CN103613583A - 1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类取代-吡唑基杂环取代酰腙类衍生物及其制备方法和应用，涉及1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代肼为起始原料，通过闭环、氯酰化、氧化、酯化、取代、加成6个步骤制备了吡唑酰腙类化合物；本发明化合物对烟草花叶病毒具有良好的抑制作用，该类化合物可用于制备抗植物病毒药物。
(I)
Description
技术领域
本发明涉及化工和农药，具体技术是1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
病毒病是发生于许多作物上的重要病害，据统计， 全世界每年因病毒病为害造成的直接经济损失达150亿美元以上。病毒为害植物与其它病原物有显著的差异，即病毒粒子借助其它因素，如昆虫 、人为或自然因素造成的植物的伤口等进入植物体内后，利用植物细胞的信息、能量和酶系统完成病毒自身的复制与增殖，植物病毒的这种增殖机制给病毒病的防治带来了极大的困难。
2003年，邹霞娟等人[邹霞娟，金桂玉. 有机化学. 2003，23(1):62-65.]以1-取代苯基-3羰基肼-1,4-二氢-6-甲基-4哒嗪酮为原料，进行衍生化，合成了哒嗪酮的酰腙、酰氨基的取代脲、N-乙氧基羰基羰基肼、N-氯乙酰基羰基肼等五类新型化合物，并研究其生物活性。初步生物活性测试表明目标化合物对烟草花叶病毒(TMV)、水稻纹枯病和小麦锈病具有一定的抑制作用。
2005年，邹小毛等[邹小毛，程永浩，任雪玲，胡方中，杨华峥. 有机化学. 2005，25(5)：554-557.]合成了化合物1和2，并对化合其化合物进行了生物活性测试。生物活性测试表明对小麦赤霉、番茄早疫、芦笋茎枯、苹果轮纹、花生褐斑病的有一定的抑制活性。
2006年，汪飞等[汪飞，曹瑾，袁俐萍，郭庆铭，倪长春，沈宙，张一宾. 农药学学报. 2006，8(2)：176-179.]合成了化合物3，并对其化合物进行了杀虫活性的研究。研究表明：当浓度为50mg/L时， R1基团为对叔丁基苯基，同时R2基团为环丙基或异丙基时，化合物的杀虫活性达95%以上。
2007年，田晓红等[田晓红，马玉洁，吴小慧，曹玲华. 有机化学. 2007，27(6):790-794. 合成了化合物4。
2010年，邹敏等[邹敏，卢俊瑞，辛春伟，鲍秀荣，杨波，朱珊珊，刘倩，李迎辉，陶继强. 有机化学. 2010:30(8)，1201-1206.]合成了化合物5。当浓度为0.01%时，当R基团为4-氯或4-溴时，化合物对大肠杆菌的抑制率达100%。
2011年，高元磊等[高元磊，林选福，韩菲菲，鲍小平.有机化学. 2011:31(10):1648-1652.]合成了化合物6，进一步的生物活性研究表明，在50 μg/mL 浓度下，当R基团为对氟苯基时，化合物对小麦赤霉菌和苹果腐烂菌的抑制率分别为48.9%和54.2%，与对照药剂噁霉灵抑制活性相当。当R基团为2,3-二氯苯基时，化合物对小麦赤霉菌的抑制率为62.9%, 优于对照药剂噁霉。
综上所述，吡唑酰腙类化合物具有良好的抑菌、杀虫等活性，酰腙类化合物又有抗烟草花叶病毒，就现有的研究表明:并没有关于1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物的制备及作为抗烟草花叶病毒活性测试及作为抗烟草花叶病毒的药物的报道。
发明内容
本发明以一系列高抑菌活性的含1,3,-取代吡唑基的酰腙类衍生物为先导，进一步引入呋喃、噻吩环，合成了一系列的1,3-取代的吡唑酰腙类衍生物。此类衍生物具有良好的抗植物病毒活性。
本发明一类含1,3-取代的吡唑酰腙类衍生物，具有如下的通式：
式（I）
式（I）中X为O或S；R1为甲基、苯基；R2为甲基、三氟甲基；R3为氢、甲基；
本发明含1,3-取代的吡唑酰腙类衍生物，根据本发明的合成路线，已合成的化合物包括：
a:1,3-二甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
b: 1,3-二甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
c: 1,3-二甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
d:1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
e: 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
f: 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
g:1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
h: 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
i: 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
j:1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
k: 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
l: 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
本发明含1-取代基-3-取代基-5-氯-4-取代吡唑酰腙类衍生物，其中优选出具有高活性的化合物为：
k: 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑.
本发明以取代肼为起始原料，通过闭环、氯酰化、氧化、酯化、取代、加成6个步骤制备了吡唑酰腙类化合物；合成路线如下：
本发明含1-取代基-3-取代基-5-氯-4-取代吡唑酰腙类衍生物的制备方法，具体的制备工艺步骤和条件依次为：
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的甲基肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；
本步骤适用于所有上述1-取代基-3-取代基-5-吡唑啉酮中间体的合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 °C下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1,3-二甲基-5-吡唑酮，升温至80~90 °C反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体。
本步骤适用于所有上述1-取代基-3-取代基-5-氯-4-吡唑醛中间体的合成。
(3) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 1,3-二甲基吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70~80 °C反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体。
本步骤适用于所有上述1-取代基-3-取代基-5-氯-4-吡唑酸中间体的合成。
(4) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1,3,-二甲基-5-氯-4-吡唑酸，加入25mL的干燥过的甲醇溶解，冰浴搅拌10min，向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应8个小时，减压蒸出溶剂，加水，用10%的NaOH溶液调节pH为中性，减压抽滤，得白色固体。
本步骤适用于所有上述1-取代基-3-取代基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的合成。
(5) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
向100mL的三口瓶中加入0.05moL的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯，加入80%的水合肼30mL，加热回流20小时，冷却结晶，得到白色固体。
本步骤适用于所有上述1-取代基-3-取代基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的合成。
(6)1,3-二甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-呋喃甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体。
本步骤适用于所有上述取代-吡唑基杂环取代酰腙类衍生物的合成。
上述各步骤中原料用量发生变化时，其它试剂作相应的变化。
本发明1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物的用途是用作抑制植物病害药物。
本发明1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物主要用于防治烟草花叶病毒病害。
本发明合成路线合理，合成原料成本低，操作简易。
具体实施方式
实施例一：1,3-二甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑(a)的制备
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的甲基肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：87.8%。
(2) 1-甲基-3甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 °C下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1,3-二甲基-5-吡唑酮，升温至80~90 °C反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：45.7%。
(3) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 取代吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70~80 °C反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；收率：70.5%。
(4) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑酸，加入25mL的干燥过的甲醇溶解，冰浴搅拌10min，向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应8个小时，减压蒸出溶剂，加水，用10%的NaOH溶液调节pH为中性，减压抽滤，得白色固体；收率：87.4%。
(5) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
向100mL的三口瓶中加入0.05moL的1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯，加入80%的水合肼30mL，加热回流20小时，冷却结晶，得到白色固体；收率：50.6%。
(6) 1,3-二甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-呋喃甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：91.0%。
实施例二：1,3-二甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（b）的制备
(1) 1-甲基-3-甲基-4-吡唑啉酮中间体的制备
如实施例一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑醛中间体的制备
如实施例一（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑酸中间体的制备
如实施例一（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备
如实施例一（4）方法和条件合成。
(5)1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑酰肼中间体的制备
如实施例一（5）方法和条件合成
(6) 1,3-二甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（b）的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-噻吩甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到白色固体；收率：94.0%。
实施例三：1,3-二甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑（c）的制备
(2) 1-甲基-3-甲基-4-吡唑啉酮中间体的制备
如实施例一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑醛中间体的制备
如实施例一（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑酸中间体的制备
如实施例一（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备
如实施例一（4）方法和条件合成。
(5)1-甲基-3-甲基-5-氯4-吡唑酰肼中间体的制备
如实施例一（5）方法和条件合成
(6) 1,3-二甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑（c）的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的3-甲基-2-噻吩甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到白色固体；收率：94.0%。
实施例四：1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑（d）的制备
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的甲基肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL三氟乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：85.8%。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 °C下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑酮，升温至80~90 °C反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：45.7%。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70~80 °C反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；收率：72.5%。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸，加入25mL的干燥过的甲醇溶解，冰浴搅拌10min，向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应8个小时，减压蒸出溶剂，加水，用10%的NaOH溶液调节pH为中性，减压抽滤，得白色固体；收率：89.4%。
(5) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
向100mL的三口瓶中加入0.05moL的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯，加入80%的水合肼30mL，加热回流20小时，冷却结晶，得到白色固体；收率：50.6%。
(6) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑（d）的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-呋喃甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到白色固体；收率：96.0%。
实施例五：1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（e）的制备
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例四（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例四（3）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例四（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
如实施例四（4）方法和条件合成。
(5) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
如实施例四（5）方法和条件合成。
(6) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（d）的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-噻吩甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到白色固体；收率：94.0%。
实施例六：1-甲基3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑（f）的制备
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例四（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例四（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例四（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
如实施例四（4）方法和条件合成。
(5) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
如实施例四（5）方法和条件合成。
(6) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（f）的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的3-甲基-2-噻吩甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到白色固体；收率：93.0%。
实施例七：1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑（g）的制备
(1) 1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的苯肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：91.8%。
(2) 1-苯基-3甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 °C下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮，升温至80~90 °C反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：58.7%。
(3) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70~80 °C反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；收率：78.5%。
(4) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸，加入25mL的干燥过的甲醇溶解，冰浴搅拌10min，向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应8个小时，减压蒸出溶剂，加水，用10%的NaOH溶液调节pH为中性，减压抽滤，得白色固体；收率：90.4%。
(5) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
向100mL的三口瓶中加入0.05moL的1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯，加入80%的水合肼30mL，加热回流20小时，冷却结晶，得到白色固体；收率：52.6%。
(6) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑的制备：
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-呋喃甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：95.0%。
实施例八：1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（h）的制备
(1) 1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例七（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例七（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例七（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
如实施例七（4）方法和条件合成
(5) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
如实施例七（5）方法和条件合成
(6) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-（2-噻吩）腙基羰基吡唑的制备：
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-噻吩甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：92.0%。
实施例九：1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑（i）的制备
(1) 1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例七（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例七（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例七（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
如实施例七（4）方法和条件合成
(5) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
如实施例七（5）方法和条件合成
(6) 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-（2-(3-甲基)噻吩）腙基羰基吡唑的制备：
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的3-甲基-2-噻吩甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：94.0%。
实施例十：1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑（j）的制备
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的苯肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL三氟乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：83.8%。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 °C下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑酮，升温至80~90 °C反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：48.7%。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70~80 °C反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；收率：79.5%。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸，加入25mL的干燥过的甲醇溶解，冰浴搅拌10min，向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应8个小时，减压蒸出溶剂，加水，用10%的NaOH溶液调节pH为中性，减压抽滤，得白色固体；收率：91.4%。
(5) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
向100mL的三口瓶中加入0.05moL的1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯，加入80%的水合肼30mL，加热回流20小时，冷却结晶，得到白色固体；收率：45.6%。
(6) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑的制备：
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-呋喃甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：98.0%。
实施例十一：1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑（k）的制备
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例十（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
如实施例十（4）方法和条件合成。
(5) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
如实施例十（5）方法和条件合成。
(6) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑的制备：
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-噻吩甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：97.0%。
实施例十二：1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑（l）的制备
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例十（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
如实施例十（4）方法和条件合成。
(5) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
如实施例十（5）方法和条件合成。
(6) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)腙基羰基吡唑的制备：
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-噻吩甲醛，加热回流10min，加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体；收率：95.0%。
所合成的化合物理化数据如下：
表1 化合物的结构
1,3-二甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑(a), 黄色粉末, 产率 91%, m.p.188~189℃. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz)δ:8.19(s,1H, CH=N),7.84(d,1H,O-CH=C), 6.91 (d, 1H, C-CH=C), 6.63 (s, 1H, C-CH=C), 3.77 (s, 3H, CH3), 2.26(s, 3H,CH3); 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 158.5,147.8, 142.8, 139.4, 131.5, 129.5, 128.3, 127.3, 112.6, 36.5, 13.6, IR(KBr) ν: 3211, 3062,2929, ,1365,1298,1263, 1064, 906, 760 cm-1. Anal. calcd for C11H22ClN4O2 : C,49.54; H,4.16; Cl,13.29N,21.01;O,12.00 Found C, 49.47;H,4.18;Cl,13.29;N 21.04;O 12.01.
1,3-二甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(b), 白色粉末, 产率 94%, m.p. 153~155℃. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ: 8.51(s, 1H, CH=N), 7.68(d, 1H, S-CH=C), 7.45 (d, 1H,C-CH=C), 7.13 (s,1H, C-CH=C), 3.78 (s, 3H, CH3), 2.27(s, 3H,CH3); 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 157.8,153.0, 137.3, 133.4, 130.2, 129.9, 126.4, 126.2, 108.6, 37.0,15.0, IR (KBr) ν: 3223, 3097, 2945, 1263, 1143, 956, 910, 717 cm-1. Anal. calcd for C11H22ClN4OS : C, 46.73; H, 3.92; Cl, 12.54; N, 19.82; O, 5.66; S, 11.34 Found C 46.76, H 3.84, N 19.86;O5.63;S,11.30;Cl,12.58.
1,3-二甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑(c), 棕色粉末, 产率 94%, m.p. 208~210℃.1HNMR(DMSO-d 6,500MHz)δ:8.58(s,1H,CH=N),7.56(d,1H,S-CH=C),6.96(d,1H,C-CH=C), 3.77 (s, 3H,N-CH3 ), 2.30 (s, 3H, N=C-CH3), 2.27(s, 3H,CH3); 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 158.3,147.8, 141.9, 140.5, 132.8, 127.2, 112.5, 127.3, 112.6, 36.5, 14.1,13.6, IR (KBr) ν: 3217, 3099, 2964, 2470, 1770, 1146, 908, 727, cm-1. Anal. calcd for C11H22ClN4OS : C, 48.56; H, 4.42; Cl, 11.95; N, 18.88; O, 5.39; S, 10.80;Found C 48.52, H 4.46,N 18.82; O5.45;S10.85; Cl,11.90
1-甲基3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑(d), 白色固体, 产率 96%, m.p. 176~178℃. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ: 8.23(s, 1H, CH=N),7.54(d,1H, O-CH=C), 7.20 (d, 1H, C-CH=C), 7.08 (s, 1H, C-CH=C ), 3.79(s, 3H, N-CH3); 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 161.7, 143.8, 140.0, 137.4, 137.0,131.3, 128.2, 127.7, 120.4, 112.1, 37.7 IR (KBr) ν: 3309, 3211, 3084, 2949, 1433, 1240, 958, 875, 704 cm-1. Anal. calcd for C11H8ClF3N4O2 : C, 41.20; H, 2.51; Cl, 11.06; F, 17.77; N, 17.47; O, 9.98;Found C, 41.29; H, 2.61; Cl, 11.01; F, 17.72; N, 17.97; O, 10.28
1-甲基3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(e), 黄色固体, 产率 94%, m.p. 187~188℃. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ: 8.23(s, 1H,CH=N),7.54(d,1H, O-CH=C), 7.20 (d, 1H, C-CH=C), 7.08 (s, 1H, C-CH=C ), 3.79(s, 3H, N-CH3); 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 161.7,143.9, 140.0, 137.5,137.2,128.9,128.2,127.8,122.6,120.4,37.7 IR (KBr) ν: 3319,3278, 2673,2563,2283 1789, 1643, 1514, 702cm-1. Anal. calcd for C11H8ClF3N4OS: C, 39.24; H, 2.39; Cl, 10.53; F, 16.93; N, 16.64; O, 4.75; S, 9.52 ;Found C, 39.34; H, 2.49; Cl, 10.23; F, 16.53; N, 16.24; O, 4.95; S, 9.42
1-甲基3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑(f), 白色粉末, 产率 93%, m.p.212~214℃.1HNMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ: 8.30(s, 1H, CH=N),7.44(d,1H, S-CH=C), 6.93 (d, 1H, C-CH=C), 3.80(s, 3H, N-CH3),2.28(s,3H,CH3); 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 161.7,144.2, 140.0, 137.5,137.0,133.3, 131.2,126.9,122.6,120.5,37.8 ,14.0 IR (KBr) ν: 3313, 3213, 2565, 1621,1579, 1516, 1155, 1112 cm-1. Anal. calcd for C12H10ClF3N4OS: C, 41.09; H, 2.87;Cl,10.11;F,16.25;N,15.97;O,4.56;S,9.14;FoundC,41.11;H,2.85;Cl,10.20;F,16.16;N,16.07;O,4.61;S,9.15;
1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑(g),黄色粉末,产率95%,m.p. 159~161℃.1HNMR(DMSO-d 6,500MHz)δ: 8.27(s,1H,CH=N),7.84(d,1H,O-CH=C), 7.44(d,2H, o -Ph), 7.43(d,2H, m -Ph),7.42(d,1H, S-CH=C), 7.30(d,1H, p -Ph), 6.91 (d, 1H, C-CH=C), 6.63 (s, 1H, C-CH=C), 2.33(s, 3H, N=C-CH3), 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 164.7,147.1, 145.0, 140.2,137.7 137.1,133.3,131.0,129.1,127.6,126.8,125.1,120.4,13.9 IR (KBr) ν: 3387, 1556, 1541, 1510, 1165, 1155, 746cm-1. Anal. calcd for C16H13ClN4O2 : C, 58.45; H, 3.99; Cl, 10.78; N, 17.04; O, 9.73 Found: C, 58.20;H, 4.04; Cl,10.88;N,17.14;O,9.89.
1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(h), 黄色粉末, 产率 92%, m.p.183~185℃.1HNMR(DMSO-d 6,500MHz)δ:8.12(s,1H,CH=N),7.59(d,1H,S-CH=C),7.44(d,2H, o -Ph), 7.34(d,2H, o -Ph), 7.33(d,2H, m -Ph), 7.07(d,1H,S-C=CH), 6.93 (dd, 1H, C-CH=C), 2.29(s, 3H, N=C-CH3), 13CNMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 164.7,147.1, 145.0, 140.2,137.7 137.1,133.8,131.0,129.1,127.6,126.8,125.1,119.8,13.9 IR (KBr) ν: 3346, 3319, 1811, 1593, 1537, 1489, 1363, 850, 785 cm-1. Anal. calcd for C16H13ClN4OS : C, 55.73; H, 3.80; Cl, 10.28; N, 16.25; O, 4.64; S, 9.30 Found C, 55.43; H, 3.60; Cl, 10.48; N, 16.35; O, 4.74; S, 9.20.
1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑(i), 黄色粉末, 产率 94%, m.p. 198~199℃.1HNMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ: 8.27(s, 1H,CH=N),7.44(d,2H, o -Ph),7.43(d,2H, m -Ph),7.42(d,1H,S-CH=C),7.30(d,1H, p -Ph),6.81(d,1H,C-CH=C),2.33(s,3H,N=C-CH3),2.17(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d 6,125MHz)δ:164.7,147.1,145.0,140.2,137.7137.1,133.7,131.0,129.1,127.6,126.8,125.1,119.7,14.5,13.9 IR (KBr) ν: 3161, 3103, 3072, 2933, 1734, 1627,1593, 1533, 1519, 1138 cm-1. Anal. calcd for C17H15ClN4OS : C, 56.90; H, 4.21; Cl, 9.88; N, 15.61; O, 4.46; S, 8.94 Found C, 56.20; H, 4.91; Cl, 9.78; N, 15.41; O, 4.36; S, 8.54.
1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑(j), 白色粉末, 产率 98%, m.p. 215~217℃,1HNMR(DMSO-d 6,500MHz)δ:8.08(s,1H,CH=N),7.71(d,1H,O-CH=C),7.59(d,2H, o -Ph),7.56(d,2H, m -Ph),7.52(d,1H, p -Ph),6.88(d,1H,O-C=CH) 6.43(d,1H, C-CH=C), 13CNMR (DMSO-d 6,125MHz)δ:161.6,150.3,145.6,144.6,144.2,138.3,133.3,132.9,129.5,125.6,122.5,120.4,112.5,110.8, IR (KBr) ν: 3404, 3344, 3142, 3018, 1869, 1654, 1593, 1481, 1382,937 cm-1. Anal. calcd for C16H10ClF3N4O2 : C, 50.21; H, 2.63; Cl, 9.26; F, 14.89; N, 14.64; O, 8.36 Found C, 50.28; H, 2.78; Cl, 9.96; F, 14.29; N, 14.84; O, 8.86.
1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑(k), 白色粉末, 产率 97%, m.p. 189~191℃.1HNMR(DMSO-d 6,500MHz)δ:8.16(s,1H,CH=N),7.58(d,1H,O-CH=C),7.53(d,2H, o -Ph), 7.56(d,2H, m -Ph), 7.51(d,1H, p -Ph),7.20(d,1H,S-C=CH) 7.03(d,1H, C-CH=C), 13CNMR (DMSO-d 6,125MHz)δ:161.6,144.1,139.9,139.6,139.3,138.6,137.9,129.9,129.2,128.9,128.0,127.9,125.5,122.5,124.4; IR (KBr) ν: 3348, 3319, 3066, 1634, 1579, 1568, 1480,1315, 1020, 700, cm-1. Anal. calcd for C16H10ClF3N4OS : C, 48.19; H, 2.53; Cl, 8.89; F, 14.29; N, 14.05; O, 4.01; S, 8.04 Found C, 48.45; H, 2.20; Cl, 8.59; F, 14.86; N, 14.67; O, 4.21; S, 8.34.
1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑(l), 白色粉末, 产率 95%, m.p.>250℃.1HNMR (DMSO-d 6,500MHz)δ:8.54(s, 1H, CH=N), 7.58(d,2H, o -Ph), 7.56(d,2H, m -Ph),7.54(d,1H,S-CH=C),7.53(d,1H, p -Ph),6.94(d,1H,C-CH=C),2.34(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d 6,125MHz)δ:158.0,149.5,142.2,140.1,137.7,132.8,131.5,130.0,129.5,129.3,128.7,127.1,125.8,114.6,13.9.IR(KBr)ν:3180,3020,2854,1633,1589,1568,1496,1411,1294,1143,1001,893,769cm-1. Anal. calcd for C17H12ClF3N4OS : C, 49.46; H, 2.93; Cl, 8.59; F, 13.81; N, 13.57; O, 3.88; S, 7.77 ;Found C, 49.29; H, 2.94; Cl,8.53;F,13.97;N,14.65; O,4.74;S,7.98 .
实施例十三：化合物的抑菌活性实验
采用生长速率法进行药物抑菌活性筛选实验。在无菌操作条件下，用无菌水将供试化合物稀释成浓度为300 PPm（对照多菌灵50PPm）的药剂，混入融化的PDA培养基（小麦全蚀病菌采取1/2PDA培养基）中制成带药培养基，每个化合物每个浓度设3个重复，将事先培养好的菌种平板，用直径为4mm的打孔器在菌落边缘切取菌块，用接种针转移到混有药剂的培养基上，27-28℃培养3-4天，用十字交叉法测量菌落的直径，计算出抑制率。
计算:按照公式
抑制率=
表2 部分化合物在100 μg/mL浓度下抑菌活性数据
注：a每处理重复三次
从表2生物活性测试结果可以看出，e处理水稻稻瘟病、水稻纹枯病、棉花黄萎病后，11d的抑制率大于4d的抑制率； i处理小麦纹枯病、棉花立枯病后，11d的抑制率超过4d的抑制率，这说明此类化合物具有持效抑制活性。
实施例十四：化合物的抗烟草花叶病毒(TMV)活性实验
选长势一致的心叶烟，用硫酸缓冲液将TMV病毒粗提液稀释至合适的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上（全叶接种病毒），接种后用水冲洗。待叶片干后（1h后），在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应计量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23+/-1℃，光照10000Lux，3-4d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。枯斑抑制率计算公式:
Y=(C-A)/C*100％
Y为化合物对植物病毒的抑制率，C为对照组（右半叶）枯斑数，单位（个）
A为化合物处理组（左半叶）枯斑数，单位：个
其中对照组（右半叶）枯斑数和化合物处理组（左半叶）枯斑数都可以参用重复的平均数或各组重复的枯斑总数。每个处理都是用自己的另一半作为对照，再设置一组商品宁南霉素的处理作为对比。
测试了目标化合物对烟草花叶病毒的活体治疗、钝化及保护活性，结果见表３：
从表3生物活性测试结果可以看出，此类化合物在浓度为500 μg/mL时对烟草花叶病毒均有活性，k的活性与宁南霉素相当。由表3的数据与化合物的结构结合起来，可以看出2-噻吩取代的化合物的活性优于2-呋喃和2-(3-甲基)噻吩取代的化合物的活性。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (8)
1.1,3-取代基-4-取代吡唑酰腙类衍生物，其特征为具有通式( I )的化合物：
（I）
式中X为S、O或NH；R1为甲基、苯基；R2为甲基、三氟甲基；R3为氢、甲基；
通式为（I）的化合物对烟草花叶病毒（TMV）具有较好的防治作用，同时具有一定的抑菌活性。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征为选自下列的具体化合物：
a:1,3-二甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
b: 1,3-二甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
c: 1,3-二甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
d:1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
e: 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
f: 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
g:1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
h: 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
i: 1-苯基-3-甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑；
j:1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-呋喃)-腙基羰基吡唑；
k: 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑；
l: 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-(3-甲基)噻吩)-腙基羰基吡唑。
3.按照权利要求1或2所述的化合物（I）的制备方法，其特征是合成路线如下：
4.根据权利要求3所述的一种取代-吡唑基杂环取代酰腙类衍生物的制备方法其特征是工艺步骤和工艺条件为：
第一步1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的取代肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL取代乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；
第二步，1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1,3-二甲基-5-吡唑酮，升温至80~90℃反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；
第三步，1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 取代吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化；
滴毕，升温至70~80℃反应8 h；
缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；
第四步，1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1,3,-二甲基-5-氯-4-吡唑酸，加入25mL的干燥过的甲醇溶解，冰浴搅拌10min，向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应8个小时，减压蒸出溶剂，加水，用10%的NaOH溶液调节pH为中性，减压抽滤，得白色固体；
第五步， 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑酰肼中间体的制备：
向100mL的三口瓶中加入0.05moL的1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲酸甲酯，加入80%的水合肼30mL，加热回流20小时，冷却结晶，得到白色固体；
第六步，1,3-二甲基-5-氯-4-（2-呋喃）腙基羰基吡唑的制备
向50mL的三口瓶中加入1mmol的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑酰肼，加入10mL无水乙醇溶解，加入1.2mmol的2-呋喃甲醛，加热回流10min,加入2mmol的冰醋酸作催化剂，回流2小时，减压浓缩，用无水乙醇重结晶，得到灰色固体。
5.按照权利要求1或2所述的化合物的应用，其特征是用作抗病毒剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是用作防治烟草花叶病毒的药物。
7.根据权利要求4所述的一种取代-吡唑基杂环取代酰腙类衍生物的制备方法，其特征是各步骤中原料用量发生变化时，其它试剂作相应的变化。
8.根据权利要求2所述的一种1-取代基-3-取代基-5-氯-4-取代吡唑酰腙类衍生物，其特征是优选出具有高活性的化合物为：
k: 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-(2-噻吩)-腙基羰基吡唑，其结构式为：
。
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| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151202 Termination date: 20201216 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |