ES2591355T3 - Uso novedoso de leflunomida y malononitrilamidas - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (II)**Fórmula** o una sal, un solvato, estereoisómero farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con traumatismo en el sistema nervioso central, en el que el derivado es un compuesto con la fórmula III:**Fórmula** o una sal, un solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tales como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (tales como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (tales como ésteres de metoxicarbonil-oximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina y ésteres de acilaminoalquilo (tales como ésteres de acetamidometilo). Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquil inferioramidas, amidas de [alfa]-aminoácidos, alcoxiacil-amidas, y alquilaminoalquilcarbonil-amidas. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a, alquil inferior-aminas, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y polieter-aminas.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término “estereoisómero” engloba todos los compuestos enantiomérica/estereoméricamente puros y enantiomérica/estereoméricamente enriquecidos de esta divulgación. Además, el término “estereoisómero” también incluye tautómeros que son isómeros de compuestos orgánicos que se interconvierten fácilmente mediante una reacción química (tautomerización).
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, el término “estereoméricamente puro” o “enantioméricamente puro” significa que un compuesto comprende un estereoisómero y está sustancialmente libre de su estereoisómero o enantiómero opuesto. Por ejemplo, un compuesto es estereomérica o enantioméricamente puro cuando el compuesto contiene el 80%, el 90% o el 95% o más de un estereoisómero y el 20%, el 10% o el 5% o menos del estereoisómero opuesto, en determinados casos, un compuesto de la divulgación se considera ópticamente activo o estereomérica/enantioméricamente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto tiene un e.e. (exceso enantiomérico) del 80% o mayor, preferiblemente, un e.e. igual a o mayor del 90% con respecto a un centro quiral particular, y más preferiblemente un e.e. del 95% con respecto a un centro quiral particular.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, el término “estereoméricamente enriquecido” o “enantioméricamente enriquecido” engloba mezclas racémicas así como otras mezclas de estereoisómeros de compuestos de esta divulgación (por ejemplo, R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30). Diversos compuestos inhibidores de la presente divulgación contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereómeros. Esta divulgación engloba el uso de formas estereoméricamente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, pueden usarse mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto inhibidor particular de la divulgación en métodos y composiciones de la divulgación. Estos isómeros pueden producirse mediante síntesis asimétrica o resolverse usando técnicas convencionales tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véanse, por ejemplo, Jacques, J., et ah, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Debe observarse que si existe una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, debe dársele más peso a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una parte de una estructura no se indica con, por ejemplo, líneas en negrita o discontinuas, la estructura o parte de la estructura ha de interpretarse como que engloba todos los estereoisómeros de la misma.
El término “derivado fisiológicamente funcional” tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que no son farmacéuticamente activos en sí mismos pero que se transforman en su forma farmacéutica activa in vivo, es decir en el sujeto al que se administra el compuesto. Ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales son profármacos tales como los descritos a continuación en la presente solicitud.
El término “derivado” tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que se deriva de un compuesto similar o un compuesto que puede imaginarse que surge de otro compuesto, si se reemplaza un átomo por otro átomo o grupo de átomos. El término “derivado” tal como se usa en el presente documento también se refiere a un compuesto que puede formarse al menos teóricamente a partir del compuesto precursor (véase Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology. Oxford University Press. ISBN 73-2.) En realizaciones ventajosas de la presente divulgación, el término “derivado” se usa para derivados de leflunomida y/o de metabolitos activos de leflunomida como teriflunomida. Realizaciones ventajosas de derivados de teriflunomida son malononitrilamidas y/o derivados de las mismas.
La divulgación también se refiere al uso de compuestos de fórmula I, II, III, IV, V o de fórmula VI y de sus sales farmacológicamente tolerables o derivados fisiológicamente funcionales para la producción de un medicamento para la prevención y el tratamiento de traumatismo en el SNC.
Los métodos y usos según la presente divulgación engloban métodos de prevención, tratamiento y/o manejo de lesión/daño en el SNC y síndromes relacionados y trastornos relacionados con traumatismo en el SNC y estados relacionados con traumatismo en el SNC incluyendo, pero sin limitarse a, lesión cerebral primaria, lesión cerebral
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Grupo 3: LME + HR325 (30 mg/kg/día) en vehículo mediante sonda gástrica durante 7 días
Para la escala de clasificación locomotora de campo abierto de BBB véase el ejemplo 1. 5 Resultados:
Recuperación funcional
10 La recuperación funcional tal como se evaluó mediante la escala de clasificación locomotora de BBB siguió, como en los ejemplos anteriores, un patrón de recuperación progresiva a lo largo de las primeras 2-3 semanas después de la lesión. Después de eso, la recuperación funcional espontánea alcanzó un “estado estacionario”. Se observaron diferencias entre los animales tratados con HR325 y los animales con control de vehículo desde el DPO42 hasta el final del experimento. Los animales tratados con 10 mg de HR325 rindieron significativamente mejor en el DPO42
15 que los animales con control de vehículo (ANOVA de un factor; F2,40 de tratamiento = 5,66 p<0,01, véase la figura 12). Esta diferencia en la puntuación de BBB entre los animales tratados con 10 mg de HR325 y los controles de vehículo permaneció hasta el final del experimento (ANOVA de un factor; F2,40 de tratamiento = 5,80 p<0,01, véanse las figuras 12 y 13). Los animales tratados con 10 mg de HR325 rindieron de manera comparable a los animales con control de vehículo en la totalidad del experimento completo.
20 Los resultados presentados en los cinco ejemplos prueban que puede usarse una farmacoterapia controlada mediante compuestos según la presente invención como isoxazol-4-carboxamidas o malononitrilamidas para tratar trastornos relacionados con traumatismo en el SNC como lesión de la médula espinal aguda.
25 Las realizaciones de la divulgación descritas anteriormente pretenden ser meramente a modo de ejemplo, y los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar usando sólo experimentación de rutina, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos. Se considera que todos de tales equivalentes están dentro del alcance de la divulgación.
30 Bibliografía adicional
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