CN104628646B - N‑吡唑基甲酰苯胺类化合物、中间体、组合物、制备方法及应用 - Google Patents

N‑吡唑基甲酰苯胺类化合物、中间体、组合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式I所示的N‑吡唑基甲酰苯胺类化合物、中间体、组合物、制备方法及应用。本发明的N‑吡唑基甲酰苯胺类化合物杀菌活性效果好、杀菌谱广、用药剂量低，尤其在防治水稻纹枯病方面效果显著。本发明的N‑吡唑基甲酰苯胺类化合物制备方法简单、成本低、生产效率高、适合工业化生产。

Description

N-吡唑基甲酰苯胺类化合物、中间体、组合物、制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及N-吡唑基甲酰苯胺类化合物、中间体、组合物、制备方法及应用。
背景技术
酰胺类化合物是一类重要的具有杀菌活性的化合物。自第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵(carboxin)于1966年由有利来路公司(现科聚亚公司)成功开发和上市以来，酰胺类化合物的合成与杀菌活性研究一直成为农药乃至医药界研究的热点，有大量结构新颖的酰胺类化合物及品种报道。同样地，自从1883年Knott发现含吡唑环的安替比林具有镇痛消炎及退热作用以及1946年Thampson报道了2-吡唑-5-酮能抑制作物生长以来，吡唑类化合物就因其高效的生物活性引起农药界人士的关注。而吡唑酰胺类化合物因含有吡唑和酰胺两种基团，广受关注，但是目前商品化吡唑酰胺类杀菌剂的使用范围还有待进一步拓宽，因此还需要人们进一步的研究。
上式中各结构式是已经被报道的吡唑酰胺类农药，其中，penthiopyrad由三井化学研制，于1996年申请专利；氟唑环菌胺(sedaxane)于2005年申请专利，isopyrazam于2006年申请专利，这两个产品均由先正达公司开发；bixafen由拜耳公司开发，于2005年申请专利；氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)由巴斯夫公司开发，于2008年申请专利；氟唑菌苯胺(penflufen)是拜耳公司开发的又一个吡唑酰胺类杀菌剂，主要用于种子处理，对多种植物病原真菌具有良好活性。该杀菌剂为琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂，主要作用于呼吸链电子传递复合体II，阻断能量代谢。经过处理后的种子在萌发过程中可以吸收氟唑菌苯胺，并通过木质部传导到植物体的其他部分，从而起到保护作物的作用。其活性尚可，但是需要剂量很大(100～750g/ha)的情况下才能发挥活性，不利于环保。
进一步研制具有高效杀菌活性及低毒、低残留的新型环保型唑酰胺类杀菌剂，如防治水稻纹枯病的新药剂，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中吡唑酰胺类杀菌剂用量大、使用范围较窄等缺陷，而提供了N-吡唑基甲酰苯胺类化合物、中间体、组合物、制备方法及应用。本发明的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物杀菌活性效果好、杀菌谱广、用药剂量低，尤其在防治水稻纹枯病方面效果显著。
本发明提供了一种如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物；
其中，所述的Y为Y1、Y2或Y3；所述的Y1为所述的Y2为所述的Y3为
当所述的Y为Y1或Y3时，所述的R1为卤素；
当所述的Y为Y2时，所述的R1为氰基、卤素、硝基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷硫基、取代或未取代的C3～C6环烷基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；所述的R1中所述的取代为被1～5个卤素原子所取代；
所述的R3为氢、氰基、氟、溴、碘、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基；
所述的R2、R4和R5各自独立地为氢、氰基、卤素、硝基、取代或未取代的C1～C4烷基、取代或未取代的C1～C4烷氧基、取代或未取代的C1～C4烷硫基、取代或未取代的C3～C6环烷基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；所述的R2、R4和R5中所述的取代各自独立地为被1～5个卤素原子所取代。
较佳地，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物可任选以各种可能的异构体形式的混合物存在，例如立体异构体或互变异构体；所述立体异构体可以是E-和Z-、苏式-和赤式-以及光学异构体。
较佳地，所述的R1中所述的卤素为氟。
较佳地，所述的R2为取代或未取代的C1～C4烷基；更佳地，所述的R2中所述的取代或未取代的C1～C4烷基中的C1～C4烷基为甲基；最佳地，所述的R2中所述的取代的甲基为二氟甲基或三氟甲基。
较佳地，所述的R3为氢、氰基、氟、溴或碘。
较佳地，所述的R4为取代或未取代的C1～C4烷基；更佳地，所述的R4中所述的取代或未取代的C1～C4烷基中的C1～C4烷基为甲基；最佳地，所述的R4中所述的取代的甲基为二氟甲基或三氟甲基。
较佳地，所述的R5为取代或未取代的C1～C4烷基；更佳地，所述的R5中所述的取代或未取代的C1～C4烷基中的C1～C4烷基为甲基；最佳地，所述的R5中所述的取代的甲基为二氟甲基或三氟甲基。
较佳地，当所述的Y为Y1时，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物为
较佳地，当所述的Y为Y2时，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物为
较佳地，当所述的Y为Y3时，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物为
本发明还提供了一种如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，将如式5所示的化合物和如式6所示的化合物进行缩合反应，制得如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物，即可；其中，所述的R1及所述的Y均同前所述；
所述的缩合反应的溶剂可为此类缩合反应常规所用的各种溶剂；较佳地为不与所述的如式5所示的化合物和如式6所示的化合物进行反应的各种惰性有机溶剂。较佳地，所述的惰性有机溶剂为脂肪族有机溶剂、脂环族有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、芳香族有机溶剂、醚类有机溶剂、腈类有机溶剂、酰胺类有机溶剂、酯类有机溶剂、亚砜类有机溶剂、砜类有机溶剂和羧酸类有机溶剂中的一种或多种。较佳地，所述的脂肪族有机溶剂为己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷中的一种或多种。较佳地，所述的卤代烃类有机溶剂为氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种或多种。较佳地，所述的芳香族有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘中的一种或多种。较佳地，所述的醚类有机溶剂为石油醚、二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和苯甲醚中的一种或多种。较佳地，所述的腈类有机溶剂为乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈和苄腈中的一种或多种。较佳地，所述的酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲替磷酰三胺中的一种或多种。较佳地，所述的酯类有机溶剂为乙酸甲酯和/或乙酸乙酯。较佳地，所述的亚砜类有机溶剂为二甲基亚砜。较佳地，所述的砜类有机溶剂为环丁砜。较佳地，所述的羧酸类有机溶剂为乙酸和/或甲酸。更佳地，所述的惰性有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种。
较佳地，所述的缩合反应中，所述的溶剂与所述的如式5所示的化合物的体积质量比为5～100mL/g；更佳地为10～50mL/g；最佳地为12～15mL/g。
较佳地，所述的缩合反应是在碱的作用下进行。
所述的缩合反应中，所述的碱可为本领域此类缩合反应常规所用的各种碱；较佳地为有机碱和/或无机碱。
较佳地，所述的无机碱为碱金属或碱土金属的氢化物、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物、碱金属或碱土金属的氨基化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的羧酸盐和碳酸铵中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的氢化物为氢化钠和/或氢化钾。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戌醇钠和叔戌醇钾中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的氨基化物为氨基化钠和/或二异丙氨基锂。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的碳酸氢盐为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。较佳地，碱金属或碱土金属的羧酸盐为乙酸钠。
较佳地，所述的有机碱为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌呤类、吗啉类、哌啶类、哌嗪类、叔胺类、苯胺类、脒类等有机碱中的一种或多种。较佳地，所述的叔胺类有机碱为三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺和N,N-二甲基苄胺中的一种或多种。较佳地，所述的苯胺类有机碱为N,N-二甲基苯胺。较佳地，所述的吡啶类有机碱为吡啶、甲基吡啶、乙基甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。较佳地，所述的哌啶类有机碱为N-甲基哌啶。较佳地，所述的吗啉类有机碱为N-甲基吗啉。较佳地，所述的哌嗪类有机碱为1,4-亚乙基哌嗪(DABCO)。较佳地，所述的脒类有机碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和/或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。更佳地，所述的碱为碳酸钾、三乙胺或吡啶。
较佳地，所述的碱与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1；更佳地为2:1～3:2。
较佳地，所述的如式5所示的化合物与如式6所示的化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.5；更佳地为1:1～1:1.2。
较佳地，所述的缩合反应的温度为-10～150℃。更佳地，所述的缩合反应的温度为10～35℃。
一般地，所述的缩合反应的温度为100～150℃时，所述的缩合反应的产物中的氯化氢可在此温度下被放出，因此，此温度下，所述的缩合反应可在无碱条件下进行。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时作为反应终点，所述的缩合反应的时间较佳地为0.5～30小时。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，在所述的缩合反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系进行洗涤、萃取、酸洗、干燥、蒸除溶剂、柱层析。较佳地，所述的洗涤为水洗。较佳地，所述的萃取的萃取剂为二氯甲烷。较佳地，所述的酸洗为用稀盐酸进行酸洗。较佳地，所述的干燥为用无水硫酸钠进行干燥。较佳地，所述的柱层析的淋洗液为体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
较佳地，所述的缩合反应包括如下步骤：当所述的缩合反应在碱的作用下进行时，将所述的如式5所示的化合物、所述的碱和所述的溶剂混合均匀，然后加入所述的如式6所示的化合物。更佳地，所述的加入为将所述的如式6所示的化合物溶于所述的溶剂所形成的溶液进行滴加。
较佳地，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，进一步包括如下步骤：溶剂中，催化剂和氢气作用下，将如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物进行氢化反应，制得所述的如式5所示的化合物；其中，所述的R1同前所述；所述的R1’为氨基或“取代或未取代的苄基胺”；所述的“取代的苄基胺”中的取代指在苄基的苯环上有取代基；所述的取代基为氰基、卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4环烷基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷硫基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；
所述的氢化反应的溶剂可为本领域此类氢化反应常规所用的各种溶剂。较佳地为不与所述的如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物进行反应的各种惰性溶剂。较佳地，所述的惰性溶剂为脂肪族溶剂、脂环族溶剂、卤代烃类溶剂、芳香族溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、和酸类溶剂中的一种或多种。较佳地，所述的脂肪族溶剂为己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷中的一种或多种。较佳地，所述的卤代烃类溶剂为 氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种或多种。较佳地，所述的芳香族溶剂为苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘中的一种或多种。较佳地，所述的醚类溶剂为石油醚、二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和苯甲醚中的一种或多种。较佳地，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇，丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二甘醇一甲醚和二甘醇一乙醚中的一种或多种。较佳地，所述的酯类溶剂为乙酸异丙酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯中的一种或多种。较佳地，所述的酸类溶剂为乙酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和三氟乙酸中的一种或多种。
较佳地，所述的氢化反应中，所述的溶剂与所述的“如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物”的体积质量比为4～500mL/g；更佳地为4.5～100mL/g；最佳地为4.5～40mL/g。
所述的催化剂可为本领域此类氢化反应常规所用的各种催化剂。
较佳地，所述的催化剂为兰尼镍催化剂、钯催化剂、氢氧化钯催化剂、铑催化剂和铂催化剂中的一种或多种。一般地，所述的催化剂如果合适可负载于载体例如活性炭上。较佳地，所述的钯催化剂为10％钯碳。
所述的催化剂的用量可为本领域此类氢化反应常规所用的各种催化量。较佳地，所述的催化剂与所述的“如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物”的质量比为1:2～1:10；更佳地为1:3～1:6.5。
较佳地，所述的“如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物”与所述的氢气的摩尔比为1：10～1：100。
较佳地，所述的氢化反应的温度为0～150℃；更佳地为20～100℃；最佳地为10～35℃。
较佳地，所述的氢化反应的压力为0.1～50bar；更佳地为1～10bar。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，所述的氢化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以“如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物”消失时作为反应终点，所述的氢化反应的时间较佳地为1～40小时；更佳地为6～24小时。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，在所述的氢化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系进行过滤、蒸除溶剂、柱层析。较佳地，较佳地，所述的柱层析的淋洗液为体积比为1:30的乙酸乙酯和石油醚的 混合液。
较佳地，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，进一步包括如下步骤：溶剂中，在酸的作用下，将如式3所示的化合物进行如下所示的消除反应，制得所述的如式4a所示的化合物和所述的如式4b所示的化合物；其中，所述的R1和R1’同前所述；
所述的消除反应的溶剂可为本领域此类消除反应常规所用的各种溶剂。较佳地为不与所述的如式3所示的化合物进行反应的各种惰性有机溶剂。较佳地，所述的惰性有机溶剂为脂肪族有机溶剂、脂环族有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、芳香族有机溶剂、醚类有机溶剂、醇类有机溶剂、腈类有机溶剂、酯类有机溶剂、亚砜类有机溶剂、砜类有机溶剂、酰胺类有机溶剂、酮类有机溶剂和羧酸类有机溶剂中的一种或多种。较佳地，所述的脂肪族有机溶剂为己烷、庚烷、环己烷和甲基环己烷中的一种或多种。较佳地，所述的卤代烃类有机溶剂为氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷中的一种或多种。较佳地，所述的芳香族有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘中的一种或多种。较佳地，所述的醚类有机溶剂为石油醚、二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和苯甲醚中的一种或多种。较佳地，所述的醇类有机溶剂为甲醇和/或乙醇。较佳地，所述的腈类有机溶剂为乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈和苄腈中的一种或多种。较佳地，所述的酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。较佳地，所述的酯类有机溶剂为乙酸甲酯和/或乙酸乙酯。较佳地，所述的亚砜类有机溶剂为二甲基亚砜。较佳地，所述的砜类有机溶剂为环丁砜。较佳地，所述的酮类有机溶剂为丙酮和/或甲基异丁酮。较佳地，所述的羧酸类有机溶剂为甲酸和/或乙酸。更佳地，所述的惰性有机溶剂为甲苯。
较佳地，所述的消除反应中，所述的溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比为1～500mL/g；更佳地为3～100mL/g；最佳地为5～45mL/g。
较佳地，所述的消除反应是在除水的条件下进行。较佳地，所述的除水的方法为在去水剂的作用下进行反应，或者，在不断蒸除反应体系中的水的条件下进行反应。较佳地，所述的去水剂为分子筛。较佳地，所述的不断蒸除反应体系中的水的条件为共沸蒸 馏并用分水器分水。
较佳地，所述的消除反应中，所述的酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、硫酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸和酰基氯中的一种或多种。较佳地，所述的酰基氯为三氯氧磷、亚硫酰氯和光气中的一种或多种。
所述的消除反应中，所述的酸是用来催化脱水的，因此按照本领域常识，所述的酸的添加量为催化量。
较佳地，所述的消除反应中，所述的酸与所述的如式3所示的化合物的质量比为1:5～1:1000；更佳地为1:6～1:10。
较佳地，所述的消除反应的温度为60～140℃，或为所述的溶剂的沸点温度。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，所述的消除反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时作为反应终点，所述的消除反应的时间较佳地为1～48小时；更佳地为5～10小时。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，在所述的消除反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系进行浓缩、萃取、洗涤、干燥、蒸除溶剂、柱层析。较佳地，所述的浓缩为减压蒸馏；更佳地为旋转蒸发。较佳地，所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯。较佳地，所述的洗涤为用水洗；更佳地为水洗两次。较佳地，所述的干燥为用无水硫酸钠进行干燥。较佳地，所述的柱层析的淋洗液为体积比为1:40的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
较佳地，所述的消除反应在结束后，可不进行后处理，直接投料进行后续的反应。
较佳地，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，进一步包括如下步骤：溶剂中，将如式2所示的化合物与异丁基格式试剂进行加成反应，制得所述的如式3所示的化合物；其中，所述的R1和R1’同前所述；
所述的加成反应的溶剂可为本领域此类加成反应常规所用的各种溶剂；较佳地为脂肪族有机溶剂、芳香族有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种。较佳地，所述的脂肪族有机溶剂为己烷、环己烷、甲基环己烷和庚烷中的一种或多种。较佳地，所述的芳香 族有机溶剂为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。较佳地，所述的醚类有机溶剂为石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二乙醚中的一种或多种。更佳地，所述的加成反应的溶剂为四氢呋喃。
较佳地，所述的加成反应中，所述的溶剂与所述的如式2所示的化合物的体积质量比为2～500mL/g；更佳地为4～20mL/g。
较佳地，所述的异丁基格式试剂为异丁基卤化镁。较佳地，所述的异丁基卤化镁为异丁基溴化镁。
较佳地，所述的如式2所示的化合物与异丁基格式试剂的摩尔比为1:2～1:4；更佳地为1:2.5～1：3.5。
较佳地，所述的加成反应是在碱催化的条件下进行。更佳地，所述的碱为碱金属或碱土金属氢化物。较佳地，当所述的加成反应是在碱催化条件下进行时，所述的如式2所示的化合物与异丁基格式试剂的摩尔比为1:1～1:1.5。
较佳地，所述的加成反应的温度为-30～60℃；更佳地为0～60℃；最佳地为0～25℃。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式2所示的化合物消失时作为反应终点，所述的加成反应的时间较佳地为1～48小时；更佳地为2～12小时。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，在所述的加成反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系用水稀释、萃取、洗涤、干燥、蒸除溶剂。较佳地，所述的用水稀释的方法为将反应体系缓慢倒入水中。较佳地，所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯。较佳地，所述的洗涤为对萃取后的有机相进行水洗(更佳为水洗两次)。较佳地，所述的干燥为用无水硫酸钠进行干燥。
较佳地，所述的加成反应包括如下步骤：将所述的如式2所示的化合物溶于所述溶剂的溶液降温至-10～5℃，然后加入所述的异丁基格式试剂并升温至0～25℃进行反应。更佳地，所述的加入所述的异丁基格式试剂的方法为滴加。
较佳地，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，进一步包括如下步骤：溶剂中，将如式1所述的化合物与甲基格式试剂进行先加成后水解的反应，制得所述的如式2所述的化合物；其中，所述的R1和R1’同前所述；
所述的先加成后水解的反应中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用的各种溶剂，较佳地为脂肪族有机溶剂、芳香族有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种。较佳地，所述的脂肪族有机溶剂为己烷、环己烷、甲基环己烷和庚烷中的一种或多种。较佳地，所述的芳香族有机溶剂为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。较佳地，所述的醚类有机溶剂为石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二乙醚中的一种或多种。更佳地，所述的加成反应的溶剂为四氢呋喃。
较佳地，所述的先加成后水解的反应中，所述的溶剂与所述的如式1所示的化合物的体积质量比为2～500mL/g；更佳地为3.5～20mL/g。
较佳地，所述的甲基格式试剂为甲基卤化镁。较佳地，所述的甲基卤化镁为甲基溴化镁。
较佳地，所述的先加成后水解的反应中，所述的如式1所述的化合物与甲基格式试剂的摩尔比为1:2～1:4；更佳地为1:2.5～1：3.5。
较佳地，所述的先加成后水解的反应中的加成时的温度为-30～60℃；更佳地为0～60℃；最佳地为0～25℃。
较佳地，所述的先加成后水解的反应中的水解时的温度为40～100℃；更佳地为50～80℃。
较佳地，所述的先加成后水解的反应中的水解的条件为酸性条件。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，所述的先加成后水解的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式1所示的化合物消失时作为反应终点，所述的先加成后水解的反应的时间较佳地为1～48小时；更佳地为2～12小时。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，在所述的先加成后水解的反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：10～30℃下，将反应体系的pH调节至碱性、萃取、洗涤、干燥、蒸除溶剂、柱层析。较佳地，所述的将反应体系的pH调节至碱性的方法为将反应体系中加入氢氧化钠。较佳地，所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯。较佳地，所述的洗涤为对萃取后的有机相进行水洗。较佳地，所述的干燥为用 无水硫酸钠进行干燥。较佳地，所述的柱层析的淋洗液为体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚的混合液。
较佳地，所述的先加成后水解的反应包括如下步骤：将如式1所示的化合物溶于所述溶剂的溶液降温至-10～-5℃，加入所述的甲基格式试剂，然后升温进行加成反应，然后淬灭，调节反应体系的pH至酸性，进行水解反应。较佳地，所述的加入所述的甲基格式试剂的方法为滴加。较佳地，所述淬灭的方法为将反应体系中加入质量浓度为10％的盐酸。
较佳地，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，进一步包括如下步骤：溶剂中，碱作用下，将如式7所示的化合物与如式8所示的化合物进行取代反应，制得所述的如式1所示的化合物；其中，所述的R1同前所述；所述的R1’为同前所述且不为氨基；所述的R8’为卤素；所述的R7为氢、氰基、卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4环烷基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷硫基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；
所述的取代反应的溶剂为本领域此类反应常规所用的各种溶剂；较佳地为脂肪族有机溶剂、脂环族有机溶剂、卤素取代的脂环族有机溶剂、芳香族有机溶剂、醚类有机溶剂、腈类有机溶剂、酰胺类有机溶剂、亚砜类有机溶剂和砜类有机溶剂中的一种或多种。较佳地，所述的芳香族有机溶剂为甲苯、二甲苯和十氢化萘中的一种或多种。较佳地，所述的卤素取代的脂环族有机溶剂为氯苯和/或二氯苯。较佳地，所述的醚类有机溶剂为1,4-二氧六环。较佳地，所述的腈类有机溶剂为正丁腈、异丁腈和苄腈中的一种或多种。较佳地，所述的酰胺类有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲替磷酰三胺中的一种或多种。较佳地，所述的亚砜类有机溶剂为二甲基亚砜。较佳地，所述的砜类有机溶剂为环丁砜。更佳地，所述的取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
较佳地，所述的取代反应的溶剂与所述的如式8所示的化合物的体积质量比为20～500mL/g。
所述的取代反应中，所述的碱可为本领域此类取代反应常规所用的各种碱；较佳地为有机碱和/或无机碱。
较佳地，所述的取代反应中，所述的无机碱为碱金属或碱土金属的氢化物、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的烷氧化物、碱金属或碱土金属的氨基化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的羧酸盐和碳酸铵中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的氢化物为氢化钠和/或氢化钾。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戌醇钠和叔戌醇钾中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的氨基化物为氨基化钠和/或二异丙氨基锂。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种。较佳地，所述的碱金属或碱土金属的碳酸氢盐为碳酸氢钾和/或碳酸氢钠。较佳地，碱金属或碱土金属的羧酸盐为乙酸钠。
较佳地，所述的取代反应中，所述的有机碱为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌呤类、吗啉类、哌啶类、哌嗪类、叔胺类、苯胺类、脒类等有机碱中的一种或多种。较佳地，所述的叔胺类有机碱为三甲胺、三乙胺、三丁胺、N-乙基二异丙基胺和N,N-二甲基苄胺中的一种或多种。较佳地，所述的苯胺类有机碱为N,N-二甲基苯胺。较佳地，所述的吡啶类有机碱为吡啶、甲基吡啶、乙基甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。较佳地，所述的哌啶类有机碱为N-甲基哌啶。较佳地，所述的吗啉类有机碱为N-甲基吗啉。较佳地，所述的哌嗪类有机碱为1,4-亚乙基哌嗪(DABCO)。较佳地，所述的脒类有机碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和/或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。更佳地，所述的碱为碳酸钾。
较佳地，所述的取代反应中，所述的碱与所述的如式8所示的化合物的摩尔比为3:1～1:1；更佳地为1.5:1～1:1。
较佳地，所述的取代反应的温度为100～200℃；更佳地为120～150℃，例如140℃。
较佳地，所述的取代反应在保护性气体作用下进行。较佳地，所述的保护性气体为氮气。
较佳地，所述的如式8所示的化合物和如式7所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，所述的取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式8所示的化合物消失时作为反应终点，所述的取代反应的时间较佳地为1～30小 时；更佳地为2～18小时。
所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法中，在所述的取代反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系降温、用水稀释、萃取、干燥、蒸除溶剂。较佳地，所述的将反应体系降温为降至0～35℃。较佳地，所述的萃取的萃取剂为乙酸乙酯。较佳地，所述的干燥为用无水硫酸钠进行干燥。
本发明还提供了一种如式1所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，碱作用下，将如式7所示的化合物与如式8所示的化合物进行取代反应，制得所述的如式1所示的化合物；其中，所述的R1同前所述；所述的R1’为同前所述且不为氨基；所述的R8’为卤素；所述的R7为氢、氰基、卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4环烷基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷硫基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；
所述的取代反应的方法的条件同前所述。
本发明还提供了如式5所示的中间体；所述的R1同前所述；
本发明还提供了一种所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物在制备杀菌剂中的用途。
本发明还提供了一种包含所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的杀菌剂组合物。较佳地，所述的杀菌剂组合物中如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的质量百分比为1％～99％，余量为农业中可接受的载体。
本发明的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物作为杀菌剂既可以单独使用也可以配合其他已知的杀菌剂、杀虫剂、植物生长调节剂或化肥一起混合使用。
本发明中，所述的室温指环境温度为10～30℃。
本发明中，所述的过夜指12～16小时。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物制备方法简单、成本低、生产效率高、适合工业化生产。
2、本发明的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物杀菌活性效果好，例如本发明中编号为SIOC-FF-198、SIOC-FF-199及SIOC-FF-200的化合物对黄瓜白粉病的效果优于对照药剂氟唑菌苯胺；编号为SIOC-FF-184、SIOC-FF-198、SIOC-FF-199、SIOC-FF-200、SIOC-FF-201对玉米锈病的效果均优于对照药剂氟唑菌苯胺；编号为SIOC-FF-184、SIOC-FF-198、SIOC-FF-199对水稻纹枯病活性优于对照药剂氟唑菌苯胺。
3、本发明的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物杀菌谱广，对大部分农用真菌靶标均有一定防治效果。
4、田间试验结果显示，本发明的化合物SIOC-FF-184对水稻纹枯病的效果良好，在相同剂量下SIOC-FF-184与对照药剂噻呋酰胺效果相当。
5、SIOC-FF-184对小麦白粉病的治疗活性优于对照药剂氟唑菌苯胺。且在100、50、25mg/L浓度下SIOC-FF-184对小麦白粉病和玉米锈病的治疗活性均为100％。说明本发明的化合物作为农用杀菌剂有着优异的效果。
6、本发明的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物用药剂量低，例如本发明的化合物在低于8g/ha的用药剂量时，就可获得对所测定靶标的活性≥90％的效果。申请号为CN02814470.0的中国专利中的实施例中所列举的化合物在100～750g/ha的用药剂量时，才能获得对所测定靶标的活性≥90％的效果。本发明的化合物用药剂量显著降低，更环保，更能有助于食品安全。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下效果实施例中所述的对照药剂240克/升噻呋酰胺悬浮剂购自美国陶氏益农公 司。
实施例1 3-(二氟甲基)-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备(SIOC-FF-184)
实施例1-a (2-氨基-6-氟苯乙酮的制备)
三口瓶中加入原料2-氨基-6-氟苯腈(78g，0.57mol)，无水四氢呋喃300ml，加冰盐浴至-10℃，滴加甲基溴化镁(205g，1.72mol)，加完后升温至60℃，反应过夜。完成后用10％盐酸淬灭反应，调节溶液pH至酸性，加热回流2h。冷至室温后加入氢氧化钠调节溶液pH至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，快速柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚(体积比)＝1:10)，得产物12g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.09(m,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.36-6.28(m,1H),2.59(d,J＝8.0Hz,3H).
MS(ESI+)m/z 154(M+1),176(M+23)
实施例1-b (2-(2-氨基-6-氟苯基)-4-甲基-2-戊醇的制备)
原料2-氨基-6-氟苯乙酮(12g，78.4mmol)溶于无水四氢呋喃50ml，加冰浴至0℃，滴加异丁基溴化镁(37.9g，235.3mmol)，加完后升至室温反应2h。结束后缓慢倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得粗产物10g。不提纯直接往后投料。
实施例1-c ((Z/E)-3-氟-2-(1,3-二甲基-1-丁烯基)苯胺和3-氟-2-(1-异丁基-1-乙烯基)苯胺混合物的制备)
原料2-(2-氨基-6-氟苯基)-4-甲基-2-戊醇(10g，47.4mmol)溶于甲苯50ml，加入对甲苯磺酸(1g)，加热至回流，用分水器分水，反应5h。结束后，蒸干溶剂，得粗产物6.4g。不提纯直接往后投料。
实施例1-d(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯胺的制备)
将实施例1-c中制得的(Z/E)-3-氟-2-(1,3-二甲基-1-丁烯基)苯胺和3-氟-2-(1-异丁基-1-乙烯基)苯胺混合物(共6.4g，33.2mmol)溶于甲醇30ml中，加入10％钯碳(1g)，加氢气置换，室温反应过夜。反应结束后，滤掉钯碳，蒸干溶剂，快速柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚(体积比)＝1:30)，得产物5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-6.88(m,1H),6.47-6.39(m,2H),3.72(s,2H),3.12-2.84(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.53-1.41(m,2H),1.30(d,J＝8.0Hz,3H),0.91-0.84(m,6H).
MS(ESI+)m/z 196(M+1),218(M+23)
实施例1-e (3-(二氟甲基)-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备)
原料3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯胺(5.43g，27.8mmol)和三乙胺(5.6g，55.7mmol)溶于二氯甲烷50ml中，滴加3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(5.4g，27.8mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，加完后室温反应过夜。反应结束后，加水洗，用二氯甲烷萃取，有机相用稀盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，快速柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚(体积比)＝1:2)，得产物2.85g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.01(s,0.25H),6.95-6.88(m,1H),6.87(s,0.5H),6.74(s,0.25H),3.94(s,3H),3.19-3.06(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.54-1.36(m,2H),1.29(d,J＝8.0Hz,3H),0.80(d,J＝8.0Hz, 6H).
MS(ESI+)m/z 354(M+1),376(M+23)
实施例2 3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯胺的制备
实施例2-a (2-苄胺基-6-氟苯乙酮的制备)
2,6-二氟苯乙酮(1g,6.4mmol,1.0eq)、苄胺(0.69g,6.4mmol,1.0eq)和碳酸钾(1.3g,9.6mmol,1.5eq)溶于二甲基甲酰胺溶液中。反应混合物在氮气保护下，140℃反应18个小时。反应完毕后，体系冷却，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到产品1.4g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65-9.00(brs,1H),7.36-7.25(m,5H),7.22-7.14(m,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(dd,J＝8,12Hz,1H),4.42(s,2H),2.62(d,J＝8.0Hz,3H).
MS(ESI+)m/z 244(M+1),266(M+23)
实施例2-b (2-(2-苄氨基-6-氟苯基)-4-甲基-2-戊醇的制备)
2-苄胺基-6-氟苯乙酮(1g，4.12mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，加冰浴至0℃，缓慢滴加异丁基溴化镁(1.99g，12.3mmol)，加完后升至室温反应过夜。结束后将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，，蒸干溶剂得1.2g粗产物，直接往后投料。
实施例2-c ((Z/E)-N-苄基-3-氟-2-(1,3-二甲基-1-丁烯基)苯胺和N-苄基-3-氟-2-(1-异丁基-1-乙烯基)苯胺混合物的制备)
将实施例2-b中粗产物(1.2g)溶于甲苯(50ml)中，加入对甲苯磺酸(200mg)， 加热至回流，用分水器分水，反应5h。结束后，旋掉甲苯，加水用乙酸乙酯萃取，有机相水洗两次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，快速柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚(体积比)＝1:40)，得产物739mg，是反应式中所示两个异构体的混合物。
实施例2-d (3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯胺的制备)
将实施例2-c中产物的混合物(739mg，2.6mmol)溶于甲醇(20ml)和乙酸乙酯(10ml)中，加入10％钯碳(200mg)，加氢气球置换三次，室温反应过夜。反应完毕后，滤掉钯碳，滤液蒸干，快速柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚(体积比)＝1:30)，得产物429mg。
实施例3 5-氯-3-(二氟甲基)-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备(SIOC-FF-198)
将实施例1-e中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯替换成5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物5-氯-3-(二氟甲基)-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.47-7.41(m,1H),7.23-7.15(m,1.25H),7.08(s,0.5H),6.97-6.88(m,1.25H),3.96(s,3H),3.19-3.06(m,1H),1.79-1.70(m,1H),1.54-1.36(m,2H),1.31(d,J＝8.0Hz,3H),0.82(d,J＝8.0Hz,6H).
MS(ESI+)m/z 388(M+1),410(M+23)
实施例4 5-氯-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备(SIOC-FF-199)
将实施例1-e中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯替换成5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物5-氯-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.94-6.85(m,1H),3.86(s,3H),3.22-3.05(m,1H),2.50(s,3H),1.80-1.70(m,1H),1.57-1.38(m,2H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),0.83(d,J＝8.0Hz,6H).
MS(ESI+)m/z 352(M+1),374(M+23)
实施例5 3-(三氟甲基)-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备(SIOC-FF-200)
将实施例1-e中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯替换成3-(三氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物3-(三氟甲基)-氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.53(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.97-6.89(m,1H),4.00(s,3H),3.13-3.00(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.53-1.36(m,2H),1.30(d,J＝8.0Hz,3H),0.81(d,J＝8.0Hz,6H).
MS(ESI+)m/z 372(M+1),394(M+23)
实施例6 氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备(SIOC-FF-201)
将实施例1-e中3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯替换成1,3,4-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯，其余所需的原料、试剂及制备方法同实施例1，得到产物氮-(3-氟-2-(1,3二甲基丁基)苯基)-1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.41(m,1H),7.30(s,1H),7.24-7.17(m,1H),6.98-6.90(m,1H),4.05(s,3H),3.15-3.01(m,1H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.78-1.68(m,1H),1.58-1.38(m,2H),1.32(d,J＝8.0Hz,3H),0.83(d,J＝8.0Hz,6H).
MS(ESI+)m/z 332(M+1),354(M+23)
效果实施例
1.材料与方法
1.1试验药剂：SIOC-FF-184、198～201(质量百分比98％)，原药由中国科学院上海有机化学研究所合成，对照药剂氟唑菌苯胺由中国科学院上海有机化学研究所合成，中科院上海有机化学研究所生测部自行配制成2％EC。
1.2测试靶标：在整个生测试验过程中，水稻纹枯病(Rhizoctonia solani)，小麦赤霉病(Fusarium graminearum)，黄瓜霜霉病(Pseudoperonospora cubensis)、黄瓜白粉病(Erysiphe cichoracearum)、油菜菌核病(Sclerotinia sclerotiorum)，菌种均为中国科学院上海有机化学研究所生测部常年室内培养的敏感菌种。
1.3试验仪器：ASP-1098自动喷雾柜，3WPSHZ-500全自动喷雾塔，A-plus515H植物生长箱，303B人工气候箱，手动喷雾器。
1.4试验方法
1.4.1杀菌活性试验
1.4.1.1对黄瓜白粉病的杀菌保护活性试验
药液用1％吐温水稀释成5-7个浓度，每个浓度设置3个重复,选取一叶一心期、长势一致的盆栽黄瓜苗，每盆2株，将配置好的化合物(2％EC)用1％吐温水稀释成所需的药液8mL用喷雾器(压力为0.1MPa)将药液均匀喷洒于黄瓜叶片表面，另设空白对照，喷药后自然晾干。药剂处理24h后接种黄瓜白粉菌孢子悬浮液，浓度约为1*105个/mL，用接种喷雾器(压力0.1MPa)将孢子悬浮液均匀喷洒于黄瓜叶片上。自然风干后移至人工气候室(温度24℃，相对湿度70％，12h光照/d)中培养。视对照发病情况于药后10-14d调查病情，以病情指数计算防治效果。
分级标准：
0级：无病
1级：病斑面积占整片叶片面积的5％以下；
3级：病斑面积占整片叶片面积的6％-10％；
5级：病斑面积占整片叶片面积的11％-20％；
7级：病斑面积占整片叶片面积的21％-40％；
9级：病斑面积占整片叶片面积的40％以上；
药效计算：病情指数＝∑(各级发病数*该级代表值)/(考察苗数*9)*100
防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)/(考察苗数*9)*100％
1.4.1.2对黄瓜霜霉病的杀菌保护活性试验
药液用1％吐温水稀释成5-7个浓度，每个浓度设置3个重复,,选取一叶一心期、长势一致的盆栽黄瓜苗，每盆2株，将配置好的化合物(2％EC)用1％吐温水稀释成所需浓度的药液8mL用喷雾器(压力为0.1MPa)将药液均匀喷洒于黄瓜叶片表面，另设空白对照， 喷药后自然晾干。药剂处理24h后接种黄瓜霜霉菌孢子悬浮液，浓度约为1*105个/mL，用接种喷雾器(压力0.1MPa)将孢子悬浮液均匀喷洒于黄瓜叶片上，移至保湿箱(温度19℃，相对湿度>95％，12h光照/d)中，第一天黑暗，保湿培养。视对照发病情况于药后7-10d调查病情。以病情指数计算防治效果。分级及计算方法同1.4.1.1.
1.4.1.3对水稻纹枯病的杀菌保护活性试验
药液用1％吐温水稀释成5-7个浓度，每个浓度设置3个重复,选取2叶期、长势一致的盆栽水稻苗盆，每盆约10株，将配置好的化合物(2％EC)用1％吐温水稀释成所需浓度的药液8mL用喷雾器(压力为0.1MPa)将药液均匀喷洒于黄瓜叶片表面，另设空白对照，喷药后自然晾干。药剂处理24h后接种水稻纹枯病菌丝块，移至保湿箱(温度24℃，相对湿度>95％，12h光照/d)中，第一天黑暗，保湿培养。视对照发病情况于药后5-7d调查病情，以病情指数计算防治效果。
分级标准：
0级：无病
1级：第一叶鞘发病；
3级：第一叶片及第二叶鞘发病；
5级：第二叶片及第三叶鞘发病；
7级：全株发病；
药效计算：病情指数＝∑(各级发病数*该级代表值)/(考察苗数*7)*100
防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)/(考察苗数*7)*100％
1.4.1.4对玉米锈病的杀菌保护活性试验
药液用1％吐温水稀释成5-7个浓度，每个浓度设置3个重复,,选用2-3叶期玉米苗，每盆选用约3-4株玉米苗，将配置好的化合物(2％EC)用1％吐温水稀释成所需的药液5mL用喷雾器(压力为0.1MPa)将药液均匀喷洒于玉米叶片表面，另设空白对照，喷药后自然晾干。24h后取长满叶锈病菌的玉米叶片，用无菌水轻轻洗取表面新鲜孢子，用双层纱布过滤，制成孢子浓度为10万个/ml左右的悬浮液，喷雾接种(压力0.1MPa)。接菌后玉米置于在l5～20℃的温度条件下，保湿2天，再放回温室，一周后待对照充分发病时，按田间药效试验准则分级标准进行病情调查，按病指计算防效。用直线回归法求出EC50和EC90。
调查方法和分级标准：
参照李复宁对小麦条锈病严重度的研究，我们将玉米锈病分为以下6级：
0级：无病症；
1级：叶片整个发病面积5％及以下；
3级：叶片整个发病面积达10％-20％；
5级：叶片整个发病面积达30-40％；
7级：叶片整个发病面积达50-60％及以下；
9级：叶片整个发病面积达80-100％，叶片枯死。
每株玉米自下而上调查两张叶片。
药效计算
药效计算：病情指数＝∑(各级发病数*该级代表值)/(考察苗数*9)*100
防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)/(考察苗数*9)*100％
1.4.1.5杀菌谱测定
所有病原菌采用含毒介质法，在PDA培养基中加入定量的供试药剂，制成100mg/L的含药培养基，冷却后用直径5mm打孔器打菌饼，接种供试病原菌，每个药剂3个重复在培养箱中培养4～7天后调查，测量菌落生长直径并计算抑菌率，分析药剂的杀菌谱。
1.4.1.6对玉米锈病的治疗活性试验
药液用1％吐温水稀释成100、50、25mg/L 3个浓度，每个浓度设置3个重复,选用2-3叶期玉米苗，每盆选用约3-4株玉米苗。取长满叶锈病菌的玉米叶片，用无菌水轻轻洗取表面新鲜孢子，用双层纱布过滤，制成孢子浓度为10万个/ml左右的悬浮液，喷雾接种(压力0.1MPa)。接菌后玉米置于在l5～20℃的温度条件下，保湿.24h将玉米叶片晾干，将配置好的化合物(2％EC)用1％吐温水稀释成所需的药液5mL用喷雾器(压力为0.1MPa)将药液均匀喷洒于玉米叶片表面，另设空白对照，喷药后自然晾干。晾干后玉米置于在l5～20℃的温度条件下，保湿1天，再放回温室，一周后待对照充分发病时，按田间药效试验准则分级标准进行病情调查，按病指计算防效。用直线回归法求出EC50和EC90。
调查方法和分级标准：
参照李复宁对小麦条锈病严重度的研究，我们将玉米锈病分为以下6级：
0级：无病症；
1级：叶片整个发病面积5％及以下；
3级：叶片整个发病面积达10％-20％；
5级：叶片整个发病面积达30-40％；
7级：叶片整个发病面积达50-60％及以下；
9级：叶片整个发病面积达80-100％，叶片枯死。
每株玉米自下而上调查两张叶片。
药效计算
药效计算：病情指数＝∑(各级发病数*该级代表值)/(考察苗数*9)*100
防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)/(考察苗数*9)*100％
1.4.1.7对小麦白粉病的杀菌治疗活性试验
药液用1％吐温水稀释成5‐7个浓度，每个浓度设置3个重复,选取二叶期、长势一致的盆栽小麦苗，每盆约10株.将长满小麦白粉病孢子的小麦苗在试验苗上均匀抖粉接种小麦白粉病孢子，置于人工气候室(温度20℃，相对湿度约60％，12h光照/d)中培养。24h后将配置好的化合物(2％EC)用1％吐温水稀释成所需的药液8mL用喷雾器(压力为0.1MPa)将药液均匀喷洒于小麦叶片表面，另设空白对照，喷药后自然晾干。自然风干后移至人工气候室(温度20℃，相对湿度约60％，12h光照/d)中培养。视对照发病情况于药后7-10d调查病情，以病情指数计算防治效果。
分级标准：
0级：无病
1级：病斑面积占整片叶片面积的5％以下；
3级：病斑面积占整片叶片面积的6％-15％；
5级：病斑面积占整片叶片面积的16％-25％；
7级：病斑面积占整片叶片面积的26％-50％；
9级：病斑面积占整片叶片面积的50％以上；
药效计算：病情指数＝∑(各级发病数*该级代表值)/(考察苗数*9)*100
防治效果(％)＝(对照病情指数-处理病情指数)/(考察苗数*9)*100％。
室内杀菌活性测定结果：
试验结果表明筛选化合物对各个靶标均有较好的保护效果。其中SIOC-FF-198、SIOC-FF-199、SIOC-FF-200对黄瓜白粉病的效果优于对照药剂氟唑菌苯胺；SIOC-FF-184对玉米锈病的效果均优于对照药剂氟唑菌苯胺；SIOC-FF-184、SIOC-FF-198、SIOC-FF-199对水稻纹枯病活性优于对照药剂氟唑菌苯胺，且优于市售对照药剂240克/升噻呋酰胺悬浮剂。
治疗活性试验结果表明在SIOC‐FF‐184对小麦白粉病有良好的治疗效果，优于对照药剂氟唑菌苯胺。同时在100、50、25mg/L浓度下SIOC-FF-184对小麦白粉病和玉米锈病有很好的治疗活性。
表1 黄瓜白粉病复筛结果
表2 玉米锈病复筛结果
表3 水稻纹枯病复筛结果
表4 化合物对小麦白粉病的治疗活性结果
化合物 EC50(mg/L) EC90(mg/L) 毒力回归曲线 相关系 标准误
数r
SIOC-FF-184 5.8059 15.2276 y＝2.6623+3.0604x 0.9861 0.2972
氟唑菌苯胺 10.2683 40.6251 y＝2.8297+2.1456x 0.9849 0.2180
表5 SIOC-FF-184对小麦白粉病和玉米锈病治疗活性结果
室内离体杀菌谱试验结果：
我们以SIOC-FF-184为例，进行了室内离体杀菌谱试验，结果表明该化合物杀菌谱较广，对大部分农用真菌靶标均有一定的防治效果。
表6 SIOC-FF-184杀菌谱试验结果(离体)
靶标 浓度mg/L 防效％
黄瓜灰霉病 100 80
玉米大斑病 100 100
小麦赤霉病 100 57
水稻纹枯病 100 95
柑橘炭疽病 100 64
黄瓜炭疽病 100 51
马铃薯晚疫病 100 91
番茄早疫病 100 93
西瓜枯萎病 100 42
花生褐斑病 100 100
葡萄黑痘病 100 100
柑橘溃疡病 100 0
稻瘟病 100 96
苹果黑星病 100 100
黄瓜角斑病 100 0
白菜软腐病 100 0
油菜菌核病 100 100
小麦全蚀病 100 100
棉花红腐病 100 41
番茄晚疫病 100 100
苹果叶斑病 100 93
小麦纹枯病 100 100
辣椒炭疽病 100 64
烟草赤星病 100 100
田间试验结果：
我们进行了SIOC-FF-184对水稻纹枯病的田间试验，试验结果表明施用10％SIOC-FF-184乳油(EC)有效成份36、72、144g/ha三个剂量，两次药后14天的防效为76.93％、85.65％、89.27％，市售对照药剂240克/升噻呋酰胺悬浮剂72g/ha，两次药后14天对水稻纹枯病的防效为87.10％。在相同剂量下SIOC-FF-184与对照药剂噻呋酰胺相当，说明SIOC-FF-184对水稻纹枯病的效果良好。
表7 SIOC-FF-184对水稻纹枯病的田间试验结果
申请号为CN 02814470.0的中国专利中的实施例A(专利65页至66页)中，化合物16、17对圆腔核菌大麦(pyrenophora teres)在250g/ha剂量下，对所测靶标的室内保护杀菌活性为100％；实施例B中(专利66页至67页)中，化合物9、16、17、18对柄球菌苹果(Podosphaera)在100g/ha剂量下室内保护杀菌活性为90％～100％；实施例C中(专利67页至69页)中，化合物16、17、20对链格孢西红柿(Alternaria)在750g/ha剂量下室内保护杀菌活性为95％～100％；以上实施例说明样品室内测定所用剂量为100～750g/ha时，对所测定靶标的活性≥90％。杀菌剂田间用量一般为每亩30-50kg水，我们以每亩50kg水、以15亩每公顷进行下面的计算。本申请中以SIOC-FF-184为例，在室内测定中，SIOC-FF-184对水稻纹枯病的EC90值为3.4443mg/L，折算为2.58g/ha，说明SIOC-FF-184对水稻纹枯病在2.58g/ha时活性为90％；SIOC-FF-184对黄瓜白粉病 的EC90值为10.4661mg/L，折算为7.85g/ha，说明SIOC-FF-184对黄瓜白粉病在7.85/ha时活性为90％；SIOC-FF-184对玉米锈病的EC90值为6.0346mg/L，折算为4.52g/ha，说明SIOC-FF-184对玉米锈病在4.52g/ha时活性为90％。说明本申请中的化合物对农用真菌靶标的效果要远远优于申请号为CN 02814470.0的中国专利中所列举的实施例中的效果，且在大田试验数据显示SIOC-FF-184对水稻纹枯病有良好的效果。且申请号为CN 02814470.0的中国专利中并未提及其专利中化合物对植物真菌有治疗活性，本申请中以SIOC-FF-184为例进行了该化合物对小麦白粉病和玉米锈病的治疗活性试验，SIOC-FF-184对小麦白粉病的治疗活性优于对照药剂氟唑菌苯胺。且在100、50、25mg/L浓度下SIOC-FF-184对小麦白粉病和玉米锈病的治疗活性均为100％。说明本发明的化合物作为农用杀菌剂有着优异的效果。
根据SIOC-FF-184的田间药效试验结果，SIOC-FF-184具有成为防治水稻纹枯病的候选杀菌剂品种，而其他吡唑酰胺类杀菌剂尚未登记用于防治水稻纹枯病。

Claims (12)

1.一种如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物；
其中，所述的Y为Y1或Y3；所述的Y1为所述的Y3为所述的R1为氟；所述的R2为甲基、二氟甲基或三氟甲基；所述的R3为氢。
2.如权利要求1所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物，其特征在于：
当所述的Y为Y1时，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物为
当所述的Y为Y3时，所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物为
3.一种如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，将如式5所示的化合物和如式6所示的化合物进行缩合反应，制得如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物，即可；其中，所述的R1及所述的Y同权利要求1或2所述；
4.如权利要求3中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于：进一步包括如下步骤：溶剂中，催化剂和氢气作用下，将如式4a所示的化合物和/或如式4b所示的化合物进行氢化反应，制得所述的如式5所示的化合物；其中，所述的R1’为氨基或“取代或未取代的苄基胺基”；所述的“取代的苄基胺基”中的取代指在苄基的苯环上有取代基；所述的取代基为氰基、卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4环烷基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷硫基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；
5.如权利要求4中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于：进一步包括如下步骤：溶剂中，在酸的作用下，将如式3所示的化合物进行如下所示的消除反应，制得所述的如式4a所示的化合物和所述的如式4b所示的化合物；
6.如权利要求5中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于：进一步包括如下步骤：溶剂中，将如式2所示的化合物与异丁基格式试剂进行加成反应，制得所述的如式3所示的化合物；
7.如权利要求6中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于：进一步包括如下步骤：溶剂中，将如式1所述的化合物与甲基格式试剂进行先加成后水解的反应，制得所述的如式2所述的化合物；
8.如权利要求6中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于：进一步包括如下步骤：溶剂中，碱作用下，将如式7所示的化合物与如式8所示的化合物进行取代反应，制得所述的如式2所示的化合物；其中，所述的R1’不为氨基；所述的R8’为卤素；所述的R7为氢、氰基、卤素、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4环烷基、卤代C1～C4烷基、卤代C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷硫基、NH2-C(＝O)-或RNH-C(＝O)-；且所述的R为C1-C4烷基；
9.如权利要求8中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的取代反应的溶剂为脂肪族有机溶剂、脂环族有机溶剂、卤素取代的脂环族有机溶剂、芳香族有机溶剂、醚类有机溶剂、腈类有机溶剂、酰胺类有机溶剂、亚砜类有机溶剂和砜类有机溶剂中的一种或多种；
和/或，所述的取代反应的溶剂与所述的如式8所示的化合物的体积质量比为20～500mL/g；
和/或，所述的取代反应中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；
和/或，所述的取代反应中，所述的碱与所述的如式8所示的化合物的摩尔比为3:1～1:1；
和/或，所述的取代反应的温度为100～200℃；
和/或，所述的取代反应在保护性气体作用下进行；
和/或，所述的如式8所示的化合物和如式7所示的化合物的摩尔比为1:1～1:1.5；
和/或，所述的取代反应的时间为1～30小时。
10.一种如式5所示的中间体；所述的R1同权利要求1中所述；
11.一种如权利要求1中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物在制备用于水稻纹枯病的杀菌剂中的用途。
12.一种包含如权利要求1中所述的如式I所示的N-吡唑基甲酰苯胺类化合物的用于水稻纹枯病的杀菌剂组合物。
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