NO167032B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO167032B
NO167032B NO840107A NO840107A NO167032B NO 167032 B NO167032 B NO 167032B NO 840107 A NO840107 A NO 840107A NO 840107 A NO840107 A NO 840107A NO 167032 B NO167032 B NO 167032B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
total
formula
product
approx
general formula
Prior art date
Application number
NO840107A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167032C (no
NO840107L (no
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Farge
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulence Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulence Sante filed Critical Rhone Poulence Sante
Publication of NO840107L publication Critical patent/NO840107L/no
Publication of NO167032B publication Critical patent/NO167032B/no
Publication of NO167032C publication Critical patent/NO167032C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiazol-7-karboksy- og karbotioamider med den generelle formel (I):
deres tautomere former, deres syreaddisjonssalter og eventuelt deres metallsalter og addisjonssalter med nitrogenbaser.
Når det gjelder relevant kjent teknikk skal det henvises til: BE-PS 867 444 som beskriver forbindelser med formelen:
"Chem. Abstr.", 95, 25108r, som beskriver forbindelser med formelen: "Chem. Abstr.", 98, I98237X som beskriver forbindelser med formelen: samt til "Chem. Abstr.", 90, 204085z som beskriver forbindelser med formelen: I forbindelsene med formel (I) som fremstilles Ifølge foreliggende oppfinnelse betyr R3 er et hydrogenatom eller en laverealkyl- eller fenyl-gruppe, og a) X er et svovelatom. eller en imino- eller hydroksyimino-gruppe og Y er en amlnogruppe, eller
b) X er en iminogruppe og Y er en piperidinogruppe, eller
c) X er et oksygenatom og Y er en gruppe med den generelle formel (II):
der
Ri og R2 begge betyr et hydrogenatom eller R^ er et hydrogenatom og Rg er en hydroksygruppe eller er en C1-5-alkylgruppe som er substituert med en karboksy, amlno, dlalkylamino, morfollno, imidazolyl eller en i 4-stilling med alkyl substituert 1-piperazinylgruppe eller R2 er hydroksyetylaminoetyl eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en morfollnrlng eller en piperazlnrlng som kan være substituert med alkyl, hydroksyalkyl, benzyl eller 1-pyrrolldlnylkarbonylalkyl, eller
d) X er dialkylhydrazono og Y er amino, hvorved alkylgruppene og -delene har en rett eller forgrenet kjede og hvis ikke annet er angitt, inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, og tautomere former av forbindelsene med formel (I) samt deres syreaddisjonssalter og når slike eksisterer, deres metallsalter og addisjonssalter med nitrogenbaser.
Oppfinnelsen karakteriseres ved at
A. for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er et oksygenatom og de andre symboler har samme betydning som under c) ovenfor, omsettes ammoniakk eller et amin med den generelle formel (III):
der
Ri og R2 har den samme betydning som under c) ovenfor, med et syreklorid med den generelle formel (IV):
der
R3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter det således oppnådde produkt isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase, eller
B. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er et oksygenatom og Y er -NH2, hydroilyseres et nitril med den generelle formel (V):
der
R3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, eller
C. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er hydroksyimino og Y er amino, omsettes hydroksylamin med en forbindelse med den generelle formel (XII): hvorefter den således oppnådde forbindelse Isoleres og, hvis ønskelig,, omdannes til et syreaddisjonssalt, et metallsalt eller et addlsjonssalt med en nitrogenbase, eller D. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er imino og Y er amino eller piperidino, omsettes ammoniakk eller piperidin, med en iminotioeter med den generelle formel (XIII):
der
R er alkyl og R3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisJonssalt eller et metallsalt, et addisjonssalt med en nitrogenbase; eller
E. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er et svovelatom og Y er -NH2, omsettes et nitril med den generelle formel (V); med hydrogensulfid i nærvær av trietylamin, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase, eller
F. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der X er dialkylhydrazono, Y er amino og R3 har den ovenfor angitte betydning, omsettes et dialkylhydrazin med den generelle formel (XVI):
der
R' og R" betyr like eller forskjellige alkylrester, med en iminotioeter med den generelle formel (XIII):
der
R3 har den ovenfor angitte betydning og R er alkyl, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddlsjonssalt, eller
G. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er oksygen og Y er en gruppe med formel ('II):
der
Rj er et hydrogenatom og R2 er en etylrest substituert med hydroksyetylamlno, omsettes etanolamin med et nitril med den generelle formel (V)
der
R3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, eller
H. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3
har den ovenfor angitte betydning, X er oksygen og Y er en gruppe med formel (II):
der
Ri er et hydrogenatom og R2 er en alkylrest substituert med karboksy og inneholder fra 1 til 5 karbonatomer, forsåpes en forbindelse med den generelle formel (XXIV):
der
R3 har den ovenfor angitte betydning, n er et helt tall fra 1 til 5 og alk er en alkylgruppe, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddlsjonssalt eller et metallsalt, et addisjonssalt med en nitrogenbase.
Reaksjonen under A. ovenfor skjer fortrinnsvis ved å gjennomføre reaksjonen 1 et organisk oppløsningsmlddel som kloroform eller metylenklorid, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Hydrolysen under B. ovenfor skjer fortrinnsvis i et basisk miljø i en alkohol med høyt kokepunkt, for eksempel ved hjelp av kaliumhydroksyd i etylenglykol mellom 0<e>C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Reaksjonen under C. ovenfor skjer fortrinnsvis under anvendelse av hydroksylaminhydroklorid i nærvær av kvikksølv-klorid og i pyridin eller i et organisk oppløsningsmlddel som etanol eller metanol, i nærvær av en syreakseptor som trietylamin, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20° C og 80°C.
Reaksjonen under D. ovenfor skjer fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmlddel som kloroform i nærvær av en svak syre som eddiksyre, ved en temperatur mellom 20<*>C og 65<*>C.
Reaksjonen under F. ovenfor skjer fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmlddel som etanol ved en temperatur mellom 20*C og 80°C.
I forbindelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåtealterna-tiver kan det være nødvendig å innføre beskyttelsesgrupper for funksjoner som skal være til stede i de forskjellige rester for derved å unngå sekundære reaksjoner.
Når det på resten R2 finnes en karboksyl- eller alkyloksy-karbonylfunksjon, kan det være nødvendig å blokkere funksjonen, for eksempel i form av 4,4-dimetyl-l,3-oksalin for derefter å regenerere funksjonen ved hydrolyse i vandig eller alkoholisk medium, efter først å ha utført det ønskede fremgangsmåtetrinn. Når det på denne funksjon er en amino-eller alkylamlnofunksjon, kan det også være nødvendig å blokkere denne funksjon, for eksempel i form av trifluor-metylacetamid for derefter å regenerere funksjonen under innvirkning av ammoniakalsk metanol efter at fremgangsmåte-trinnet er utført.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) kan videre renses på i og for seg kjent måte, for eksempel ved krystallisering, kromatografi eller suksessiv ekstrahering i basisk eller surt miljø.
Den nye forbindelser med den generelle formel (I) kan omdannes til addisjonssalter med syrer ved påvirkning av en syre i en organisk oppløsningsmlddel, for eksempel en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsnings-mlddel. De dannede salter utfelles, eventuelt efter konsen-trasjon av oppløsningen og fraskilles ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) hvor Y er en rest med den generelle formel (II) hvor R^ er et hydrogenatom og R2 er hydroksy, alkyl som Inneholder 1 til 5 karbonatomer substituert med karboksy og fenyl substituert med en eller flere karboksyrester kan omdannes til metallsalter eller addisjonssalter med nitrogenbaser ved kjente fremgangs-måter som gjennomføres uten at resten av molekylet påvirkes.
De nye forbindelser med den generelle formel (I) og deres salter oppviser interessante farmakologiske egenskaper og kan finne anvendelse ved terapeutisk eller profylaktisk behandling av trombotiske tilstander.
De har vist seg aktive i konsentrasjoner mindre enn 50 mg/l i prøver som viser inhiberende virkning vis-å-vis plateaggre-gering frembragt ved kollagen i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet av G.V.R. Born et al. i "J. Physiol.", 168. 178 (1963).
De nye forbindelser med den generelle formel (I) og saltene derav oppviser lav toksisitet. Deres LDsø-verdi ligger vanligvis mellom 300 og 900 mg/kg ved oralt inntak hos mus.
For medisinsk anvendelse kan de nye forbindelser med den generelle formel (I) enten benyttes som sådanne, eller som farmasøytisk akseptable salter," det vil si salter som er Ikke-toksiske ved de benyttede doser.
Som eksempler på akseptable farmasøytiske salter skal nevnes addisjonssalter med mineralsyrer, for eksempel hydroklorider, sulfater, nitrater eller fosfater, eller organiske salter som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, metansulfonater, isotionater, teofyllinacetat, salicylater, fenolftalinater, metyl-bls-p-oksynaftoater eller substitusjonsderivater med disse forbindelsene.
Som salter med alkalimetaller skal nevnes natrium-, kalium-eller litiumsalter, som salter med Jordalkalimetaller skal nevnes kalsium- eller magnesiumsalter, og som addisjonssalter med organiske baser skal nevnes etanolamin- eller lysin-salter.
De efterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
En suspensjon av 11,35 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril og 14 g kaliumhydroksydpulver i 100 cm<» >tert-butylalkohoT oppvarmes til 85 °C i 1 time. Efter 16 timers omrøring ved 20<*>C, helles reaksjonsblandingen over i 2 1 destillert vann. Suspensjonen omrøres ved 20°C i 15 minutter, hvorefter krystallene som opptrer separeres ved filtrering, vaskes åtté ganger med tilsammen 1200 cm<» >destillert vann og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<» >etanol og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 10,5 g urenset produkt som slås sammen med 3,9 g produkt som tidligere er fremstilt på samme måte og oppløses 1 850 cm' kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres efter filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm' avkjølt etanol ved ca. 4<*>C og tørkes som før ved 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 11,3 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 215°C.
5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 403 g N-nikotinoyltiazolidin-4-karboksylsyre i en blanding av 1350 cm<*> 2-klorakrylnitril og 1750 cm<5 >eddiksyreanhydrid oppvarmes til 90°C i 2 timer og 40 minutter. Under denne perioden får man en overgang fra en homogen fase ved ca. 30 minutter efterfulgt av en utfelling 10 minutter senere. Efter avkjøling til ca. 4°C i 16 timer separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> eddiksyreanhydrid, tre ganger med tilsammen 300 cm<»> aceton og må tørkes under redusert trykk som før ved 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Produktet bringes til suspensjon i 2400 cm<*> over en vandig oppløsning av 2N natriumhydroksyd. Efter omrøring ved ca. 20°C i 1 time og 30 minutter separeres krystallene ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 1250 cm' destillert vann, tre ganger med tilsammen 1200 cm<>> etanol, tre ganger med tilsammen 900 cm<5 >dietyleter og tørkes under redusert trykk som før ved 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 159,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 170<*>C.
N-nikotinoyl-tiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 400 g tiazolidin-4-karboksylsyre og 613 g trietylamin i 4500 cm<*> kloroform settes i løpet av 1 time ved 30 og 52°C 534 g nikotinoylklorid.hydroklorid. Oppløs-ningen oppvarmes til ca. 64°C i 4 timer. Efter omrøring ved ca. 20<*>C i 16 timer separeres krystallene ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm' kloroform og derefter tre ganger med tilsammen 1500 cm<5> dietyleter og tørkes under redusert trykk som før ved 20 °C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 403 g N-nikotinoyl-4-tiazolidinkarboksylsyre I form av hvite krystaller som smelter ved 190°C.
Eksempel 2
En suspensjon av 22,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril i en blanding av 14 cm' trietylamin og 32 cm' pyridin mettes i løpet av 5 timer ved ca. 20<*>C av en strøm hydrogensulfid. Efter omrøring ved ca. 20°C i 3 dager, tilsettes 32 cm' pyridin til reaksjonsblandingen og man metter på ny suspensjonen i 8 timer ved en temperatur på ca. 20'C med en strøm av hydrogensulfid samtidig som man fortsetter å røres i 16 timer ved en temperatur på 20'C. Den samme operasjonen gjentas to ganger. Man metter derefter suspensjonen i 3 ytterligere timer ved ca 20'C ved en hydrogensulfidstrøm og heller blandinger over i 500 cm' destillert vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 200 cm' destillert vann og derefter to ganger med tilsammen 100 cm<*> etanol og derefter to ganger med tilsammen 100 cm' isopropyloksyd og tørkes under redusert trykk som før ved 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 26 g urenset produkt, som smelter ved 230°C. Produktet oppløses i 250 cm' dimetylformamid ved en temperatur på ca. 100°C. Oppløsningen tilsettes 1 g aktivt kull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca.4<*>C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 40 cm' dimetylformamid, tre ganger med tilsammen 150 cm' etanol og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm' isopropyloksyd, og tørkes ved redusert trykk som før ved ca.
20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 21 g av 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotioamid som gule krystaller som smelter ved 243"C.
5-(3-pyridy1 )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
En suspensjon av 8,8 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i en blanding av 6,25 cm<*> tionyl-klorid, 0,05 cm<5> dimetylformamid og 100 cm<»> 1,2-diklormetan oppvarmes til tilbakeløp under omrøring i 2 timer og 30 minutter. Blandingen avkjøles til ca. 20°C og konsentreres til tørrhet under redusert trykk som før ved 60°C. Resten tas opp 1 en suspensjon i 150 cm<5> cykloheksan og oppløsnings-midlet fordampes under redusert trykk som før ved ca. 60°C. Den samme operasjonen gjentas to ganger. Man får 10 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol. hydroklorid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 220°C.
Produktet tas opp i 200 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen tilsettes i løpet av 20 minutter ved mellom 23 og 31 °C et oppløsningsmlddel som inneholder 6,2 g N-(3-aminopropyl)-morfolin og 8,7 g trietylamin i 70 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved 20° C i 1 time. 250 cm<5> metylenklorid og 250 cm<5> destillert vann tilsettes oppløsningen. Den organiske fasen separeres, vaskes to ganger med 500 cm<* >destillert vann, tilsettes 0,5 g aktivt kull, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk som før, ved ca. 60°C. Man får 1,6 g urenset olje.
Dette produktet slås sammen med 2,7 g av produktet fremstilt på samme måte i en foregående operasjon og oppløses i 150 cm<* >kokende 2-propanol. Man tilsetter 0,5 g aktivt kull og filtrerer varmt. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<»> 2-propanol, tre ganger med tilsammen 75 cm<» >isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 11,6 g produkt som smelter ved 156°C. Produktet oppløses i 50 cm<*> kokende etanol. Man tilsetter 0,5 g aktivt kull og filtrerer varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur på ca. 4<*>C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 10 cm<5> etanol og derefter tre ganger med 75 cm<*> Isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 10,5 g produkt som smelter ved 158°C. Produktet filtreres varmt og filtratet avkjøles ved ca. 4°C i 15 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm<5> acetonitril og tre ganger med tilsammen 75 cm' isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 9 g N-(3-morfolinpropyl)-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 158°C.
5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l ,2-c] -1iazol-7-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte:
En blanding av 18,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril, 16,3 g kaliumhydroksydpastiller og 160 cm<»> etylenglykol oppvarmes under omrøring til ca. 155<*>C 1 2 timer. Efter 16 timers omrøring ved ca. 20* C fordampes oppløsnlngsmldlet ved 0,27 kPa og 100°C. Resten oppløses 1 100 cm<»> destillert vann og oppløsningen bringes til pH på ca. 5 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 2N saltsyre. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm' destillert vann, og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm' aceton og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Dette produktet forenes med 1,3 g produkt fremstilt på samme måte i en foregående operasjon og det hele oppløses i en blanding av 650 cm' 1-butanol og 150 cm' dimetylformamid på forhånd oppvarmet til ca. 115'C. Man tilsetter 0,5 g aktivt kull og oppløs-ningen filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4<*>C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<»> dimetylformamid, tre ganger med tilsammen 150 cm<»> etanol, tre ganger med tilsammen 150 cm' isopropyloksyd og derefter tre ganger med tilsammen 1 50 cm<» >dietyleter og tørkes ved 1,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 16,1 g produkt som smelter ved 266"C. Dette produktet bringes til suspensjon med 250 cm' destillert vann, og suspensjonen omrøres i ca. 20<*>C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 150 cm' destillert vann, tre ganger med tilsammen 90 cm<*> etanol, tre ganger med tilsammen 90 cm' isopropyl, og derefter tre ganger med tilsammen 90 cm' dietyleter og tørkes under redusert trykk som før ved ca. 100°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 15,5 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 266°C.
5-(3 -pyridy1 )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som i eksempel 1.
Eksempel 4
Til en suspensjon av 12,5 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid i 250 cm<»> metylenklorid settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 22 og 30°C i en oppløsning av 13,2 g N-metylpiperazin i 120 cm' metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved 25°C i 16 timer. Man tilsetter derefter 250 cm' metylenklorid og 150 cm' destillert vann. Den organiske fasen separeres ved dekantering, vaskes to ganger med tilsammen 300 cm' destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Resten tas opp i 150 cm' isopropyloksyd under omrøring i 1 time ved ca. 20°C. Efter 24 timer ved denne temperaturen separeres krystallene under filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm' isopropyloksyd, og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 10,8 g urenset produkt som smelter ved 90<*>C. Produktet oppløses i 250 cm<»> kokende karbontetraklorid. Til oppløsningen settes 0,5 g aktivt kull, og denne filtreres varm; filtratet avkjøles til 4'C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<»> karbontetraklorid og derefter fire ganger med tilsammen 100 cm<5 >Isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 5,8 g produkt som smelter ved 104<4>C. 5,4 g produkt oppløses i 12 cm<*> kokende acetonitril. Oppløsningen avkjøles ved 24*C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 6 cm<»> acetonitril, tre ganger med tilsammen 30 cm<*> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4 g 7-[(4-metyl-l-piperazinyl)-karbonyl]-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol 1 form av kremfarvede krystaller som smelter ved 108°C.
7-klorformyl-5-(3 -pyridy1)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 5
Til en suspensjon av 12 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol.hydroklorid i 200 cm<5> metylenklorid settes i løpet av 20 minutter ved ca. 20<*>C, en oppløsning av 2-dietylaminetylamin i 50 cm<»> metylenklorid. Oppløsningen omrøres i 16 timer ved ca. 20°C. Et produkt utfelles. Man tilsetter 250 cm<»> metylenklorid og 100 cm<»> av en vandig oppløsning av 2N NaOH; den organiske fasen separeres ved dekantering, vaskes med 100 cm' vandig oppløsning av 2N NaOH og derefter tre ganger med tilsammen 600 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri kaliumkarbonat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 12 g urenset produkt. Produktet oppløses ved 60 cm<»> kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 2 timer. Krystallene samles ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<»> avkjølt acetonitril ved ca. 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 6,4 g N-(2-dietylaminoetyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av beigefarvede lyse krystaller som smelter ved 106°C.
7-klorformyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tlazol. hydroklorid fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 6
En suspensjon av 10,4 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotioamid og 8,4 g hydroksylamin.hydroklorid i 100 cm<5> pyridin, tilsettes man 1 løpet av 10 minutter ved en temperatur mellom 20 og 30°C 10,9 g kvikksølvklorid. Suspensjonen omrøres ved ca. 20<*>C i 48 timer og overhelles i 1000 cm<5> destillert vann. Utfellingen separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, og ekstraheres kontinuerlig i 4 timer ved 750 cm' kokende metanol ved hjelp av en Soxhlet-ekstraktor. Man får 8 g produkt. Produktet oppløses i 130 cm<»> av en vandig oppløsning av 0,5N saltsyre. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres, fortynnes med 150 cm<*> destillert vann og bringes til pH ca. 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 5N NaOH. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen over 150 cm<»> destillert vann, to ganger med tilsammen 50 cm<»> etanol, og derefter 50 cm<»> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20* C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 5,8 g av et urent produkt som smelter ved 200°C. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 2,5 cm som inneholder 60 g silisiumdloksyd (0,063-0,2 mm) og man samler fraksjoner på 100 cm' . De tre første fraksjoner som skriver seg fra eluering med ren metylenklorid, de efterfølgende fraksjoner fra eluering med metylenkloridrmetanol i volumforholdet 98:2, de to følgende fraksjoner fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 96:4, og de efterfølgende to fraksjoner fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 94:6 kastes. De syv efterfølgende fraksjoner fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 90:10 og de fire efterfølgende fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 80:20 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 40<*>C. Man får 5 g produkt som smelter ved 208°C. Produktet oppløses i en blanding av 35 cm<5> 1-butanol og 25 cm<*> dimetylformamid ved ca. 115<*>C. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres; filtratet avkjøles ved ca. 4°C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<»> 1-butanol, to ganger med tilsammen 50 cm<»> etanol og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<»> isopropyloksyd, og tørkes ved 2,7 kPa ved 20 °C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 3,7 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid-okslm i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 214°C.
5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbotioamld fremstilles som i eksempel 2.
Eksempel 7
En suspensjon av 20,2 g S-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid og 3,4 g N,N-dimetylhydrazin I 100 cm<»> etanol oppvarmes til koking i 5 timer og 30 minutter og filtreres varm. Efter avkjøling til ca. 20°C tilsettes 350 cm<»> dietyleter til filtratet. Suspensjonen omrøres ved ca. 20<*>C i 30 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<»> etanol:dietyleter i volumforholdet 50:50 og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Produktet bringes til suspensjon med en blanding av 300 cm<» >vann og 300 cm<»> etylacetat. Man tilsetter 100 cm' av en vandig oppløsning av 10N natriumhydroksyd. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 300 cm' etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm' destillert vann, tørkes over vannfrl magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 50<*>C. Man får 9,3 g urenset produkt som smelter ved 168<*>C. Produktet oppløses 1 100 cm<5> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 4"C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 30 cm<5 >avkjølt etanol ved ca. 4°C og tre ganger med tilsammen 60 cm' Isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20* C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4,5 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol-7-karboksamid.dimetylhydrazon i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 170°C.
S-metyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 81,3 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbotioamid og 49 g metyljodid i en blanding på 3110 cm' aceton og 1550 cm' dimetylformamid omrøres ved ca. 20°C i 3 dager.Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 1550 cm' aceton og derefter to ganger med 500 cm' dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 113 g S-metyl-5-(3-pyr i dy 1)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat. hydrojodid i form av gulfarvede krystaller som smelter ved 262°C.
5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbotloamid fremstilles som i eksempel 2.
Eksempel 8
Til en suspensjon av 15,7 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid og 10,9 hydroksylamin. hydroklorid i 390 cm' metylenklorid settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 16 og 27°C, 26,5 g trietylamin. Oppløsningen omrøres i 16 timer ved en temperatur på ca. 20°C. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm' metylenklorid, tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Krystallene bringes i suspensjon under omrøring i 250 cm<5 >destillert vann ved ca. 20* C i 70 minutter. Krystallene separeres ved filtrering og vaskes tre ganger med tilsammen 250 cm<*> destillert vann, tre ganger med tilsammen 150 cm<» >aceton, tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter, og tørkes ved 2,7 kPa og 20* C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 11,6 g urenset produkt som smelter ved 195°C. Produktet slås sammen med 2 g produkt fra en tidligere operasjon og oppløses i 500 cm' kokende 1-butanol. Man tilsetter 0,5 g aktivt kull til oppløsning nr filtreres; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<*> 1-butanol, tre ganger med tilsammen 150 cm<*> etanol og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 8,4 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karbohydroksaminsyre i form av okerfarvede krystaller som smelter ved 210°C.
7-k1 orformy1-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol. hydroklorid fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 9
Ved 20°C 1 3 dager omrøres en suspensjon av 20,2 g S-metyl-5-(3-py ri dy 1 )-lH, 3H-py r roi o-[ 1 , 2-c] - tiazol-7-tiokarboks-imidat.hydrojodid, 8,6 g piperidin og 10,5 g eddiksyre i 500 cm<5> kloroform. Man tilsetter suspensjonen 360 cm<*> av en vandig oppløsning av 2,8N NaOH og 200 cm<5> kloroform. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 1000 cm<»> kloroform. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilføres 0,5 g aktivt kull og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 15 g produkt som tas opp i 200 cm<5> kokende etylacetat. Efter avkjøling til ca. 20<*>C separeres krystallene ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 14,1 g produkt. Produktet oppløses 1 130 cm<»> etanol og oppløsningen tilsettes 19,3 g av en etanolisk oppløsning av 4.7N saltsyre og avkjøles derefter til en temperatur på ca.4"C I 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 150 cm<» >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20* C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 13,7 g urenset produkt i form av dihydroklorid som smelter ved 264°C. Produktet slås sammen med 2,4 g produkt fremstilt i en tidligere operasjon og oppløses i 200 cm<»> destillert vann. Man tilsetter oppløsningen 84 cm<5> og en vandig oppløsning av IN NaOH og 250 cm<*> etylacetat. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med 200 cm' etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, tørkes over vannfri kaliumkarbonat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60"C. Man får 13 g produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 2,4 cm som inneholder 65 g slllslumdioksyd (0,063-0,2 mm) og man eluerer med blandinger av acetonitril og ammoniakk (d - 0,92) og samler fraksjoner på 100 cm<*>. De to første fraksjonene av volumforholdet 95:5 kastes. Den tredje fraksjonen av volumforhold 95:5 og ni efterfølgende fraksjoner av volumforhold 90:10 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 40'C. Man får 11,3 g produkt. Produktet kromatograferes på ny på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g slllslumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med etylenklorid:metanol:20# ammoniakk i volumforholdet 12:6:1 ved 51 kPa og samler fraksjoner på 100 cm' . De syv første fraksjoner kastes, de efterfølgende 14 fraksjoner forenes og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 40"C. Man får 9,6 g produkt. Produktet tas opp i 350 cm<» >etylacetat som koker og suspensjonen filtreres varm; filtratet avkjøles til ca. 20"C og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60° C. Man får 9,1 g produkt. Produktet oppløses i 100 cm<*> etanol. Oppløsningen tilsettes 12,4 cm' av en etanolisk oppløsning av 4,7N saltsyre og avkjøles til ca. 4°C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm' etanol, avkjøles til ca. 4°C og derefter tre ganger med tilsammen 150 cm<» >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 9,7 g produkt. Produktet oppløses i en kokende blanding av 175 cm<*> etanol og 10 cm<5 >destillert vann. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm:; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<» >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 4,5 g 7-piperidin-karbon-imidoyl-5-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.dihydroklorid i form av bleke, gule krystaller som smelter ved 284<*>C.
S-metyl-5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid fremstilles som 1 eksempel 7.
Eksempel 10
En suspensjon av 52,4 g S-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid og 20 g ammonlumacetat og 27,3 g eddiksyre i 1300 cm<5> kloroform oppvarmes til koking under omrøring i 20 timer. Suspensjonen avkjøles til ca. 20* C og krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 450 cm<»> kloroform og tre ganger med tilsammen 450 cm<*> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 52 g produkt. 49,5 g av produktet oppløses i 1800 cm<*> destillert vann ved koking. Oppløsningen avkjøles til ca. 50<*>C og tilsettes 600' cm<*> etylacetat og 250 cm<*> av en vandig oppløsning av 10N NaOH. Efter 10 minutters omrøring ved ca. 50* C og derefter avkjøling til ca. 20* C og dekantering, kastes den organiske fasen og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 1100 cm<*> etylacetat. Vannfasen tilsettes en blanding av 1100 cm' etylacetat og 2800 cm<»> av en vandig oppløsning på 10N NaOH samtidig som temperaturen holdes på ca. 25<*>C. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 1200 cm<5 >etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 14,5 g produkt. Produktet oppløses i 200 cm<»> kokende metanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres; filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 dager. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<»> metanol avkjølt til ca. 4'C og derefter tre ganger med tilsammen 75 cm<»> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 8,3 g produkt. Produktet oppløses 1 150 cm<»> destillert vann. Oppløsningen tilsettes 150 cm<»> av en vandig oppløsning i 10N NaOH. Suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 3 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 170 cm<»> destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og 20 °C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 5,5 g urenset produkt. Produktet slås sammen med 4,3 g produkt fremstilt på samme måte ved en tidligere operasjon og oppløses 1 180 cm' kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres; filtratet avkjøles til ca. 4'C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 30 cm<» >avkjølt etanol, ved ca. 4°C og tre ganger med tilsammen 75 cm<»> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20"C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 6,5 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamidin i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 200'C.
S-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol-7-tiokarboksimidat.hydrojodid fremstilles som i eksempel 7.
Eksempel 11
Til en suspensjon av 12 g 7-klorformyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid i 200 cm<»> metylenklorid, settes i løpet av 15 minutter ved ca. 24 til 33° C en oppløsning av 10,45 g morfol in i 50 cm<»> metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved 20'C i 16 timer og fortynnes med 250 cm' metylenklorid, vaskes to ganger med tilsammen 400 cm' destillert vann, en gang med 200 cm' av en vandig oppløsning av 2N NaOH og derefter to ganger med tilsammen 400 cm' destillert vann, tørkes over vannfri magnsiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Man får 12,7 g urent produkt. Produktet oppløses i .125 cm<*> kokende acetonitril. Oppløs-ningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4<*>C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm' avkjølt acetonitril ved ca.4°C og tre ganger med tilsammen 75 cm' isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 7,5 g 7-morfolinkarbonyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol i form av beigefarvede krystaller som smelter ved 150°C.
7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol. hydroklorid fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 12
Til en oppløsning av 26,1 g vannfri piperazin i 500 cm' metylenklorid settes i løpet av 25 minutter ved en temperatur mellom 24 og 32°C en oppløsning av 30 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid og 20,2 g trietylamin i 500 cm' metylenklorid. Suspensjonen omrøres ved ca. 20<*>C i 16 timer og fortynnes med 600 cm' metylenklorid og vaskes to ganger med tilsammen 600 cm' av en vandig oppløsning av 2N NaOH. Den organiske fasen dekanteres, vaskes tre ganger med tilsammen 1550 cm' destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 1 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 25,4 g produkt. Produktet oppløses i 160 cm' kokende 1-butanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 70°C. Man får 21 g produkt som kromatograferes på en kolonne med en diameter på 3,8 cm og Inneholder 210 g slllslumdioksyd (0,063-0,2 mm). Man eluerer med metylenklorid:metanol og samler fraksjoner på 300 cm'. De syv første fraksjoner med volumforhold 95:5 kastes; de efterfølgende tre fraksjoner med volumforhold 95:5, de syv efterfølgende fraksjoner med volumforhold 90:10 og de åtte efterfølgende fraksjoner med volumforhold 85:15, slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Man får 12,2 g produkt. Produktet bringes til suspensjon med 50 cm' destillert vann og suspensjonen tilsettes 100 cm<»> av en vandig oppløsning av 5N NaOH, ekstraheres tre ganger med tilsammen 750 cm' metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes to ganger med tilsammen 200 cm' destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60"C. Man får 11 g produkt. Produktet opptas i 30 cm' kokende metanol. Suspensjonen filtreres varm i nærvær av 0,5 g aktivt kull, og filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm' avkjølt metanol ved ca.4°C og tre ganger med tilsammen 75 cm' dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20 °C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 5,9 g produkt som smelter ved 252°C. Moderluten konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60<*>C. Man får 2,8 g produkt som tas opp i 25 cm<» >etanol. Suspensjonen oppvarmes til koking i 5 minutter og avkjøles til ca. 20<*>C. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<»> etanol og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 0,3 g produkt som smelter ved 262'C. Filtratet helles over i 28 cm<»> av en etanolisk oppløsning av 0.64N HCl-gass. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<»> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<» >di isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20 "C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 2,5 g produkt som smelter ved 260°C. Dette produktet som slås sammen med 0,3 g produkt og 5,9 g produkt oppnådd tidligere, bringes i suspensjon med 600 cm<»> etanolisk oppløsning av 5,35N HCl-gass. Efter 15 minutters omrøring ved ca. 20* C følger oppløsning og 10 minutter senere krystallisering. Suspensjonen omrøres til ca. 20'C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<»> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20'C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 6,7 g 7-(l-piperazinylkarbonyl)-5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol som trihydroklorld.monohydrat i form av blekgule krystaller som smelter ved 242'C. 5 - (3-pyridyl )-lH , 3H-pyrrolo - [1 ,2-c] - tiazol-7-karboksylsyre fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 13
Til en suspensjon av 7,8 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid i 130 cm<»> metylenklorid settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 21 og 31°C en oppløsning av 3,7 g l-(2-etylamino)-4-metylpiperazin og 5,3 g trietylamin i 45 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved ca. 20°C i 16 timer og fortynnes med 200 cm<» >metylenklorid, vaskes fire ganger med tilsammen 800 cm<» >destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Man får 6,3 g produkt. Dette produktet oppløses i 150 cm<»> destillert vann. Oppløsningen og hvert av de forangående vaskevann slås sammen og gjøres alkalisk ved tilsetning av 250 cm<»> av en vandig oppløsning av 5N natriumhydroksyd. Suspensjonen ekstraheres tre ganger med tilsammen 750 cm<»> metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri magnsiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 7,6 g urenset produkt. Produktet oppløses i 150 cm' etanol og oppløsningen tilsettes i løpet av 15 minutter ved ca. 20* C til 65 cm' av en etanolisk oppløsning av 1.26N HCl-gass. Suspensjonen tilsettes 25 cm' etanol og omrøres ved ca. 20°C i 2 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<»> etanol og fire ganger med tilsammen 100 cm<»> dietyleter, og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 7,4 g N-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid som trihydroklorid i form av blekt gule krystaller som smelter ved 260<*>C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2—c]-tiazol fremstilles som I eksempel 3.
Eksempel 14
Til en oppløsning av 5,3 g 4-(2-hydroksyetyl)piperazin og 8,1 g trietylamin 1 250 cm<*> metylenklorid settes i løpet av 35 minutter ved 23 til 30'C 12 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl )-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol.hydroklorid. Oppløsningen omrøres ved ca. 20'C i 16 timer og fortynnes med 200 cm<* >metylenklorid og vaskes fire ganger med tilsammen 800 cm<* >destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa g 60"C. Man får 14 g urenset produkt. Produktet oppløses i 130 cm<*> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull, og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<*> etanol og fire ganger med tilsammen 100 cm<*> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 8,3 g 4-[(2-hydroksyetyl)-l-piperazinyl]-7-karboksyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 140°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 15
En suspensjon av 15 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2—c]-tiazol.hydroklorid i 300 cm* metylenklorid, settes i løpet av 30 minutter ved 24 til 31 °C til en oppløsning av 30,6 g 1-benzylpiperazin 1 150 cm<»> metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved ca. 20° C i 16 timer og fortynnes med 300 cm<5> metylenklorid, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60° C. Man får 22,7 g urent produkt. Produktet oppløses i 100 cm<»> kokende acetonitril. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles ved en temperatur på ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<»> avkjølt acetonitril ved ca. 4°C og tre ganger med tilsammen 75 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 13 g 7-[(4-benzyl-l-piperazinyl)karbonyl]-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2—c]-tlazol i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 140°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 16
Til en oppløsning av 15 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydroklorid i 250 cm<5> metylenklorid settes i løpet av 30 minutter ved en temperatur på mellom 24 og 32°C en oppløsning av 10,2 g l-[(l-pyrrolldlnyl)karbonyl-metyl]-piperazln og 10,1 g trietylamin i 100 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved 26°C i 16 timer og fortynnes med 300 cm<*> metylenklorid, vaskes tre ganger med tilsammen 900 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 20,8 g urenset produkt. Produktet tas opp i 80 cm<»> acetonitril. Et produkt krystalli-seres ut. Suspensjonen oppvarmes til koking og oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 16 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm' avkjølt acetonitril ved ca. 4°C og fire ganger med tilsammen 200 cm<» >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C 1 nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 13,2 g 7-[(l-pyridinyl-4-karbonylmetyl-l-piperazinyl )-karbonyl]-5-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i form av beigefarvede krystaller som smelter ved 164°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles som i eksempel 3.
Eksempel 17
Til en oppløsning av 12,9 g histamin i 360 cm<»> metylenklorid settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur på mellom 18 og 27°C, 17,25 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol.hydroklorid. Suspensjonen omrøres ved ca. 20°C i 16 timer og tilsettes en blanding av 360 cm<»> metylenklorid og 300 cm<»> vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med 30 cm<»> metylenklorid, tre ganger med tilsammen 300 cm<»> destillert vann, tre ganger med tilsammen 300 cm<»> av vandig oppløsning av 2N natriumhydroksyd og tre ganger med tilsammen 300 cm<»> destillert vann og oppløses i 100 cm<»> av en vandig oppløsning av 2N saltsyre. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres. Filtratet bringes til pH ca. 10 med tilsetning av en vandig oppløsning 10N natriumhydroksyd. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 150 cm<»> destillert vann og tre ganger med tilsammen 75 cm<»> aceton og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 11,8 g urenset produkt. Produktet oppløses 1 250 cm<»> kokende isopropanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 16 timer. Den pastaaktige utfelling fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60°C. Man får 8,1 g produkt som smelter ved. 200°C. Produktet oppløses 1 350 cm<»> kokende etanol. Oppløs-ningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles 1 16 timer ved ca. 20°C. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<»> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 5,6 g N-2-[(4-imidazolyl)etyl]-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 226<*>C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2—c]-tiazol fremstilles som beskrevet i eksempel 3.
Eksempel 18
En suspensjon av 3,6 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2—c]-tiazol-7-karbonltril og 3,8 g etanolamin og 0,1 g lltium-klorid oppvarmes til ca. 122°C i 22 timer. Man tilsetter 1,9 g etanolamin og 0,1 g litiumklorid og fortsetter oppvarmingen i ytterligere 26 timer. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ved ca. 20°C fremtrer en masse. Man tilsetter 25 cm<5> etanol for å få frem krystallene. Efter 30 minutters omrøring ved ca. 20°C separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<»> isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 3,1 g produkt som smelter ved 150°C. Produktet oppløses i 40 cm<»> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4<*>C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm' etanol og tre ganger med tilsammen 45 cm' isopropyloksyd og tørkes ved 2,7 kPa og 20'C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 2 g N-[2-hydroksyetyl)-2-aminoetyl]-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamld i form av blekt gule krystaller som smelter ved 163<*>C.
5-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karbonitril fremstilles som i eksempel 1.
Eksempel 19
En suspensjon av 12,3 g kaliumhydroksyd i pulverform og 11, g av en blanding (i forholdet 20:80) av 6-cyano- og 7-cyano-3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i 260 cm<» >tert-butylalkohol oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer. Suspensjonen omrøres i 16 timer ved ca. 20°C og konsentreres til tørrhet ved ca. 60°C. Resten tas opp i suspensjon i 300 cm<»> destillert vann og ekstraheres tre ganger med tilsammen 750 cm<»> etylacetat. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes tre ganger med, tilsammen 300 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60 'C. Man får 9,2 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g slllslumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med etylacetat:metanol i volumforholdet 95:5 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 200 cm» . De ti første fraksjoner kastes. De tolv efterfølgende fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Man får 7 g produkt. Produktet oppløses i 140 cm<»> etanol. Oppløsningen tilsettes 3,1 cm<»> av en etanolisk oppløsning av 2N saltsyre og omrøres ved ca. 20<*>C i 15 minutter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<»> etanol og tre ganger med tilsammen 75 cm<»> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 2CC 1 nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 6 g 3-fenyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboks-amid.hydroklorid i form av gule krystaller som smelter ved 200<*>C.
Blandingen (20:80) av 6-cyano- og 7-cyano-3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol kan fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 45,2 g N-nikotinoyl-2-fenyl-tiazolidin-4-karboksylsyre i en blanding av 115 cm<»> 2-klorakrylnitril og 180 cm<»> eddiksyreanhydrid oppvarmes til ca. 90°C i 3 timer og oppløsningen omrøres ved ca. 20'C i 16 timer. Oppløsnings-midlet fordampes under redusert trykk ved ca. 60"C og resten tas opp ved ca. 4<*>C av en blanding av 300 cm<»> destillert vann, 400 cm<»> av en vandig oppløsning 10N NaOH og 500 cm<» >etylacetat. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres tre ganger med tilsammen 150 cm<5 >etylacetat og fire ganger med tilsammen 2000 cm<5> metylenklorid. De organiske ekstraktene slås sammen, vaskes fire ganger med tilsammen 1000 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60<*>C. Man får 33,8 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 100 cm» . De 17 første fraksjoner kastes, de efterfølgende fraksjoner slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60"C. Man får 11,3 g av en blanding av 6-cyano- og 7-cyano-3-fenyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol i forholdet 20:80 (efter RMN-spektret) 1 form av en brun olje.
[Rf' - 0,35 og 0,4; tynnsjiktskromatografi på silikagel; oppløsningsmlddel: cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50].
N-nlkotinoyl-2-fenyltiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 94,2 g 2-fenyltiazolidin-4-karboksyl-syre og 100 g trietylamin i 1120 cm<*> kloroform settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 32 og 54<4>C 88,1 g nlkotinoylklorid.hydroklorid. Oppløsningen oppvarmes til ca. 63°C i 5 timer og omrøres ved ca. 20'C i 16 timer. Et produkt utkrystalliserer. Suspensjonen avkjøles til ca. 4°C 1 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<*> kloroform og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 145 g produkt som smelter ved 150<*>C. Produktet suspenderes i 750 cm<5> destillert vann. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 750 cm<5> destillert vann og tørkes i luft. Man får 90,9 g av et produkt som smelter ved 182<*>C. 15 g av dette produkt oppløses 1 200 cm<*> kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur på ca. 4<*>C I 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<5> etanol og tre ganger med 75 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20'C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 11,4 g N-nikotinoyl-2-fenyltiazolidin-4-karboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 186<*>C.
2-fenyltiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles ifølge R. Riemschneider og G.A. Hoyer, "Z. Naturforsch.", 17 B. 765
(1962).
Eksempel 20
En suspensjon av 20,4 g kaliumhydroksyd i pulverform og 17,6 g av en blanding (forholdet 50:50) av 6-cyano- og 7-cyano-3-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol i 200 cm<» >tert-butylalkohol oppvarmes til tilbakeløp i 1 time og 20 minutter. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og 50°C. Resten tilsettes en blanding av 200 cm<»> destillert vann og 100 cm<5> metylenklorid. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres fire ganger med tilsammen 400 cm<*> metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 750 cm<5 >destillert vann, tørkes over vannfri magneslumsulfat, filtreres og konsentreres til tørrhet under redusert trykk ved ca. 50°C. Man får 19 g produkt. Produktet oppløses i 50 cm<*> metylenklorid. Krystallene som oppstår separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 50 cm' metylenklorid og tørkes ved 2,7 kPa i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 6,1 g produkt som smelter ved 170" C. Filtratet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som inneholder 480 g silisiumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med etylacetat:metanol under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 250 cm' . De tretten første fraksjoner med volumforholdet 97,5:2,5 kastes. De efterfølgende tre fraksjoner med volumforhold 95:5 og de tre efterfølgende fraksjoner med volumforhold 95:5 slås sammen og konsentreres til tørr ved 2,7 kPa og 50°C. Man får 3,1 g produkt som man slår sammen med 6,1 g tidligere fremstilt og det hele oppløses 1 90 cm<5> kokende isopropanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 1 time. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 6 cm<*> avkjølt isopropanol ved ca. 4'C og tre ganger med 30 cm<5> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får på den måten 5,6 g 3-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 170°C.
Blandingen (50:50) av 6-cyano- og 7-cyano-3-metyl-5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon p 36,3 g N-nikotInoyl-2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre i en blanding av 115 cm' 2-klorakrylnitril og 200 cm' eddiksyreanhydrid oppvarmes til ca. 90° C i 3 timer. Oppløsningen konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 70°C og resten tas opp i 200 cm' destillert vann. Suspensjonen bringes til pH 10 ved tilsetning av 80 cm' av en vandig oppløsning av 10N NaOH, mens reaksjonsblandingen holdes på ca. 20°C. Suspensjonen tilsettes 250 cm' metylenklorid og omrøres til ca. 20°C i 16 timer. Den organiske fasen separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres fem ganger med tilsammen 500 cm' metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm' destillert vann og fem ganger med tilsammen 400 cm' av en vandig oppløsning av 2N saltsyre. Vannfasen separeres ved dekantering, tilsettes 0,5 g aktivt kull, bringes til pH 10 ved tilsetning av en vandig oppløsning av 10N NaOH og ekstraheres fem ganger med tilsammen 500 cm' metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, tørkes over vannfri magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og bringes til tørrhet ved 2,7 kPa og 50'C. Man får 19,3 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med en diameter på 6 cm som Inneholder 480 g slllslumdioksyd (0,04-0,063 mm). Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 under et trykk på 51 kPa og samler fraksjoner på 200 cm* . De åtte første fraksjoner kastes, de efterfølgende åtte fraksjoner slås sammen, konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 50<*>C. Man får 17,6 g av en blanding av 6-cyano- og 7-cyano-3-metyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol i form av en gul olje i forholdet 50:50 (efter RMN-spektret).
[Rf - 0,35 og 0,4; tynns j iktskromatograf i på silikagel; oppløsningsmlddel: cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50] .
N-nikotinoyl-2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 44,1 g 2-metyltlazolidin-4-karboksylsyre og 61,8 g trietylamin i 500 cm' kloroform tilsettes i løpet av 25 minutter ved en temperatur mellom 20 og 47'C, 53,4 g nikotinoylklorid.hydroklorid. Suspensjonen oppvarmes til ca. 65 "C i 1 time og 45 minutter, hvorefter oppløsningen omrøres til ca. 20"C i 16 timer. Oppløsningen fordampes ved 2,7 kPa og 50'C og resten tas i-suspensjon med 300 cm' aceton. Efter 2 timers omrøring ved ca. 20* C separeres krystallene ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 400 cm' aceton og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C 1 nærvær av kaliumhydroksyd. Det faste stoff bringes til suspensjon med 250 cm' destillert vann og krystallen separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 450 cm' destillert vann og tre ganger med tilsammen 60 cm' aceton og tørkes ved 2,7 kPa og 20<*>C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 36,5 g N-nikotinoyl-2-metyltiazolidin-4-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 190<*>C.
2- metyltiazolidin-4-karboksylsyre kan fremstilles ifølge H.T. Nagasawa, D.J. W. Goon, R.T. Zera og D.L. Yuzon, "J. Med. Chem.", 25, 489 (1982).
Eksempel 21
Til en oppløsning av 36,8 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid i 500 cm<5> eddiksyre settes 14,4 g metansulfonsyre. Til oppløsningen settes dråpevis i løpet av 40 minutter ved ca. 20<*>C, en oppløsning av 67 g 85 vekt-# 3- klorperbenzosyre i 1000 cm<»> metylenklorid. Oppløsningen omrøres under ca. 20°C i 16 timer og reaksjonsblandingen settes i løpet av 2 timer og 30 minutter til 1200 cm<»> av en vandig oppløsning av 10N NaOH samtidig som temperaturen holdes på ca. 20°C. Det faste stoff separeres ved filtrering og vaskes fire ganger med tilsammen 4000 cm<»> av en blanding av kloroform og metanol i volumforholdet 80:20, fire ganger med 1000 cm' destillert vann og tre ganger med tilsammen 300 cm<»> aceton og tørkes derefter ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 24,8 g produkt. Filtratet og moderlutene fra forangående vask slås sammen; den organiske fasen dekanteres, tørkes over vandig magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 50°C. Man får 17,6 g produkt. Produktet suspenderes i 150 cm<»> destillert vann og krystallene separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<»> destillert vann, og tre ganger med 75 cm' aceton og tørkes derefter ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksyd. De 3,3 g produkt som oppnås, slås sammen med 24,8 g, isolert tidligere, og oppløses i 1000 cm<»> av kokende vandig oppløsning av 2N eddiksyre. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<»> av en vandig oppløsning av 2N eddiksyre, tre ganger med tilsammen 300 cm<»> destillert vann, tre ganger med 150 cm<»> etanol og tre ganger med tilsammen 150 cm<»> dietyleter og tørkes derefter ved 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 17 g 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksamid-2,2-dioksyd i form av blekgule krystaller som smelter ved 264<*>C.
5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksamld kan fremstilles som I eksempel 1.
Eksempel 22
En oppløsning av 2,9 g 6-{[5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazolyl]-7-karbonylamino)etylheksanoat 1 en blanding av 7,5 cm<»> av en vandig oppløsning av 2N NaOH og 30 cm<5> etanol omrøres ved ca. 20"C i 16 timer. Oppløsningen konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Resten oppløses i 50 cm<*> vann og oppløsningen bringes til pH 3 ved tilsetning av 40 cm<5> av en vandig oppløsning av 0,5N saltsyre. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 150 cm<5> destillert vann, tre ganger med tilsammen 45 cm<5> aceton og derefter to ganger med tilsammen 30 cm<» >dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20"C i nærvær av kaliumhydroksyd. Man får 2 g produkt som smelter ved 152°C. Produktet oppløses 1 40 cm» kokende etanol. Oppløsningen tilsettes 0,5 g aktivt kull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til ca. 4°C i 3 timer. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm' etanol og derefter tre ganger med tilsammen 30 cm<»> dietyleter og tørkes ved 2,7 kPa og 20'C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man får 1,5 g 6-<7-[5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tla-zolyl]-karbonylamino)heksano!syre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 158°C.
Etyl-6-<7-[5-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolyl]-karbonylamlno)heksanoat fremstilles på følgende måte:
Til en suspensjon av 7,8 g 7-klorformyl-5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol.hydrat 1 130 cm<J> metylenklorid settes i løpet av 10 minutter ved 22 til 32°C en oppløsning av 4,1 g etyl-6-amino.heksanoat og 5,3 g trietylamin i 45 cm<*> metylenklorid. Oppløsningen omrøres ved ca. 20<*>C i 16 timer og fortynnes med 150 cm<*> metylenklorid, vaskes fire ganger med tilsammen 800 cm<»> destillert vann, tørkes over vannfri magneslumsulfat, tilsettes 0,5 g aktivt kull, filtreres og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Man får 9,3 g urenset produkt. Produktet kromatograferes på en kolonne med diameter 3 cm som inneholder 100 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) og elueres med blandinger av metylenklorid og metanol og man samler fraksjoner på 300 cm<*>. De tre første fraksjoner fra eluering med ren metylenklorid og de efterfølgende to fraksjoner fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 98:2 kastes, de efterfølgende to fraksjoner med volumforhold 98:2 og den efterfølgende fraksjon med volumforhold 96:4 slås sammen og konsentreres til tørrhet ved 2,7 kPa og 60'C. Man får 2,9 g etyl-6-{7-[5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazolyl]-karbonylamino}heksanolsyre 1 form av en brun olje.
[Rf - 0,55; tynnsjlktskromatografi på silikagel; oppløsnings-mlddel: metylenklorid :metanol med volumforholdet 90:10].
Etyl-6-amino.heksanoat kan fremstilles efter C.S. Marvel, J.R. Elllot, F.E. Boettner og H. Yuska, "J. Amer. Chem. Soc.", 68. 1681 (1946).
I behandling av mennesker benyttes preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen spesielt for profylaktisk og terapeutisk behandling av trombotiske lidelser. Dosene avhenger av den ønskede virkning og varigheten av behand-lingen; de omfatter vanligvis mellom 100 og 1000 mg pr. dag ved oral administrering til et voksent menneske tatt en eller flere ganger, og mellom 10 og 1000 mg ved parenteral administrering i en eller flere injeksjoner. Spesielt vil medi-sinske betraktninger bestemme dosene som en funksjon av alder, vekten og andre faktorer som er relevante.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiazol-7-karboksy-og karbotioamider med den generelle formel (I):
    der
    R3 er et hydrogenatom eller en laverealkyl- eller fenyl-gruppe, og a) X er et svovelatom eller en imino- eller hydroksyimino-gruppe og Y er en amlnogruppe, eller b) X er en lminogruppe og Y en plperidlnogruppe, eller c) X er et oksygenatom og Y er en gruppe med den generelle formel (II):
    der
    *1°8 1*2 toefige betyr et hydrogenatom eller Rj. er et hydrogenatom og Rg er en hydroksygruppe eller er en alkylgruppe 6om er substituert med en karboksy, amino, dlalkylamlno, morfolino, imidazolyl eller en i 4-6tilling med alkyl substituert 1-piperazinylgruppe eller R2 er hydroksyetylamlnoetyl eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en morfolinring eller en piperazlnring som kan være substituert med alkyl, hydroksyalkyl, benzyl eller 1-pyrrolidinylkarbonylalkyl, eller d) X er dialkylhydrazono og Y er amino, hvorved alkylgruppene og -delene har en rett eller forgrenet kjede og hvis Ikke annet er angitt, inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, og
    tautomere former av forbindelsene med formel (I) samt deres syreaddisjonssalter og, når slike eksisterer, deres metallsalter og addisjonssalter med nitrogenbaser, karakterisert ved at A. for fremstilling av forbindelser med formel (I) der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er et oksygenatom og de andre symboler har samme betydning som under c) ovenfor, omsettes ammoniakk eller et amin med den generelle formel (III):
    der
    Ri og R2 har den samme betydning som under c) ovenfor, med et syreklorid med den generelle formel (IV):
    der
    R3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter det således oppnådde produkt Isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase, eller B. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er et oksygenatom og Y er -NH2, hydrolyseres et nitril med den generelle formel (V):
    der
    R 3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, eller C. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er hydroksyimino og Y er amino, omsettes hydroksylamin med en forbindelse med den generelle formel (XII): hvorefter den således oppnådde forbindelse Isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase, eller D. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er imino og Y er amino eller piperidino, omsettes ammoniakk eller piper
    idin, med en iminotioeter med den generelle formel (XIII):
    der
    R er alkyl og R3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt eller et metallsalt, et addlsjonssalt med en nitrogenbase; eller E. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er et svovelatom og Y er -NH2, omsettes et nitril med den generelle formel (V);
    med hydrogensulfid i nærvær av trietylamin, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddlsjonssalt, et metallsalt eller et addisjonssalt med en nitrogenbase, eller F. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der X er dialkylhydrazono, Y er amino og R3 har den ovenfor angitte betydning, omsettes et dialkylhydrazin med den generelle formel (XVI):
    der R' og R" betyr like eller forskjellige alkylrester, med en iminotioeter med den generelle formel (XIII):
    der
    R3 har den ovenfor angitte betydning og R er alkyl, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, eller G. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er oksygen og Y er en gruppe med formel (II):
    der
    Ri er et hydrogenatom og R2 er en etylrest substituert med hydroksyetylamino, omsettes etanolamin med et nitril med den generelle formel (V):
    der
    R 3 har den ovenfor angitte betydning, hvorefter den således oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt, eller H. for fremstilling av forbindelser med formel (I), der R3 har den ovenfor angitte betydning, X er oksygen og Y er en gruppe med formel (II):
    der
    Ri er et hydrogenatom og R2 er en alkylrest substituert med karboksy og inneholder fra 1 til 5 karbonatomer, forsåpes en forbindelse med den generelle formel (XXIV):
    der
    R3 har den ovenfor angitte betydning, n er et helt tall fra 1 til 5 og alk er en alkylgruppe, hvorefter den oppnådde forbindelse isoleres og, hvis ønskelig, omdannes til et syreaddisjonssalt eller et metallsalt, et addisjonssalt med en nitrogenbase.
NO840107A 1983-01-13 1984-01-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater NO167032C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840107L NO840107L (no) 1984-07-16
NO167032B true NO167032B (no) 1991-06-17
NO167032C NO167032C (no) 1991-09-25

Family

ID=9284899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840107A NO167032C (no) 1983-01-13 1984-01-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (no)
EP (1) EP0118321B1 (no)
JP (1) JPS59134797A (no)
KR (1) KR910001284B1 (no)
AT (1) ATE24321T1 (no)
AU (1) AU562832B2 (no)
BG (4) BG40147A3 (no)
CA (1) CA1222514A (no)
CS (1) CS259516B2 (no)
DD (1) DD216022A5 (no)
DE (1) DE3461713D1 (no)
DK (1) DK13884A (no)
ES (3) ES528874A0 (no)
FI (1) FI76578C (no)
FR (1) FR2539417A1 (no)
GR (1) GR81680B (no)
HU (1) HU194224B (no)
IE (1) IE56838B1 (no)
IL (1) IL70663A (no)
MA (1) MA20002A1 (no)
NO (1) NO167032C (no)
NZ (1) NZ206809A (no)
PL (4) PL144350B1 (no)
PT (1) PT77951B (no)
SU (6) SU1297730A3 (no)
ZA (1) ZA84234B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
SK286082B6 (sk) 1999-11-23 2008-03-05 Merckle Gmbh Protizápalové oxo- a hydroxyderiváty pyrolizínov a ich použitie vo farmácii
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (no) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
IL70663A (en) 1987-08-31
FR2539417B1 (no) 1985-03-15
IL70663A0 (en) 1984-04-30
PL245704A1 (en) 1985-05-21
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
BG40968A3 (en) 1987-03-14
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
PL144341B1 (en) 1988-05-31
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
IE56838B1 (en) 1992-01-01
PL142322B1 (en) 1987-10-31
KR840007418A (ko) 1984-12-07
FI840107A (fi) 1984-07-14
BG40147A3 (en) 1986-10-15
PL251479A1 (en) 1985-07-02
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
ES531063A0 (es) 1984-12-01
PL144351B1 (en) 1988-05-31
ZA84234B (en) 1984-08-29
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
FI76578C (fi) 1988-11-10
ES528874A0 (es) 1984-12-16
JPH0576479B2 (no) 1993-10-22
NZ206809A (en) 1986-05-09
PL251478A1 (en) 1985-07-02
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
DK13884A (da) 1984-07-14
US4546100A (en) 1985-10-08
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
NO167032C (no) 1991-09-25
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
ES531062A0 (es) 1985-04-16
CA1222514A (fr) 1987-06-02
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
PT77951A (fr) 1984-02-01
PT77951B (fr) 1986-06-26
DK13884D0 (da) 1984-01-12
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
AU2320184A (en) 1984-07-19
BG40146A3 (en) 1986-10-15
IE840063L (en) 1984-07-13
FI76578B (fi) 1988-07-29
PL245702A1 (en) 1985-05-21
DD216022A5 (de) 1984-11-28
BG40148A3 (en) 1986-10-15
CS259516B2 (en) 1988-10-14
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
CS19884A2 (en) 1988-03-15
AU562832B2 (en) 1987-06-18
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
HU194224B (en) 1988-01-28
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
PL144350B1 (en) 1988-05-31
US4584297A (en) 1986-04-22
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
NO840107L (no) 1984-07-16
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
HUT34190A (en) 1985-02-28
GR81680B (no) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006297089B2 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
AU2003216026B2 (en) New compounds
JP3218037B2 (ja) 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類
NO167032B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
AU2008214214A1 (en) Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
IE903453A1 (en) Derivatives of 2-hydroxythiophene and -furan fused with a¹nitrogen-containing ring, process for preparing these and¹their application in therapy
NO165397B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolforbindelser.
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
NO167031B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater
EA038773B1 (ru) Индольные производные и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
US5037824A (en) N-containing heterocyclic compounds, compositions and use
CH637652A5 (de) In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
DK151803B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
JPS60100559A (ja) ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
CA3225500A1 (en) Parg inhibitory compounds
US4539400A (en) Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives
CN107793417B (zh) 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
WO1988002751A1 (en) Pyridine derivatives
JPS63301860A (ja) 芳香族複素環化合物
NO177145B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydroisotiazolo[4,5-cÅ-pyridinderivater og isomere
CA1169862A (en) 1-aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, their preparation and drugs containing these compounds
HU176066B (en) Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles
JPS6289686A (ja) ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物