TW495498B - Amide derivative and a pharmaceutical composition containing the same as a Ca2+ release activated Ca2+ channel inhibitor - Google Patents

Amide derivative and a pharmaceutical composition containing the same as a Ca2+ release activated Ca2+ channel inhibitor Download PDF

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TW495498B
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Keizou Sugasawa
Makoto Takeuchi
Masashi Funatsu
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495498 A7 _ B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關醫藥，特別是具有阻斷具釋鈣依賴性之 鈴離子管道作用之醯胺衍生物，以及以其做爲有效成份含 有之醫藥組成物，特別是，阻斷具釋鈣依賴性之鈣離子管 道用劑者。 先行技術中，鈣離子（C a 2 + )係爲各種細胞活性化 中之細胞內傳達機序者其重要性乃公知者。細胞內C a 2 + 亦爲炎症細胞中做爲重要調節因子之功能者。惟，先行技 術中，公知之C a 2 +拮抗劑之mfecHpine等膜電位依賴性 C a 2 +管道（以下稱V〇C C )阻斷劑對於炎症細胞活性 化並無抑制作用，於炎症細胞中呈現V 0 C C以外之 c a 2 +流入機序。
Hoth等人報告指出，肥大細胞、淋巴球中，由於 C a 2 +之儲存乾涸，造成C a 2 +選擇性由細胞外流入 C a 2 +之機序亦即存在釋鈣依賴性鈣離子管道（Ca2 + release activated Ca2 + channel ;以下稱 C R A C C ;亦稱 銘儲存賴存性耗離子管道（store-dependent Ca2+ channel ) )，同時，肥大細胞、淋巴球其膜電位爲非感受性者（ Pflugers Arch·，430，p3 1 5 -22 ( 1 995))。公知者 C R A C C 其肥大細胞、淋巴球、星形細胞（Biol. Chem.，270， p29-32 ( 1 995 ))等，幾乎均存在於炎症性細胞中，細胞分裂 之產生及脂質介體遊離等有密不可分之關係被證明（ J. Immunol·，155，p285 -96 ( 1 995)及 Br. J. Pharmacol·，144, P598-601 (1995))。 近年’被證明具有C R A C C阻礙活性之慢性風濕性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "丨 Ti *--J----裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------禮· -4 - 495498 A7 B7 五、發明說明（2 ) 關節炎治療劑tenidap之作用機序之1 ( Cell Calcium 14, P 1 - 1 6 ( 1 9 9 3 ))、顯示C R A C C阻礙劑對於慢性風濕性關 節炎等之慢性炎症患者具有有效之臨床作用。 又，公知者，C R A C C係存在於內皮細胞（Am. J. Physiol.，269，C733-8 ( 1 995))及上皮細胞（J. Biol· Chem·， 270，ρ169·75 ( 1 995))。報告指出，內皮細胞受原子團障礙 時，與持續性1丐流入有關（A m. P h y s i ο 1.，2 6 1，C 8 8 9 - 8 9 6 (1 99 1)、C R A C C阻礙劑對於內皮細胞相關之組織障礙 具有保護作用。 更且，報告亦指出鈣流入阻斷具有細胞增殖之抑制作 用以及白血球溶菌素（I L 一 2 )之產生抑制者（Br. J. Pharmmacol.，133，p861-8 (1994)、CRACC 可做爲惡性 腫癌等之增殖性或進行性之疾病，自己免疫疾患之預防、 治療劑極有效者，且亦可有效做爲移植時之抵抗反應之抑 制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 另外，平滑肌細胞、神經細胞所代表之興奮性細胞係 於V〇C C進行細胞內鈣之調節，與C R A C C無關爲公 知者。因此，對於V〇C C具有C R A C C選擇性之鈣離 子管道阻斷劑未出現對於血管平滑肌、中樞神經不好之作 用，可期待成爲做爲各種炎症性疾病、過敏性疾病、自己 免疫疾病、組織損傷、增殖性疾病等之預防或治療爲有效 之藥劑者。 近來具有C RA C C阻礙作用之化合物有幾許報告出 現，例如：德國公開4 4 0 4 2 4 9號公報中之環烷基一 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- 495498 經濟部智慧財產局員工消費合作社印别农 A7 B7 五、發明說明（3) 六氫吡畊基乙醇衍生物、w〇9 4/0 0 4 3 5號公報中 2 — (3 ，4 一二氫一 1 一異咱啉基）乙醯胺衍生物被公 開。又，文獻（j. Pharm. Exp. Ther·, 257，ρ967-97 1 ( 1 99 1 ))、中 5-amino -1-[ [3,5-dichloro-4-(4-chlorobenzoyl)phenyl] methyl]-lH-l，2,3-triazole-4-carboxamide 具有 C R A C C 阻 斷作用者被公開。惟，被確認對於V〇C C之C R A C C 選擇性化合物仍未有報告提出。 另外，德國公開2 5 2 5 0 2 4號公報中，顯示抗炎 症作用之5 -（雜環基胺基苯基）- 1 -苯基吡唑衍生物 被公開。惟，C R A C C阻斷作用以及I L 一 2產生抑制 作用亦無被公開。
W〇9 5/1 8 0 9 7 號公報中，cyclic GMP 磷 酸二酯酶阻斷作用擁有之下式所示之〇 -胺基苯甲酸衍生 物被公開。式中，R i〜R 4係可被Η、鹵素、……取代之 吼唑基、......；11爲〇〜6 ，W爲Ν或（Η、Y或〇或S 、......者（詳細參考該公報者）。
、开 5 9 2 3 6 5虎公報中公開有對於風濕性關 卽炎、過敏性及其他炎症性疾病之預防、治療有效之下式 所不之R 1爲取代或非取代之芳香族異項環基、......R 2 本紙張尺度適用T關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） ------「1·--^----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 495498 A7 B7 爲鹵原子、硝基、一 N R 5 R 6、… NR3R4 或- NR4C ( = Z) R3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 、A 爲—C ( = z ) R 3爲取代或非取代 之芳香族烴基、取代或非取代之芳香族离項環基......者（ 詳細者參考該公報）。惟’做爲R 1之芳香族異項環基者，
並無ΠΜ坐基之具體開示。又，c R A c c阻斷作用及丨L - 2產生抑制作用等亦未被公開。 ⑴ 本發明者精密硏討具優異C RA C c阻礙作用之化合 物其探討結果發現與先行技術所報告之C r A C C阻礙作 用化合物結構完全不同之具有優異C RA c c阻礙作用之 醯胺衍生物。更且發現，此化合物對於V 0 c C具高 C R A C C選擇性之化合物者，進而完成本發明。 亦即，本發明係有關如下記一般式（I )所示之新穎 醯胺衍生物或其製藥學上可容許鹽者。 下有 如具 號可 己 ： 二 II 口 中 D 式 基 烷 級 低 之 代 取 非 或 代 取 素 鹵 以 個 3 基 之- Η Ν I 〇 C- 或 I 〇 基 C 二一 ， 吩 Η 基噻 Ν 唑或 I 吡基·式 之苯表 基伸代 代 ：： 取 Β X 爲 做 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 495498 A7 B7 五、發明說明（5 ) A :可被鹵素取代之苯基，可被低級烷基取代之5〜 6節單環雜芳基。 惟除去4 一甲基—4 一 〔 3 ，5 —雙（三氟甲基） 〜1H —卩比 11 坐—1—基〕—1 ，2，3 — thiadiazole - 5 〜羧基苯胺化物（以下稱化合物A )及4 / 一氯一 5 -（ 1—甲基_5 —三氟甲基一1H —吡唑一3 —基）噻吩— 2 -羧基苯胺化物（以下稱化合物B )。以下相同。） 又，化合物A與化合物B係於MAYBRIDGE社試藥目錄 (UK, Cornwa 11、1995年8月發行）中做爲 S EW0 4 2 2 5及KM0 2 9 4 0被記載之公知化合物 者。惟，其用途、甚至醫藥用途、其他用途均無報告。 做爲本發明一般式（I )之較理想化合物者係D爲被 至少1個三氟甲基被取代之吡唑基、或D爲1 一甲基- 3 —三氟甲基一 1H —吡唑一5 —基或3 ，5 —雙（三氟甲 基）—1 Η —吡唑一 1 一基、A爲可被鹵原子取代之苯基 、或選自可被低級烷基取代之噻唑基、噻二唑基、噻吩基 及吡啶基所成群中5〜6節單環雜芳基之醯胺衍生物或其 製藥學上可容許鹽者。 本發明係更含化合物A及化合物B之下記一般式（ I’ ）所示之醯胺衍生物或其製藥學上可被容許鹽與含製 藥學上可容許載體所組成之醫藥組成物，特別是，關於阻 斷具釋鈣依賴性之鈣離子管道用醫藥組成物者。較理想者 爲I L - 2產生阻斷劑、過敏性、慢性炎症性或自體免疫 疾病之預防或治療劑、支氣管氣管或慢性風濕性關節炎之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ 1 1· ϋ l_i ϋ 11-Λ-r-OJ I ϋ 1_1 ϋ 1 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 495498 A7 B7 五、發明說明（6 預防或治療劑者
X 一 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中記號如下。 D :可具有1〜3個以鹵素取代或非取代之低級烷基 做爲取代基之吡唑基， B:伸苯基或噻吩二基， X :式一 NH — C〇一或式一CO — NH —所示之基 A :可被鹵素取代之苯基，可被低級烷基取代之5〜 6節單環雜芳基。以下相同。） 本說明書中「低級」係特別限定以外，其爲具碳數1〜6 之直鏈或分枝之碳鏈者謂之。做爲「低級烷基」之較佳例 者爲甲基、乙基、丙基、「5〜6節單環雜芳基」之例可 爲含1〜4個選自氮原子、硫黃原子、及氧原子之雜原子 的5〜6節單環雜芳基者，較理想者爲噻吩基、噻唑基、 噻二唑基、吡啶基。做爲「伸苯基」之例如：1 ，4 一伸 苯基、「噻吩二烯」以例如：2，5 -噻吩二基爲宜。 「鹵素」之例以F及C 1爲宜。「被鹵素取代之低級 烷基」以三氟甲基爲宜。 本發明中因取代基種類之不同而存在幾何異性體、互 變異性體，而本發明包含此異性體之分離者，或混合物者 。另外，本發明化合物具不齊碳原子時，此爲基準（R ) 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事
奮 I 訂 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -9- 495498 A7 ____B7 _ 五、發明說明（7 ) 體、（S)體之光學異性體存在之。本發明包 學異性體之混合物、被單離者。 本發明化合物（I )或（I ’ ）因其酸附 基種類之不同亦有形成鹽基之鹽者。做爲該鹽 藥學上可容許之鹽者，較理想者與鹽酸、溴化 氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸、甲酸、 、草酸、丙二酸、號珀酸、延胡索酸、馬來酸 果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天 胺酸等有機酸之酸附加鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、 鹽基、甲基胺、乙胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺 鹽基之鹽、銨鹽等等之例。 本發明更含本發明化合物（I )或（I ’ 各種水和物、溶媒和物及結晶多形物質者。 括所有此光 加鹽或取代 之例者爲製 氫酸、碘化 醋酸、丙酸 、乳酸、蘋 冬胺酸、谷 ί呂等之無機 酸等之有機 )及其鹽之 請 先 閱_ 讀 背· Φ 之 -注 意 事 項
頁 I I I I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (製造法） 本發明 架、或取代 而製造者。 或中間體階 能基後可提 除保護基之 例者如：氫 及Wuts著、 第2版所載 化合物及其製 基種類爲基準 此時，依官能 段爲適當保護 昇技術上有效 後，可取得所 氧基、羧基等 〔Protective 之保護基之例 藥學上可容許鹽係利用其基本骨 之特徵，以適用各種公知合成法 基種類之不同，該官能基於原料 基，亦即，可輕易取代轉化該官 之製造效果。此後，於必要時去 期待之化合物。做爲此官能基之 ，做爲其保護基之例有：Greene Groups in Organic Synthesis 〕、 ，此可依其反應條件做適宜使用 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -10- 495498 A7 --- B7 五、發明說明（8 ) 即可。 以下進行說明本發明化合物之代表性製造方法。 第1製法 醯胺化
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此製法係如以上反應式所示，藉由一般式（π )或（ V )所示之胺基衍生物與一般式（m )或（IV )所示之殘 酸衍生物與之附加醯胺化反應後，取得本發明化合物（ I — 1)或（I 一 2)之方法。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 此第1製法中可使用之羧酸衍生物（m )或（iv )爲 遊離羧酸或其反應性衍生物者，反應性衍生物例如：酸氯 化物、酸溴化物等酸鹵化物、醯基迭胺；甲醇、乙醇、苄 基醇，被取代亦可之苯酚、1 -羥基苯並三唑、正-羥基 琥珀醯酵亞胺等使用後調製成活性酯；對稱酸酐；烷基碳 酸、對-甲苯磺酸等相互混合酸無水物等例。此反應性衍 生物可使用市販者，或依常法製造之。 醯胺化反應可依常法進行之。 使用遊離羧酸時於反應時以使用N，N / -二環己殘 二亞胺（DCC)、 1— (3 —二甲胺丙基）一3 —乙碳 二亞胺（WSCD)等縮合劑，或1 ，1 / 一碳基二咪哗 -η - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 495498 Α7 Β7 五、發明說明（9 ) 、N，N / -二琥珀醯酵亞胺基 化磷、三氯化磷、三苯膦/正-酸活化劑者宜。 反應係如一般式（Π)或（ 一般式（m)或（iv)所示之羧 量使用後，反應中不活性有機溶 THF)、二氧陸圜、乙醚、苯 2 —二氯乙烷（DCE)、氯仿 )、醋酸乙酯、乙烯腈等之溶媒 反應衍生物之種類做適當選擇。 依反應性衍生物之種類添加 、N，N_二甲基苯胺、碳酸鉀 促進反應提昇。吡啶可兼爲溶媒| 、二苯基磷迭氮基、氧氯 溴代琥珀醯酵亞胺等之羧 V )所示之胺基衍生物與 酸衍生物之等莫耳或過剩 媒如：吡啶、四氫呋喃（ 、甲苯、二氯甲烷、丄， 、二甲基甲醯胺（DMF 中進行之。反應溫度依其 三乙胺、吡啶、甲基吡啶 、氫氧化鈉等鹽基後有利 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2製法 0 ϋ ·ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ >1 ϋ _1 ϋ 1_1 I »
Ra 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VI) X、
X (式中，R a及R b代表Η或低級烷基。） 本製造方法係使鄰接一般式（VI )所示化合物之酮之 碳原子經三氟乙醯化後，與聯胺衍生物反應後藉由環化後 取得本發明化合物（I 一 3 )之方法。 第1‘工程之三氟乙醯化係於鈉甲氧基、鈉乙氧基、鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -12- 495498 A7 B7 五、發明說明（ίο) 金屬六甲基二矽烷醯胺、鈉聯醯胺、烷基鋰、三乙胺等之 鹽基存在下使三氟乙醯化劑（如：乙基、三氟乙酸酯、三 氟醋酸酐等）於甲醇、乙醇、1 ，3 一二甲基咪唑啉一 2
—嗣（DM1)、THF、DMF等之溶媒中由—78°C 開始加熱迴流下使反應後進行之。 弟2工f壬之環化反應係於第1工程中所取得之化合物 與聯胺衍生物於醋酸、鹽酸等酸或肽（jy )異丙氧基、欽 基（IV)氯化物、硼三氟醯一二乙醚錯體等路易斯酸之存 在下或非存在下、甲醇、乙醇等溶媒中，或無溶媒下反應 後進行之。此反應可於冷卻至加熱迴流下進行之。 (原料化合物之製法） 上述製造法之原料化合物係以市販者，或該業者以公 知之方法下可簡易合成者。 藉由上述各製法所取得之反應生成物係做爲遊離化合 物，其鹽、水和物或各種溶媒和物被單離精製之。鹽可藉 由一般之附加造鹽反應製造之。單離、精製係適當使用萃 取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶，各種色譜法等 一般之化學操作後進行之。各種異性體係利用異性體間之 物理化學性之差依常法可單離之。例如：光學異性體可以 一般螺旋分割法，藉由分別結晶化或色譜法等可分離之。 又，光學異性體亦可由適當之光學活性原料化合物合成之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝！-----訂---------— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -13- B7 五、發明說明（11 ) 產業上可利用性 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本發明化合物可做爲醫藥組成物活性成份之利用。特 別是具有C R A C C阻斷作用及I L 一 2產生抑制作用， 做爲C RA C C阻斷劑或I L 一 2產生阻斷劑極有效者。 特別是與C R A C C、 I L — 2產生相關之過敏性、 慢性炎症性或做爲自己免疫疾病之預防治療劑者極有效。 其中’對於過敏性、慢性炎症性或自己免疫疾病、含支氣 管氣喘、乾癬、過敏性皮膚炎之過敏性疾患、含Crohn's病 之炎症性大腸疾病、消化性潰瘍、腎炎、肝炎、胰臟炎、 膠原病、慢性風濕性關節炎、變形性關節炎、移植時之拒 絕反應等，C R A C C或I L 一 2產生相關之各種疾病者 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針對上述疾病本發明化合物之有效性其後記 C R A C C阻礙作用及I L 一 2產生抑制作用等之m vitro 試驗使用，更可由支氣管氣喘之代表性疾病例之抗原誘發 氣道內嗜酸球浸潤模式，T細胞活性化相關疾病之模式以 及老鼠膠原關節炎模型等之動物疾病型態使用後之各種試 驗結果可證明之。另外，本發明化合物亦具有I L - 4及 I L — 5產生抑制作用、Μ Μ P — 1產生抑制作用、 T N F α產生抑制作用，由此結果更證明對於上述疾病之 有效性。 另外，由於C R A C C阻礙劑對於細胞增殖具有抑制 作用因此對於惡性腫瘤、動脈硬化、多臟器硬化症、各種 纖維症及火傷中瘢痕等之增殖性或進行性之疾病具有預防 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 495498 A7 ___B7 五、發明說明（l2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或治療之療效。又，C R A C C阻斷劑於肥大細胞、炎症 性細胞或a s t r 〇 - s i d e之末梢或中樞組織中之炎症反應相關之 細胞活性化被抑制後，對於缺血性再迴流傷害、頭部外傷 、腦梗塞及心肌梗塞之組織傷害亦具有保護作用的可能。 特別是，對於V〇C C具有C R A C C選擇性阻礙作 用之本發明化合物不會產生因V〇C C阻斷之中樞神經或 血管平滑肌等之不良作用，可有效發現C R A C C阻斷作 用。 以下係爲證明本發明化合物藥理作用之試驗及結果。 (1) CRACC阻斷作用 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準備將鈣指示螢光色素fura - 2 ( 1 // Μ )經負載之 Jurkat細胞（6 X 1 0 6 / 2 )懸浮液1 〇 〇 // 1分別注入 各w e 1丨中之9 6 w e 11、微感光板。於各w e 11中加入最終濃 度2倍濃度之被驗藥以及含2 // M Sapcigalgin (最終濃 度、1 // Μ )之Hanx平衡鹽溶液1 0 0 // 1後引起鈣泵之 阻礙劑（Sapcngalgin )刺激細胞內鈣濃度上昇，加入3 0 分鐘後，藉由激發波長3 4 0 n m / 5 0 0 n m及激發波 長3 8 0 nm/5 Ο 0 nm後由取得2個螢光強度算出螢 光強度比（R )。此螢光強度比算出時，預先以未存在細 胞系以相同方法測定被驗案本身之自體螢光後，藉由自體 螢光針對fui*a — 2螢光進行修正。 細胞內15濃度係藉由2 5 // M i ο η 〇 m y c 1 η刺激後取得
最大反應螢光強度比（Rmax)，藉由5//M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 495498 β '丄丄丄om辱矛u牙 中文！明H IE頁 ! B7 .輕.. 民國90年01月修正 五、發明說明（13) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) lonomycm + 1 m Μ E G Τ Α刺激後’取得最小反應螢光 強度比（R ηι 1 η )、激發波長3 8 0 n m激發時之鈣結 合色素螢光效率（S b 2 )及激發波長3 8 〇 n m激發時 之錦解離色素螢光效率（S f 2 )由g十算式求取之。 計算式：細胞內鈣濃度（η Μ ) = 2 2 4 X〔 （ r — Rmin)/(Rmax — R)〕x〔Sf2/Sb2〕 由所求取之各濃度被驗藥存在下之細胞內鈣濃度以及 溶單獨溶媒所求取之對照群細胞內鈣濃度算出藉由各濃度 被驗藥求取往細胞內鈣流入之阻斷（C R A C C阻礙）率 之5 0%CRACC阻礙所示之濃度（IC5。値）。 實施例1〜6之化合物I C 5。値分別爲〇 · 3 7、 0.0 5, 0.0 8 5, 0.0 8. 0.26、 0.51 // Μ之範圍者。 (2 )對於V Ο C C阻斷作用之選擇性 準備將鈣指示螢光色素fura - 2 ( 1 // Μ )經負載之 P C 1 2 - h 5實驗鼠神經芽細胞（2 X 1 0 6 / )懸浮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 液分別注入各well中之9 6 well，微感光板。於well中加 入最終濃度2倍濃度之被驗藥及含1 0 0 m Μ K C 1 ( 最終濃度，5 0 m Μ )之Hanx平衡鹽溶液1 0 0 // 1引起 高濃度氯化鉀刺激細胞內鈣濃度之上昇，加入3 0分鐘後 ，藉由勃起波長3 4 0 nm/5 0 0 rim及勃起波長 3 8 0 nm/5 0 0 nm由所取得2個螢光強度算出螢光 強度比（R )。此螢光強度比算出時，預先利用未存在細 胞系以相同方法下測定被驗藥本身之自體螢光後，藉由自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 495498
五、發明說明（14) 體螢光進行修正對於fura - 2螢光之影響。 與上述CRACC阻礙作用相同，算出V〇CC阻礙 作用之I C 5 〇値之後，進行比較。 實施例1〜6之化合物V 0 C C阻礙作用比分別之 C R A C C阻礙作用小1 6倍以上。 (3) IL — 2產生阻斷作用 以 Jurkat 細胞依 S. Clare Chung 等，Br. J. Pharmacol·， 1 1 3:86 1 -868，1 994所載之方法試驗I L — 2產生阻礙活性 後，求取其I C 5。値。 本發明實施例1〜6的化合物以1 # Μ以下之I C 5 〇 値示之。 (4) TNCB誘發接觸性過敏症（TNCB — induced Contact Hypersensitivity )之作用 以5週齡雄性I C R老鼠、類似Current Protocols in Immunology (John Wiley & Sons，Inc. 1994)所載之方法進 行試驗對於T N C B誘發接觸性過敏症之本發明化合物之 效果。本發明的實施例4的化合物顯示3〜3 0 m g / k g經口投與之用量依存之T N C B誘發接觸性過敏症之 抑制效果。 (5 )對於老鼠C ◦ η A誘發肝障礙型態之肝障礙抑制作 用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁)
r1裝---I I--—訂-----— II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 495498 A7 B7 五、發明說明（15) 以4〜5週齡之雌性Balb/c老鼠（SLC)， 與 G· Tiegs 等、J Clin· Invest. 1992. 90:196-203 之方法幾 近相同方法進行試驗。本發明實施例4的化合物顯示3〜 3〇0 m g / k g經口投與之用量依存之肝障礙抑制效果 〇 (6 )對於老鼠膠原質關節炎型態之關節炎抑制作用 以5週齡之雄性D B A / 1 J老鼠（日本Chalusliba ) 、依 Fumio Nishikaku and Yoshihiko，Koga， Immunopharmacology, 25, 65-74 (1993)以及，Fuminori Kato, Masanao Nomura and Kyoko Nakamura, Annals of the Rheumatic Disease 55，535-539 (1996)所載方法爲基準， 進行關節炎抑制作用之試驗。本發明實施例4的化合物顯 示3 m g / k g經口投與之有意義之關節炎抑制效果。 (7 )嗜酸球浸潤抑制作用（Anti gen-induced airway eosinophilia (rat)) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 以4週齡之雄性B N實驗鼠，與W. El wood等、 Inflamm. Res., 44:83-86，1 995所載方法相同進行嗜酸球浸 潤抑制作用之試驗。另外，將藥物投入靜脈投與時之抗原 曝露3 0分前，口服時之抗原曝露1小時前及3小時後。 本發明實施例4的化合物於3 m g / k g經口投與時 ，可減少總白血球數及嗜酸球數，抑制嗜酸球之浸潤。 本發明化合物（I’ ）或其鹽與含製劑學上可容許載 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 495498 A7 B7 五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體所組成之醫療組成物以一般式（I ’ ）所示之化合物或 其鹽之1種或2種以上與一般製劑化所使用之藥劑用載體 、賦形劑、其他添加劑後，藉由一般所使用之方法可調製 之。投與方法可藉由錠劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑、 液劑等之口服方式，或靜脈注射、肌肉注射等注射劑、栓 劑、經皮等之非口服方式均可。 做爲本發明口服投與之固體組成物者可使用錠劑、散 劑、顆粒劑等。此固體組成物中，其一個或一個以上之活 性物質至少與1個不活性稀釋劑，如乳糖、甘露糖醇、葡 甸糖、經丙基纖維、微結晶纖維、丨殿粉、聚乙嫌D[t略院酮 、甲基矽酸鋁酸鎂混合之。組成物可依常法添加不活性稀 釋劑以外之添加劑，如：類似硬脂酸鎂之潤滑劑、如纖維 素二醇酸鈣之崩散劑、如乳糖之安定化劑、如谷胺酸或天 冬胺酸之溶解補助劑者均可。錠劑或九劑必要時亦可以蔗 糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維苯二甲酸酯等 之糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜進行被膜亦可。 口服用之液體組成物含藥劑上可容許乳化劑、溶液劑 、懸浮劑、單糖劑、馳劑等，一般所使用之不活性稀釋劑 如精製水、乙醇含有之。此組成物除不活性稀釋劑以外， 亦可含有類似濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甘味劑、風味劑 、芳香劑、防腐劑者。 做爲非口服投與之注射劑例包括無菌之水性或非水性 之溶液劑、懸浮劑、乳化劑。水性之溶液劑、懸浮劑之例 如：注射用蒸餾水及生理食鹽水含有之。而非水溶性之溶 請 先 閱 讀 背 S 之 注 意 事 項
填， 寫裝 本衣 頁I 訂 # 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 495498 A7 B7 五、發明說明（l7) 液劑、懸浮劑之例如：丙二醇、聚乙二醇、橄欖油類之植 物油，如乙醇之酒精類、聚山梨糖醇酐8 0等者。此組成 物更含溶解補助劑（如：谷胺酸、天冬胺酸）類之補助劑 者亦可。此可通過細菌保留濾器過濾、藉由殺菌劑之配合 或照射被無菌化。此再製造無菌固體組成物外，亦可於使 用前使溶於無菌水或無菌注射用溶媒後使用之。 一般口服之1日投與量通常以體重之約0 . 〇 〇 1〜 1 Omg/k g者爲適當者，此量可以1次或2〜4次分 開投與之。靜脈投與時之1日投與量約爲體重之 〇· 000 1〜lmg/kg者宜，以1次或數次1日內 注射投與之。投與量可依其症狀、年齡、性別等做適當選 擇。 發明之實施最佳形態 以下，以實施例進行本發明更詳細之說明。本發明化 合物並非僅限於以下實施例所載化合物中。 實施例 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再塵 填I5裝 本· 頁 I 一 I I I I I I 訂 έ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 一甲基噻唑一5 —羧酸（108mg)、 4 —〔 雙 氟甲基） 1 Η -吡唑—1 —基〕苯胺 223mg)、WSCD 鹽酸鹽（152mg)及 DCE (5 )之混合物於室溫下攪拌整夜。於反應液中加入水 (1 0 4)、使生成物以二乙醚（5 )與醋酸乙酯（ 1 0 )之混合溶媒萃取之。將萃取液以1當量鹽酸、飽 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- 495498 A7 B7 五、發明說明（18 ) 和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨。於無水硫酸鎂 將有機層乾燥之後，減壓下進行濃縮。取得殘渣於砂膠柱 體色譜儀（溶出液：正一己烷：醋酸乙酯=2 : 1)下精 製後，由醋酸乙酯與正-己烷之混合溶媒進行再結晶後， 取得無色針狀晶之4 一甲基一 4 > 一〔 3 ，5 —雙（三氟 甲基）—1H —吡唑一 1 一基〕噻唑基一 5 —羧基苯胺（ 1 4 3 m g )。 實施例2 於2 —氯苯胺（68mg)、吡D定（42mg)及二 氯甲烷（2 m£ )混合物中加入5 — ( 1 —甲基一 3 —三氟 甲基一 1H —吡唑一 5 —基）噻吩一 2 —碳氯化物（ 1 5 0 m g )與二氯甲烷（1 · 5 J )之混合物後，於室 溫下攪拌3 0分鐘。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液 ，以醋酸乙酯萃取生成物後，以飽和食鹽水將萃取液洗淨 。有機層於無水硫酸鎂下進行乾燥後，減壓下進行濃縮。 取得殘渣由乙醇再結晶後，取得無色結晶之2 / —氯- 5 一 （1 一甲基一 3 —三氟甲基一 1H —吡唑一 5 —烯基） 噻吩一 2 -羧苯胺化合物（8〇mg)。另外，5 — (1 —甲基一 3 —三氟甲基一1H —吡唑一5 —基）噻吩一 2 -羧酸與草醯基氯化物相互反應後，取得褐色固體之上述 原料化合物之5 — (1 —甲基一 3 —三氟甲基一1H — 〇比 唑一5-基）噻吩一2-羰基氯。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - 495498 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（19) 實施例3 於一乙醯基一 4 一氯苯甲苯胺化物（1 · OOg )與DMI (l〇m£)之混合物中於冰冷下加入納甲氧基 (2 5 7 m g )於室溫下攪拌2小時。反應液中加入乙基 、三氟乙酸酯（0.522m£) ，60°C下攪拌2日。於 反應液中加入水（5 〇m£)與1當量鹽酸（1 〇m£)後， 以醋酸乙酯萃取生成物之後，使萃取液依序以水、飽和食 鹽水將之洗淨。有機層於無水硫酸鈉下進行乾燥後，減壓 下進行濃縮。將取得之殘渣與甲基聯胺（0 . 2 0 6 j ) 、醋酸（2 )及乙醇（2 0 )之混合物於室溫下攪拌 2 1小時。減壓下使反應液進行濃縮後，於取得之殘渣中 加入醋酸乙酯（1 0 0 m£ )後，依序以飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和食鹽水洗淨之。於無水硫酸鈉中將有機層乾燥之 後，減壓下進行濃縮。取得之殘渣於矽膠柱體色譜儀（溶 出液；正一己烷：醋酸乙酯=3 : 1 )進行精製後，由醋 酸乙酯與正-己烷之混合溶媒進行再結晶後，取得無色粉 狀晶之4 一氯一 4 > — (1—甲基一 3 —三氟甲基一1H —吡唑—5 —基）苯甲苯胺化合物（4 4 0 m g )。 與實施例1同法分別取得後記表1之實施例4 ( 4 - 甲基一4 / —〔 3 ，5 —雙（三氟甲基）一1H —吡唑一 1—基〕一 1 ，2，3 —噻二唑—5 -羧苯胺化合物）、 實施例5 (3 —甲基一 4/ 一 〔3 ，5 —雙（三氟甲基） 一 1 Η —吡唑—1 一基〕噻吩一 2 -羧苯胺化合物）以及 實施例6 (4/ —〔3 ，5 —雙（三氟甲基）一1Η —吡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ------j—·--j.----裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -22- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495498 A7 B7 五、發明說明（2〇) 唑一 1 一基〕吡啶一 3 -羧苯胺化合物）之化合物。 實施例化合物之結構及物理化學性狀如表1所示。又 ，表中記號分別爲E X :實施例號碼、S t r :結構式、 D a t :物理化學性狀、m p :融點、以及N M R :核磁 共振光譜（DMS〇一 d6，TMS內部標準）5ppm: 表1 i ί ·--- I ^-----裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ει S t r Da t 1 F3C^C CF3 mp·: 144-145*0 NMR: 2.64(3H, s), 7.61(2H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.8Hz), 9.17(1H, s), 10.57(1H, s) 2 mp.: 156^ NMR(CDCB): 4.08(3H, s), 6,74(1H, s), 7.13(1H, td, J=7.8,1.5Hz), 7.26(1¾ d, J=3.4Hz), 7.35(1H, td, J=7,8,1.4Hz), 7.44(1H, dd, J=7.8,1.5Hz), 7.66(1H, d, J=3.9Hz), 8.32(1H, s), 8.48(1H, dd, J=8.3,1.4Hz) 3 * f3c 11^:187-188*0 NMR(CDC13): 3.93(3H,s), 6.56(lH,s), 7.42-7.45(2 H，m), 7.48-7.51(2H，m), 7.75-7.79(2H，m), 7.8 2.7.86(2H,m), 7.91(lH,brs) 4 rr^ 0 cf3 mp.:166-168tC NMR: 2.84(3H, s), 7.65(2H, d, J=8.8Hz), 7.83(1H, s), 7.91(2H, d, J=9.2Hz), 11.05(1H, s) 5 CF3 mp.:169-172t： . NMR: 2.48(3H, s), 7.06(1H, d, J=4.9Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.72(1H, d, J=4.9Hz), 7.82 (1H, s), 7.90(2¾ d, J=8.8Hz), 10.32(1H, s) 6 V〇N F3c^M 0 cf3 ιηρ·:188-19〇Χ> NMR: 7^8-7.66(3H, m), 7.83(1H, s), 8.00(2H, d, J=9.3Hz), 8.33(1H, dt, J=7.8, 2.0Hz), 8.80(1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 9.14(1¾ d, J=1.5Hz), 10.77(1H, s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23-

Claims (1)

  1. 495498 A8 B8 C8 __ D8 ' 六、申請專利範圍 第87 1 1 69 1 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 1年1月修正 1 · 一種醯胺衍生物或其製藥學上可容許鹽，其特徵 係如下記一般式（I )所示
    (式中記號如下， D :具有1〜2個〇1 — 4烷基以及鹵化Ci-4烷基所 成群取代基之吡唑基， B :亞苯基或噻吩二基 X :代表式一 NH — C〇一或一C〇一NH —之基， A :可由1個鹵素取代之苯基，不被取代或1個 C i - 4烷基取代的噻唑基、噻吩基或吡啶基， 惟除去4 —甲基一 4 / — 〔3 ，5 -雙一（三氟甲基 )—1H —吡哇—1—基〕—1 ，2，3 —噻二唑—5 — 羧苯胺化合物及4/ —氯一 5 -（1 一甲基一 5 —三氟甲 基一 1H -吡唑一 3 -基）噻吩一 2 -羧苯胺化合物者） 〇 2 .如申請專利範圍第1項之醯胺衍生物或其製藥學 上可容許鹽，其中D爲被1至2個三氟甲基取代之吡唑基 者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐] ~ JI.------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495498 A8 ^ t ΐ Β8 " C8 _ __________D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ·如申專利範圍第1項之醯胺衍生物或其製藥學 上可容§午鹽，其中，D爲1 一甲基一 3 —三氟甲基—ll·! 一吡唑一 5 —基或3 ，5 —雙（三氟甲基）—1 H —吡唑 一 1 —基者。 4 . 一種阻斷具釋鈣依賴性之鈣離子管道用醫藥組成 物，其特徵爲含以下一般式（I，）所示醯胺衍生物或其 製藥學上可容許鹽及含製藥學上可容許載體所組成 (式中記號如下， D :具有1〜2個Cl-4烷基以及鹵化Cl-4烷基所 成群取代基之吡唑基， B :亞苯基或噻吩二基 X :代表式一NH— C〇一或式一C〇一NH —之基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A :可由1個鹵素取代之苯基，不被取代或可由1個 C i - 4烷基取代的噻唑基、噻吩基、吡啶基或噻二唑基） 〇 5 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其特徵爲 阻斷I L — 2產生之用劑者。 6 .如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其特徵爲 過敏性、慢性炎症性、或自體免疫疾患之預防或治療劑者 〇 本紙張尺度適用中國國家標率（) A4規格（210x297公釐) "~ 495498 Α8 Β8 C8 D8 ιί ^、申請專利範圍 7 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其特徵爲 支氣管氣喘之預防或治療劑者。 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其特徵爲 慢性風濕性關節炎之預防或治療劑者。 9 ·如申請專利範圍第4至8項中任一項之醫藥組成 物，其特徵係含選自4 一甲基一 4 >一〔3 ，5 -雙（三 氟甲基）一 1 Η —吡唑一 1 —基〕噻唑—5 —羧苯胺化合 物、2 > —氯一 5 — -甲基一 3 一三氟甲基—in — 吡唑一 5 -基）噻吩一 2 -羧苯胺化合物、4 —氯一 4 > 一 （1—甲基一 3 —三氟甲基一 1H —吡唑—5 —烯基） 苯甲苯胺化合物、4 一甲基一 4〔3 ，5 —雙（三氟 甲基）—1H —吡唑—1—基〕—1 ，2 ，3 —噻二唑— 5 -羧苯胺化合物、3 -甲基一 4' 一〔3，5 -雙（三 氟曱基）一 1 Η -吡唑一 1 一基〕噻吩一 2 -羧苯胺化合 物及4，—〔3 ，5 -雙（三氟甲基）—1Η —吡唑一 1 -基〕吡啶- 3 -羧苯胺化合物組成群中之醯胺衍生物或 其製藥學上可容許鹽者。 J—---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • IΙΊ ir - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -3 -
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