JPS5962585A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 木ざ１ち明は新規な力１しポスチリル誘導体に関する。

本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であり、下記一般式（＋）で表わされる。

１ 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてＲ３、Ｒ４及びＲ５は低級アル
中ル基を、Δは低級アル＋レン基を示す。Ｒ１は水素原
子、水酸基、倶級アルコ＋シ基、低級アルケニルオ＋シ
基、イ氏級アル士二ルオ士シ基、２−テトラしドロヒラ
ニルＡ士シ基又は下記基（基中Ｒ’、Ｒ４、Ｒ５及びＡ
は前記に同じ）ケ示す。Ｉ？２は水素原子、低級アル士
ル基又は下記基 （基中Ｒ３，１ど、Ｒ５及びＡは前記に同じ）を示す。

但しＲ，Ｊ＜”及びＲ２のうち必らず一つのみが」二記
基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の３位及び４位
の炭素間結合は一重結１合又は二重結合を示す。〕 上記一般式＋１）で表わされるカルボスチリル誘導ゼ阻
害作用を有し、例えば血栓症の予防乃至治療等として有
用である。特に本発明化合物をよ、慢へツー四１６未り
」［ミＡす９（ンに→！拶−−ｉ４量１１．Ｎ子〈柄ζ
ＭＭき？ミド！テト≦ミＪ−４．へ」く９ポカリ、子く
１ミｆｑ、（イ）（、」ξ覧に持へζき罠特徴を有し１
欲＼〜例えば狭心症及び本明細■において、低級アル士
ル基としては、例えばメチル、エチＪし、づロヒＪし、
イソづＤピ月ハづチル、ｔｅｒｔ−づチル、ペシチル、
へ＋シル基等の炭素数１〜６のアル＋ル基を挙げること
ができる。

低級アルコ＋シ基としては、例えばメト＋シ、エト十シ
、づロポ士シ、イソづロボ＋シ、づト十シ、ｔｅｒｉ−
づト士シ、ペシチルオ士シ、へ＋シルオ十シ基等の炭素
数１〜６のアル］士シ基を挙げることができる。

低級アルケニルオ士シ基としてＣよ、例えばビニＬオ士
シ、アリルオ＋シ、２−づテニルオキシ、３−づテニル
Ａ十シ、ｌ−メチルアリルオ十シ、２−へシアニル４士
シ、２−　’ｚ＋セニルオ士シ基１ｒ１′のル、”−（
、汐１２〜６のアルケニル」＋シ基を挙げる（、Ｉ−カ
ーできる。

（ＩＮ設’７アルーニルオ十シジ占としては、例えばエ
チニルＡ＋シ、２−づロヒニルオ＋シ、２−づチニルオ
＋シ、３−づチニルオ士シ、ｌ−メチル−２一つロビニ
ルＡ士シ、２−ベシチニルオ＋シ、２−へ十シニル４十
シ基等の炭素数２〜６のアル＋ニルオ＋シ基を挙げるこ
とができる。

低級〕〕ル」・レン基とｌ〜ては、例えばメチｖ、７、
」−ヂレン、メチルメチレｙ１　トリメチレン、２−メ
チルトリメチレジ、２，２−ジメチルトリ°メチレジ、
テトラスチリル、ペンタメチレジ、へ士すメチレシ、２
−エチルトリメチレジ、１−メチルトリメチレン基等の
炭素数ｊ〜６のアル士レジ基を挙げることができる。

本発明の化合物は各種方法で製造できるが、その力了寸
しい−１，＋ｌを示せば例えば以下（ｌ（示−１カ法で
製造できる。

反応行程式−１ ＋２ｊ　　　　　　　　　　　　　＋３＋（１ａ） 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ”、Ｒ５、Ａ及びカルボスチリ
ル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同し。Ｉ？
１′は水素原子、水酸基、低級アルコラード、イ氏級ア
ルケニルオ士シ基、低級アル士二ルオ士シ基又は２−テ
トラヒドロヒラニルオ十シ基を示す。

Ｒ”’　ｌ−１水素原子又は低級アル＋ル基を示す。Ｘ
はハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式（２）で表わされるしドロ＋シカルポスヂリ
ル誘導体に一般式（３）で表わされる化合物を脱ハロゲ
ン化水素反応の条件下に反応させることにより本発明化
合物が収得される。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性
化合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行われる。塩
基性化合物としては公知のものを広く使用でき、たとえ
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸銀などの無機塩基、ナ１〜リウムメチラート
、ナ１−リウムエチラートなどのアルコラード、トリエ
チルアミシ、ヒリ、ｌ；シ、Ｎ、Ｎ−ジメチルア二りυ
などの有機塩基が挙げられる。該反応は溶媒の存在下に
有利に実施でき、溶媒としては反応に悪影響を与えない
不活性のものがすべて用いられ、たとえばメタノール、
エタノール、づＯパノール、づタノール、エチレンクリ
コールなどのアルコール類、ジメチルエーテル、テトラ
しドロフラン、ジオ中サシ、ピックライム、ジグライム
などのエーテル類、アｔトシ、メチルエチルケトシ々ど
のケトシ類、べ、７ゼシ、トルニジ、＋シレシなどの芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド、じメチルスルホ
十サイド、へ＋１Ｊメチルリシ酸トリアミドなどの非す
ロトシ性極性溶媒などが挙げられる。また該反応は沃化
ナトリウム、沃化カリウムなどの金属沃化物の存在下に
行なうこともできる。上記方法における化合物（２）に
対する化合物（３）の使用割合はとくに限定されず、広
い範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して
後者を等℃ルー５倍［ル、好ましくけ等七ル〜２２００
℃、好１しくけ５０〜１６０℃で行なわれる。反応時間
は通常１〜３０時間、好ましくは２〜１０時間である。

斯くして一般式（＋）で表わされる化合物中Ｒが基 を示す化合物（一般式（１α）の化合物）を収得できる
。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ１又はＲ２が基を
示す化合物も亦、対応する一般式（２）で表わされる化
合物を原料として、同様に上記反応行程式−反応行程式
−２ （２）　　　　　　　　　　　　　　（５）（１α） 〔式中、Ｉ？１′、ｌ？２′、Ｉ？３、Ｒ”、Ｒ５、Ａ
ｌＸ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結
合は前言已に同じ。〕 ］−記反応行程式−２においてしドロ＋シカルボスヂリ
ル訪導体（２）と化合物（４）との反応においては、前
；１【１反応行程式−１における化合物（２）と化合物
（３）との反応と同様の反応条件を採用できる。

化合物（５）と化合物（６）との反応においては、通常
のエステル化反応の条件を採用することができる。

該反応は、通常触媒の存在下で行なわれ、この際使用さ
れる触媒としては、通常のエステル化反応に使用されて
いるものが広く使用され得る。代表的なものとしては、
例えば塩酸ガス、濃硫酸、リシ酸、ポリリン酸、三弗化
硼素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリフ
ロロメタンスルホυ酸、ナフタレジスルホン酸、ｐ−ト
シル酸、べ″）ゼンスルホυ酸、エタシスルホシ酸など
の有機酸、トリフロロメタンスルホン酸無水物、塩化千
オニル、アセトシジメチルアｔタールなどが例示できる
。さらに酸性イオυ交換樹脂も該触媒として用いること
ができる。これらの触媒の使用量は特に限定されず、通
常のエステル化反応に用いられる範囲で使用される。上
記反応は無溶媒もしくは溶がＪ２中のいずれでも進行す
る。この際使用される溶媒としては、通潜のエステル化
反応に使用される溶媒が有効に使用でき、具体的にはベ
ンゼン、トルニジ、＋シレシなどの芳香族炭化水素類、
ジクロＯメタシ、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素などのへＤゲン化炭化水素類、ジエヂルエーテル
、テＩ−ラヒドＤフラジ、ジオ」二勺ン、エチレシクリ
コールｔツメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げ
られる。上記の反応においては、化合物（５）と化合物
（６）との使用割合は広い範囲にわたり適宜に選択すれ
ばよいが、本発明の目的物の生成率を良好にするために
通常無溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、
また溶媒を月１いる用台には前者如対し後者を等七ル〜
５倍モル、時に好まＬ　＜は等七ル〜２倍モル量用いる
のがよい。なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カル
シウム、無水硫酸鋼、無水硫酸カルシウム、五酸化リシ
などの乾燥剤を用いて生成水を反応系から除去すること
によりさらに生成率を増大させることも可能である。本
反応に於ける反応温度は適宜選択すればよく、特に限定
されないが、通常約−２０〜２００℃程度の範囲で行な
うのがよく、１１’、ｌｒに約Ｏ〜１５０’ｃ程度で行
なうのが好ましい。

１だ反応時間は原料の種類、反応条件によるが一般に約
１０分〜２０時間で反応は終了する。斯くｌ〜で一般式
（１α）の化合物が収得される。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ１又はＲ２が基を
示す化合物も亦、対応する一般式（２）で表わされる化
合物を原料として、同様に上記反応行程式−２に従い製
造できる。

反応行程式−３ （５）　　　　　　　　　　　　（８）（］ｂ） 〔式中、ｌ？１′、Ｒ２′、１？４、Ｒ５、Ａ及びカル
ボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に同
じ。〕上記反応式における化合物（５）と化合物（７）
との反応は、適幽な溶媒中触媒の存在下に行なわれる。

触々１−１としては、例えばトリエチルアミシ、ピリジ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、酢酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基性化合物、
ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホシ酸、三弗化硼素等
のルイス酸等の酸性化合物等を挙げることができる。ま
た溶媒としては、例えばべ′Ｊゼシ、トルエン、＋シレ
シ等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、塩化メチＬ／シ、クロ０ホルム、１，２　
　、；りＤロエタン等のハロゲン化炭化水素類、エーテ
ル、テｌ−ラしドロフラジ、ジオ士勺シ、七ノづライム
、ジグライム等のエーテル類、アセトシ、メチルエチル
ケトシ等のケトシ類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルホルホ＋シト、へ＋１メチルリシ酸トリアミド
、Ｎ−メチルピロリドシ等の非づＤトシ性極性溶媒等を
挙げることができる。化合物（５）と化合物（７）との
使用割合としては、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル量程度、好ま１〜〈は１〜２倍七ル程度使用すれ
ばよい。また上記触媒の使用量としては、特に限定され
ないが、通常化合物（５）に対してＩ／　、１００〜１
１０倍七ル程度とするの乍よい。該反応は、通常−２０
〜２００℃、好ましくは一２０〜１００℃程度にて、一
般に１０分〜２０時間程度で終了する。

次いで得られる化合物（８）と化合物（９）との反応も
亦、適旨な溶〃１１、生触媒の存在下に行なわれる。核
的々１１と（７ては、例えＶ」メタノール、エタノール
、づロバノール、づタノール、エチレンジリコール７ｉ
どのアルコール力Ｌ　エーテル、テＩ・うしドロフラノ
、ジオ十サシ、七ツタライム、ジグライムなどのエーテ
ル類、ベコ１？シ、トルエン、士シレンなどの芳香族炭
化水素類、塩化ノチレシ、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタシなどのへロゲシ化炭化水素類、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメーｆルスルボ＋シト、へ十勺メ
チルリシ酸トリアミドなどの非うロトシ性極性溶媒、酢
酸、づロビオシ酸などのカルポジ酸類、ピリジシ等を挙
げることができ、また触媒としては、例えばヒリジシ、
ピペリジン、１ヘリエチルアミシ、じエチルアミン、１
）　Ｂ　Ｕなどの有機塩基、ナトリウムへエチラート、
ナトリウムメチラートなどの金属アルコラード類、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、Ｒ′Ｉ
酸フ〕リウムなどの無機塩基、塩酸、硫酸などの鉱酸類
、酢酸、づロピオシ酸なとのノ］ルボン酸類、三弗化硼
素などのルイス酸類等が挙げられる。化合物（８）と化
合物（９）との使用割合としてＣよ、通常前者に対して
後者を少くとも等ＩＥ　ＪＬ／　：ｆＨｉ、’、好１し
くは等七ル〜２倍［ル程度使用すればよい。また触媒の
使用搦としては、前記化合物（５）と化合物ＶＣＩ　Ｏ
分〜５０時間程度で終了する。

化合物（４ｏ）と化合物（１１）との反応は、溶媒の存
在下に有利に実が１１できる。ａ媒としてＶ」−反応に
悪彫響を力えない不活性のものがすべて用いられ、例え
ばアセトシ等のケトシ類、りＤＯホルム等のへ〇ゲシ化
炭化水素類、メタノール、エタノール、づロバノール、
エチしノ、、／クリコールなどのアルコール類、じエチ
ルエーテル、テ１−ラヒドＤフラジ、ジオ十サシ、七ツ
クライム、ジグライムなどのエーテル類、ベシゼシ、ト
ルエン、＋シレシなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル
、酢酸エチル々どのエステル頌、酢酸、づロピオン酸な
どのカルポジ酸’ｌ：１１、ごリジンなどの有機塩基、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルホルホ＋シト
、へ士すメチルリシ酸トリアミド々どの非うロトシ性極
性ａン婬等が挙げられる。化合物（１０）と化合物（１
１）との使用割合Ｖよ、通常前者に対し後者を等七ル〜
１０倍［ル、好寸しくは等七ル〜２倍℃ル程度使用する
のがよい。該反応は、通常−２０〜２００℃、好−４し
くけ５０〜１５０℃程度１（て、一般に１０分〜２　Ｑ
　Ｉ＋、冒１１１程度で終了する。斯くして一般式（１
）で表わされる化合物中Ｒが基 庖示ｌ−且つＲ３がメチル基を示す化合物（一般式（１
ｈ）の化合物）を収得できる。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ１又ｒ、Ｊ：　Ｒ
２が基を示し且つＲ３がメチル基を示す化合物も亦、対
応する一般式（５）で表わされる化合物を原料として、
同様に上Ｉｆ反応行程式−３如従い製造できる。

反応行程式−１ ＯＪｌ　　１１ （ＩＬ：ｔ） （１ｅ） 〔式中、１７２′、ｌ？３、Ｒ”、Ｒ５、Ａ％Ｘ及びカ
ルボスヂリル骨格の３位と４位との炭素間結合は前記に
同じ。Ｒ６は低級アル＋ル基、低級アルケニル基、イ■
（級アルーニル基又は２−テトラしドロピラニル店（を
示す。ＯＴ　ＩＩ　Ｐは２−テトラヒドロピラニル上記
反応行程式−４によれば、一般式ｆ１＋で表わされる化
合物中Ｒが基 を示し且つＲ１が２−テトラヒドロピラニルオ十シ基を
示す化合物（一般式（１Ｃ）の化合物）を加水分解する
ことにより対応するＲ１が水酸基を示す化合物（一般式
（Ｉｄ、）の化合物）に、更に該化合物（１ｄ）に化合
物（１２）を反応することにより対応するＲ１が低級ア
ルコラード、低級アルケニルオ＋シ基、低級アル−ニル
オ＋シ基又は２−テトラヒドロヒラニルオ十シ基を示す
化合物（一般式（］Ｃ）の化合物）に夫々変換すること
ができる。

上記において、化合物（ＩＣ）の加水分解は、無溶媒又
Ｖｒ、適当な溶媒中酸を作用させるととてより行われる
。溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、
イソづロバノール等の低級アルコール１：ｔｉ　、ジオ
中サン、テトラしドロフラジ等の工−テルリ、１１、ア
ｔトシ等のケトン類、酢酸及びそれらの混合溶媒等が挙
げられる。酸としては、例えばＪ）１λ酸、（＋イを酸
等の鉱酸類、ｐ−トルエシスルホシ酸、［：りじンｐ−
トルエンスルホン酸塩、酢酸、づＤピオシ酸熔・のカル
ボン酸類等を挙げることができる。斯かる酸の使用量と
しては、化合物（ＩＣ）に度とするのがよく、一般に０
．５〜５時間程度で反応は終了する。

かくして得られる化合物（１ｄ）と化合物（１２）との
ｌｙ一応は、通常のアル＋ル化反応の条件下に行なわれ
、例えば塩基性化合物の存在下に実施される。

この際使用される塩基性化合物としては、例えば金；・
４ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類並びに
これらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もし
くはアルコラード或いはげリジシ、ヒペリじシ等の芳香
族アミン化合物、トリエチルアミシ、１，８−ジアザし
シク口つシヂセシ−７等の有機塩基等が挙げられる。該
反応は、適当外溶媒中で有利に進行し、この際使用され
る溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソづ
１］パノール、ルーづタノール等の低級アルコール類、
アセトル、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホ
ルム、ジクロロエタシ等のへロゲシ化炭化水素類、ベン
ゼン、トルニジ、＋シレシ等の力香族炭化水素類、Ｎ、
Ｎ−ジメチルボルムアミド、ジメチルスルホ＋シト等の
非づロトシ性極性溶媒等が添げられる。化合物（１ｄ、
）と化合物（１２）との使用量 割合としては、通常前者に対して後者を少くとも等ｔル
以上、好オし′くけ等℃ルー２倍ｔル）「；、程度使用
するのがよい。該反応温度としては、一般に一２０〜２
００℃、好捷しくはＯ〜１００℃程度でイｒなわれ、一
般に１ｏ分〜２０時間程度で終了する。

一般式（１）で表わされる化合物中Ｒ２が基を示し、Ｒ
１が水酸基を示す化合物やＲ１が低級ア１１ノコ＋シ基
、低級アルヶニルオ＋シ基、低級アル十ニルオ＋シ基又
は２−テトラしドロヒラニルオ士シ基を示す化合物も亦
、対応するｌｃｌが２−テトラしドロピラ：ルオ十シ基
を示す化合物から、上記反応行程式−４に従い同様に変
換される。

前記反応行程式−１において、出発原料である一般式（
３）の化合物に、例えば下記反応行程式−５に示す方法
により容易に製造することができる。

（９）　　　　　　　　　　　　　　　（１３）（３） 〔式中、Ｒ３、Ｒ″、Ｒ５、Ａ及びＸけ前記に同じ。〕
上記反応式において、化合物（９）と化合物（１３）と
の反応は、前記反応行程式−３における化合物（８）と
化合物（９）との反応と同様の反応条件を採用できる。

また化合物（１４）と化合物（１１）との反応は、前記
反応行程式−３における化合物（１０）と化合物（１１
）との反応と同様の反応条件を採用できる。

ＪＩＪｒ＜　１．てイｑられる一般式（＋）で表わされ
る化合物のうち塩基性基を有する化合物は薬理的に許容
し得る酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的には
硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示でき
る。

１ｉＪｉ　＜　ｔ、て得られる本発明の化合物は通常用
いられている分離手段により容易に単離、精製される。

斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
ラムクロマトクラフィー、づレパラテイづ薄層クロマト
グラフィー等を例示できる。

本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤担体と共
に動物及び人に投与することができる。

投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選
択して使用される。斯かる投与単位形態とｌ〜ては錠剤
、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤
等を例示できる。投与されるべき有効成分の量としては
特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには１日当り体重Ｉ　Ｋｙ当り０．
０６〜ＩＯｍｖとするのがよい。また投与単位形態中に
有効成分を１〜５００Ｔｎｖ含有せしめるのがよい。

本発明に於て錠剤、力づセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物を
ゼラチシ、澱粉、乳糖、ステアリシ酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形さ
れる。力づセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤
もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチン力づセル、軟質
力づセル等に充填される。シＤツづ剤もしくはエリ＋シ
ア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−および
づＤピルパラベコ類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混
合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造さ
れる。即ち非経口投力用薬剤は本発明化合物を滅菌した
液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水また
は塩水である。

所望の透明度、安定性及び非経「１使用の適応性を有す
る液剤は約１〜５００　ｍｙの有効成分を、水及び４１
機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００であるポ
リエチし″、／グリコールに溶解して製造される。ＪＩ
Ｊ’ｉかる深査りにはナトリウムカルボ士ジメチルセル
日−ズ、メチルセルローズ、承りじニルピロリ１ｚシ、
ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有されているのが
好ましい。さらには上記液剤中にベシジルアルコール、
フェノール、チメロサール等の殺菌剤および防カビ剤、
さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局
所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。更
に安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍
され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去す
ることができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調
製することができる。

錠剤の調製 それぞれ５■の５−（２−、Ｃ２，６−シメチルー５−
メト十ジカルボニル−４−（３−二トロフェニル）−１
，４−、；ヒト０ヒリジン−３−カルボ＋シ〕エト＋シ
）カルボスチリルを含有する経口使用のだめの１０００
錠が次の処方によって調製される。

カルボ士シ〕エト＋シ）カルボスチリル乳糖（日本薬局
方晶）５０ コーンスターチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセル０−、；（（日本薬局方晶）１．５ステアリ
ン酸マジネシウ１．＜日本薬局方晶）　　　　　　　１
５−　（２−Ｃ２，６−、；メチル−５−メト牛ジカル
ボニル−４−（３−ニド０フエニル）　−１，４−じヒ
ト［Ｊヒリジυ−３−カルボ牛シ］エト＋シ）ノ］ル）
ｒ（スチリル、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロー
ズを十分混合し、メチルセルローズの５係水溶液で顆粒
化し２００メツシユの篩に通して注意深く乾燥する。乾
燥した顆粒は２００メツシユの篩に通してステアリシ酸
マクネシウムと混合して錠剤にラレスされる。

それぞれｌ　０１８ｇの６−　（２−Ｃ２，６−ジメチ
ノし−５−メト士ジカルボニル−４−〔３−ニトロフェ
ニル）−１，４−、；しドロピリジシー３−カルボ十シ
〕エト＋シ）カルボスチリルを含有する経口使用のため
の１０００個の２片硬質ゼラチシカプセルが次の処方に
よって調製される。

カルボ士シ〕エト＋シ）カルボスチリル乳糖（日本薬局
方晶）８０ 澱粉（日本薬局方晶）３０ 滑石（日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　　５ステ
アリシ酸マグネシウム（日本薬局方晶）　　　　　　　
ｌ上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう
十分攪拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラ
チン力づセルに充填する。

非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。

シー３，４−ジしドロカルボスチリル 塩化ナトリウム（日本薬局方晶）０．９メタ重亜硫酸ナ
トリウム　　　　　　　　　　　　　０．１メチルーパ
ラベシ（日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　０．１
８づ０ピルーパラベシ（日本薬局方晶）　　　　　　　
　　　０．０２注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　
　＋００（ｍｌ）に記パラベシ類、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム及び塩化ナトリウムを攪拌し々から８０℃で上記の
約半量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を４０℃才で
冷却し、５−　（３−［２，６−シメチルー５−メト士
ジカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジしドロピリジン−３−カルボ士シ］づロボ＋シ）−８
−しドロ士シー３，４−ジしドロカルボスチリル及びポ
リオ士シエチレンソルピタシ七ノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌した。

ハづｔル剤の調製 それぞれ１０ｍ？の５−　（３Ｃ２，６−、Ｔ；メチル
−５−メト士ジカルボニル−４−（３−ニド０〕工二ル
）　　１．４　　、；しドロピリジシー３−カルボ士シ
〕づロポ＋シ）−８−づロポ＋シー３．４−　”；ヒド
ロカルボスチリルを含有する経口使用のための１０００
個の２片硬質ゼラチシカづセルが次の処方によって調製
される。

十シー３，４−ジヒドロカルボスチリル乳糖（日本薬局
方晶）８０ 澱粉（日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　　３０滑
石（日本薬局方晶）　　　　　　　　　　　５ステアリ
シ酸マクネシウム（日本薬局方晶）　　　　　　　ｌ上
記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分
攪拌したのち所望の寸法を有する経１」投与用のゼラチ
ン力づセルに充填する。

以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。

〈薬理試験１〉 ｎｉｔ小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプラ１
−レツ１゛アタレゲーショントレーサー（ｐｌａｔｚ’
１ｔｔａｑｑｒｔｑａｔｉｏｎ　ｔｒａｔｔｒ　石三光
バイオυイエンス社製）を用いて？１ＩＩｌ定した〔医
学のあゆみ、第１１４巻、第９−８°、ｔ７１８〜７２
７、昭和５５年８月３０日、参照〕。すなわち、血液試
料は兎より採取し、３．８％ヂトラート（、ｌニトリ十
字社製）と全血液の混合物でその混合比率は１：９（容
量比）である。該試料をＩＯｏＯｒｐｍで１０分間遠心
分離して、血小板／農度の高い血清〔戸１ａｌｔｌｅｔ
　ｒｉｃｈ　ｆｉｌａｓｍａ（ＰＲＰ　））を得る。得
られたＰＲＰを分離し、残りの血液試料を３０００ｒｐ
ｍで１５分間さらに遠心分離して血小板濃度の低い血清
（ｆｉｌａｔｅｌｅｔｐｏｏｒ戸／　ａｓｍａ　（Ｐ　
Ｐ　Ｐ　）　）を得る。

前記ＰＲＰ中に含まれている血小板の数をプレッチ１−
−−りＤシカイト法（Ｂｒｔｃｈｔｒ　Ｃ１ｏｎｋｉｔ
ｔＡｆｔｔｈｏｄ　　）”Ｔ’測測定、ＰＲＰをｐｐｐ
で希釈して％６００．０００／μｌの血小板を含むＰＲ
Ｐ試料を調製した。

に１分間式れた。次に該混合物にＡＩＪＰまたはコラー
ゲン溶液を２０μβ加えた。この混合物の透過度を測定
し、透過度の変化を攪拌器の回転速度１］００ｒＡ’７
Ｆ＋にて凝集計を用いて測定した。この試験においてＡ
ＤＰ溶液はオーレン・べＤナール綬衝液（ｌｉ、３５　
　）を用いて、ｌ農度が７．５×１Ｏ−５ＡＩになるよ
うに調製した。また］ラーゲシ溶液は、Ｊ５−ゲン（Ｃ
ｏｌＣｏ１１ａ　ｒｅａｒ７ｅｎｔＪｉｏ盃■；　ｌｌ
ｏυ〃２社製）を生理食塩水で２００μｙ／πｌとなる
ように調製した。

ラ１母…（斗勿ピ寥ｉムヒ。ｔ−ヨーーコ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　゛　　　　　　　−
−血小板凝≦（５抑１１ｉ１１作用はコシトロールの凝
集率に対する阻止率ｆ％）と［７て測定する。凝集率は
下式に従いｉ［′♂９する。

ここでσ：　Ｐ　ＲＰの透過度 ｈ：Ｊ）　ｌ）　Ｊ）の透過度 Ｃ：試験化合物及び凝集銹発剤を含有する１）　ＲＰの
透過度 この時、コシ１−ロールの凝集率をΔ、試験化合物の凝
集率を１３とすると、試験化合物の阻止率（％）は５、
以下の式によって表わされる、 コラーグ′シで湧発した兎の血小板凝集に対する抑制作
用を第１表に、Ａ　Ｄ　Ｉ）でル９発した兎の血小板（
ｂｔ集に夕・」する抑制作用を第２表に夫々示す。尚試
験化合物は以下の通りである 供試化合物篇 づロポ＋シーー８−１０ベニルオ士シー３，４＝ジしド
ロカルボスチリル エト十シーー３．４．Ｔ；ヒドロカルアー【スチリル工
１−＋シｌ　−３，４−ジヒドロカルボスチリルづＯポ
＋シｌ　−３，４−ジしドロカルボスチリル づロポ士シ）−３，今一ジヒドロカルボスチリル １．４−ジしドロピリジン−３−カルボ士シ〕づロポ＋
シーー３．４−ジヒドロカルボスチリル −ｔ、’ｒ−（３−〔２，６−シメチルー５−メト牛ジ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
しドロじリレシー３−カルボ＋シ〕ラロポ＋シ）　−８
−ｔド０＋シー３，４−ジしド［コカルポスチリル ８．６−（３−Ｃ２，６−シメチルー５−メト牛ジカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジしド
ロじリジン−３−カルボ＋シ〕プ０ボ＋シ）カルボスチ
リル ９．８−（３−（２，６−シメチルー５−メト牛ジカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジしド
Ｄじリジン−３−カルボ＋シ〕プロポ＋シｌ−３，４−
ジしドロカルボスチリル −（Ｌ　６−１２−　（２，６−シメチルー５−メト＋
シカ１１ノボニ１１ノー４−（３−ニトロフェニル）−
＋、＋−−；ヒトＯじリジン−３−カルボ牛シ〕エト士
シ）カルボスチリル ＋＋、　５−　（３−（２，６−シメチルー５−メト士
ジカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロじりシン−３−カルボ＋シ〕づロポ＋シ）−８
−づ０ポ＋シー３，４−ジしＩ“ロカルボスチリル １２、５−　（３−（２，６−シメチルー５−メト士ジ
カルボニル−４−（３−二トロフェニル）−１，４−ジ
しドロヒリジｙ−３−カルボ＋シ〕づＯボ＋シー−８−
（２−プＤじニルオ十シ）−３，４−ジしドロカルボス
チリル １３、８−　（２−（２，６−シメチルー５−メ１−士
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジしトロ上リジン−３−カルボ＋シ〕エト牛シ］−３，
４−ジしドロカルボスチリル１４、７−　（２−（２，
６−シメチルー５−メト牛ジカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジしドロ上リジン−３−カル
ボ士シ〕エト十シｌ−３，４−ジしＩＡ′Ｄカルボスチ
リル１５、６−　（４−１，：　２，６−シメチルー５
−メト士ジカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１、／ｌ−ジしドＯヒリジシー３−カルボ＋シ〕づ１゛
牛シ）カルポスチリｊし １６、６−　（４−Ｃ２，６−シメチルー５−メト牛ジ
カルボニル−４，−（３−二トロフェニル）−１，４−
ジしドロピリジ：。ｌ−３−カルボ牛シ〕ブト牛シｌ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル１７、５−　［４−（
２，６−シメチルー５−メト＋ジカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒＦｏじり、ジυ−３
３−カルボ＋シ〕ブト＋シｌ−３，４−ジしドロカルボ
スチリル１８、５−（＋−Ｃ２，６−シメチルー５−メ
ト牛ジカルボニル−４−（３−ニトロフェニル’）　−
１，４−ジしドロ上リジン−３−カルボ牛シ〕ブト＋シ
）カルボスチリル １９、５−　（４−に２，６−ジメチル−５−メト牛ジ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
しドロピリジン−３−カルボ十シ〕ラ１−＋シ）−８−
アリルオ士シー３，４°−ジしドロカルボスチリル ２（１，６１２−（２，６−シメチルー５−メト士ジカ
ルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジし
ドロ上リジン−３−カルボ士シ〕エト牛シ）力）しポス
チリル ２１、６−　（２−（２，６−シメチルー５−メト士ジ
カルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジ
しドＯヒリジシー３−力Ｉしボ＋シ〕エト牛シ）　−３
，４−ジしＦＤカルボスチリル２２、５−１３−　（２
，６−シメチルー５−メト士ジカルボニル−４−（３−
ニトロフェニル）−づロボ＋シ）カルボスチリル 第　１　表　阻止率（％）（コラーゲン）第　２　表　
阻止率（％）（ＡＤＰ） 〈薬理試験２〉 冠血流量及び血圧を矢倉らの方法（日薬理誌第５７巻３
８０〜３９１頁（１９６１＞及び平らの方法（、Ｃｌ１
ｎ、ｅｘ／ｒ、ｐｈａｒｍａｃｏ１０戸ｈｙｓｉｏ１．
、　Ｖｏ１６．３０１〜３１６頁（１９７６））に従い
測定した。

すなわち、ベントパルじタールのナトリウム塩リン処理
（５００Ｕ／ｋｇ、１時間毎に１ＯＯＵ／ｋｇの追加投
与・）した後、以下の実験を行う。

１）動脈内投与 カラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は綱面的血流プローブを体外循環路に装着し電磁血
流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環路に
作成した分校よりマで、その返血流量増加量を求め、そ
の値の大きい方を１００％として、試験化合物の冠血流
母増加作用（％）を算出した。結果を第３表に示す。

２）静脈内投与 右心耳より冠状静脈洞へ七ラピッッカニューレを挿入し
、Ｉｌ＋ｉＦ、出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途
中に装スｑし７た：視１ｍ的血流プローブにより電磁血
流計に−Ｃ並流１’ｉｔを測定した。左心室前壁に心収
縮カビツクアップを装着し心収縮力を、また大腿動脈」
こり血圧を、およびその脈波より心拍数を測定した。試
験化合物は、大腿静脈に挿入したカニユーレより投与し
た。試験化合物投与による冠面流量増加量を第４表に、
同血圧の変化量を第５表に夫々示す。尚、第３〜５表に
おいて試験化合物は、前記く薬理試験１〉における供試
化合物点で示す。

／ 第　３　表　冠血流増加作用（％） 第　４　表　冠血流鼠増加ｆｆｔ　Ｃｍｌ／ｎＩｉ　ｎ
　）第　５　表　血圧変化量 参考例　ｌ 水酸化カリウム４．２２をメタノール２０　Ｏｒ、ｒｅ
に溶解し、これに５−しドロ士シー３，４−ジしドロカ
ルボスチリルｌｏｆを加え還流下に２−づＯムエタノー
ル１０９を滴下する。滴下終了後４時間還流し、濃縮後
残渣に水を加えて不溶物を戸数Ｊ−る。水洗後メタノー
ルより再結晶して無色針状晶の５−（２−しドＤ士シェ
ド士シ）　−３，４−ジしドロカルボスチリル２．１２
を得る。

ｍＰＩ７６−１７８℃ 上記と同様にして、下記化合物を得る。

５−（３−ｅト°ロ十シ″５０ボ士シ）−８−−５０ペ
ニルオ士シー３，４−ジしドロカルボスチリル無色針状
晶（クロロホルム−へ士サン）ｍｐ８０〜８１．５℃ ６−（２−しドロ＋シェド＋シ）　−３，４−ジしドロ
カルボスチリル 無色針状晶（含水メタノール） ”７）１５３−１５５　℃ 参考例　２ ５−（２−ヒドロ＋シェド士シ）　−３，４−ジヒ（：
０カルボスチリル２７及びトリエチルアミシ２ｍｌを５
０ｍＪのり００ホルムに加え、ジケテシ１７をこれに滴
下する。室温で２日攪拌後不溶物を戸去し、Ｐ液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（溶出液、クロロ
ホルム）にて精製し、濃縮後クロロホルム−エーテルよ
り再結晶して無色針状晶の５−（２−アセトアセト＋シ
ェド＋シ）−３，４−ジしドロカルボスチリル１．５ｙ
を得る。

ｍＰ　＋　３４．５’　−１３５，５℃１−記ど同様に
して５−（３−アセト＋シづロポ十シ）−８−づＯペニ
ルオ士シー３．４−　”／ヒドロカルボスチリルを得る
。

無ｍ、粉末状晶（クロロホルム−へ士サン）ｍｐ６６〜
６７℃ 参考例　３ エタノール３０ｍ１に６−（２−アセトアセト牛シ）　
　３．４−、；しドロカルボスチリル２り及び３−ニト
ロベシズアルデヒド１２を加え、外部水冷下にごベリジ
ン０．１ｍｌを加えて３日間室温にて攪拌する。濃縮後
エーテルを加えて析出物を戸数し、クロロホルム−エー
テルより再結晶して６−（２−Ｃ２−＜３−ニトロベ、
１７ジリヂン）アセトアセト士シ〕エト士シ）　−３，
４−ジヒドロカルボスチリルｌ、３２を得る。淡黄色粉
末状晶 ＮＭＲ：δ（Ｃ，ＤＣ１３）　＝　２．４５　（３Ｂ、
　、？）、２．４６〜２．７０　（２１１、ｍ　）、２
．７５−３．００（２Ｈ、ｍ−）、４．００−４．２７
　（２Ｅ　、　ｍ　）、４．４７−　Ｃ６５（２Ｈ、ｒ
ｎ　）、６．５０−６．７０（３１１、ｖｎ、　）、７
．２５〜７．７０　（３１１，、ｍ　’）、７．９５〜
８．３０　（３１１，ｙｘ）　Ｐｐｍ参考例　４ ３−二トＤベンズアルデヒドＩＯｆ及び２−りＤロエチ
ルアセトアセテートＩＩｙをトルニジ１００ｍ／に溶解
し、水冷下に塩酸ガスを２時間吹き込む。室温にて２日
間放置後濃縮し、残渣をり００ホルム抽出する。飽和食
塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

クロロホルムを留去し残渣をイソづロバノールより１１
）結晶して無色針状晶の２−クロロエチル２−（３−ニ
トロベ、７ジリデ、／）アセトアセテート１０ｙを得る
。　　ｍｐ９５−９７℃ 参考例　５ 前記参考例３と同様にして得た３−クロロづロピル２−
（３−ニトロベシジリヂン）アセトアセテート２５７及
びメチル３−アミックＤトネート１０２をメタノール１
００ｍ１に加え４時間還流し一夜放冷する。析出した沈
殿を戸取しイソづロバノールより再結晶して黄色づリズ
ム状晶の３−クロロづロヒルメチル　１．４−ジヒドロ
−２，６−ジメチ１１ノー４−（３−ニトロフェニル）
ｅｌＩＪジシー３．５−ジカルポ＋シレート２２．７７
をイ拝る。

ｍＰＩ４４−１４５　℃ 実施例　！ ８−しドロ士シー３，４−ジしドロカルボスチリル１．
６２及び炭酸カリウム１．５１をＪ）ＭＦ３０ｍｌに加
え８０〜９０℃に加熱し、これに３−ヨードづロヒルメ
チル　１，４−ジしドロー２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ピリジ、７−３．５−ジカルボ士シ
レート５２のＪ）　Ｊｉ’　Ｆ溶液３０　ｍ、ｌを滴下
する。滴下終了後５時間同温度で撹拌後ａ縮し残渣をり
Ｏロホルム抽出し、水、０．５　Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液、５％塩酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲルカラムクロマト
（溶出液：クロロホルム−メタノール＝１００：Ｉ）に
て生前製する７、含水メタノールより再結晶して８−　
（３−Ｃ２，６−ジメチル−５−メト士ジカルボニル−
４−（３−二トロフェニル）　−１，４−ジヒドロビリ
：ｆ：：Ｊ　　３−カルボ士シ〕づロポ＋シｌ　−３，
４−ジしドロカルボスチリル２９２を得る。

Ｊｌｊ色板状晶 ｍ７’　　＋　６７−１６７．５℃ 実か′ハ例　２〜３３ 前記実施例１七同様にして下記第６表に記載の実施例茄
２〜３３の化合物を得る。

は側鎖として表わした。またＤＭＦはジメチルホルムア
ミドを、−０−”Ｉ’ＢＰは２−テトラしド０ヒラニル
オ＋シ基を意味する。

実施例　３４ ５−（２−しドロ士ジエチル）　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル２．Ｏｆ、５−メト士ジカルボニルー２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジしドロビリジシー３−カルポジ酸３．３１及びジシク
ロへ士ジルカルボシイ三ド２．１２をＤＭＦ５０ｍｌに
加え８０〜９０℃に５時間加熱する。今後、沈殿を炉去
し濃縮後残渣をりＤロホルム抽出する。ｌＮ−水酸化ナ
トリウム及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥濃縮後、シリカゲノし、カラムク０マド（溶出液、５
０：ｌ　り００ホルム−メタノール）で精製、クロロホ
ルム−イソづロヒルエーテルから再結晶して黄色粉末状
品の５−　［２−Ｃ２，６−、：；メチル−５−メト士
ジカルボニル−４−（３−ニド０フエニル）−１，４−
ジヒドロビリジシー３−カルボ＋シ］エト＋シ）　−３
，４−ジヒドロカルボスチリル０．５１をイ（ｔ　る　
。

η１７）２６２　〜２６３．　５　　℃実施例　３５ 前記実施例３４と同様にして、前記実施例Ａ２．４〜８
．１１〜１４．１６．２４．２６〜２９．３２及び３３
の化合物を得る。

実施例　３６ ６Ｉ２−［２−（３−ニドＤベシジリデン）アセトアセ
ト＋シ〕エト＋シ）　−３，４’−、；ヒト０カルボス
チリル１．３ｆ及びメチル　３−アミノクロトネート０
．５１をピリジン１０プに加え８時間づネシウムで乾燥
後δ１１縮する。残渣をシリカ）ｆルカラムクロマト（
溶出液；クロロホルム−メタノール＝１００：Ｉ）にて
精製後、クロロホルム−エーテルより再結晶して６−（
２−［２，６−；メチル−５−メト牛ジカルボニル−４
−（３−ニド０フエニル）−＋、４−、；しドロピリジ
シー３−力ルポ＋シ〕エト＋シ）　−３１４−ジしドロ
カルボスチリル０．９２ｒを得る。

淡黄色粉末状晶 Ｎｐ　　１７２．５〜１７４℃ 実施例　３７ 前記実施例３６と同様にして、前記実施側角２４及び２
５の化合物を得る。

実施例　３８ ５−　（３−〔２，６−、；メチル−５−メト牛ジカル
ボニル−４−（３−ニトロフェニル）　−１，４−ジし
ドロヒリジ、：／−３−カルボ＋シ〕づ０ポ＋シ）−８
−（２−テトラヒドロごラノ＋シ）　−３，４−ジしド
ロカルボスチリル＋５ｆ’をテ１−ラしドロフランｌ　
ＯＯｍ、ｅ、水３０ゴの混合液に加え１０％□塩酸２ｍ
ｅを加えて室温で一夜攪拌する。濃縮後クロロホルム抽
出し飽和食塩水及び飽和重曹水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮する。残渣てエーテルを加え不溶物
を済取し、含水メタノールから再結晶して黄色柱状晶の
５−　（３−［：　２．６−じメチル−５−メト士ジカ
ルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロヒリジン＝３−カルボ＋シ〕づロポ士シ）−８−し
ドロ士シー３，４−ジしドロカルボスチリル８．９２を
得る。

ｍＰ　１９３．５〜１９４℃ 実施例　３９ ５−　（３−［２，６−シメチルー５−メト士ジカルボ
ニル−４−（３−ニトロフェニル）、−１，４−じヒド
ロピリジン−３−カルボ＋シ〕づロポ＋シ）−８−しド
ロ牛シー３，４−ジヒドロカルボスチリル２．７２、炭
酸カリウム０．７１及び臭化づロヒルリウへ水溶液と振
り、生成する沈殿を戸去する。

有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後残許をシリカゲルカラムクロマト（溶出液；
クロロボルム−メタノ−ルミ１００：　Ｉ　）ＶＣ−で
精製し、濃＃ｉ後残直をメタノールから再結晶して５−
　（３−［：　２，６−シメチルー５−メト士ジカルボ
ニル−４−（３−二トロフェニル）−１，４−ジヒドｏ
　ＩＪリジシー３−カルボ＋シ〕ラロポ＋シ）−８−づ
ロポ＋シー３，４−じヒドロカルボスチリル０．８２を
得る。

淡黄色ラリブム状晶 ｍＰ　　１５０．５−１５２．０℃ 実施例　４０ 実施例３９と同様にして、前記実施例扁３．９．１５及
び２４の化合物を得る。

（以　ト） ２１５／’００　　　　　　　　　　　　　　６６７５
−４　Ｃ２１１７００７１３８−４Ｃ ３０９１００）　　　　　　　　　　　　　７１６９−
４Ｃ（７２）発　明　者　詠和良 徳島市応神町告成字轟２１番地の ・ｎ１発　明　者　玉田重晴 徳島県金野郡北島町新喜来字二 分１の１６ ・ル゛・発　明　者　中用量之 徳島市川内町大松７７４番地の１ 手続補正書（自船 特許庁長官　　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５７年特　許　　願第１５４０９０　　号２、発明
の名称 カルボスチリル誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０沢の鶴ヒル電話０６−２０３
−０９４１（代）自発 ６、補正により増加する発明の数 なし 補　　正　　の　　内　　容 （１）　　明細１ｊ第３７頁第２〜３行に［トレーす−
（・・・・・サイエンス社製）とあるを次の通り訂正す
る。

「トレーサー　℃デＪｌ、　Ｐ　Ａ　Ｔ−６Ａｆ　（Ｐ
ｌａｔｅｌｔｔＡｆｑｒｔｙａｔｉｏｎ　Ｔｒａｒｒｔ
ｒ　Ｍｏｄｅｌ　ＰＡＴ−６Ｍ　−二元バイオサイエン
ス社製）」 （２）　　明光Ｈ１甫第３７頁第６行に１８月３０日、
」とあるを「８月３０日及びＮａｔｕｒｅ　　９２７〜
９２９（１９６２年）」と訂正する。

（３）明細書第３７頁第７〜８行に１３．８％チトラー
ト（ミドリ十字社製）」とあるを次の通り訂正する。

１３．８％クエン酸ナトリウム溶液（「チトラート」、
ミドリ十字社製）」 （４）　　明細書第３７頁第１Ｏ行にｒｌｏｏｏｒｐｍ
」とあるをｒｌｏｏｏｒｐｍ（２００Ｘｉｊと訂正する
。

（５）　　明細書第３７頁第１３行にｒ３０００ｒｐｍ
」とあるをｒ３０ｏｏｒｐｍ（２０ｏｏｘｒ）Ｊと訂正
する。

Ｃ以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （［）　　一般式 〔式中Ｒは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてＲ３、ＲＬＬ及びＲ５は低級ア
   ル士ル基を、Ａｌｔ−１低級アル士しシ基を示す。 Ｒ１は水素原子、水酸基、低級アル］十シ基、低級アル
   ケニルオ十シ基、低級アル中二ルオ＋シ基、２−テトラ
   しドロヒラニルオ十シ基又は下記基 （基中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＡは前記に同じ）を示す。 Ｒ２は水素原子、低級アル＋ル基又は下記基 （基中Ｒ３、Ｒ′４．１合及びＡは前記に同じ）を示す
   。但しＲ，Ｒ’及びＲ２のうち必らず−っのみが上記基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の３位及び４位
   の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体。