NL8303066A - Carbostyrilderivaten, alsmede zouten daarvan, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

Vcv” ^ N.0. 32.032 ~ Carbostyrilderivaten, alsmede zouten daarvan, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuw carbosty-rilderivaat en een zout daarvan met een uitstekend remmend effect op de bloedplaatjesaggregatie, calciumantagonisme, hypotensief effect en remr mend effect op fosfodiesterase, werkwijzen ter bereiding daarvan en 5 farmaceutische samenstellingen, die het derivaat als het werkzame bestanddeel bevatten.

Het carbostyrilderivaat van de onderhavige uitvinding is nieuw en is tot dusverre niet in de literatuur bekend en wordt voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een groep met de 10 formule 21 voorstelt, waarin R^, R^ en R^ elk een laag-alkylgroep voorstellen, A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een hydroxylgroep of een laag-alkanoyloxygroep als substituent kan bevatten, R^ een ni-trogroep, een laag-alkylgroep, die een halogeenatoom als substituent kan bevatten, halogeenatomen, een laag-alkoxygroep, een laag-alkylthio-15 groep of een laag-alkoxycarbonylgroep voorstelt, R^ een laag-alkylgroep of een cycloalkylgroep voorstelt, B een laag-alkyleengroep voorstelt, n 0 of 1 is en m 0 of het gehele getal 1, 2 of 3 is, R1 een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyra-20 nyloxygroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, r2 een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R-*, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen 25 R, R1 en R^ een ervan de groep met formule 21 dient te zijn, waarin R^, R4, r5, r6j R?, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of een dubbele binding is.

Het carbostyrilderivaat vooorgesteld door de algemene formule 1 30 van de onderhavige uitvinding heeft een uitstekend remmend effect op de bloedplaatjesaggregatie,. een calciumantagonisme, een hypotensief effect, en derhalve is het carbostyrilderivaat met de formule 1 geschikt als profylactisch- of behandelingsmiddel voor trombose, een circulatie verbeterend middel voor de coronaire bloedstroom zoals een coronaire 35 vasodilatator, een hypotensief middel en een fosfodiesteraseremmer.

In het bijzonder wordt het carbostyrilderivaat met de formule 1 van de onderhavige uitvinding als zeer zwak"gekenmerkt, zowel in de P . . ; -> ft ·* -* # ·ν ·*ƒ** **' +- . k

V

2 r· verhogende activiteit van de hartslag als hij de verhogende activiteit van de hartspiercontractie. Voorts heeft het carbostyrilderivaat met de formule 1 van de onderhavige uitvinding de eigenschap uitstekend geabsorbeerd te worden in het levende lichaam.

5 In het algemeen is hartangina een ziekte, die myocardische ische- mie veroorzaakt ten gevolge van het gebrek aan evenwicht van toevoer en vraag (verbruik) van zuurstof in de hartspieren, en myocardisch infarct is een ziekte, die myocardische ischemische necrose veroorzaakt ten gevolge van de hematogene dyscrasie naar de hartspieren. Derhalve dient 10 bij het behandelen en het genezen van hartangina en myocardisch infarct, de factoren voor het verergeren van hartziekten, zoveel mogelijk geëlimineerd te worden, en de myocardische discrasie te verlichten. In dit geval dient noodzakelijkerwijze aandacht te worden besteed voor het verminderen van de zuurstofvraag in de hartspieren, alsmede voor het 15 vergroten van de zuurstoftoevoer naar de hartspieren.

Aangezien zoals boven toegelicht het carbostyrilderivaat met de formule 1 van de onderhavige uitvinding als zeer zwak gekenmerkt wordt bij de toenemende activiteit van de hartslag en de toenemende activiteit van de hartspiercontractie, die beide de zuurstofvraag in de hart-20 spieren doen toenemen, is het carbostyrilderivaat met de formule 1 van de onderhavige uitvinding zeer geschikt als profylactisch- of behande-lingsmiddel voor het genezen van hartziekten, bijvoorbeeld hartangina en myocardisch infarct, veroorzaakt door hypercoaguleerbaarheid van de plaatjes, en is bovendien zeer geschikt als hypotensief middel.

25 Een doelstelling van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een nieuw carbostyrilderivaat en een zout daarvan met de bovenver- . melde uitstekende farmacologische activiteiten.

Een andere doelstelling van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van werkwijzen voor de bereiding van het carbostyrilderivaat.

30 Nog een andere doelstelling van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een farmaceutische samenstelling, die het carbostyrilderivaat als het werkzame bestanddeel bevat.

Korte beschrijving van de figuren.

Fig. 1 is een infrarood (IR) absorptiespectrum van de in voorbeeld 35 LXI bereide verbinding en fig. 2 is een kernmagnetisch resonantie (NMR) spectrum van deze verbinding.

Fig. 3 is een infrarood (IR) absorptiespectrum van de in voorbeeld LXII bereide verbinding en fig. 4 is een kernmagnetisch resonantie (NMR) spectrum van deze verbinding.

40 Fig. 5 is een infrarood (IR) absorptiespectrum van de in voorbeeld Λ " ’ 'i ^

O *** s *W

4 t.

3 LXIII bereide verbinding en fig. 6 is een kernmagnetisch resonantie (NMR) spectrum van deze verbinding*

Fig. 7 is een infrarood (IR) absorptiespectrum van de in voorbeeld LXIV bereide verbinding.

5 Fig. 8 is een infrarood (IR) absorptiespectrum van de in voorbeeld LXV bereide verbinding en fig. 9 is een kernmagnetisch resonantie (NMR) spectrum van deze verbinding.

Fig.10 is een infrarood (IR) absorptiespectrum van de in voorbeeld LXVI bereide verbinding en fig. 11 is een kernmagnetisch resonantie 10 (NMR) spectrum van deze verbinding.

Met betrekking tot de laag-alkylgroep, die halogeenatomen als sub-stituenten kan bevatten, kan een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, die 1 tot 3 halogeenatomen als substituenten kan bevatten, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, tri-15 fluormethyl, 2,2-difluorethyl, 1,1-dlchloorethyl, trichloormethyl, di-chloormethyl, tribroommethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichloor-ethyl, 2-chloorethyl, 1,2-dichloorethyl, 3,3,3-trichloorpropyl, 3-fluorpropyl, 4-chloorbutyl en 3-chloor-2-methylethyl als voorbeeld vermeld worden.

20 Met betrekking tot de laag-alkoxygroep, kan een alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen zoals methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, buto-xy, tert.butoxy, pentyloxy en hexyloxy als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkenyloxygroep kan een alkenyloxygroep met 2 tot 6 koolstofatomen zoals vinyloxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 25 3-butenyloxy, 1-methylallyloxy, 2-pentenyloxy en 2-hexenyloxy als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkynyloxygroep, kan een alkynyloxy-groep met 2 tot 6 koolstofatomen zoals ethynyloxy, 2-propynyloxy, 2-bu-tynyloxy, 3-butynyloxy, l-methyl-2-propynyloxy, 2-pentynyloxy en 2-he-30 xynyloxy als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkyleengroep, die een hydroxyIgroep of een laag-alkanoyloxygroep als substituent kan bevatten, kan een alky-leengroep met 1 tot 6 koolstofatomen, die als substituent een hydroxyl-groep of een alkanoyloxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkyl-35 deel kan bevatten, zoals methyleen, ethyleen, methylmethyleen, trime-thyleen, 2-methyltrimethyleen, 2,2-dimethyltrimethyleen, tetramethy-leen, pentamethyleen, hexamethyleen, 2-ethyltrimethyleen, 1-methyltri-methyleen, hydroxymethyleen, 2-hydroxyethyleen, 1-hydroxyethyleen, 1-hydroxymethylmethyleen, 3-hydroxytrimethyleen, 2-hydroxytrimethyleen, 40 1-hydroxytrimethyleen, 3-hydroxy-2-methyltrimethyleen, 2,2-dimethyl-l- > — - — - -N Λ * * ► 4 hydroxytrimethyleen, 4-hydroxytetramethyleen, 3-hydroxytetramethyleen, 3- hydroxypentamethyleen, 5-hydroxypentamethyleen, 2-hydroxyhexamethy-leen, 2-ethy1-1-hydroxytrimethyleen, 3-hydroxy-l-methyltrimethyleen, 4- hydroxyhexamethyleen, acetyloxymethyleen, 2-acetyloxyethyleen, 1-pro-5 pionyloxyethyleen, 1-butyryloxymethyleen, 3-pentanoyloxytrimethyleen, 2-acetyloxytrimethyleen, 1-formyloxytrlmethyleen, 3-hexaanoyloxy-2-me-thyltrimethyleen, 2,2-dlmethyl-l-acetyloxytrlmethyleen, 4-butyryloxyte-tramethyleen, 3-pentanoyloxytetramethyleen, 3-acetyloxypentamethyleen, 5- hexanoylpentamethyleen, 2-acetyloxyhexamethyleen, 2-ethy1-1-proplo-10 nyloxytrimethyleen, 3-butyryloxy-l-methyltrimethyleen en 4-hexanoyloxy- hexamethyleen als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot het halogeenatoom kan een fluoratoom, chloor-atoom, broomatoom en joodatoom als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkylthiogroep kan een alkylthiopgroep 15 met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methylthio, eththio, propylthio, iso-propylthio, butylthio, tert.butylthio, pentylthio en hexylthio als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkoxycarbonylgroep, kan een alkoxycar-bonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkyldeel, zoals methoxy-20 carbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxy-carbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl en hexyloxycarbonyl als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkylgroep, kan een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 25 tert.butyl, pentyl en hexyl als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de cycloalkylgroep, kan een cycloalkylgroep met . 3 tot 8 koolstofatomen, zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloheptyl en cycloöctyl als voorbeeld vermeld worden.

Met betrekking tot de laag-alkyleengroep, kan een alkyleengroep 30 met 1 tot 6 koolstofatomen zoals methyleen, ethyleen, methylmethyleen, trimethyleen, 2-methyltrimethyleen, 2,2-dimethyltrimethyleen, tetrame-thyleen, pentamethyleen, hexamethyleen, 2-ethyltrimethyleen en 1-me-thyltrimethyleen als voorbeeld vermeld worden.

Het carbostyrilderivaat, voorgesteld door de algemene formule 1 35 van de onderhavige uitvinding, kan volgens verschillende werkwijzen bereid worden, en voorbeelden van voorkeurswerkwijzen volgen hierna: Reactieschema met figuur 1, waarin R, R^·, R^, R^, R^, R^, r6} R^, A, B, n, m en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gede-40 finieerd, Λ — ^ ·\ % *t Λ 5

Ra een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt, r| een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alke— nyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep of een 2-tetrahydropyranyloxy-groep voorstelt, r| een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een 5 laag-alkylgroep voorstelt, X een halogeenatoom voorstelt, met dien verstande dat onder de symbolen R» R·^· en R^, slechts een daarvan een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, 6, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

Derhalve kan het carbostyrilderlvaat voorgesteld door de algemene 10 formule 1 bereid worden door reactie van een hydroxycarbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 2 met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 3 onder dehydrohalogeneringsomstandigheden. De dehydrohalogeneringsreactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding als dehydrohalogeneringsmiddel. Als basische ver-15 binding kan elke basische verbinding, die in de stand der techniek bekend is, gebruikt worden, bijvoorbeeld een anorganische base, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, na-triumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of zilvercarbonaat, een alkanolaat zoals natriummethanolaat of natriumethanolaat, een orga-20 nische basische verbinding zoals triethylamine, pyridine of N,N-dime-thylaniline.

De dehydrohalogeneringsreactie kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel, en als oplosmiddel kan elk inert oplosmiddel, dat geen nadelig effect op de reactie heeft, gebruikt worden, bijvoor-25 beeld alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, butanol en ethyleen-glycol, ethers zoals dimethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, monoglyrne en diglyme, ketonen zoals aceton en methylethylketon, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, esters zoals methylace-taat en ethylacetaat en aprotische polaire oplosmiddelen zoals N,N-di-30 methylformamide, dimethylsulfoxide en hexamethylfosforyltriamide.

De dehydrohalogeneringsreactie kan eveneens worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een metaaljodide, bijvoorbeeld natriumjodide of kalium jodide.

De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met de formule 35 2 tot de hoeveelheid van de verbinding met de formule 3 is niet speci fiek beperkt en kan binnen een ruim traject gekozen worden en in het algemeen wordt een equimolaire hoeveelheid tot vijf maal de molaire hoeveelheid, bij een equimolaire hoeveelheid tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde ge-40 bruikt.

' . ?% .0 t~ w 4- 6

De reactietemperatuur is eveneens niet specifiek beperkt en in het algemeen kan de reactie worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 100eC, bij voorkeur bij 50 tot 100eC.

De reactie wordt in het algemeen gedurende 1 tot 30 uren, bij 5 voorkeur gedurende 2 tot 10 uren uitgevoerd.

Reactieschema met fig. 2, waarin R, R^·, R^, Ra, Rjj, r|, R^, R^, R^ r6> r7^ a, B, m, n en X en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 van het carbostyrilskelet zoals hierboven gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom of een groep 10 met de formule 22, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, voorstelt, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 22 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 15 R^ een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 22 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals boven gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen R, R^· en R^ slechts een daarvan de groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R^, r6, r7} a, B, m en n, zoals hiervoor gedefinieerd zijn, waar-20 bij dienovereenkomstig onder de symbolen R^, R^ en R^, slechts een daarvan de groep met formule 22 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

In het reactieschema met fig. 2 kan de reactie van een hydroxycar-bostyrilderivaat met de formule 2 met een verbinding met de formule 4 25 worden uitgevoerd onder soortgelijke reactieomstandigheden als voor de reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 1 volgens het reactieschema met fig. 1.

De reactie van een verbinding met de formule 5 met een verbinding met de formule 6 wordt onder de omstandigheden van een gebruikelijke 30 veresteringsreactie uitgevoerd. Deze reactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator en als katalysator kan elke katalysator, die voor een gebruikelijke verestering wordt toegepast, worden gebruikt. Voorbeelden van katalysatoren zijn anorganische zuren, zoals waterstofchloridegas, geconcentreerd zwavelzuur, fosforzuur, polyfos-35 forzuur, boortrifluoride en perchloorzuur, organische zuren zoals tri- , fluorazijnzuur, trifluormethaansulfonzuur, naftaleensulfonzuur, p-to-lueensulfonzuur, benzeensulfonzuur en ethaansulfonzuur, trifluorme-thaansulfonzuuranhydride, thionylchloride en acetondimethylacetaal.

Voorts kan een zure anionenuitwisselingshars eveneens als katalysator 40 gebruikt worden.

.•m» — ά · \ v -.v - vj * m * 7

De hoeveelheid toe te passen katalysator is niet specifiek beperkt, in het algemeen wordt een hoeveelheid katalysator, zoals gebruikt bij een gebruikelijke veresteringsreactie, toegepast.

De reactie kan worden uitgevoerd bij afwezigheid of bij aanwezig-5 heid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat gewoonlijk voor een veresteringsreactie wordt gebruikt, doelmatig gebruikt worden, in het bijzonder organische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals di-chloormethaan, dichloorethaan, chloroform en koolstoftetrachloride, 10 ethers zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxaan en ethyleenglycol-monomethylether.

Bij de hiervoor vermelde reactie kan de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 5 tot de hoeveelheid van een verbinding met de formule 6 binnen een ruim traject gekozen‘worden en 15 om het gewenste produkt van de onderhavige uitvinding in een goede opbrengst te verkrijgen, wordt in het algemeen een grote overmaat van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde bij afwezigheid van een oplosmiddel gebruikt, anderszins wordt bij aanwezigheid van een oplosmiddel de laatstgenoemde in een equimolaire hoeveelheid tot vijf 20 maal de equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot twee maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. Ook kan de opbrengst van het gewenste produkt verhoogd worden door het water, dat in het reactiesysteem wordt gevormd, te verwijderen door toepassing van een dehydrateringsmiddel zoals watervrij 25 calciumchloride, watervrij koper(II)sulfaat, watervrij calciumsulfaat of fosforpentoxide.

De reactietemperatuur is niet specifiek beperkt en kan binnen een ruim traject gekozen worden, in het algemeen kan de reactie worden uitgevoerd in het traject van -20° tot 200°C, bij voorkeur van ongeveer 30 0°C tot ongeveer 150°C.

De reactietijd is afhankelijk van het type grondstoffen en de toegepaste reactieomstandigheden en in het algemeen is de reactie in ongeveer 10 min. tot 20 uren voltooid.

Het reactieschema met fig. 3, waarin Rc een waterstofatoom of 35 een groep met de formule 22 voorstelt, waarin b7, a, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een waterstofatoom, een hydroxyl-groep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkanyloxygroep, een laag-alky-nyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 22 voorstelt, waarin r7, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd 40 zijn, r| een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met · ·« -v n Λ >\ ··* «ƒ 8 * to de formule 22 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R<j een waterstofatoom of een groep met de formule 23 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxy-d 5 groep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetra-hydropyranyloxygroep of een groep met de formule 23 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een laag alkylgroep of een groep met de formule 23 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 10 Re een waterstofatoom of een groep met de formule 24 voorstelt, waarin R®, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxy-groep of een groep met de formule 24 voorstelt, waarin R^, R^, A, 15 B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, r| een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 24 voorstelt, waarin r6, r7, a, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn,

Rf een waterstofatoom of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin r\ r5, R^ j r7} a, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd 20 zijn, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkanyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetra-hydropyranyloxygroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, r5, r6? r?s A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 25 r2 een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 21 voor stelt, waarin R^, R5, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen Rc, R^ en R§ slechts een ervan een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, on- 30 der de symbolen Rj, R^ en R^ slechts een daarvan een u d d groep met de formule 23 voorstelt, waarin waarin R , A, B, en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, onder de symbolen Re, R| en r| slechts een ervan een groep met de formule 24 voorstelt, waarin R^, b7, A, B,m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn en onder de symbolen 35 Rf, R^ en r| slechts een daarvan een groep met de formule 21 voor stelt, waarin R^, R^, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

In het reactieschema met fig. 3 wordt de reactie van een verbinding met de formule 5 met een verbinding met de formule 7 in een ge-40 schikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een katalysator uitgevoerd. Met .Λ

' '· * : v» -V J

* 9 betrekking tot de katalysator zijn voorbeelden van basische verbindingen organische basen, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine en N,N-di»e-thylaniline en anorganische basen bijvoorbeeld natriuaacetaat en ka-liumcarbonaat; en zijn voorbeelden van zure verbindingen sulfonzuren, 5 bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, Lewis-zuren, bijvoorbeeld boortriflu-oride. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, esters zoals methylacetaat en ethyl-acetaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichlooraethaan, chloroform en 1,2-dichloorethaan, ethers zoals diethylether, tetrahydrofuran, 10 dioxaan, monoglyme en diglyme, ketonen zoals aceton en methylethylke-ton, en aprotisch polaire oplosmiddelen zoals N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide en N-methylpyrrolidon.

De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met formule 5 tot de hoeveelheid van de verbinding met formule 7 is in het algemeen 15 ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde.

De hoeveelheid katalysator is niet specifiek beperkt en in het algemeen wordt 1/100 tot 10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 20 1/10 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de katalysator ten opzichte van de verbinding met de formule 5 gebruikt.

De reactietijd wordt in het algemeen uitgevoerd bij -20°C tot 200°C, bij voorkeur bij -20°C tot 100°C en is in het algemeen in 10 min. tot 20 uren voltooid.

25 De reactie van de aldus bereide verbinding met de formule 8 met de verbinding met de formule 9 wordt eveneens in een geschikt oplosmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een katalysator uitgevoerd. Tot voorbeelden van oplosmiddelen behoren alcoholen, zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol en ethyleenglycol, ethers zoals di-30 ethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, monoglyme en diglyme, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloormethaan, chloroform en 1,2-dichloorethaan, aprotische polaire oplosmiddelen zoals N,N-dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide en hexamethylfosforyltriamide, carbonzuren zoals azijnzuur en 35 propionzuur en pyridine. Tot voorbeelden van katalysatoren behoren organische basen zoals pyridine, piperidine, triethylamine, diethylamine en l,5-diazabicyclo[5.4.0]undeceen-5 (DBU); metaalalkanolaten zoals na-triumethanolaat en natriummethanolaat; anorganische basen zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, kaliumcarbonaat en kaliumacetaat; an-40 organische zuren zoals zoutzuur en zwavelzuur, carbonzuren zoals azijn- ' - ->

- -- V

* 10 zuur en propionzuur en Lewis-zuren zoals boortrifluoride.

De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met de formule 8 tot de hoeveelheid van de verbinding met de formule 9 is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimo-5 laire hoeveelheid tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde. De hoeveelheid van de katalysator is soortgelijk aan de hoeveelheid, die gebruikt is bij de reactie van de verbinding met de formule 5 met de verbinding met de formule 7.

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij -20°C tot 200°C, 10 bij voorkeur bij -20°C tot ongeveer 150° C en is in het algemeen in 10 min. tot 50 uren voltooid.

De reactie van de verbinding met de formule 10 met de verbinding met de formule 11 kan doelmatig worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel. Het betrekking tot het oplosmiddel kan elk inert op-15 losmiddel, dat geen nadelig effect heeft, gebruikt worden en tot voorbeelden van oplosmiddelen behoren ketonen, zoals aceton, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, alcoholen zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol en ethyleenglycol, ethers zoals diethylether, te-trahydrofuran, dioxaan, monoglyme en diglyme, aromatische koolwater-20 stoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, esters zoals methylacetaat en ethylacetaat, carbonzuren zoals azijnzuur en propionzuur, organische basen zoals pyrine, aprotische polaire oplosmiddelen zoals N,N-dime-thylformamide, dimethylsulfoxide en hexamethylfosforyltriamide.

De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met de formule 25 10 tot de hoeveelheid van de verbinding met formule 11 is in het alge meen een equimolaire hoeveelheid tot tien maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot twee maal de molaire hoeveelheid.

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij -20°C tot 200°C, 30 bij voorkeur bij 50°C tot ongeveer 150°C en is in het algemeen is de reactie in 10 min. tot 20 uren voltooid onder vorming van een verbinding voorgesteld door de algemene formule la.

De reactie van de verbinding met de formule 8 met de verbinding met de formule 9 kan worden uitgevoerd zonder het tussenprodukt met de 35 formule 10 af te scheiden, derhalve kunnen de verbindingen met de formules 8, 9 en 11 gelijktijdig in een eentrapsreactie worden omgezet onder vorming van het gewenste produkt, voorgesteld door de algemene formule lb.

Het reactieschema met fig.4, waarin R^, R^, R^, R^, R^, 40 R^, A, B, m, η, X en de koolstof-koolstofblnding tussen de plaatsen 3 ·*> — ·<Λ .·?=> Λ

V J ‘D

li en 4 in het carbostyrilskelet zoals hiervoor gedefinieerd zijn» B? een laag-alkylgroep, een laag-alkenylgroep een laag-alkynylgroep of een 2-tetrahydropyranylgroep voorstelt en OTHP een tetrahydropyranyloxy-groep voorstelt.

5 Volgens het reactieschema met fig. 4 kannen onder de verbindingen zoals voorgesteld door de algemene formule 1, verbindingen met een groep met de formule 21 als het symbool R en R* een 2-tetrahydropyra-nyloxygroep (d.w.z. een verbinding voorgesteld door de algemene formule lb), gehydrolyseerd «orden onder vorming van de overeenkomstige verbin-10 ding (d.w.z. een verbinding voorgesteld door de algemene formule lc), waarin R*· een hydroxylgroep is, voorts door reactie van een verbinding met de formule lc met een verbinding met de formule 12 onder vorming van de overeenkomstige verbinding (d.w.z. een verbinding voorgesteld door de algemene formule ld), waarin R* een laag-alkoxygroep, 15 een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep of een 2-tetrahydro-pyranyloxygroep voorstelt.

De hydrolyse van een verbinding met de formule lb kan «orden uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel met een zuur. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn water, een alcohol met 20 een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, een ether zoals dioxaan of tetrahydrofuran, een keton zoals aceton, azijnzuur of een gemengd oplosmiddel van deze oplosmiddelen. Voorbeelden van zuren zijn een anorganisch zuur zoals zoutzuur of zwavelzuur, p-tolueensulfonzuur, pyridine p-tolueensulfonaat, een carbonzuur zoals 25 azijnzuur of propionzuur.

De verhouding van de hoeveelheid van het zuur is ten minste een equimolaire hoeveelheid, in het algemeen kan een grote overmaat gebruikt worden ten opzichte van de hoeveelheid van een verbinding met de formule lb. De reactietemperatuur is in het algemeen -20 tot 200°C, bij 30 voorkeur -20 tot 50°G en de reactie is in het algemeen in 0,5 tot 5 uren voltooid.

De reactie van een aldus verkregen verbinding met de formule lc met de verbinding met de formule 12 kan onder de omstandigheden van een gebruikelijke alkyleringsreactie worden uitgevoerd, bijvoorbeeld wordt 35 de reactie uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding. Voorbeelden van dergelijke basische verbinding zijn een alkalimetaal, zoals natriummetaal of kaliummetaal, een hydroxide, een carbonaat, een waterstofcarbonaat of een alkanolaat van het alkalimetaal, een aromatisch amine zoals pyridine of piperidine, een organische basische ver-40 binding zoals triethylamine of l,8-diazabicycloundeceen-7. De reactie - ~ λ j* . 0 ü 12 kan doelmatig in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Voorbeeld van oplosmiddelen zijn water, een alcohol met een klein aantal koolstof atomen zoals methanol, ethanol, isopropanol of n-butanol, een keton zoals aceton of methylethylketon, een gehalogeneerde koolwaterstof zo-5 als chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een protisch polair oplosmiddel zoals N,N-dimethylformamide of dimethylsulfoxide.

De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de formule 1c tot de hoeveelheid van een verbinding met formule 12 is ten minste 10 een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde. De reactietemperatuur is in het algemeen -20°C tot 200°C, bij voorkeur ongeveer 0 tot 100°C en de reactie is in het algemeen in 10 min. tot 50 uren voltooid.

15 Onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1, kun nen die met een groep met de formule 21 als het symbool R^ en ook R^ een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep of een 2-tetrahydropyranyloxygroep eveneens worden omgezet tot de overeenkomstige verbinding, waarin R* een 2-tetrahy-20 dropyranyloxygroep is volgens een methode, die soortgelijk is aan de methode zoals hiervoor beschreven in het reactieschema met fig. 4.

In het reactieschema met fig. 1 kan een verbinding met de formule 3, die als uitgangsprodukt wordt gebruikt, waarin n 0 is, gemakkelijk bereid worden volgens een werkwijze zoals aangegeven in het volgende 25 reactieschema met fig. 5, waarin R^, R^, R^, R®, A, m en X zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reactie van een verbinding met de formule 9 met een verbinding met de formule 13 kan worden uitgevoerd onder reactieomstandigheden, die soortgelijk zijn aan die, die zijn toegepast bij de reactie van een 30 verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule 9 in het reactieschema met fig. 3.

De reactie van een verbinding met de formule 14 met een verbinding met de formule 11 kan onder reactieomstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van een verbin-35 ding met de formule 10 met een verbinding met de formule 11 bij het hiervoor vermelde reactieschema met fig. 3.

De reactie van de verbindingen met de formules 9, 13 en 11 kan worden uitgevoerd zonder het tussenprodukt met de formule 14 af te scheiden, derhalve kunnen de verbindingen met de formules 9, 13 en 11 40 gelijktijdig in een eentrapsreactie worden omgezet ondèr vorming van Q ~ · \*r V '< 13 het gewenste produkt, voorgesteld door de algemene formule 3a.

Onder de carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1, kunnen de verbindingen met een laag-alkyleengroep, die een hydroxy1- groep als substituent kan bevatten, bereid worden volgens een werkwij- 5 ze, zoals aangegeven door het reactiescheraa met fig. 6, waarin Ra, R^, r|, R^, R^j r5, m en X en de koolstof-koolstof- binding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet zoals hier-* boven gedefinieerd zijn, Rg een waterstofatoom of een groep met de formule 25 voorstelt, waarin R^, R^, R?, R^ en m zoals hiervoor 10 gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep,

S

een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxy-groep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 25 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^ en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, r2 een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep 15 met de formule 25 voorstelt, waarin R^, R*, R^, en m zoals boven gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom of een groep met de formule 26 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^ en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R^ een laag-alkanoylgroep voorstelt, R* een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-20 alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 26 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^ en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 26 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^ en m, zoals hiervoor gedefi-25 nieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen Rg, r| en Rg slechts een ervan een groep met de formule 25 dient te zijn, waarin R^, R^, R^ en n, zoals hiervoor gedefinieerd zijn en voorts onder de symbolen R^, R^ en R^ slechts een daarvan een groep met de formule 26 dient te zijn, waarin waarin R^, R^, 30 R^, r6} r9 en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reactie van een verbinding met de formule 6 met een epihalo-geenhydrine met de formule 15 kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel en bij aanwezigheid van een basische verbinding worden uitgevoerd.

35 Met betrekking tot de bij deze reactie gebruikte basische verbin ding kunnen anorganische basische verbindingen zoals kaliumhydroxide, natriumhydroxide, kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, natriummethano-laat, natriumethanolaat, natriumhydride, natriummetaal, kaliummetaal en natriumamide en organische basische verbindingen zoals piperidine, py-40 ridine en triethylamine als voorbeeld vermeld worden.

^ Λ 'f*

^ ^ V *J <tJ

14

Met betrekking tot het voor deze reactie gebruikte oplosmiddel, kunnen alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol en isopropanol, ethers zoals diethylether, dioxaan en diethy-leenglycoldimethylether, ketonen zoals aceton en methylethylketon, aro-5 matische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, water, di-methylformamide, dimethylsulfoxide en hexamethylfosforyltriamide en mengsels daarvan ans voorbeeld vermeld worden.

De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 100°C en is in 10 10 min. tot 30 uren voltooid.

De reactie van de verbinding met de formule 16 met de verbinding met de formule 2 kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een inert oplosmiddel bij kamertemperatuur tot 100eC, bij voorkeur bij 60°C tot 120°C worden uitgevoerd, en is in enkele uren tot 24 uren voltooid.

15 Met betrekking tot het bij de reactie gebruikte oplosmiddel, kan elk oplosmiddel, dat geen nadelig effect op de reactie geeft, gebruikt worden, bijvoorbeeld kunnen ook esters, aromatische koolwaterstoffen, lage alcoholen en aprotische polaire oplosmiddelen zoals dimethylforma-mide, dimethylsulfoxide en hexamethylfosfortriamide zoals gebruikt bij 20 de reactie van de verbinding met de formule 6 met de verbinding met de' formule 8 gebruikt worden.

De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met de formule 15 tot de hoeveelheid van de verbinding met formule 6 is in het algemeen een equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur 5 25 tot 10 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde.

De acylering van een verbinding met de formule le kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een acyleringsmiddel zoals een laag-alkaanzuur, bijvoorbeeld azijnzuur of propionzuur, een laag-alkaanzuur-30 anhydride, bijvoorbeeld azijnzuuranhydride, een laag-alkaanzuurhaloge-nide, bijvoorbeeld acetylchloride of propionylbromide. In het geval van toepassing van een zuuranhydride of een zuurhalogenide als acyleringsmiddel, wordt de acyleringsreactie uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding. Tot voorbeelden van basische verbindingen, die bij 35 deze acyleringsreactie kunnen worden gebruikt, behoren alkalimetalen zoals natriummetaal en kaliummetaal, hydroxiden, carbonaten en water-stofcarbonaten van deze alkalimetalen en aromatische amineverbindingen zoals pyridine en piperidine. De acyleringsreactie kan hetzij bij afwezigheid hetzij bij aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd 40 en in het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij aanwezigheid van een λ " .-¾ Λ i ' -

'' V-' V ^ "J

15 geschikt oplosmiddel· Voorbeeld van oplosmiddelen zijn ketonen zoals aceton of methylethylketon, ethers zoals diethylether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen of xyleen, water of pyridine.

5 Het acyleringsmiddel wordt in ten minste een equimolaire hoeveel heid met betrekking tot het uitgangsprodukt gebruikt en in het algemeen wordt een equimolaire hoeveelheid tot grote overmaat van het acyleringsmiddel ten opzichte van het uitgangsprodukt gebruikt. De reactie verloopt bij 0 tot 150°C en kan in het algemeen bij 0 tot 80°C worden 10 uitgevoerd. De reactie is in ongeveer 0,5 tot 20 uren voltooid.

In het geval van toepassing van een laag-alkaanzuur als acyleringsmiddel, kan de acyleringsreactie doelmatig worden uitgevoerd door toevoeging van een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur of zoutzuur of een sulfonzuur zoals p-tolueensulfonzuur, benzeensulfbnzuur of methaan-15 sulfonzuur als dehydrateringsmiddel in het reactiesysteem en om de reactietemperatuur bij voorkeur op 50 tot 120®C te houden.

Reactieschema met fig. 7, waarin R^, R^, R^, R®, R^, B, m en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbo-styrilskelet zoals hierboven gedefinieerd zijn, Rj een waterstofatoom 20 of een groep met de formule -0-A-C00H voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, R^ een waterstofatoom, een hydroxy1-groep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alky-nyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule -0-A-C00H voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, 25 r| een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule -0-A-C0OH voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is,

Rj een waterstofatoom, of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, B en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 30 R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxy- groep, een laag-alkanyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin r3, r\ b.6^ r7^ m zoais hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de 1 35 formule 27 voorstelt, waarin R^, R^, R-*, R^, R^, A, B en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen R^, R* en R| slechts een ervan een groep met de formule -O-A-COOH voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, voorts onder de symbolen Rj, R^ en R^ slechts een 40 daarvan een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R^, R^, R^, "* Λ «— ** 'X Λ : . ' ί Λ V » 16 r6, R?, A, B en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reactie, zoals voorgesteld in het reactieschema met fig. 7, is een werkwijze voor de omzetting van een carboxyalkoxycarbostyrilderi-vaat met de formule 17 met een amine met de formule 18 volgens een ge-5 bruikelijke vormingsreactie van de amidebinding. Bij de onderhavige uitvinding kan elke carboxyalkoxycarbostyrilverbinding, waarin de car-boxylgroep geactiveerd is, gebruikt worden in plaats van een verbinding voorgesteld door de algemene formule 17.

Bij de uitvoering van de vormingsreactie van de amidebinding kun-10 nen de gebruikelijke reactieomstandigheden voor de vorming van de amidebinding gemakkelijk worden toegepast. Bijvoorbeeld (a) een gemengde zuuranhydridemethode: waarbij een carbonzuur met de formule 17 wordt omgezet tot een alkylhalogeencarbonzuur onder vorming van het overeenkomstige gemengde zuuranhydride, waarna een amine met de formule 18 15 daarmee wordt omgezet; (b) de geactiveerde estermethode: waarbij een carbonzuur met de formule 17 wordt omgezet tot de overeenkomstige geactiveerde ester, bijvoorbeeld de p-nitrofenylester, N-hydroxysuccinimi-deëster of 1-hydroxybenzotriazoester, waarna een amine met de formule 18 daarmee wordt omgezet; (c) dehydro-condensatiemethode: waarbij een 20 carbonzuur met de formule 17 wordt omgezet met een amine met de formule 18 bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel volgens een dehydro-condensatiemethode; (d) andere methoden: bijvoorbeeld een methode, waarbij een carbonzuur met de formule 17 wordt omgezet met een dehydrateringsmiddel, zoals azijnzuuranhydride, onder vorming van een carbon-25 zuuranhydride, waarna een amine met de formule 18 met dit carbonzuuran-hydride wordt omgezet; een methode, waarbij een ester bereid door reactie van een carbonzuur met de formule 17 met een alcohol met een klein aantal koolstofatomen, wordt omgezet met een amine met de formule 18 bij een hoge temperatuur onder een hoge druk en een methode, waarbij 30 een carbonzuurhalogenide d.w.z. met een zuurhalogenide van een carbon— zuur met de formule 17 wordt omgezet met een amine met de formule 18. Onder deze werkwijzen verdienen (a) de gemengde zuuranhydridenmethode en (c) de dehydro-condensatiemethode de voorkeur.

Voorbeelden van alkylhalogeencarbonzuren, die bij de gemengde 35 zuuranhydridemethoden gebruikt worden, zijn methylchloorformiaat, me-thylbroomformiaat, ethylchloorformiaat, ethylbroomformiaat of isobutyl-chloorformiaat. Het gemengde zuuranhydride kan in het algemeen bereid worden volgens de Schotten-Baumann reactie en het gemengde zuuranhydride wordt met een amine met de formule 18 omgezet zonder uit het reac-40 tiesysteem te worden afgescheiden onder vorming van een verbinding van " ' ''' " --. Λ fl, ; ·' , “·?*

·' ~ ^ U

17 de onderhavige uitvinding. De Schotten-Baumann reactie wordt bij aanwezigheid van een basische verbinding uitgevoerd. Als basische verbinding bij deze reactie» kan elke verbinding, die gewoonlijk bij de Schotten-Baumann reactie wordt gebruikt, gebruikt worden, bijvoorbeeld‘een orga-5 nische basische verbinding zoals triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undeceen-5 (DBU) of 1,4-diazabicyclo-[2,2,2]octaan (DABCO); een anorganische basische verbinding zal kalium-carbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of natriumwater-10 stofcarbonaat.

Deze reactie wordt uitgevoerd bij -20 tot 100eC, bij voorkeur bij 0 tot 50°C en de reactietijd is 5 min. tot 10 uren, bij voorkeur 5 min. tot 2 uren. Vervolgens wordt de reactie van het aldus verkregen gemengde zuuranhydride met een amine met de formule 18 uitgevoerd bij -20 tot 15 150°C, bij voorkeur bij 10 tot 50°C, en de reactietijd is 5 min. tot 10 uren, bij voorkeur 5 min. tot 5 uren.

De gemengde zuuranhydridemethode wordt in het algemeen in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Met betrekking tot het bij deze reactie gebruikte oplosmiddel, kan elk oplosmiddel, dat gewoonlijk bij de ge-20 mengde zuuranhydridemethode gebruikt wordt, eveneens gebruikt worden, bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals diethylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylacetaat of 25 een aprotisch polair oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, dimethyl-sulfoxide of hexamethylfosforyltriamide.

De verhouding van de hoeveelheden van een carbonzuur met de formule 17, een alkylhalogeencarbonzuur en een amine met de formule 18 is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid van elk van het al-30 kylhalogeencarbonzuur en het amine met de formule 18 met betrekking tot de hoeveelheid van een carbonzuur met de formule 17, bijvoorbeeld worden 1 tot 1,5 maal de molaire hoeveelheden van elk van het alkylhalogeencarbonzuur en het amine met de formule 18 gebruikt ten opzichte van de hoeveelheid van het carbonzuur met de formule 17.

35 Met betrekking tot het bij de dehydrocondensatiemethode gebruikte dehydrateringsmiddel is er geen specifieke beperking en elk dehydrate-ringsmiddel kan worden gebruikt, in het bijzonder N,N-dicyclohexylcar-bodiimide (DCC), DCC-N-hydroxysuccinimide (HOSU), DCC-N-hydroxybenzo-triazool (HOBT), DCC-N-hydroxy-5-norbomeen-2,3-dicarboxyimide (Η0ΝΒ), 40 difenylfosforylamide (DPPA) of diethylfosforylcyanidaat (DEPC).

~ <\ A A

.-.-30 18

Soortgelijk aan de reactie van het gemengde zuuranhydride met een amine met de formule 18, kan deze reactie eveneens worden uitgevoerd in een oplosmiddel bij aanwezigheid van het bovenvermelde dehydraterings-middel bij -20 tot 200°C, bij voorkeur bij 0 tot 150°C, gedurende onge-5 veer in het algemeen 5 min. tot 20 uren. De verhouding van de hoeveelheid van een carbonzuur met de formule 17 tot de hoeveelheid van een amine met de formule 18 is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur wordt 1 tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van het amine met de formule 18 met betrekking tot de hoeveelheid van 10 het carbonzuur met de formule 17 gebruikt. De verhouding van de hoeveelheid van het dehydrateringsmiddel is niet specifiek beperkt en in het algemeen kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van het dehydrateringsmiddel met betrekking tot de hoeveelheid van het carbon-15 zuur gebruikt worden.

De aminen met de formule 18, die als uitgangsprodukten gebruikt worden bij het hiervoor vermelde reactieschema met fig. 7, omvatten nieuwe verbindingen, die bereid kunnen worden volgens een werkwijze, zoals aangegeven in het volgende reactieschema met fig. 8, waarin Rp, 20 bA, r5j r7^ X en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

De reactie van een verbinding met de formule 3a met een verbinding met de formule 19 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan de omstandigheden die zijn toegepast bij de bereiding van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de for-25 mule 3 in het hiervoor vermelde reactieschema met fig. 1.

In het hiervoor vermelde reactieschema met fig. 1 kan de verbinding met de formule 3, gebruikt als uitgangsprodukt, waarin η 1 is, bereid worden volgens een werkwijze, zoals aangegeven in het reactieschema met fig. 9, waarin R^, R^, R^, R^, R^, X, A, B en m zoals 30 hiervoor gedefinieerd zijn.

De reactie van een verbinding met de formule 18 met een verbinding met de formule 20 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan de omstandigheden die zijn toegepast bij de vor-mingsreactie van de amideverbinding bij het reactieschema volgens fig.

35 7.

Onder de carbostyrilderivaten voorgesteld door de algemene formule 1, kunnen de verbindingen met een laag-alkyleengroep, die een laag-al-kanoyloxygroep kan bevatten, als het symbool A bereid worden door acy-lering van een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 40 1, waarin het symbool A een laag-alkyleengroep is, die een hydroxyl- ' ' “ -- Λ ·* f-s - - V ^ 4 19 groep als substituent kan bevatten. Deze acyleringsreactie kan worden uitgevoerd onder omstandigheden» die zijn toegepast bij de acyleringsreactie van een verbinding met de formule lf bij het reactieschema volgens fig. 6.

5 Onder de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1, kun nen de verbindingen met een basische groep, gemakkelijk worden omgezet tot de overeenkomstige zouten door met farmaceutisch aanvaardbare zuren te behandelen. Tot voorbeelden van dergelijke zuren behoren organische zuren zoals zwavelzuur, salpeterzuur, waterstofchloride en waterstof-10 bromide.

Een aldus bereide verbinding van de onderhavige uitvinding kan gemakkelijk volgens gebruikelijke afscheidingsmethoden, zoals precipita-tie, extractie, herkristallisatie, kolomchromatografie en preparatieve dunne-laag-chromatografie afgescheiden en gezuiverd worden.

15 Verbindingen van de onderhavige uitvinding voorgesteld door de al gemene formule omvatten ook de optische isomeren ervan.

De verbinding van de onderhavige uitvinding, voorgesteld door de algemene formule, kan afzonderlijk of tezamen met gebruikelijke farmaceutisch verdraagzame dragers aan dieren zowel als aan de mens worden 20 toegediend. Er is geen bijzondere beperking met betrekking tot de toe te dienen eenheidsvormen, derhalve kan de verbinding van de onderhavige uitvinding, voorgesteld door de algemene formule 1, in elke gewenste toe te dienen eenheidsvorm gebruikt worden. Tot geschikte toe te dienen eenheidsvormen behoren orale toedieningsvormen zoals tabletten, granu-25 les en oplossingen en parenterale toe te dienen eenheidsvormen zoals injecties.

De dosering van de verbinding voorgesteld door de algemene formule 1 als het toe te dienen werkzame bestanddeel is niet aan een of andere bijzondere beperking onderworpen en kan uit een ruim traject gekozen 30 worden. Het het doel de gewenste farmacologische effecten te bereiken, wordt aanbevolen de doseringsvorm te kiezen uit het traject van 0,06 tot 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag. Eveneens wordt gesuggereerd 1 tot 500 mg van de verbinding van de onderhavige uitvinding als het werkzame bestanddeel in elk van de gewenste toe te dienen eenheidsvor-35 men aanwezig te doen zijn.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen gevormd worden tot de gewenste perorale preparaatvorm, zoals tabletten, capsules en oplossingen, door toepassing van de gebruikelijke methoden. Met het doel de samenstelling tot de tabletvorm te vormen, wordt de verbinding 40 van de onderhavige uitvinding gemengd met een farmaceutisch verdraag- -¾ -¾ ,Λ 20 baar versnijdingsmiddel zoals gelatine, zetmeel, lactose, magnesiumstear aat, talkpoeder en Arabische gom. Capsules kunnen vervaardigd worden door een verbinding van de onderhavige uitvinding te mengen met inerte farmaceutisch verdraagbare vulstoffen of verdunningsmiddelen en het 5 verkregen mengsel in stijve gelatinecapsules of zachte capsules af te vullen. Siropen of elixers kunnen bereid worden door een verbinding van de onderhavige uitvinding met een zoetstof zoals sucrose, antiseptics zoals methyl- of propylparaben, kleurstoffen, kruiderijen en/of andere geschikte toevoegsels te mengen. Parenterale preparaten kunnen eveneens 10 bereid worden volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding opgelost in een gesteriliseerde vloeibare drager. Als drager, die de voorkeur verdient, kan water of een zoutoplossing worden gebruikt. Vloeibare preparaten met de gewenste transparantheid, stabiliteit en aanpasbaarheid voor parenteraal gebruik 15 kunnen bereid worden door ongeveer 1 tot 500 mg van het werkzame bestanddeel op te lossen in een oplossing van polyethyleenglycol met een molecuulgewicht van 200 tot 5000, dat zowel in water als organische oplosmiddelen oplosbaar is. Desgewenst kunnen vloeibare preparaten een glijmiddel bevatten, zoals natriumcarboxymethylcellulose, methylcellu-20 lose, polyvinylpyrrolidon en polyvinylalcohol. Deze vloeibare preparaten kunnen tevens een bactericide en een fungicide bevatten, zoals ben-zylalcohol, fenol en thimerosal en indien noodzakelijk een isotoon middel, zoals sucrose of natriumchloride, een locaal anestheticum, een stabilisator en bufferoplossingen. Voor een extra waarborg voor de sta-25 biliteit, kunnen de parenterale samenstellingen na het vullen en dehy-drateren volgens een bekende lyofiliseringstechniek, bevroren worden. Het gelyofiliseerd poeder van de parenterale samenstelling kan juist voorafgaande aan het gebruik opnieuw tot een normale gebruiksvorm gemaakt worden.

30 Vervaardiging van tabletten-1 1000 Tabletten voor peroraal gebruik, die elk 5 mg 5-|2-[2,6-dime-thyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] -ethoxy|carbostyri1 bevatten, worden uit de volgende bestanddelen vervaardigd.

· ν -Λ ^ /· , * Λ · *- ·- ·' ·>

«I

21 bestanddeel gewicht (g) 5- ^2-[ 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-5 3-carboxy]ethoxy^carbostyril 5 lactose (Japanse farmacopee) 50 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 25 kristallijne cellulose (Japanse farmacopee) 25 methylcellulose (Japanse farmacopee) 1,5 10 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

Het 5-^2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitro fenyl)-1,4-di-hydropyridine-3-carboxy]ethoxyjcarbostyril, lactose, maïszetmeel en kristallijne cellulose worden goed gemengd en het mengsel wordt toege-15 voegd aan een 5%*s oplossing van methylcellulose in water en vervolgens gegranuleerd. De verkregen granules worden door een zeef van 200 mesh gedrukt en vervolgens zorgvuldig gedroogd. De gedroogde granules worden met magnesiumstearaat gemengd, door een zeef van 200 mesh gedrukt en vervolgens tot tabletvorm gecomprimeerd.

20 Vervaardiging van tabletten-2 1000 Tabletten voor peroraal gebruik, die elk 5 mg 6-|3-[2,6-di-methyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-2-hydroxypropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril bevatten, worden uit de volgende bestanddelen vervaardigd, volgens een methode, soortgelijk 25 aan die beschreven bij de hiervoor vermelde vervaardiging van tablet-ten-1.

bestanddeel gewicht (g) 6-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-30 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]2-hydr3xypropoxyj- 3,4-dihydrocarbostyril 5 lactose (Japanse farmacopee) 50 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 25 35 kristallijne cellulose (Japanse farmacopee) 25 methylcellulose (Japanse farmacopee) 1,5 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

Vervaardiging van tabletten-3 40 1000 Tabletten voor peroraal gebruik, die elk 5 mg N-{2-[l,4-dihy- ; J 0 22 dro-2,6-dime thyl-5-methoxycarbony 1-4-( 3-nitrof enyl) -1,4-pyridine-3-car-boxy] ethyl|N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide worden uit de volgende bestanddelen vervaardigd, volgens een methode, die soortgelijk is aan die beschreven bij de hiervoor vermelde vervaardiging van ta-5 bletten-1.

bestanddeel gewicht (g) N-12-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]ethylj-N-cyclo-10 hexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide 5 lactose (Japanse farmacopee) 50 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 25 kristallijne cellulose (Japanse farmacopee) 25 methylcellulose (Japanse farmacopee) 1,5 15 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

Vervaardiging van capsules-1 1000 Capsules van stijve gelatinecapsules uit twee delen voor peroraal gebruik, die elk 10 mg 6-(2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-20 (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]ethoxy]carbostyril worden onder toepassing van de volgende bestanddelen gevuld.

bestanddeel gewicht (g) 6-(2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-25 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]ethoxyJcarbostyril 10 lactose (Japanse farmacopee) 80 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 30 talkpoeder (Japanse farmacopee) 5 30 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

De bovengenoemde bestanddelen worden fijngemalen, vervolgens voldoende geroerd en gemengd tot een gelijkmatig mengsel en daarna afgevuld in gelatinecapsules van een afmeting, die geschikt is voor perora-35 le toediening.

Vervaardiging van capsules-2 1000 Capsules van uit twee stukken bestaande stijve gelatinecapsules voor peroraal gebruik, die elk 10 mg 5-i3-[2,6-dimethyl-5-methoxy-carbonyl-4-(3-nitrofen yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]propoxy| -8-40 propoxy-3,4-dihydrocarbostyril bevatten worden onder toepassing van de >Λ 23 volgende bestanddelen gevuld.

bestanddeel gewicht (g) 5- {3-[ 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-5 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]propoxy^-8-propoxy-3,4- dihydrocarbostyril 10 lactose (Japanse farmacopee) 30 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 30 10 talkpoeder (Japanse farmacopee) 5 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

De bovengenoemde bestanddelen worden fijngemalen, vervolgens voldoende geroerd en gemengd tot een gelijkmatig mengsel en daarna afge-15 vuld in gelatinecapsules van een afmeting, die geschikt is voor perora-le toediening.

Vervaardiging van capsules-3 1000 Capsules van uit twee stukken bestaande stijve gelatinecapsules voor peroraal gebruik, die elk 10 mg 6-[3-[2,6-dimethyl-5-methoxy-20 carbony1-4-(3-nitro fenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-2-acetoxypro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril bevatten, worden onder toepassing van de volgende bestanddelen gevuld volgens een methode, die soortgelijk is aan die beschreven bij de vervaardiging van capsules-1.

25 bestanddeel gewicht (g) 6-(3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-2-acetoxy-propoxy ^-3,4- dihydrocarbostyril 10 30 lactose (Japanse farmacopee) 80 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 30 talkpoeder (Japanse farmacopee) 5 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1 35 Vervaardiging van capsules-4 1000 Capsules van uit twee stukken bestaande stijve gelatinecapsules voor peroraal gebruik, die elk 10 mg 6-^4-[2,6-dimethyl-5-methoxy-carbonyl-4-(2-methylthiofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-2-aceto-xyjbutoxy-3,4-dihydrocarbostyril bevatten, worden onder toepassing van 40 de volgende bestanddelen, volgens een methode, soortgelijk aan die be- r · - ^

'·' - - V

24 schreven voor de vervaardiging van capsules-1, gevuld.

bestanddeel gewicht (g) 6-^4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-5 4-(2-methylthiofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3- carboxy]-butoxy^-3,4-dihydrocarbostyril 10 lactose (Japanse farmacopee) 80 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 30 talkpoeder (Japanse farmacopee) 5 10 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

Vervaardiging van capsules-5 1000 capsules van uit twee stukken bestaande stijve gelatinecapsu-les voor peroraal gebruik, die elk 10 mg N-^2-[2,6-dimethyl-5-methoxy-15 carbony 1-4-( 2-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxy] ethylj -N-cy-clohexy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide, bevatten, worden onder toepassing van de volgende bestanddelen, volgens een methode, soortgelijk aan die beschreven bij de vervaardiging van capsules-1, gevuld.

20 bestanddeel gewicht (g) N-^2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4- (2-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]-ethyl^- N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide 10 lactose (Japanse farmacopee) 80 25 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 30 talkpoeder (Japanse farmacopee) 5 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1

Vervaardiging van capsules-6 30 1000 Capsules van uit twee stukken bestaande stijve gelatinecapsu- les voor peroraal gebruik, die elk 10 mg N-[2-(l,4-dihydro-2,6-dime-thyl-5-methoxycarbonyl-4-fenylpyrldine-3-carboxy)ethyl]-N-cyclohexyl- 4-(6-carbostyriloxy)butyramide bevatten, worden onder toepassing van de volgende bestanddelen, volgens een methode, soortgelijk aan die be-35 schreven bij de vervaardiging van capsules-1, gevuld.

' ' ^ Λ , Λ J - y ' J \t « 25 bestanddeel gewicht (g) N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4- fenylpyridine-3-carbory)-ethyl]- 5 N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide 10 lactose (Japanse farmacopee) 80 maïszetmeel (Japanse farmacopee) 30 talkpoeder (Japanse farmacopee) 5 magnesiumstearaat (Japanse farmacopee) 1 10

Bereiding van injectievloeistoffen-1

Een steriele water bevattende oplossing, die geschikt is voor pa-renteraal gebruik, wordt uit de volgende bestanddelen bereid.

15 bestanddeel gewicht (g) 5- ^3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]- propoxy^-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril 1 polyethyleenglycol 20 (molecuulgewicht: 4000) (Japanse farmacopee) 0,9 natriumchloride (Japanse farmacopee) 0,9 polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat (Japanse farmacopee) 0,4 natriummetabisulfiet 0,1 methyl p-hydroxybenzoaat (Japanse farmacopee) 0,18 25 propyl p-hydroxybenzoaat (Japanse farmacopee) 0,02 gedestilleerd water voor injectie 100 (ml)

Een mengsel van methyl p-hydroxybenzoaat, propyl p-hydroxybenzo-aat, natriummetabisulfiet en natriumchloride wordt onder roeren bij 30 80°C in ongeveer de halve hoeveelheid gedestilleerd water opgelost. De verkregen oplossing wordt tot 40°C gekoeld en vervolgens worden 5- |3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyri-dine-3-carboxy]propoxy}-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbltanmonoöleaat in die volgorde in de op- 35 lossing opgelost. Deze oplossing wordt verder met water gemengd tot het eindvolume voor injectie en daarna door steriele filtratie met geschikt filtreerpapier gesteriliseerd.

Bereiding van injectievloeistoffen 2

Een sterile water bevattende oplossing, die geschikt is voor pa-40 renteraal gebruik, wordt uit de volgende bestanddelen bereid.

O Λ ~ - ** Λ * „ V w 26 bestanddeel gewicht (g) 6~ {4-[ 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(2-trifluormethylfenyl)-l,4-dihydropyridine-5 3-carboxy]-butoxy\-carbostyril 1 polyethyleenglycol (molecuulgewlcht: 4000) (Japanse farmacopee) 0,9 natriumchlorlde (Japanse farmacopee) 0,9 polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat (Japanse farmacopee) 0,4 10 natriummetabisulfiet 0,1 methyl p-hydroxybenzoaat (Japanse farmacopee) 0,18 propyl p-hydroxybenzoaat (Japanse farmacopee) 0,02 gedestilleerd water voor injectie 100 (ml) 15 Het injectiepreparaat werd volgens een methode, soortgelijk aan die beschreven bij de bereiding van injectievloeistoffen-1, bereid. Bereiding van injectievloeistoffen-3

Een steriele water bevattende oplossing, die voor parenteraal gebruik is, wordt uit de volgende bestanddelen bereid volgens een metho-20 de, die soortgelijk is aan die beschreven bij de bereiding van injec tievloeistoffen-1 .

bestanddeel gewicht (g) N—f2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-25 4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]ethyl|-N- cyclohexyl-4-(3,4-dihydrócarbostyril-6-yl)-oxybutylamide 1 polyethyleenglycol (molecuulgewlcht: 4000) (Japanse farmacopee) 0,3 30 natriumchloride (Japanse farmacopee) 0,9 polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat (Japanse farmacopee) 0,4 natriummetabisulfiet 0,1 methyl p-hydroxybenzoaat (Japanse farmacopee) 0,18 propyl p-hydroxybenzoaat (Japanse farmacopee) 0,02 35 gedestilleerd water voor injectie 100 (ml)

Pharmacologische proeven

De resultaten van de farmacologische proeven met verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn hierna vermeld.

40 Bij de farmacologische proeven werden de volgende verbindingen on- 27 derzocht: 1. 5-^3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}-8-propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril 5 2. 5-f2—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 3. 6-f2-[2,6-dimethyl-5-methoxyearbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]- 10 ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 4. 5-{3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-earboxy]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 5. 6-f 3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- * 15 (3-nitrofenyl)-1,4-dfhydropyridine-3-carboxy]- propoxy(-3,4-dihydrocarbostyril 6. 7-f3—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 20 7. 5-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril 8. 6-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]- 25 propoxy}carbostyril 9. 8- {3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 10. 6-f2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 30 (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]- ethoxyjcarbostyril 11. 5-{3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}-8-propoxy-3,4-dihydrocarbostyril 35 12. 5-(3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}-8-(2-propynyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril 13. 8-f 2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]- 40 ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyril - ·. * Λ v 28 14. 7-^2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-ethoxy)-3,4-dihydrocarbos tyril 15. 6-^4-[ 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 5 (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]- butoxy)carbostyril 16. 6-)4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 10 17. 5-|4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxyj-3,4-dihydrocarbostyril 18. 5-f4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-15 butoxyjcarbostyril 19. 5-f4—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxyj-8-allyl-3,4-dihydrocarbostyril 20. 6-^2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 20 (2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]- ethoxy)c arbo s tyr il 21. 6-f2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 25 22. 5-{3—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy)carbo s tyril 23. 6- [3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-30 2-acetoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 24. 6—f4—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]-butoxy)carbostyril 25. 6-{4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 35 (2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 26. 6-I4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylthiofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 40 27. 6-f4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- r\ ” - ·- λ V*. . y 29 (2-chloorfenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]— butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 28. 6-(4-(2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxy)butoxy]-5 3,4-dihydrocarbostyril 29. 6- f4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-methylfenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy)]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 30. 6-f4-[2,6 -d imethy1-5-methoxycarbony1-4- 10 (2-methoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxy]butoxy }-3,4-dihydrocarbostyril 31. N—^2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbony1- 4-(3-nitrofenyl)pyridine-3-carboxy]-ethyl^-N-cycl3hexyl-4-( 6-carbos tyriloxy) butyramide 15 32. N-f2-[l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(2-nitrofenyl)pyridine-3-carboxy]-ethyl}-N-cyclohexyl-4-(3,4-dihydro-6-carbostyriloxy)-butyramide 33. N-^2-[l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 20 4-(3-nitrofenyl)pyridine-3-carboxy]ethyl}-N- cyclohexyl-4-(5-earbostyriloxy)butyramide 34. N-j2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(2-nitrofenyl)pyridine-3-carboxy]-ethyl}-N-cyclohêxy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide 25 35. N-[2-(l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-fenylpyridine-3-carboxy)ethyl]-N-cyclohexyl- 4-(6-carbo styriloxy)butyramide 36. N-[2-(1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-fenylpyridine-3-carboxy)ethyl]-N-ethyl- 30 4-(6-carbostyriloxy)butyramide 37. 4-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}carbostyril 38. 4-methy1-6- 3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 35 (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]- propoxy carbostyril 39. 6-^3-(2,6-diraethyl-5-methoxycarbony1-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]- 2-hydroxypropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 40 40. 6-|4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- r*. — ·· - ·.

vv’ v-i 30 (3,4-dimethoxyfenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxyj-3,4-dihydrocarbostyril 41. 6-f4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,4-dihydropyridine-3-5 carboxy]butoxyj 3,4-dihydrocarbostyril 42. 6- (4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2,4-dichloorfenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxyj-3,4-dihydrocarbostyril 43. 6-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 10 (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]- 2-acetoxypropoxy^carbostyril 44. 6—[3—(2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxy)propoxy]-carbostyril 15

Farmacologische proef-1

Het remmingseffect op de bloedplaatsjesaggregatie werd gemeten onder toepassing van een Platelet Aggregation Tracer Model PAT-6M (vervaardigd door Nikoh Bio-Science Co., Ltd.) volgens de methode van Kimu-20 ra, c.s. [IGAKU-NO-AYUMI (Progress in Medicine), 114, (1980) nr. 9, 718-727 en Nature 927-929 (1962).

Het bloedmonster, dat voor deze proef werd gebruikt, was een 1:9 (R) volumemengsel van ”3,8%’s CITRATE"v 1 (een handelsmerk van 3,8% natriumnitraat bereid door Green Cross Corp.) en totaal bloed, verza-25 meld van konijnen. Dit monster werd aan een centrifugale scheiding bij 1000 omw./min. 200 x G) gedurende 10 min. onderworpen, waarbij een plaatjesrijk plasma (PRP) werd verkregen. Het aldus verkregen PRP werd afgescheiden en het overblijvende bloedmonster werd verder onderworpen aan een centrifugale scheiding bij 3000 omw./min. (2000 x G) gedurende 30 15 min., waarbij een plaatjesarm plasma (PPP) werd verkregen.

Het aantal plaatjes in het PRP werd geteld volgens de Brecher-Clonkite methode en het PRP werd met het PPP verdund ter bereiding van een PRP monster met een plaatjesconcentratie van 600.000/mlcroliter om voor te bereiden op een met adenosinedifosfaat (ADP) geïnduceerde ag-35 gregatieproef en een met collageen geïnduceerde aggregatieproef. 0,2 ml van het PRP monster werd toegevoegd aan 2 microliter van een oplossing van een proefverbinding van een vooraf bepaalde concentratie en dit mengsel werd gedurende 1 min. in een thermostaat bij 37°C geplaatst. Vervolgens werden 20 microliter van een ADP of collageenoplossing aan 40 het mengsel toegevoegd. Bij deze proef werd de ADP oplossing bereid v ‘ 31 door instelling op een concentratie van 7,5 x 10“^ molair onder toepassing van een Auren-Beronal bufferoplossing (pH 7,35). Voorts werd de collageenoplossing bereid door instelling op een concentratie van 200 microgram/ml onder toepassing van collageenreagens van Holm (R) 5 ' ' (bereid door Hormon-Chemie, München (SnbH), dat met een fysio logische zoutoplossing was verdund.

De transmissie van het verkregen proefmengsel werd bepaald en de transmissieverandering werd geregistreerd door toepassing van de aggre-gometer bij een roersnelheid van 1100 omw./min.

10 Het remmingseffect op de bloedplaatjesaggregatie van de proefver- binding werd gemeten als remmingspercentage met betrekking tot het ag-gregatiepercentage van de controleproeven. Het aggregatiepercentage werd berekend uit de volgende formule: « 15 c - a aggregatiepercentage * —.....x 100 b - a

waarin a: de transmissie van PRP 20 b: de transmissie van PPP

c: de transmissie van PRP, dat een proef verbinding en een aggregatieopwekker bevat, voorstellen.

Het remmingspercentage wordt berekend uit de volgende formule:

25 A - B

remmingspercentage (%) s — x 100

A

waarin A : het aggregatiepercentage van de controleproef 30 B : het aggregatiepercentage van de proef verbinding voorstellen.

Het remmingseffect van de proefverbindingen op met collageen geïnduceerde aggregatie in bloedplaatjes van het konijn is in tabel I vermeld, op soortgelijke wijze is een dergelijk effect op met ADP gelndu-35 ceerde aggregatie bij bloedplaatjes van het konijn in tabel II vermeld.

^ 32

Tabel A

Remmingspercentage van met collageen geïnduceerde aggregatie nr Concentratie van de oplossing van de proefverbindlng proef- 5 verbinding 10 ““Vol 10”^mol 1 51 15 2 79 17 3 100 97 10 4 23 11 5 38 12 6 19 3 7 15 3 8 99 27 15 9 16 2 10 100 50 11 .10 12 10 15 100 26 20 18 100 3 19 17 20 100 100 21 100 99 22 100 21 25 23 100 29 24 100 30 26 100 19 27 61 28 63 30 29 69 30 100 3 31 100 100 32 100 34 33 100 34 35 34 100 100 35 100 100 36 100 100 37 15 38 45 40 39 100 19 '**' - ~ '· * 33

Tabel A (vervolg)

ReTTim-f ngspercentage van met collageen geïnduceerde aggregatie nr Concentratie van de oplossing van de proefverblndlng proef- 5 verbinding 10“^mol 10“^mol 40 15 41 35 42 39 10 43 100 100 44 100 25 ·-· 34

Tabel B

Remmingspercentage van met ADP geïnduceerde aggregatie nr Concentratie van de oplossing van de proefverbindlng proef- 5 verbinding 10“^mol 10“^mol 1 19 1 2 28 1 3 100 27 10 4 16 4 5 20 4 6 15 6 7 14 3 8 76 10 15 9 12 7 10 100 27 11 11 12 14 15 100 20 20 18 48 15 19 17 20 100 65 21 58 27 22 62 13 25 23 79 29 24 100 62 26 87 22 27 42 28 52 30 29 59 30 89 31 100 84 32 98 25 33 98 25 35 34 94 98 . 35 100 89 36 98 55 37 17 38 31 40 39 76 ' ~ ~ ^ ·' > $ ' — - -·' -w 35

Tabel B (vervolg)

Remmingspercentage van met ADP geïnduceerde aggregatie nr Concentratie van de oplossing van de proefverbinding proef- 5 verbinding ICP^mol 10“-*mol 40 14 41 30 42 26 10 43 100 100 44 100 20

Farmacologische proef-2

De verandering van de bloedstroom in de coronaire slagader en de 15 verandering van de bloeddruk werden gemeten volgens de methode van

Yakura c.s. Japan Journal of Pharmacology, 57, (1961), 380-391 en volgens Taira c.s., Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., j>, (1976) 301-316.

Een volwassen bastaard hond met een gewicht van 8-13 kg werd door intraveneuze toediening met natriumpentobarbital van 30 mg/kg geanes-20 thetiseerd, vervolgens werd de hond achterover liggend vastgemaakt en werd onder de toestand van geforceerde ademhaling de borstkas geopend. Na een andere intraveneuze toediening van natriumheparine met een hoeveelheid van 500 U/kg en 100m U/kg per uur werd de hond aan de volgende experimenten onderworpen.

25 1) Intra-arteriale toediening

Een glazen canule werd door de rechter halsslagader in de linker coronaire slagader gebracht om een circulatieweg buiten het lichaam te vormen. De bloedstroom in de coronaire slagader werd gemeten met een elektromagnetische bloedstroommeter door in de circulatieweg buiten het 30 lichaam een waarnemingszone van de bloedstroom aan te brengen. Een te onderzoeken verbinding werd toegediend door toepassing van een micro-injectienaald door de tak, die in de circulatieweg buiten het lichaam was aangebracht en de toegenomen hoeveelheid van de bloedstroom in de coronaire slagader werd gemeten. Op soortgelijke wijze werden 30 micro-35 gram of 100 microgram adenosine toegediend en de toegenomen hoeveelheid van de bloedstroom in de coronaire slagader werd resp. gemeten en de grotere waarde onder de gemeten gegevens werd als 100% beschouwd, vervolgens werd het toenemingseffect (%) van de bloedstroom in de coronaire slagader, veroorzaakt door de proefverbinding, berekend. De resulta-40 ten zijn in tabel C vermeld.

^ ·— Λ Λ T,

.. v -J

36 2) Intraveneuze toediening

Een canule volgens Morawitz werd door de auricula dextra cordis in de coronaire sinus venosus aangebracht en het bloed in de ader werd gecirculeerd naar de rechter halsslagader. De bloedstroom werd gemeten 5 met een elektromagnetische bloedstroommeter, die in de circulatieweg buiten het lichaam van de ader van een waarnemingszone van de bloedstroom was voorzien. De systolische kracht werd gemeten met een systo-lometer (opname), die geplaatst is bij de linker hartkamer, de bloeddruk werd gemeten bij de femorale slagader en de hartslag werd gemeten 10 uit de polsslag. Een te onderzoeken verbinding werd door de canule in de femorale ader toegediend. De toegenomen hoeveelheid van de bloedstroom in de coronaire slagader na de toediening van de proefverbinding is in tabel D vermeld en de verandering van de bloedruk is in tabel E vermeld. In de tabellen C tot en met E werden de te onderzoeken verbin-15 dingen op soortgelijke wijze genummerd zoals aangegeven in de tabellen A en B.

......... —- — * 37

Tabel C

Toenffl"-fTigseffect van de bloedstroom in de coronaire slagader (%) nr dosering (microgram) proef- 5 verbinding 3 10 30 100 300 1000 1 28 95 123 133 2 8 33 125 183 3 6 13 40 53 10 4 22 65 96 107 117 5 13 24 67 85 98 6 11 24 55 87 108 7 6 12 22 110 8 7 7 41 90 110 15 9 19 54 88 95 85 10 2 6 23 42 78 11 10 21 32 56 75 12 6 25 52 60 76 13 32 59 75 20 14 2 11 28 64 100 15 4 35 71 87 88 16 27 61 105 119 17 18 28 75 95 “ 19 38 47 83 71 25 21 12 31 72 93 23 - 6 63 136 141 - 24 9 75 192 239 225 25 28 106 244 269 26 - 8 56 300 386 - 30 27 6 53 178 128 28 12 44 89 94 74 29 25 164 181 170 30 - 20 145 175 31 - 18,8 31,2 62,5 35 32 — — 9,2 30,8 64,6 93,8 33 _ — — 10,8 43,1 83,1 34 - 5,7 21,4 62,9 92,9 35 _ — 3,8 26,9 63,5 105,8 36 - 5,3 30,7 74,7 100,0 40 37 - 6 31 ~ t ' λ

' * ^ 'V

38

Tabel C (vervolg)

Toenemingseffect van de bloedstroom in de coronaire slagader (%) nr dosering (microgram) proef- 5 verbinding 3 10 30 100 300 1000 38 9 47 188 252 39 3 33 40 5 29 68 112 10 41 - 6 20 31 109 42 5 80 120 146 15

Tabel D

Toegenomen hoeveelheid bloedstroom in de coronaire slagader (ml/min) nr dosering (microgram/kg) 20 proef- verbinding 3 10 30 100 300 1000 1 4 34 63 62 42 2 3 13 38 52 25 3 2 1 3 14 38 4 3 8 22 62 90 5 3 12 47 89 77 6 3 25 58 64 7 1 15 47 30 8 1 2 12 56 9 4 17 47 66 81 10 2 5 23 43 11 7 26 58 56 73 12 5 30 74 63 35 31 - 6 32 61 32 16 55 97 33 1 4 48 34 22 47 54 35 5 17 47 40 36 - 4 12 38 C ·. ..

39

Tabel E

Bloeddrukverandering nr dosering (aicrogram/kg) proef- 5 verbinding_3 10_30 100-300_ 1 -6 -17 -36 -42 -46 2 — —2 —6 —21 —34 3 -1 -4 -18 -34 4 -5 -15 -25 -34 -51 10 6 “3 -5 -15 -32 -44 7 -2 -4 -9 -14 s -3 -16 -33 9 -14 -28 -36 -41 -36 - -5 * -9 -13 -34 15 u -5 -18 -33 -41 -48 12 - -5 -23 -49 13 -7 -16 -32 -52 U - 15 -3 -9 '27 20 16 -3 -12 -27 "42 ‘54 — —4 —14 —55 —76 18 - -5 -19 -33 -43 19 -22 -34 -44 -55 20 “4 “8 "32 25 21 - “7 “12 ~28 22 _ -2 -8 -18 -36 24 - -6 -18 -30 -44 25 -9 -34 -46 2g — —6 —10 —21 —42 30 27 “4 -10 -27 -52 2g -1 -10 -7 -20 -47 29 -7 -23 -45 -70 -80 30 - -1 -16 -38 31 - -1 -4 -8 -23 35 32 - -1 “6 ~8 “19 35 _ -4 -6 -9 -26 37 -1 -5 ~18 30 _ -2 -10 -35 -57 43 — — —4 —16 —23 40 44 -1 ~3 -6 ~52 40

Referentievoorbeeld 1 4,2 g kaliumhydroxide werden in 200 ml methanol opgelost en vervolgens werden 10 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril daaraan toegevoegd. Vervolgens werden 10 g 2-broomethanol druppelsgewijze onder om-5 standigheden van terugvloeikoeling toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 4 uren onder terugvloeikoeling verhit en werd vervolgens geconcentreerd. Aan het aldus verkregen residu werd water toegevoegd en het onoplosbare bestanddeel werd door filtratie verzameld en met water gewassen en vervolgens uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 2,1 10 g 5-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: l76-l78eC.

Volgens een soortgelijke werkwijze als boven beschreven werden de volgende verbindingen bereid: 5- (3-hydroxypropoxy)-8-propenyloxy-3,4-dihydrocarbos tyril, 15 kleurloze naaldachtige kristallen (uit chloroform-hexaan) smeltpunt: 80-81,5°C.

6- (2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, kleurloze naaldachtige kristallen (water bevattende methanol).

6-(4-hydroxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 20 kleurloze naaldachtige kristallen smeltpunt: 132-133°C.

Referentievoorbeeld 2 2 g 5-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril en 2 ml triethylam-Ine werden aan 50 ml chloroform toegevoegd, vervolgens werd 1 g dike-25 teen druppelsgewijze daaraan toegevoegd en werd het gehele reactiemengsel gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het gevormde onoplosbare produkt in het reactiemengsel werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd, vervolgens werd het verkregen residu door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel: chloroform) gezuiverd, 30 werd het verkregen eluaat geconcentreerd en werd het residu uit chloro-form-ether herkristalliseerd onder vorming van 1,5 g 5-(2-acetoacetoxy-ethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 134,5-135,5°C.

Volgens een soortgelijke werkwijze als boven beschreven werd 35 5-(3-acetoacetoxypropoxy)-8-propenyloxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze, poedervormige kristallen (uit chloroform-hexaan) verkregen. Smeltpunt: 66-67°C.

Referentievoorbeeld 3

Aan 30 ml ethanol werden 2 g 6-(2-acetoacetoxy)-3,4-dihydrocarbo-40 styril en 1 g 3-nitrobenzaldehyd toegevoegd, vervolgens werd 0,1 ml pi- ' '· -¾ , ; ; > --J ".ν' 41 peridlne aan het reactiemengsel onder met Ijs gekoelde omstandigheden toegevoegd. De reactie werd gedurende drie dagen bij kamertemperatuur onder roeren voortgezet. Vervolgens werd het reactie geconcentreerd, daarna werd ether toegevoegd en het gevormde neerslag werd door filtra-5 tie verzameld en vervolgens uit chloroform-ether herkristalliseerd onder vorming van 1,3 g 6-[2-[2-(3-nitrobenzylideen)acetoacetoxy]-ethoxy)- 3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van lichtgeelachtig poedervormige kristallen.

NMR : £ (CDCI3) » 2,45 (3H, ), 2,46-2,70 (2H, m), 2,75-3,00 (2H, 10 m), 4,00-4,27 (2H, m), 4,47-4,65 (2H, m), 6,50-6,70 (3H, m), 7,25-7,70 (3H, m), 7,95-8,30 (3H, m).

Referentievoorbeeld 4 10 g 3-nitrobenzaldehyd en 11 g 2-chloorethylacetoacetaat werden in 100 ml tolueen opgelost, vervolgens werd waterstofchloridegas onder 15 met ijs gekoelde omstandigheden in de oplossing geleid. Bet reactiemengsel werd gedurende twee dagen bij kamertemperatuur bewaard en het mengsel werd geconcentreerd. Het verkregen residu werd met chloroform geëxtraheerd en de chloroformlaag werd met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en een verzadigde oplossing van natriumwater-20 stofcarbonaat in water gewassen en vervolgens met watervrij magnesium-sulfaat gedroogd. Chloroform werd door destillatie verwijderd en daarna werd het verkregen residu uit isopropanol herkristalliseerd onder vorming van 10 g 2-chloorethyl 2-(3-nitrobenzylideen)acetoacetaat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 95-97°C.

25 Referentievoorbeeld 5 25 g 3-chloorpropyl 2-(3-nitrobenzylideen)-acetoaceetacetaat, dat bereid was volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 3, en 10 g methyl 3-aminocrotonaat werden aan 100 ml methanol toegevoegd en het mengsel werd 4 uren onder terugvloeikoeling 30 verhit en daarna een nacht bewaard om te koelen. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit isopropanol herkristalliseerd onder vorming van 22,7 g 3-chloorpropylmethyl l,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-nitrofenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat in de vorm van geelachtige, prismavormige kristallen. Smeltpunt: 144-145°C.

35 Referentievoorbeeld 6 13,2 g o-trifluormethylbenzaldehyde, 14,6 g 4-chloorbutylacetoace-taat en 8,8 g methyl 3-aminocrotonaat werden aan 50 ml isopropanol toey gevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu 40 werd gezuiverd door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel * chlo- Λ .·% · > 42 roform) onder vorming van 18,2 g 4-chloo rbutylmethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat in de vorm van een gele olieachtige stof.

NMR : 6 (CDC13) = 1,87 (4H, m), 2,23 (6H, d, J«2Hz), 3,23-3,50 (2H, 5 m), 3,50 (3H, s), 3,80-4,20 (2H, m), 5,37-5,53 (1H, m), 5,70 (1H, brs), 6,97-7,60 (4H, m).

Referentievoorbeeld 7 2,8 g metalliek magnesium, 25 g 2-bnroom-a,a,a-trifluortolueen en 120 ml ether werden volgens een gebruikelijke werkwijze omgezet ter be-10 reiding van een Grignard-reagend, vervolgens werden 15 g N-methylfor-manilide druppelsgewijze daaraan toegevoegd en werd het reactiemengsel gedurende 3 uren bewaard. Onder koelen met ijs werd verdund zwavelzuur aan het reactiemengsel toegevoegd. De etherlaag werd afgescheiden en werd met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en met 15 een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen, vervolgens met watervrij natriumsulfaat gedroogd en daarna geconcentreerd. Het residu werd door destillatie onder verminderde druk gezuiverd onder vorming van 13,2 g 2-trifluormethylbenzaldehyd. Kookpunt: 62-65°C (2,26 kPa).

20 Referentievoorbeeld 8 18 g 2-methylmercaptobenzylchloride en 30 g hexamine werden aan 200 ml chloroform toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Vervolgens werd het reactiemengsel geconcentreerd en werd het verkregen residu gedurende 2 uren met 100 ml 20%’s 25 zoutzuur onder terugvloeikoeling verhit. Na het afkoelen werd het reactiemengsel met chloroform geëxtraheerd en werd de chloroformlaag met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen en daarna geconcentreerd. Het produkt werd door destillatie onder vermin-30 derde druk gezuiverd onder vorming van 9,00 g 2-methylmercaptobenzalde-hyd. Kookpunt: 143-147°C (2,0 kPa).

Referentievoorbeeld 9 6 g 2-formylbenzoezuur en 6 g kaliumcarbonaat werden aan 30 ml dime thylformamide toegevoegd en vervolgens werden 6 g methyljodide drup-35 pelsgewijze bij kamertemperatuur onder roeren daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd voortdurend bij kamertemperatuur gedurende een nacht geroerd en werd vervolgens geconcentreerd. Het verkregen residu werd met chloroform geëxtraheerd, de chloroformlaag werd met water gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en daarna geconcen-40 treerd. Het verkregen residu werd door destillatie onder verminderde ;Γ· "7 - \ 43 druk gezuiverd onder vorming van 3 g methyl-2-formylbenzoaat. Kookpunt: 95eC (0,067 kPa).

Referentievoorbeeld 10 3 g methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridine-3-5 carboxy-5-carboxylaat werden in 10 ml hexamethylfosforamide en 1,2 ml van een 30%’s oplossing van natriumhydroxide in water opgelost, vervolgens 1,4 ml epibroomhydrine toegevoegd en werd het mengsel een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Aan het reactiemengsel werd water toegevoegd en het mengsel werd met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische 10 laag werd met water gewassen, gedroogd, vervolgens werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd en werd het verkregen residu uit diethyl-ether herkristalliseerd onder vorming van 2,6 g methyl 0,a-epoxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro£enyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Referentievoorbeeld 11 15 10 g 3-nitrobenzaldehyd en 11 g 2-chloorethylacetoacetaat werden in 100 ml tolueen opgelost en vervolgens werd onder koelen met ijs water stofchloridegas gedurende 2 uren in de oplossing geleid. Het reactiemengsel werd gedurende twee dagen bij kamertemperatuur bewaard en werd daarna geconcentreerd. Het verkregen residu werd met chloroform 20 geëxtraheerd, vervolgens werd de chloroformlaag met een verzadigde oplossing van natriumchlorlde in water met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen en met watervrij magnesium-sulfaat gedroogd. Chloroform werd door destillatie verwijderd en het residu werd uit isopropanol herkristalliseerd onder vorming van 10 g 25 2-chloorethyl 2-(3-nitrobenzylideen)acetoacetaat in de vorm van kleurloze, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 95-97°C.

Referentievoorbeeld 12 25 g 2-chloorethyl 2-(3-nitrobenzylideen)acetoacetaat, dat bereid was volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in referen-30 tievoorbeeld 11, en 10 g methyl 3-aminocrotonaat werden aan 100 ml methanol toegevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 4 uren onder te-rugvloeikoeling verhit en vervolgens een nacht bewaard. De gevormde neerslagen werden door filtratie verzameld en uit isopropanol herkristalliseerd onder vorming van 22,7 g 2-chloorethylmethyl 1,4-dihydro-35 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat in de vorm van geelachtige, prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 144-145°C. Referentievoorbeeld 13 4 g 2-chloorethylmethyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl) pyridine-3,5-dicarboxylaat en 6 ml cyclohexylamine werden aan 70 ml to- 40 lueen toegevoegd en het mengsel werd gedurende 10 uren onder terug- ' ' %

· ! ,· J

44 vloeikoeling verhit. Nadat het reactiemengsel was gekoeld werd het gevormde neerslag door filtratie verwijderd en werd het filtraat geconcentreerd waarna het residu met chloroform werd geëxtraheerd. De chlo-roformlaag werd met een 5%'s oplossing van zoutzuur in water, een 2%’s 5 oplossing van natriumhydroxide in water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en werd met watervrij magnesiumsul-faat gedroogd en vervolgens geconcentreerd. Het concentraat werd door silicagelkomochromatografie (elueermiddel: chloroform/methanol » 20/1) gezuiverd onder vorming van 1,0 g N-cyclohexylaminoethylmethyl 1,4-di-10 hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat in de vorm van geelachtige, naaldachtige kristallen. Smeltpunt 84-87°C. Referentievoorbeeld 14

Aan 100 ml dimethylformamide werden 7,45 g N-cyclohexyl-N-(2-hy-droxyethyl)-4-(6-carbostyriloxy)butylamide en 0,5 ml triethylamine toe-15 gevoegd en het gehele mengsel werd op een oliebad tot 80-90°C verhit. Vervolgens werden 1,82 diketeen druppelsgewijze aan het reactiemengsel toegevoegd en daarna werd het reactiemengsel gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en vervolgens door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel : chloro-20 form/methanol « 50/1) gezuiverd en het oplosmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd onder vorming van N-(2-acetoace-toxyethyl)-N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide in de vorm van een bruinachtige, olieachtige stof.

NMR (CDCI3) <S (dpm) 0,8-1,9 (10H, m), 1,95-2,35 (2H, m), 2,20 (3H, 25 s), 2,40-2,67 (2H, m), 3,33 (2H, s), 3,40 (2H, t, J-6,6Hz), 3,40-3,70 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,5Hz), 4,13 (2H, t, J=6,6 Hz), 6,60 (1H, d, J=9,6Hz), 6,89 (1H, d, J=2Hz), 7,03 (1H, dd, ^“9,0Ηζ, Ι2=2Ηζ), 1,27 (1H, d, J=9,0Hz), 7,60 (1H, d, J»9,6Hz), 12,5 (1H, bs). Referentievoorbeeld 15 30 Aan 10 ml pyridine werden 0,9 g 3-nitrobenzaldehyd en 2,7 g N-(2- acetoacetoxyethyl)-N-cyclohexy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 20 uren op 90-100°C verwarmd. Na koelen werd het reactiemengsel met chloroform geëxtraheerd en werd de chloroformlaag met een verzadigde oplossing van kaliumwaterstofsulfaat 35 in water en met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en vervolgens met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. Na concentratie werd het residu door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel: chloroform/methanol = 100/1) gezuiverd, daarna werd het eluaat onder vacuum gedroogd onder vorming van 0,2 g N-^2-[2-(3-nitrobenzyli-40 deen)cetoacetoxy]ethylj-N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide in "‘j ^ \ 45 de vorm van een bruine olieachtige stof.

NMR (CDCI3) & (dpm) 0,8-1,9 (10H, m), 1,95-2,35 (2H, m), 2,40-2,67 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,45 (2H,-t, J-6,5Hz), 3,40-3,70 (1H, m), 3,97 (2H, t, J=6,5Hz), 4,33 (2H, t, J»6,5Hz), 6,60 (1H, d, J-9,6Hz), 5 6,89 (1H, d, J=2Hz), 7,03 (1H, dd, ^-9,0Hz, J2-2Hz), 7,27 (1H, d, J*9,0Hz), 7,50 (1H, s), 7,45-7,83 (3H, m), 8,10-8,33 (2H, m), 12,5 (1H, bs).

Referentievoorbeeld 16 1 g 2-cydohexylaminoethylmethyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-10 nitrofenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat werd aan 20 ml aceton toegevoegd en vervolgens werden 0,34 g kaliumcarbonaat en 1 ml water daaraan toegevoegd. Onder roeren en onder koelen met ijs werd een acetonoplossing, die 0,35 g 4-chloorbutylchloride bevatte, druppelsgewijze daaraan toegevoegd, daarna werd het reactiemengsel onder koelen met ijs gedurende 15 1 uur geroerd en verder gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd.

Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd met chloroform geëxtraheerd, vervolgens werd de chloroformlaag met een 0,5N oplossing van natriumhydroxide in water en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en werd met watervrij 20 magnesiumsulfaat gedroogd. Het gedroogde chloroformextract werd geconcentreerd en het verkregen residu werd met silicagelkolomchromatografie (elueermiddel : chloroform) gezuiverd, daarna werd het eluaat onder vacuum gedroogd onder vorming van 0,5 g 2-[N-(4-chloorbutyl)-N-cyclohe-xyl]-aminoethylmethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridi-25 ne-3,5-dicarboxylaat in de vorm van een geelachtige, olieachtige stof. NMR (CDCI3) è (dpm) 0,8-1,90 (10H, m), 1,90-2,20 (2H, m), 2,27 (6H, s), 2,40 (2H, t, J“6,0Hz), 3,20-3,70 (5H, m), 3,55 (3H, s), 4,03 (2H, t, J=6,9Hz), 5,00 (1H, s), 6,65 (1H, bs), 7,25 (1H, t, J^^Hz), 7,53 (1H, dd, ^*7,2Ηζ, J2»2,0Hz), 7,87 (1H, dd, Jt»7,2Hz), 30 7,98 (1H, t, J*2,0Hz).

Voorbeeld I

1,6 g 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril en 1,5 g kaliumcarbonaat werden aan 30 ml dimethylformamide toegevoegd, vervolgens werd dit mengsel op 80-90°C verwarmd en werden 30 ml van een dimethylformamide-35 oplossing, die 5 g 3-joodpropylmethyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trofenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat bevatte, druppelsgewijze daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 5 uren bij dezelfde temperatuur geroerd, het reactiemengsel werd geconcentreerd, vervolgens werd het verkregen residu met chloroform geëxtraheerd, daarna werd de 40 chloroformlaag met water, 0,5 N oplossing van natriumhydroxide in wa- * ·* . j 46 ter, een 5%’s oplossing van zoutzuur in water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en daarna met watervrij mag— nesiumsulfaat gedroogd. Het gedroogde chloroformextract werd geconcentreerd en door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel: chloroform/-5 methanol a 100/1) gezuiverd. Het eluaat werd uit water bevattende methanol herkristalliseerd onder vorming van 2,9 g 8-(3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]propo-xy^j-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van geelachtige, plaatjesachtige kristallen. Smeltpunt: 167-167,5°C.

10 Voorbeelden II-XLVIII

Volgens een soortgelijke werkwijze, zoals beschreven in voorbeeld I, werden verbindingen voorgesteld door de algemene formule I, zoals aangegeven in tabel F, waarin R een zijketen met de formule 28 voorstelt, bereid.

·> 7¾ 47 ^ T T T T T ï T T T T f O cncnncortcieoo'iPicncn cr> nflnnnnnnnn ift BÜBöiiEÈïIiSÜKW®**

Pi ooöooGoouou cn en cpfpjnjncpfnfpcncp ^ asastöBiïtiiöSSWï0* ^ UUOÖÖ.ÜOOOUÜ cncncncpjncpfnmfpfpfp «n ΚΚΒΚΚίΠΚίΐίΜίΒβ eri Öoüoouuoucjcj ti c

m a) CO

CM 4J « 33 a Mssütasgsisisejü p* £ £

_J Ή *H

α N N

*Q A

H CM 4P

a k G s u

H fi U CM

*S <U lil /“n _i G « U CM _ _

Pi EÖeMKffiOJMBÜesfCKEÖ JÜ J& 53 w O τι Ü w T Ti ? ?

tjdfiö CCC C

gi<D<U(U <U 0) <U 4)

4J4J4-I4J WWW W

A A A A a a a a

(X

τη *τη τη τι τη τη τη τη

•Η Ή *H ·Η Ή ·Η ·Η "jJ

Ν Ν Ν Ν ΝΝΝ Μ

1 A

Ο) Ά •Η W β Ρί

A A

•HAW W W A

a A ^ ,a A n

S iH *H

A Λ N

I Ό

W iH

O A _

OAVj eMc'i'i’ioop^oooNOr-ieN

> rfl Ü ^ ^ r-t r> T ' " ' 48 cj m o * rs* co <f oo <r oo m ^CSrHC^r-ir-lp-^C^r^r-l

C I I I I I I I I I

3,-ιΐΛνοοονοσΝ>ί·ίηιη ftf^.fO'a-r^r^vosr « »

4-lCMHCMHHr-ICMOIO

H oo in

<JJ rH i—I

a 00 ff ff ff „ ff ff

3 <U ff <U H

H H ff Η H

r-( iH H H ff ff Cd H ff 4-1 4J 4J· C ff U ff 00

CQ 00 <U 4-1 00 <U H

rH P Η H CO P Η H ff

WffWHHffWH-id X X X ff W H -*S ff H >a rH 4J ff ff ff ff 00 ff ff CD 00

r-s 00 -U 60 i-l (UW 00 Η H

HH<0HUÖ0fflHW.U

αίθ-Ηθ^ΉΉθ-^,Ε!

Ό W /—- W W r-s 4J 5-j W /-v O

ff) O Η H O rH ff ff Λ Λ OrHff ff H >0 > O 00 OH >000-1 a w ρ ff w p h ffo« w ρ h ff CD ff CÖ 00 ff ff 4J Ό ff 00 ff ff -w a O *p ,Ρ Η ΐ ί i Η ff *rl ff3 ,Ρ -Ρ 00

H ff W U ff U O R) -P 4-1 ff 4J O H

ff. O ff O ff ff ff 4-1 -P O ff ff W

o ft a o ft i i ρ ff o ft a i p* r λ iff a ff Γ g ff ·» ff H r ff a " H r ff B r Η ff ff) H ff ff) CQ ff ff H II ff O ff gil 00 *ff ff 00ΗΗ 00 Ό ff 00 Η H 00

ff Η B ff Η B W Η P ff Hap H

O CD 4-1 3 C 4J ff P. 4J ff P 4J ff P. 4J

/-n > H J2 B .ca iC4J x a xt

60 HH OW" OW" 04-1" OW" O

H ff H ffOff ff O ff ffffff ff O ff ff O 4-1 ff H<4HÖ0/"sHlWÖ0/'~*H>Ö0/-'.H<WÖ0/-sH/->.

> CD 4-1 (ÜrHHHffrHHHffffHHffHHHffH

Μ H CO ff>,4JOff>>4-IOff.P-UOff>i4-IOffO

ff WH (O^jSeOOjiXdOO ,ΡΡΟΟ,Ρ,ΡΡΟΟΡ > .hi W 4-1 CJ ff 4-1 O ff W O R) 4J O ff ff C- χ uooixu<üfoxxiü«xu<iiaxux W j38H4JilBH4J^4JrH4J^JaH4JJ34-l

Os. ff UHffffOHffffOffffffOHffffOff x HOffaHt3ffa-^!ï<uaH-öffaHa

rH w HwÜOwHwÖOwH'—'ÖO v-' H -w- 00 '*✓ H

ff ,P ff H

<W ff O Ό 4Jsf öoooooooooooooooöo

COC PPPPPPPCC

rH ff Ρ Η Η Η Η Η Η Η Η H

O CQ ff Ό <p ff) Ό ff) ff) Ό ff) Ό

Off PPPPPPPPP

3 CH Η Η Η Η Η Η Η Η H

T-U ,c ja ja ja ja X X x x >w p o oo ff ff <u o ff ff ff ff ff ff

4JCC0 Η Η Η Η Η Η Η Η H

CO H 4J ff ff ff ff ff ff ff ff ff

HOR) X -O X X -P -P X X X

OCR) X X X ,P X .P X -g .g O Η H 3 3 P P P P P 3 3 jrf ja p. ff) Ό Ό ff) t) Ό Ό Ό Ό

I I I 1 I I I I I

CMCMCMCMCMCMcnClH /-N /-\ /“S /*> O A

CMCMCMCMCMCMCMCM CM

«jscsdstistiwcas&sa υααοοοοου ._. \_. s,/ s-^ X--- V-/ ^ i i i i i i i i i

I Ό W H

Off _

O ff W CM CO <t CO sO f" CO ON O

> -P C H

;P \* /"* "v jy±

·£ O V . ... . Q

49 C3 m o ^ w C*4 I—< 4J t-4 04

3 I I

3 00 r-4 ft <f <-<

JJ 1-4 CS

1—4 4J

s « 3 e 0) v 1-1 r-4

1—I I—I

3 3

jj JJ

m m

i-i -H

u u

Si # 4) 4) ^ 00 00 »h rj ·£ a> a a

Ό S-Ι SO

*Ö o O i-4

•Η > i-i > O

a n o u s

Cfl 4) 3 4) « O Ό fö Ό J3

1-4 4) .3 4) -U

ft O JJ O 4) O P* U & ^ Λ) * ^ 4) •r) 0) 4J <U T3 0JJ 00 *3 Ö0 i-l

3 Ή C Ή S

0 3 JJ 4J JJ 3 /- > Tl & u x è

60 τί r-f O W O C

r-| β i-l « « « O

O JJ d H > rj W

k, m JJ 4) 4) 4) r-i S *rl O ® 10 SL 5? (JJ U *rl 00 ÖO ,3

> U U JJ

Z, Jtf JJ 4) -U 4)

U Si U Si B

ft 4J Ü 3 O i-l W Si τ4 & τ4 Ό - r-| w i-l w i-l v-/ 3 & «

H

<4-4 3 O T3 JJ «S' 00 Μ «3 « 3 ι-H 4) 3 i-l o 00 Φ Ό *w om 3 3 ,Ü 3 co *5j ·£

I 4-1 -P -P

<H 3 o 60 4) 4} 4) JJ C O i-l i-f CD 1-1 JJ 4) 4) Η -3 3 -2 -g 0 3« .P -g C iJ 1—4 3 3 jS ja p. ·3 <3

I I

co co /"l CS es <0 a sa o o \_^ s-/

I I

t I "3

iJ i—I

O 4)

o <U iJ t-ι CS

> ja 3 i-4 i-i 50 J S'$'S‘S‘S'S'ê‘S‘$,S‘ -% TTÏiTÏTTÏÏ

w cnenenenenesescorocN

m en en en enmenenenen ιλ söSöiöBïaJCötdööaüCE! pd uuouuuuuuu enen enen enen enen enen sssmiiisasss pd oüouoüüuou

en en en en enen enen enen en sssaaceniffiffiatüM

Pd UOOOÜOÜUOO

ns

ÖO

i-H

O

> u

<D

w ‘pd lütöcöpsfcpöswcdpa 1¾

' H <U

.o Λ i· | 'pd tsffinjsesdpssdsspsps S3 o 0 dCJÖCCCCÖCÖ

<ucucua)<DaJ<i><i>a)<D

WW-U-UJJ4J4J4J+J-W

<U<Ueit(U<l}<U<U<U<U<U

Pd •ΗΉι-ΙΉ'ΗΉιΗΉ’ΗΉ

NNNNNNNNNN

I 0) <U Ό

•H

u e Pd Cö te 3 > Ö oj oj inminvovovovovovova

•H CO 4J

W JJ (U

co «j ja

CO m 3 H

co Cu CO

I Ό

U H

O 3

ocui-i en<rmvor>.00O5Or-4eM

>,3 3 rHr-Ci-lr-Cr-lr-Cr-ICOeSeO

' 7Γ m .Λ A i"s > *» 'J V V V/ 51 u' in

- 5 5 S S S - S 5 S g S

tsSSSSSgsiqs S'ScvJ^r^nJlNCMnJ'Sr-i P“i ® a

CO

C fi <5 c ®

Ï—i CU H

i-C i-C

!Ö H ® c fflSdmöCCÖö® ^ CO ¢0 <β <Ö *Ö *jj S3 g S ^ a ^ S * a

2 SoOO®'> ® 0>O®O®O(UOM

a mö>cöo 2 So MfiÖOCöOgMg^ 1 lllll g 2 3g3.33ga32 e. o«««o o~o~o«o®o«o®* ° a ? I p 2 ^ïtïlÏZftfZ?* OJ „ J) ^ o) ® „§Sc<u®®®®®®®8 ij <U -Ο ® >ΰ Ί3 ® CÖT3 ¢-0-13-0-0-0522^ g 5 «2 g if5g5§a§isssi^ is ί i 5 I a j ϊ a « a f a a a § & «I 3 a 1 I I I „· 1 S j I ; I „- I s ! .· I «· > 23 S ^ S 2 ί ·3 S ί S -2 « ^ ί J ί Η H 1 ® 2·η “-s^Ï'fiS^SoS’Siü'SüWüWü® 5 ^3 «3ϋ®Λ3«οιο«α«®«®«®«.ο b uiuiffllGi 0) ,C ®<H ® ·Η ®·^ ® ge

2 iSifl « gfio ® Ü ®Ά Hfl Hfl 51¾ JlS

. H 5 3533 00 5 3 5 M w M w ÖOw ÖOw ÖOw ÜOV-' ®

6 cd H

2 ^ <T MMMÖOMMWMMM

11 s I I I I I I I I I 1 73^222223222.0 om® cu ® ®®®23333 32233®o®®3333 3 3 2. 3 g g g g g g g ·β ·β U !* U !* !« !n U U > jn <ggesssss|3 rrrrrrrrrr I Ό ftc i-l o®fcc-><r>n2522°33 >,QC rH r-i r-< r-i «-I »"* ^ ^ ^ ^ λ 77 Λ *** *x *ί» W 1# -,- w 52

Ö CSCNeNlNCNr'JC'lf'J N N N

sZ oooooooo o o o \ω bbbbbbsb b b b

VO, llil llll III

«slfnfOrOfOC^CMf^ N N n co<ncncnn<ocncn f> en co m SB 33 35 S3 W 85 85 S3 35 SB 83 ei οοοουουυ o υ o co en en co co cp cp co JPJPJP <r 3585358585853383 Hl S 8

Bi υουυυοου uou flflnnneiiijp <T> JT> co 88888888 8 8 8

Bi OOOOCJÜOU OCJCJ

00

iH

O

>

M

0) > w *Bi 88888888 83 35 33 py - r“l 0) 83 t cd o H £ es *p 85 to >» U 83 X Ö li cd O <u 85 1-4 i-( 4-1

r-4 O 4J ►> <U

Bi 8 N888884I 588PI

SB +J cd O το U I l-i T Ή

?CM ►. N

i α (5(5(5f8(5tiC5C <5(5 <Uaj<l><X)<jj<U4)<X> <S) <)) 4J4J4J4-I+J4JWW 4J 4-1 d>CUe>SUaJCUCUCU (Ui)

Bi AiAiA5A5Ai8<i8<iAi Ai Ai 35 I-) *n τη ·η τη «o *i-) <n τη «n

·Η·Η·ι-Ι·τΙ·γ4·Η·τ)·γ4 *rl*H

NNNNNNNN N N

I CU

CU Ό •H

4-1 C pi cd cd S3 > Ö 4J <u vommvom\or^m m o co

•H CO 4J

44 44 0) co cd Ai 83 cd tj 3 rH Ή en ft n

I -3 Jy H

O CU

OCUJ4 CO<icncONWdcO rH CM CO

> 83 C «mcmcmcmcmcmcmco co co co Γ1 " ' ~ . %

N

4y' ί.,8

/-V

53 i in o O « « £ t w t'T cn~ <r ό £ <£ *> ,-< W^r-i’Nr-l'-I^T1 “l -4 I I I I I | I r-È, ** a^voc^incnor^gjj tjr-lr-ie^f>J'--|'_,,-(^^ H ^ Q) l-l s n

d CC

O) © © iH H i-j rH *"j flj © ©

4J C 4J W C

ü Ö 00 © 03 00 « 53 c © i-l «-) Ή f· " si3ü3üJi 3 ^SS^^-gaj. 5 ©μ·ηΜ8·»+;ρ ** 2 ·* jj ^ 8 o» o o © ~

2 m φ μ > 00 © > Ή Ö0 r~J

S öO © ÖO © H ·Η I J|{ 2 Tl 2

s ~r μ .μ ,c © 4J © c tiS

O 3 *r? Ö 4-1 Ό .C rj 22 2 2 Ί-S g ^ g 2 g S S £ 8 5 §* 8 S 9 > ►. & f « & « I j .3 1 I s 1 I a | 5 a a | »« s |

Is s I f & s 3 fi a 3 3 ! 3 - s. § 2 13 .- -,-11.- 1 1 a 1 . .· a 1 8 2 2P2§2§3s2S3i?3|.5"2j 5 2® sgSin«oiSS8S 2Sc

> * £ 533888-885^5^52 I5S

* .g S § S £ S £ $ s £ s £ π H S S

j_l s„/ 60 v2 60 '~s ÖO v*, i—I 00 W i-l t~l 60 O 60 ^ ©

.O

©

H

<H © 2 ^ -jf 60 ÖO Ö0 Ö0 Ö0 öp Ö0 Ö0 Ö0 8c c c c c c c c c c —I <u d *rt Ή Ή *H Ή uj "jj Tj OM© Ό Ό Ό *2 *2 "2 2 2 2 o S c ecceeeee -^3^33333333,0 0 öo S © © © "22222 822333333333 ""Siiiiiiill !<r U in U <n cn en en <n <iiiiiiS§i ^/va'ww'-''^yYy Y Y i i 1 I I I t 1 1 -©

^ iH

o g μ en st ιΛ VO co σ> o £

> ^ β CM CM CM CM CM CM CM CO CO

j\ -·' ·' — % i» Ύ . ., __· -—-- 54 o m m o » « ' η· r- CM Ό 4J CM r-t

s I I

S η- rs

Qt CM SO

44 CM i-l

r*4 V

s 3 s 3

H

H

3 44 (0 •rt m β ω

H

3 H

60 3 ns -H 44 i-t Ö 3

3 C *H

Ό O ^ t) > /s 44 nv Ή (4 H .· a 3 ο ο o m ό e μ e o g « ή β η o .c S « a a. 4J C ω , o v o a) *> β > e 3 <Si u •h to ii m « gJJ ·Η Ό 3 Ό 3 44 3 H 3 o co 43 3 ft a) ns . > -π υ w 44 oo rH rM g w · w H s h 3 «β 3 β o u g «Η > ω > > 3 44 3 3 *H 3 VI *iH 00 M 4Q 44 43

3 μ Ή A A

> Vi Vi υ Vi v_/ M 44 3 3 3

Vi 43 44 H 44

Cn a) 0 3 3 3

43 v4 Ü 3 S

" τ-t sn· r-l w 60 sn 3 .Λ 3

H

«Μ 3 Ο Ό V» 60 60 3 3 3 3

r-4 3 3 -Η -H

0 3 3 Π3 Ό 0 3 3 3 43 3 cn *h I 44 43 4= 6-1 3 O 60 3 3 3

44 C 3 r-l H

3 Ή 44 3 3 Η Ό 3 43

0 3 3 43 A

Ο τ4 H 3 3 44 43 3. *3 Ό

I I

cn cn ns ns

CM CM

<

O U

sn w

I I

I Ό VI 1-4 O 3 O 3 Vi CM cn > 43 3 cn cn 83 c 55 en

i 8888SS%^aS

-¾ f f ïH?ry‘? O enenenencoe'OeMC') co en cnenenmepcncncncp m BssaiiiiSSïöPSCöiSEd ^ oGouuuuuuu en enenenenepenenenen Pi U 6 O U ,CJ o u O u u

en Jp'PJP'PJPJPS'SPSP en titiiSCdSSSSE

% Güooöööüüo

ÖO

i-4

O

>

H

V

> ^ 'pi söstöpssasaas»* &.

- rH

(U

.a

eO

aasissssssa CÖCCet3c3ööfi 0)0)4)4)4)0)0)0)0)0) 4J4J4-).U4-l4J4-14-)4->4-l 0)0)4)4)0)0)4)0)0)4) ed T-|T-)T-)l-)T-)T-)T-)T-)i-)i-) ιΗΉΉΉΉΉτΙ'ΗΉ^

NNNNNNNNNN

I 0) 4) n3

•H

u i pi (4 <0 3 > ti JJ 0) νΟνΟνΟνΟνΟνΟΌΌΌΌ •h ca 4-i 4J 4J d) m te jd ,n cë τη

3 fi *H

co α n I T) H 1-1 0 4) _ oo)U <finvor^oo<J\Or-.c^cn *> ,α 3 (onnncofl'i'i'i'i o TT r ” ' ': ^

V.* .’ L..4 ' * V

56 r-i cm cn <t

I I I I

co co co co e ö ö ö a> <u a) <u /-s > > > > o o) a> o> o)

o ÖO ÖO 60 ÖO

o) (U CU o) vC

ÖO /“s ÖO ÖO ' ÖO T*» w cm en »cr »7*

(3 pi P3 (Ki P3 I

3 Η · H · H* H en a gas i*·» m d Pt d P. dP* d f*

H (DO CU O <U O (U

0) a cM (U en 4) sf 0) LD, § ώ <H ώ *H pj *H Ö ë jg w ë w a d <u

rH

«M CM »M <M H

H O O O O «e

<u 4J « 4J 4J 4J

13 CO CO CO r*· 00 co

>3 ^ M *H

Tl CU 0) M 0)0) 0) M

a 00 00 o) 00 rd 00 -K

w *H iH X t) M *H

o a g u go) go)

Η M MO) C r-t M ÖO

Cu O O rH O >> O Tl O > > tn > P< > « M M Pt MO M ,d

<U 0) 0)0 0) M 0) CJ

•H T3 Ό Μ Ό Pt Ό «0 a -u o) o) Pt 0)0 o) ό

μ Ö o OO OCO OrH

Oco Pt Pt CO Pt tri P· CO

> -Η t* -L 2

ÖO Η Η * «I *1-1 «P

1—( (I) r1 0) 0) g 0)0 01

O M CÖ Ö0/-\ ÖO H ÖO d 00 O -Γ O

> CO 4-1 τ| 1—I *HO tfHCÖ ·Η H 0) H

U τΙΡ 4J O W Ή M Pt MONO

5 μ τι tdd XO x ο a d o d > Ai Μ O CO OM OM O «0 rH Λ

Z, uj CO X COO COPt COjSMuO

ju rH 4-1 i—Ir·I 1—I O *H 4J 3 M

L·. m 0)0) O rd 0)C0 0)0)0)0) & o)g 0)0 α)Ή o) g ι-h g - H v-t ÖO w ÖO'-' ÖO'-' ÖO 't-' Ai v-t 0)

X

CO

H

IM 0) O Ό μ <r 00 00 00 00 00 co ρ d d d d d h o) d ·π -h Ü ij onfl) T) T) t) ό ό 0 co d d d d d

1 Ö m Tl Tl Tl τΙ -H

I M Al tP X XX

OH d OÖOQ) 0) 0) 0) 0)0)

MdCO Η H rH HrH

CO Ti 4J 0) 0) 0) 0)0)

Η Ό (0 X x x X X

o d co X x a G ·£ 0 Tl H 3 3 3 3 3 ,Μ O ft *3 H3 Ό) T3 Ό

I I I I

CM CM CM CM

a a a ai 000 o o CJ «o· aa<uaaa<ia'-' S — o o — u o — a o — o cm <J CM CM CM CM Β ^ a a a au

u U O U V

1 1 1 11 1 a

Μ H

O · Q) oo)M «o* tn x r- 00 >ad <n cn cn enen r· "" ~ % 57 C3 o w m ιΛ O *4 £} u r-4 σ* m o*

c l I «η <h I

3 en O ^ ^ α o σ\ O' 4J f—* r-1 CU & m

S

<U

r4

i—I

« „

4J B

co B o •H <U Ή S U fH i-l

S iH B

.H Cd U

z-s H «J U «

H cd ÖO co *H

CU 4J *H ‘f H - frt QQ 4J ^ Π •S 45 ί ^ ü «

mi L CJ H CU H

a Cd O « ÖO rj g Ό S <W Ή Cd o <U H 2 »4 *J « s. : J ί ί ί ° s o « 8 Si

<D y ** <Ü O

•H cd <U (U ÖO «« o a jj ·β 00 d Ή ι-4 Ή

g« 3 -η b « *ri S

Oto cd wei >Ö o z-' > ή cdXwo u |

Μ η η B Ü ^ cd ra S

ι-e cd i—i cd d h O iJ cd - /—v !—i > OJr-N Γ O „Γ ^

> C04J CU H (U QJ<UiH<Ut-lBrH

U -HCd NOCU^ÖÖOONONO

3 Tl *rl O B ÖO S O B O B

> up 1-4 cd u “ 2 T1 2 2 Z, UJSWCUWJSVlJSK·15 w "u ;3«jCW,B+JSW3«

Qa 3 (UOJÜCdüBiUB BB

W X i-CSi-C&^S^S^S

^6 v-z i—l v_z r4 s_/ 'sZ M ^

V

JO

cd

H

C(-i <U

2 «3· ÖO ÖO ÖO 60 öp

co B B B B C B

h CU B ΐί Ξ1 Sl Si S*

o en CU

O co B B β B O

JiBtn Ή *H "rl *r4 ^ T U .O ,13 ja ,Ω Λ 0 t« S « « « « ,2 4JdCQ H i-l H rH f-1

en -H JJ <u B o ® 9J

_| f^4 rrt -O «C rQ *» § ^ 3 ·§!!!! ,ii 3 p, T3 t) Ό Ό Ό Λ | I I I 1 <f -er sf -d· -i /—v Λ Λ Z“v /·> es es c>i ^ * g g 8 S 8 γ γ y Y y t 1 T3 U t-l O d) _ OQJJ-4 0\ O 1—< ¢2 > ^ c en <fr <r **** ^ ---- -1

*·* .* J-' J

58

CO

cm «η ώ Μ (Π ϋ /-ν S ο . en rt ϋ W Β υ ο ι α S w w ιΛ Ο /-< II · Ο νβ >ί ·ί 4 U Β

ςά Λ Λ Λ I

w Μ (Π ίΟ Μ ei <η η <ί λ in Β Κ S Β Β Β υ ο ο ο ο η η η η η •d- Β Β Β Β Β Β υ α υ υ α en en en en en

en B B B B B

od α o α o υ 60

iH

O

(U

>

w CM

pi B B B B B

Pu

~ H <U JO

cd

H

'pi B B B B B

C 0 Ö C C

o o <ϋ <u <u

4J 4J 4J 4J «P

0) O 0) Φ QJ

P4 Ai Ai Ai Aï Ai •η η τη «n n •Η Tl τΗ ή «h

N Μ N N M

I Φ (U Ό

*H

•U Ö Pi cd cd 3 > 3

4J (y SO s© vO vO \D

•H CO JJ

U O tl id i i β fl *n 3 Η Ή

CO ft N

I B

Μ H

O 0) O <U H <t 1/1 \C |n 00 >Bö <f <r <r <r <t -* ’ ^ ; t · · ‘ „ "* ' . . *>* vi ___*£ 59 o

s_^ o O <0 H O

^ in CM 00 cm •u r-< '-i ^ ejJ

rj I | I I I

3 ιΛ O' Η 00 00 Q, n sr CM I"·» h

4J 00 rH i-l i—I CM

i-i cn dl 1-1 s ca c <a „

s I

2 3 00 w ~ H « HU « 0) _

»rt fi f3 C

« 3 8. δ M ®

•Η «Η Η Η H

g U Η H 3 rj § O « « «U ®

o a « u u 4J

iH 3 00 O O W

CU H *H S η

o <u Η Η ® H

öo 4* X M <* aj h ®

Jj 4J 3 3 ÖO <U

g IJ £ <W «W Η Ή

c ca O u u « U

o co « o o <c o r-s > -rï Η δ § g 2 ÖO rH rH ¢) « « ® ca H a H <D H _ o u a öo ^ ^ <u o * o > C04J ι-Ιβ)Η«Η«Η«Η

2 vj CQ «ONONOÖOONO

0) U H * 3 O 3 O 3 £j ® £{ > ^iU 3«HrtH«i«Hg

u jSjj3W34JJ34-IS'U

rv. 3 O333<a0)ÜÏ<ü2

,3 HgHSHSHBHS

- \_/ t—| ,Μ ^ «Μ H s—^ ^ ^ 3 43 3 E-·

M-l <U

S^sf Ö0 ÖO Ö0 ÖO Ö0 » s fi c c c « r-l <U 3 η Η Η H £ ooooj'e’g’g'g^

0 CO C C C c C

ijSn *H i-l H *rj "g f W 43 43 43 43 43 'oöoo OJ <U ® ® ® ij r* CQ rH i-4 i-ί iH r-j OOH+J <U <0 J) <U g ΗΌΛ 43 43 43 43 43

03« -g -g -g -g 'S

0*HH 3 J2 J2 ,3 ,3 ^ ,Ο o* Ό Τ3 *Ü Ό

1 I I I I

<j- <· <f <f /—V /-\ /“\ CN ^

CM CM CM JM

·< a s w as w

0 O O CJ CJ

ν' ν' Ή' Ή» ν-/

1 ! 1 I I

1 to

U H

O a) o 3 j-i <r m vo pi eo >43« st· <r <»· <f <f Q " - - ' - -1

·· ,r J -J

60 * * /-Ν Λ *

*·\ /% © co CC

N CQ CO w CPN CO CO

jij Λ 00 * * w r» O sf O * Ό " * Ό _ II a I^Ntncn O* 9 ή 3 on en * 4- üi a £ w o' fö a « « pd Pd 'a a en » ·> a a a m >-( r-4 u o en « « ns w n r> w O B a pd * · m O' « » « « a co r·* « a a ^ “ en a

Sm a w w ii Pd Pd <i- co «<tcn co CM ö A i—( CO « ^ W * '**'

w « R a O ww Ό * CS

,-s · « 00 I—I « O « a a O

m g a pd « vn 4-> O o - £ Pd n <n cs a es oo a on on a en es Pd « “n Λ ^ Λ A VO CO 1—1 Sw/ l/j i—l en pc « « * ffim a _ ιι g a Β Ο Ην a es I * * 2 1-3 “ a w m O' g CO wO * M C; ^

a y ^ «% \^y a a CO « * Pd CO

w O en* «sj· « · co w w en w co w «mm 1 a o 00 m /-N w _ ή _ a «o o <r m « n en o " " _ »n es <r « m w m es « ,α o O' en a a o ~ w I co «r-ι a 00 «m n cs o ό O I m O *CO*vO Ό- a w « a O rH O O * ns Pd Η - ιΛ 00 O Λ j—1 * Λ /**\ N Λ |H Λ Λ EC ^ I Λ * sr « a CO Pd Pd Pd w « O O en es O a m n*. co 1 co i** a a g co w « r» co |« O w· II w vO CO w *tf«w o a « «o m σ' w « un ό ^ 1^ n a pd « o 0« Pd o m « o « a n m r» en »0000 cn es «/«4« t-'

es ft a w vo 4-> O' w VO m N a VO

II ov * a m«vo a Pd n h

a 1-3 j| cn Λ r—I O * ιΛ EG

/-v t-3 mn« Pd « g a « o I ? “ a « ,0 a es /-s * * a n m II a u « en m w n « a sr co m S3

«a «w pöpcs 1 ή · « OT

a« « a o m w o a«* w es Pd « a a o m 11 w r··» o m a w es Pd g w co « m m « vo w « o W r-ι VO CS O Sf m vo Pd « O'

m w « o <—1 « o r·» a o es a · VO

Wr'"· «IJ «t H * · ΓΠ s—/ i—l t—I

* O CO «^* ·» λ rs 00 ^ _ w 2 Λ1 #» 00 w vO /N CO λ I · 05 CO CM O «u λ i κτ ^ a soa *oa m VO O «CO » N H 3 « CO « " Ό s cn» ov^-nw a w « w Pd « w /-sm«Pdw » ^ «« m n» mP3 eovo^ es n /-N cs ,ο o w m o w ι-ί o « wm a n I ov es » vo w ov « « <r «ma o « vo o « /-v ον η» ό Pd en /~s m r-» /-v«ov mpdi-t m o· eo cs «i r» i-< en eoeoi-i 03 Ό II «m « ,0 «O' w « rO » 11 a csw» es « « m « « Pd cs« « a ✓-v ^ « r». co r^r-i«a^v a « «o& «Nwa· « ^ eswa is VO « a ✓>. m w /-vai-lwm» ^v « w « a«w s_/ 4J C0« (DvOw CO C0^«. es (>· w /-v « VOO II O w SO O' go 0 * a * m « a <T 00 « 00 « « m eo maa pd « ov Pd r- σν o B » ev ^ <r m * o' «esw maves m * « es m mides n « a cs es w wen w 4-J ό m woo «voco Q « « a W«^d/«vW»

«mes o'«/-v n» » «O 1^- /^ n n " _ O

r-^ es a 13 esaavB" esO|3 (Uaa>OS

a «M3 «aw «esgwa. «Ow m a © w m esw cs w co cs « «ll « « « o «ow 00 o a a « eo o

a « a. «00 «enao «IO en Pd I O

eoasCO a^oa avoomao asOa w « a O a ^ co n co « m cd « w ma cd ov on u >w n» m m m m « o * m « « « « « o « a « ό * en » o vo « a a Pd B«a\ B*r^£nv Pd o «Pdm a.

«ma m a a ma«S« m«S es es « «13 es v^ v V»/ Ö CO vO ^ av v-' cv va ’w m a» v—'

1 I CO N « I N

ömo m «o o « o o w mpdo r~- m o Pd o mma espdsr OPdsrm es O' m esesaov-o ««« «mm « m « m o « 11 m « « «11 m _smvo es w m eswvomm es mm es <1· m m m m as as ·· a ·· a a ·· av ·· m m en m en a aaa a a a a a

0 010 I y I 2 I

Q QgQ g O S O S

o 0S0 u 0 u 0 u ο ο μ cd Medics m a 5«a e a « a « w wgw U> W W ÜÖ w Ό V ^J ^ K) V S5 ^ a es en <f a cs I m I -a- l m l a ö Bd η ώ n g g ω ο) ω η .. ·· D) ·· 0) ··<!}·· 13 r-ι esooen öo^oom oo

33 03 03 <U

. · bo * OO ,00a 00 0. ολ pd λ ^ o OHO H OHO a ~~ ----- -¾

^ a V

61

Voorbeeld XLIX

2,0 g 5-(2-hydroxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 3,3,g 5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l, 4-dihydropyridine-3-carbonzuur en 2,1 g dicyclohexylcarbodiimide werden aan 50 tal dimethylformamide 5 toegevoegd en het mengsel werd gedurende 5 uren op 80-90°C verwarmd. Na koelen van het reactiemengsel werd het neerslag door filtratie verzameld, werd het filtraat geconcentreerd en werd vervolgens het residu met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met een IN oplossing van natriumhydroxide in water en met een verzadigde oplossing van 10 natriumchloride in water gewassen en vervolgens met watervrij magne-siumsulfaat gedroogd. Het gedroogde chloroformextract werd geconcentreerd en werd door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel: chloro-form/methanol « 50/1) gezuiverd. Het eluaat werd uit chloroform-isopropyl herkristalliseerd onder vorming van 0,5 g 5-[2-[ 2,6-dimethyl-5-me-15 thoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]ethoxy) - 3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van geelachtige, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 262-263,5°C.

Voorbeeld L

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld 20 ILIX, werden verbindingen van de voorbeelden II, IV-VIII, XI-XIV, XVI, XXIV, XXVI-XXIX, XXXII en XXXIII-XLVIII bereid.

Voorbeeld LI

1,3 g 6-(2-[2-(3-nitrobenzylideen)acetoacetoxy]e thoxy}-3,4-di-hydrocarbostyril en 0,5 g methyl 3-aminocrotonaat werden aan 10 ml py-25 ridine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 8 uren onder terug- vloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd geconcentreerd, vervolgens werd het residu met chloroform geëxtraheerd, met een verzadigde oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat in water en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en met watervrij magnesiumsulfaat 30 gedroogd. Het gedroogde extract werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchormatografie (elueermiddel: chloroform/-methanol = 100/1) gezuiverd, daarna werd uit chloroform-ether herkristalliseerd onder vorming van 0,92 g 6- |2-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbo-nyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]ethoxy)-3,4-dihy- * 35 drocarbostyril in de vorm van licht geelachtige, poedervormige kristallen. Smeltpunt: 172,5-174°C.

Voorbeeld LII

Volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven in voorbeeld LI, werden verbindingen van de voorbeelden I-XXV en 40 XXVII-XLVIII bereid.

* “ ^ ^ 4 62

Voorbeeld LUI

15 g 5-(3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxy]propoxy]-8-(2-tetrahydropyranoxy)-3,4-dihydrocarbostyril werden aan een mengsel van 100 ml tetrahydrofuran en 5 30 ml water toegevoegd, daarna werden 2 ml 10% ’s zoutzuur aan het meng sel toegevoegd en werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd met chloroform geëxtraheerd, vervolgens werd het chloroformextract met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en met verzadigde oplossing van 10 natriumwaterstofcarbonaat in water gewassen, daarna met watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd en het gedroogde extract werd geconcentreerd.

Aan het verkregen residu werd ether toegevoegd en het gevormde onoplosbare bestanddeel werd door filtratie verzameld en vervolgens uit water bevattende methanol herkristalliseerd onder vorming van 8,9 g 15 5- f3—[ 2,6-dimethy 1-5-methoxycarbony 1-4-( 3-nitrof enyl)-l, 4-dihydropyri-

dine-3-carboxy]propoxyj-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van geelachtige, prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 193,5-194eC. Voorbeeld LIV

2,7 g 5-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-20 dihydropyridine-3-carboxy]propoxy^-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 0,7 g kaliumcarbonaat en 0,74 g propylbromide werden aan 30 ml aceton toegevoegd en het gehele mengsel werd gedurende 3 uren onder terug-vloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd met chloroform geëxtraheerd, vervolgens werd het extract met 25 een IN oplossing van natriumhydroxide in water gewassen, waarna het gevormde neerslag door filtratie werd verwijderd. De organische laag werd met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen, vervolgens met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en werd daarna geconcentreerd. Het verkregen residu werd door silicagelkolomchromatogra-30 fie (elueermiddel: chloroform/methanol = 100/1) gezuiverd, vervolgens werd het eluaat geconcentreerd en werd het residu uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 0,8 g 5-^3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbo-ny1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]propoxy j-8-propoxy- 3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van licht geelachtige, prisma-achtige 35 kristallen. Smeltpunt: 150,5-152,0°C.

Voorbeeld LV

Volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven in voorbeeld LIV, werden verbindingen van de voorbeelden III, IX, XV en IIIV bereid.

40 Voorbeeld LVI

-.· J Li Ö 63 3,2 g 6-(4-acetoacetoxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1,5 g 3,2-methylmercaptobenzaldehyd en 1,2 g methyl 3-aminocrotonaat werden aan 20 ml isopropanol toegevoegd en het reactlemengsel werd gedurende 8 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactlemengsel werd vervolgens 5 geconcentreerd en het verkregen residu werd door silicagelkolomchroma-tografie (elueermiddel: chloroform/methanol * 50/1) gezuiverd. Het elu-aat werd geconcentreerd en aan het aldus verkregen residu werd 50% * s water bevattende methanol toegevoegd en werd gedurende 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd onder precipitatie van onzuiver kristallen. De 10 onzuivere kristallen werden uit water bevattende methanol herkristalli-seerd onder vorming 1,2 g 6-{4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-me-thylthiofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]butoxy^-3,4-dihydrocarbo-styril in de vorm van licht geelachtige, naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 90-92°C. «

15 Voorbeeld LVII

3,0 g methyl β,α-epoxypropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 1,25 g 6-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-styril en 1,1 g kaliumcarbonaat in 30 ml dimethylformamide worden gedurende 4 uren onder roeren op 100-120°C verhit. Ditmethylformamlde werd 20 door destillatie uit het reactlemengsel verwijderd, vervolgens werd aan het verkregen residu water toegevoegd en daarna werd het mengsel met chloroform geëxtraheerd. Het chloroformextract werd met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd. Het verkregen residu werd door silicagelkolomchromatografie (elueermiddelen: 25 chloroform, vervolgens chloroform/methanol =* 50/1) gezuiverd en het eluaat werd uit chloroform-isopropylether herkristalliseerd onder vorming van 1,2 g 6-{3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3-earboxy]-2-hydropropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van geelachtige, poedervormige kristallen.

30 NMR (CDC13) 6 i 2,25 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,30-2,90 (4H, m), 3,53 (3H, s), 3,50-3,9 (2H, m), 3,90-4,30 (3H, m), 5,00 (1H, s), 6,50 (3H, bs), 6,70 (1H, bs), 7,00-8,00 (4H, m), 8,81 (1H, bs).

Voorbeeld LVIII

Volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven in 35 voorbeeld LVII, werd de verbinding van voorbeeld XXXVI bereid onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt.

Voorbeeld LIX

Aan 3 ml van een pyridineoplossing, die 0,8 g 6-f3-[2,6-dimethyl- 5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxy]-2-40 hydroxypropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril bevatte, werd 0,3 ml azijnzuur- ? ~ **' ' v y * 64 anhydride toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur een nacht geroerd. Vervolgens werd water aan het reactiemengsel toegevoegd en werd het mengsel met ethylacetaat geëxtraheerd. Het ethylacetaatextract werd met water gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd door destil-5 latie verwijderd en het verkregen residu werd uit chloroform-isopropyl-ether herkristalliseerd onder vorming van 0,4 g 6-p-[2,6-dimethyl-5— methoxycarbony1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-2-ace-toxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van een geelachtige, poedervormige stof.

10 NMR (CDC13) ά : 2,00 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,50 (2H, t, J=7Hz), 2,84 (2H, t, J=7Hz), 3,89 (3H, s), 3,83 (2H, t, J=6Hz), 4,23 (2H, t, J=5Hz), 5,00 (1H, s), 5,10-5,30 (1H, m), 6,40-6,70 (3H, m), 6,74 (1H, bs), 7,10-8,00 (4H, m), 8,96 (1H, bs).

Voorbeeld LX

15 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LIX, werd onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbinding van voorbeeld XXXVII bereid.

Voorbeeld LXI

In 20 ml chloroform werden 0,44 g 1,5-diazabicylo[5.4.0]-20 undeceen-5 (DBU en 6,0 g 4-(6-carbostyriloxy)-boterzuur opgelost en vervolgens werd onder koelen met Ijs 0,36 g isobutylchloorformiaat druppelsgewijze daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij dezelfde temperatuur gedurende 2 uren geroerd, daarna werd 1 g IN cyclohexyl-aminoethylmethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)pyridine-25 3,5-dicarboxylaat aan het reactiemengsel toegevoegd en werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het gevormde neerslag werd door filtratie verwijderd, het filtraat werd met een 5%'s oplossing van zoutzuur in water, een 2%’s oplossing van natriumhydroxide in water en vervolgens met een verzadigde oplossing van natriumchlorlde in water gewassen en 30 werd met watervrij magnesiumsulfaat gedroogd. De organische laag werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door silicagelkolomchroma-tografie (elueermiddel: chloroform/methanol =50/1), daarna werd het eluaat uit water bevattende methanol herkristalliseerd onder vorming van 0,4 g N-f2-[l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitro-35 f enyl)-pyridine-3-carboxy] ethyl)-N-cyclohexy 1-4-( 6-carbostyriloxy) bu-tyramide in de vorm van geelachtige, poedervormige kristallen.

J 3 3 65

Elementair analyse; als ¢37^2^4^9

C Η N

berekend (%) : 64,71 6,16 8,16 5 gevonden (Z) : 64,35 6,12 8,06

Infraroodabsorptiespectrum (KBr) : zie fig. 1 NMR (90MHz, CdCl3, Zevo Ref. IMS) ; zie fig. 2.

Voorbeelden LXII-LXVI

10 Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LXI, werden de verbindingen van de voorbeelden LXII-LXVI als volgt bereid:

Voorbeeld LXII

N- {2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-15 pyridine-3-carboxy]ethyl}-N-cyclohexyl-4-(3,4-dihydro-6-carbostyril-oxy)butyramide, geelachtige, poedervormige kristallen (uit chloroform^isopropylether).

Elementair analyse: als C^H^N^Og 20 C Η N

berekend (Z) : 64,52 6,44 8,14 gevonden (Z) : 64,25 6,35 8,04

Infraroodabsorptiespectrum (KBr) : zie fig. 3 25 NMR (90MHz, CdCl3, Zevo Ref. IMS) : zie fig. 4.

Voorbeeld LXIII

N-(2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]ethyl}-N-cyclohexy1-4-(5-carbostyriloxy)butyramide, geelachtige, poedervormige kristallen (uit chloroform-isopropylether). 30

Elementair analyse: als 037^2^09

C Η N

berekend (Z) : 64,71 6,16 8,16 gevonden (Z) : 64,45 6,08 7,95 35

Infraroodabsorptiespectrum (KBr) : zie fig. 5 NMR (90MHz, CdCl3, Zevo Ref. IMS) : zie fig. 6.

Voorbeeld LXIV

N-f2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbony1-4-(2-nItrofenyl)-40 pyridine-3-carboxy]ethyl\-N-cyclohexy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide, - "* Λ Λ ’· ' 'J v 66 aC’ j' geelachtige, poedervormige kristallen (uit chloroform-isopropylether).

Elementair analyse: als C37H42N4O9

C Η N

5 berekend (%) : 64,71 6,16 8,16 gevonden (%) : 64,33 6,04 8,12

Infraroodabsorptiespectrum (KBr) : zie fig. 7 Voorbeeld LXV

10 N-[ 2-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-fenylpyridine- 3-carboxy)ethyl]-N-cyclohexy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide, geelachtige, poedervormige kristallen (uit chloroform-isopropylether).

Elementair analyse: als C37H43N3O7 15 C Η N

berekend (%) : 69,24 6,75 6,55 gevonden (%) : 68,95 6,70 6,35

Infraroodabsorptiespectrum (KBr) : zie fig. 8 20 NMR (90MHz, CdCl3, Zevo Ref. IMS) : zie fig. 9.

Voorbeeld LXVI

N-[2-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-fenylpyridine- 3-carboxy)ethyl]-N-ethy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide, kleurloze, poedervormige kristallen (uit chloroform-isopropylether).

25

Elementair analyse: als C33H37N3O7

G Η N

berekend (%) : 67,44 6,35 7,15 gevonden (%) : 67,26 6,10 7,08 30

Infraroodabsorptiespectrum (KBr) : zie fig. 10 NMR (90MHz, CdCl3, Zevo Ref. IMS) : zie fig. 11.

Voorbeeld LXVII

Aan 20 ml dimethylformamide werden 1,2 g 4-(3,4-dihydro-6-carbo-35 styriloxy)boterzuur, 2,0 g 2-cyclohexylaminoethylmethyl 1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridine-3,5-dicarboxylaat en 1,1 g dicy-clohexylcarbodiimide toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedurende 4 uren bij 60°C geroerd. Na koelen werd het neerslag door filtratie verwijderd en werd het filtraat geconcentreerd, vervolgens werd het re-40 sidu gezuiverd door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel: chloro- ƒ> __ ->i m'-\ * ^

" '· ' ' - . 'J

♦ 67 form/methanol * 50/1) en werd het eluaat tilt chloroform-isopropylether herkristalliseerd onder vorming van 0,4 g N-£2-[l,4-dihydro-2,6-dime-thyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]ethyl^-N-cyclohexyl-4-(3,4-dihydro-6-carbostyriloxy)butyramide. Deze stof laat 5 dezelfde fysische eigenschappen zien als die van de verbinding bereid in voorbeeld II·

Voorbeeld LXVIII

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LXVII, werden de verbindingen van de voorbeelden LXI en LXIII-LXVI be-10 reid·

Voorbeeld LXIX

1,6 g 6-hydroxycarbostyril en 1,5 g kaliumcarbonaat werden aan 30 ml dimethylformamide toegevoegd en het mengsel werd op 80-90°C verwarmd, vervolgens werd aan dit reactiemengsel druppelsgewijze een dime-15 thylformamideoplossing toegevoegd, die 6 g 2-[N-(4-chloorbutyryl)-N-cy-clohexylaminoethylmethylj1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)pyridine 3,5-dicarboxylaat bevatte. Vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 6 uren bij dezelfde temperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd, vervolgens werd het verkregen residu met chloro-20 form geëxtraheerd, werd het chloroformextract met water, 0,5N natriumhydroxide, 5% zoutzuur en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en daarna met watervrlj magnesiumsulfaat gedroogd.

Het gedroogde chloroformextract werd geconcentreerd en vervolgens werd het residu gezuiverd door silicagelkolomchromatografie (elueermiddel: 25 chloroform/raethanol = 50/1) en herkristalliseerd uit water bevattende methanol onder vorming van 0,3 g N-f2-[1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-me-thoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]ethyl} -N-cyclohexy1- 4-(6-carbostyriloxy)butyramide. Deze stof laat dezelfde fysische eigenschappen zien als die van de verbinding bereid in voorbeeld LXI.

30 Voorbeeld LXX

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LXIX, werden de verbindingen van de voorbeelden LXII-LXVI bereid. Voorbeeld LXXI

3, 0 g l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbony1-4-(2-nitro-35 fenyl)pyridine-3-carbonzuur, 3,8 g N-2-(hydroxyethyl)-N-cyclohexy1-4-(6-carbostyriloxy)butyramide en 2,1 g dicyclohexylcarbodiimide (DCC) werden aan 30 ml dimethylformamide toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uren tot 60°C werd verwarmd. Vervolgens werd het reactiemengsel gekoeld en gefiltreerd, werd het verkregen filtraat geconcentreerd en 40 werd het verkregen residu gezuiverd door silicagelkolomchromatografie ^ ~ - - - - 68 (elueermiddel: chloroform/methanol 50/1). Herkristallisatie uit chlo-roform-isopropylether gaf 0,3 g N-[2-[l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-metho-xycarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridine-3-carboxy]ethyl]-N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide. Deze stof laat dezelfde fysische eigen-5 schappen zien als die van de verbinding van voorbeeld LXIV.

Voorbeeld LXXII

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld LXXI, werden de verbindingen van de voorbeelden LXI-LXIII, LXV en LXVI bereid.

10 Voorbeeld LXXIII

Aan 20 ml methanol werden 3 g N-f2-[2-(3-nitrobenzylideen)-aceto-acetoxy]ethyl]-N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide en 0,6 g methyl 3-aminocrotonaat toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 15 uren onder terugvloeikoeling werd verhit. Het reactiemengsel werd geconcen-15 treerd en het verkregen residu werd gezuiverd door silicagelkomochroma-tografie (elueermiddel: chloroform/methanol * 50/1). Het eluaat werd uit water bevattende methanol herkristalliseerd onder vorming van 0,3 g N- [2- [ 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-( 3-nitrof enyl)-pyridine-3-carboxy]ethyl]-N-cyclohexyl-4-(6-carbostyriloxy)butyramide 20 in de vorm van geelachtige, poedervormige kristallen. Dit produkt laat dezelfde fysische eigenschappen zien als die van de verbinding bereid in voorbeeld LXI.

Voorbeeld LXXIV

Volgens een werkwijze, soortgelijk aan die beschreven in voorbeeld 25 LXXIII, werden de verbinding van de voorbeelden LXII en LXIII bereid.

o ” ,·' - -

Claims (27)

1. Carbostyrilderivaat en zout daarvan voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een groep met de formule 5 21 voorstelt, waarin R^, R^ en R^ elk een laag-alkylgroep voorstel len, A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een hydroxylgroep of een laag-alkanoyloxygroep als substituent kan bevatten, een nitro-groep, een laag-alkylgroep, die halogeenatomen als substituent kan bevatten, een halogeenatoom, een laag-alkoxygroep, een laag-alkylthio-10 groep of een laag-alkoxycarbonylgroep voorstelt, R^ een laag-alkylgroep of een cycloalkylgroep voorstelt, B een laag-alkyleengroep voorstelt, n 0 of 1 is en m 0 of bet gehele getal 1, 2 of 3 is, R1 een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyra-15 nyloxygroep of een groep met de formule 21 voor stelt, waarin R^, R^, R^, r6j r7} a, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 20 met dien verstande, dat onder de symbolen R, R* en R^ slechts een ervan een groep met formule 21 mag zijn, waarin R^, R^, R-*, R®, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-rilskelet een enkelvoudige of een dubbele binding is·

2. Corbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n 0 is.

3. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat η 1 is.

4. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 30 R*· een waterstofatoom voorstelt en R^ een waterstofatoom voorstelt.

5. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat r! een waterstofatoom voorstelt en R^ een laag-alkylgroep voorstelt.

6. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat r! een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, Λ 35 een laag-alkynyloxygroep of een 2-tetrahydropyranyloxygroep voorstelt en R^ een waterstofatoom of een laag-alkylgroep voorstelt.

7. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R*· een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

8. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat ·- - , ;} 4 r2 een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R4, R?, R^, R7, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.

9. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat r! een waterstofatoom voorstelt, R^ een waterstofatoom voorstelt en 5 een nitrogroep of een laag-alkylgroep, die halogeenatomen als substituent kan bevatten, voorstelt.

10. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R^ een nitrogroep of een laag-alkylgroep, die halogeenatomen als substituent kan bevatten, voorstelt.

11. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R6 een halogeenatoom of een laag-alkylthiogroep voorstelt.

12. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R^ een laag-alkoxygroep of een laag-alkoxycarbonylgroep voorstelt.

13. Carbostyrilderivaat volgens conclusies 10-12, met het kenmerk, 15 dat de substitutieplaats van de zijketen met de formule 21, waarin R^, R4, R^, r6} R7, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, de plaats 5 in het carbostyrilskelet is.

14. Carbostyrilderivaat volgens conclusies 10-12, met het kenmerk, dat de subtitutieplaats van de zijketen met de formule 21, waarin R^,

20 R4, R^, R6, R7, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, de plaats 6 in het carbostyrilskelet is.

15. Carbostyrilderivaat volgens conclusies 5 of 6, met het kenmerk, dat r6 een nitrogroep of een laag-alkylgroep, die halogeenatomen als substituent kan bevatten, voorstelt en de substitutieplaats van de zij- 25 keten met formule 21, waarin R^, R4, R^, R^, R7, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, de plaats 5 of 6 in het carbostyrilskelet is.

16. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R1 en R^ een waterstofatoom voorstellen en R^ een nitrogroep of een 30 laag-alkylgroep, die halogeenatomen als substituent kan bevatten, voorstelt.

17. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat dat de substitutieplaats van de zijketen met de formule 21, waarin R^, R4, R5, R6, R7, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 35 de plaats 5 of 6 in het carbostyrilskelet is. 18. 6-1*4—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-butoxy]-3,4-dihydrocarbos tyril. 19. 6-f4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 40 (2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]- '· Λ ·- . · Λ y « butoxy]-carbostyril. 20. 6- (4-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril. 5 21» 6—f4—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]butoxy}carbostyril. 22. 6-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(2-trifluormethyl)-l,4-dihydropyridine- 10 3-carboxy]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 23. 6-f3—[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxy]propoxyjcarbostyril. 24. 6-f3-[2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- 15 (2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyrldine-3-carboxy]- propoxy"}3,4-dihydrocarbostyril. 25. 6—“(3—·£ 2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4- (2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy]-propoxy}carbostyril.

26. Werkwijze ter bereiding van een carbostrylderivaat voorgesteld door de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^ en R^ elk een laag-alkylgroep voorstellen, A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een hydroxylgroep of een laag-alkanoyloxygroep als substituent kan bevatten, een ni-25 trogroep, een laag-alkylgroep, die halogeenatomen als substituent kan bevatten, een halogeenatoom, een laag-alkoxygroep, een laag-alkylthio-groep of een laag-alkoxycarbonylgroep voorstelt, R^ een laag-alkylgroep of een cycloalkylgroep voorstelt, B een laag-alkyleengroep voorstelt, n 0 of 1 is en m 0 of het gehele getal 1, 2 of 3 is,

30 R^- een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyra-nyloxygroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R^, R^, rÖ} β/5 a, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, r2 een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 35 21 voor stelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen R, R^· en R^ slechts een ervan een groep met formule 21 mag zijn, waarin R^, R^, R^, R®, R?, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn en 40 de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty- Λ .?· ^ " ' V A rilskelet een enkelvoudige of een dubbele binding is, door reactie van een carbostyrilverbinding met de algemene formule 2, waarin Ra een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt, 5^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-5 alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep of een 2-tetrahydropyranyl-oxygroep voorstelt, r| een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een laag-alkylgroep voorstelt, en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, 10 met een verbinding met de algemene formule 29, waarin Sp, R^, R*> en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn en Z een groep met de formule 30 voorstelt, waarin X een halogeenatoom of een groep met de formule 31 voorstelt, en indien noodzakelijk een verbinding voorgesteld door de algemene formule 1, waarin A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een 15 hydroxylgroep als substituent kan bevatten, acyleert tot een verbinding met de algemene formule 1, waarin A een laag-alkoxygroep voorstelt, die een laag-alkenyloxygroep als substituent kan bevatten.

27. Werkwijze ter bereiding van een carbostryrilderivaat met de algemene formule 1, waarin R, R·*·, R^ en de koolstof-koolstofbinding 20 tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet zoals hierboven gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen R, R^· en R^ slechts een ervan een groep met de formule 21 mag zijn, waarin R^, R^, r5j r6, r?, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, door reactie van een carbostyrilverbinding met de algemene formule 5, 25 waarin R^ een waterstofatoom of een groep met de formule 22 voorstelt waarin R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxy-groep of een groep met de formule 22 voorstelt, waarin R^, A, B en n 30 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 22 voorstelt, waarin R^, A, B en n zoals boven gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat onder de symbolen R^, R^ en R^, slechts een ervan de groep met formule 22 mag zijn, waarin D

35 R^, A, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^, R^, r5} r6 en m ZOals hiervoor gedefinieerd zijn, en indien noodzakelijk een verbinding met de algemene formule 1, waarin A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een hydroxylgroep als substituent kan bevatten, acyleert tot een verbinding 40 met de algemene formule 1, waarin A een laag-alkyleengroep voorstelt, *, ’· '* /'% -· ·- uj> * V V die een laag-alkanoyloxygroep als substituent kan bevatten.

28. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de algemene formule la, waarin de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 zoals hiervoor gedefinieerd is, Rf een waterstofatoom of 5 een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R3, R^, R?, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, waarin R* een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alke-nyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R3, R^,

10 R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, waarin R3 een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 21 voorstelt, waarin R^, R3, R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met dien verstande dat onder de symbolen Rf, R^ en R3 slechts een ervan een groep met de formule 21 15 mag zijn, door reactie van een carbostyrilverbinding met de algemene formule 10, waarin Rg een waterstofatoom of een groep met de formule 24 voorstelt, waarin R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, r| een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxy-20 groep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetrahydropyranyloxygroep of een groep met de formule 24 voorstelt, waarin R®, R^j a, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, r| een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 24 voorstelt, waarin R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd 25 zijn, met dien verstande dat onder de symbolen Re, R^ en r| slechts een ervan een groep met formule 24 mag zijn, waarin R^, R^, A, B, m en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met een verbinding met de algemene formule 11, waarin R^ en R3 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en indien noodzakelijk een verbinding met de algemene formule la, 30 waarin A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een hydroxylgroep als substituent kan bevatten, acyleert tot een verbinding met de algemene formule la, waarin A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een laag-al-kanoyloxygroep als substituent kan bevatten.

29. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de al·- * 35 gemene formule lg, waarin Rj een waterstofatoom of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R3, R^, r5} r6} Aj g en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, Rjj een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxygroep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetra-40 hydropyranyloxygroep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin p ~ ·' '· p .-> Λ η 74 R^, R^, R^, R**, B?, A, B en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, R^ een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de formule 27 voorstelt, waarin R^, R^, R^, R^, R^, A, B en m zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en 5 de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty- rilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, met dien verstande dat onder de symbolen Rj, R·^ en R^4. slechts een ervan 3. o / c / ^ een groep met de formule 27 mag zijn, waarin R , RH, R-', R°, R/, A, B en m zoals hiervoor gedefinieerd, 10 door reactie van een carbostyrilverbinding met de algemene formule la, waarin R^ een waterstofatoom of een groep met de formule -O-A-COOH voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een laag-alkoxy- groep, een laag-alkenyloxygroep, een laag-alkynyloxygroep, een 2-tetra- 15 hydropyranyloxygroep of een groep met de formule -0-A-C00H voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, met dien verstande dat onder de symbolen R^, R^, r| slechts een ervan een groep met de formule -O-A-COOH mag zijn, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is,

20 R? een waterstofatoom, een laag-alkylgroep of een groep met de i formule -O-A-COOH voorstelt, waarin A zoals hiervoor gedefinieerd is, met een verbinding met de algemene formule 18, waarin R^, R^, r5, r6, r7, B en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn, en indien noodzakelijk een verbinding met de algemene formule lg, waarin 25 A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een hydroxylgroep als substituent kan bevatten, acyleert tot een verbinding met de algemene formule lg, waarin A een laag-alkyleengroep voorstelt, die een laag-alkanoyl-oxygroep als substituent kan bevatten.

30. Farmaceutische samenstelling voor het remmen van de bloed-30 plaatjesaggregatie, met het kenmerk, dat de samenstelling een carbosty-rilderivaat met de algemene formule 1 als werkzaam bestanddeel bevat. ··' * ^ Λ „ -J