela 3D: Atividade biológica de um composto de fórmula (I) comparado com dasatinibe (A8) testado contra quinases adicionais. Nome da Família da Composto: IC50 (nM) quinase quinase * B3 A8 FLT3 TK 6,900 25,700 SYK TK 26,000 4,820 KIT TK 40,4 10,4 LCK TK < 1,5 < 1,5

[00683]A IC50 de cada composto contra essas quinases foi testada de forma análoga ao ensaio de IC50 descrito no Exemplo 2 acima, exceto que as seguintes quantidades de enzima e substrato aplicável foram usadas por poço (Tabela

3E): Tabela 3E: Parâmetros do ensaio para as proteína-quinases adicionais testadas. Conc. da Conc. Conc. de Conc. Nome da quinase da substrato de ATP Substrato quinase (ng/50 quinase (µg/50 (µM) µl) (nM*) µl) FLT3 20 5,2 1 Poli(Ala, Glu, Lys, 0,125 Tyr) 6:2:5:1 SYK 50 9,6 1 Poli(Glu, 0,125 Tyr) 4:1 KIT 100 25,8 3 Poli(Glu, 0,125 Tyr) 4:1 LCK 20 4,3 0.3 Poli(Glu, 0,125 Tyr) 4:1 * Concentrações molares máximas da enzima do ensaio, implicando em preparações de enzima que contêm exclusivamente enzima 100% ativa

[00684]Na verdade, um composto da invenção preferido (C7) teve ainda outro perfil de inibição de quinase (Figura 3), exibindo um perfil que é diferente tanto para o composto A8 quanto para o composto B3. A Figura 9 mostra gráficos de dispersão do % de atividade residual (média, de ensaios de inibição de ponto único de 1 µM em duplicata) de um conjunto diversificado de 320 proteína-quinases do tipo selvagem (“ProQuinase Kinase Profiler”, como descrito acima), com o % de atividade residual do composto C7 mostrado em cada eixo- Y, e o % de atividade residual do composto A8 e B3 mostrado no eixo-X da Figura 9A e 9B, respectivamente.

[00685]Surpreendentemente, o composto C7 foi significantemente mais potente na inibição de diversas quinases do que ambos os compostos, A8 (dasatinibe) e B3 (Tabelas 3F.1 e 3F.2, respectivamente), por exemplo, para aquelas quinases incluídas nos grupos tracejados identificados nas Figuras 9A e 9B. Além disso, o composto C7 foi notavelmente diferente do composto B3 por inatividade relativa de C7 na inibição de FLT3 (60% de atividade residual para C7, comparado com 32% de atividade residual para B3). Tabela 3F.1: Algumas quinases/subfamílias de quinases que exibem inibição diferencial entre um composto C7 e dasatinibe (A8). Atividade residual do Nome da Família da composto (%) a 1 µM quinase quinase * C7 A8 Aurora A Outra 37 67 Aurora B Outra 49 90 MAP3K9 STE 43 64 MAP3K10 STE 41 69 MAP3K11 STE 16 49 MST4 STE 41 79 MYLK2 CAMK 51 91 NEK11 Outra 10 54 RPS6KA6 AGC 49 95 TBK1 Outra 49 86 TRKA TK 29 60 TRKB TK 52 100 TRKC TK 29 75 VEGF-R1 TK 50 92 WEE1 Outra 33 61 Tabela 3F.2: Algumas quinases/subfamílias de quinases que exibem inibição diferencial entre um composto C7 e composto B3. Atividade residual do Nome da Família da composto (%) a 1 µM quinase quinase * C7 B3 FLT3 TK 60 32 JAK1 TK 30 104 MST4 STE 41 107 NEK11 Outra 10 89 RET TK 23 98

[00686]Na verdade, de particular significância é o padrão diferencial de inibição mostrado pelo composto C7, comparado com ambos os compostos, A8 e B3, para as quinases seguintes (Tabela 3G). Composto C7 demonstrou ser surpreendentemente mais potente do que o composto da técnica estabelecida A8 (dasatinibe) para diversas quinases cruciais listadas na Tabela 3G, em particular, quinases que são TKLs (por exemplo, a família de quinases ACV, RAF1 e BRAF e TBFB- R1), e para as quinases CMGC p38-alfa e -beta. Além disso, o composto C7 (um composto de fórmula (I) é significantemente mais potente como um inibidor para essas quinases do que o composto B3 (também, um composto de fórmula (I)). De menção especial é também que o composto C7 é um inibidor muito potente de NEK11 (apenas 10% de atividade residual), enquanto essa quinase é apenas moderadamente inibida por dasatinibe (mais de 50% de atividade residual), e dificilmente é inibida pelo composto B3 (quase 90% de atividade residual). Tabela 3G: Padrão diferencial de inibição mostrado pelo composto C7, comparado com dasatinibe (A8) e composto B3. Atividade residual do Nome da Família da composto (%) a 1 µM quinase quinase * C7 A8 B3 ACV-R1 TKL 12 22 48 ACV-R1B TKL 1 até 2 10 41 ACV-R2A TKL 2 até 3 7 até 8 34 BRAF TKL 8 até 9 15 46 JAK1 TK 30 41 107 MAP3K11 STE 16 49 61 NEK11 Outra 10 54 89 p38-alfa CMGC 3 até 4 12 38 p38-beta CMGC 13 25 63 RAF1 TKL 4 até 5 14 46 RET TK 23 39 98 TGFB-R1 TKL 1 até 2 5 até 6 28

[00687]A testagem da IC50 reflete uma ou mais dessas (ou outras) diferenças, e confirma que, em comparação com composto A8 (dasatinibe) [e/ou com composto B3], composto C7 de fórmula (I) mostra um perfil diferencial de atividade inibidora contra várias das quinases acima. Por exemplo, a

IC50 do composto C7 para a quinase TGFB-R1 foi determinada como sendo de cerca de 490 nM para C7 e 880 nM para A8 (“International Centre for Kinase Profiling”, Dundee). Exemplo 4: Inibição de mutantes de Abl1 quinase pelos inibidores de quinase de fórmula (I) e por dasatinibe.

[00688]Os inventores demonstraram que os inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C3, C4 e C7, e B3) também são capazes de inibir mutantes de ABL1 clinicamente relevantes, por exemplo, que estão associados com resistência de CLL ao imatinib, um padrão de cuidado para CLL (Tabela 4A). Por exemplo, os inibidores de fórmula (I) não são apenas os inibidores de ABL1 do tipo selvagem (wt) mais potentes do que imatinib (2,60 µM vs. 1,060 nM), mas também são inibidores potentes de todos esses mutantes de ABL relevante (diferentes de T315I), e mostram IC50s comparáveis com A8. Outros compostos de fórmula (I) são testados similarmente. Tabela 4A: Inibição de mutantes de Abl1 quinase. Quinase Composto: IC50 (µM) Região ABL1 A8 da wt/ C3 C4 C7 B3 Imatinib (Dasatinibe) quinase mutante wt N/A 18,3 9,20 2,13 2,60 1,060 1,70 G250E 101 45,6 9,16 10,2 10,600 5,78 Q252H 29,7 15,2 3,17 3,70 1,670 2,47 Alça-P Y253F 16,1 11,0 2,81 4,00 7,910 2,45 E255K 111 51,6 12,5 15,3 14,500 8,88 T315I Sítio 43,800 23,400 1,990 33,100 > 5,230 de 100,000 F317I ligação 823 189 9,83 12,8 3,440 4,21 ao ATP Contato M351T 37,0 19,4 2,99 4,12 3,550 3,19 de SH2 H396P Alça-A 32,5 13,2 2,87 3,70 1,410 2,48

[00689]Resumidamente, o ensaio radiométrico da proteína- quinase ABL1 como descrito no Exemplo 1 foi realizado, exceto que a atividade de [gama-33P]-ATP foi de aproximadamente 7 x 105 cpm por poço, e a quantidade e substrato para cada forma da ABL1 quinase foi como mostrada na Tabela 4B. Tabela 4B: Parâmetros do ensaio para as proteína-quinases ABL1 mutantes. Conc. da Nome da Conc. da Conc. de quinase Conc. de quinase quinase Substrato substrato (ng/50 ATP (µM) (nM*) (µg/50 µl) µl) Poli(Ala, Glu, ABL1 wt 5 1,3 0,3 Lys, Tyr) 0,125 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,3 Lys, Tyr) 0,25 G250E 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,3 Lys, Tyr) 0,125 Q252H 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 5 1,3 0,3 Lys, Tyr) 0,25 Y253F 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,3 Lys, Tyr) 0,25 E255K 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,1 Lys, Tyr) 0,125 T315I 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,3 Lys, Tyr) 0,125 F317I 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,3 Lys, Tyr) 0,125 M351T 6:2:5:1 Poli(Ala, Glu, ABL1 10 2,6 0,3 Lys, Tyr) 0,125 H396P 6:2:5:1 * Concentrações molares máximas da enzima do ensaio, implicando em preparações de enzima que contêm exclusivamente enzima 100% ativa Exemplo 5.1: Propriedades de ADMET aprimoradas de inibidores de quinase de fórmula (I).

[00690]Os inventores demonstraram que os inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C4, C8, C9 e C12, e B3) mostraram propriedades do tipo fármaco surpreendentemente aprimoradas em diversos ensaios de ADMET in vitro (absorção, distribuição, metabolismo, excreção,

toxicidade), incluindo ensaios de inibição da solubilidade, estabilidade, ligação às proteínas plasmáticas, inibição de CYP450 e hERG (Tabelas 5A, 5B, 5C, e 5D). Outros compostos de fórmula (I) são testados similarmente.

[00691]Para um fármaco administrado oralmente, dasatinibe é um composto muito pouco solúvel, com a solubilidade cinética medida de até menos do que 5 µM. No entanto, o inibidor de quinase B3 mostra uma solubilidade significantemente aumentada de 82 µM.

[00692]Em um experimento separado, os compostos C2, C4, C7, C8, C9 e C12 de fórmula (I) foram testados similarmente, e todos (exceto C7) mostraram uma solubilidade cinética ainda mais aumentada, entre 128 até mesmo 195 µM (para o composto C12).

[00693]Além disso, e como descrito acima, dasatinibe possui uma meia-vida extremamente curta em humanos (uma meia- vida terminal média global de apenas 3-5 horas; seção 12.3 “Farmacocinética” da “Informação de Prescrição Completa” para SPRYCEL). Isso é refletido na exibição de uma meia-vida muito curta quando testado em ensaios de estabilidade microssomal vivo (LM) em humanos (h) e camundongos (m). Em contraste, o inibidor de quinase B3 mostra uma estabilidade significantemente aumentada em ensaios tanto do hLM quanto de mlM, com meia-vida significantemente aumentada, depuração intrínseca e % de composto restante após incubação de 40 min, com uma meia-vida quase 6 vezes mais longa e fármaco restante 10 vezes mais em 40 min do que dasatinibe no ensaio de hLM.

[00694]Em um experimento separado, compostos C2, C4, C7, C8, C9 e C12 foram testados similarmente, e todos (exceto

C7) mostraram estabilidade aumentada em microssomos hepáticos tanto humanos quanto de camundongos, com compostos C8, C9 e C12 tendo uma meia-vida e acima de 100 min.

[00695]Foi demonstrado que tanto dasatinibe quanto os inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C4, C8 e C9 e B3) se ligam moderadamente às proteínas plasmáticas tanto humanas quanto murídeas, com alguns dos inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C8 e C9, e B3) tendo exibido um aumento acentuado (de até 2 a 5 vezes) na quantidade de fármaco livre no plasma humano (ou seja, não ligado às proteínas plasmáticas, e potencialmente disponível para atividade farmacológica), do que aquele de dasatinibe não ligado, e esse efeito foi ainda mais pronunciado no plasma murídeo. Na verdade, certos compostos de fórmula (I) mostraram ligação à proteína plasmática muito baixa: o composto C12 permaneceu mais de 90% não ligado no plasma tanto humano quanto murídeo.

[00696]Consequentemente, os inibidores de quinase de fórmula (I) exibem, em alguns casos (por exemplo, C2, C8, C9 e C12, e B3), propriedades do tipo fármaco altamente aprimoradas em relação a dasatinibe para esses parâmetros de ADMET in vitro (Tabela 5A). Outros compostos de fórmula (I), por exemplo, um ou mais dos composto D1 a D10, são similarmente investigados. Tabela 5A: Solubilidade e estabilidade aumentadas de inibidores de quinase, incluindo aqueles de fórmula (I). Composto Ensaio Parâmetro B3 A8 Solubilidade Solubilidade cinética (µM) 82 < 5 Estabilidade Meia-vida (min) 58 10 microssomal hepática Depuração intrínseca em humanos 24 141 (l/min/mg)

% Restante em 40 min (%) 60 6 Meia-vida (min) 62 18 Estabilidade Depuração intrínseca microssomal hepática 22 77 (l/min/mg) em camundongos % Restante em 40 min (%) 63 22 Ligação à proteína Percentagem não ligado (%) 7 2 plasmática humana Ligação à proteína Percentagem não ligado (%) 11 3 plasmática murídea Composto Ensaio Parâmetro C2 C4 C7 C8 C9 C12 Solubili- Solubilidade 160 128 13 189 174 195 dade cinética (µM) Estabili- Meia-vida (min) > 86 12 5 > 100 > 100 > 100 dade Depuração intrínseca microssoma < 17 115 253 < 14 < 14 < 14 (l/min/mg) l hepática % Restante em 40 min em humanos 69 10 1 81 89 91 (%) Estabili- Meia-vida (min) 40 37 12 > 100 > 100 > 100 dade Depuração intrínseca micros- 35 38 111 < 14 < 14 < 14 (l/min/mg) somal hepática em % Restante em 40 min 48 45 10 86 83 105 camundongo (%) s Ligação à proteína Percentagem não 9 2 < 1 5 6 > 90 plasmática ligado (%) humana Ligação à proteína Percentagem não 30 14 5 62 44 > 90 plasmática ligado (%) murídea

[00697]A testagem de solubilidade e estabilidade foi realizada por Charles River Inc., em sua instalação “UK Discovery” (Cambridge, UK), de acordo com seus procedimentos operacionais padronizados aplicáveis (ADME-SOP-01 para solubilidade; AMDE-SOP-100 para estabilidade microssomal; AMDE-SOP-90 para ligação à proteína plasmática).

[00698]Dasatinibe reconhecidamente inibe certas enzimas citocromo P450 (CYP450), incluindo aquelas que estão envolvidas em seu metabolismo. Na verdade, embora dasatinibe seja metabolizado em humanos primariamente pela enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), ele também é um inibidor de CYP3A4 tempo-dependente. Na verdade, a dosagem de dasatinibe deve ser significantemente reduzida (por exemplo, de 100 mg diariamente para 20 mg diariamente) se o paciente está concomitantemente medicado com um inibidor de CYP3A4 forte (veja acima). No entanto, o inibidor de quinase B3 demonstrou que não inibe significantemente qualquer uma das enzimas CYP450 testadas; com destaque, B3 não foi um inibidor de CYP3A4 ou de CYP2C8, que sabidamente também é inibida por dasatinibe (Tabela 5B).

[00699]Outros inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, e/ou de D1 a D10) são testados nos mesmos ensaios, em ensaios similares ou análogos quanto à inibição de CYP450. Tabela 5B: O inibidor de quinase B3 não inibe as enzimas CYP450 2C8 e 3A4. Composto: IC50 (µM) Enzima CYP450 B3 A8 (dasatinibe)* 1A2 > 30 >50 2A6 NT 35 2B6 > 30 >50 2C8 > 30 12 2C9 > 30 50 2C19 > 30 >50 2D6 > 30 >50 3A4 (M) > 30 18 3A4 (T) > 30 17 * Valores obtidos da página 33, “Revisão Pré-clínica de NDA 21-986 para SPRYCEL (dasatinibe)”

[00700]Ensaios de inibição de CYP450 (não para A8) foram realizados por Charles River Inc., em sua instalação “UK Discovery” (Cambridge, UK), de acordo com seus procedimentos operacionais padronizados aplicáveis (ADME-SOP-97). Os valores da inibição de CYP450 para dasatinibe são retirados da página 33 da “Revisão Pré-clínica de NDA 21-986 para SPRYCEL (dasatinibe)”.

[00701]Um “Aviso e Precaução” de dasatinibe (“Informação de Prescrição Completa” para SPRYCEL) é que ele tem o potencial para prolongar a repolarização ventricular cardíaca (intervalo QT). Na verdade, é relatado naquele documento: que até 1% dos pacientes com CML em experimentos clínicos apresentou um prolongamento QT, e reações adversas cardíacas foram relatadas em 5,8% de 258 pacientes que tomam dasatinibe, incluindo 1,6% dos pacientes com cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção diastólica, infarto do miocárdio fatal e disfunção ventricular esquerda.

[00702]Os riscos cardíacos potenciais de dasatinibe já foram reconhecidos durante o processo de NDA, com a “Revisão e Avaliação Farmacológica/de Toxicidade de NDA 21-986” resumida na página 3 deste: “Com base nos ensaios de hERG in vitro e em fibra de Purkinje de coelho, dasatinibe possui o potencial para causar prolongamento QT”, e dasatinibe foi relatado na página 31 desse documento inibindo as correntes de hERG por cerca de 6%, 36% e 77% a 3, 10 e 3 µM respectivamente, e uma IC50 calculada de 14,3 µM.

[00703]Em nítido contraste, como mostrado na Tabela 5C, o inibidor de quinase B3 basicamente não mostra comprometimento do hERG, gerando um valor de IC50 maior ou igual à máxima concentração testada (30 µM), e a 30 µM inibiu hERG por somente 7,7% (+/-1,0%), comparado com a inibição de hERG relatada de 76,8% (+/-4,5%) a 30 µM de dasatinibe.

[00704]Outros inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, e/ou de D1 a D10) são testados nos mesmos ensaios, em ensaios similares ou análogos quanto à inibição de hERG. Tabela 5C: O inibidor de quinase B3 não inibe hERFG.

Parâmetro do ensaio Composto de hERG B3 A8 (dasatinibe)* IC50 (µM) > 30 14,3 Concentração máxima 30 30 testada (µM) Inibição a 30 µM (%) 7,7 +/- 1,0% 76,8 +/- 4,5% * Valores obtidos da página 31, “Revisão e avaliação Farmacológica/de Toxicidade de NDA 21-986 para SPRYCEL”

[00705]Ensaios de inibição de hERG (não para A8) foram realizados por Charles River Inc., em sua instalação “UK Discovery” (Cambridge, UK). Resumidamente, o potencial para o composto de teste inibir o canal de potássio hERG foi determinado usando a linhagem de célula transfectadas estavelmente “Charles River ChanTest® hERG-HEK” na plataforma de eletrofisiologia automatizada “Sophion Qube”. O ensaio foi realizado em temperatura ambiente e os registros da corrente de cauda de hERG de células individuais foram feitos usando “QChips” de orifício único. As células foram mantidas em uma voltagem de -80 mV e depois escalonadas até +40 mV por 2 segundos antes do escalonamento até -40 mV por mais 2 segundos; isso representa 1 varredura experimental. Esse protocolo de voltagem foi aplicado a cada 15 segundos pela duração do experimento. Períodos de adição tanto de veículo quanto do 2º composto foram aplicados por 20 varreduras. O período de adição do 1º composto foi aplicado por 10 varreduras. A potência (IC50) do composto de teste para inibir o canal hERG foi determinada a partir de uma curva de concentração-resposta gerada por até 8 concentrações do composto de teste com até 4 réplicas por concentração. A concentração de composto foi adicionada ao poço de teste duas vezes para assegurar a troca completa do tampão externo com o composto de teste. No total, o composto foi aplicado ao poço por 450 segundos. Os filtros de controle de qualidade usados foram: resistência da membrana celular inteira ≥ 200 MOhm, e amplitude da corrente de veículo ≥ 400 pA. A metodologia da análise compreendeu: as correntes da cauda de pico provocadas pela etapa até -40 mV foram medidas para a análise da inibição percentual por compostos de teste. As correntes da cauda de pico primeiro foram normalizadas para a adição de veículo (DMSO 0,3%) no mesmo poço. Os dados da inibição percentual versus concentração Log10 de composto foram plotados e a IC50 determinada usando uma equação de dose-resposta sigmoidal. Os valores da inibição de hERG para dasatinibe são retirados da página 31 de “Revisão e Avaliação Farmacológica/de Toxicidade de NDA 21-986 para SPRYCEL (dasatinibe)”.

[00706]Ensaios para determinar a proporção de efluxo eficaz de MDR1-MDCK sugeriram que dasatinibe é um substrato para a bomba de MDR1 e ativamente por células que expressam essa bomba de efluxo (proporção de efluxo eficaz de 18,3). Embora nenhuma conclusão definitiva tenha sido estabelecida sobre o efluxo relativo de B3, o composto de fórmula (I) (proporção de efluxo eficaz de > 9,6), por causa do limite de detecção do composto na direção A>B nas células MDCK- MDR1, há uma indicação de que o inibidor de quinase B3 mostra parâmetros significantemente diferentes nesse ensaio, comparado com dasatinibe (Tabela 5D).

[00707]Outros inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, e/ou de D1 a D10) são testados nos mesmos ensaios, em ensaios similares ou análogos quanto à proporção de efluxo eficaz de MDR1-MDCK. Tabela 5D: Proporções de efluxo médias em células MDCK do tipo selvagem e MDCK-MDR1. Composto Ensaio Parâmetro A8 B3 (dasatinibe) Papp média A>B (10-6 cm/s) 6,8 21 Papp média B>B (10-6 cm/s) 20 49 Células MDCK Recuperação média A>B (%) 103 100 do tipo selvagem Recuperação média B>A (%) 120 107 Proporção média de efluxo 2,9 2,4 (wt) Papp média A>B (10-6 cm/s) < 0,8 2,4 Papp média B>B (10-6 cm/s) 20 105 Células MDCK- Recuperação média A>B (%) 93 94 MDR1 Recuperação média B>A (%) 103 117 Proporção média de efluxo > 87 43,4 (MDR1) Proporção de efluxo eficaz (MDR1/p) > 9,6 18,3

[00708]O ensaio de efluxo eficaz de MDR1-MDCK foi realizado por Charles River Inc., em sua instalação “UK Discovery” (Cambridge, UK), de acordo com seus procedimentos operacionais padronizados aplicáveis (ADME-SOP-56). Exemplo 5.2: Estudos farmacocinéticos e de tolerabilidade de inibidores de quinase revelados nesse relatório descritivo.

[00709]Os inventores observaram surpreendentemente que, embora o composto C7 (um composto de fórmula I) exibisse propriedades de ADMET in vitro menos favoráveis, comparado com dasatinibe ou composto B3 (também um composto de fórmula I), quando testado in vivo, o composto C7 exibiu propriedades farmacocinéticas substancialmente aprimoradas, comparado com composto B3 (e também um perfil farmacocinético adequado com referência ao dasatinibe). Por exemplo, a Tabela 5A (Exemplo

5.1) mostra que o composto C7 diminuiu a estabilidade metabólica quando testado in vitro com microssomos hepáticos humanos ou de camundongos, e ligação superior às proteínas plasmáticas humanas e de camundongos, em cada caso comparado com dasatinibe (e também com o composto B3). No entanto,

quando testado in vivo, o composto C7 exibiu metabolismo do fármaco e propriedades farmacocinéticas (DMPK) que eram significantemente aprimoradas em relação ao composto estruturalmente relacionado B3 (Tabela 5.2A).

[00710]Os inventores observaram surpreendentemente que as propriedades farmacocinéticas adequadas do composto C7 eram, no entanto, distintas, comparado com dasatinibe (A8), e isso fornece novas oportunidades para dosar esse composto C7 ativo comparado com aquelas oportunidades usando dasatinibe. Por exemplo, após administração oral, o composto C7 mostrou meia-vida e biodisponibilidade similares ao dasatinibe, embora exibisse uma depuração maior e cerca de 1/3 da AUC de dasatinibe (Tabela 5.2A).

[00711]É sabidamente conhecido que regimes de dosagem, especialmente em combinação (ordem e momento destes) com outras terapêuticas, formam a base de muitas terapias anticâncer importantes e bem-sucedidas. Consequentemente, para ter um composto como, por exemplo, C7, que possui atividade de quinase similar ao dasatinibe, embora com um perfil farmacocinético diferente, possibilita o design, pesquisa e testagem (clínica) de regimes de tratamento novos e (potencialmente) terapeuticamente eficazes para o tratamento de câncer.

[00712]Em particular, foi demonstrado recentemente que dasatinibe pode atuar como um interruptor liga/desliga para células T-CAR (Mestermann e cols. 2019, Sci. Transl. Med. 11: eaau5907). Células T-CAR são administradas como um tratamento de “fármaco vivo” de aplicação única. Elas são capazes de persistir em pacientes por vários anos e passar por expansão sequencial, contração e reexpansão in vivo mediante (re-)exposição ao antígeno e, consequentemente, a terapia com células T-CAR foi associada com efeitos colaterais agudos e crônicos substanciais que restringiram a utilização clínica para ajustar medicamente pacientes no centro de câncer altamente especializado.

A toxicidade aguda mais comum associada à terapia com células T-CAR é a síndrome de liberação de citocinas (CRS), que é disparada por liberação de citocinas inflamatórias por células T-CAR e, subsequentemente, por células imunes inatas que produzem a citocina crucial da CRS interleucina 6 (IL-6). Mestermann mostrou que o tratamento com dasatinibe interrompia a atividade citolítica, a produção de citocinas e a proliferação de células T-CAR in vitro e in vivo.

A dose de dasatinibe podia ser titulada para obter inibição parcial ou completa da função de célula T-CAR.

Mediante suspensão de dasatinibe, o efeito inibidor foi rapidamente e completamente revertido, e células T-CAR readquiriram sua função antitumoral.

Como um inibidor de quinase com um perfil inibidor análogo, embora atributos farmacodinâmicos diferentes de dasatinibe, o composto C7 podia ser explorado para dirigir a atividade de células T-CAR em sequências “função-ligada-desligada-ligada” em tempo real, em uma resolução de momento diferente daquela para dasatinibe.

Por testagem (pré- e clínica) adicional, seria determinado qual dosagem de composto C7 seria eficaz para esse efeito de “interruptor de função” de células T-CAR; e essa dosagem poderia ser muito diferente (por exemplo, menor) do que a dosagem necessária para C7 para inibição do crescimento tumoral em um cenário de monoterapia (e modificação da resposta imune associada), tal como aquela mostrada no

Exemplo 8. Tabela 5.2A: Propriedades de DMPK do composto C7, comparado com dasatinibe e B3. Composto Parâmetro de DMPK C7 A8 (dasatinibe) B3 Dose: 1 30 1 30 1 mg/kg 30 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg iv vo iv vo iv vo Cmax (nM): 603 702 1.285 1.127 1.234 202 Tmax (h): 0,08 2,0 0,08 2,0 0,083 0,5 t1/2 (h): 1,2 3,3 1,9 3,0 0,2 2,4 AUClast (nM*h): 340 2,328 1,020 6,465 437 589 AUCinf (nM*h): 360 2,337 1,065 6,487 450 687 % AUCextrap: 5,81 0,45 4 0,3 3 14 MRTlast (h): 0,7 1,3 0,25 MRTinf (h): 1,0 1,6 0,29 Vss (L/kg): 5,4 3,1 1,31

CL 94 32 75 (ml/min/kg): F (%): 23 21 4

[00713]As características farmacocinéticas de C7, B3 e A8 foram investigadas após administração única de cada composto por gavagem em machos de camundongos CD1 (Charles River Inc., instalação “UK Discovery”). Os compostos foram diluídos em uma mistura propileno glicol : água 1:1 (v:v). O nível plasmático (amostragem 0,2 5h; 0,5 h; 1 h; 1,5 h; 2 h; 4 h; 7 h; 24 h após administração de fármaco) de C7, A8 e B3 foram analisados por LC-MS/MS e os parâmetros farmacocinéticos foram determinadas usando análise não- compartimental e níveis de dose nominais de 30 mg/kg. Três animais foram analisados por ponto do tempo e cada camundongo foi usado para amostragens de plasma três no total.

[00714]As propriedades de DMPK de outros inibidores de quinase da invenção (por exemplo, aqueles da Tabela B, D1 a

D10) são similarmente testadas, e podem ser comparadas com aquelas de C7, A8 (dasatinibe) e B3. Por exemplo, a concentração livre de composto após uma dose de 30 mg/kg vo (via oral) administrada aos camundongos pode ser determinada para alguns pontos do tempo após administrações (Tabela

5.2B). Tabela 5.2B: Avaliação das propriedades PK de certos inibidores de quinase de fórmula (I), comparados com dasatinibe e B3. Concentração livre (nM) no ponto do tempo após 30 mg/kg vo Composto 12 24 2 horas 6 horas 7 horas horas horas C7 32 NT 3 NT 0,10 A8 30 NT 60 NT 0,14 (dasatinibe) B3 13 NT 3 NT ND D1 80 4 NT 2,14 NT D7 43 5 NT 1,10 NT D9 44 8 NT 2,71 NT ND = não determinável

[00715]A dose máxima tolerável (MTD) de composto C7 foi investigada por administração uma vez (QD) ou duas vezes ao dia (BID) de concentrações diferentes (33 e 100 mg/kg) de C7 por gavagem em camundongos-fêmeas C57Bl/6 por 7 dias consecutivos. Composto C7 foi diluído em DMSO 4% (v/v), propileno glicol 72% (v/v) + água deionizada 24% (v/v). Composto C7 foi tolerável até 100 mg/kg BID em fêmeas de animais C57BL/6 por sete dias. Composto C7 foi seguro e não mostrou nenhum sinal de intolerância (postura, vocalização, facilidade de manipulação, lacrimejamento, cromodacriorreia, salivação, pêlos/pele intactos, elevação, excitação, piloereção, movimentos motores normais, pinçamento da cauda, diarreia). Uma pequena redução no peso corporal foi observada em todos os grupos de dosagem, comparados com animais de controle não tratados, que foi causada pela amostragem de plasma no dia 2 (Figuras 10A e B). Os níveis plasmáticos de C7 foram medidos por LC-MS/MS e mostraram um aumento dose- dependente na concentração plasmática (Figura 10C). Exemplo 6: Eficácia anticâncer e anti-leucemia in vitro baseada em células de inibidores de quinase.

[00716]Inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, ou B3, e/ou de D1 a D10) são testados quanto à atividade anticâncer em um ou mais ensaios baseados em células, e sua atividade nesse(s) ensaio(s) e comparados com dasatinibe (A8) para determinar sua diferenciação e/ou superioridade.

[00717]Em um método, os efeitos citotóxicos diretos de um ou mais desses compostos são testados em linhagens de células de tumor sólido in vitro usando o “CellTiter-Glo® (CTG) Luminescent Cell Viability Assay” (Promega, Cat. G7570). Células tumorais, por exemplo, MDA-MB-231 (câncer de mama), culturas primárias de melanoma M579 (como descrito em Khandelwal e cols., 2015, EMBO Mol. Med. 7: 540), PANC-1 (câncer pancreático), SW480 (câncer cólon-retal), DMS273 (câncer de pulmão) ou linhagens de células tumorais murídeas como, por exemplo, B16.ova, MC38, 4T1 e 1956 etc. são incubadas (37°C/CO2 5%) em poços de uma placa de microtitulação com dasatinibe (A8) ou um inibidor de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C8, C9 ou C12, ou B3, e/ou um ou mais de D1 a D10) em uma série de concentrações (por exemplo, a 0, 1, 10, 100, 1.000 e 10.000 nM) por 48 horas. A linhagem de célula K562 suscetível ao inibidor de proteína- tirosina-quinase (TKI) é usada como um controle com 100 nM de dasatinibe. Células viáveis são determinadas por adição de 100 µl de reagente CTG aos poços e incubação em temperatura ambiente por 10 min antes da leitura de luminescência usando um luminômetro Tecan Spark 10M.

[00718]Na verdade, o composto C7 foi testado quanto à sua atividade anticâncer através de um painel de células que representa um grande número de cânceres e linhagens de células hematológicos (Oncolead, Karlsfeld, Alemanha), e foi verificado que ele inibe o crescimento de várias dessas linhagens de células, mostrando uma atividade de GI50 subnanomolar em cerca de 5 dessas linhagens de células e uma atividade de GI50 de menos do que 10 nM em cerca de 10 mais dessas linhagens de células. Por exemplo, após 96 horas, o composto C7 mostrou uma GI50 de cerca de 8 nM sobre o crescimento da linhagem de célula de linfoma de célula B WSU-NKL (Figura 15A), e uma GI50 de cerca de 9 nM sobre o crescimento da linhagem de célula de linfoma de célula B DIHH-2 (Figura 15B). Outros inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, ou B3, e/ou de D1 a D10) são similarmente investigados.

[00719]Em um método adicional ou alternativo, a atividade anti-leucemia de um ou mais desses compostos é testada, em particular em uma ou mais linhagens de células dirigidas por BCR-ABL ou mutantes destas (como descrito por Gibbons e cols. 2014, PNAS 111: 3.550). Construções gênicas para Bcr-Abl do tipo selvagem (wt) e mutante T315I (marcada no terminal-Cly com eGFP) são construídas como descrito previamente (Donato e cols. 2004, Cancer. Res. 64: 672). O modelo pMX/eGFP-Bcr-Abl wt ou mutante único T351I é usado para gerar modelos para mutantes adicionais ou duplos de

BCR-ABL que também estejam associados com resistência à terapia farmacológica com vários TKIs de leucemia (por exemplo, T315I/V299L, T315I/F317L, T315I/F359V, ou outras mutações listadas na Tabela 6A) por mutagênese sítio- dirigida (Stratagene). Após mutagênese, a sequência de XhoI/SgrAI de 4 kb que carrega o mutante (ou mutante duplo) é sequenciada e subclonada no modelo pMX/eGFP-BcrAbl (em sítios XhoI/SgrAI) para assegurar que nenhuma outra mutação é introduzida durante a mutagênese. Tabela 6A:* Mutações de BCR-ABL associado com resistência aos TKIs e opções terapêuticas. Compilado de estudos que relatam valores de IC50 derivados usando modelos de linhagem de célula. Resistência Mutação de BCR-ABL Opções terapêuticas farmacológica Tipo selvagem M244V imatinib Q252H dasatinibe M315T - nilotinib F311L bosutinib L387M H396P G250E dasatinibe F311I imatinib nilotinib H396R bosutinib V299L dasatinibe nilotinib T315A bosutinib imatinib F317L/V/I/C Y253H/F E255K/V imatinib E355G dasatinibe nilotinib V279I F359V/C/I imatinib dasatinibe T315I ponatinib nilotinib bosutinib T315M All TKIs - * Retirado de Pophali & Patnik 2016, Canc. J. 22: 40

[00720]Células Ba/F3 parentais (linhagem de célula pró- B murídea IL-3 murídea-dependente) são mantidas em meio RPMI com FBS 10% e 1 ng/ml de IL-3 de camundongo. Células Ba/F3 parentais a 2,5 x 106 são eletroporadas com 2,5 µg de plasmídeo usando o sistema Amaxa Nucleofector. Após eletroporação, as células Ba/F3 ficam em repouso de um dia para o outro, e puromicina é então adicionada ao meio em uma concentração final de 1 µg/ml. Células Ba/F3 transfectadas são cultivadas nos meios de meio RPMI/IL-3/puromicina por mais de uma semana. Para assegurar expressão equivalente de BCR-ABL1 entre células do tipo selvagem e mutantes, as células Ba/F3 são separadas por citometria de fluxo quanto à positividade para eGFP. Células Ba/F3 eGFP-positivas separadas são adicionalmente selecionadas em meio sem IL-3. As taxas de crescimento celular são confirmadas para serem equivalentes em todas as células transformadas com BCR-ABL1. Células mantidas na ausência de IL-3 por mais do que 1 semana são usadas para examinar a atividade inibidora. Par isso, as células são incubadas por 72 h com os TKIs aplicáveis para determinar seu efeito sobre o crescimento e sobrevida de células BaF3, como descrito previamente (Wu e cols. 2010, Leukemia 24: 869); por exemplo, por utilização de uma série de concentrações de um inibidor de quinase de fórmula (I) ou dasatinibe, como descrito acima.

[00721]De forma análoga, o efeito de inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, ou B3, e/ou D1 a D10) ou dasatinibe em modelos de células de leucemia que carregam de KIT pode ser testado. Por exemplo, vetores que carregam KIT wt ou mutações (por exemplo, aquelas associadas com resistência ao fármaco) podem ser transfectados em células da medula óssea murídea transfectadas com FDC-P1 e o efeito dos compostos investigado sobre a proliferação e atividade clonogênica de células FDC-

P1/KIT (wt ou mutantes), por exemplo, com base naquilo descrito por Liu e cols. (2010, Cancer Cell 17: 333). Exemplo 7 [profético]: Eficácia antileucêmica in vivo de inibidores de quinase de fórmula (I) e de dasatinibe.

[00722]A atividade farmacológica in vivo de dasatinibe, e os experimentos usados para exibi-la são descritos no “EMEA’s Committee for Medicinal Products for Human Use (CMHP) Scientific Discussion on dasatinibe in 2006”. Em particular, da seguinte forma: A atividade inibidora tumoral de dasatinibe foi avaliada em modelos de xenoenxerto de CML humana desenvolvidos por via subcutânea (SC) em camundongos SCID. As curas foram definidas como a ausência de tumor detectável em certo tempo maior do que dez vezes o tempo de duplicação do volume tumoral após o término do tratamento.

[00723]Dasatinibe foi curativo em camundongos com tumores de CML humana K562 ao longo de uma gama de níveis de dose (8-50 mg/kg) quando administrado PO uma vez ao dia por 10 dias usando um regime de tratamento de “5-dias-sim e 2- dias-não”. O tratamento era iniciado quando os tumores alcançavam um tamanho de 200 a 500 mg. Doses altas de imatinib não produziram uma resposta comparativa. A dose mínima eficaz para dasatinibe foi determinada como 2,5 mg/kg. Além disso, dasatinibe foi altamente eficiente nesse modelo quando administrado IV. Dasatinibe foi curativo em camundongos com tumores KU812 grandes (até > 1 g de tumor) quando tratados com 50 mg/kg/dia por 5 dias.

[00724]A fosforilação de SRC foi investigada em células mononucleares periféricas (PBMCs) coletadas de camundongos com células de câncer de próstata humano (PC-3) que receberam a administração de 1, 5, 15 ou 50 mg/kg de dasatinibe. O tratamento com dasatinibe resultou em uma inibição dose- dependente da fosforilação de SRC, com uma inibição quase completa dentro de 5 horas após administração de 15 e 50 mg/kg. A administração de 5 mg/kg resultou em 44% de inibição da fosforilação de SRC, enquanto 1 mg/kg foi quase inativo. Com base nos valores da AUC 0-24h, as taxas de exposição de plasma animal:humano foram de 0,8 e 1,9 para os grupos de dose de 5 mg/kg e 15 mg/kg, respectivamente. Com base nos dados farmacocinéticos, foi estimado que a concentração plasmática de dasatinibe necessária para inibir 50% de fosfo- SRC foi de 91 nM em PBMCs.

[00725]O tratamento com dasatinibe (10 mg/kg/dia) aumentou a sobrevida em camundongos inoculados por via intracraniana com células de CML K562 e a eficácia de sobrevida foi superior àquela que foi observada com imatinib (300 mg/kg/dia). Em um estudo similar, sobrevida aumentada foi observada após tratamento com 10 e 30 mg/kg/dia de dasatinibe, enquanto 200 mg/kg/dia de imatinib não inibiram o crescimento tumoral intracraniano. Dessa forma, dasatinibe parece ter uma vantagem terapêutica em relação a imatinib no tratamento de CML intracraniana.

[00726]Dasatinibe foi ativo contra um modelo de CML humana em camundongos, caso o tratamento fosse administrado diariamente por dez dias consecutivos ou caso uma pequena pausa no tratamento (5-dias-sim e 2-dias-não) fosse introduzida no regime de dosagem. Além disso, um regime de dosagem de duas vezes ao dia produziu eficácia que era superior ao regime de dosagem de uma vez ao dia. Consequentemente, em camundongos com tumores de CML humana

K562, foi observada uma atividade antitumoral superior (cura) no grupo de dose de 1,25 mg/kg duas vezes ao dia, quando comparado com o grupo de dose administrado com 2,5 mg/kg de dasatinibe em uma posologia de uma vez ao dia (inibição do crescimento).

[00727]Um ou mais inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C1 a C13, ou B3, e/ou D1 a D10) são testados em uma ou mais dessas investigações (por exemplo, em doses de 1, 1,25, 2,5, 5, 10, 25, 30 ou 50 mg/kg/dia) para determinar sua diferenciação e/ou superioridade em comparação com dasatinibe (A8); em particular, um ou mais de C2, C8, C9 ou C12, ou B3 são assim testados.

[00728]Adicional ou alternativamente, um ou mais desses compostos são comparados no modelo animal descrito por Puttini e cols. (2006, Cancer Res. 66: 11.314), resumidamente da seguinte forma: Camundongos-fêmeas CD1 nu/nu com 5 a 7 semanas de idade são adquiridos de Charles River Breeding Laboratories e mantidos sob condições laboratoriais padronizadas. Células KU812Bcr-Abl+ humanas são suspensas a 50 milhões de células em 0,5 ml de PBS e essa suspensão de células injetada s.c. no flanco esquerdo de cada animal. Em outro grupo de camundongos, células pró-B murídeas Ba/F3 que expressam Bcr- Abl WT ou mutantes pontuais imatinib-resistentes (Y253F, E255K, D276G e T315I) são suspensas em 10 milhões de células em 0,4 ml de PBS e injetadas s.c. a camundongos nude singênicos. O peso tumoral e o peso corporal são monitorados duas vezes ou três vezes por semana. O peso tumoral é calculado pela fórmula: peso do tumor (mg) = (d2 D / 2), em que d e D são os menores e mais longos diâmetros do tumor,

respectivamente, medidos em milímetros. O peso do tumor é calculado considerando apenas animais com tumor. Dasatinibe (A8), ou um inibidor de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C8, C9 ou C12, ou B3), é dado por gavagem oral a partir do dia seguinte à infusão de células (por exemplo, em doses de 1,25, 2,5, 5, 10, 30 ou 50 mg/kg/dia), em 8 dias após a injeção de células quando os tumores entravam na fase de crescimento ou em 15 dias aos camundongos com tumores mensuráveis. Os animais tratados com placebo receberam o mesmo regime com veículo isoladamente.

[00729]Como um outro método adicional ou alternativo, um ou mais desses compostos são comparados no modelo animal descrito por Fauvel e cols. (2013, Am. J. Can. Sci. 2: 28), resumidamente da seguinte forma: Um modelo de xenoenxerto em camundongo de leucemia imatinib-resistente é preparado por injeção por via subcutânea de células Ba/F3 BCR-ABLT315I (1 x 108 células/ml de PBS estéril) no flanco direito de camundongos-machos nude atímicos (HSD, 6-7 semanas de idade). Quando o volume do tumor alcança aproximadamente 50 mm3, os camundongos são designados aleatoriamente para grupos de veículo isoladamente ou de tratamento (dasatinibe ou composto B3) (cinco camundongos por grupo). Os camundongos são tratados com veículo (por exemplo, DMSO ou propileno glicol : água 1:1) ou compostos (por exemplo, 5, 10 ou 40 mg/kg q.d.; via oral por 11 dias consecutivos) em veículo. Os volumes tumorais em mm3 são determinados três vezes por semana com um compasso digital e calculados usando a seguinte fórmula: Volume tumoral (mm3) = comprimento (mm) x largura (mm) x largura (mm) x ½. O peso corporal é medido três vezes por semana, e os camundongos observados diariamente para monitoramento de sinais de estresse para detectar possíveis toxicidades. ANOVA de uma via é usado para comparações estatísticas usando Prism 5.0b (GraphPad Software) por ANOVA de uma via com post hoc de Bonferroni. Exemplo 8: eficácia anticâncer in vivo (tumor sólido) de inibidores de quinase de fórmula (I) e de dasatinibe

[00730]A atividade anticâncer de inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C1 a C13, ou B3) e de dasatinibe (A8) contra tumores sólidos é investigada em um modelo em camundongo singênico in vivo, pelo qual células de carcinoma cólon-retal murídeo MC38 são implantadas por via subcutânea nos flancos de camundongos C57Bl/6N e tratadas com o composto de teste (por exemplo, C2, C8, C9 ou C12, ou B3 ou A8, em doses entre, por exemplo, 2,5 mg/ml/dia até 50, 60 ou 100 mg/kg/dia*). Em detalhe, camundongos-fêmeas C57Bl/6N (4-6 semanas de idade) são implantados com 1 x 106 células de carcinoma cólon-retal MC38 (100 µl em PBS). Os camundongos são randomizados em grupos de tratamento após alcançarem 150 mm3 de volume tumoral, e os grupos de tratamento podem compreender, por exemplo, aqueles como apresentados na Tabela 8A, com tratamento começando dentro de 24 h da randomização. Tabela 8A: Grupos de tratamento exemplares. Dose diária Dias de Número de Grupo Tratamento Via** Veículo total dosagem camundongos [mg/kg/d] 1 Veículo - diariamente vo - 15 60 diariamente Veículo* 2 B3 vo 15 mg/kg*# # * 30 Veículo* 2 B3 diariamente vo 15 mg/kg* * A8 30 Veículo* 3 diariamente vo 15 (dasatinibe) mg/kg* *

* Com base na última medição do peso corporal; ** vo = via oral, administração oral por meio de gavagem # Por pelo menos 3 semanas, até cerca de 5-8 semanas. Dosagem menor (por exemplo, 10, 15 ou 20 mg/kg) para C2, C8, C9 e C12 pode ser adaptada de acordo com suas propriedades de ADMET/PK. ** Propileno glicol : água 1:1

[00731]Os camundongos são medidos quanto ao peso corporal e volume do tumor (mm3) por medição com compasso duas vezes por semana for até 8 semanas até os critérios de terminação (volume do tumor > 2.000 mm3) serem alcançados.

[00732]Adicionalmente, 5 camundongos por grupo são sacrificados após o dia 9 do primeiro tratamento para analisar amostras de tumor e sangue para vários marcadores da resposta imune, por exemplo, aqueles apresentados na Tabela 8B abaixo, (bem como com o uso de Aqua Zombie (BioLegend) para determinar células vivas/mortas).

[00733]Resumidamente, amostras do sangue periférico são coletadas (no entanto, no dia anterior ao sacrifício) desses camundongos em tubos pré-revestidos com heparina por realização de uma incisão na cauda dos camundongos. Após tratamento das amostras de sangue com tampão de lise de amônio-cloreto de potássio (ACK) (Life Technologies, Cat. A10492-01), as células são coradas com mAbs conjugados a fluoroócromo para um ou mais dos marcadores de fenotipagem imune exemples (por exemplo, Tabela 8B).

[00734]Para fenotipagem imune dos tumores, os tumores são removidos cirurgicamente no dia do sacrifício com um bisturi e então divididos pela metade. Uma parte do tumor é fixada em paraformaldeído 4% (PFA) para imunoistoquímica para um ou mais dos marcadores do fenótipo imune exemplares. Para IHC, tecidos tumorais fixados em PFA são embebidos em blocos de parafina e cortados em 4 mm de espessura. Após fixação em lâminas de vidro e uma etapa de recuperação de antígeno, os cortes são corados com anticorpo anti-CD8 e contracorados com Mayer-Hematoxilina. A contagem das células T CD8 infiltrantes no tumor é feita com uma ampliação de 50x começando na área da cápsula e contando 3 campos em direção ao centro do tecido. O mesmo processo foi repetido 3 vezes. Todas as contagens foram somadas, e a mediana calculada (como descrito em Hekim e cols. 2017, Can. Imm. Res. 5: 157).

[00735]A outra metade do tumor é transferida para tubos de 1,5 ml contendo meio RPMI 1640 e depois homogeneizada manualmente usando pilão de pellet de microtubo. Após centrifugação a 300xg, o sobrenadante foi descartado, e as células foram ressuspensas em meio RPMI igual ao peso do tumor. O homogeneizado de tumor é diluído 1:1 em PBS e corado com anticorpos marcados com fluorócromo para um ou mais dos marcadores do fenótipo imune exemplares. Para todas as colorações Foxp3-específicas (periféricas ou intratumorais), as células primeiro são marcadas com o anticorpo anti-CD4 antes da incubação com o anticorpo anti-Foxp3 usando um “Intracelular Fixation and Permeabilization Kit” como recomendado pelo fabricante (eBioscience). Tabela 8B: Marcadores do fenótipo imune exemplares. Clone do Marcador Fornecedor anticorpo Populações: células T, células T CD4+, células T CD8+, Tregs: CD45 30-F11 Biolegend CD3e 145-2C11 BD Biosciences CD4 RM4-5 BD Biosciences CD8 53-6.7 BD Biosciences

CD25 PC61 BD Biosciences FOXP3 FJK-16s Thermo Fisher (eBioscience) IFN-g XMG1.2 Biolegend Granzyme B NGZB Thermo Fisher (eBioscience) CD107a 1D4B Biolegend CD69 H1.2F3 BD Biosciences Populações: macrófagos M1, macrófagos M2, MDSC's monocíticas, MDSC's granulocíticas, células NK: CD45 30-F11 Biolegend CD3e 500A2 BD Biosciences CD11b M1/70 BD Biosciences F4/80 BM8 ThermoFisher CD206 MR6F3 ThermoFisher LY6G M1/70 BD Biosciences LY6C AL-21 BD Biosciences CD49b DX5 BD Biosciences CD335 29A1.4 BD Biosciences

[00736]Os inventores demonstraram tanto a atividade anticâncer do inibidor de quinase C7, comparado com dasatinibe (A8), contra tumores sólidos em um modelo em camundongo singênico in vivo, quanto o efeito de imuno- oncologia desse composto de fórmula (I). Os regimes de dosagem e administração para os compostos de fórmula (I) (por exemplo, C7) são adaptados de acordo com suas respectivas propriedades de inibição de SIK3 quinase e de DMPK (veja exemplos prévios), de modo que sua concentração plasmática de fármaco livre em relação ao seu valor de IC50 de SIK3 era comparável com aquela para dasatinibe. Composto A8 (dasatinibe) foi tratado como descrito previamente (Hekim e cols. 2017). Um ou mais outros inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C1 a C13, ou B3, e/ou D1 a D10) são investigados de forma análoga.

[00737]O tratamento duas vezes ao dia com C7 (100 mg/kg) demonstrou retardo significante do crescimento tumoral (44% de TGI), enquanto o tratamento com C7 uma vez ao dia mostrou 29% de inibição do crescimento tumoral, comparado com controle de veículo (Figura 11A). Em comparação, o tratamento diário com A8 (30 mg/kg) demonstrou uma inibição do crescimento tumoral de 38%. Os animais foram pesados pelo menos duas vezes por semana até o término do estudo. Não foram observados efeitos colaterais e sinais clínicos relacionados ao tratamento, por exemplo, perda de peso corporal (Figura 11B).

[00738]Além disso, foi demonstrado que o composto C7 possui um efeito significante sobre as células imunes presentes no microambiente tumoral (Figura 12). O tratamento com C7 duas vezes ao dia induziu um fenótipo imune antitumoral proeminente; com proporção significantemente aumentada (Figura 12A) de linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+) para células T reguladoras (CD3+CD4+CD25+FoxP3+), bem como ativação aumentada de linfócitos T citotóxicos indicado por expressão de CD25+CD69+ (Figura 12B) e granzima B (Figura 12C). Além disso, macrófagos M2 imunossupressores (CD206+MHC-II+) estavam significantemente reduzidos por tratamento com C7 uma vez e duas vezes ao dia, bem como A8 (Figura 12D).

[00739]O modelo em camundongo singênico in vivo foi realizado da seguinte forma: camundongos-fêmeas C57Bl/6N (4- 6 semanas de idade) foram implantados com 5 x 10e5 células de carcinoma cólon-retal MC38 (100 µl em PBS). Os camundongos foram distribuídos em grupos de tratamento (Tabela 8C) até alcançarem um volume tumoral médio de 100 mm3, e tratamento por gavagem oral foi iniciado dentro de 24 h da randomização. Tabela 8C: Grupos de tratamento. Grupo Tratamento Dose* Dosagem Via Número Animais de doses 1 PBS 10 QD x 18 **v.o. 18 10 ml/kg 2 veículo# 10 QD x 18 v.o. 18 10 ml/kg 3 Dasatinibe 30 QD x 18 v.o. 18 10 mg/kg 4 C7 100 QD x 18 v.o. 18 10 mg/kg 5 C7 100 BID x 18 v.o. 36 10 mg/kg * Com base na última medição do peso corporal; ** v.o. = via oral, administração oral por meio de gavagem; # DMSO 4% (v/v), propileno glicol 72% (v/v) e água deionizada 24% (v/v)

[00740]No Dia 18, duas horas após a última dose, pelo menos 100 µl de sangue total, bem como tecido tumoral, de seis animais em cada grupo, foram analisados por citometria de fluxo para células T CD4+ e CD8+, Tregs, MDSCs granulocíticas e monocíticas, macrófagos M1 e M2 e células NK. Imediatamente após a coleta de sangue, os tumores foram removidos e processados para análise por citometria de fluxo. Amostras de tumor e de sangue foram analisadas para vários marcadores da resposta imune (Tabela 8D), bem como com o uso de um corante Zombie (BioLegend) para determinar células vivas/mortas. Citocinas intracelulares dentro do painel linfoide foram detectadas após estimulação ex vivo de células T com PMA/ionomicina/Brefeldina A. Tabela 8D: Marcadores de fenótipo imune. Painel de células T Painel de células mieloides Alvo Clone Alvo Clone CD45 30-F11 CD45 30-F11 CD3e 145-2C11 CD3e 145-2C11 CD4 RM4-5 CD11b M1/70 CD8 53-6.7 F4/80 BM8 CD25 PC61 Ly6C AL-21 FoxP3 FJK-16s Ly6G 1A8 IFNy XMG1.2 CD206 C068C2 GrzB NGZB MHC-II 10-3.6 CD69 H1.2F3 CD49b DX5 CD107a 1D4B CD335 29A1.4 Vivas/mortas (corante Vivas/mortas (corante

Zombie) Zombie)

[00741]A preparação de amostras para citometria de fluxo foi realizada da seguinte forma: amostras de sangue total foram processadas por adição de um volume de dez vezes de tampão de amônio-cloreto de potássio (ACK) em temperatura ambiente, misturadas gentilmente e incubadas por 3-5 minutos em temperatura ambiente. Imediatamente após a incubação, um volume de dez vezes de PBS gelado foi adicionado para interromper a reação de lise, e as células foram peletizadas a 400 g por cinco minutos e lavadas novamente em PBS. Amostras de tumor de camundongo foram dissociadas de acordo com as instruções do fabricante usando o protocolo de gentleMACS(TM) “Tumor Dissociation Kit”. Resumidamente, os tumores foram removidos, cortados em pequenos pedaços (2-4 mm), colocados em um tampão enzimático e processados em um Dissociador gentleMACS, incubados por 20 minutos a 37°C com rotação contínua. As amostras foram filtradas através de a coador de células de 70 µm e enxaguadas duas vezes em tampão de PBS/FBS 2,5% para remover tampão enzimático. Todas as suspensões de célula única foram preparadas a aproximadamente 1 x 10e7 células/ml em PBS e mantidas no gelo. A estimulação ex vivo de amostras foi realizada para populações de marcadores de célula T com PMA/ionomicina/Brefeldina A. Cem µl de suspensões de célula única foram adicionados em placas de 96 poços, orados e analisados com um LSRFortessaTM (BD) e analisados com software FlowJo (Tree Star, Inc.; versão 10.0.7r2). Exemplo 9: Sensibilização de células tumorais ao ataque de TNF in vitro pelo inibidor de quinase de fórmula (I) e de dasatinibe

[00742]Os inventores investigaram o efeito dos inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C8, C9 ou C12, ou C4, ou C7 ou B3; ou, em particular, C7; e/ou um ou mais de D1 a D10), e dasatinibe (A8) em comparação, sobre o efeito de morte (apoptótica/citotóxica) de TNF para células tumorais in vitro, e determinada a sensibilização - pelo inibidor de quinase de fórmula (I) – de uma linhagem de célula PANC1 ou M579-A2 modificada ao ataque de TNF. Outros compostos de fórmula (I), por exemplo, C5, são testados similarmente.

[00743]O tratamento com o inibidor de quinase (por exemplo, C7 ou B3) (testado em uma ou mais concentrações, por exemplo, entre cerca de 1 nM até 10.000 nM, por exemplo, cerca de 10 nM, 25 nM, 50 nM, 100 nM, 150 nM, 500 nM, 1.000 nM, 2.500 nM e/ou 5.000 nM em DMSO) é usado para investigar a sensibilização de células tumorais PANC-1-luc ou M579-A2- luc aos efeitos citotóxicos de TNF humano recombinante (rHuTNF; R&D Systems), e também a velocidade do surgimento desse efeito. PANC1-luc é uma linhagem de célula tumoral de adenocarcinoma pancreático (PDAC)HLA-A2.1+ que expressa luciferase, e M579-A2-luc é uma linhagem de célula tumoral de melanoma HLA-A2.1+ que expressa luciferase.

[00744]O efeito de dose-resposta do tratamento com rHuTNF sobre a viabilidade das células PANC-1-luc indicadas é mostrado como um gráfico (Figura 6) da (citotoxicidade/viabilidade) relativa de células tumorais após tratamento com rHuTNF na respectiva concentração com o respectivo composto de teste (por exemplo, B3 ou A8) ou controle (por exemplo, DMSO), e o eixo-Y é a RLU normalizada (como uma medida de citotoxicidade) de + TNF

(citotoxicidade)/em relação a sem TNF (viabilidade) medida usando um ensaio de morte baseado em luciferase: células, composto de teste e então rHuTNF (10 ng/ml) são incubados por 24 h a 37°C, CO2 5%, sobrenadante removido após cultura e as células PANC-1-Luc restantes analisadas com reagente de lise celular de luciferase (Triton-X 0,3% em água) por 10 min. Após lise, o tampão de ensaio de luciferase é adicionado e imediatamente a intensidade de luciferase foi medida por utilização da leitora de microplacas TECAN-Spark.

[00745]Para determinar a velocidade do surgimento de morte celular, as células tumorais são pré-marcadas com incorporação nuclear de corante YOYO-1 e tratadas com inibidores e TNF, como indicado acima. A cinética da morte tumoral é avaliada usando microscopia de célula viva em- tempo-real com IncuCyte Zoom (Essen BioScience) por um gráfico que mostra a área de células YOYO-1+/poço (µm2/poço) (ou seja, área de células apoptóticas) de imagens após estimulação de 6 h, com dados cumulativos de (por exemplo, 5 - 10) fotografias diferentes do mesmo experimento. Na verdade, o composto C7 demonstrou que sensibiliza células PANC-1 ao efeito de rHuTNF nesse ensaio de células vivas em- tempo-real (Figura 13A), e também na leitura da viabilidade da célula tumoral baseada em luciferase descrita acima (dados não mostrados).

[00746]A linhagem de célula PANC1-luc é construída da seguinte forma: células PANC-1 adquiridas da “American Type Cell Culture” (ATCC). As células tumorais são transfectadas com um plasmídeo pEGFP-Luc, usando TransIT-LT1 (Mirus) como reagente de transfecção. As células transfectadas são selecionadas com 1 mg/ml de G418/Geneticina e, 14 dias após a seleção, células EGFP+ são separadas usando, por exemplo, um separados de células BD FACSARIA II.

[00747]Foi demonstrado que o efeito imuno-oncológico no tumor é mediado por membros da família SIK, e por SIK3 em particular. Com o uso da leitura de viabilidade da célula tumoral baseada em luciferase descrita acima, células tumorais exibem citotoxicidade aumentada na presença de TNF (10 ng/ml) e um inibidor pan-SIK e de ABL1 e SRC (composto B1) em uma concentração entre cerca de 10 e 100 nM (círculos), comparado com na presença de inibidor isoladamente (quadrados) (Figura 7A). Em contraste, no entanto, o composto B8, que é um inibidor de ABL1 e SRC potente, mas com baixa atividade inibidora contra membros da família SIK (em particular, SIK3), em combinação com TNF (círculos) não exibe citotoxicidade de células M579 A2 nessa faixa de concentração, comparado com inibidor isoladamente (quadrados) (Figura 7B). Na verdade, em combinação com TNF, o composto B4 (círculos) também não exibe citotoxicidade de células M579 A2 nessa faixa de concentração, comparado com inibidor isoladamente (quadrados) (Figura 7C), apesar de o composto B4 ser não apenas um inibidor potente de ABL1 e SRC, mas também um forte inibidor de SIK1 e SIK2, mas um inibidor apenas fraco de SIK3.

[00748]Considerados em conjunto, esses dados implicam membros da família SIK e, em particular, SIK3, como sendo os mediadores do efeito imuno-oncológico antitumoral, e não a outra quinase ABL1 ou SRC.

[00749]Os Compostos B1, B4 e B8 são como descritos, incluindo sua síntese, em PCT/EP2018/060172, e são mostrados na Tabela 9A.

Tabela 9A: Compostos B1, B4 e B8. Nº do composto Estrutura Nome N-(2-bromo-6- clorofenil)-2-((6-(4- (2-hidroxietil) B1 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(3-flúor-2- metoxifenil)-2-((6-(4- (2-hidroxietil) B4 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida N-(2-cloro-6- etoxifenil)-2-((6-(4- (2-hidroxietil) B8 piperazin-1-il)-2- metilpirimidin-4- il)amino)tiazol-5- carboxamida

[00750]Outros inibidores de quinase de fórmula (I) (por exemplo, um ou mais de C1 a C13, por exemplo, C7, e/ou um ou mais compostos da Tabela B, D1 a D10) são usados para investigar a sensibilização de células tumorais aos efeitos citotóxicos de TNF humano recombinante, incluindo em um ensaio de viabilidade de células TNF-sensibilizadas (100 ng/ml) usando a linhagem de célula tumoral murídea MC38 (Tabela 9B). Na verdade, células tumorais MC38 são sensibilizadas aos efeito citotóxico de TNF pelo composto C7 (Figura 13B). Tabela 9B: Sensibilização à morte de células MC38 mediada por TNF por compostos de fórmula (I). IC50 de MC38 (nM t 100 ng/ml Composto de TNF) A8 (dasatinibe) ++ C7 ++ D1 + D7 +

D8 / D9 ++ ++ ≤ 100 nM; + ≤ 200 nM; / ≥ 800 nM

[00751]O ensaio que demonstra que os compostos de fórmula (I) sensibilizam células MC38 à morte mediada por TNF é realizado da seguinte forma: a viabilidade celular de células tumorais MC38 foi medida usando o ensaio luminescente de viabilidade celular CellTiter-Glo (CTG) (Promega, Madison, EUA) de acordo com o protocolo do fabricante. Resumidamente, 1 x 103 células MC38 foram semeadas em uma placa de 384 poços por 24 h e subsequentemente tratadas com concentrações diferentes de compostos de fórmula (I) / C7 e 100 ng/ml de rMuTNF por 72 h a 37°C e CO2 5%. Após incubação, reagente CTG foi adicionado aos poços e as células foram lizadas por 10 min. A leitura foi realizada usando a leitora Tecan com um tempo de contagem de 0,1 s.

[00752]Foi demonstrado que o Composto C7 inibe a atividade de NFkB induzida por TNF de uma forma dose- dependente (Figura 14A), e também inibe a fosforilação de HDAC4, o mediador-chave da atividade de NFkB (Figura 14B). Outros compostos revelados nesse relatório descritivo, por exemplo, dasatinibe (A8), e/ou aqueles selecionados dos compostos C2 a C12 e/ou D1 a D10, são investigados quanto a atividades análogas (Tabela 9C). Tabela 9C: Inibição da atividade de NFKB e da fosforilação de HDAC4 por compostos de fórmula (I). Inibição da Inibição da Composto fosforilação de atividade de NFKB HDAC4 A8 + ++ (dasatinibe) C7 + + D9 + +

+ = Inibição significante; ++ = Inibição forte e significante

[00753]A atividade de NFKB induzida por TNF em células PANC-1 foi medida usando atividade de luciferase NFKB- dependente. Foram gerados clones PANC-1 para expressar luciferase sob o controle de um promotor de NFKB. Células- repórteres de NFKB PANC-1 (1.250 por poço) foram semeadas em placas de 384 poços por 24 h. A seguir, as células foram tratadas com concentrações diferentes de compostos de fórmula (I) / C7 por uma hora a 37°C e CO2 5% antes da adição de 10 ng/ml de rHuTNF. Após incubação por 7 h, as células foram lisadas, e a atividade de luciferase foi medida como anteriormente.

[00754]Os níveis de fosforilação de HDAC4 em células PANC-1 foram medidos usando um ensaio “Meso Scale Discovery” (MSD). Células PANC-1 (6 x 104) foram semeadas em uma placa de 96 poços de um dia para o outro e subsequentemente tratadas com concentrações diferentes de compostos de fórmula (I) / C7 (na presença de 10 ng/ml de rHuTNF) por 3 h a 37°C e CO2 5%. Lisados de célula inteira foram geradas usando tampão de lise RIPA (Thermo Scientific) e incubadas em placas GAM revestidas com anticorpo anti-HDAC4 total (Abcam ab12171) de um dia para o outro a 4°C. A seguir, HDAC4 fosforilada foi detectada usando o anticorpo contra pHDAC4 (CST#3443). O sinal de ECL foi medido usando uma leitora MSD. Exemplo 10 [profético]: Atividade de imuno-oncologia in vivo de inibidores de quinase de fórmula (I)

[00755]Para investigar o efeito sinérgico da terapia de indução de TNF (por exemplo, um anticorpo anti-PD1, por exemplo, clone anti-PD1 murídeo: RMP1-14, BioLegend) com um inibidor de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C2, C7, C8, C9 ou C12 ou B3; e/ou um ou mais dos compostos D1 a D10), e dasatinibe (A8) em comparação (em doses entre, por exemplo, 2,5 mg/kg/dia até 50, 60 ou 100 mg/kg/dia*), um modelo em camundongo singênico in vivo adicional como descrito no Exemplo 9 é realizado, mas com grupos de tratamento que abordam combinações (e controles) aplicáveis, por exemplo, grupos de tratamento que podem compreender, por exemplo, aqueles como apresentados na Tabela 10A, abaixo.

Tabela 10A: Grupos de tratamento exemplares.

Dose diária Dias de Via* Número de Grupo Tratamento Veículo total dosagem * camundongos [mg/kg/d] Veículo** 10 2x por - 5 + ratIgG2a i.p. 15 mg/kg* semana + PBS (controle) - diariamente v.o.

Veículo** - 6 10 + 2x por + 15 + anti-PD-1 + PBS mg/kg* semana i.p. 60 diariamente v.o.

Veículo* B3 mg/kg*# # 7a + * 15 + anti-PD-1 10 + 2x por i.p. + PBS mg/kg* semana 30 diariamente v.o.

Veículo* B3 mg/kg* # 7b + * 15 + anti-PD-1 10 + 2x por i.p. + PBS mg/kg* semana A8 30 diariamente v.o.

Veículo* (dasatinibe mg/kg* # 8 + * 15 ) 10 + 2x por i.p. + PBS + anti-PD-1 mg/kg* semana

* Com base na última medição do peso corporal; ** v.o. = via oral, administração oral por meio de gavagem, i.p. = intraperitoneal # Composto dosado por pelo menos 3 semanas, até entre 5 e 8 semanas.

Tratamento anti-PD-1 e veículo pela duração.

Dosagem menor (por exemplo, 10, 15 ou 20 mg/kg) ou dosagem maior (por exemplo, 50, 75 ou 100 mg/kg) para C2, C7, C8, C9 e C12 podem ser adaptadas de acordo com suas propriedades de ADMET/PK.

** Propileno glicol : água 1:1

[00756]Como descrito no Exemplo 8: (i) o peso corporal e o volume do tumor (mm3) dos camundongos são medidos por medição com compasso duas vezes por semana por até 8 semanas até os critérios de terminação (volume do tumor > 2.000 mm3) serem alcançados; e (ii) 5 camundongos por grupo são sacrificados após o dia 9 do primeiro tratamento para analisar amostras de tumor e sangue para vários marcadores da resposta imune (por exemplo, como descrito no Exemplo 8). Exemplo 11 [profético]: Formulação e preparação de forma de dose unitária de inibidores de quinase de fórmula (I) para administração oral.

[00757]É feita uma forma de dose unitária em drágea de uma composição farmacêutica da invenção, resumidamente da seguinte forma.

[00758]Em primeiro, uma mistura de produção de comprimidos que compreende o inibidor de quinase de fórmula (I) (por exemplo, C7, C8 ou B3) é preparada por granulação a seco de uma quantidade de C7 ou C8 (ou B3) junto com um ou mais excipientes. Excipientes exemplares na mistura de produção de comprimidos podem incluir um ligante, por exemplo, lactose (monoidrato), celulose microcristalina e hidroxipropil celulose e, opcionalmente, com um desintegrante como, por exemplo, amido. A mistura também pode incluir um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio. Alternativamente, a mistura de produção de comprimidos é preparada por granulação úmida, seguida por secagem.

[00759]Em segundo lugar, usando uma prensa rotatória de comprimidos, a mistura é preenchida em um molde adequadamente modelado por cima, e comprimida até uma porosidade entre cerca de 5% e 20% por abaixamento de um punção superior para dentro do molde. A compressão pode ocorrer em um ou dois estágios (compressão principal e, opcionalmente, pré- compressão ou tamponamento), com a compressão ocorrendo rapidamente para fabricação escalonada (por exemplo, em 500 ms por drágea). O punção superior é puxado para cima e para fora do molde (descompressão), e a drágea é ejetada do molde.

[00760]Em terceiro lugar, a drágea é revestida usando um dispositivo de revestimento automático. O revestimento pode compreende hipromelose, dióxido de titânio, polietileno glicol e água purificada.

[00761]A mistura de produção de comprimidos compreende uma quantidade do inibidor de quinase (C7, C8 ou B3, como usado), de modo que cada drágea seja feita para incluir uma quantidade terapeuticamente eficaz de C7 ou C8 (ou B3), e drágeas de dosagens diferentes podem ser feitas para ajudar na administração da dose global correta de C7 ou C8 (ou B3). Por exemplo, cada drágea pode incluir cerca de 20 mg, 50 mg ou 70 mg de C7 ou C8 (ou B3, como aplicável), ou pode incluir menos do que essas quantidades, por exemplo, cerca de 5 mg, 10 mg ou 40 mg de C7 ou C8 (ou B3, como aplicável).

Claims (80)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em um inibidor de quinase da fórmula: (I) e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, misturas racêmicas, diastereômeros, enantiômeros, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes; em que: R1a é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros, heterociclil de 3 a 7 membros, -O(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -O(CH2)0-2(C6-10 aril), -O(CH2)0-2(heteroaril de

3 a 7 membros), -O(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(C3-7 cicloalquil), -NH(CH2)0-2(C6-10 aril), -NH(CH2)0-

2(heteroaril de 3 a 7 membros), -NH(CH2)0-2(heterociclil de 3 a 7 membros), halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-

6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), - N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-

2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, C6-10 aril, heteroaril de 3 a 7 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, metil, etil, -OCH3, -SCH3 e -NH2-z(CH3)z; R2 é H; R3 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R4 é H; R5 é -L-R6; L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação,

C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, e -(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-, em que m é um número inteiro entre 1 e 6, n é um número inteiro entre 0 e 3, o é um número inteiro entre 1 e 3, em que se n é 0, então o é 1; Y é selecionado independentemente de O, S e -N(R13)-; e cada um dos grupos C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, -(CH2)m- e -(CH2)n- é opcionalmente substituído com um ou dois R30 selecionados independentemente; R6 é heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um ou mais R7 selecionados independentemente; R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1- 2R11, -OS(O)1-2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), - N(R11)S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), - P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NR8 e C(R9)2; R8 é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R9 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1- 2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; X é selecionado independentemente do grupo que consiste em O, S e N(R14); E é O ou S; B é N ou CR1d; R1d é selecionado do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR11, -N(R12)(R13), -N(R11)(OR11), -S(O)0-2R11, -S(O)1-2OR11, -OS(O)1-2R11, -OS(O)1-

2OR11, -S(O)1-2N(R12)(R13), -OS(O)1-2N(R12)(R13), -N(R11)S(O)1- 2R11, -NR11S(O)1-2OR11, -NR11S(O)1-2N(R12)(R13), -P(O)(OR11)2, -OP(O)(OR11)2, -C(=X)R11, -C(=X)XR11, -XC(=X)R11 e -XC(=X)XR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heterociclil e heteroaril é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R11 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R12 e R13 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, ou R12 e R13 podem se unir juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão anexados para formar o grupo -N=CR15R16, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; R14 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -OR11, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; cada um de R15 e R16 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil e -NHyR202-y, ou R15 e R16 podem se unir juntos com o átomo ao qual estão anexados para formar um anel que é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; y é um número inteiro de 0 a 2; R20 é selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil,

alquenil, alquinil, cicloalquil, aril, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; e R30 é um substituinte de 1º nível e é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, heterociclil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -OR71, - N(R72)(R73), -S(O)0-2R71, -S(O)1-2OR71, -OS(O)1-2R71, -OS(O)1-2OR71, -S(O)1-2N(R72)(R73), -OS(O)1-2N(R72)(R73), -N(R71)S(O)1-2R71, - NR71S(O)1-2OR71, -NR71S(O)1-2N(R72)(R73), -OP(O)(OR71)2, - C(=X1)R71, -C(=X1)X1R71, -X1C(=X1)R71, e -X1C(=X1)X1R71, e/ou quaisquer dois R30 que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil podem se unir juntos para formar =X1, em que cada um dos grupos alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil e heterociclil sendo um substituinte de 1º nível é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de 2º nível, em que o referido substituinte de 2º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 3 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OR81, -N(R82)(R83), -S(O)0-2R81, -S(O)1-2OR81, -OS(O)1-2R81, -OS(O)1-2OR81, -S(O)1-2N(R82)(R83), -OS(O)1-2N(R82)(R83), - N(R81)S(O)1-2R81, -NR81S(O)1-2OR81, -NR81S(O)1-2N(R82)(R83), - OP(O)(OR81)2, -C(=X2)R81, -C(=X2)X2R81, -X2C(=X2)R81, e - X2C(=X2)X2R81, e/ou quaisquer dois substituintes de 2º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil sendo um substituinte de 1º nível podem se unir juntos para formar =X2, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, aril de 3 a 14 membros, heteroaril de 3 a 14 membros, cicloalquil de 3 a 14 membros, heterociclil de 3 a 14 membros é um substituinte de 2º nível que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de 3º nível, em que o referido substituinte de 3º nível é, em cada caso, selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, -NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), - OCF3, -S(C1-3 alquil), -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil, e/ou quaisquer dois substituintes de 3º nível que estão ligados ao mesmo átomo de carbono de um grupo cicloalquil ou heterociclil de 3 a 14 membros sendo um substituinte de 2º nível podem se unir juntos para formar =O, =S, =NH ou =N(C1- 3 alquil); em que: cada um de R71, R72 e R73 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros, em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, cicloalquil de 3 a 7 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; cada um de R81, R82 e R83 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros, em que cada um dos grupos C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, cicloalquil de 3 a 6 membros, aril de 5 ou 6 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros e heterociclil de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CF3, -CN, azido, - NO2, -OH, -O(C1-3 alquil), -OCF3, =O, -S(C1-3 alquil), -NH2, - NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), - S(O)2NH2-z(C1-3 alquil)z, -C(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -NHC(=O)(C1-3 alquil), -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z e -N(C1-3 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-3 alquil)z, em que cada z é independentemente 0, 1 ou 2 e cada C1-3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; e cada um de X1 e X2 é selecionado independentemente de O, S e N(R84), em que R84 é H ou C1-3 alquil; desde que:

(1) quando R1a é 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il ou Cl; R1b é H; R1c é metil; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 4-cloro-2-metilpiridin-3-il; (2) quando R1a é metóxi; R1b é H; R1c é metóxi; B é N; E é O; R3 é H; A é S; e L é uma ligação; então R6 não é 2,2- diflúor-5H-1,3-dioxolo[4,5-f]benzimidazol-6-il; (3) quando R3 é H; A é S; L é uma ligação; R6 é 1-metil- 4-piperidinil; R1b é H; B é N; E é O; e (i) R1a é metil; então R1c não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il; ou (ii) R1c é metil; então R1a não é N-terc- butoxicarbonilpiperidin-4-il ou N-terc- butoxicarbonilpiperidin-3-il; (4) quando E é O; B é CR1d e R1d é H, F, Cl ou Br, então R1a não é H; e (5) quando R1a é metil; cada um de R1b e R1c é H; B é CH; E é O; A é S; e R3 é metil; então R5 não é 1,3-benzodioxol- 5-ilmetil, 2-furanilmetil, 1,3-benzodioxol-5-il, 2-(2- tienil)etil, 2-(4-morfolinil)etil, 2-(2-piridinil)etil, 2- piridinilmetil ou tetrahidro-2-furanilmetil.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 membros que contém pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um átomo de S do anel e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é tienil opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R6 é substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CN, -O(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e - N(C1-3 alquil)2, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio e C1-2 alquil, em que o grupo C1-2 alquil é opcionalmente substituído com um, dois ou três R30 selecionado independentemente.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em Cl, Br e metil.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que um grupo R7 está ligado a um átomo do anel de R6 na posição 2 em relação ao átomo do anel pelo qual R6 está ligado ao restante do composto.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em: em que representa a ligação pela qual R6 está ligado ao restante do composto.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que L é selecionado do grupo que consiste em uma ligação; C1 alquileno, opcionalmente substituído com um R30; C2 alquileno (em particular, 1,2-etileno ou 1,1-etileno), opcionalmente substituído com um R30; C3 alquileno (em particular, trimetileno), opcionalmente substituído com um R30; C4 alquileno (em particular, tetrametileno ou 2,4-butandiil), opcionalmente substituído com um R30; -(CH2)mO-; e -(CH2)mNH-

, em que m é 1, 2 ou 3.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em alquil, -O(alquil), - S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2 e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que os (um ou mais) R30 selecionados independentemente que opcionalmente substituem R1a são selecionados de (i) C1-3 alquil, fenil, tiazolidinil, halogênio, -NH2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -NHC(=O)(C1-3 alquil), e -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada C1- 3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; (ii) metil, etil, propil, isopropil, fenil, =O, e =S; ou (iii) metil, etil, propil, isopropil, halogênio e -CF3.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em -O(alquil), -S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2, e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil, em que cada um dos grupos piperazinil, morfolinil, piperidinil e pirrolidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2- aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, 4- metilpiperazinil, -C(=O)(C1-3 alquil), -(CH2)1-3COOH e -NH2- z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4-metil- piperazinil, 4-(2-hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em -NH(C1-3 alquil), piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o grupo piperazinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em 2-hidroxietil, metil, -CH2COOH e -C(=O)CH3; o grupo piperidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -NH2 e 4-metilpiperazinil; o pirrolidinil é opcionalmente substituído com um ou dois -OH; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3 e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e 17 a 19, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil e (2-hidroxietil)amino.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1b e R1c é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2- hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N- dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2- (metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, e fenil, em que z é 0, 1 ou 2.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R1b é H; e R1c é metil, etil, propil, isopropil ou fenil, preferivelmente metil.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que A é S, O ou N(CH3)2.

24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que A é S.

25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1- 3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1- 3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou

2.

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que B é N.

27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que E é O.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil, isopropil, fenil e halogênio.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 é H.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L é uma ligação; e (A) R1a é selecionado do grupo que consiste em alquil, -O(alquil), -S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2, e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente, em que, preferivelmente, cada R30 é independentemente (i) C1-3 alquil, fenil, tiazolidinil, halogênio, -NH2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -NHC(=O)(C1-3 alquil) e -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada C1- 3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; (ii) metil, etil, propil, isopropil, fenil, =O, e =S; ou (iii) metil, etil, propil, isopropil, halogênio e -CF3; (B) cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, fenil,

piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente de metil, etil, -OH, -OCH3, - SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N- metilamino)etil, 2-(metóxi)etil e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (C) R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -O(C1-6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz-

2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; (D) R6 é um heteroaril de 3 a 10 membros ou um heterociclil de 3 a 10 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; (E) A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NH, N(C1-6 alquil) e C(C1-6 alquil)2; (F) B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil),

-S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio, -OH, -OCH3, -SCH e -NH2- z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e/ou (G) E é O ou S, preferivelmente O.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L é uma ligação; e (A) R1a é selecionado do grupo que consiste em alquil, -O(alquil), -S(alquil), -NH(alquil), -N(alquil)2, e heterociclil, em que cada um dos grupos alquil e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente, em que, preferivelmente, cada R30 é independentemente (i) C1-3 alquil, fenil, tiazolidinil, halogênio, -NH2, -NHS(O)2(C1-3 alquil), -NHC(=O)(C1-3 alquil) e -NHC(=NH)NHz-2(C1-3 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e cada C1- 3 alquil é independentemente metil, etil, propil ou isopropil; (ii) metil, etil, propil, isopropil, fenil, =O, e =S; ou (iii) metil, etil, propil, isopropil, halogênio e -CF3; (B) cada um de R1b e R1c é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos fenil, piridinil, pirazolil, fenóxi, piridiniloxi, imidazolilamino e tetrahidrofuranilmetoxi é opcionalmente substituído com uma, duas ou três porções selecionadas independentemente de metil, etil, -OH, -OCH3, - SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N- metilamino)etil, 2-(metóxi)etil e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (C) R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, azido, -NO2, -O(C1-6 alquil), -OCF3, -S(C1-6 alquil), -NH2, -NH(C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)2, -NHS(O)2(C1-6 alquil), -S(O)2NH2-z(C1-6 alquil)z, -C(=O)(C1-6 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-6 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-6 alquil)z, -NHC(=O)(C1-6 alquil), -NHC(=NH)NHz- 2(C1-6 alquil)z e -N(C1-6 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-6 alquil)z, em que z é 0, 1 ou 2 e em que cada um dos grupos C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-6 cicloalquil e fenil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente; (D) R6 é um heteroaril de 3 a 10 membros ou um heterociclil de 3 a 10 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; (E) A é selecionado do grupo que consiste em S, O, NH, N(C1-6 alquil) e C(C1-6 alquil)2; (F) B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em halogênio,

-OH, -OCH3, -SCH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e (G) E é O ou S, preferivelmente O.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L é uma ligação; e (A') R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, e heterociclil de 3 a 7 membros, em que o grupo heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, - C(=O)(C1-3 alquil), -(CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e -NH2- z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (B') pelo menos um de R1b e R1c é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, e fenil, em que z é 0, 1 ou 2, e o outro de R1b e R1c é como definido acima sob (B) conforme definido na reivindicação 30; (C') R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, -O(C1-4 alquil), -OCF3, -S(C1-4 alquil), -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1- 4 alquil)2, -C(=O)(C1-4 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-4 alquil)z, -NHC(=O)(C1-4 alquil), - NHC(=NH)NHz-2(C1-4 alquil)z e -N(C1-4 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-4 alquil)z, em que o grupo fenil é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, metil, isopropil, -CN, -CF3, - OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, - NHC(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -(CH2)1-3NH2, - (CH2)1-3NH(C1-3 alquil), -(CH2)1-3N(C1-3 alquil)2, -(CH2)1-3OH e - (CH2)1-3O(C1-3 alquil); e em que z é 0, 1 ou 2; (D') R6 é um heteroaril de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S ou um heterociclil de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, preferivelmente R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; (E') A é S, O ou N(CH3)2; (F') B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1- 3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2; e/ou (G') E é O ou S, preferivelmente O.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: L é uma ligação; e (A') R1a é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, -O(C1-3 alquil), -S(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, e heterociclil de 3 a 7 membros, em que o grupo heterociclil de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N- dimetilamino)etil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, 4-metilpiperazinil, - C(=O)(C1-3 alquil), -(CH2)1-3COOH e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, piperazinil, 4-metil-piperazinil, 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 2-(N,N-dimetilamino)etóxi e -NH2-

z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2; (B') pelo menos um de R1b e R1c é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, -OH, -OCH3, -SCH3, ciclopropil, 2-hidroxietil, 2-(N,N-dimetilamino)etil, 2- (N,N-dimetilamino)etóxi, 2-aminoetil, 2-(N-metilamino)etil, 2-(metóxi)etil, -NH2-z(CH3)z, e fenil, em que z é 0, 1 ou 2, e o outro de R1b e R1c é como definido acima sob (B) conforme definido na reivindicação 30; (C') R3 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-4 alquil, C3-6 cicloalquil, fenil, halogênio, -CN, -O(C1-4 alquil), -OCF3, -S(C1-4 alquil), -NH2, -NH(C1-4 alquil), -N(C1-

4 alquil)2, -C(=O)(C1-4 alquil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-4 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-4 alquil)z, -NHC(=O)(C1-4 alquil), - NHC(=NH)NHz-2(C1-4 alquil)z e -N(C1-4 alquil)C(=NH)NH2-z(C1-4 alquil)z, em que o grupo fenil é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em halogênio, metil, isopropil, -CN, -CF3, - OCF3, -OH, -NH2, -NH(C1-3 alquil), -N(C1-3 alquil)2, - NHC(=O)(C1-3 alquil), -C(=O)NH2-z(C1-3 alquil)z, -(CH2)1-3NH2, - (CH2)1-3NH(C1-3 alquil), -(CH2)1-3N(C1-3 alquil)2, -(CH2)1-3OH e - (CH2)1-3O(C1-3 alquil); e em que z é 0, 1 ou 2; (D') R6 é um heteroaril de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S ou um heterociclil de 3 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente, preferivelmente R6 é um heteroaril mono- ou bicíclico ou um heterociclil mono- ou bicíclico, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente; (E') A é S, O ou N(CH3)2; (F') B é N ou CR1d, em que R1d é selecionado do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -O(C1-3 alquil), -S(C1- 3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e -N(C1-3 alquil)2; e (G') E é O ou S, preferivelmente O.

34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado pelo fato de que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 membros que contém pelo menos um heteroátomo do anel selecionado do grupo que consiste em N, O e S e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 33, caracterizado pelo fato de que R6 é um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros que contém pelo menos um átomo de S do anel e que é opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 35, caracterizado pelo fato de que R6 é tienil opcionalmente substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 36, caracterizado pelo fato de que R6 é substituído com um, dois ou três R7 selecionados independentemente.

38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 37, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquil, halogênio, -CN, -O(C1-3 alquil), -NH(C1-3 alquil) e - N(C1-3 alquil)2, e/ou quaisquer dois R7 que estão ligados ao mesmo átomo de R6 sendo um grupo heterociclil podem se unir juntos para formar =O, em que cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com um ou mais R30 selecionados independentemente.

39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 38, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio e C1-2 alquil, em que o grupo C1-2 alquil é opcionalmente substituído com um, dois ou três R30 selecionado independentemente.

40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 39, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em Cl, Br e metil.

41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 40, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em -NH(C1-3 alquil), piperazinil, piperidinil e pirrolidinil, em que o grupo piperazinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em 2-hidroxietil, metil, -CH2COOH, e -C(=O)CH3; o grupo piperidinil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -NH2 e 4-metilpiperazinil; o pirrolidinil é opcionalmente substituído com um ou dois -OH; e cada um dos grupos C1-3 alquil é opcionalmente substituído com uma ou duas porções selecionadas independentemente do grupo que consiste em -OH, -OCH3 e -NH2-z(CH3)z, em que z é 0, 1 ou 2.

42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de que R1a é selecionado do grupo que consiste em 4-(2- hidroxietil)piperazinil, 4-metilpiperazinil, 4- acetilpiperazinil e (2-hidroxietil)amino.

43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 42, caracterizado pelo fato de que R1b é H; e R1c é metil, etil, propil, isopropil ou fenil, preferivelmente metil.

44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 43, caracterizado pelo fato de que A é S, B é N e/ou E é O.

45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 44, caracterizado pelo fato de que A é S, B é N e E é O.

46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 45, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo que consiste em H, metil, etil, propil,

isopropil, fenil e halogênio.

47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 30 a 46, caracterizado pelo fato de que e R3 é H.

48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34 e 37 a 47, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em:

e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: e solvatos, sais, N-óxidos, complexos, polimorfos, formas cristalinas, tautômeros, confôrmeros, formas isotopicamente marcadas, pró-fármacos, e combinações destes.

53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado por estar em forma substancialmente pura, em particular, em forma mais do que cerca de 90%, 95%, 98% ou 99% pura.

54. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 ou 53 e que, opcionalmente, ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.

55. Composição farmacêutica da reivindicação 54, caracterizada por ser formulada para administração oral.

56. Composição farmacêutica da reivindicação 54 ou 55, caracterizada por estar em forma de dose unitária.

57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 53, ou composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 54 a 56, caracterizado por ser usado em terapia.

58. Método para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 53, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 56, opcionalmente em que a doença, (distúrbio) ou condição está associada com uma quinase.

59. Método para o tratamento de um distúrbio proliferativo ou condição em um indivíduo, caracterizado por compreender a administração ao indivíduo um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 53, ou uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 56.

60. Composto ou uma composição farmacêutica caracterizado por ser usada em um tratamento de um distúrbio proliferativo em um indivíduo, o tratamento compreendendo a administração do composto ou da composição farmacêutica ao indivíduo, em que, o composto é um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 53, ou a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 54.

61. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 57 ou 60, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é um câncer ou tumor.

62. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.

63. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 e 60 a 62, caracterizado pelo fato de que o tratamento ainda compreende a administração de um inibidor de ponto de verificação imune.

64. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 e 60 a 63, caracterizado pelo fato de que: (i) o distúrbio proliferativo progrediu on terapia-padrão no indivíduo; ou (ii) o indivíduo é incapaz de receber terapia-padrão.

65. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 e 60 a 64, caracterizado pelo fato de que o tratamento envolve a inibição de SIK3.

66. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 e 60 a 65,

caracterizado pelo fato de que o tratamento envolve a sensibilização de células envolvidas com o distúrbio proliferativo a uma resposta imune mediada por células.

67. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 e 60 a 66, caracterizado pelo fato de que o composto ou composição farmacêutica é administrado ao indivíduo para sensibilizar células envolvidas com o distúrbio proliferativo à morte induzida por TNF.

68. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 57 e 60 a 67, o tratamento caracterizado por compreender a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo a: (i) TNF, uma variante de TNF, e/ou um agonista de TNFR1 ou sinalização de TNFR1; e (ii) o composto ou composição farmacêutica.

69. Composto ou composição farmacêutica para uso da reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a quantidade de TNF exposta às células envolvidas com o distúrbio proliferativo no indivíduo é aumentada.

70. Composto ou composição farmacêutica para uso da reivindicação 68 ou 69, caracterizado pelo fato de que: (i) TNF, uma variante de TNF ou um agonista de TNFR1 ou sinalização de TNFR2 é administrado ao indivíduo; (ii) um agente que é capaz de induzir ou induz a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF, uma variante de TNF ou um agonista da sinalização de TNFR1 ou TNFR2, é administrado ao indivíduo; ou (iii) a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF é induzida por um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento que aumenta a quantidade de TNF no plasma do indivíduo e/ou no ambiente dessas células.

71. Composto ou composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 68 a 70, caracterizado pelo fato de que a exposição das células envolvidas com o distúrbio proliferativo ao TNF é induzida por um produto farmacêutico, terapêutica ou outro procedimento que aumenta a quantidade de TNF no plasma do indivíduo e/ou no ambiente dessas células.

72. Uso de um intermediário para preparar um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o intermediário compreende uma subestrutura de R6 ou R1a, ou compreende a seguinte subestrutura: em que, R6, R1a, A e B são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 49.

73. Uso de um intermediário, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o intermediário é selecionado da lista que consiste em: • 4-cloro-2-metilpiridin-3-amina; • 2,4-dimetilpiridin-3-amina; • 3-metilpiridin-2-amina; • 4-bromo-2-metilpiridin-3-amina; • 3-cloro-5-metilpiridin-4-amina; • 3,5-dimetilpiridin-4-amina; • 2-metilpiridin-3-amina; • 2-cloro-4-metiltiofen-3-amina; • 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-amina;

• 3,5-dimetilisoxazol-4-amina; • quinuclidina-3-amina; e • 2-etil-4-metilpiridin-3-amina.

74. Intermediário selecionado do grupo que consiste em um composto que possui uma estrutura de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que R1a é um grupo abandonador, por exemplo, um halogênio, preferivelmente Cl.

75. Método de preparação de um composto conforme definido na reivindicação 53, caracterizado por compreender as etapas: • fornecimento de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 misturado com uma ou mais impurezas; e • remoção de pelo menos uma fração das impurezas da mistura.

76. Método de fabricação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a etapa de formulação de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49 e 53 junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

77. Método de preparação de uma embalagem farmacêutica, caracterizado por compreender as etapas: • inserção na embalagem de uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 56 (preferivelmente em forma farmacêutica acabada) formando, dessa forma, uma embalagem contendo a composição farmacêutica; e, opcionalmente, • inserção na embalagem de um folheto que descreve informação de prescrição para a composição farmacêutica.

78. Embalagem farmacêutica caracterizada pelo fato de que contém uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 56; preferivelmente, em que a composição farmacêutica está em forma farmacêutica acabada.

79. Método de liberação de uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 54 a 56, ou uma embalagem farmacêutica da reivindicação 78, de uma primeira localização para uma segunda localização, que compreende as etapas: • recepção em uma primeira localização de uma solicitação de uma segunda localização para a liberação de uma quantidade da composição farmacêutica ou da embalagem farmacêutica; e • liberação de pelo menos uma porção da (preferivelmente, toda a) quantidade solicitada da composição farmacêutica ou a embalagem farmacêutica da primeira localização para a segunda localização em uma ou mais liberações, em que primeira localização e a segunda localização são separadas por uma distância maior do que cerca de 10 m, e uma ou mais das liberações são transportadas por pelo menos parte da distância entre a primeira localização até a segunda localização por transportadores sobre rodas.

80. Método de liberação de uma composição farmacêutica ou uma embalagem farmacêutica, de uma primeira localização para uma segunda localização, caracterizado por compreender as etapas de: • recepção em uma primeira localização de uma solicitação de uma segunda localização para a liberação de uma quantidade da composição farmacêutica ou da embalagem farmacêutica; e • liberação de pelo menos uma porção da (preferivelmente, toda a) quantidade solicitada da composição farmacêutica ou a embalagem farmacêutica da primeira localização para a segunda localização em uma ou mais liberações, em que a primeira localização e a segunda localização são separadas por uma distância maior do que cerca de 10 m, e uma ou mais das liberações são transportadas por pelo menos parte da distância entre a primeira localização até a segunda localização por transportadores sobre rodas; e (A) a referida composição farmacêutica compreende o composto,

e que, opcionalmente, ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável; e/ou (B) a referida embalagem farmacêutica contém a referida composição farmacêutica de (B); preferivelmente em que a composição farmacêutica está em forma farmacêutica acabada.