HU194224B - Process for producing new condensed pyrrol-compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new condensed pyrrol-compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194224B
HU194224B HU8481A HU8184A HU194224B HU 194224 B HU194224 B HU 194224B HU 8481 A HU8481 A HU 8481A HU 8184 A HU8184 A HU 8184A HU 194224 B HU194224 B HU 194224B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
group
compounds
kpa
Prior art date
Application number
HU8481A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34190A (en
Inventor
Jean-Louis Fabre
Daniel Lave
Claude James
Daniel Farge
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of HUT34190A publication Critical patent/HUT34190A/hu
Publication of HU194224B publication Critical patent/HU194224B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az 0) általános képletü új heterociklusos vegyületek és sóik, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletben ·>
m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 de m + n értéke 1 vagy 2,
A jelentése kénatom vagy metilén- vagy szulfonil· csoport,
R* jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenflcsoport,
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése aminocsoport, és
L értéke 0, illetve n értéke 0, m értéke 1, A kénatom, R* hidrogénatom, X és Y fenti jelentése mellett ρ 1 is lehet, továbbá ha p és n is 0, m értéke 1, A kénatom, R3 hidrogénatom, X és Y még az alábbi jelentésű is lehet:
X jelentése kénatom, vagy hidroxi-imino-csoport, mimellett
Y jelentése aminocsoport, vagy
X jelentése Iminocsoport,
Y jelentése amino- vagy piperidincsoport, vagy
X jelentése oxigénatom és
Y jelentése (I) általános képletü csoport, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely karboxi-, dialkil-amino-, hidroxi-alkil-amlno-, morfolino-, imidazolil-csoporttal, a 4-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 1 -piperazlnü-csoporttal szubsztituált, vagy R1 és RJ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperazino-csoportot alkotnak, amely utóbbi a nitrogénatomon adott esetben alkil-, hidroxl-alfl- vagy benzil csoporttal, 1-pirrolIdinil-karbonJl-alkil-csoporttal szubsztituált, vagy
X jelentése dialkil-hidrazono-csoport,
Y jelentése aminocsoport, vagy
X és Y a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak 2-tiazolin-2-ll- vagy 2-imidazolÍn-2-fl-csoportot alkotnak, vagy
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése hidrogénatom,
A fenti és a következő meghatározásokban az alkflcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és más meghatározás hiányában 1-4 szénatomosak.
« , A találmány felöleli az (I) általános képletü vegyületek tautomer formáit is, ha X jelentése oxigénatom és Υ (II) általános képletü csoport, amelyben R* hidrogénatom és RJ hidroxilcsoport.
a) A találmány szerint azokat az (1) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében p, m, n, A és R* a fent meghatározott X oxigénatom, Y NHj vagy - NR, Rj, úgy állíthatjuk elő, hogy ammóniát vagy egy (Ili) általános képletü amint - Rj és Rj fent meghatározott - egy (IV) általános képletü savból képzett halogeniddel - a jelképek a fent meghatározottak - reagáltatunk.
Rendszerint előnyös a savkloriddal való reakció és azt szerves oldószerben, így kloroformban vagy metflén-klorídban, 0°C és a reakcióelegy forráspontja között játszatjuk le.
A (ÍV) általános képletü sav előállítható az (V) általános képletü nitril - m, n, p, A és R3 a fent meghatározott - hidrolízisével, minden olyan módszer alkalmazásával, amely alkalmas nltrolnek savvá való alakítására a molekula többi részének* károsítása nélkül. Általában előnyös a hidrolízist bázikus közegben, magas forráspontú alkoholban, például kálium-hidroxiddal etilén-glik ólban 100°C között és a reakcióelegy forráspontja között megvalósítani.
Az (V) általános képletü nitril előállítható (VI) képletü 2-klór-akrÜonitrflnek (VII) általános képletü vegyülettel - a jelképek a megfelelő jelentésűek — való reagáltatásával.
A reakciót rendszerint ecetsav anhidridben 80 és 130°C között játszatjuk le.
A (VII) általános képletü vegyületek előállítására (VIII) általános képletü vegyületet - p értéke 0 vagy 1 és ZQ jelentése savat aktiváló csoport, így halogénatom - (IX) általános képletü vegyülettel - RQ hidrogénatom vagy alkilcsoport — kondenzálunk, majd ha R, alkilcsoport, hidrolízist végzünk.
A (VIII) általános képletü vegyületnek a (IX) általános képletü vegyülettel való kondenzálását rendszerint közömbös szerves oldószerben, így kloroformban savmegkötő, például trietil-amin jelenlétében, 0 és 65°C között valósítjuk meg.
Ha Ro jelentése alkilcsoport, a hidrolízist minden olyan ismert módszerrel végezhetjük, amely alkalmas észternek savvá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos közegben vízzel vagy vizes alkoholos közegben, így víz és etanol elegyében 20 és 80°C között.
A (XI) általános képletü vegyületek a következő szakirodalmi közleményekben ismertetett módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő: Η. T. Nagasawa, J. A. Elberling, P. S. Fraser és N. S. Nizuno: J. Med. Chem., 14, 501 (1971), B. Belleau: J. Med. Chem. 2, 553 (1960); J. C. Wriston és C. G. McKenzie: J. Bioi. Chem., 225. 607 (1957); S. Wolff, G. Militello és munkatársai: Tét. Letten 1979, 3913, H. Gershon és A. Scala; J. Org. Chem. 26, 2347 (1961); R. Riemschnelder és G. A. Hoyer: Z. Naturforsch, 17B, 765 (1962); H. Mohrle és
C. Kari: Arch. Pharm., 301, 728 (1968) és R. K. Hfll, T. H. Chan és J. A. Joule: Tetrahedron 21, 147(1965).
B) A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében p, m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, X jelentése oxigénatom és Y aminocsoportot jelent, előállíthatjuk egy (V) általános képletü nitril közvetlen hidrolízisével is.
A hidrolízist megvalósíthatjuk bármilyen ismert módon, amely alkalmas nitrilnek amiddá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen lúgos közegben szerves oldószer, Így terc-butanol jelenlétében 30 és 85eC között való melegítéssel.
c) A találmány szerint azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében p, m, n, A és R3 az előzőkben meghatározottak, X jelentése oxigénatom és Y aminocsoport, előállithatók a (X) képletü 2-klór-akril-amldnak (VII) általános képletü savval való kondenzálásával is.
A reakciót rendszerint ecetsav-anhidridben 80 és 130°C között való melegítéssel végezzük.
A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében p, m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, X jelentése hldroxl-21
194 224
-amino-csoport, Y aminocsoport, előállíthatjuk hldroxJl-anilnnak a később Ismertetett e) eljárással kapott olyan 0) általános képletü vegyülettel való reagáltatásával, amelyben p, m, n A és R3 az előzőkben meghatározott, X jelentése kénatom, Y aminocsoport, qzaz egy tloamiddal reagáltatva.
Rendszerint a hidroxil-amin hidrokloridját alkalmazzuk és a reakciót hlgany-klorid jelenlétében, piridinben vagy szerves oldószerben, így etanolban vagy metanolban savmegkötő, például trietil•amin jelenlétében, 20 és 80°C között végezzük.
d) A találmány szerint azokat az 0) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében p, m, n, A és Rs az előzőkben meghatározott, Xjelentése iminocsoport, Y amino- vagy piperidlncsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy ammóniát vagy (XIII) általános képletü imino-tioéterrel - R jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, p=O — reagáltatunk.
A reakciót rendszerint szerves oldószerben, így kloroformban gyenge sav, például ecetsav jelenlétében, 20 és 65°C között hajtjuk végre.
A (XIII) általános képletü Imino-tio-étert előállíthatjuk (XIV) általános képletü alkil-halogenidnek — R az előzőkben megadott és Z halogénatom, előnyösen jódatom - olyan 0) általános képletü vegyülettel, amelynek képletében p, m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, X jelentése kénatom, Y aminocsoport, azaz (XV) általános képletü vegyülettel a jelképek a megfelelő jelentésüek — való reagáltatásával.
Rendszerint szerves oldószerben, így acetonban vagy aceton és dimetil-formamid elegyében 0 és 50υ között dolgozunk.
E) A találmány szerint azokat az (I) általános kép-, letű vegyüieteket, amelyek képletében m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, X jelentése kénatom, Y jelentése aminocsoport, p értéke 0, azaz a (XV) általános képletü vegyüieteket előállíthatjuk (V) általános képletü nitrilből minden olyan ismert módszerrel, amely alkalmas nitrilnek tioamiddá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül. Különösen előnyös az (V) általános képletü nitrilt kénhldrogénneí oldószerben, így piridinben trietil-amin jelenlétében 0 és 50°C között reagáltatnl.
f) A találmány szerint azokat az 0) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott X dialkll-hidrazono-csoport és Y aminocsoport p=O, úgy állíthatjuk elő, hogy, (XVI) általános képletü dialklí-hidrazlnt — R* és R ’ azonos vagy eltérő alkilcsoport - (XIII) általános képletü imino-tioéterrel - a jelképek a níegfelelő jelentésüek — reagáltatunk.
Rendszerint szerves oldószerben, így etanolban 20 és 80°C között dolgozunk.
g) A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, p értéke 0, X jelentése oxigénatom és Y olyan (II) általános képletü csoport, amelyben Rí hidrogénatom és Rj hidroxi-alkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, és a hidrojd-alkil-amino-csoport alkilrésze az alkilcsoporttal megegyező szénatomszámú, előállíthatjuk egy (XVII) általános képletü amlno•alkiholnak — O jelentése 1 -5 szénatomos alkiléncsoport — (V) általános képletü nitrillel való reagáltatásával is.
Rendszerint a (XVII) általános képletü amlnodkohol feleslegében, liiium-klorld jelenlétében, 100eC és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmér;ékleten reagáltatunk.
h) A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében m, n, A ás R3 az előzőkben meghatározott, X és Y együtt A2-tiazolln-2-il- vagy Á2-iinidazolln-2-il-csoport, p=0, ílőállithatjuk egy (XVIII) általános képletü vegyületnek - T jelentése kénatom vagy iminocsoport (V) általános képletü nitrillel való reagáltatásával.
Rendszerint szerves oldószerben, így alkoholban vagy a (XVIII) általános képletü vegyület feleslegében 60°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk.
i) A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, X és Y a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak Á2-lmidazolinll-csoportot alkotnak és p értéke 0, előállíthatjuk etilén-diamlnnak (XIX) általános képletü ditioészterrel - R jelentése alkilcsoport és a többi jelkép az előzőkben meghatározott — való reagáltatásával is.
Rendszerint az etilén-diamin feleslegében higanyklorid jelenlétében 60°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót.
A (XIX) általános képletü ditioészterek előállíthatók kénhidrogénnek (XIII) általános képletü vegyülettel — a jelképek az előzőkben meghatározottak — való reagáltatásával.
Általában oldószerben, így piridinben, 20°C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
j) A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében m, n, A és R3 az előzőkben meghatározott, X oxigénatom és Y hidrogénatom, előállíthatjuk egy (XX) általános képletü vegyületnek — a jelképek az előzőkben meghatározottak — a formllezésével.
A formilezést általában minden olyan Ismert módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas plrrolgyürű formilezésére a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen foszforil-klorid és dimetfl-formamid elegyével 0 és 20°C között.
A (XX) általános képletü vegyületek előállíthatók olyan (IV) általános képletü sav dekarboxilezésével, amelyben p értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, minden olyan Ismert módszerrel, amely alkalmas sav dekarboxilezésére, például rézpor jelenlétében való melegítéssel.
A találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, amelyek képletében A szulfonflcsoportot jelent, X oxigénatom, Y-NH2 csoport és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, előállíthatjuk olyan kapott (I) általános képletü vegyület oxldálásával, amelynek képletében A jelentése kénatom és a többi jelkép az előzőkben meghatározott, azaz (XXI) általános képletü vegyületből minden olyan ismert módszenei, amely alkalmas szulfldnak szulfonná való átalakítására a molekula többi részének károsítása nélkül.
Az oxidálást megvalósíthatjuk például egy olyan reagenssel, amelyet rendszerint szulfldnak szulfonná való átalakítására használnak, alkalmas oldószerben. Például hidrogén-peroxidot acetonban van ecetsavban, alkállfém-peijodádot alkoholban vagy acetonitrilben, peroxl-karbonsavat, így perecetsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat, p-nltro-perbenzoesavat, vagy perftálsavat éterben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, dietfl-oxidban, vagy klóro-31
194 224 zott oldószerben, például diklórmetánban, dlklóretánban, ecetsavban vagy az említett oldószerek elegyében alkalmazhatunk.
Különösen előnyös ecetsav és diklórmetán elegyében, m-klór-perbenzoesav jelenlétében -10eC és 0°C között oxidálni.
. Ha a szulfont kívánjuk előállítani, legalább két egyenérték oxidálószer szükséges. Tulajdonképpen az oxidációs reakciót megvalósíthatjuk legalább egy egyenérték sav, így metán-szulfonsav jelenlétében is, 20°C körül.
k) A találmány szerint azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m, n, A és Rj az előzőkben meghatározott, X oxigénatom és Y olyan fii) általános képletű csoportot jelent, amelyben R( hidrogénatom és R2 karboxlcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, p értéke 0, előállíthatjuk (XXIV) általános képletű vegyület ) m, η, A, X, R3 és p a megfelelő jelentésüek, Alc alkilcsoport és W 1-5 szénatomos alkiléncsoport - hidrolízisével is.
A hidrolízist minden olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas észternek savvá való alakítására a molekula többi részének károsítása nélkül, nevezetesen alkálifém-hidroxiddal, igy nátrium- vagy, káUum-hidroxiddal alkoholban, például etanolban való elszappanosítással.
A (XXIV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (XXV) általános képletű amino-észternek - Alc alkilcsoport és W 1-5 szénatomos alkiléncsoport - (IV) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával.
A reakciót hasonló körülmények között végezhetjük, mint a (III) általános képletű vegyületnek a (IV) általános képletű vegyülettel való reakciójára előzőkben megadottak.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az előzőkben Ismertetett eljárások gyakorlati megvalósítása során szükséges lehet olyan csoportok megvédése, amelyek a különböző szubsztituensekben másodlagos reakciókra képesek. Elsősorban, ha az R2 helyettesítőben karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoport van, ezt a csoportot védeni kell, például 4,4-dimetil-l,3-oxazolinnal, majd a felszabadítását hidrolízissel vizes vagy alkoholos közegben végezzük a főreakció végrehajtása után.
Az (I) általános képletű új vegyületek szokásos, ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatografálással, savas vagy bázisos közegben végzett szakaszos extrahálással tisztíthatok.
Az (I) általános képletű új vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk savval, szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben reagáltatva. A képződött só kiválik, adott esetben oldatának bepárlása után és szűréssel vagy dekantálással különíthető el.
Az (1) általános képletű új vegyületeknek és sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen trombotlkus megbetegedések megelőzésére és gyógyítására használhatók fel. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/liternél kisebb adagban a koilegénnd kiváltott vérlemezke-aggregádó in vitro gátlásában Bőm G. V. R. és munkatársai módszere szerint meghatározva [J. Physiol., 168, 178 (1963)].
Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak csekély toxicitásuk is van. LDSO értékük perorális úton egereken meghatározva 300 és 900 mg/kg között van.
Különösen előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, A jelentése kénatom, metilénvagy szulfonll-csoport, R3 jelentése hldrógénatom vagy alkil- vagy fenilcsoport és
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminovagy Hdroxl-iminocsoport, p értéke 0 vagy 1 és Y jelentése a bevezetőben adott megszorítások mellett olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rj és R2 mindegyike hidrogénatom vagy Rj hidrogénatom és R2 hidroxilcsoport vagy karboxil-, dialkilamino-, hidroxl-alkil-amino-, morfolino-, imidazolllcsoporttal, vagy a 4-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak morfolino- vagy piperazino-gyűrűt alkotnak, amely nitro génatomon alkil-, hidroxl-alkil-, benzil- vagy 1-plrrolidlnll-karbonil-alkil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
X jelentése dialkil-hidrazono-csoport és Y jelentése aminocsoport, p értéke 0, vagy
X és Ϋ a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, A2-tiazolin-2-il- vagy A2-imidazolln-2-il-csoportot alkotnak és p értéke 0, vagy
X jelentése oxigénatom, Y jelentése hidrogénatom és p értéke 0.
Rendkívül előnyösek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, A jelentése kénatom vagy metilénvagy szulfonll-csoport, R3 jelentése hidrogénatom és
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy trnino- vagy hldroxi-imtno-csoport, p értéke 0 vagy 1 és Y jelentése a bevezetőben adott megszorítások mellett olyan 01) általános képletű csoport, amelyben Rj és R2 mindegyike hidrogénatom vagy Rj hidrogénatom és R2 hidroxicsoport vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált etilcsoport vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, olyan 6-tagú gyűrűt alkotnak, amely második heteroatomként nitrogénatomot tartalmaz, amely alkilvagy benzilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy
X jelentése dialkil-hidrazono-csoport, Y jelentése aminocsoport és p értéke 0, vagy
X és Y a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, Á2-tiazolin-2-il-csoportot alkotnak, vagy
X jelentése oxigénatom, Y jelentése hidrogénatom és p értéke 0.
Egészen klemelkedőek azok az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, A jelentése kénatom vagy metilénvagy szulfonll-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 0 és
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy hidroxümino-csoport és Y jelentése a fenti megszorítások mellett olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Ri és R2 mindegyike hidrogénatom vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 1-piperazlnll-csoportot alkotnak vagy
X jelentése dialkil-hidrazono-csoport és Y jelentése aminocsoport.
A következő rendkívül előnyös vegyületeket nevezhetjük meg:
(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-cltíazol-7-karboxamÍd, 6(3-plridil)-l ,2-dIhidro-4H-plrrólo[ 1,2c]-1 3-tiazin-8-karboxamld, (3 -piridfl)-2 3 -dlhidro-1 H-pirrolIzIn-7 -karboxamld, 3(3 -piridfl)-5,6,7,8-tetrahidro-lndolizin-l -karboxa-42
194 224 mid,
3-(3-plridil>5,6,7,8-tetrahidro-indoUzin-l-karboxamid, <3 -piridil)-1 Η,3Η-ρ1ιτο1ο[ 1,2-c]tiazol-7 -karbotloamid,
5-(3-pirIdib)-l H,3H-pirrolo[-1,2-c]tiazol-7-karboxamid-2,2-dioxid,
7-[(4-metll-l -píperazlnfl)-karbonil]-5-(3-pírídll)-,l H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol, (3 -piridil)-1 H,3 H-pírrolo[ 1,2-c]-tiazol-7-karboxamld-oxim, (3 -piridil)-1H,3 H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamid-dimetll-hldrazon,
7-( 1 -piperazinil-karbonil)-5 <3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol.
Gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy gyógyászatílag elfogadható sóik, azaz az alkalmazási adagban nem toxikus sóik alakjában alkalmazhatjuk.
A gyógyászatilag elfogadható sók közül példaképp megemlíthetjük és ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, így hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat vagy a szerves savakkal alkotott addíciós sókat, így acetátokat, proplonátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metán-szulfonátokat, izotioná tokát, teoflUin-acetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, metílén-blsz^-oxí-naftoátokat vagy ezek szubsztituált származékait.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását a következő példákban mutatjuk be anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoznánk.
1. példa
1135 g 5<3-plridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tlazol-karbonitrilnek és 14,0 g porított kálium-hidroxidnak 100 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját egy óra hosszat 85°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 16 óra hosszat 20°C körül keveijük, majd 2 liter desztillált vízbe öntjük. A szuszpenziót 20 C körül 15 percig keveijük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 8 ízben összesen 1200 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 150 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk, 103 8 nyersterméket kapunk, amelyet egy másik azonos műveletben előállított 3,9 g termékkel egyesítünk, és 850 ml forró etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szűredéket 3 napig körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4*C-os etanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 113 g 5-(3-plridil)-lH3H-pirrolo[l,2-c]t}azol-7-karboxamldot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 215°C.
Az 5-(3 -piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-cjtiazol-7-karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő :
403 g N-nikotinoíl-tlazolidin-4-karbonsavnak 1350 ml 2-klór-akrflonitril és 1750 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 2 óra 40 percig 90 C-on melegítjük. Ezalatt körülbelül 30 percig víztíszta homogén fázis kialakulását észleljük, amelyet 10 perccel később csapadékkiválás követ. Az elegyet 16 óra hosszat körülbelül 4eC-on hűtjük, majd a kivált kristályokat kiszűijük, két ízben összesen 200 ml ecetsav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 20 C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 2400 ml 2 n vizes nátrium-hidroxld-oldatban szuszpendáljuk. 1,5 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük, majd a kivált kristályokat kiszűijük, 5 ízben összesen 1250 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 1200 ml etanollal, 3 ízben összesen 900 ml dietil-éterrel mossuk, maid 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 159,7 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170eC.
Az N-nikotinofl-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk ejő:
400 g tiazojidin4-karbonsavnak és 613 g trietfl-amlnnak 4500 m) kloroformmal készült oldatához 1 óra alatt 30—52°C-on 534 g nikotinoij-kjorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 4 óra hosszat körülbelül 64°C-on melegítjük. Miután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on kevertük, a kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 1500 ml kloroformmal, majd 3 ízben összesen 1500 mj dietil-éterrel mossuk,
2,7 kPa nyomáson és körülbelül 20°C-on kájium-hídroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 403 g N-nikotinoil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad.
2. példa
22,7 g 5-(3-piridil>lH,3H-pinolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilnek 14 ml trietil-aminnal és 32 ml piridínnel készült szuszpenzióját 5 óra hosszat körülbelül 20°C-on kénhidiogén-gázzal telítjük. Miután a reakcióelegyet 3 napig 20 C-on kevertük, hozzáadunk 32 ml piridint és a szuszpenziót 8 óra hosszat körülbelül 20°C-on kénhldrogén-gázzal telítjük, ezt követően 16 óra hosszat körülbelül 20’C-on keverjük. Ezt a műveletet 2 ízben megismételjük. Végül a szuszpenziót további 3 óra hosszat 20°C körül kénhldrogén-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet 500 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 4 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel, majd 2 ízben összesen 100 ml etanollal, végül 2 ízben összesen 100 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 26 g nyersterméket kapunk, amely 230°C-on olvad. Ezt a terméket körülbelül 100°C-on 250 ml dimetfl-formamidban oldjuk. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk és forrón szüljük; a szűredéket 2 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 40 ml dimetil-formamiddal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 21 g 5-(3-piridfl)-lH3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbotioamidot kapunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 243°C.
Az 5-(3-piridfl)-lH3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő.
3. példa
8,8 g 5-(3-piridll)-lH3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavnak 6,25 ml tionflkloríd, 0,05 ml dimetil-formamld és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyével készült, szuszpenzióját 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben keveijük. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 10°Cra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60eC körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml ciklohexánban szuszpendáljuk, és az oldószert 2,7
194 224 kPa nyomáson és 60“C körül elpárologtatjuk. Ezt a műveletet 2 ízben megismételjük. 10 g 7-(klór-fonnil>5-(3-piridIl>pirrolo[ 1,2-cJtiazol-hidroklorídot lápunk, krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 22OeC.
A kapett terméket 200 ml metilén-kloridban felvesszük, és az oldathoz 20 perc alatt 23—31°C-on,
6,2 g N-(3-amino-propfl)-morfolinnak és 8,7 g trietfl-amlnnak 70 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keveijük. Az oldathoz 250 ml metilén-kloridot és 250 ml desztillált vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 2 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 1,6 g nyers ol jat kapunk. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben előállított 2,7 g termékkel egyesítjük és 150 ml forró 2-propanolban feloldjuk. Hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és a kapott oldatot forrón szüljük. A szüredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 30 ml 2-propanollal, 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk, 11,6 g terméket kapunk, amely 156°C-on olvad. A kapott terméket 50 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szüredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk,
2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,5 g nyersterméket kapunk, amely 158°C-on olvad. Ezt a terméket* 200 ml fonó acetonitrilben feloldjuk. A kapott oldatot forrón szüljük, majd a szüredéket 15 percig 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 45 ml acetonitrillel és 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 9 g N-(3-morfolino-propfl)-5-(3-piridflyi H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 158eC.
Az 5-(3-piridfl)-lH3H-pinolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
18,7 g 5-(3-plridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol-7-karbonitrfl, 16,3 g kálium-hidroxid-pasztilla és 160 ml etflén-glikol elegyét 2 óra hosszat körülbelül 155°C-on keveijük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20eC-on keveijük, az oldószert 0,27 kPa nyomáson és 100eC körül elpárologtatjuk., A maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk és a kapott oldatot 2 n vizes sósavval 5 körüli pH-értékra állítjuk. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 150 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20*C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 17,7 g nyersterméket kapunk, amely 264 C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 13 8 termékkel egyesítjük, majd 650 nfl 1-butanol és 150 ml dimetil-formamid körülbelül 115eC-os elegyében oldjuk. Ezután hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és a kapott oldatot forrón szüljük. A szüredéket 16 óra hosszat 4eC körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 50 ml dhnetfl-formamiddal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, 3 ízben összesen 150 ml Izopropfl-étenel, majd 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 16,1 g terméket kapunk, amely 266öC-on olvad. Ezt a terméket 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 óra hosszat 20°C körül keveijük. A kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 90 ml etanollal, 3 ízben összesen 90 ml izopropfl-éterrel, majd 3 ízben összesen 90 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 100eC körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 15,5 g 5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tlazol -7-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 266°C.
Az 5 -(3-piridfl)-lH3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
4. példa
123 8 7-klórformfl-5-(3-phidfl)-lH3H-plnolo[ 1,2-c]tiazoT-hidrokloridnak 250 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 22-30°Con 13,2 g N-metfl-piperazinnal 120 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük. Ezután hozzáadunk 250 ml metilén-kloridot és 150 ml desztillált vizet. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, 2 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott habot 150 ml lzopropfl-éterben egy óra hosszat 20°C-on való keverés közben felvesszük. 24 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 75 ml Izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20 C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 10,8 g nyersterméket kapunk, amely 90 C körül olvad. Ezt a terméket 250 ml forró széntetrakloridban oldjuk. A kapott oldathoz 03 g derítőszenet adunk és forrón szüljük, majd a szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 30 ml széntetrakloriddal, majd 4 ízben összesen 100 ml izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20eC körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 5,8 g terméket kapunk, amely 104°C-on olvad. 5,4 g-nyi terméket 12 ml fonó acetonitrilben oldunk. A kapott oldatot 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 6 ml acetonitrfllel, 3 ízben összesen 30 ml izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káliumhidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 4 g 7-[(4-metfl-1 -piperazflnfl>karbonfl]-5-(3-piridfl)-l H,3H-pirrolo[l,2-c]tíazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 108°C.
A 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-pinolo[l,2-cJtlazol-hidroklorídot a 3. példában leírt módon Álltjuk elő.
5. példa
14,6 g 5-(3-pirfdfl)-23-dihldro-lH-plrrolizin-7-karbonltrilnek és 23,1 g porított káüum-hldroxldnak 140 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját 2 óra hosszat 82eC-on melegítjük. Ezalatt a 10. perc végén víztiszta homogén fázis alakul lri, amit 20 perccel később csapadékkiválás követ. Az elegyet körülbelül
-6194 224
20°C-ra lehűtjük, az oldószert 1,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. A kristályos maradékot 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és 30 percig 20°C körül keveijük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben 200 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen J50 ml izopropfl-étenel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 15,5 g nyersterméket kapunk, amely 206°C-on olvad. Ezt a terméket 150 ml fonó etanolban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szüljük, majd a szűredéket 2 óra hosszat 10°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxld-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. 9,6 g 5 -(3 -plrldll )-2,3 -dihidro-1 H-plrrollzln-7 -karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 210°C.
Az 5 (3-piridil >2,3 -dihidro-1 H-pirrolizln-7-karbonltrflt a következő módon állíthatjuk elő:
g N-nlkotlnol-L-prolinnak 160 ml 2-klór-akrllonltrll és 200 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját fokozatosan 90°C-ra melegítjük. Miután a reagensek a reakcióközegben feloldódtak, csapadékképződés révén szuszpenzió képződik. A szuszpenzió melegítését 3,5 óra hosszat körülbelül 90öC-on folytatjuk. Ezután az elegyet 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml ecetsav-anhidriddel, 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 500 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük. A kivált olajat 250 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 3 ízben összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 1 g derítőszenet, szüljük, majd
2,7 kPa nyomáson és 60 c körül szárazra bepároljuk.
25,2 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 4 cm átmérőjű oszlopban lévő 250 g kovasavgélen (0,0630,2 mm) kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálunk és 400 ml-es frakciókat gyűjtünk. A két első frakciót félretesszük, a következő három frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 21 g terméket kapunk. Ezt a terméket 100 ml fonó etanolban feloldjuk. A kapott oldatot egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropflétenel mossuk. 16,1 g 5-(3-piridll)-23-dlhldro-lHpinolizin-7-karbonitrilt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 112°C.
A N-nlkotinofl-Eprollnt a 2 537 590 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban Ismertetett módon állíthatjuk elő.
6. példa
12g 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-plnolo[l ,2-c] tíazol-hidroldoridnak 200 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 20°C körüli hőmérsékleten 13,9 g 2-dletilamlno-etfl-amlnnak 50 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keveijük. Csapadék válik ki. Ezután hozzáadunk 250 ml metilén-kloridot és 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldatot; a szerves fázist dekantálással elválasztjuk, 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. majd ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, 2,7 kPa nyomáson és 6(f C körül szárazra bepároljuk. 12 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 60 ml forró acetonitrilben. Á kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük, a szűredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4bC-os acetonitrillel, majd 3 ízben összesen 150 ml Izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kállum-hidroxld-pasztíllák jelenlétében szárítjuk. 6,4 g N-(2-dietilamino-etil)-5-(3-piridll)-l H,3H-plrrolo[1,2-c]tlazol-7-karboxamidot kapunk világos bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 106°C.
A 7-(klór-formfl)-5-(3-pÍridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
7. példa
10,4 g 5-(3-plridIl)-lH,3H-pIrrolo[l,2-c]tiazol-7-karbotloamidnak és 8,4 g hidroxfl-amin-hldrokloridnak 100 ml piridinnel készült szuszpenziójához 10 perc alatt 20-30’C-on 10,9 g higany-kloridot adunk. A kapott szuszpenziót 48 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 1000 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált csapadékot klszűijük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk és Soxhlet-féle készülékben 4 óra hosszat folyamatosan 750 ml fonó metanollal extraháljuk. 8 g terméket kapunk. Ezt a terméket 130 ml 0,5 n vizes sósavban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, szűrjük, 150 ml desztillált vízzel hígítjuk és 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat klszűijük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 2 ízben összesen 50 ml etanollal, majd 50 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,8 g terméket kapunk, amely 200°C-on olvad. Ezt a terméket 2,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 60 g kovasavgélen (0,063 0,2 mm) kromatOKrafáljuk és 100 ndes frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén-kloriddal eluált első három frakciót, metilén-klorid és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót, a metilén-kjorid és metanol 96 : 4 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót és a metilén-klorid és metanol 94 : 6 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót félretesszük. A metilén-klorid és metanol 90 : 10 tf. arányú elegyével eluált következő hét frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 80 : 20 tf. arányú elegyével eluált következő négy frakciót egyesítjük 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. 5 g terméket kapunk, amely 208°C-on olvad. Ezt a terméket 35 ml 1-butanol és 25 ml dímetíl-fonnamld elegyében 115°C körül oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük, a szűredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A ldvált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml 1-butanolIal, 2 ízben összesen 50 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20“C körül kállum-hldroxld-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 3,7 g 5-(3-piridfl)-lH3H-pirrolo[l,2-cJtlazoI-7-karboxamjd-oximot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 214°C.
Az 5-(3-plridfl)-lH,3H-plrrolo(l,2-c]tJazol-7-karbotioamidot a 2. példában leírt módon állítjuk elő.
-7194 224
8. példa
20.2 g 5-(3-pirldJl)-lH3H-p{ndo(l,2-c]tlazol-7-tlokarboxlmJdát-S-metÓ-észter-hldrojod}dnak és 3,4 g Ν,Ν-dJmetJl-hídrazlnnak 100 ml etanollal készült g szyszpenzióját 5,5 óra hosszat forraljuk, majd fonón szüljük. Ezután körülbelül 20°C-ra lehűtjük és a szüredékhez 350 ml dietil-étert adunk. A kapott szuszpenziót 30 percig körülbelül 20°C-on keverjük.
A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml, 50 : 50 tf. arányú etanol és dietil-éter elegyével j Q mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káljum-hjdroxjd-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. A kapott terméket 300 ml víz és 300 ml etil-acetát elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 100 ml 10 n vizes nátrjum-hidroxjd-oldatot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vjzes fázist 2 ízben 15 összesen 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézlum-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül bepároljuk. 9,3 g terméket kapunk, amely 168°Con olvad. Ezt a nyersterméket 100 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük; a szüredéket 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, ízben összesen 30 ml, körülbelül 4 C-os etanollal, 25 majd 3 ízben összesen 60 ml Izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C köríű kálium-hjdroxjd-pasztjllák jelenlétében szárítjuk. 4,95 g 5-(3-plri dfl )-1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c ]tíazol-7 -karboxamld-dlmetil-njdrazont kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C. 30
Az 5-(3-plridfl)-lH,3H-pírrolo[l,2-c]tÍazol-7-tlokarboxlmldát-S-metÚ-észter-hldrojodidot a következő módon állíthatjuk elő:
81.3 g 5<3-piridfl)-lH3H-pinoloíl,2-c]tiazol-7-karbotloamidnak és 49 g metil-jodldnak 3110 ml aceton és 1550 ml dimetfl-formamld elegyével készült 35 szuszpenzióját 3 napig körülbelül 20eC-on keverjük.
A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 1500 ml acetonnal, majd 2 ízben összesen 500 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztíllák jelenlétében szárítjuk. 113 g jn
5-(3-plridfl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tlazol-7-tiokarboximidát-8-metfl-észter-hidrojodidot kapunk sárga kristályok alakjában, amely 262°C-on olvad.
Az 5-(3-pirfdfl)-lH,3H-plrrolo[l ,2-c]tíazol-7-karbotioamldot a 2. példában leírt módon állíthatjuk elő.
9. példa
15,7 g 7-klórformfl-5-(3-piridÍl)-lH,3H-plrrolo[l,2-c]tiazol-hidroldorid és 10,9 g hidroxfl-amin-hidroklorid 390 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 16-27°C-on 26,r g trietfl-amint adunk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20eC-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml metilén-kloriddal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kállum-hldroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. A kapott kristályokat 250 ml desztillált vízben 70 percig körül- 55 beiül 20°C-on való keverés közben szuszpendáljuk.
A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 150 ml acetonnal, 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxld-pasztíllák jelenlétében szárítjuk. 11,6 g 60 nyersterméket kapunk, amely 195°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 2 g termékkel egyesítjük és 500 ml forró 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük; a szüredéket 1 óra hosszat 4ÖC körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml 1-butanollal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml dietÜ-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 8,4 g 5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-karbohidroxámsavat kapunk okkerszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 210°C.
A 7-{klór-formll)-5-(3-piridll)-lH)3H-plrrolo[l ,2-cltlazol-hldrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
10. példa
20,2 g 5-(3-piridfl)-lH,3H-plrrolo[l,2-c]tíazol-7-tlokarboximidát-S-metfl-észter-hldrojodld, 8,6 g piperidin és 10,5 g ecetsav 500 ml kloroformmal készült szuszpenzióját 3 napig 20°C-on keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz 360 ml 2,8 n vizes nátrium-hldroxld-oldatot és 200 ml kloroformot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 2 ízben összesen 1000 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 15 g terméket kapunk, amelyet 200 ml fonó etil-acetátban felveszünk. Miután körülbelül 20°C-ra lehűtötték, a kivált kristályokat kiszűrjük és a szüredéket 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 14,1 g terméket kapunk. Ezt a terméket 130 ml etanolban oldjuk és a kapott oldathoz 19,3 ml 4,7 n etanolos sósavat adunk, majd egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal és 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13,7 g nyersterméket kapunk dlhídroklorid alakjában, amely 264°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 2,4 g termékkel egyesítjük, majd 200 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldathoz 84 ml n vizes nátrium-hidroxidoldatot és 250 ml etil-acetátot adunk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizps fázist 2 ízben összesen 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes kálium-hidroxldon szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 13,9 g terméket kapunk. Ezt a terméket 2,4 cm átmérőjű oszlopban lévő 65 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk, acetonitril és ammónium-hidroxid (d = 0,92) elegyeivel eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az acetonitril és ammónium-hidroxid 95 : 5 tf. arányú elegyével kapott első két frakciót félretesszük. Az acetonitril és ammónium-hidroxid 95 : 5 arányú elegyével kapott 3. frakciót, valamint az acetonitril és ammónium-hidroxid 90 : 10 tf. arányú elegyével kapott következő kilenc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 4Ö“C körül szárazra bepároljúk. ll^ g iermékef kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) Ismét kro-8194 224 matografáljuk. Metilén-klorid, metanol és 20%-os ammónium-hidroxid 12 : 6 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa)) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első hét frakciót félretesszük, a következő tizennégy frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáso^ és 40°C körül szárazra bepároljuk, 9,6 g terméket kapunk. Ezt a terméket 350 ml fonó etil-acetátban felvesszük és a kapott szuspenzlót forrón szüljük. A szűredéket körülbelül 20fcC-ra lehűtjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 9,1 g terméket kapunk, amelyet 100 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz 12,4 ml
4.7 n etanolos sósavat adunk és 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml dietíl-étenel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 9,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 175 ml etanol és 10 ml desztillált víz forró elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük; a szűredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietíl-étenel mossuk, majd
2.7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,5 g 7-(piperidino-karbonlmidoil)-5 -(3 -piridil)-1 H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol-dlhldrokloridot kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 284°C.
Az 5-(3-píridÍl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-tiokarboximldát-S-metfi-észter-hldrojodidot a 8. példában leírt módon állítjuk elő.
11. példa
52,4 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tíazol-7-tiokarboximldát-S-metÚ-észter hldrojodid, 20 g ammónium-acetát és 273 g ecetsav 1300 ml kloroformmal készült szuszpenzióját 20 óra hosszat keverés nélkül forraljuk. Ezután a szuszpenziót körülbelül 20°C-ra lehűtjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 450 ml kloroformmal és 3 ízben összesen 450 ml dietíl-étenel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,2 g terméket kapunk. 49,5 g kapott terméket fonalás közben 1800 ml desztillált vízben oldunk. A kapott oldatot körülbelül 50öC-ra lehűtjük, hozzáadunk 600 ml etil-acetátot és 250 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután 10 percig 50°C körül keverjük, majd körülbelül 20°Cra lehűtjük és dekantáljuk. A szerves fázist félretesszük és a vizes fázist 2 ízben összesen 1100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist hozzáadjuk 1100 ml etil-acetát és 2800 ml 10 n vizes nátrium-hidroxidoldat elegyéhez, miközben 25°C körül tartjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 2 ízben összesen 1200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadjuk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 14,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 200 ml fonó metanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük; a szűredéket 3 napig körülbelül 4°-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben 20 ml, körülbelül 4°C-os metanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml dietíl-étenel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárít^ juk, 8,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldathoz 150 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a képződött szuszpenziót 3 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 170 ml desztillált vízzel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxjd-pasztQlák jelenlétében szárítjuk. 5,5 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon 4,3 g termékkel egyesítjük, és 180 ml fonó etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük; a szűredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml dietíl-étenel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxld-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 6,5 g
5- (3-piridfl)-l H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamIdint kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 200°C.
Az 5-(3-piridil)-1H,3 H-pIrrolo[l ,2-c]tiazol-7-tlokarboximidát-S-metfl-észter-hidrojodidot a 8. példában leírt módon áUítjuk elő.
12. példa , Λ9 ^-ρΜόΠΡΛ-όΙΙιΙόΓΟ-ΙΗ-ρίΓΓοΙοίΙ^-οΙΙ ,4-tíazln-8-karbonltrilnek és 6,7 g porított kálium-hidroxidnak 50 ml terc-butanollal készült szuszpenzíóját 1 óra 15 percig forraljuk. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60T körül elpárologtatjuk, majd a maradékot 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. Á kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 150 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül szárítjuk, 5,2 g nyersterméket kapunk, amely 186°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon előállított 4,5 g termékkel egyesítjük, és 250 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd fonón szüljük; a szűredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat ldszűijük, 2 ízben összesen 500 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül káliumhidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,1 g
6- (3 -plridil)-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2,1 -c ]-1,4-tiazin-8-karboxamidot kapunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 192°C.
A 6-(3-pirfdfl)-3,4-dihidro-lH-plrrolo[2,l-c]-l ,4tiazin-8-karbonitrflt a következő módón állíthatjuk elő;
27,9 g N-nlkotinol-23,5,6-tetrahidro-l,4-tiazin3-karbonsavnak 89 ml 2-ldór-akrilonltrfl és 117 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját fokozatosan melegítjük. Miután a hőmérséklet a 70’C-t elérte, 90°C-ra való melegedést figyelhetünk meg, amit oldódás követ, majd ezen a hőmérsékleten 5 perc után kristályosodás révén szuszpenzíó képződik. A melegítést 2 óra hosszat 90°C körül folytatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra lehűtjük. A kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 75 ml ecetsav-anhidriddel, majd 3 ízben összesen 150 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 100 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenzióhoz 50 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 3 Ízben összesen 300 ml etfl-92
194 224
-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 Ízben összesen 150 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, 2,7 kPa nyomáson c és 60°C körül szárazra bepároljuk. 5 g 6-(3-pirídil)-3,4-dlhidio-lH-plrrolo[2,l-c]tiazin-8-karbonitrilt kapunk világos narancsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 150°C.
Az N-nlkotinoil-23.5.6-tetraWdro-l,4-tlazln-3-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 10
2.8 g N-nikotinofl-2,3,5,6-tetrahidro-] ,4-tiazin-3-karbonsav-etfl-észternek 25 ml etanollal és 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát 3 óra hosszat 20°C körül keverjük. Ezután az oldószert
2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. A kapott terméket 50 ml desztillált vízben oldjuk és 15 az oldatot 1,6 cm átmérőjű oszlopban lévő 30 g Dowex 50WX-2 (50-100 mesh) gyantán tisztítjuk. A desztillált vízzel eluált első frakciót, a metanollal eluált második frakciót és a desztillált vízzel eluált harmadik frakciót, valamint 2 tf %-os vizes piridin- «« oldattal eluált következő két frakciót félretesszük.
A 2 tf. %-os vizes piridin-oldattal eluált' következő két frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 2,3 g nyersterméket kapunk. Ezt -a terméket 50 ml forró metanolban oldjuk és a kapott oldatot egy óra hosszat 4°C körül 25 hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml metanollal, majd 3 ízben összesen 45 ml izopropfl-éterre] mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20 C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,5 g N-nikotinoil-2,3,5,6-tetrahidro-l,4-tiazin-3-karbonsavat kapunk fehér kristályok alak- 30 jában. Olvadáspontja 212°C.
Az N-nikotinoil-23-5,6-tetrahldro-l ,4-tiazin-3-karbonsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
8.8 g 23,5,6-tetrahjdro-l,4-tiazin-3-karbonsav-etil- -c -észternek és 10,1 g trietil-amlnnak 125 ml kloro- 35 farmmal készült oldatához 25 perc alatt 24—38°C-on
8,9 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 3 óra hosszat 20°C körül keveijük, majd részletekben hozzáadunk 10,1 g trietil-amint és 15 perc alatt 24-36°C-on 8,9 g nikotinoil-klorid-hidroklori- 4Q dót. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on, majd 2 óra hosszat forrás közben keverjük.
A reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 250 ml kloroform és 100 ml desztillált víz elegyét. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük,
100 ml desztillált vízzel, majd 2 ízben összesen 45 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 17,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban 50 lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első tizennégy frakciót félretesszük, a következő kilenc frakciót rr egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül száraz- 00 ra bepároljuk. 9,6 g N-nÍkotinofl-23,5,6-tetrahidro-1,4-tiazÍn-3-karbonsav-e tfl-észtért kapunk sárga olaj alakjában. _ .
Rf-értéke: 035 (kovasavgél-vékonyrétegen etfl-acetát és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével kroma- θθ tografálva).
A 2,3,5,6-tetrahldro-l ,4-tlazln-3-karbonsav-etfl-észtert B. Belleau módszere szerint állíthatjuk elő [J. Med. Pharm. Chem. 2, 553 (1960)1
13. példa
21,5 g N-níkotinofl-3,4,5,6-tetrahidro-13-2H-tlazln-4-karbonsavnak és 32 g 2-klór-akrflamldnak 250 ml ecetsav-anhidriddel készült szuszpenzióját 15 percig körülbelül 75°C-on, majd egy óra hosszat körülbelül 95°C-on melegítjük. A kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 nü ecetsav-anhidriddel, majd 3 ízben összesen 45 ml dietfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kállum-hldroxld-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 16,5 g terméket kapunk. Ezt a terméket 45°C körül 750 ml desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal 8 körüli pH-értékre állítjuk. A kapott szuszpenziót körülbelül 4°C-on 70 percig hűtjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 240 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 10 ml etanollal és 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hídroxid-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. 12,9 g terméket kapunk, amely 220°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 13 g termékkel egyesítjük és 800 ml fonó etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunx és forrón szűrjük; a szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 60 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 60 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk . 12,6 g 6-(3 0-piridil)-1,2-dihidro -4H-pirrolo[ 1,2-c ]-13-tiazín-8-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 220°C.
A 2-klór-akril-amldot S. S. Ivanov és Μ. M. Koton módszere szerint állíthatjuk elő [J. Gén. Chem. U.S.S.R. 28, 139 (1958); Chem. Abstr. 52, 12757 d (1958)].
Az N-nikotinofl-3,4,5,6-tetrahidro-l 3-2H-tiazin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
37,8 g N-nikotinofl-3,4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tíazin-4-karbonsav-etfl-észternek 80 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 80 ml etanol elegyével készült oldatát 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk és a kapott oldatot 4,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 630 g Dowex 50WX-2 (50—100 mesh) gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. 4000 ml desztillált vízzel, 1000 ml 50 : 50 tf. arányú víz és metanol eleggyel, 2000 ml metanollal, majd 2000 ml desztillált vízzel eluáljuk. Az összes frakciót félretesszük. A 2 tf. %-os vizes piridin-oldattal eluált következő hat, egyenként 1000 ml-es frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. A maradékot 150 ml etanolban felvesszük és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. Ezt a műveletet egyszer megismételjük. A végül összegyűjtött maradékot feloldjuk 350 ml, 60 : 40 tf. arányú etanol és víz forró elegyében. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 Ízben összesen 60 ml 60 : 40 tf. arányú etanol-vízeleggyel, majd 3 ízben összesen 60 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kállum-hldro10
-10194 224 xjd-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 24,2 g N-nikotinofl-3,4,5,6-tetrahidro-l 3-2H-tiazin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 214°C.
Az N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l 3-2H-tiazin4-karbonsav-etfl-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
37.2 g 3,4,5,6-tetrahldro-l,3-2H-tiazin-4-karbonsav-etil-észter-hidrokloridnak 350 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 20°C körül 75 g trietil amín és 100 ml kloroform elegyét adjuk. Az így kapott oldathoz 10 perc alatt 20° C körül 50,4 nikotinoil-klorid-hldroklorídot adunk. A reakcióelegyet egy óra 45 percig körülbelül 65°C-on melegítjük, majd 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük. A reakcióelegyet 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 600 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyo máson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 5,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket 5,2 cm átmérőjű oszlopban lévő 520 g kovasavgélen kromatografáljuk (0,063—0,2 mm) és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált első frakciót félretesszük. Az etil-acetát és ciklohexán 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót, az etil-acetát és ciklohexán 70 : 30 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót és az etil-acetát és ciklohexán 80 : 20 tf. arányú elegyével eluált következő frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 37,8 g N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-1 fi -2H-tiazín-4-karbonsav-etil -észtert sárga olaj alakjában kapunk. Rf-értéke: 0,33 (kovasavgél-vékonyrétegen etil-acetát és ciklohexán 80 : 20 tf. arányú elegyével kromatografálva).
A 3,4,5,6-tetrahidro-l 3-2H-tiazin-4-karbonsav-etíl-észter-hídrokloridot a következő módon állíthatjuk elő:
47,7 g 3,4,5,6-tetrahldro-l,3-2H-tiazin-4-karbonsavnak 650 ml etanollal készült szuszpenzióját 4 ura hosszat körülbelül 20°C-on száraz hldrogénklorid-gázzal telítjük. A szuszpenziót 3 napig körülbelül 20°C-on keveijük, majd 3 óra 20 percig körülbelül 80°C-on keveijük. A kapott oldatot körülbelül 4°C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 120 ml dletil-étenel mossuk,
2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk, 37,2 g 3,4,5,6-tetrahldro-1 fi -2H-tiazin -4 -karbonsav-etil -észter-hidrokloridot kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 185bC.
A 3,4,5,6-tetrahidro-l 3-2H-tiazin-4-karbonsavat J. C. Wriston, Jr. és C. G. Mackenzie módszere szerint állíthatjuk elő [J. Bioi. Chem. 225. 607. ¢957)].
14. példa
11.2 g porított kálium-hidroxid és 10,2 g 6-clano- és -7-ciano-5-[2-(3-piridil)-vinfl-]-lH,3H-pirrolo( 1,2-c]tiazol 69 ; 31 arányú elegyének 110 ml terc-butanoüal készült szuszpenzióját egy óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk. 200 ml desztillált víz hozzáadása után a kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben összesen 120 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket
3,2 cm átmérőjű oszlopban lévő 110 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk, és 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén-kloriddal eluált első frakciót, a metilén-klorid és metanol
97,5 : 2,5 tf. arányú elegyével eluált második frakciót, a metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált harmadik frakciót és a metilén-klorid és metanol 92,5 : 7,5 tf. arányú elegyével eluált negyedik frakciót félretesszük. A metilén-klorfd és metanol 90 : 10 tf. arányú elegy ével eluált ötödik frakciót és a metilén-klorid és metanol 85 :15 tf. arányú elegyével eluált hatodik frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. 3,7 g terméket kapunk, amely 180°C-on olvad. Ezt a terméket 700 ml forró acetonitrilben oldjuk. Miután egy óra hosszat az oldatot 4°C körül hűtöttük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. így 2,4 g terméket kapunk, amelyet egy másik azonos műveletben előállított 0,9 g termékkel egyesítünk, majd 2,8 cm átmérőjű oszlopban lévő 35 g kovasavgélen (0,063 -0,2 mm) kromatografáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén-kloriddal eluált két első frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 97,5 : 2,5 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót félretesszük. A metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált ötödik és hatodik frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 90 .10 tf. arányú elegyével eluált hetedik frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 40°C körül szárazra bepároljuk. 3,1 g terméket kapunk, amelyet 900 ml forró acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 0,3 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. Miután az oldatot 2 óra hosszat 4°C körül hűtöttük, a kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 600 ml acetonitrillel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-Iíjdroxid-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 2,1 g 5-[2-(3-plrídil)-vinil]-ÍH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk. Olvadáspontja 242°C.
A 6-cíano- és 7-cíano-5-[2-(3-pirídil)-vinll]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol 69 : 31 arányú elegyét a következő módon állíthatjuk elő:
13,2 g N-[3-(3-pirídfl)-akriloil]-tiazolídin-4-karbonsavnak 39,6 ml 2-klór-akrflonitrü és 52 ml ecetsavanhídrid elegyével készült szuszpenzíóját 4 óra hoszszat körülbelül 83°C-on melegítjük. Ezútán az elegyet 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük, a kivált kristályokat kiszűijük, 2 ízben összesen 10 ml ecetsav-anhidriddel és 3 ízben összesen 60 ml acetonnal mossuk. A kapott terméket 70 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10-re állítjuk. Miután egy óra hosszat körülbelül 20°C-on kevertük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 60 ml desztillált víziéi, 2 ízben összesen 40 ml acetonnal, 2 ízben összesen 40 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6-ciano- és 7-ciano-5-[2-(3piridil)-vinll]-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol elegyét kapjuk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C.
Az N-[3-(3-piridfl)-akriloil]-tÍazolidln-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
-112
194 224
22,5 g tiazoljdln4-karbonsavnak 47 ml trietfl-amln és 250 ml kloroform elegyével készült oldatához 30 perc alatt 20-35°C-on 3-(3-piridil)-akriloll-klorid-hldrokloridot adunk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 2,74cPa nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott maradékhoz 500 ml desztillált vizet adunk és visszafolyatás közben fonaljuk. Egy gram derítőszén hozzáadása után az elegyet fonón szüljük és a szüredéket 16 óra hosszat 4®C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml desztillált vízzel, egyszer 30 ml etanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson 20°C körül kállum-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 21,1 g nyersterméket kapunk, amely 173°C-on olvad. Ezt a terméket 400 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 40 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13,5 g N-[3-(3-plrldil)-akrilofl]-tiazolidin4-karbonsavat kapunk, amely 176°C-on olvad.
A 3-f3-piridil)-akriloil-kloríd-hldroklorídot a következő módon állíthatjuk elő.
200 ml tionil-kloridot 15 perc alatt 50 g 3-(3-plrldiiyakrilsavhoz adjuk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A tionil-klorid-fölösleget ledesztilláljuk, majd 300 ml vízmentes ciklohexán hozzáadása után ajreakcíóelegyet szárazra bepároljuk. Utóbbi műveletet egyszer megismételjük. A kapott maradékhoz 200 ml kloroformot adunk és 15 percig visszafolyatás közben fonaljuk. Lehűlés után a kristályokat kiszűrjük, egy ízben 50 ml kloroformmal és 2 ízben összesen 200 ml hexánnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztilíák jelenlétében szárítjuk, 55 g 3-(3-pJridD)-akriloil-kloríd-hidrokloridot kapunk, amely 187°C-on olvad.
A 3-(3-plridil)-akrjlsavat L. Panizzon módszere szerint állíthatjuk elő [Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1941)].
75. példa g 7-klórformfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pinolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridnak 200 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 24-33°C-on, 10,45 g morfolinnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 250 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 2 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel, 1 ízben 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 2 ízben Összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 12,7 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 125 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük. A szüredéket 2 óra hosszat 4eC körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4’C-os acetonitrillel, majd 3 ízben összesen 75 ml izopropll•éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20eC-on kálium-hldroxid-pasztíUák jelenlétében szárítjuk. 7,5 g 7-(morfoílno-karbonfl)-5 -(3 -piridil)-1 H,3 H-pirrofo[l,2-c]tlazolt kapunk bézsszínű kristályok alakjából. Olvadáspontja 150°C.
A 7-klórformll-5-(3-piridfl>lH,3H-pinoIo[l,2-c]tíaZol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
76. példa
26,1 g vízmentes piperazinnak 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához 25 perc alatt 24-32°Con 30 g 7-klóformfl-5-(3-pirldil)-lH,3H-plrrolo[l,2-c]tíazol-Űdrokloridnak és 20,2 g trietíl-amlnnak 500 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott szuszpenziót 20°C körül 16 óra hosszat keverjük, majd 600 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 2 ízben összesen 600 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, 3 ízben összesen 1550 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 1 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson 60eC körül szárazra bepároljuk. 25,4 g terméket kapunk. Ezt a terméket 160 ml fonó 1-butanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és a szüredéket 2,7 kPa nyomáson és 70°C körül szárazra bepároljuk, 21 g terméket kapunk, amelyet 3,8 cm átmérőjű oszlopban lévő 210 g kovasavgélen (0,063 -0,2 mm) kromatografáljuk. Metilén-klorid és metanol elegyeivel eluálunk és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A metilén-klorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált első hét frakciót félretesszük, a metílén-ldorid és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót, a metilén-klorid és metanol 90 : 10 arányú elegyével eluált következő hét frakciót, a metilén-klorid és metanol 85 :15 tf. arányú elegyével eluált következő nyolc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60° C körül szárazra bepároljuk. 12,2 g terméket kapunk. Ezt a terméket 50 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenzióhoz 100 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 3 ízben összesen 750 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd
2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket 30 ml forró metanolban felvesszük. A kapott szuszpenziót 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 11 g terméket kapunk. Ezt a terméket 30 ml forró metanolban felvesszük. A kapott szuszpenziót 0,5 g derítőszén jelenlétében forrón szűrjük és a szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxld-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 5,9 g terméket kapunk, amely 252°C-on olvad. Az anyalúgokat
2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 2,8 g terméket kapunk, amelyet 25 ml etanolban felveszünk. A kapott szuszpenziót 5 percig fonaljuk, majd körülbelül 20eC-ra lehűtjük. A kivált kristályokat Kiszűrjük, két ízbén összesen 10 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20eC körül kálium-hjdroxid-pasztÜlák jelenlétében szárítjuk. 03 g terméket kapunk, amely 262eC-on olvad. A szüredéket 28 ml 0,64 n etanolos sósavban dobjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel
-121
194 224 mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hjdroxjd-pasztfllák jelenlétében szárítjuk. 2,5 g nyersterméket kapunk, amely 260°C-on olvad. Ezt a terméket az előzőleg kapott 0,3 g és 5,9 g termékkel egyesítjük, majd 600 ml, 5,35 n etanolos hldrogén-kloridban szuszpendáljuk. 35 percig körülbelül 20°C-on keverve oldódás következik be, amit 10 perc múlva kristályosodás követ. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük. A kristályokat klszűijük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd
2.7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 6,7 g 7-(l-piperazlnfl-karbonfl>5-(3-piridfl>lH3H-pirrolo[l,2-c]tíazolt kapunk trihldroklorid-monohldrát alakjában halványsárga kristályokként. Olvadáspontja 242°C.
Az 5-(3 -piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c ]tiazol-7-karbonsavat a 3. példában leírt módon állítjuk elő,
17. példa
7,8 g 7-klórformfl-5-(3-plridfl)-l H,3H-plrrolo[ 1,2-c]tiazol-Űdrokloridnak 130 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 20 perc alatt 21-31°C-on,
3.7 g l-(2-amino-etil)-4-metil-piperizin és 53 g trietil-amin 45 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keveijük, majd 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 4 ízben összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így
6,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott oldatot és az előző mosófolyadékokat egyesítjük, majd 250 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott szuszpenziót 3 ízben összesen 750 ml metflén-klorlddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk 0,5 g derítőszenet adunk hozzá, szögük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 7,6 p nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 150 nfl etanolban oldjuk, és az oldathoz 15 perc alatt 20°C körül 65 ml 1,26 n etanolos sósavat adunk. A kapott szuszpenzióhoz 25 ml etanolt adunk, majd 20°C körül 2 óra hosszat keveijük. A kivált kristályokat klszűijük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal és 4 ízben összesen 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd
2.7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,4 g N-[2-(4-me· tfl-l-piperazlnfl>etfl]-5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk, trihidroklorid alakjában halványsárga kristályokként. Olvadáspontja 260eC.
A 7-klórformfl-5-(3-piridfl>lH,3H-pin, ;o[l,2-cjtiazolt a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
18. példa g 4-(2-hldroxi-etfl)-piperazinnak és 8,1 g trietil-aminnak 250 ml metilén-kloriddal készült oldatához 23-30eC-on 35 perc alatt 12 g 7-klórformfl-5-(3-plridfl)-lH3H-pinolo[l,2-c]tlazol-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 16 óra hosszat 20°C körül keveijük, majd 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 4 Ízben összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 14 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 130 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük; A szüredéket egy óra hoszszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 4 ízben összesen 100 ml lzopropfl-éterrel mossuk, majd
2,7 kPa nyomáson és 20v körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. 83 g 7-[4-(2-hidroxi-etfl)-l-plperazinfl-karbonfl]-5-(3-plrldU)-lH3H-pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk krémszínű kristályok dákjában, amely 14Q°C -on olvad.
A 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]-tlazol-hidrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
19. példa g 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-l H,3H-plrrolo[ 1,2-cl-tiazol-hidrokloridnak 300 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 24-31°C-on 30 perc alatt
30,6 g 1-benzfl-piperazinnak 150 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 óra hosszat keveijük, majd 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 22,7 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 100 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szüredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat klszűijük, 2 ízben összesen 50 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13 g 7-[(4-benzfl-í-piperazinil )-karbonfl]-5-(3-piridil)-lH,3H,pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 140°C.
A 7-klórformfl-5-(3-pirídfl)-l H,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-hldrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
20. példa g 7-klórformfl-5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidroklorídnak 250 ml metflén-kloriddal készült szuszpenziójához 24—32°C-on 30 perc alatt
10,2 g l-[(l-pirrolldinfl)-karbonfl-metil]-piperazin és
10,1 g trietfl-amln 100 ml metflén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 20° C körül 16 óra hosszat keveijük, majd 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 3 ízben összesen 900 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 60(3 körül szárazra bepároljuk. 20,8 g nyers-terméket kapunk. Ezt a terméket 800 ml acetonitrilben felvesszük. Kristályos anyag válik ld. A kapott szuszpenziót felforraljuk, majd a képződött oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük. A szüredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat klszűijük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel, majd 4 ízben összesen 200 ml dletfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 13,2 g 7-[4-(l-pirrolidlnfl-karbonfl-metil)-1 -piperazinfl)-karbonÍl]-5 -(3 -piridil)- 1 H,3 H-pirrolo[ 1,2-c ] tiazol t kapunk bézsszinű
-132
194 224 kristályok alakjában. Olvadáspontja 164°C.
A 7-klórformIl-5-{3-plrldll)-lH,3H-plnolo[l ,2-c]-tíazol-hídrokloridot a 3. példában leirt módon állítjuk elő.
21. példa
12,9 g hisztaminnak 360 ml metilén-kloriddal készült oldatához 18-27°C-on 15 perc alatt 17,5 g 7-klórformIl-5-(3-pIrfdfl)-l H,3H-pírrolo[ 1,2-c]tlazol-hjdrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra, hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd hozzáadjuk 360 ml metilén-klorid és 300 ml víz elegyét. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml metilén-kloriddal, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 300 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oidattal és 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, majd 100 ml 2 n sósavban feloldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük. A szűredéket 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 75 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,8 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 250 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és a szűredéket 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 8,4 g terméket kapunk, amely 200°C-on olvad. Ezt a terméket 350 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük. A szűredéket 16 óra hosszat 20°C körüli hőmérsékleten hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztiilák jelenlétében szárítjuk. 5,6 g N-[2-(4-imidazolil>etil]-5<3-piridil)-lH,3H-plrrolo-[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 226°C.
A 7-klórformil-5-(3-piridfl)-lH,3H-plrrolo[ 1,2-c]-tiazol-hldrokloridot a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
22. példa
3,6 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazoÍ-7-karbonitrilnek, 3,8 g etanol-aminnak és 0,1 g litium-kloridnak a szuszpenzióját 22 óra hosszat körülbelül 122öC-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,9 g etanol-amint és 0,1 g litium-kloridot adunk, .maid további 26 óra hosszat melegítjük. Miután a reakcióelegyet körülbelül 20öC-ra hűtöttük, anyagkiválás figyelhető meg. 25 ml etanol hozzáadásával a kristályokat szétválasztjuk. Ezután 30 percig körülbelül 20°C-on keverjük, a kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml etanollal és 3 ízben 75 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 2Ó°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 3,1 g nyersterméket kapunk, amely 150°C-on olvad. Ezt a terméket 40 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat 4eC körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 mi etanollal és 3 ízben összesen 45 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20dC körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2 g N-[2-(2-hidroxI-etil-amlno)-etflj-5-(3-piridil)-l H,3H-pÍrrolo[l ,2-c]tiazol-7karboxamidot kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 163°C.
Az 5-(3-piridJl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol 7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
23. példa
12,3 g porított kálium-hidroxidnak és 113 g
6-ciano- és 7-ciano-3-fenfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pírrolo[l,2-c]tiazol 20 : 80 arányú elegyének 260 ml terc-butanoÚal készült szuszpenzióját 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 300 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és 3 ízben összesen 750 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd
2,7 kPa nyomáson és 60°C-on szárazra bepároljuk, így 9,2 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Etjü-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első tíz frakciót félretesszük. A következő 12 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60öC körül szárazra bepároljuk. 7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 140 ml etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 3,1 ml 2 n etanolos sósavat adunk és 20°C körül 15 percig keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 6 g 3-feníl-5-(3-pJridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamid-hidroklorídot kapunk sárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 250°C.
A 6-ciano- és 7-cIano-3-fenfl-5-(3-piridll)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tlazol 20 : 80 arányú elegyét a következő módon állíthatjuk elő:
45,2 g N-nikotinoil-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavnak 115 ml 2-klór-akrilonitril és 180 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 3 óra hosszat 90°C körül keverjük, majd a kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20°-on keverjük. Az oldószert
2,7 kPa nyomáson és 60eC körül elpárologtatjuk, a maradékot 4eC körül 300 ml desztillált víz, 400 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 500 ml etil-acetát elegyével felvesszük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 3 ízben összesen 1500 ml etíí-acetáttal és 4 ízben összesen 2000 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 4 ízben összesen 1000 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd
2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 33,8 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével 03 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 17 frakciót félretesszük, a következő 14 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 113 g
-142
194 224
6-ciano- és 7-clano-3-fenil-5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol 20 : 80 arányú elegyét kapjuk (NMRspektrum alapján) barna olaj alakjában.
Rf-értéke: 0,35 és 0,4 (kovasavgél-vékonyrétegen) ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével.
Az N-nikotinofl-2-fenll-tiazolidin4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
94,2 g 2-fenfl-tiazolidln-4-karbonsavnak és 100 g trletíl-amlnnek 1120 ml kloroformmal készült oldatához 32-54°C-on 20 perc alatt 88,1 g nikotinofl-klorid-hidroklorídot adunk. A kapott oldatot 5 óra hosszat 63°C körül melegítjük, majd 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Kristályos anyag válik ki. A szuszpenziót egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 300 ml kloroformmal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 145 g nyersterméket kapunk, amely 150°C-on olvad. Ezt a terméket 750 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 90,9 g terméket kapunk, amely 182°C-on olvad. 15 g terméket 200 ml forró etanolban oldunk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,4 g N-nikotinoil-2-fenil-tlazoljdin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 186°C.
A 2-fenfl-tiazolldin-4-karbonsavat R. Riemschneider és G. A. Hoyer módszere szerint állíthatjuk elő' [Z. Naturforsch., 17B, 765 (1962)].
24. példa
20,4 g porított kálium-hidroxid és 17,6 g 6-cianoés 7-ciano-3 -metil-5 (3 -pirídil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]-tiazolnak 200 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját egy óra 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C-on elpárologtatjuk. A maradékhoz 200 ml desztillált víz és 100 ml metilén-klorid elegyét adjuk. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 4 ízben összesen 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 750 ml desztillált vízben mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 19 g terméket kapunk. Ezt a terméket 50 ml metilén-kloridban oldjuk. Kristályok válnak ki, ezeket kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 ml metflénkloridban mossuk,
2,7 kPa nyomáson kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. .6,1 g terméket kapunk, amely 170°C-on olvad. A szűredéket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 kovasavgélen (0,04—0,063 mml kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol elegyeivel 0,5 bar (51 kPa) nyomás alatt eluálunk, és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az etil-acetát és metanol 97,5 :
2,5 tf. arányú elegyével eluált első 13 frakciót félretesszük. Az etil-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált következő 3 frakciót és az etil-acetát és metanol 95 : 5 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 3,1 g terméket kapunk, amelyet az előzőleg kapott 6,1 g termékkel egyesítünk, majd 90 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket egy ófa hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 6 ml, körülbelül 4°C-os Izopropanollal és 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxid-pasztiUák jelenlétében szárítjuk. 5,6 g 3-metil-5 -(3 -pirídil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 170°C.
A 6-ciano- és 7-ciano-3-metfl-5-(3-piridll)-lH,3H-pirrolof 1,2-c]tiazol 50 : 50 arányú elegyét a következő módon állíthatjuk elő:
36,3 g N-nlkotinoil-2-metil-tlazolldln-4-karbonsavnak 115 ml 2-klór-akrflonitrll és 200 ml ecetsav-anhldrid elegyével készült szuszpenzióját 3 óra hosszat 90°C körül melegítjük. A kapott oldatot
2,7 kPa nyomáson és 70°C körül szárazra bepároljuk és a maradékot 200 ml desztillált vízben felvesszük. A kapott szuszpenziót 80 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk, miközben a reakcióelegyet körülbelül 20°C-on tartjuk. A kapott szuszpenzióhoz 250 ml metilén-kloridot adunk és 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 5 ízben összesen 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel és 5 ízben összesen 400 ml 2 n sósavval mossuk. A vizes fázist dekantálással elkülönítjük, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk és 5 ízben összesen 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 19,3 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomás alatt eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 8 frakciót félretesszük, a következő 8 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 17,6 g 6-ciano- és 7-ciano-3-metfl-5-(3-piridil)-lH,3H-pinOlo[l,2-c]tiazol 50 : 50 arányú elegyét kapjuk (NMR-spektrum alapján) sárga olaj alakjában.
Rf-értéke: 0,35 és 0,40 (kovasavgél vékonyrétegen ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével).
Az N-nlkotinoll-2-metil-tlazoUdln-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő:
44,1 g 2-metil-tiazolidin-4-karbonsavnak és 61,8 g trietfl-aminnak 500 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 20-47°C-on 25 perc alatt 53,4 g nlkotinofl-klorld-hidroklorldot adunk, A kapott szuszpenziót egy óra hosszat 65°C körül melegítjük, maid a kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 20dC-on keverjük. Az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50eC körül elpárologtatjuk és a maradékot 300 ml acetonban szuszpendáljuk. Két óra hosszat 20*C körül keveijük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 Ízben összesen 400 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa’ nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák
-152
194 224 jelenlétében szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 60 ml acetonnal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztlllák jelenlétében szárítjuk. 36,5 g N-nlkotinoil-2-metÍl-tiazolldin4-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 190°C-on olvad.
A 2-metil-tiazolidin4-karbonsavat Η. T. Nagasawa, D. J. W. Goon, R. T. Zera és D. L. Yuzon módszere szerint állíthatjuk elő [J. Med. Chem. 25, 489(1982)].
25. példa
51,1 g 2-amino-etán-tiol-hidroklorfdnak 250 ml etanollal készült szuszpenziójához 10°C körül 15 perc alatt 51,1 g trietil-amint adunk. A kapott szuszpenziót 15 percig körülbelül 10°C-on keveijük, majd szűrjük. A szüredékhez 20,5 g 5-(3-piridíl)-lH,3H-plrrolojl ,2-c]tiazol-7-karbonitrilt adunk és a kapott szuszpenziót 22 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot körülbelül 4°C-ra lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml, körülbelül 4°C-os etanollal és 4 ízben összesen 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 25 g terméket kapunk, amely 136°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik műveletben kapott 1,5 g azonos termékkel egyesítjük és 400 ml forró etanolban oldjuk, A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml etanollal, és 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 23 g terméket kapunk, amely 124°C-on olvad. Ezt a terméket 300 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml, körülbelül 4BC-os acetonitrfllel és 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20° C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 20,1 g 7-(4,5-dihidro-2 -tiazolil)-5 (3 -piridil)-1 H,3 H-pirrol o[ 1,2-c ] tiazolt kapunk narancssárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 124°C.
Az 5-(3-plridll)-l H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
26. példa
24,85 g 5-(3-piridIl)-lH,3H-pinolo[l,2-c]tiazol-7-karbodltloát-metil-észter, 15,6 g etflén-dlamln és
23,1 g higany-klorid szuszpenzióját 3 óra hosszat körülbelül 78°C-ra melegítjük. Ezután a szuszpenzióhoz 23,1 g higany-kloridot adunk és a melegítést további 17 óra hosszat folytatjuk. Ezután a szuszpenziót körülbelül 20°C-ra lehűtjük és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 85°C körül 850 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 1200 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és egy óra hosszat körülbelül 85eC-on keverjük. Végül a szuszpenziót körülbelül 20°C-ra lehűtjük, a kristályokat klszűtjük és 4 ízben összesen 1000 ml desztillált vízzel mossuk. A kapott kristályokat 1000 ml forró kloroformban szuszpendáljuk cs a szuszpenziói fonón szűrjük. Ezt a műveletet 2-szer megismételjük. A szüredékeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. így 18,4 g nyersterméket kapunk, amely 184°C-on olvad. Ezt a terméket 200 ml forró Izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 3 napig 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 30 ml izopropanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietiléterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10,1 g 7-(delta-2-iniidazolin-2-il)-5-(3-pirídil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-cjtlazolt kapunk bézsszínű kristályok alakjában, amely 188°C-on olvad.
Az 5 -(3 -piridil)-1H ,3 H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboditioát-metil-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
Kénhidrogéngázzal körülbelül 15°C-on telített 950 ml pirjdinhez 85,3 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-tiokarboximidát-S-metií-észter-hidrojodidot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 6000 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 6 ízben összesen 1500 ml desztillált vízzel mossuk, majd 4000 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szűredéket 16 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 750 ml acetonitrillel és 3 ízben összesen 750 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 44,7 g 5-(3-piridil)-l H,3H-pirro1o[ 1,2-c]tiazol-7-karboditloát-metil-észtert kapunk narancssárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 158°C.
Az 5 -(3 -piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxlmidát-S-mctil-észter-hidrojodidot a 8. példában leírt módon állítjuk elő.
7. példa
16,4 g foszforil-kloridot 10°C körül 10 perc alatt 55 ml dimetil-formamidhoz. adunk. A kapott oldatot keverés közben részletekben 25 perc alatt 4°C körül 14,4 g 5-(3-pirídfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolnak 130 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 óra hosszat keverjük. Kristályok válnak ki. A kapott szuszpenzióhoz 215 ml vizes nátrium-hidroxid-dldatot adunk, a kapott oldatot 2150 ml desztillált vízbe öntjük és 3 ízben összesen 1800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 2000 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g deritőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 13,4 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 120 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldatot 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml Izopropfl-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,4 g terméket kapunk, amely 104°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben előállított 3 g termékkel egyesítjük és 60 ml fonó etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és fonón szüljük. A szűredéket 2 óra
-162
194 224 hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 15 ml, körülbelül 4°C-os etanoüal és 3 ízben összesen 75 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 7,9 g 5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karboxaldehidet kapunk vflágos bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 104°C.
Az 5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tÍazolt a következő módon állítjuk elő:
36,9 g 5-(3-pirídfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tíazol-7-karbonsavnak és 1,8 g rézpomak a keverékét 30 percig körülbelül 250°C-on melegítjük. A reakcióelegyet körülbelül 20°C-ra hűtjük, majd 500 ml metilén-kloridban felvesszük. A kapott szuszpenziót 2 ízben öszszesen 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szüljük. A szerves fázist dekantáljuk és 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 25,3 g terméket kapunk. Ezt a terméket 4 cm átmérőjű oszlop-, bán lévő 250 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk, ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluálunk és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első frakciót félretesszük és a következő két frakciót egyesítjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 21,3 g 5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazolt kapunk narancsszínű kristályok alakjában, amely 74°C-on olvad.
Az 5-(3-pÍridfl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c ]tiazol-7 -karbonsavat a 3. példában leírt módon állítjuk elő.
28. példa
36,8 g 5-(3-piridii)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidnak 500 nil ecetsavval készült oldatához 14,4 g metán-szulfonsavat adunk. A kapott oldathoz 20°C körül 40 perc alatt részletekben 67 g 3-klór-perbenzoesavnak (85%-os) 1000 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot körülbelül 20°C-on 16 óra hosszat keveijük, majd a reakcióelegyet 2,5 óra alatt 1200 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk, miközben hőmérsékletét 20°C körül tartjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 4 ízben 4000 ml 80 : 20 tf. arányú kloroform-metanol-eleggyel, 4 ízben összesen 100 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 300 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 24,8 g terméket kapunk. A szüredékeket és a mosási anyalúgokat egyesítjük, a szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. így 17,o g terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml acetonnal mossuk, maja 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Az így kapott 33 g terméket a korábban elkülönített 24,8 g termékkel egyesítjük és 1000 ml 2 n forró vizes ecetsavban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g deritőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrtük, 2 ízben összesen 100 ml 2 n vizes ecetsawaí, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 150 ml etanollal és 3 Ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20eC körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 17 g 5-(3-piridfl>lH,3H-pinolo[l,2-c]tíazol-7-karboxamid-2,2-dioxidot kapunk halványsárga kristályok alakjában. Olvadáspontja 264°C.
Az 5 -(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karbosamldot az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő,
29. példa
6- [5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-fl]-karbonll-amlno -hexánsav-etil-észtemek 73 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 30 ml etanol elegyével készült oldatát 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük. Ezután az oldatot 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk és a kapott oldatot 40 ml 0,5 n sósavval 3 körüli pH-értékre állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 45 ml acetonnal, majd 2 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hldroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2 g nyersterméket kapunk, amely 152°C-on olvad. Ezt a terméket 40 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szüljük. A szüredéket 3 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat klszűijük, 2 ízben összesen 10 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 30 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 1,5 g
6- {[5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l ,2-c]tiazol-7-il]-karbonil-amino } - hexánsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 158°C.
A 6- ζ [5-(3-piridfl)-lH,3H-pirrolo[l,2<]tlazol-7-flj-karbonil-amino J -hexánsav-etil-észter a következő módon állítjuk elő.
7,8 g 7-kIórformil-5-(3-piridil)-lH3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidrokloridnak 130 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 22—32°C-on 10 perc alatt
4,1 g 6-amino-hexánsav-etil-észternek és 5,3 g trietfl-aminnak 45 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat körülbelül 2Ö°C-on keveijük, majd 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 4 ízben összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 9,3 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 3 cm átmérőjű oszlopban lévő 100 g kovasavgélen (0,063— 0,2 mm) kromatografáljuk, metilén-klorid és metanol elegyeivel eluálunk és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta metilén-kloriddal eluált első 3 frakciót, valamint a metilén-klorid és metanol 98 :2 tf, arányú elegyével eluált következő két frakciót félretesszük, a metilén-klorid és metanol 98 : 2 tf. arányú elegyével eluált következő 2 frakciót és a metilén-klorid és metanol 96 : 4 tf. arányú elegyével eluált következő frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60eC körül szárazra bepároljuk. 2,9 g 6- f [5-(3-plridü)-1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-fl]-karbonÖ-amJnc^ -hexánsav-etil-észtert kapunk barna olaj alakjában.
Rf-értéke: 0,55 (kovasavgél-vékonyrétegen metílén-klorid és metanol 90 : 10 tf. arányú elegyével kromatografálva).
A 6-amino-hexánsav-etfl-észtert C. S. Marvei, J. R. Elliott, F. E. Boetner és H. Yuska módszere szerint állíthatjuk elő [J. Amer. Chem. Soc., 68, 1681 (1946)].
-171
194 224
30. példa
5,2 g 3(3-piridfl)-5,6,7,8-tetrahidro-lndolizin-l-karbonjtrflnek és 7,7 g porított kállum-hldroxldnak 120 ml terc-butanollal készült szuszpenzióját 13 óra hosszat körülbelül 80°C-on melegítjük. Ezután a szuszperttíót 2,7 kPa nyomáson és 6CrC körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml desztillált vízben felvesszük és a kapott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük. A kivált kristályokat kiszűijük, 5 ízben összesen 250 ml desztillált vízzel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. így 4,1 g terméket kapunk, amely 180eCon olvad. Ezt a nyersterméket egy másik azonos műveletben előállított 1,1 g termékkel egyesítjük, majd 160 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott zavaros oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 2 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűijük, 3 ízben összesen 75 ml acetonitrillel és 3 ízben összesen 75 ml izopropfl-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4 g 3(3-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l -karboxamldot kapunk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 184°C.
A 3 (3-piri dil)-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-l -karbonltrilt a következő módon állíthatjuk elő:
14,7 g N-nlkotinoil-piperidin-2-karbonsavnak 50 ml 2-klór-akrflonltril és 65 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 4 óra hosszat 90°C körül melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, a kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 75 ml ecetsav-anhidriddel mossuk, majd
2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxidpasztillák jelenlétében szárítjuk. Az így kapott 10 g terméket 100 ml desztillált vízben oldjuk. Az oldathoz 10°C körül 50 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adva szuszpenzió képződik, amelyet egy óra hosszat körülbelül 20°C-on keverünk, majd 3 ízben összesen 450 ml etil-acetáttal extrahálunk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 derítőszenet, szüljük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60eC körül szárazra bepároljuk. 8,8 g terméket kapunk, amelyet 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04—0,063 mm) kromatografálunk, etil-acetáttal 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 14 frakciót félretesszük, a következő 6 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 5,2 g 3(3-pirfdil)-5,6,7,8-tetrahjdro-indollzln-l -karbonltrflt kapunk gesztenyeszínű kristályok alakjában. Olvadáspontja 112°C.
Az N-nlkotinofl-piperidin-2-karbonsavat a következő módon állítjuk elő:
34,1 g N-nlkotinoil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtemek 130 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 325 ml etanol elegyével készült oldatát 16 óra hosszat 20eC körül keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk. A kapott zavaros oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és szűrjük. A 20°C-on tartott szűredéket 80 ml 4 n sósavval 3 körüli pH-értékre állítjuk. A k%pott szuszpenziót egy óra hosszat körülbelül 20 C-on keveijük és a kristályokat kiszűijük, 4 ízben összesen 200 ml desztillált vizzel, 3 ízben 150 ml acetonnal és 1 ízben 50 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 14,8 g N-nikotinoil'piperidin2-karbonsavat kapunk fehér kristályok dákjában. Olvadáspontja 194’C.
Az. N-nikotlnofl-piperidln-2-karbonsav-etfl-észtert a következő módon állíthatjuk elő:
72,9 gplperidln2-karbonsav-etil-észtemek 1120 ml kloroformmal készült oldatához 20-31°C-on 182 g trietil-amint, majd 35 perc alatt 26-50°C-on 160,2 g nikotinoil-klorfd-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keveijük, majd 5 ízben összesen 1500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szüljük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk. 174 g nyersterméket kapunk, amelyet 8 cm átmérőjű oszlopban lévő 1740 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografálunk, ciklohexán és etil-acetát elegy eivel eluálunk és 1000 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 80 : 20 tf. arányú elegyével eluált első 5 frakciót, a ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 tf. arányú elegyével eluált következő 5 frakciót, a ciklohexán és etil-acetát 60 : 40 tf. arányú elegyével eluált következő 7 frakciót és a ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált következő frakciót félretesszük. A ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 tf. arányú elegyével eluált következő 8 frakciót és a tiszta etil-acetáttal eluált következő 7 frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szárazra bepároljuk, 99,3 g N-nikotjnoil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk narancsszínű olaj alakjában.
Rf-értéke: 0,46 (kovasavgél-vékonyrétegen etfl-acetáttal kromatografálva).
A példákban megadott nyomásértékek mindig csökkentett nyomást jelentenek, hacsak a túlnyomásra nem utalunk.
A találmány keretébe tartozik az (I) általános képletű új vegyületeket szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható savval vagy bázissal alkotott addiclós só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a hatóanyagokat gyógyszerészetileg elfogadható közömbös vagy fiziológiásán hatásos anyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények perorálisan, parentálisan, rektálisan vagy helyileg alkalmazhatók.
Perorálls beadásra alkalmas szilárd készítmények tabletták, drazsék, porok (zselatin-kapszulában vagy ostyában) vagy granulátumok lehetnek. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több közömbös higítóanyaggal, így amidonnal, cellulózzal, szacharózzal, tejcukorral vagy szflicium-dioxiddal keveijük össze. A készítmények a hjgítóanyagokon kivid más anyagokat, így egy vagy több csusztatóanyagot, például magnédum-sztearátot vagy talkumot, színezéket, bevonóanyagot (drazsék) vagy lakkot tartalmazhatnak.
A perorálls beadásra alkalmas folyékony készítmények oldatok, szuszpenziók,, emulziók, szirupok, és eÚxirek lehetnek, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható, közömbös hatóanyagot, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajat vagy paraffint tartalmazhatnak. Ezek a Készítmények más adalékokat, így nedvesítőszereket, izesitőanyagokat, édesltőanyagokat, sűrítőanyagokat vagy stabilizáló anyagokat is tartalmazhatnak.
-182
194 224
A parenterális beadásra alkalmas steril készítmények előnyösen vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként vizet, propilén-glikolt, polietflén-glikolt, növényi olajat, elsősorban olívaolajat, Injekciós célra alkalmas szerves észtert, például etil-oíeátot vagy más megfelelő szerves oldószert tartalmazhatnak. Ezek a készítmények adalékokat, elsősorban nedvesítő anyagokat, izotonizáló szereket, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizáló szereket is tartalmazhatnak. A sterilizálást több módon végezhetjük, például aszeptikus szűréssel, a készítményhez sterillzálószer adagolásával, besugárzással vagy hevítéssel. A készítmények olyan szilárd alakban is lehetnek, amelyek a felhasználás előtt steril közegben közvetlenül oldhatók.
A rektális alkalmazásra használatos készítmények kúpok vagy rektális kapszulák lehetnek, amelyek a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, így kakaóvajat, félszintetikus gjicerideket vagy polietflén-glikolt tartalmaznak.
A helyi kezelésre alkalmas készítmények krémek, lemosó oldatok, kenőcsök, szem- és fülcseppek, orrcseppek vagy aeroszolok lehetnek.
Az emberi gyógyászatban a találmány szerinti vegyületeket elsősorban trombózisos bántalmak megelőzésére és kezelésére használhatjuk. Az adag a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függ.
Az adag rendszerint 100-1000 mg perorálisan, felnőtt részére, naponta egy vagy több részadagban beadva, vagy 10 -100 mg parenterálisan, felnőtt részére, egy vagy több injekcióban.
Általánosan az orvos határozza meg azt az adagolási módot, amely az életkornak, a testsúlynak és az összes egyéb tényezőnek megfelel.
A következő példák néhány gyógyszerkészítmény összetételét mutatják be.
A) példa
200 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő szokásos módon a következő alkotórészekből:
5-(3-piridil)-! H,3H-pirrolo[ 1,2-c]-
tíazol-7 -karboxamid 200 mg
amidőn 60 mg
tejcukor 50 mg
magnézium-sztearát 2 mg
B) példa mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot állítunk elő a következő alkotórészekből:
6-(3-piridfl)-l ,2-dihidro4H-pirrolo[l ,2-cl-10-tiazin-8-karboxamid 20 mg
0,1 n metán-szulfonsav 0,77 ml
Injekciós oldószerrel kiegészítve 2 00 ml-re.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű heterociklusos vegyületek — a képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 de m + n értéke 1 vagy 2,
A jelentése kénatom vagy metilén- vagy szulfonflcsoport,
R> jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilcsoport.
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése amínocsoport, és
P értéke 0, illetve ha n értéke 0, m értéke 1, A kénatom, R3· hidrogénatom, X és Y fenti jelentése mellett p 1 Is lehet; továbbá ha p és n Is 0, értéke 1, A kénatom, R3 hidrogénatom, X és Y még az alábbi jelentésű is lehet:
Y jelentése kénatom vagy hldroxi-imino-csoport, mimellett
Y jelentése aminocsoport, vagy
X jelentése imlnocsoport,
Y jelentése amino- vagy plperidinocsoport, vagy
X jelentése oxigénatom és
Y jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxflcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely karboxi-, dialkil-amino-, hldroxi-alkil-amino-, morfoiino-, imidazolil-csoporttal, vagy a 4-helyzetben aikilcsoporttal szubsztituált 1-piperazjnil-csoporttal szubsztituált, vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfoiino- vagy piperazino-csoportot alkotnak, amely utóbbi a nitrogénatomon adott esetben alkil-, hidroxi-alkil- vagy benzilcsoporttal, 1 -pirrolldinfl-karbonil-alkil-csoporttal szubsztituált, vagy
X jelentése dialkil-hidrazono-csoport,
Y jelentése aminocsoport, vagy
X és Y a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak Á2-tiazolin-2-il- vagy Á2-lmJdazolin-2-ilcsoportot alkotnak, vagy
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése hidrogénatom, az előző meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és más meghatározás hiányában 14 szénatomosak-, valamint ha X jelentése oxigénatom és Y jelentése olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rj hidrogénatom és R2 hidroxilcsoport, tautomer formáik, továbbá savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy
a) olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X jelentése oxigénatom és Y jelentése -NH2 vagy -NRjR2-képletű csoport, ahol Rj és R2 a tárgyi körben megadott, ammóniát vagy egy 011) általános képletű amint - Rj és R2 a fent meghatározott - egy (IV) általános képletű savból képzett halogeniddel — p, m, n, A és R3 a fent meghatározott reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X jelentése oxigénatom és
Y aminocsoport, egy (V) általános képletű nitrilt p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott — hidrolizálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X oxigénatom és Y aminocsoport, 2-klór-akril-arnJdot egy (VII) általános képletű savval - p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott - kondenzálunk, vagy
d) olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározottak, X jelentése Imlnocsoport és
Y amino- vagy piperidincsoport, ammóniát vagy pi19
-192
194 224 peridint egy (XIII) általános képletű Imlno-tioéterrel - R jelentése alkilcsoport, p értéke 0 és a többi jelkép a fent meghatározott - reagáltatunk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben njeghatározottak, X jelentése kénatom és Y jelentése aminocsoport, egy (V) általános képletű nitrilt — p értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott - kénhidrogénnel tioamiddá alakítunk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X jelentése hidroxi-imino-csoport, Y aminocsoport, a kapott tioamidot hidroxil-aminnal - reagáltatjuk, vagy
0 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a fent megadott, X dialkil-hidrazono-csoport és Y aminocsoport, egy (XVI) általános képletű dialkil-hidrazint - R' és R” azonos vagy eltérő alkilcsoport egy (XIII) általános képletű imino-tioéterrel — R jelentése alkilcsoport, p értéke 0, és a többi jelkép az előzőkben meghatározott — reagáltatunk, vagy g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, p értéke 0, X jelentése oxigénatom és.Y jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R, hidrogénatom és R2 hidroxi-alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport és a hidroxl-alkfl-amino-csoport alkilrésze és az alkilcsoport szénatomszáma azonos, egy (XVII) általános képletű amino-alkoholt — O jelentése alkiléncsoport — egy (V) általános képletű nitrillel — p értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott — reagáltatunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X és Y a szénatommal együtt Á2-tiazolin-2-il- vagy Á2-imidazolin-2-il-csoportot alkotnak, egy (XVIII) általános képletű vegyületet — T jelentése kénatom vagy iminocsoport, egy (V) általános képletű nitrillel - p értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott — reagáltatunk, ''gy
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X és Y a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, A2-imidazolin-2-il-csoportot alkotnak és p értéke 0, etilén-diamint egy (XIX) általános képletű ditio-észterrel — R jelentése alkilcsoport, és a többi jelkép az előzőekben meghatározott - reagáltatunk, vagy
j) olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X oxigénatom és Y hidrogénatom, egy (XX) általános képletű vegyületet a jelképek az előzőkben meghatározottak, — foszforfl-klorid és dlmetfl-formamld elegyével formilezünk, vagy
k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X oxigénatom és Y jelentése 01) általános képletű csoport, amelyben Rí hidrogénatom és R2 karboxlcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy (XXIV) általános képletű vegyületet - m, n, A, R3 az előzőkben meghatározott, p értéke 0, X oxigénatom, Alc jelentése alkilcsoport és W jelentése alkiléncsoport - elszappanosítunk;
kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése szulfonllcsoport, X oxigénatom és Y aminocsoport és a többi jelkép a tárgyi körben meghatározott, egy kapott (ΧΧΪ) általános képletű vegyületet - R3, X, Y, m és n az előzőkben meghatározott - előnyösen valamilyen persawal oxidálunk;
majd a bármelyik eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben egy bármely eljárással kapott terméket savaddíciós sójává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984.01.12.)
2. Eljárás az 0) általános képletű heterociklusos vegyületek - a képletben m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1 de m + n értéke 1 vagy 2,
A jelentése kénatom vagy metiléncsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
X jelentése aminocsoport, és p értéke 0, illetve ha n értéke 0, m értéke 1, A kénatom, R3 hidrogénatom, X és Y fenti jelentése mellett ρ 1 Is lehet, továbbá ha p és n is 0, m értéke 1, A kénatom, R3 hidrogénatom, X és Y még az alábbi jelentésű is lehet:
X jelentése kénatom vagy hidroxi-imino-csoport, mimellett
Y jelentése aminocsoport, vagy
X jelentésé iminocsoport,
Y jelentése amino- vagy piperidincsoport, vagy
X jelentése oxigénatom és
Y jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben Rí jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxi-, dialkil-amino-, morfolinocsoporttal, a 4-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 1-piperazjnil-csoporttal szubsztituált, vagy Rí és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, morfolino- vagy piperazincsoportot alkotnak, amely utóbbi a nitrogénatomon adott esetben alkil- vagy hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált, vagy
X jelentése dialkil-hidrazono-csoport és
Y jelentése aminocsoport az előző meghatározásokban az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és más meghatározás hiányában 14 szénatomosak —, valamint, ha X jelentése oxigénatom és Y jelentése olyan (II) általános képletű csoport, amelyben Rí hidrogénatom és R2 hidroxilcsoport, tautomer formáik, továbbá savaddidós sóik előállítására, a zzal jellemezve, hogy
a) olyan 0) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X oxigénatom és
Y -NH2 vagy -NRjRj képletű csoport, ammóniát vagy egy (III) általános képletű amint — Rj és Rj a fent meghatározott — egy 0V) általános képletű savból képzett halogeniddel p, m, n, A és R3 a fent meghatározott - reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X jelentése oxigénatom és
Y aminocsoport, egy (V) általános képletű nitrilt — p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott hidrolizálunk, vagy
-201
194 224
c) olyan 0) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R» a tárgyi körben meghatározott, X oxigénatom és Y aminocsoport, 2-idór-akrfl-amJdot egy (VII) általános képletü savval - p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott»- kondenzálunk, vagy
d) olyan 0) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgy] körben meghatározottak, X jelentése Iminocsoport és Y amino- vagy piperidinocsoport, ammóniát vagy piperidint - egy (XIII) általános képletü imino-tíoéterrel - R jelentése alkilcsoport, p értéke 0 és a többi jelkép a fent meghatározott - reagáltatunk, vagy
e) olyan 0) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározottak, X jelentése kénatom és Y jelentése aminocsoport, egy (V) általános képletü nitrilt - ρ értéke 0 és a többi jelkép az előzőkben meghatározott - kénhidrogénnel tioamiddá alakítunk; majd kívánt esetben olyan 0) általános képletü vegj ületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a tárgyi körben meghatározott, X jelentése hidroxi-imlno-csoport, Y aminocsoport, a kapott tioamidot hidroxil-aminnal - reagáltatjuk; vagy
I) olyan 0) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében p, m, n, A és R3 a fent megadott, X dialkil-hidrazono-csoport és Y aminocsoport, egy (XVI) általános képletü dialkil-hidrazlnt - R és R azonos vagy eltérő alkilcsoport egy (ΧΠΙ) általános képletü imino-tjoéterrel - R g jelentése alkilcsoport, p értéke 0, és a többi jelkép az előzőkben meghatározott - reagáltatunk, majd a bármelyik eljárással kapott 0) általános képletü vegyületet elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben egy bármely eljárással topott terméket savaddíciós. sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.01.13.)
10
3· Eljárás hatóanyagként 0) általános képletü vegyületet, megfelelő tautomeijét vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben A, X, Y, R3, m, n és p az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve,
15 hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, (Elsőbbsége: 1984,01.12.)
4. Eljárás hatóanyagként 0) általános képletü on vegyületet, megfelelő tautomeijét vagy gyógyászatjlag elfogadható savaddíciós sóját, — a képletben A, X, Y, R3, m, n és p a 2. igénypont tárgyi körében meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a 2. Igénypont szerinti bármely eljárással elő25 állított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1983.01.13.)
HU8481A 1983-01-13 1984-01-12 Process for producing new condensed pyrrol-compounds and pharmaceutical compositions containing them HU194224B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34190A HUT34190A (en) 1985-02-28
HU194224B true HU194224B (en) 1988-01-28

Family

ID=9284899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8481A HU194224B (en) 1983-01-13 1984-01-12 Process for producing new condensed pyrrol-compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (hu)
EP (1) EP0118321B1 (hu)
JP (1) JPS59134797A (hu)
KR (1) KR910001284B1 (hu)
AT (1) ATE24321T1 (hu)
AU (1) AU562832B2 (hu)
BG (4) BG40146A3 (hu)
CA (1) CA1222514A (hu)
CS (1) CS259516B2 (hu)
DD (1) DD216022A5 (hu)
DE (1) DE3461713D1 (hu)
DK (1) DK13884A (hu)
ES (3) ES8502122A1 (hu)
FI (1) FI76578C (hu)
FR (1) FR2539417A1 (hu)
GR (1) GR81680B (hu)
HU (1) HU194224B (hu)
IE (1) IE56838B1 (hu)
IL (1) IL70663A (hu)
MA (1) MA20002A1 (hu)
NO (1) NO167032C (hu)
NZ (1) NZ206809A (hu)
PL (4) PL144341B1 (hu)
PT (1) PT77951B (hu)
SU (6) SU1251805A3 (hu)
ZA (1) ZA84234B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
DK1232158T3 (da) 1999-11-23 2004-06-14 Merckle Gmbh Anti-inflammatoriske oxo- og hydroxyderivater af pyrroliziner og anvendelse deraf på det farmaceutiske område
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (hu) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
FR2539417B1 (hu) 1985-03-15
AU562832B2 (en) 1987-06-18
PT77951B (fr) 1986-06-26
BG40148A3 (en) 1986-10-15
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
NO167032C (no) 1991-09-25
BG40147A3 (en) 1986-10-15
PL144351B1 (en) 1988-05-31
US4584297A (en) 1986-04-22
PT77951A (fr) 1984-02-01
BG40146A3 (en) 1986-10-15
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
BG40968A3 (en) 1987-03-14
US4546100A (en) 1985-10-08
PL245702A1 (en) 1985-05-21
NO167032B (no) 1991-06-17
NO840107L (no) 1984-07-16
IE840063L (en) 1984-07-13
PL142322B1 (en) 1987-10-31
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
NZ206809A (en) 1986-05-09
PL251478A1 (en) 1985-07-02
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
CS259516B2 (en) 1988-10-14
PL251479A1 (en) 1985-07-02
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
ES528874A0 (es) 1984-12-16
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
HUT34190A (en) 1985-02-28
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
IE56838B1 (en) 1992-01-01
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
DK13884D0 (da) 1984-01-12
JPH0576479B2 (hu) 1993-10-22
AU2320184A (en) 1984-07-19
PL144350B1 (en) 1988-05-31
CA1222514A (fr) 1987-06-02
DK13884A (da) 1984-07-14
ES531063A0 (es) 1984-12-01
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
ZA84234B (en) 1984-08-29
IL70663A (en) 1987-08-31
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
GR81680B (hu) 1984-12-12
IL70663A0 (en) 1984-04-30
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
FI76578C (fi) 1988-11-10
FI76578B (fi) 1988-07-29
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
DD216022A5 (de) 1984-11-28
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
ES531062A0 (es) 1985-04-16
FI840107A (fi) 1984-07-14
KR840007418A (ko) 1984-12-07
PL144341B1 (en) 1988-05-31
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
CS19884A2 (en) 1988-03-15
PL245704A1 (en) 1985-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
EP0249043B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
HU196986B (en) Process for producing new naphtiridine- and quinoline-carboxylic acids of antibacterial activity and pharmaceutical compositions containing them
EP0390215B1 (en) Quinolone derivatives and salts thereof, preparation process es thereof, and antibacterial agents containing the same
CA2590294A1 (en) Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
HUT72309A (en) Piperazine and piperidine derivatives, having antipsychotic activity pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
HU194224B (en) Process for producing new condensed pyrrol-compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA2188918A1 (en) Novel quinolone 5-(n-heterosubstituted amino) antimicrobials
IE63313B1 (en) New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole-7-carboxamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU206341B (en) Process for producing 3-piperazinyl-benzazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP2002525373A (ja) ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド
US4529728A (en) 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
EP0165545A2 (en) Imidazoisoquinoline compounds and processes for preparation thereof
JPH11130761A (ja) ベンゾチアゾール誘導体
AU708843B2 (en) Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles as antipsychotic agents
JPH07501047A (ja) ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物
FI93109C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi
KR100399541B1 (ko) 3-알콕시카르보닐-티아디아지논유도체
HU193276B (en) Process for production of derivatives of arthocondensated pirrole
CA1207767A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
CZ20022016A3 (cs) Sacharinové deriváty jako orální aktivní inibitory elastasy
JPH02115181A (ja) ピリドンカルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628