JPS606685A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents
カルボスチリル誘導体Info
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- JPS606685A JPS606685A JP58114679A JP11467983A JPS606685A JP S606685 A JPS606685 A JP S606685A JP 58114679 A JP58114679 A JP 58114679A JP 11467983 A JP11467983 A JP 11467983A JP S606685 A JPS606685 A JP S606685A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。
本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であり、下記一般式(1)で表わされる。
物であり、下記一般式(1)で表わされる。
JL
〔式中Rは水素原子又は下記基
ガ
を示す。上記においてR3、R4及びR5は夫々低級ア
ル中ル基を、 A11−J置換基として水酸基又は低級
アルカノイルオ十シ基を有することのある低級アル牛レ
ジ基を、R6d、ニドD基、置換基としてへ〇ゲン原子
を有することのある低級アル中ル基、ハロゲン原子、低
級アルコ十シ基、低級アル中ルチオ基又は低級アルコ十
ジカルボニル基を、またルは0または1−3の整数を示
す。R1は水素原子、水酸基、低級アルコ+シ基、低級
アルケニルオ士シ基、低級アル中ニルオ十シ基、2−テ
トラしドロビラニルオ+シ基又は下記基 (基中R3、R4、R5、7?6、ル及びAは前記に同
じ)を示す。R2は水素′原子、低級アル士ル基又は下
記基 (基中R3、R4、R5、R6、ル及びAFi前記に同
じ)を示す。但しR,R”及びR2のうち必らず一つが
上記基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の3位及び4位
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れ′た血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用(
Cα−Antagonist )、降圧作用及びホスホ
ジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば血栓症の予防乃
至治療剤、冠血管・拡張剤等の冠循環改善剤、降圧剤、
ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用である。特に
本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗塞等の血小板
凝集能が亢進している心疾患の予防乃至治療剤及び降圧
剤として殊に有用である。
ル中ル基を、 A11−J置換基として水酸基又は低級
アルカノイルオ十シ基を有することのある低級アル牛レ
ジ基を、R6d、ニドD基、置換基としてへ〇ゲン原子
を有することのある低級アル中ル基、ハロゲン原子、低
級アルコ十シ基、低級アル中ルチオ基又は低級アルコ十
ジカルボニル基を、またルは0または1−3の整数を示
す。R1は水素原子、水酸基、低級アルコ+シ基、低級
アルケニルオ士シ基、低級アル中ニルオ十シ基、2−テ
トラしドロビラニルオ+シ基又は下記基 (基中R3、R4、R5、7?6、ル及びAは前記に同
じ)を示す。R2は水素′原子、低級アル士ル基又は下
記基 (基中R3、R4、R5、R6、ル及びAFi前記に同
じ)を示す。但しR,R”及びR2のうち必らず一つが
上記基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の3位及び4位
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 上記一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導体は
、優れ′た血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作用(
Cα−Antagonist )、降圧作用及びホスホ
ジェステラーゼ阻害作用を有し、例えば血栓症の予防乃
至治療剤、冠血管・拡張剤等の冠循環改善剤、降圧剤、
ホスホジェステラーゼ阻害剤等として有用である。特に
本発明化合物は、例えば狭心症及び心筋梗塞等の血小板
凝集能が亢進している心疾患の予防乃至治療剤及び降圧
剤として殊に有用である。
本明細書において、低級アル中ル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソづ0ビル、づチル、ta
rt−づチル、ペンチル、へ+シル基等の炭素数1〜6
のアル中ル基を挙げることができる。
チル、エチル、プロピル、イソづ0ビル、づチル、ta
rt−づチル、ペンチル、へ+シル基等の炭素数1〜6
のアル中ル基を挙げることができる。
置換基としてハロゲン原子を有することのある低級アル
+ル基としては、上記炭素数1〜6のアル+ル基のほか
、例えばトリフルオロメチル、2.2− 、;フルオロ
エチル、1.1−ジグ00エチル、0エチル、1.2−
、:;り00エチル、3,3.3−トリク00プ0ピル
、3−フルオ0づ0ピル、4−り00ブチル、3−90
0−2−メチルエチル等のハロゲン原子を置換基として
有する炭素数1〜6のアル+ル基を挙げるととができる
。
+ル基としては、上記炭素数1〜6のアル+ル基のほか
、例えばトリフルオロメチル、2.2− 、;フルオロ
エチル、1.1−ジグ00エチル、0エチル、1.2−
、:;り00エチル、3,3.3−トリク00プ0ピル
、3−フルオ0づ0ピル、4−り00ブチル、3−90
0−2−メチルエチル等のハロゲン原子を置換基として
有する炭素数1〜6のアル+ル基を挙げるととができる
。
置換基として水酸基又は低級アルカノイルオ十シ基を有
することのある低級アル中しン基としては、例えばメチ
レン、エチレシ、メチルメチレジ、トリメチレン、2−
メチルトリメチレジ、2.2−ジメチルトリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレジ、へ+サメチレン、2
−エチルトリメチしシ、l−メチルトリメチレン基等の
炭素数1〜6のアル中しン基及び例えばヒト0+シメチ
レシ、2−ヒト0牛シエチレ′:、I、1−tニド0十
シェチレシ、l−ヒト0+ジメチルメチレン、3−e
FO士シトリメチレジ、2−ヒト0十シトリメチレン、
!−しドロ士シトリメチレ′J%3−しドロ中シー2−
メチルトリメチレジ、2,2−、;メチル−1−しドロ
中シトリメチレジ、4−ヒト0十シテトラメチレン、3
−ヒト0十シテトラメチレシ、3−ヒト0+ジペンタメ
チレジ、5−しドロ中ジペンタメチレン、2−しドロ+
シヘ士すメチレン、2−エチル−!−しドロ中シトリメ
チレン、3−ヒト0十シーl−メチルトリメチレジ、4
−ヒト0牛シヘ中サメチレン、アtチルオ牛ジメチレン
、2−アセチルオ十シエヂレシ、■−づ0ピオニルオ牛
ジエチレン、l−プチリルオ中ジメチルメチレン、3−
ペンタノイルオ+シトリメチレジ、2−アセチルオ+シ
トリメチレジ、l−ホルミルオ士シトリメチレン、3−
へ牛すノイルオ中シー2−メチルトリメチレン、2.2
−、;メチル−1−アセチルオキシトリメチレン、4−
づチリルオ士シテトラメチレン、3−ペンタノイルオ士
シテトラメチレン、3−アセチルオ+シベンタメチレ“
ン、5−へ+サノイルオ中ジペンタメチレン、2−アセ
チルオキシす中サメチレン、2−エチル−1’−づ0ピ
オニルオ士シトリメチレジ、3−プチリルオ中シーl−
メチルトリメチレン−4−へ+サノイルオ+シヘ+サメ
チレン弊の置換基として水酸基又は炭素数1〜6のアル
カノイルオキシ基を有する上記アル中しン基を挙げるこ
とができる。
することのある低級アル中しン基としては、例えばメチ
レン、エチレシ、メチルメチレジ、トリメチレン、2−
メチルトリメチレジ、2.2−ジメチルトリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレジ、へ+サメチレン、2
−エチルトリメチしシ、l−メチルトリメチレン基等の
炭素数1〜6のアル中しン基及び例えばヒト0+シメチ
レシ、2−ヒト0牛シエチレ′:、I、1−tニド0十
シェチレシ、l−ヒト0+ジメチルメチレン、3−e
FO士シトリメチレジ、2−ヒト0十シトリメチレン、
!−しドロ士シトリメチレ′J%3−しドロ中シー2−
メチルトリメチレジ、2,2−、;メチル−1−しドロ
中シトリメチレジ、4−ヒト0十シテトラメチレン、3
−ヒト0十シテトラメチレシ、3−ヒト0+ジペンタメ
チレジ、5−しドロ中ジペンタメチレン、2−しドロ+
シヘ士すメチレン、2−エチル−!−しドロ中シトリメ
チレン、3−ヒト0十シーl−メチルトリメチレジ、4
−ヒト0牛シヘ中サメチレン、アtチルオ牛ジメチレン
、2−アセチルオ十シエヂレシ、■−づ0ピオニルオ牛
ジエチレン、l−プチリルオ中ジメチルメチレン、3−
ペンタノイルオ+シトリメチレジ、2−アセチルオ+シ
トリメチレジ、l−ホルミルオ士シトリメチレン、3−
へ牛すノイルオ中シー2−メチルトリメチレン、2.2
−、;メチル−1−アセチルオキシトリメチレン、4−
づチリルオ士シテトラメチレン、3−ペンタノイルオ士
シテトラメチレン、3−アセチルオ+シベンタメチレ“
ン、5−へ+サノイルオ中ジペンタメチレン、2−アセ
チルオキシす中サメチレン、2−エチル−1’−づ0ピ
オニルオ士シトリメチレジ、3−プチリルオ中シーl−
メチルトリメチレン−4−へ+サノイルオ+シヘ+サメ
チレン弊の置換基として水酸基又は炭素数1〜6のアル
カノイルオキシ基を有する上記アル中しン基を挙げるこ
とができる。
ハロゲン原子としては例えば弗゛素原子、塩素原子、臭
素原子、沃素原子を挙げることができる。
素原子、沃素原子を挙げることができる。
低級アルコ+シ基としては、例えばメト牛シ、エト十シ
、プ0ボ牛シ、イソづ0ポ+シ、づト士シ、tart−
づト十シ、ペシチルオ士シ、へ士シルオ+シ基等の炭素
数1〜6のアルコ十シ基を挙げることができる。
、プ0ボ牛シ、イソづ0ポ+シ、づト士シ、tart−
づト十シ、ペシチルオ士シ、へ士シルオ+シ基等の炭素
数1〜6のアルコ十シ基を挙げることができる。
低級アル士ルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、づ0ピルチオ、イソづ0じル千オ、づチルチオ
、tart−づチルチオ、ペンチルチオ、へ+シルチオ
基等の炭素数1〜6のアル中ルチオ基を挙げることがで
きる。
ルチオ、づ0ピルチオ、イソづ0じル千オ、づチルチオ
、tart−づチルチオ、ペンチルチオ、へ+シルチオ
基等の炭素数1〜6のアル中ルチオ基を挙げることがで
きる。
低級アルコ中ジカルボニル基としては、例えばメト十ジ
カルボニル、エト十ジカルボニル、づ0ポ十ジカルボニ
ル、イソプ0ボ+ジカルボニル、ブト十ジカルボニル、
tart−づト十ジカルボニル、ペシチルオ十ジカルボ
ニル、へ十シルオ十ジカルボニル基等の炭素数1〜6の
アルコ中ジカルボニル基を挙げることができる。
カルボニル、エト十ジカルボニル、づ0ポ十ジカルボニ
ル、イソプ0ボ+ジカルボニル、ブト十ジカルボニル、
tart−づト十ジカルボニル、ペシチルオ十ジカルボ
ニル、へ十シルオ十ジカルボニル基等の炭素数1〜6の
アルコ中ジカルボニル基を挙げることができる。
低級アルケニルオ士シ基としては、例えばピニルオ十シ
、アリルオ+シ、2−プテニにオ牛シ、3−づテニルオ
+シ、l−メチルアリルオ十シ、2−ペシテニルオ+シ
、2−へ+セニルオ+シ基等の炭素数2〜6のアルケニ
ルオ十シ基を挙げることができる。
、アリルオ+シ、2−プテニにオ牛シ、3−づテニルオ
+シ、l−メチルアリルオ十シ、2−ペシテニルオ+シ
、2−へ+セニルオ+シ基等の炭素数2〜6のアルケニ
ルオ十シ基を挙げることができる。
低級アル士二ルオ+シ基としては、例えばエチニルオ+
シ、2−づ0ピニルオ+シ、2−づチニルオ十シ、3−
づチニルオ+シ、!−メチルー2−づ0じニルオ+シ
、2−ベンチニルオ+シ、2−へ+シニルオ+シ基等の
炭素数2〜6のアル+ニルオ牛シ基をiげることができ
る。
シ、2−づ0ピニルオ+シ、2−づチニルオ十シ、3−
づチニルオ+シ、!−メチルー2−づ0じニルオ+シ
、2−ベンチニルオ+シ、2−へ+シニルオ+シ基等の
炭素数2〜6のアル+ニルオ牛シ基をiげることができ
る。
本発明の化合物は各種方法によシ製造できるが、その好
ましい代表例を示せば例えば以下に示す通りである。
ましい代表例を示せば例えば以下に示す通りである。
(21(31
(lα)
〔式中、自R3、R4、)?5、R6、ル、A及びカル
ボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合は前記に同
じ。R1′は水素原子、水酸基、低級アルコ十シ基、低
級アルケニルオ牛シ基、低級アル十二ルオ十シ基又は2
−テトラヒト0じラニルオ士シ基を示す。R2′は水素
原子又は低級アル+ル基を示す。Xはハ0ゲシ原子を示
す。〕 即ち一般式(2)で表わされるしド0+シカルボスチリ
ル誘導体に、一般式(3)で表わされる化合物を脱ハロ
ゲン化水素反応の条袢、下に、反応させることによシ1
本発明化合物が収得される。
ボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合は前記に同
じ。R1′は水素原子、水酸基、低級アルコ十シ基、低
級アルケニルオ牛シ基、低級アル十二ルオ十シ基又は2
−テトラヒト0じラニルオ士シ基を示す。R2′は水素
原子又は低級アル+ル基を示す。Xはハ0ゲシ原子を示
す。〕 即ち一般式(2)で表わされるしド0+シカルボスチリ
ル誘導体に、一般式(3)で表わされる化合物を脱ハロ
ゲン化水素反応の条袢、下に、反応させることによシ1
本発明化合物が収得される。
上記脱ハロゲン化水素反応は、塩基性化合物を脱ハロゲ
ン化水素剤として〒、いて行われる・塩基性化合物とし
ては公知のものを広く使用でき、またとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
などの無機塩基及びナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラートなどのアルコラード、トリエチルア三シ、ご
リジン、N、N−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。該反応は溶媒の存在下に有利に実施できる。
ン化水素剤として〒、いて行われる・塩基性化合物とし
ては公知のものを広く使用でき、またとえば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
などの無機塩基及びナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラートなどのアルコラード、トリエチルア三シ、ご
リジン、N、N−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙
げられる。該反応は溶媒の存在下に有利に実施できる。
溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性のものがす
べて用いられる。その其体例としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、づ0パノール、づタノール、エチレン
ジリコールなどのアルコール類、ごメチルエーテル、テ
トラしドロフラ、:/(’I’EF)、ジオ+−リン、
モノクライム1.;シライムなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケト2/類、ベシゼシ、
l−ルエシ、十シレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどのエステル類、 N、N−ジメチ
ルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホ士サイド(
DMSO)、へ十すメチルリン酸トリア三ド(HMPA
)などの非づ0トシ性極性溶婬などが挙げられる。また
該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウム力との金属沃化
物の存在下に行なうこともできる。上記方法における化
合物(2)に対する化合物(3)の使用割合はとくに限
定されず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常
前者妃対して後者を等七ル〜5倍モル、好ましくは等七
ル〜2倍モル景にて用いるのが望ましい。また、その反
応温度も特に限定されないが、通常、室温〜200℃、
好ましくは50〜160’cで行なわれるのが適当であ
る。反応時間は通常1〜30時間、好ましくは2〜10
時間とするのがよい。斯くして一般式(1)で表わされ
る化合物中Rが基を示す化合物(一般式(lα)の化合
物)を収得できる。
べて用いられる。その其体例としてはたとえばメタノー
ル、エタノール、づ0パノール、づタノール、エチレン
ジリコールなどのアルコール類、ごメチルエーテル、テ
トラしドロフラ、:/(’I’EF)、ジオ+−リン、
モノクライム1.;シライムなどのエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケト2/類、ベシゼシ、
l−ルエシ、十シレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどのエステル類、 N、N−ジメチ
ルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホ士サイド(
DMSO)、へ十すメチルリン酸トリア三ド(HMPA
)などの非づ0トシ性極性溶婬などが挙げられる。また
該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウム力との金属沃化
物の存在下に行なうこともできる。上記方法における化
合物(2)に対する化合物(3)の使用割合はとくに限
定されず、広い範囲の中から適宜に選択されるが、通常
前者妃対して後者を等七ル〜5倍モル、好ましくは等七
ル〜2倍モル景にて用いるのが望ましい。また、その反
応温度も特に限定されないが、通常、室温〜200℃、
好ましくは50〜160’cで行なわれるのが適当であ
る。反応時間は通常1〜30時間、好ましくは2〜10
時間とするのがよい。斯くして一般式(1)で表わされ
る化合物中Rが基を示す化合物(一般式(lα)の化合
物)を収得できる。
一般式11で表わされる化合物中R1又はR2が基を示
す化合物も亦、対応する一般式(2)で表わされる化合
物を原料として、同様に上記反応行程式−1に従い製造
できる。
す化合物も亦、対応する一般式(2)で表わされる化合
物を原料として、同様に上記反応行程式−1に従い製造
できる。
反応行程式−2
(2) (5)
(夏cL)
〔式中、R1′、R2′、R3、R4、R5、R6、ル
、A、X及びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素
間結合は前記に同じ。〕 上記反応行程式−2においてしドロ+シカルボスチリル
誘導体(2)と、化合物(4)との反応は、前記反応行
程式−1における化合物(2)と化合物(3)との反応
と同様の反応条件下に実施することができる。
、A、X及びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素
間結合は前記に同じ。〕 上記反応行程式−2においてしドロ+シカルボスチリル
誘導体(2)と、化合物(4)との反応は、前記反応行
程式−1における化合物(2)と化合物(3)との反応
と同様の反応条件下に実施することができる。
化合物(5)と化合物(6)との反応は、通常のエステ
ル化反応の条件下に行なうことができる。該反応は、通
常触媒の存在下で行なわれ、この際使用される触媒とし
ては、通常のエステル化反応に使用されているものが広
く使用される。代表的なものとしては、例えば塩酸ガス
、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三弗化硼素、過塩素酸
などの無機酸、トリフ00酢酸、トリフ00メタンスル
ホン酸、ナフタレジスルホン酸、P−トシル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、エタシスルホシ酸などの有機酸、トリフ
00メタンスルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトシ
ジメチルアtタールなどを例示てきる。
ル化反応の条件下に行なうことができる。該反応は、通
常触媒の存在下で行なわれ、この際使用される触媒とし
ては、通常のエステル化反応に使用されているものが広
く使用される。代表的なものとしては、例えば塩酸ガス
、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三弗化硼素、過塩素酸
などの無機酸、トリフ00酢酸、トリフ00メタンスル
ホン酸、ナフタレジスルホン酸、P−トシル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、エタシスルホシ酸などの有機酸、トリフ
00メタンスルホン酸無水物、塩化チオニル、アセトシ
ジメチルアtタールなどを例示てきる。
さらに酸性イオシ交換樹脂も該触媒として用いることが
できる。これらの触媒の使用量は特に限定されず、通常
のエステル化反応に用いられる範囲と同様とすることが
できる。上記反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも
進行する。この、際使用される溶媒としては、通常のエ
ステル化反応に使用される溶媒を有効に使用できる。具
体的にはベンゼン、トルエン、+シレンなどの芳香族炭
化水素類、ジグ00メタシ、ジグ00エタシ、り00ホ
ルム、四塩化炭素などのハ0ゲシ化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、TIIF、ジオ中サン、エチレ、7クリコ
ールモノメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げら
れる。上記反応において化合物(5)と化合物(6)と
の使用割合は、広い範囲にわたり適宜に選択すればよい
が、本発明の目的物の生成率を良好にするために通常無
溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、また溶
媒を用いる場合には前者に対し後者を等七ル〜5倍tル
、鋒に好ま′毛くは等モル−2倍℃ル景用いるのがよい
。なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、
無水硫酸例、無水硫酸カルシウム、五酸化リシ々どの乾
燥剤を用いて生成水を反応系から除去することによりさ
らに生成率を増大させることも可能である。本反応にお
ける反応温度は適宜選択すればよく、特に限定されない
が、通常約−20〜200℃程度のfa、囲で行なうの
がよく、特に約0〜150℃程度で行なうのが好ましい
。また反応時間は原料の種類、反応条件によるが一般に
約10分〜20時間で反応は終了する。斯くして一般式
(1α)の化合物が収得される。
できる。これらの触媒の使用量は特に限定されず、通常
のエステル化反応に用いられる範囲と同様とすることが
できる。上記反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも
進行する。この、際使用される溶媒としては、通常のエ
ステル化反応に使用される溶媒を有効に使用できる。具
体的にはベンゼン、トルエン、+シレンなどの芳香族炭
化水素類、ジグ00メタシ、ジグ00エタシ、り00ホ
ルム、四塩化炭素などのハ0ゲシ化炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、TIIF、ジオ中サン、エチレ、7クリコ
ールモノメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げら
れる。上記反応において化合物(5)と化合物(6)と
の使用割合は、広い範囲にわたり適宜に選択すればよい
が、本発明の目的物の生成率を良好にするために通常無
溶媒の場合には前者に対し後者を大過剰量用い、また溶
媒を用いる場合には前者に対し後者を等七ル〜5倍tル
、鋒に好ま′毛くは等モル−2倍℃ル景用いるのがよい
。なお、上記反応の実施に際し、無水塩化カルシウム、
無水硫酸例、無水硫酸カルシウム、五酸化リシ々どの乾
燥剤を用いて生成水を反応系から除去することによりさ
らに生成率を増大させることも可能である。本反応にお
ける反応温度は適宜選択すればよく、特に限定されない
が、通常約−20〜200℃程度のfa、囲で行なうの
がよく、特に約0〜150℃程度で行なうのが好ましい
。また反応時間は原料の種類、反応条件によるが一般に
約10分〜20時間で反応は終了する。斯くして一般式
(1α)の化合物が収得される。
一般式(1)で表わされる化合物中R1又はR2が基を
示す化合物も亦、対応する一般式(2)で表わされる化
合物を原料として、同様に上記反応行程式−2に従い製
造できる。
示す化合物も亦、対応する一般式(2)で表わされる化
合物を原料として、同様に上記反応行程式−2に従い製
造できる。
反応行程式−3
(5) (8)
(1b)
〔式中、R1′、R2′、R4、R5、R6、ル、A及
びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合は前
記に同じ。〕 上記反応式における化合物(5)と化合物(7)との反
応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。
びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合は前
記に同じ。〕 上記反応式における化合物(5)と化合物(7)との反
応は、適当な溶媒中、触媒の存在下に行なわれる。
触媒としては、例えばトリエチルアミン、じリジシ、N
、N−ジメチルアニリシ等の有機塩基、酢酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基性化合物、P−ト
ルニジスルホン酸等のスルホン酸、三弗化硼素等のルイ
ス酸等の酸性化合物等を挙げることができる。また溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、牛シレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、塩化メチレン、り00ホルム、1.2−.1;り0
0エタン等のハロゲン化炭化水素類、エーテル%TII
F 。
、N−ジメチルアニリシ等の有機塩基、酢酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基等の塩基性化合物、P−ト
ルニジスルホン酸等のスルホン酸、三弗化硼素等のルイ
ス酸等の酸性化合物等を挙げることができる。また溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、牛シレン等の芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、塩化メチレン、り00ホルム、1.2−.1;り0
0エタン等のハロゲン化炭化水素類、エーテル%TII
F 。
DMSO%HMPA、N−メチルじ0リドン等の非プロ
トン性極性溶媒等を挙げることができる。化合物(5)
と化合物(7)との使用割合は、−通常前者に対して後
者を少なくとも等℃ル景程度、好ましくは1〜2倍モル
程度とすればよい。また上記触媒の使用量は、特に限定
されないが、通常化合物(5)に対して1/100〜l
O倍モル程度とするのがよい。
トン性極性溶媒等を挙げることができる。化合物(5)
と化合物(7)との使用割合は、−通常前者に対して後
者を少なくとも等℃ル景程度、好ましくは1〜2倍モル
程度とすればよい。また上記触媒の使用量は、特に限定
されないが、通常化合物(5)に対して1/100〜l
O倍モル程度とするのがよい。
該反応は、通常−20〜200℃、好ましくは一20〜
lOO′c程度にて、一般に10分〜20時間程度で終
了する。
lOO′c程度にて、一般に10分〜20時間程度で終
了する。
などのアルコール類、エーテル、THF%ジオ+サン、
tツクライム1.;クライムなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルニジ、士シレンなどの芳香族炭化水素類、塩化
メチレン、り00ホルム、1.2−ジグ00エタンなど
のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO,HMPA
などの非プロトン性極性溶媒、酢酸、づ0ピオシ酸など
のカルポジ酸類、ピリジン等を挙げることができ、また
触媒としては、例えばピリジン、ピペリジン、トリエチ
ルアミン、ジエチルアニン、DBUなとの有機塩基、ナ
トリウムエチラート、ナトリウムメチラートなどの金属
アルコラード類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基、塩酸、硫
酸などの鉱酸類、酢酸、づ0じオシ酸などのカルポジ酸
類、三弗化硼素などのルイス酸類等を挙げることができ
る。化合物(8)と化合物(9)との使用割合は、通常
前者に対して後者を少なくとも等℃ル量、好ましくは等
℃ル〜、2倍モル程度とすればよい。また触媒の使用量
は、前記化合物(5)と化合物(7)との反応における
触媒弗。
tツクライム1.;クライムなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルニジ、士シレンなどの芳香族炭化水素類、塩化
メチレン、り00ホルム、1.2−ジグ00エタンなど
のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO,HMPA
などの非プロトン性極性溶媒、酢酸、づ0ピオシ酸など
のカルポジ酸類、ピリジン等を挙げることができ、また
触媒としては、例えばピリジン、ピペリジン、トリエチ
ルアミン、ジエチルアニン、DBUなとの有機塩基、ナ
トリウムエチラート、ナトリウムメチラートなどの金属
アルコラード類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、酢酸カリウムなどの無機塩基、塩酸、硫
酸などの鉱酸類、酢酸、づ0じオシ酸などのカルポジ酸
類、三弗化硼素などのルイス酸類等を挙げることができ
る。化合物(8)と化合物(9)との使用割合は、通常
前者に対して後者を少なくとも等℃ル量、好ましくは等
℃ル〜、2倍モル程度とすればよい。また触媒の使用量
は、前記化合物(5)と化合物(7)との反応における
触媒弗。
と同@にすればよい。該反応は、通常−20〜200℃
、好ましくは一20〜150℃程度にて、一般にIO分
〜50時間程度で終了する。
、好ましくは一20〜150℃程度にて、一般にIO分
〜50時間程度で終了する。
化合物(lO)と化合物(11)との反応は、溶媒の存
在下に有利に実施できる。溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものがすべて用いられ、例えばアセト
ン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール、づ0パノール、イソ′j
Oパノール、エチレ′Jシリ]−ルなどのアルコール類
、ジエチルエーテル、T II F 、ジオ中サン、七
ノジライム1.;グライムなどのエーテル類、べ、、1
1!シ、トルエン、中シレンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、酢酸、jO
じオン酸などのカルポジ酸類、ピリジンなどの有機塩基
、DMF。
在下に有利に実施できる。溶媒としては反応に悪影響を
与えない不活性のものがすべて用いられ、例えばアセト
ン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、メタノール、エタノール、づ0パノール、イソ′j
Oパノール、エチレ′Jシリ]−ルなどのアルコール類
、ジエチルエーテル、T II F 、ジオ中サン、七
ノジライム1.;グライムなどのエーテル類、べ、、1
1!シ、トルエン、中シレンなどの芳香族炭化水素類、
酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、酢酸、jO
じオン酸などのカルポジ酸類、ピリジンなどの有機塩基
、DMF。
DMSO,HMPAなどの非づ0トン性極性溶媒等が挙
げられる。化合物(lO)と化合物(ll)との使用割
合は、通常前者に対し後者を等℃ルー10倍モル、好ま
しくは等七ル〜2倍モル程度とするのがよい。該反応は
、通常−20〜200℃、好ましくij:50・〜15
0℃程度にて、一般に10分〜20時間程度で終了する
。斯くして一般式TI)で表わされる化合物中Rが基 を示し且つR3がメチル基を示す化合物(一般式(IA
)の化合物)を収得できる。
げられる。化合物(lO)と化合物(ll)との使用割
合は、通常前者に対し後者を等℃ルー10倍モル、好ま
しくは等七ル〜2倍モル程度とするのがよい。該反応は
、通常−20〜200℃、好ましくij:50・〜15
0℃程度にて、一般に10分〜20時間程度で終了する
。斯くして一般式TI)で表わされる化合物中Rが基 を示し且つR3がメチル基を示す化合物(一般式(IA
)の化合物)を収得できる。
また上記反応行程式−3に従う一般式(1b)の化合物
の製造においては、化合物(8)と化合物(9)との反
応による化合物側を中間体としてとり出すことなく、化
合物(8)、化合物(9)及び化合物(11)を同一
゛反応系内に存在させて、同時反応(一段階)させるこ
とも可能である。
の製造においては、化合物(8)と化合物(9)との反
応による化合物側を中間体としてとり出すことなく、化
合物(8)、化合物(9)及び化合物(11)を同一
゛反応系内に存在させて、同時反応(一段階)させるこ
とも可能である。
一般式(1)で表わされる化合物中R1又はR2が基を
示し且つR3がメチル基を示す化合物も亦、対応する一
般式(5)で表わされる化合物を原料として、同様に上
記反応行程式−3に従い製造できる。
示し且つR3がメチル基を示す化合物も亦、対応する一
般式(5)で表わされる化合物を原料として、同様に上
記反応行程式−3に従い製造できる。
反応行程式−4
(ld)
(11)
〔式中、R2′、R3、R4、R5、R6、ル、A、X
及びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合は
前記に同じ。R7は低級アル+ル基、低級アルケニル基
、低級アル−ニル基又は2−テトラしド0じラニル基を
示す。−〇 −TIIPは2−テトラしド0ヒラニルオ
+シ基を示す。〕 上記反応行程式−4によれば、一般式+1)で表わされ
る化合物中Rが基 を示し且つR1が2−テトラしドロピラニルオ+シ基を
示す化合物(一般式(IC)の化合物)を加水分解する
ことにより、対応するR1が水酸基を示す化合物(一般
式(1d)の化合物)に、更Kit化合物(ld)に化
合物(1jを反応ン弘ことにより、対応するR1が低級
アルコ+シ基、低級アルケニルオ申シ基、低級アル−ニ
ルオ中シ基又は2−テトラしドOt?ラニルオ+シ基を
示す化合物(一般式(1g)の化合物)に夫々変換する
ことができる。
及びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合は
前記に同じ。R7は低級アル+ル基、低級アルケニル基
、低級アル−ニル基又は2−テトラしド0じラニル基を
示す。−〇 −TIIPは2−テトラしド0ヒラニルオ
+シ基を示す。〕 上記反応行程式−4によれば、一般式+1)で表わされ
る化合物中Rが基 を示し且つR1が2−テトラしドロピラニルオ+シ基を
示す化合物(一般式(IC)の化合物)を加水分解する
ことにより、対応するR1が水酸基を示す化合物(一般
式(1d)の化合物)に、更Kit化合物(ld)に化
合物(1jを反応ン弘ことにより、対応するR1が低級
アルコ+シ基、低級アルケニルオ申シ基、低級アル−ニ
ルオ中シ基又は2−テトラしドOt?ラニルオ+シ基を
示す化合物(一般式(1g)の化合物)に夫々変換する
ことができる。
上記において、化合物(lC)の加水分解は、無溶媒又
は適当な溶媒中、酸を作用させることにより行われる。
は適当な溶媒中、酸を作用させることにより行われる。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イ
ンづ0パノール等の低級アルコール類、ジオキサン、T
HF等のエーテル類、アセトン等のケトシ類、酢酸及び
それらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば
塩酸、硫酸等の鉱酸類、p−トルエシスルホシ酸、ピリ
ジンF−)ルエンスルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類等を挙けることができる。斯かる酸の使
用量としては、化合物(lC)に対して少なくとも等七
ル以上、通常大過料量使用するのがよい。反応温度は、
通常−20〜200℃、好ましくは一20〜50℃程度
とするのがよく、一般に0.5〜5時間程度で反応は終
了する。
ンづ0パノール等の低級アルコール類、ジオキサン、T
HF等のエーテル類、アセトン等のケトシ類、酢酸及び
それらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、例えば
塩酸、硫酸等の鉱酸類、p−トルエシスルホシ酸、ピリ
ジンF−)ルエンスルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸等
のカルボン酸類等を挙けることができる。斯かる酸の使
用量としては、化合物(lC)に対して少なくとも等七
ル以上、通常大過料量使用するのがよい。反応温度は、
通常−20〜200℃、好ましくは一20〜50℃程度
とするのがよく、一般に0.5〜5時間程度で反応は終
了する。
かくして得られる化合物(ld)と化合物(1のとの反
応は、通常のアル中ル化反応の条件下に行なわれる。例
えば該反応は塩基性化合物の存在下に実施される。この
際使用される塩基性化合物としては、例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属類並びにこれらア
ルカリ金屑の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくはアル
コラード或いはピリジン、ピペリジ、7等の芳香族アミ
ン化合物、トリエチルアミシ、1.8−、、:アザピシ
ク0ウンデセン−7等の有機塩基等が挙げられる。該反
応は、適当な溶媒中で有利に進行し、この際使用される
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソづ0
パノール、ルーブタノ−ル等の低級アルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケト、7類、り00ホル
ム、ジグ00エタン等のハロゲン化炭化水素類、べ、7
t!ン、トルエン、+シレン等の芳香族炭化水素類、D
AfF、 I)MSO等の非づ0トン性極性溶媒等が挙
けられる。化合物(ld)と化合物(1″4との使用割
合は、通常前者に対、して後者を少なくとも尋tル以上
、好ましくは等七ル〜2倍モル景程度とするのがよい。
応は、通常のアル中ル化反応の条件下に行なわれる。例
えば該反応は塩基性化合物の存在下に実施される。この
際使用される塩基性化合物としては、例えば金属ナトリ
ウム、金属カリウム等のアルカリ金属類並びにこれらア
ルカリ金屑の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくはアル
コラード或いはピリジン、ピペリジ、7等の芳香族アミ
ン化合物、トリエチルアミシ、1.8−、、:アザピシ
ク0ウンデセン−7等の有機塩基等が挙げられる。該反
応は、適当な溶媒中で有利に進行し、この際使用される
溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソづ0
パノール、ルーブタノ−ル等の低級アルコール類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケト、7類、り00ホル
ム、ジグ00エタン等のハロゲン化炭化水素類、べ、7
t!ン、トルエン、+シレン等の芳香族炭化水素類、D
AfF、 I)MSO等の非づ0トン性極性溶媒等が挙
けられる。化合物(ld)と化合物(1″4との使用割
合は、通常前者に対、して後者を少なくとも尋tル以上
、好ましくは等七ル〜2倍モル景程度とするのがよい。
反応温度は、一般に一20〜200℃、好ましくは0〜
!00℃程度とされ、一般に10分〜20時間程度で反
応は終了する。
!00℃程度とされ、一般に10分〜20時間程度で反
応は終了する。
一般式(1)で表わされる化合物中R2が基を示し且つ
R1が水酸基を示す化合物や R3−が低級アルコ+シ
基、低級アルケニルオ十シ基、低級アル十ニルオ十シ基
又は2−、テトラしドロビラニルオ牛シ基を示す化合物
も亦、対応するR1が2−テトラしド0ピラニルオ牛シ
基を示す化合物から、上記反応行程式−4に従い同様に
して収得される。
R1が水酸基を示す化合物や R3−が低級アルコ+シ
基、低級アルケニルオ十シ基、低級アル十ニルオ十シ基
又は2−、テトラしドロビラニルオ牛シ基を示す化合物
も亦、対応するR1が2−テトラしド0ピラニルオ牛シ
基を示す化合物から、上記反応行程式−4に従い同様に
して収得される。
反応行程式−5
、(14
(ly)
〔式中R1′、R2′、R3、R4、R5、R6、路、
X及びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合
゛は前記に同じ。R8は低級アルカノイル基を示す。〕
上記反応行程式−5によれば、一般式+1)で表わされ
る化合物中Aが置換基として水酸基を有する低級アル中
しン基である化合物(一般式(げ)の化合物)及びAが
置換基として低級アルカノイルオ+シ基を有する低級ア
ル中しン基である化合物(一般式(ly)の化合物)が
夫々製造される。
X及びカルボスチリル骨格の3位と4位との炭素間結合
゛は前記に同じ。R8は低級アルカノイル基を示す。〕
上記反応行程式−5によれば、一般式+1)で表わされ
る化合物中Aが置換基として水酸基を有する低級アル中
しン基である化合物(一般式(げ)の化合物)及びAが
置換基として低級アルカノイルオ+シ基を有する低級ア
ル中しン基である化合物(一般式(ly)の化合物)が
夫々製造される。
上記において一般式(6)の化合物と一般式(11で表
わされるエビへ〇Jfノヒドリシとの反応は、通常塩基
性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶媒で行なわれる
。使用される塩基性化合物としては、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムエチラート、ナトリウムエチラート、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナト
リウムアミド等の無機塩基、ピペリジン、ピリ、l;シ
、トリエチルアミン等の有機塩基を挙けることができる
。
わされるエビへ〇Jfノヒドリシとの反応は、通常塩基
性化合物の存在下、溶媒中もしくは無溶媒で行なわれる
。使用される塩基性化合物としては、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムエチラート、ナトリウムエチラート、水
素化ナトリウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナト
リウムアミド等の無機塩基、ピペリジン、ピリ、l;シ
、トリエチルアミン等の有機塩基を挙けることができる
。
また溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソづ0パノール等の低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトシ類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ジエチレ、7クリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、べ、7ゼシ、トルニジ、+シレン等の芳香
族炭化水素類、水、DMF%I)MSO,HMPA等又
はこれらの混合溶媒を例示することができる。該反応に
おいて化合物−の使用量は、化合物(6)に対して通常
等上ル〜過剰量程度、好ましくは5〜IO倍モルとされ
るのがよく、反応は0〜150℃程度、好ましくけ室温
〜!00℃で約lO分〜30時間を要して行なわれる。
ソづ0パノール等の低級アルコール類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトシ類、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ジエチレ、7クリコールジメチルエーテル等の
エーテル類、べ、7ゼシ、トルニジ、+シレン等の芳香
族炭化水素類、水、DMF%I)MSO,HMPA等又
はこれらの混合溶媒を例示することができる。該反応に
おいて化合物−の使用量は、化合物(6)に対して通常
等上ル〜過剰量程度、好ましくは5〜IO倍モルとされ
るのがよく、反応は0〜150℃程度、好ましくけ室温
〜!00℃で約lO分〜30時間を要して行なわれる。
上記によシ得られる化合物(14)と化合物(2)との
反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒中にて、室温
〜200℃程度、好ましくは60−120℃にて行なわ
れ、通常数時間〜24時間程度で完結する。用いられる
不活性溶媒としては特に限定されず、反応に悪影響を与
えないものであればいずれでもよい。具体的には上記化
合物(6)と化合物(11との反応に例示したエーテル
類、芳香族炭化水素類、低級アルコール類、DMF%D
MSO%HMPA等を挙げることができる。また上記反
応においては、必要に応じて反応系内に通常の塩基性化
合物を添加することができる。該塩基性化合物としては
、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウム等の無機塩基性化合物、トリエチルアミン、
トリプOL、ルアミン、ぼりジシ、十ノリン等の有機塩
基を例示できる。化合物(14)に対する化合物(2)
の使用割合は、通常等上ル〜過剰量程度、好ましくは等
七ル〜5倍[ル量、11↓も好ましくは等[ルー1.2
倍七ル量程度とされる。
反応は、無溶媒もしくは慣用の不活性溶媒中にて、室温
〜200℃程度、好ましくは60−120℃にて行なわ
れ、通常数時間〜24時間程度で完結する。用いられる
不活性溶媒としては特に限定されず、反応に悪影響を与
えないものであればいずれでもよい。具体的には上記化
合物(6)と化合物(11との反応に例示したエーテル
類、芳香族炭化水素類、低級アルコール類、DMF%D
MSO%HMPA等を挙げることができる。また上記反
応においては、必要に応じて反応系内に通常の塩基性化
合物を添加することができる。該塩基性化合物としては
、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化
ナトリウム等の無機塩基性化合物、トリエチルアミン、
トリプOL、ルアミン、ぼりジシ、十ノリン等の有機塩
基を例示できる。化合物(14)に対する化合物(2)
の使用割合は、通常等上ル〜過剰量程度、好ましくは等
七ル〜5倍[ル量、11↓も好ましくは等[ルー1.2
倍七ル量程度とされる。
かくして得られる一般式(lf)で表わされる化合物の
アシル化反応は、例えば酢酸、づ0じオン酸等の低級ア
ルカン酸、無水酢酸などの低級アルカシ酸無水物、アセ
チルクロライド、づ口じオニルブロマイドなどの低級ア
ルカン酸ハライド疫どのアシル化剤の存在下に行なうこ
とができる。該アシル化剤として酸無水物又は酸ハライ
ドを用いる場合には、アシル化反応は塩基性化合物の存
在下に行なわれる。使用される塩基性化合物としては、
例えば全屈ナトリウ゛ム、金属カリウム等のアルカリ金
、机及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩あるいはげリジン、ピペリジンなどの芳香族アミシ
化合物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒
中のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて
行なわれる。゛溶媒としては例えばアセトシ、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサンなど
のエーテル類、べ、7t!ン、トルエン、+シレシなど
の芳香族炭化水素類、水、じり、;yなどが挙げられる
。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも等モル量
用いられるが、一般には等七ル〜大過剰量用いるのがよ
い。また該反応は0〜150℃で進行するが、一般には
0〜80℃で行なうのがよい。反応は、0.5〜20時
間程時間路了する。またアシル化剤として低級アルカン
酸のような酸を使用する場合、反応系内に脱水剤として
硫酸、塩酸などの鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホシ酸、エタシスルホシ酸などのスルホシ酸
類を添加し、好ましくは50〜120℃に反応温度を維
持することによジアシル化反応が有利に進行する。斯く
して一般式(ly)の化合物が収得される。
アシル化反応は、例えば酢酸、づ0じオン酸等の低級ア
ルカン酸、無水酢酸などの低級アルカシ酸無水物、アセ
チルクロライド、づ口じオニルブロマイドなどの低級ア
ルカン酸ハライド疫どのアシル化剤の存在下に行なうこ
とができる。該アシル化剤として酸無水物又は酸ハライ
ドを用いる場合には、アシル化反応は塩基性化合物の存
在下に行なわれる。使用される塩基性化合物としては、
例えば全屈ナトリウ゛ム、金属カリウム等のアルカリ金
、机及びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩あるいはげリジン、ピペリジンなどの芳香族アミシ
化合物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒
中のいずれでも進行するが、通常は適当な溶媒を用いて
行なわれる。゛溶媒としては例えばアセトシ、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサンなど
のエーテル類、べ、7t!ン、トルエン、+シレシなど
の芳香族炭化水素類、水、じり、;yなどが挙げられる
。アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも等モル量
用いられるが、一般には等七ル〜大過剰量用いるのがよ
い。また該反応は0〜150℃で進行するが、一般には
0〜80℃で行なうのがよい。反応は、0.5〜20時
間程時間路了する。またアシル化剤として低級アルカン
酸のような酸を使用する場合、反応系内に脱水剤として
硫酸、塩酸などの鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホシ酸、エタシスルホシ酸などのスルホシ酸
類を添加し、好ましくは50〜120℃に反応温度を維
持することによジアシル化反応が有利に進行する。斯く
して一般式(ly)の化合物が収得される。
一般式(llで表わされる化合物中R1又はR2が基を
示し且つAが置換基として水酸基又は低級アルカノイル
オ牛シ基を有する低級アル中しン基である化合物も亦、
対応する一般式(2)で表わされる化合物を原料として
、同様に上記反応行程式−5に従い製造できる。
示し且つAが置換基として水酸基又は低級アルカノイル
オ牛シ基を有する低級アル中しン基である化合物も亦、
対応する一般式(2)で表わされる化合物を原料として
、同様に上記反応行程式−5に従い製造できる。
前記反応行程式−1において、出発原料である一般式(
3)の化合物は、例えば下記反応行程式−6に示す方法
によシ容易に製造することができる。
3)の化合物は、例えば下記反応行程式−6に示す方法
によシ容易に製造することができる。
反応行程式−6
(9)(鴫
(3)
〔式中、R3,7?”、R5、R6、路、A及びXは前
記に同じ。〕 上記反応式において、化合物(9)と化合物(11との
反応は、前記反応行程式−3における化合物(8)と化
合物(9)との反応と同様の反応条件を採用できる。
記に同じ。〕 上記反応式において、化合物(9)と化合物(11との
反応は、前記反応行程式−3における化合物(8)と化
合物(9)との反応と同様の反応条件を採用できる。
また化合物闘と化合物θI)との反応は、前記反応行程
式−3における化合物(lO)と化合物(■)との反応
と同様の反応条件を採用できる。
式−3における化合物(lO)と化合物(■)との反応
と同様の反応条件を採用できる。
上記反応行程式−6に従う一般式(3)の化合物の製造
においては、また化合物(9)と化合物(10との反応
により得られる化合物(1呻を中間体としてとり出すこ
となく、この反応系内に化合物(川を添加して、三者を
同時反応させることも可能である。
においては、また化合物(9)と化合物(10との反応
により得られる化合物(1呻を中間体としてとり出すこ
となく、この反応系内に化合物(川を添加して、三者を
同時反応させることも可能である。
斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物のう
ち塩基性基を有する化合物は、整理的にR′[容し得る
酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的には硫酸、
硝酸、−塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。
ち塩基性基を有する化合物は、整理的にR′[容し得る
酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的には硫酸、
硝酸、−塩酸、臭化水素酸等の無機酸等を例示できる。
斯くして得られる本発明の化合物は通常用いられている
分離手段により容易に単離、¥11Jllされる。
分離手段により容易に単離、¥11Jllされる。
斯かる分離手段としては沈殿法、抽出法、再結晶法、カ
ラムク0マドグラフイー、プレバラティづ薄層り0マド
クラフイー等を例示できる。
ラムク0マドグラフイー、プレバラティづ薄層り0マド
クラフイー等を例示できる。
本発明の一般式+1+で表わされる化合物は、光学異性
体の形態をとり得るものであり、本発明はかかる光学異
性体をも当然に包含するものである@本発明化合物はそ
のままであるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投
与することができる。
体の形態をとり得るものであり、本発明はかかる光学異
性体をも当然に包含するものである@本発明化合物はそ
のままであるいは慣用の製剤担体と共に動物及び人に投
与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜選
択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤、
顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等
を例示できる。投与されるべき有効成分の量としては特
に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効
果を発揮するためには1日当シ体重I Ky当り0.0
6〜IO岬とするのがよい。また投与単位形態中に有効
成分を1〜500q含有せしめるのがよい。
択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤、
顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口剤等
を例示できる。投与されるべき有効成分の量としては特
に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の効
果を発揮するためには1日当シ体重I Ky当り0.0
6〜IO岬とするのがよい。また投与単位形態中に有効
成分を1〜500q含有せしめるのがよい。
上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤は常法に
従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物をゼ5チシ
、澱粉、乳糖、ステアリン酸マジネシウム、滑石、アラ
ビアコム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カ
プセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質力づセル
等に充填される。シロップ剤もしくはエリ中シア剤は本
発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびづ0ピル
パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製
造される。また非経口剤も常法に従って製造される。即
ち非経口投与用薬剤は本発明化合物を滅菌した液状担体
に溶解して製造される。
従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物をゼ5チシ
、澱粉、乳糖、ステアリン酸マジネシウム、滑石、アラ
ビアコム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カ
プセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは
希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質力づセル
等に充填される。シロップ剤もしくはエリ中シア剤は本
発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびづ0ピル
パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製
造される。また非経口剤も常法に従って製造される。即
ち非経口投与用薬剤は本発明化合物を滅菌した液状担体
に溶解して製造される。
好ましい担体は水または塩水である。所望の透明度、安
定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、約■〜5
00岬の有効成分を水及び有機溶剤に溶解し且つ分子量
が200〜5000であるポリエチレングリコールに溶
解して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボ中
ジメチルセル〇−ズ、メチルセル0−ズ、ポリビニルビ
0リドシ、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有され
るのが好ましい。さらには上記液剤中には、ベンジルア
ルコール、フェノール、チメ0サール等の殺菌剤および
防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の
等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれていて
もよい。また安定性を高めるために非経口投与用薬剤は
、充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術によ
り水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾
燥粉末を再調製することができる。
定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、約■〜5
00岬の有効成分を水及び有機溶剤に溶解し且つ分子量
が200〜5000であるポリエチレングリコールに溶
解して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボ中
ジメチルセル〇−ズ、メチルセル0−ズ、ポリビニルビ
0リドシ、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有され
るのが好ましい。さらには上記液剤中には、ベンジルア
ルコール、フェノール、チメ0サール等の殺菌剤および
防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の
等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれていて
もよい。また安定性を高めるために非経口投与用薬剤は
、充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術によ
り水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾
燥粉末を再調製することができる。
以下本発明化合物を用いた製剤例を挙げる。
錠剤の調製
それぞれ5ηの6− (3−C2,6−シメチルー5−
メト中ジカルボニル−4−(3−二ト0フェニル)−1
,4−、;ヒト0ピリジン−3−カルボ+シ〕−2−し
ドロ士シづ0ボ牛シ) −3,4−ジしドロカルボスチ
リルを含有する経口使用のための1000錠を次の処方
によって調製する。
メト中ジカルボニル−4−(3−二ト0フェニル)−1
,4−、;ヒト0ピリジン−3−カルボ+シ〕−2−し
ドロ士シづ0ボ牛シ) −3,4−ジしドロカルボスチ
リルを含有する経口使用のための1000錠を次の処方
によって調製する。
配 合 刊(r)
シ)−3,+−!;ヒト0カルボスチリル乳糖(日本薬
局方晶)50 コーンスターチ(日本薬局方晶)25 結晶tル0−ズ(日本薬局方晶)25 メチルセル0−ズ(日本県局方品)1.5ステアリシ酸
マグネシウム(日本票局方品) 16− (2−(2,
6−、;メチル−5−メトキジカルボニル−4−(3−
二1・0フエニル) −1,4−ジヒドOピリジシー3
−カルボ十シ〕−2−しドロ士シブ0ポ十シ) −3,
4−”;ヒト0カルポス・チリル、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セル0−ズを十分混合し、メチルセル0−ズ
の5%水溶液で顆粒化し、200メツシユの篩に通して
注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を200メツシユの篩
に通してステアリシ酸マグネシウムと混合して錠剤にプ
レスする。
局方晶)50 コーンスターチ(日本薬局方晶)25 結晶tル0−ズ(日本薬局方晶)25 メチルセル0−ズ(日本県局方品)1.5ステアリシ酸
マグネシウム(日本票局方品) 16− (2−(2,
6−、;メチル−5−メトキジカルボニル−4−(3−
二1・0フエニル) −1,4−ジヒドOピリジシー3
−カルボ十シ〕−2−しドロ士シブ0ポ十シ) −3,
4−”;ヒト0カルポス・チリル、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セル0−ズを十分混合し、メチルセル0−ズ
の5%水溶液で顆粒化し、200メツシユの篩に通して
注意深く乾燥する。乾燥した顆粒を200メツシユの篩
に通してステアリシ酸マグネシウムと混合して錠剤にプ
レスする。
力″5セル剤の調製
それぞれIOηの6−(3−[2,6−、;メチル−5
−メト中ジカルボニル−4−(3−二ト0〕工二ル)−
1,4−、;ヒト0ピリジン−3−カルボ牛シ〕−2−
ア七ト+シプロボ牛シ) −3,4−ジしドロカルボス
チリルを含有する経口使用のための1000個の2片硬
質ゼラチン力づセルを次の処方によって調製する。
−メト中ジカルボニル−4−(3−二ト0〕工二ル)−
1,4−、;ヒト0ピリジン−3−カルボ牛シ〕−2−
ア七ト+シプロボ牛シ) −3,4−ジしドロカルボス
チリルを含有する経口使用のための1000個の2片硬
質ゼラチン力づセルを次の処方によって調製する。
シ) −3,4−ジしドロカルボスチリル乳糖(日本薬
局方晶)80 澱粉(日本薬局方晶)30 滑石(日本薬局方晶) 5 ステアリン酸マづネシウム(日本薬局方晶) l上記各
成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪
拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチシ
カプセルに充填する。
局方晶)80 澱粉(日本薬局方晶)30 滑石(日本薬局方晶) 5 ステアリン酸マづネシウム(日本薬局方晶) l上記各
成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十分攪
拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチシ
カプセルに充填する。
注射剤の調製
非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
調製する。
調製する。
ボスチリル
塩化ナトリウム(日本薬局方晶) 0.9メタ重亜硫酸
ナトリウム 0.1 メチルーパラベシ(日本薬局方晶) 0.18づ0ピル
ーバラベシ(日本薬局方晶) 0.02注射用蒸留水
+ 00 (rye) 上記パラベコ類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の約半金の蒸留水に
溶解させる。得られる溶液を40℃まで冷却し、これに
6 (4−(2,6−、;メチル−5−メト牛ジカルボ
ニル−4−(2−)リフルオロメチルフェニル)−1,
+−,;ヒト0じリジル−3−カルボ+シ〕づト十シ)
カルボスチリル及びポリオ十ジエチレンツルじタンモノ
オレエートを溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパ
ーを用いて滅菌濾過することによシ滅菌する。
ナトリウム 0.1 メチルーパラベシ(日本薬局方晶) 0.18づ0ピル
ーバラベシ(日本薬局方晶) 0.02注射用蒸留水
+ 00 (rye) 上記パラベコ類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の約半金の蒸留水に
溶解させる。得られる溶液を40℃まで冷却し、これに
6 (4−(2,6−、;メチル−5−メト牛ジカルボ
ニル−4−(2−)リフルオロメチルフェニル)−1,
+−,;ヒト0じリジル−3−カルボ+シ〕づト十シ)
カルボスチリル及びポリオ十ジエチレンツルじタンモノ
オレエートを溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパ
ーを用いて滅菌濾過することによシ滅菌する。
カプセル剤の調製
それぞれ10vの6− [4−C2,6−”iメチル−
5−メト牛ジカルボニル−4−(2−メチルチオフェニ
ル)−1,4−、;jドロピリジシー3−カルボ+シ〕
づト十シ) −3,4−ジしドロカルボスチリルを含有
する経口使用のための1000個の2片硬質ゼラチシカ
づtルを次の処方によって調製する。
5−メト牛ジカルボニル−4−(2−メチルチオフェニ
ル)−1,4−、;jドロピリジシー3−カルボ+シ〕
づト十シ) −3,4−ジしドロカルボスチリルを含有
する経口使用のための1000個の2片硬質ゼラチシカ
づtルを次の処方によって調製する。
配 合 が(f)
乳糖(日本薬局方晶)8゜
澱粉(日本薬局方晶) 30
滑石(日本薬局方晶) 5
ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方晶) 1上記6
成分を細かく粉末にし、均一な混合物にガるよう十分攪
拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチシ
ヵーjセルに充填する。
成分を細かく粉末にし、均一な混合物にガるよう十分攪
拌したのち、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチシ
ヵーjセルに充填する。
以下本発明化合物の薬理試験結果を挙げる。
〈薬理試験!〉
血小板凝集抑制作用を木材等の方法に準じてプレートレ
ットアクレゲーショントレーサー(platglet
aggrgation tracer ;三元バイオサ
イエンス社F! )を用いて測定した〔医学のあゆみ、
第114巻、第9号、1718〜727、昭和55年8
月30日参照〕。すなわち、血液試料として、兎より採
取し3.8チチトラート(ミドリ十字社製)と全血液の
混合物でその混合比率はI:9(容量比)である試料を
利用した。該試料を1000rPrILで10分間遠心
分離して、血小板濃度の高い血清(pLateLat
rich plasma (P RP ) )を得た。
ットアクレゲーショントレーサー(platglet
aggrgation tracer ;三元バイオサ
イエンス社F! )を用いて測定した〔医学のあゆみ、
第114巻、第9号、1718〜727、昭和55年8
月30日参照〕。すなわち、血液試料として、兎より採
取し3.8チチトラート(ミドリ十字社製)と全血液の
混合物でその混合比率はI:9(容量比)である試料を
利用した。該試料を1000rPrILで10分間遠心
分離して、血小板濃度の高い血清(pLateLat
rich plasma (P RP ) )を得た。
得られたPRPを分離し、残りの血液試料を300゜r
pmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度の低イ血
清[pLatdat poor plasma (p
p p ) ]を得た。
pmで15分間さらに遠心分離して血小板濃度の低イ血
清[pLatdat poor plasma (p
p p ) ]を得た。
前記PRp中に含まれている血小板の数をづレツチャー
・り0ンカイト法(13rechtr Clonhit
tMethotl )で測定し、PRPtPPPで希釈
して600.000/μtの血小板を含むPNP試料を
調製した。
・り0ンカイト法(13rechtr Clonhit
tMethotl )で測定し、PRPtPPPで希釈
して600.000/μtの血小板を含むPNP試料を
調製した。
試験すべき化合物を予め定めた濃度で含有する溶液2μ
tに、上記で調製したPRPの試料0.24を加え、混
合物を温度37℃の恒温槽に1分間入れた。次に該混合
物に凝集肪発剤としてADP溶液またはコラーゲシ溶液
を20μを加えた。この混合物の透過度を測定し、透過
度の変化を援拌器の回転速度1l100rpにて凝集針
を用いて測定した。この試験においてADP溶液として
はオーレン・べ0ナール緩衝液CPH7,35>を、I
71!i度が7.5 X 10”−5Mになるように調
製して用いた。
tに、上記で調製したPRPの試料0.24を加え、混
合物を温度37℃の恒温槽に1分間入れた。次に該混合
物に凝集肪発剤としてADP溶液またはコラーゲシ溶液
を20μを加えた。この混合物の透過度を測定し、透過
度の変化を援拌器の回転速度1l100rpにて凝集針
を用いて測定した。この試験においてADP溶液として
はオーレン・べ0ナール緩衝液CPH7,35>を、I
71!i度が7.5 X 10”−5Mになるように調
製して用いた。
またコラーゲシ溶液としては、コラーゲン(ColCo
11a reagent Horm■; llorm社
製)を生理食塩水で200μt/ydとなるように調製
して用いた。
11a reagent Horm■; llorm社
製)を生理食塩水で200μt/ydとなるように調製
して用いた。
血小板凝集抑制作用は、コシトロールの凝集率に対する
阻止率(@とじて測定した。凝集率は1式に従い計算し
た。
阻止率(@とじて測定した。凝集率は1式に従い計算し
た。
C−α
凝集率(チ)=、−4X100
ここでa:PRPの透過度
b:PPPの透過度
C:試験化合物及び凝集誘発剤を含有するPRPの透過
度 この時、コントロールの凝集率をA、試験化合物の凝集
率をBとすると、試験化合物の阻止率(@は、以下の式
によって表わされる。
度 この時、コントロールの凝集率をA、試験化合物の凝集
率をBとすると、試験化合物の阻止率(@は、以下の式
によって表わされる。
コラーゲンで誘発した兎の血小板凝集に対する抑制作用
を第1表に、ADPで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第2表に夫々示す。尚試験化合物は以下の通
りである。
を第1表に、ADPで誘発した兎の血小板凝集に対する
抑制作用を第2表に夫々示す。尚試験化合物は以下の通
りである。
供試化金物屋
一ジヒト0カルボスチリル
エト十シ)−3,4−、;ヒト0カルボスチリル9、
8−(3−[2−6−、;メチル−5−メト十シェド十
シ)カルボスチリル ドロカルボスチリル 1.4−ジヒドロピリジシー3−カルボ中シ〕づト中シ
)カルボスチリル 刀ルボニル−4−(3−ニド0フエニル)−刀、6−(
4−(2,6−シメチルー5−メト牛シプト十シ) −
3,4−ジしドロカルボスチリルづト十シ) −3,4
−、;しドロカルボスチリル第1表 阻止率(吟(コラ
ーゲン) 第2表 阻止率(働(ADP) 〈薬理試験2〉 冠血流り・及び血圧を矢倉らの方法(日薬理誌第57巻
380−391頁(1961)及び平らの方法(CLi
n、 Eaep、 Pルarmaco1.Phyzio
lt、、 110Z 6゜301〜316頁(1976
)]に従い測定した。
8−(3−[2−6−、;メチル−5−メト十シェド十
シ)カルボスチリル ドロカルボスチリル 1.4−ジヒドロピリジシー3−カルボ中シ〕づト中シ
)カルボスチリル 刀ルボニル−4−(3−ニド0フエニル)−刀、6−(
4−(2,6−シメチルー5−メト牛シプト十シ) −
3,4−ジしドロカルボスチリルづト十シ) −3,4
−、;しドロカルボスチリル第1表 阻止率(吟(コラ
ーゲン) 第2表 阻止率(働(ADP) 〈薬理試験2〉 冠血流り・及び血圧を矢倉らの方法(日薬理誌第57巻
380−391頁(1961)及び平らの方法(CLi
n、 Eaep、 Pルarmaco1.Phyzio
lt、、 110Z 6゜301〜316頁(1976
)]に従い測定した。
すなわぢ、ペントパルじタールのナトリウム塩呼吸下に
で開脚を行ない、ヘパリン処理(500U/Ky%1時
間毎K l 00 U /Kt)追加42与) した後
、以下の実験を行カつた。
で開脚を行ない、ヘパリン処理(500U/Ky%1時
間毎K l 00 U /Kt)追加42与) した後
、以下の実験を行カつた。
1) llb脈内投与
ガラス製カニユーレを右頚動脈より左冠状動脈開口部へ
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は収面的血流づ0−づを体外循環路に装着し、電磁
血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環路
に作成した分枝よりマイクロシリシジを用いて投与し、
冠面mlの増\ 論量をめた。同様にアデノシル30μf又は100μm
を投与して、その冠血流量増加量をめ、その値の大きい
方を100%として、試験化合物の対車流量増加作用(
イ)を算出した。結果を第3表に示す。
挿入し、大腿動脈との間に体外循環路を作成する。冠血
流量は収面的血流づ0−づを体外循環路に装着し、電磁
血流計にて測定した。試験化合物は、同じく体外循環路
に作成した分枝よりマイクロシリシジを用いて投与し、
冠面mlの増\ 論量をめた。同様にアデノシル30μf又は100μm
を投与して、その冠血流量増加量をめ、その値の大きい
方を100%として、試験化合物の対車流量増加作用(
イ)を算出した。結果を第3表に示す。
2)静脈内投与
右心耳より冠状静脈側へ七うピツツカニューレを挿入し
、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着し
た観梅的血流″50−プによシミ磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
て心収縮力を、大腿動脈よシ血圧を、またその脈波よシ
心拍数を夫々測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレよシ投与した。試験化合物投与による冠
面流量増加量を第4表に、同血圧の変化量を第5表に夫
々示す。尚、第3〜5表において試験化合物は、前記〈
薬理試験l〉における供試化合物燕にて表示する。
、流出する静脈血を右頚静脈へ還流させ、途中に装着し
た観梅的血流″50−プによシミ磁血流計にて血流量を
測定した。左心室前壁に心収縮カビツクアップを装着し
て心収縮力を、大腿動脈よシ血圧を、またその脈波よシ
心拍数を夫々測定した。試験化合物は、大腿静脈に挿入
したカニユーレよシ投与した。試験化合物投与による冠
面流量増加量を第4表に、同血圧の変化量を第5表に夫
々示す。尚、第3〜5表において試験化合物は、前記〈
薬理試験l〉における供試化合物燕にて表示する。
第3表 冠血流増加作用(f))
第4表 対車流量増加RCml/min>第5表 血圧
変化量 参考例 ! 水酸化カリウム4.2fをメタノール200F1gに溶
解し、これに5−しドロ中シー3.4− 、;ヒト0カ
ルボスチリル10fを加え還流下に2−づ0ムエタノー
ル10Fを滴下する。滴下終了後4時間還流し、濃縮後
残渣に水を加えて不溶物を沖積する。水洗後メタノール
より再結晶して無色針状晶の5−(2−ヒト0+シエド
+シ)−3,4−、;ヒト0カルボスチリル2.1fを
得る。
変化量 参考例 ! 水酸化カリウム4.2fをメタノール200F1gに溶
解し、これに5−しドロ中シー3.4− 、;ヒト0カ
ルボスチリル10fを加え還流下に2−づ0ムエタノー
ル10Fを滴下する。滴下終了後4時間還流し、濃縮後
残渣に水を加えて不溶物を沖積する。水洗後メタノール
より再結晶して無色針状晶の5−(2−ヒト0+シエド
+シ)−3,4−、;ヒト0カルボスチリル2.1fを
得る。
mP176〜178℃
上記と同様圧して、下記化合物を得る。
5−(3−しドロ中シづ0ポ牛シ)−8−10ペニルオ
中シー3,4−ジしドロカルボスチリル無色針状晶(り
00ホルム−へ十す:、l)mp80〜81.5℃ 6−(2−しドロ士シェド牛シ) −3,4−−:しド
ロカルボスチリル 無色針状晶(含水メタノール) 11馨、p153 〜 夏 55 ℃ 6−(4−しドロ+シフト十シ) −3−4−”;ヒト
0カルボスチリル 無色針状晶 mp132〜133℃ 参考例 2 5−(2−ヒドロ+シェド千シ) 3−4−、;しドロ
カルボスチリル2f及びトリエチルアミシ2dを50−
dのりooホル乙に加え、ジヶテシIfをこれに滴下す
る。室温で2日撹拌後不溶物を炉去し、泥波を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムク0マド(溶出液、り0[1ホ
ルム)にて精製し、濃縮後りOOホルム−エーテルよシ
再結晶して無色針状晶の5−(2−アセトアセト中シェ
ド牛シ)−3−4−、;ヒト0カルボスチリル1.51
を得る。
中シー3,4−ジしドロカルボスチリル無色針状晶(り
00ホルム−へ十す:、l)mp80〜81.5℃ 6−(2−しドロ士シェド牛シ) −3,4−−:しド
ロカルボスチリル 無色針状晶(含水メタノール) 11馨、p153 〜 夏 55 ℃ 6−(4−しドロ+シフト十シ) −3−4−”;ヒト
0カルボスチリル 無色針状晶 mp132〜133℃ 参考例 2 5−(2−ヒドロ+シェド千シ) 3−4−、;しドロ
カルボスチリル2f及びトリエチルアミシ2dを50−
dのりooホル乙に加え、ジヶテシIfをこれに滴下す
る。室温で2日撹拌後不溶物を炉去し、泥波を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムク0マド(溶出液、り0[1ホ
ルム)にて精製し、濃縮後りOOホルム−エーテルよシ
再結晶して無色針状晶の5−(2−アセトアセト中シェ
ド牛シ)−3−4−、;ヒト0カルボスチリル1.51
を得る。
rlL9 134.5〜135.5℃
上記と同様にして5−(3−アtドアtト牛シづ0ボ+
シ)−8−プ0ペニルオ+シー3.4− 、;ヒト0カ
ルボスチリルを得る。
シ)−8−プ0ペニルオ+シー3.4− 、;ヒト0カ
ルボスチリルを得る。
無色粉末状晶(りOoホルム−へ牛す、7)mP 66
〜67℃ 参考例 3 エタノール30ゴに6−(2−アセトアセト十シ) −
3,4−、;ヒト0カルボスチリル2F及び3−ニド0
べ、7ズアルデヒド】2を加え、外部水冷下にピペリジ
ン0.1m/を加えて3日間室温にて攪拌する。濃縮後
エーテルを加えて析出物を沖積し、り00ホルム−エー
テルより再結晶して6−(2−[2−(3−ニトロベン
ジリヂ、7)アセドアtト十シ〕エト十シ)−3A−ジ
ヒドロカルボスチリル1.3Fを得る。淡黄色粉末拓晶 NMR:δCCDC13)=2.45C3H,z)、2
.46〜2.70(2H1m)、2.75〜3.00C
2H,m)%4.00−4.27(2H,m )、4.
47〜4.65(2H,m)、6.50〜6.70(3
H,m) 、 7.25〜7.70<3H−→、7.9
5〜8.30(3H,m)ppm参考例 4 3−ニド0ベンズアルデヒドlOt及び2−りOOエチ
ルアセトアセテート1’ 1 fをトルエン100ゴに
溶解し、水冷下に塩酸ガスを2時間吹き込む。室温にて
2日間放置後濃縮し、残渣をりOOホルム抽出する。飽
和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。
〜67℃ 参考例 3 エタノール30ゴに6−(2−アセトアセト十シ) −
3,4−、;ヒト0カルボスチリル2F及び3−ニド0
べ、7ズアルデヒド】2を加え、外部水冷下にピペリジ
ン0.1m/を加えて3日間室温にて攪拌する。濃縮後
エーテルを加えて析出物を沖積し、り00ホルム−エー
テルより再結晶して6−(2−[2−(3−ニトロベン
ジリヂ、7)アセドアtト十シ〕エト十シ)−3A−ジ
ヒドロカルボスチリル1.3Fを得る。淡黄色粉末拓晶 NMR:δCCDC13)=2.45C3H,z)、2
.46〜2.70(2H1m)、2.75〜3.00C
2H,m)%4.00−4.27(2H,m )、4.
47〜4.65(2H,m)、6.50〜6.70(3
H,m) 、 7.25〜7.70<3H−→、7.9
5〜8.30(3H,m)ppm参考例 4 3−ニド0ベンズアルデヒドlOt及び2−りOOエチ
ルアセトアセテート1’ 1 fをトルエン100ゴに
溶解し、水冷下に塩酸ガスを2時間吹き込む。室温にて
2日間放置後濃縮し、残渣をりOOホルム抽出する。飽
和食塩水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。
り00ホルムを留去し残渣をインブ0パノールよシ再結
晶して無色針状晶の2−900エチル2−(3−ニド0
ベンジリデン)アセトアセテートlOtを得る。 扉P
95〜97℃ 参考例 5 前記参考例3と同様にして得た3”−りDOづ0ピル2
−(3−二ト0ベニJジリヂン)アセトアセテート25
f及びメチル3−アミック0トネートlotをメタノー
ル100mに加え4時間還流し一夜放冷する。析出した
沈殿を沖積しイン−5oパノールより再結晶して黄色づ
リズム状晶の3−り00づ0ピル メチル 1,4−ジ
しドO−2,6−ジメチル−4−(3−二トOフェニル
)じり、;シー3,5−ジhルボ十シレート22.7F
をイaる。
晶して無色針状晶の2−900エチル2−(3−ニド0
ベンジリデン)アセトアセテートlOtを得る。 扉P
95〜97℃ 参考例 5 前記参考例3と同様にして得た3”−りDOづ0ピル2
−(3−二ト0ベニJジリヂン)アセトアセテート25
f及びメチル3−アミック0トネートlotをメタノー
ル100mに加え4時間還流し一夜放冷する。析出した
沈殿を沖積しイン−5oパノールより再結晶して黄色づ
リズム状晶の3−り00づ0ピル メチル 1,4−ジ
しドO−2,6−ジメチル−4−(3−二トOフェニル
)じり、;シー3,5−ジhルボ十シレート22.7F
をイaる。
詐p 144〜145℃
参考例 6
0−)リフルオロメチルベンズアルデヒド!3.21.
4−り00づチルアセトアセテートL4.6F及びメチ
ル3−ア、三ツク0トネート8.8fをインづDパノー
ル50m1に加え、4時間加熱還流する。
4−り00づチルアセトアセテートL4.6F及びメチ
ル3−ア、三ツク0トネート8.8fをインづDパノー
ル50m1に加え、4時間加熱還流する。
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク0マドクラフイー(
溶出液;り00ホルム)にて鞘興して、18.2Fの黄
色油状物の4−200づチル メチル 1.4− 、、
’ヒトO−2,6−”iメチル−4−(2−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピリ、;:J −3,5−ジカルボ
十シレートを得る。該化合物は下記NMRによシ構造決
定された。
溶出液;り00ホルム)にて鞘興して、18.2Fの黄
色油状物の4−200づチル メチル 1.4− 、、
’ヒトO−2,6−”iメチル−4−(2−トリフルオ
ロメチルフェニル)ピリ、;:J −3,5−ジカルボ
十シレートを得る。該化合物は下記NMRによシ構造決
定された。
NMR(CDCl2)δppm ;
!、47〜1.β7(4H,扉)
2.23C611,tL、 J=211z)3.23〜
3.50 (211、m )3.50 (3H,8) 3.80〜4.20(2H,m) 5.37〜5.53 (lH,m) 5.70(lH,brz ) 6.97〜7.60C411,m) 参考例 7 金属マグネシウム2.8?、2−プ0モーα、α、α−
トリフルオOトルエン25を及びエーテル120ゴより
調整したクリ二アール試薬に%N−メチルホルムアニリ
ド15fを滴下する。3時間放置後反応混合物に、水冷
下、希硫酸を滴下する。エーテル層を分取し、飽和食塩
水及び飽和重曹水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後
、濃縮する。減圧蒸留で精製して、2−トリプルオ0メ
チルベシズアルザしド13.2fを得る。
3.50 (211、m )3.50 (3H,8) 3.80〜4.20(2H,m) 5.37〜5.53 (lH,m) 5.70(lH,brz ) 6.97〜7.60C411,m) 参考例 7 金属マグネシウム2.8?、2−プ0モーα、α、α−
トリフルオOトルエン25を及びエーテル120ゴより
調整したクリ二アール試薬に%N−メチルホルムアニリ
ド15fを滴下する。3時間放置後反応混合物に、水冷
下、希硫酸を滴下する。エーテル層を分取し、飽和食塩
水及び飽和重曹水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後
、濃縮する。減圧蒸留で精製して、2−トリプルオ0メ
チルベシズアルザしド13.2fを得る。
bp 62〜65℃(17闘Hp )
参考例 8
2−メチルメルカプトベシジルク0ライド182及びへ
+サミン30Fをりooホルム200mgに加え2時間
還流する。沿線後、残渣に2oチ墳酸100m/を加え
2時間還流する。今後、りo。
+サミン30Fをりooホルム200mgに加え2時間
還流する。沿線後、残渣に2oチ墳酸100m/を加え
2時間還流する。今後、りo。
ホルム抽出し、飽和食塩水及び飽和炭酸水素ナトリウム
で洗、浄後、漉網する。減圧蒸留でl’ff 製して2
−メチルメルカづトベンズアルデヒド9.Ofを得る。
で洗、浄後、漉網する。減圧蒸留でl’ff 製して2
−メチルメルカづトベンズアルデヒド9.Ofを得る。
hP143〜147℃(15闘Ift)参考例 9
2−ホルミル安息香酸6f及び炭酸カリウム6fをDA
(F301111fC加え、室温攪拌下、これ忙ヨウ化
メチル6gを滴下する。−夜室温で攪拌後、濃縮し残液
をり00ホルムで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、メチル 2−
ホルミルベンリエート3fを得る。 bP95℃(0,
5ts#f )参考例 10 メチル 1.4−、;ヒトO−2,6−、;メチル−今
一(3−ニド0フエニル)ピリジン−3−カルボ十シー
5−カルボ中シレート3 ft1lA(PA I Om
l及び3(l水酸化ナトリウム1.2 m中に溶解し、
エピづ0モヒドリシ1.4 dを加え、室温で終夜攪拌
する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化して
メチル β、r−エボ牛シブ0ピル2.6− 、;メチ
ル−4−(3−ニド0フエニル)−1* 4− 、;ヒ
ト0ピリジン−3,5−、;カルボ牛シレート2.62
を得る。
(F301111fC加え、室温攪拌下、これ忙ヨウ化
メチル6gを滴下する。−夜室温で攪拌後、濃縮し残液
をり00ホルムで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮する。減圧蒸留で精製して、メチル 2−
ホルミルベンリエート3fを得る。 bP95℃(0,
5ts#f )参考例 10 メチル 1.4−、;ヒトO−2,6−、;メチル−今
一(3−ニド0フエニル)ピリジン−3−カルボ十シー
5−カルボ中シレート3 ft1lA(PA I Om
l及び3(l水酸化ナトリウム1.2 m中に溶解し、
エピづ0モヒドリシ1.4 dを加え、室温で終夜攪拌
する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥後
、溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで結晶化して
メチル β、r−エボ牛シブ0ピル2.6− 、;メチ
ル−4−(3−ニド0フエニル)−1* 4− 、;ヒ
ト0ピリジン−3,5−、;カルボ牛シレート2.62
を得る。
実施例 1
8−しドロ中シー3,4−ジヒド0カルボスチリル1.
6 を及び炭酸カリウム1.5 f t DMF 30
tttlK加、t80〜90℃tc加熱り、、これ1
c3−3−ドづ0ピルメチル 1.4−ジしドO−2,
6−シメチルー4−(3−ニド0フエニル)ピリジシー
3.5−ジカルボ中シレート5tのDMF溶液3Qml
を滴下する。滴下終了後、5時間同温度で攪拌後、濃縮
し、残渣をり00ホルム抽出し、水、0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液、5チ塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲ
ルカラムク0マドクラフイー(溶出液:り00ホルム−
メタノール=100:l)にて精製する。含水メタノー
ルより再結晶して8− (3−(2,6−、;メチル−
5−メト十ジカルボニル−4−(3−二−トロフェニル
)−1,4−ジしドロじサジシー3−カルボ十シ〕づ0
ボ牛シ) −3,4−ジしドロカルボスチリル2.9f
を得る。
6 を及び炭酸カリウム1.5 f t DMF 30
tttlK加、t80〜90℃tc加熱り、、これ1
c3−3−ドづ0ピルメチル 1.4−ジしドO−2,
6−シメチルー4−(3−ニド0フエニル)ピリジシー
3.5−ジカルボ中シレート5tのDMF溶液3Qml
を滴下する。滴下終了後、5時間同温度で攪拌後、濃縮
し、残渣をり00ホルム抽出し、水、0.5N水酸化ナ
トリウム水溶液、5チ塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後シリカゲ
ルカラムク0マドクラフイー(溶出液:り00ホルム−
メタノール=100:l)にて精製する。含水メタノー
ルより再結晶して8− (3−(2,6−、;メチル−
5−メト十ジカルボニル−4−(3−二−トロフェニル
)−1,4−ジしドロじサジシー3−カルボ十シ〕づ0
ボ牛シ) −3,4−ジしドロカルボスチリル2.9f
を得る。
黄色板状晶
rnF 167〜167.5℃
実施例 2〜48
前記実施例1と同様にして下記第6表に記載の実施例A
2〜48の化合物を得る。
2〜48の化合物を得る。
〔但し8%R1及びR2のいずれか一つは基(表中側鎖
として表示) を示す〕 NMR” ; NMR” ; bI)、7.00〜8.00 (4H、m )、8.8
1 (xn、bs)NMR” ; NMR’場; NMRt5”;(ジアステレオマー混合物である)尚第
1表においてDMFはジメチルホルムアミドを、−0−
THPは2−テトラしド0ピラニルオ十シ基を意味する
。
として表示) を示す〕 NMR” ; NMR” ; bI)、7.00〜8.00 (4H、m )、8.8
1 (xn、bs)NMR” ; NMR’場; NMRt5”;(ジアステレオマー混合物である)尚第
1表においてDMFはジメチルホルムアミドを、−0−
THPは2−テトラしド0ピラニルオ十シ基を意味する
。
実施例 49
5−(2−1,ドロ十シェド牛シ) −3,4−ジしド
ロカルボスチリル2.Of、5−メト牛ジカルボニル−
2,6−、;メチル−4−(3−ニド0フエニル)−1
,4−、;t、ドロピリジン−3−カルボン酸3.3を
及びジシク0へ中ジルカルボジイミド2.12をDMF
50mに加え80〜90℃に5時間加熱する。今後、沈
殿を沢去し濃縮後残渣をり00ホルム抽出する。IN−
水酸化ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マタネシ
ウムで乾燥濃縮後、シリカゲルカラムク0マド(溶出液
、50:1 り00ホルム−メタノール)で精製、りo
Oホルム−イソづ0ビルエーテルから再結晶して黄色粉
末状晶の5−(2−[2,6−シメチルー5−メト十ジ
カルボニル−4−(3−ニド0フエニル)=1.4−ジ
ヒドロピリジシー3−カルボ牛シ]エト十シ) −3,
4−、;七ド0カルポスチリJL+ 0.5 fを得る
。
ロカルボスチリル2.Of、5−メト牛ジカルボニル−
2,6−、;メチル−4−(3−ニド0フエニル)−1
,4−、;t、ドロピリジン−3−カルボン酸3.3を
及びジシク0へ中ジルカルボジイミド2.12をDMF
50mに加え80〜90℃に5時間加熱する。今後、沈
殿を沢去し濃縮後残渣をり00ホルム抽出する。IN−
水酸化ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マタネシ
ウムで乾燥濃縮後、シリカゲルカラムク0マド(溶出液
、50:1 り00ホルム−メタノール)で精製、りo
Oホルム−イソづ0ビルエーテルから再結晶して黄色粉
末状晶の5−(2−[2,6−シメチルー5−メト十ジ
カルボニル−4−(3−ニド0フエニル)=1.4−ジ
ヒドロピリジシー3−カルボ牛シ]エト十シ) −3,
4−、;七ド0カルポスチリJL+ 0.5 fを得る
。
mp 262〜263.5℃
実施例 50
前記実施例49と同様にして、前記実施例煮2.4〜8
.11〜14.16.24.26〜29%32及び33
〜48の化合物を得る。
.11〜14.16.24.26〜29%32及び33
〜48の化合物を得る。
実施例 51
6−(2−(2−(3−二ト0ベシジリデシ)アtドア
tト牛シ〕エト十シ) −3,4−ジしドロカルボスチ
リル1,3f及びメチル 3−ア三ツク0トネート0.
5fをじり、;シlQm(に加え8時間還流する。濃縮
後残渣をり00ホルムで抽出し飽和硫酸水素カリウム及
び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムク0マド(艙出液:り00
ホルム−メタノール=100:1)にて精製後、り00
ホルム−エーテルより再結晶して6−(2−[2,6−
、;メチル−5−メト中ジカルボニル−4−(3−ニド
0フエニル)−1,4−、;ヒト0ピリジン−3−カル
ボ+シ〕エト十シ) −3,4−ジしドロカルボスチリ
ル0.92rを得る。
tト牛シ〕エト十シ) −3,4−ジしドロカルボスチ
リル1,3f及びメチル 3−ア三ツク0トネート0.
5fをじり、;シlQm(に加え8時間還流する。濃縮
後残渣をり00ホルムで抽出し飽和硫酸水素カリウム及
び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムク0マド(艙出液:り00
ホルム−メタノール=100:1)にて精製後、り00
ホルム−エーテルより再結晶して6−(2−[2,6−
、;メチル−5−メト中ジカルボニル−4−(3−ニド
0フエニル)−1,4−、;ヒト0ピリジン−3−カル
ボ+シ〕エト十シ) −3,4−ジしドロカルボスチリ
ル0.92rを得る。
淡黄色針状晶
薦F172.5〜174℃
実施例 52
前記実施例51と同様にして、前記実施例Al〜25及
び27〜48の化合物を得る。
び27〜48の化合物を得る。
実施例 53
5− (3−[2,6−シメチルー5−メト牛ジカルボ
ニル−4−(3−ニド0フエニル) −1,4−ジしド
0じリジン−3−カルボ十シ〕づ0ポ十シ)−8−(2
−テトラヒト0ピラノ中シ) −3,4−ジしドロカル
ボスチリル15tをテトラヒトOフ5:/100d、水
3(M14の混合液に加え10チ塩酸2dを加えて室温
て一夜攪拌する。濃縮後り00ホルム抽出し飽和食塩水
及び飽和重曹水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣にエーテルを加え不溶物を済取し、含水
メタノールから再結晶して黄色柱状晶の5− (3−C
2,6−シメチルー5−メト十ジカルボニル−4−(3
−ニド0フエニル) −1,4−ジしドロじリジン−3
−カルボ+シ〕プ0ポ中シ)−8−しドロ十シー3.4
−ジ七ド0カルボスチリル8.9fを得る。
ニル−4−(3−ニド0フエニル) −1,4−ジしド
0じリジン−3−カルボ十シ〕づ0ポ十シ)−8−(2
−テトラヒト0ピラノ中シ) −3,4−ジしドロカル
ボスチリル15tをテトラヒトOフ5:/100d、水
3(M14の混合液に加え10チ塩酸2dを加えて室温
て一夜攪拌する。濃縮後り00ホルム抽出し飽和食塩水
及び飽和重曹水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮する。残渣にエーテルを加え不溶物を済取し、含水
メタノールから再結晶して黄色柱状晶の5− (3−C
2,6−シメチルー5−メト十ジカルボニル−4−(3
−ニド0フエニル) −1,4−ジしドロじリジン−3
−カルボ+シ〕プ0ポ中シ)−8−しドロ十シー3.4
−ジ七ド0カルボスチリル8.9fを得る。
fl’7193.5〜194℃
実施例 54
5− (3−(2,6−シメチルー5−メト十ジカルボ
ニル−4−(3−ニド0フエニル) −1,4−ジしド
0じサジシー3−カルボ+シ〕づ0ボ牛シ)−8−ヒト
0牛シー3,4−ジしドロカルボスチリル2.7 f
、炭酸カリウム0.7f及び臭化″jOピル0.74F
をアセト:/30mに加え3時間還流する。
ニル−4−(3−ニド0フエニル) −1,4−ジしド
0じサジシー3−カルボ+シ〕づ0ボ牛シ)−8−ヒト
0牛シー3,4−ジしドロカルボスチリル2.7 f
、炭酸カリウム0.7f及び臭化″jOピル0.74F
をアセト:/30mに加え3時間還流する。
濃縮後残渣をり00ホルム抽出しIN−水酸化ナトリウ
ム水溶液と振り、生成する沈殿を沖去する。
ム水溶液と振り、生成する沈殿を沖去する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥す
る。濃縮後残渣をシリカゲルカラムク0マド(溶出液;
り00ホルム−メタノール=100:1)にて精製し、
濃縮後残渣をメタノールから再結晶して5− (3−(
2,6−じメチル−5−メト牛ジカルボニル−4−(3
−ニド0フエニル)−1,4−ジしドロピリじシー3−
カルボ十シ〕づロポ十シ)−8−づ0ボ十シー3.4−
ジヒドロカルボスチリル0.82を得る。
る。濃縮後残渣をシリカゲルカラムク0マド(溶出液;
り00ホルム−メタノール=100:1)にて精製し、
濃縮後残渣をメタノールから再結晶して5− (3−(
2,6−じメチル−5−メト牛ジカルボニル−4−(3
−ニド0フエニル)−1,4−ジしドロピリじシー3−
カルボ十シ〕づロポ十シ)−8−づ0ボ十シー3.4−
ジヒドロカルボスチリル0.82を得る。
淡黄色プリズム状晶
WLp 150.5〜152.0℃
実施例 55
実施例54と同様にして、前記実施例A3.9゜15及
び24の化合物を得る。
び24の化合物を得る。
実施例 56
6−(4−アセトアセト牛シフト十シ) −3,4−シ
しドロカルボスチリル3.2F、2−メチルメルカづト
ベンズアルプしド1.5 を及びメチル 3−アミノク
ロトネート1.2 Fをイソづ0パノール20m1K加
え、8時間加熱還流する。f)縮径、残渣をシリカゲル
カラムク0マドグラフイー(溶出液;り00ホルム:メ
タノール=50:l)にて精製する。残渣に50%含水
メタノールを加え、室温で2日(お拌して結晶化させる
。含水メタノールより再結晶して淡黄色針状晶の6−(
4−(2゜6−シメチルー5−メト十ジカルボニル−4
−(2−メチルチオフェニル)−1,+−,−;しドロ
ピリジン−3−カルボ牛シ〕づト十シ) −3,4−ジ
しドロカルボスチリル1.2 fを得る。
しドロカルボスチリル3.2F、2−メチルメルカづト
ベンズアルプしド1.5 を及びメチル 3−アミノク
ロトネート1.2 Fをイソづ0パノール20m1K加
え、8時間加熱還流する。f)縮径、残渣をシリカゲル
カラムク0マドグラフイー(溶出液;り00ホルム:メ
タノール=50:l)にて精製する。残渣に50%含水
メタノールを加え、室温で2日(お拌して結晶化させる
。含水メタノールより再結晶して淡黄色針状晶の6−(
4−(2゜6−シメチルー5−メト十ジカルボニル−4
−(2−メチルチオフェニル)−1,+−,−;しドロ
ピリジン−3−カルボ牛シ〕づト十シ) −3,4−ジ
しドロカルボスチリル1.2 fを得る。
mp90〜92℃
実施例 57
メチル β、γ−エポ士シづDピル 2,6−シメチル
ー4−(3−ニド0フエニル)−1,+−,;ヒドロピ
リジシー3,5−ジカルポ+シレート3t。
ー4−(3−ニド0フエニル)−1,+−,;ヒドロピ
リジシー3,5−ジカルポ+シレート3t。
6−しドロ士シー3.4− 、;しドロカルボスチリル
1.25F及び炭酸カリウム1.ls’のDMF30m
l溶液を100〜120℃で4時間加熱攪拌する。
1.25F及び炭酸カリウム1.ls’のDMF30m
l溶液を100〜120℃で4時間加熱攪拌する。
DMFを留去し水を加えクロロホルム抽出する。
水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマドタラフィー(溶出液:り00ホルム→り00
ホルム:メタノール−50:l)で精製後、り00ホル
ム−イソ′50ピルエーテルより再結晶して黄色粉末状
の6−(3−[:2,6−、;メチル−5−メト牛ジカ
ルボニル−4−(3−ニド0フエニル)−1,4−、;
しド0ヒリ=、′J−3−カルボ+シ〕−2−ヒトO牛
シづ0ボ+シ)−3,4−、; シトロカルボスチリル
1.22得る。該化合物は下記NA(Hによりその構造
を決定した。
ムクロマドタラフィー(溶出液:り00ホルム→り00
ホルム:メタノール−50:l)で精製後、り00ホル
ム−イソ′50ピルエーテルより再結晶して黄色粉末状
の6−(3−[:2,6−、;メチル−5−メト牛ジカ
ルボニル−4−(3−ニド0フエニル)−1,4−、;
しド0ヒリ=、′J−3−カルボ+シ〕−2−ヒトO牛
シづ0ボ+シ)−3,4−、; シトロカルボスチリル
1.22得る。該化合物は下記NA(Hによりその構造
を決定した。
NMRδ(CDC43) PP−; 2.25 (31
1、s )、2.29 (311、−t )、2.30
〜2.90 (411、m )、3.53 (3H、z
)、3.50〜3.90 (211、m )、3.9
0〜4.30 (3H、m )、5.00(III、、
? )、6.50 (311、ht )、6.70<1
77、h、?)、7.00〜8.00 (411、77
1)、8.81 (111,hs )実施例 58 実倫例57と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例36の化合物を得る。
1、s )、2.29 (311、−t )、2.30
〜2.90 (411、m )、3.53 (3H、z
)、3.50〜3.90 (211、m )、3.9
0〜4.30 (3H、m )、5.00(III、、
? )、6.50 (311、ht )、6.70<1
77、h、?)、7.00〜8.00 (411、77
1)、8.81 (111,hs )実施例 58 実倫例57と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例36の化合物を得る。
実施例 59
6− (3−(2,6−シメチルー5−メト士ジカルボ
ニル−4−(3−ニド0フエニル)−1,4−ジしドロ
上リジン−3−カルボ+シ〕−2−ヒト0+シづ0ボ+
シ) −3,4−”;ヒト0カルボスチリル0.82の
ヒリジ、73m1溶液に、無水酢酸0.3mlを加え、
室温で終夜攪拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出する
。水洗、乾燥後、溶媒を留去1〜−てり00ホルム−イ
ソづ0ピルエーテルより再結晶して、黄色粉末状の6−
(3−[2,6−シメチルー5−メト牛ジカルボニル
−4−(3−ニド0フエニル)−1,4−、;しドロ上
リジン−3−カルボ+シ〕−2−アtト+シづ0ボ+シ
)−3,4−ジしドロカルボスチリル0.4tを得る。
ニル−4−(3−ニド0フエニル)−1,4−ジしドロ
上リジン−3−カルボ+シ〕−2−ヒト0+シづ0ボ+
シ) −3,4−”;ヒト0カルボスチリル0.82の
ヒリジ、73m1溶液に、無水酢酸0.3mlを加え、
室温で終夜攪拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出する
。水洗、乾燥後、溶媒を留去1〜−てり00ホルム−イ
ソづ0ピルエーテルより再結晶して、黄色粉末状の6−
(3−[2,6−シメチルー5−メト牛ジカルボニル
−4−(3−ニド0フエニル)−1,4−、;しドロ上
リジン−3−カルボ+シ〕−2−アtト+シづ0ボ+シ
)−3,4−ジしドロカルボスチリル0.4tを得る。
該化合物は下記N IV Rによシその構造を決定した
。
。
NMRδ(CDCl−3) PPm; 2.00 (3
11、z )、2.27 (3H,# )、2.30
(311、J’ )、2.50(2H、t 、 J=7
11z )、2.84(2H,t、 J=711Z)、
3−89 (311、z )、3.83 (211、t
。
11、z )、2.27 (3H,# )、2.30
(311、J’ )、2.50(2H、t 、 J=7
11z )、2.84(2H,t、 J=711Z)、
3−89 (311、z )、3.83 (211、t
。
J=6H1)、4.23 (211、t、 /= 51
12 )、5.00 (lll、 # )、5.10〜
5.30(177、m)、6.40〜6.70 (3n
、 m)、67.74(III、 Ag)、7.10〜
8.00(4H,m)、8.9.6 (I II 、
hz )実施例 60 実施例59と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例37の化合物煮得る。
12 )、5.00 (lll、 # )、5.10〜
5.30(177、m)、6.40〜6.70 (3n
、 m)、67.74(III、 Ag)、7.10〜
8.00(4H,m)、8.9.6 (I II 、
hz )実施例 60 実施例59と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例37の化合物煮得る。
(以 上)
第1頁の続き
211:00
215:00 )
0発 明 者 詠和良 、
徳島市応神町吉成字轟21番地の
0発 明 者 玉田重晴
徳島県板野郡北島町新喜来字二
分1の16
0発 明 者 中用量之
徳島市川内町大松774番地の1
特許庁長官 若杉和夫 殿
1.事件の表示
昭和58年 特 許 願第114679 号3、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 大塚製薬株式会社 4、代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ビル電話06−203
−0941.(代)(6521)弁理士 三 枝 英
二 。
する者 事件との関係 特許出願人 大塚製薬株式会社 4、代理人 大阪市東区平野町2の10沢の鶴ビル電話06−203
−0941.(代)(6521)弁理士 三 枝 英
二 。
゛ン1
5、補正命令の日付
自発
補 正 の 内 容
(1)明細書第48頁下から第4〜2行に[トレーサー
(・・・・・サイエンス社製)とあるを次の通シ訂正す
る。
(・・・・・サイエンス社製)とあるを次の通シ訂正す
る。
「トレーサー 七デフ1. F A T −6M (P
lattlttAggrgation Tracer
Aftrdel PAT−6Af; 二元バイオサイエ
ンス社M)J (2)明細書第49頁第1行に「8月30日」とあるを
18月30日及びNtzturt 927〜929(1
962年)」と訂正する。
lattlttAggrgation Tracer
Aftrdel PAT−6Af; 二元バイオサイエ
ンス社M)J (2)明細書第49頁第1行に「8月30日」とあるを
18月30日及びNtzturt 927〜929(1
962年)」と訂正する。
(3)明細書第49頁第2行に「3.8%チトラート(
ミドリ十字社製)」とあるを次の通9訂正する。
ミドリ十字社製)」とあるを次の通9訂正する。
「3.8%クエン酸ナトリウム溶液(「チトラート」、
ミドリ十字社製)」 (4)明細書第49頁第4行にrlo00r/mJとあ
るをrlooOrpm(200Xf)Jと訂正する。
ミドリ十字社製)」 (4)明細書第49頁第4行にrlo00r/mJとあ
るをrlooOrpm(200Xf)Jと訂正する。
(5) 明細書!S49頁第7〜8行にr3000 r
lmsJとあるをr3000r#yl(2000Xf
)Jと訂正する。
lmsJとあるをr3000r#yl(2000Xf
)Jと訂正する。
(以 上)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 〔式中Rは水素原子又は下記基 を示す。上記基においてR3、R−及びR5は夫々低級
アル+ル基を、Aは置換基として水酸基又は低級アルカ
ノイルオキシ基を有することのある低級アル士レジ基を
H6はニド0基、置換基としてハ0ゲシ原子を有する
ことのある低級アル十ル基、ハ0ゲシ原子、低級アルコ
士シ基、低級アル中ルチオ基又は低級アル]士シカルボ
・ニル基を%また絡は0または1〜3の整数を示す。ノ
(1は水素原子、水酸基、低級アル]士シ基、低級アル
ケニルオ十シ基、低級アル−ニル」中シ基、2−テトラ
しド0ピラニルオ十シ基又1゜下記基 (基中R3%R4、R5、R6、ル及びAは前記に同じ
)を示す。R2は水素原子、低級アル中ル基又は下記基 (基中R3、R4、R5、R6、n 及ヒA ri前記
に同じ)を示す。但しR,R’及びR2のうち必らず一
つが上記基 を示すものとする。カルボスチリル骨格の3位及び4位
の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58114679A JPS606685A (ja) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | カルボスチリル誘導体 |
CH4807/83A CH655110A5 (de) | 1982-09-03 | 1983-09-01 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
ES525346A ES525346A0 (es) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Un derivado de carbostirilo. |
CA000435962A CA1252469A (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyril derivative |
KR1019830004144A KR910000181B1 (ko) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
FR8314115A FR2532648B1 (fr) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
NL8303066A NL8303066A (nl) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyrilderivaten, alsmede zouten daarvan, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten. |
GB08323542A GB2127402B (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Pharmaceutically active carbostyril derivatives |
SE8304737A SE455503B (sv) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Karbostyrilderivat och framstellning och farmaceutisk kompostion derav |
DE19833331808 DE3331808A1 (de) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
US06/528,887 US4564619A (en) | 1982-09-03 | 1983-09-02 | Carbostyril derivative |
IT67922/83A IT1193145B (it) | 1982-09-03 | 1983-09-05 | Derivato del carbostirile procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutica contenente tale derivato |
ES532537A ES532537A0 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
ES532536A ES8505998A1 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
ES532538A ES532538A0 (es) | 1982-09-03 | 1984-05-16 | Un procedimiento para preparar un derivado de carbostirilo |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58114679A JPS606685A (ja) | 1983-06-24 | 1983-06-24 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS606685A true JPS606685A (ja) | 1985-01-14 |
JPH0378390B2 JPH0378390B2 (ja) | 1991-12-13 |
Family
ID=14643915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58114679A Granted JPS606685A (ja) | 1982-09-03 | 1983-06-24 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS606685A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7184066B2 (en) | 2001-05-09 | 2007-02-27 | Clairvoyante, Inc | Methods and systems for sub-pixel rendering with adaptive filtering |
-
1983
- 1983-06-24 JP JP58114679A patent/JPS606685A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0378390B2 (ja) | 1991-12-13 |
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