CN105503832A - 取代吡唑环类衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代吡唑环类衍生物，该取代吡唑环类衍生物如通式Ⅰ所示：

Description

取代吡唑环类衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新颖取代吡唑环类衍生物及其作为农业和园艺杀真菌剂的用途。
背景技术
全世界对植物有害的病原微生物(真菌、细菌、立克次氏体、支原体、病毒、藻类等)有8万种以上。每年植物病害对农业生产造成了巨大损失，因此开发高效安全的杀菌剂对于世界粮食安全具有重要意义。近20年来，吡唑类化合物高效、低毒以及吡唑环上取代基多方位变换引起了农药创制工作者的广泛关注，吡唑类杀菌剂新品迭出，而且新品上市后增长势头迅猛，如吡噻菌胺、氟唑菌酰胺、呋吡菌胺、联苯吡菌胺、氟唑菌苯胺、氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺、苯并烯氟菌唑等。因此，开发结构新颖的吡唑类杀菌剂已成为国内外新农药创制研究中焦点之一。同时，本领域仍需要具有下述诸优点的杀真菌剂：对农作物无损伤，在其低的施用比例时是有效的以降低成本和减少周围环境的农药负荷。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供取代吡唑环类衍生物及其作为控制农业和园艺真菌的用途。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明所提供的取代氮杂环类衍生物具有通式(I)结构：
及其光学异构体或其作为杀菌剂可接受的盐(包括碱金属盐、碱土金属盐、酸加成盐、碱加成盐和烷基化盐)，其中：
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自O、S、N(Ra)、C(Rb)(Rc)或缺失，其中Ra、Rb和Rc分别独立选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Ra、Rb和Rc相同或不同；
环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基；作为优选，所述的芳基或者杂环芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、苯环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；
R1选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的五元或六元芳基；
R2选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基，取代在吡唑环3或4位；
R3选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，与R4协同或独立取代在I通式中间五元环的不同位置；
R4选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、呋喃、噻吩，与R3协同或独立取代在I通式中间五元环的不同位置；
X选自O、S、N(Rh)，其中Rh选自H、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤代的C1-C5烷氧基；
L选自CH和N。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(II)取代酰胺结构：
及其光学异构体或其作为杀菌剂可接受的盐，其中：
其中R2、R3、R4、X、L和A如通式(I)结构所定义。
更具体地，本发明优选的化合物具有通式(III)结构：
其中R2、R3、R4、X、L和A如通式(I)结构所定义。
其中环A优选下列A1-A8的芳基或杂环芳基与其它取代基组合成表1所示的优选化合物：
表1通式III所示的优选化合物
本发明还同时提供了上述取代吡唑环类衍生物的光学异构体或其农业上可接受的盐(即作为杀菌剂可接受的盐)。
本发明还提供通式(I)～通式(III)所述的化合物、及其光学异构体或其农业上可接受的盐的用途，用于制备杀菌剂(包括农业和园艺)；即，提供了对农业和园艺真菌的防控效果，如稻瘟病(Pyriculariaoryzae)、胡麻斑病(Cochliobolusmiyabeanus)、纹枯病(Rhizoctoniasolani)、恶苗病(GibberellaFujikuroi)、叶条病(Pyrenophoragraminea)、网斑病(Pyrenophorateres)、恶苗病(Gibberellazeae)、条锈病(Pucciniastriiformis)、杆锈病(P.graminis)、褐锈病(P.recondita)、褐锈病(P.hordei)、颖枯病(Leptosphaerianoclorum)、葡萄白粉病(Uncinulanecator)、炭疽病(Elsinoeampelina)、无花果炭疽病(Glomerellacingulata)、锈病(Phakopsoraampelopsidis)、苹果白粉病(Podosphaeraleucotricha)、黑星病(Venturiainaequalis)、轮斑落叶病(Alternariamali)、锈病(Gymnosporangiunmyamadae)、花腐病(Sclerotiniamali)、梨黑斑(Alternariakikuchiana)、黑星病(Venturianashicola)、锈病(Gymnosporangiumnaraeanum)，桃褐腐病(Sclerotiniacinerea)、角斑病(CercosporaKaki；Mycosphaerellanawae)、甜瓜白粉病(Sphaerothecafuliginea)、炭疽病(ColletotriChumLagenarium)、蔓枯病(Mycosphaerellamelonis)、番茄早疫病(AlternariaSolani)、叶霉病(Cladosporiumfulvam)、白粉病(Erysiphecichoracoarum)、轮斑落叶病(Alternariajaponica)、豆类紫斑病(Cercosporakikuchii)、黑点病(Diaporthephaseololum)、豆类炭疽病(Colletotrichumlindemuthianum)、叶斑病(Mycosphaerellapersonatam)、褐斑病(Cercosporaarachidicola)、白粉病(Erysiphepisi)、早疫病(Alternariasolani)、网饼病(Exobasidiumreticulatum)、白黑星病(Elsinoeleucospila)、褐斑病(Alternarialongipes)、豆类白粉病(Erysiphecichoracearum)、炭疽病(Colletotrichumtalacum)、褐斑病(Cercosporabeticola)、黑斑病(Diplocarponrosae)、白粉病(Sphaerothecapcnnosa)、叶枯病(SeptoriaChrysanthemi-indici)、锈斑(Pucciniahoriana)、白粉病(Sphaerothecahumuli)、灰霉病(Botrytiscinerea)和菌核病(Sclerotiniasclerotiornm)。
本发明涉及的术语说明如下：
本发明所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本发明所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本发明所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是无取代或取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本发明所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是无取代或取代的。环烷基的取代可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基的取代基取代。
本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是无取代或取代的。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次，如三氟甲氧基。
本发明所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本发明具有如下技术优势：1、本发明涉及化合物骨架新颖，相对于商品化的吡唑类杀菌剂结构变化较大，可以作为今后杀菌剂开发的活性先导骨架；2、本发明涉及化合物广谱、高效，相对于商品化的吡唑杀菌剂，防治谱变宽，使用量减小，有利于降低成本和减少周围环境中的农药负荷。
本发明的取代吡唑环类衍生物的使用方法可参照商品化的吡唑杀菌剂，用量可适当减少。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1、N-(2-((1R，2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2基)苯基)-3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物1)的合成
步骤1)、1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1-2)的合成：
将4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1-1)(2.2g，10mmol)、四(三苯基磷)钯(1.1g，1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.5g，12mmol)和K3PO4﹒3H2O(4.0g，15mmol)依次加入两颈瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)30mL，氮气保护，90℃下反应12h。反应完毕冷却至室温，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)，回收溶剂后得浅黄色固体1.64g，为1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1-2)，收率75％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝31.5Hz,2H),6.80(s,1H),6.62(s,1H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H)。
步骤2)、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1-3)的合成：
将1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1-2)(6.6g，30mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(8.0g，60mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中，升温至100℃，密封反应5h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(中间体1-3)7.4g，收率76％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.54(s,3H).
步骤3)、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中间体1-4)的合成：
将3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(中间体1-3)(2.1g，6.8mmol)溶于乙醇(10ml)中，室温下缓慢加入6N氢氧化钠水溶液11.3ml，室温反应约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕后，减压回收溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，并用1N盐酸中和反应液中的氢氧化钠至pH约为3，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂直接得到浅黄色固体1.9g(中间体1-4)，收率89％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),3.92(s,3H),3.64(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ163.46,137.37,139.31,132.41,125.52,114.75,110.31,85.27,39.18,37.62。
步骤4)、N-(2-((1R，2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2基)苯基)-3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物1)的合成：
将中间体1-4(106.4mg，0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(69.8mg，0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(99.1mg，0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(156.4mg，1.21mmol)，继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有2-((1R，2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)苯胺(60.6mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)，室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干后将所得残留物溶于少量乙酸乙酯(2ml)中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酸乙酯2ml，常温反应2小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到白色粉末(化合物1)78.4mg，收率49％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.25(s,1H),7.11(s,1H),3.99–3.95(m,3H),3.60(s,3H),2.21(s,1H),0.89(d,J＝28.9Hz,2H),0.8-0.77(m,1H),0.75(m,2H),0.69(m,1H),0.52(m,1H),0.37(m,1H)，ESI-MS(M+H)+＝463。
实施例2、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-N-(3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物2)
以中间体1-4和3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-胺为原料，参照实施例1方法制备得到化合物2，收率34％；ESI-MS(M+H)+＝513。
备注说明：上述“参照实施例1方法制备”，即，将实施例1步骤4)中的“2-((1R，2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)苯胺”改成“3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-胺”，摩尔量不变；其余等同于实施例1。
以下类同。
3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-胺，即，3',4',5'-三氟联苯基-2-胺。
实施例3、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3'，4'-二氯-5-氟[1,1'-联苯]--2-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物3)
以中间体1-4和3'，4'-二氯-5-氟[1,1'-联苯]-2-胺为中间体按照实施例1方法，制备得到化合物3，收率39％；ESI-MS(M+H)+＝545。
实施例4、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-N-(2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物4)
以中间体1-4和2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-胺为中间体按照实施例1方法，制备得到化合物5，收率31％；ESI-MS(M+H)+＝473。
实施例5、2,4-二氯-3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲基萘-5-基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(化合物5)
以中间体1-4和9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲基萘-5-胺为原料，按照实施例1方法，制备得到化合物5，收率28％；ESI-MS(M+H)+＝477。
实施例6、(S)-3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(4-甲基戊-2-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物6)
步骤1)、4,5-二溴呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-2)的合成：
将呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-1)(6.4g，50mmol)和氯仿(50ml)加入三口烧瓶，氮气保护，-10℃下搅拌，分批加入三氯化铝(14.6g，110mmol)，缓慢滴加溴素(16.0g，100mmol)，滴加完毕后室温反应2h。加入碎冰淬灭反应，加入二氯甲烷(100ml)萃取，水(50ml×3)洗涤，10％NaS2O3(50ml×2)洗涤，饱和NaHCO3(50ml×2)和食盐水(60ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，正己烷结晶得到淡黄色固体11.1g，为4,5-二溴呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-2)收率78％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),3.91(s,3H)。
步骤2)、4-溴呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-3)的合成：
将4,5-二溴呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-2)(14.2g，50mmol)和四氢呋喃THF(100ml)加入三口烧瓶，氮气保护，-40℃下搅拌，滴加异丙基氯化镁(38ml浓度为2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液)，室温反应1h，加入水(50ml)淬灭，过滤后加入乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得到8.1g黄色粉末(中间体2-3)，收率79％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.19(s,1H),3.91(s,3H)。
步骤3)、4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-4)的合成
将4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(中间体2-3)(6.15g，30mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(7.5g，36mmol)和三水磷酸钾(12g，45mmol)依次加入两颈瓶中，加入100mlN,N-二甲基甲酰胺，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(3.46g，3mmol)，90℃反应12h。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗涤(200ml×3)，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)，回收溶剂后得白色固体4.6g，为4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(中间体2-4)，收率75％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.26(d,J＝29.8Hz,2H),6.81(s,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ162.37,150.74,146.38,132.09,131.32,118.90,116.34,99.63,54.27,38.42.
步骤4)、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-5)的合成：
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-4)(3.01g，14.6mmol)溶于40ml四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液(v/v，2:3)中，加入N-氯代丁二酰亚胺NCS(5.3g，40mmol)，加热至80℃，反应6h。TLC监测原料转化彻底，将反应液导入H2O(100ml)中，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水(70ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:1)，得到3.1g白色固体(中间体2-5)，收率68％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),3.97(s,3H),3.89(s,3H)。
步骤5)、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸(中间体2-6)的合成：
将3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-羧酸甲酯(中间体2-5)(2.1g，6.8mmol)溶于乙醇(10ml)中，室温下缓慢加入6N氢氧化钠水溶液11.3ml，室温反应约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕后，减压回收溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，并用1N盐酸中和反应液中的氢氧化钠至pH约为3，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂直接得到浅黄色固体2.0g(中间体2-6)，收率89％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),3.96(s,3H)。
步骤6)、N-(2-((1R，2S)-[1,1'-双(环丙烷)〕-2基)苯基)-3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物6)的合成：
将中间体2-6(101.9mg，0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(69.8mg，0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(99.1mg，0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.16g，1.21mmol)，继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有(S)-2-(4-甲基戊-2-基)苯胺(62.1mg,0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)，室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯2ml中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯2ml，常温反应2小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色粉末(化合物6)73.7mg，收率47％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.17(s,1H),7.42(s,1H),7.28(s,1H),7.13(d,J＝34.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.54(s,1H),1.56(s,1H),1.43(d,J＝28.1Hz,2H),1.17(s,3H),0.95(s,3H),0.87(s,3H),ESI-MS(M+H)+＝454。
实施例7、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)呋喃-2-甲酰胺(化合物7)的合成
以中间体2-6和2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺为原料，按照实施例6方法，制备得到化合物7，收率38％；ESI-MS(M+H)+＝501。
实施例8、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(4-甲基戊-2-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺(化合物8)的合成
以中间体2-6和为2-(4-甲基戊-2-基)苯胺原料，按照实施例6方法，制备得到化合物8，收率34％；ESI-MS(M+H)+＝454。
实施例9、N-(2-((1R，2R)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)苯基)-3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物9)的合成
以中间体2-6和为2-((1S，2S)-[1,1'-双(环丙烷)]-2-基)苯胺原料，按照实施例6方法，制备得到化合物9，收率43％；ESI-MS(M+H)+＝450。
实施例10、3,5-二氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R，4S)-9-(二氯)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲萘基-5-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物10)的合成
以中间体2-6和为(1R，4S)-9-(二氯)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲萘基-5-胺原料，按照实施例6方法，制备得到化合物10，收率38％；ESI-MS(M+H)+＝516。
实施例11、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的合成
步骤1)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体3-2)的合成
在氮气保护下，将4-溴-2-噻吩甲醛(中间体3-1)(1.9g，10mmol)、四(三苯基膦)钯(1.1g，1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.5g，12mmol)和磷酸三钾(三水合物)(4.0g，15mmol)依次加入装有50mLN,N-二甲基甲酰胺的100ml三颈瓶中，反应体系置于90℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝7:1)纯化得浅黄色固体1.7g(中间体3-2)，收率88％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.98(d,J＝1.1Hz,1H),7.85(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J＝1.9Hz,1H),6.39(d,J＝1.9Hz,1H),3.97(s,3H)；ESI-MS(M+H)+＝193。
步骤2)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(中间体3-3)的合成
将化合物3-2(192.2mg，1mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(400.6mg，3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(v/v＝1:1，10ml)中，升温至80℃反应约3h,反应完成后冷却至室温，将体系倒入10ml水中，然后用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得浅黄色固体159.3mg(中间体3-3)，收率61％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ10.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.92(t,J＝1.2Hz,1H),7.91(d,J＝1.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
步骤3)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体3-4)的合成
将中间体3-3(522.2mg，2mmol)溶于丙酮(5ml)中，然后缓慢加入高锰酸钾(379.3mg，2.4mmol)，室温搅拌约2h,反应完成后，抽滤，滤饼用甲乙酸乙酯洗两次，合并滤液，浓缩并用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.44g(中间体3-4)，收率80％；1HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ7.99(s,1H),7.67(s,1H),3.82(s,3H)。
步骤4)、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的合成
将中间体3-4(95.6mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(69.9mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.1mg，0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml，1.21mmol),继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-胺(78.1mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)，室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯2ml中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯2ml，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到白色粉末68.2mg(化合物11)，收率41％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),8.23(d,J＝5.9Hz,2H),8.01(s,1H),7.52(s,1H),7.40-7.14(m,4H),3.95(s,3H)；ESI-MS(M+H)+＝482。
实施例12、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)N-(2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物12)的合成
以中间体3-4和2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-胺为原料，按照实施例11方法，制备得到化合物12，收率54％；ESI(M+H)+＝442。
实施例13、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲基萘-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物13)的合成
以中间体3-4和9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-甲基萘-5-胺为原料，按照实施例11方法，制备得到化合物13，收率43％；ESI-MS(M+H)+＝460。
实施例14、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)噻吩-2-甲酰胺(化合物14)的合成
以中间体3-4和2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺为原料，按照实施例11方法，制备得到化合物14，收率47％；ESI-MS(M+H)+＝483。
实施例15、3-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1R，4S)-9-(二氯)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲萘基-5-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物15)
以中间体3-4和(1S，4R)-9-(二氯)-1,2,3,4-四氢-1,4-甲萘基-5-胺为原料，按照实施例11方法，制备得到化合物15，收率53％；ESI-MS(M+H)+＝498。
实施例16.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-N-(2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-基)噻唑-2-甲酰胺(化合物16)
步骤1)、5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中间体4-2)的合成
在氮气保护下，将4-溴噻吩-2-甲醛(中间体4-1)(2.1g，10mmol)、四(三苯基磷)钯(1.1g，1mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(2.5g，12mmol)和磷酸钾三水合物(4.0g，15mmol)依次加入装有50mLN,N-二甲基甲酰胺的100ml三颈瓶中，反应体系置于90℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝8:1)纯化得浅黄色固体3.6g(中间体4-2)，收率83％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.24(s,1H),6.48(s,1H),3.93(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤2)、5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(中间体4-3)合成
将化合物4-2(207.0mg，1mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(400.6mg，3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(v/v＝1:1，10ml)中，升温至80℃反应约3h，反应完成后冷却至室温，将体系倒10ml水中，然后用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝15:1)纯化得浅黄色固体120.2mg(中间体4-3)，收率58％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.23(s,1H),3.93(s,3H),2.37(s,3H)。
步骤3)、5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲酸(中间体4-4)的合成
将中间体4-3(483.4mg，2mmol)溶于丙酮(5ml)中，然后缓慢加入高锰酸钾(279.3mg，2.4mmol)，室温搅拌约2h，反应完成后，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，合并滤液(即，乙酸乙酯洗涤后的所得液与滤液合并后)，浓缩并用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.44g(中间体4-4)，收率86％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),3.94(s,3H),2.38(s,3H)。
步骤4)、4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-N-(2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-基)噻唑-2-甲酰胺(化合物16)的合成
将中间体4-4(88.9mg，0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(69.9mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.1mg，0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴条件下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml，1.21mmol)，继续在冰浴下搅拌15min后，缓慢加入溶有2-(4-甲基戊-2-基)噻吩-3-胺(134mg，0.35mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)，室温搅拌过夜，反应完成后，倒入15ml水中，用二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，用饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干；将所得残留物溶于少量乙酸乙酯2ml中，冰浴条件下，缓慢加入氯化氢饱和的乙酯乙酯2ml，常温反应3小时后，旋干，加入饱和碳酸氢钠洗涤，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得到白色粉末56.9mg(化合物16)，收率39％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),8.24(s,1H),7.98(s,1H),6.82(s,1H),3.95(s,3H),3.64(s,1H),2.39(s,3H),1.59(s,1H),1.42(s,1H),1.33(s,1H),1.19(s,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)；ESI-MS(M+H)+＝423。
实施例17、(S-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-N-(2-(4-甲基戊-2-基)苯基)噻唑-2-甲酰胺(化合物17)
以中间体4-4和(S)-2-(4-甲基戊-2-基)苯胺为原料，按照实施例16方法，制备得到化合物17，收率45％；ESI-MS(M+H)+＝417。
实施例18、4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺(化合物18)
以中间体4-4和2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-胺为原料，按照实施例16方法，制备得到化合物18，收率56％；ESI-MS(M+H)+＝464。
实施例19、4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)N-(1-氯-3-甲基-2-氧代戊-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺(化合物19)
以中间体4-4和3'，4'-二氯-5-氟[1,1'-联苯]-2-胺为原料，按照实施例16方法，制备得到化合物19，收率61％；ESI-MS(M+H)+＝495。
实施例20、4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基N-(3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-基)噻唑-2-甲酰胺(化合物20)
以中间体4-4和3'，4'，5'-三氟[1,1'-联苯]-2-胺为原料，按照实施例16方法，制备得到化合物20，收率39％；ESI-MS(M+H)+＝463。
通过试验实施例的方式将对作为农业和园艺杀菌剂活性成分的本发明化合物进行说明。
试验实施例生长速率抑制率法测定化合物的生物活性
将保存于石蜡油中的测试菌株病菌灰霉病B.cinerea、根腐病C.bescens、黑斑病A.altemata、纹枯病R.solani、菌核病S.sclerotiornm、稻瘟病P.oryzae接种至PDA培养基上活化培养，25℃避光培养4d，接种针挑取部分菌丝块转接于PDA培养平板上，置于25℃培养箱生长，待其菌落基本长满培养皿为止即可用。
先将测试菌株用Φmm的打孔器切取菌饼，接入PDA培养基平板中心(根据不同测试菌生长速度控制接种时间)，置于25℃培养箱中生长约1-2d。取无菌滤纸片一张，滴上(用10μl枪)10μl样品溶液，待溶剂挥干后移入PDA培养基平板上，培养皿中心到滤纸片中心的距离约为30mm左右，然后重新将培养皿置于25℃培养箱中生长。测试时，以无菌水和丙酮为阴性对照，以啶酰菌胺为阳性对照，每块平板中都需有阳性对照。
抑菌圈直径的测量：根据测试菌的生长情况，掌握测量抑菌圈直径的时机，测量时，以空白对照长至滤纸片为依据，测量菌落边缘到滤纸片的距离。待空白对照部分菌落长到直径5.0cm大小时，测量各菌落的大小，根据菌落的大小计算其抑制率。
表2实施例化合物在25μg/ml时对于6种菌的抑制率(％)
从表2中活性数据可以看出，在25μg/ml浓度下大多数供试化合物对6种农业真菌表现出显著抑制活性，与阳性对照啶酰菌胺具有相当的活性。因此，本专利所涉及的化合物可作为一类结构新颖的取代吡唑类杀菌剂，具有广阔的农业和园艺杀菌剂应用前景。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (7)

1.取代吡唑环类衍生物，其特征是：所述取代吡唑环类衍生物如通式Ⅰ所示：
式中：
B为B1和B2可相同或不同，B1和B2分别独立选自O、S、N(Ra)、C(Rb)(Rc)或缺失，所述Ra、Rb和Rc分别独立选自H、C1-C4烷基中的任一、卤代的C1-C4烷基中的任一、C1-C4烷氧基中的任一、卤代的C1-C4烷氧基中的任一，Ra、Rb和Rc可相同或不同；
环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基；所述五元环芳环或杂芳环选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑；所述六元环芳环或杂芳环选自苯环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；
R1选自H、C1-C4烷基中的任一、卤代的C1-C4烷基中的任一、C1-C4烷氧基中的任一、卤代的C1-C4烷氧基中的任一、无取代或取代的五元或六元芳基；
R2选自H、卤素、C1-C3烷基中的任一、卤代的C1-C3烷基中的任一，取代在吡唑环的3或4位；
R3选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基中的任一、卤代的C1-C4烷基中的任一、C1-C4烷氧基中的任一、卤代的C1-C4烷氧基中的任一，与R4协同或独立取代在通式Ⅰ中间五元环的不同位置；
R4选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基中的任一、卤代的C1-C4烷基中的任一，C1-C4烷氧基中的任一、卤代的C1-C4中的任一、烷氧基、呋喃、噻吩，与R3协同或独立取代在I通式中间五元环的不同位置；
X选自O、S、N(Rh)，其中Rh选自H、C1-C5烷基中的任一、卤代的C1-C5烷基中的任一、C1-C5烷氧基中的任一、卤代的C1-C5烷氧基中的任一；
L选自CH和N。
2.根据权利要求1所述的取代吡唑环类衍生物，其特征是：所述取代吡唑环类衍生物如通式Ⅱ所示：
3.根据权利要求1或2所述的取代吡唑环类衍生物，其特征是：所述取代吡唑环类衍生物如通式III所示：
式中环A为下列A1-A8的芳基中的任一、或杂环芳基、或其它取代基：
4.根据权利要求3所述的取代吡唑环类衍生物，其特征是：所述通式III所示的化合物为以下任一：
5.如权利要求1～4任一所述的取代吡唑环类衍生物的光学异构体或其农业上可接受的盐。
6.如权利要求1～4任一所述的取代吡唑环类衍生物或如权利要求5所述的光学异构体或其农业上可接受的盐的用途，其特征是：用于制备杀菌剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征是：用于杀灭真菌；
所述真菌包括稻瘟病(Pyriculariaoryzae)、胡麻斑病(Cochliobolusmiyabeanus)、纹枯病(Rhizoctoniasolani)、恶苗病(GibberellaFujikuroi)、叶条病(Pyrenophoragraminea)、网斑病(Pyrenophorateres)、恶苗病(Gibberellazeae)、条锈病(Pucciniastriiformis)、杆锈病(P.graminis)、褐锈病(P.recondita)、褐锈病(P.hordei)、颖枯病(Leptosphaerianoclorum)、葡萄白粉病(Uncinulanecator)、炭疽病(Elsinoeampelina)、无花果炭疽病(Glomerellacingulata)、锈病(Phakopsoraampelopsidis)、苹果白粉病(Podosphaeraleucotricha)、黑星病(Venturiainaequalis)、轮斑落叶病(Alternariamali)、锈病(Gymnosporangiunmyamadae)、花腐病(Sclerotiniamali)、梨黑斑(Alternariakikuchiana)、黑星病(Venturianashicola)、锈病(Gymnosporangiumnaraeanum)，桃褐腐病(Sclerotiniacinerea)、角斑病(CercosporaKaki；Mycosphaerellanawae)、甜瓜白粉病(Sphaerothecafuliginea)、炭疽病(ColletotriChumLagenarium)、蔓枯病(Mycosphaerellamelonis)、番茄早疫病(AlternariaSolani)、叶霉病(Cladosporiumfulvam)、白粉病(Erysiphecichoracoarum)、轮斑落叶病(Alternariajaponica)、豆类紫斑病(Cercosporakikuchii)、黑点病(Diaporthephaseololum)、豆类炭疽病(Colletotrichumlindemuthianum)、叶斑病(Mycosphaerellapersonatam)、褐斑病(Cercosporaarachidicola)、白粉病(Erysiphepisi)、早疫病(Alternariasolani)、网饼病(Exobasidiumreticulatum)、白黑星病(Elsinoeleucospila)、褐斑病(Alternarialongipes)、豆类白粉病(Erysiphecichoracearum)、炭疽病(Colletotrichumtalacum)、褐斑病(Cercosporabeticola)、黑斑病(Diplocarponrosae)、白粉病(Sphaerothecapcnnosa)、叶枯病(SeptoriaChrysanthemi-indici)、锈斑(Pucciniahoriana)、灰霉病(Botrytiscinerea)和菌核病(Sclerotiniasclerotiornm)。
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