PL144351B1 - Method of obtaining new heterocyclic compounds - Google Patents

Method of obtaining new heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
PL144351B1
PL144351B1 PL1984251479A PL25147984A PL144351B1 PL 144351 B1 PL144351 B1 PL 144351B1 PL 1984251479 A PL1984251479 A PL 1984251479A PL 25147984 A PL25147984 A PL 25147984A PL 144351 B1 PL144351 B1 PL 144351B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
equal
temperature
acid
formula
general formula
Prior art date
Application number
PL1984251479A
Other languages
English (en)
Other versions
PL251479A1 (en
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of PL251479A1 publication Critical patent/PL251479A1/xx
Publication of PL144351B1 publication Critical patent/PL144351B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym m Jest równe 1 lub 2fa n jest równe 0-19 przy czym suma m+n Jest równa 1-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R, oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy badz fenylowy zas,p Jest równe 0 lub 1, przy czym w definicjach podanych powyzej i w tych, które podane beda w dalszej czesci opisu, rodniki alkilowe i czesci alkilowe maja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja 1-4 atomów wegla. Wynalazek dotyczy równiez wy¬ twarzania soli zwiazków o wzorze 1 • Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym m, n, p, A i R* maja znaczenie podane powyzej,otrzymuje sie przez kondensacje 2-chloroakryloamidu o wzorze 2' z kwasem o wzorze ogólnym 3.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w bezwodniku octowym, przez ogrzewanie w temperaturze 80-130°C.Rrodukty o wzorze ogólnym 3 moga byc otrzymane przez kondensacje produktu o wzorze ogólnym 4, w którym p Jest równe 0 lub 1, a Z oznacza ugrupowanie aktywatora kwasu takie jak atom chlorowca, z produktem o wzorze ogólnym 5, w którym Rq oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy, a nastepnie hydrolize w przypadku gdy Rc oznacza rodnik alkilowy.Kondensacje produktu o wzorze ogólnym 4 z produktem o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie zazwyczaj w obojetnym rozpuszczalniku organicznym takim Jak chloroform, w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak trietyloamina, w temperaturze 0-65°C* Ody JL oznacza rodnik alkilowy, hydrolize prowadzi sie dowolnym znanym sposobem przeksztalcania estru w kwas bez naruszania reszty czasteczki, zwlaszcza przez reakcje w srodowisku alkalicznym w wodzie lub w rozpuszczalniku wodno-alkoholowym takim jak mieszani¬ na woda-etanol, w temperaturze 20-80°C.2 144 351 Erodukty o wzorze ogólnym 5 moga byc otrzymane przez stosowanie lub adaptacje metod opisanych przez H. T. rfegasawe, J. A. Erberlinga, P. S. Frasera i N. S. Nizuno, J.Med. Chem. ' 14, 501 /I$71/ lub B. Belleau, J. Mech. Chem. 2, 553 /196o/ lub J.C. Wristona i CC. Mc Kenzie'go# J.Biol. Chem., 225, 607 /1957/ lub S. Vfolfa, G. Militello i wspólprac., Tfet.Letters, 3913 /1979/ lub H. Oershona i A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 /1961/ lub R. Riem- schneidera i O. A. Hoyera, Z. Naturforsch, 178, 765 /1962/ lub H. tóhrle 'a i C. Karla, Arch. Riarrn. 301, 728 /1968/ lub R. K. Hilla, T.H. Chana i J.A. Joule'a, Tetrahedron 21, 147 /1965/.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 maja byc oczyszczane znanymi metodami, na przyklad przez krystalizacje, chromatografie lub kolejne ekstrakcje w srodowisku kwasnym i zasadowym.Nawe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami dzialaniem kwasu w rozpuszczalniku organicznym takim jak alkohol, keton, eter lub rozpusz¬ czalnik chlorowany. Utworzona sól wytraca sie, ewentualnie po zatezeniu roztworu, po czym oddziela ja sie przez filtracje lub dekantacje.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole wykazuja interesujace wlasnosci far¬ makologiczne, dzieki którym moga byc uzyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepo¬ wych. Erodukty te sa aktywne w stezeniach ponizej 50 mg/l w tescie pomiaru aktywnosci inhi- bitujacej in vitro w odniesieniu do aglomeracji plytkowej wywolanej kalagenem, wedlug tech¬ niki G.V.R. Borne i wspólprac, J. Riysiol., 168, 178 /l963/# Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole charakteryzuja sie ponadto mala toksycznoscia. Zazwyczaj ich LDbQ dla myszy wynosi 300-900 mg/kg droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym m Jest równe 1 albo 2, n jest równe 0 lub 1, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy R, oznacza atom wodoru.Do najbardziej interesujacych zwiazków naleza: - 5-/pirydylo-3/-1H,3H-pirolo^1,2-c7triazolokarboksyamid-7 - 6-/pirydylo-3/-1,2-dihydro-1H-pirolo/l ,2-c/tiazyno-1,3-karboksyamid-8 - 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-1 H-pirolizynokarboksyamid-7 - 3-/pirydylo-3/-5,6,7,8-tetrahydroindolizynokarboksyamid-1.Dane fizykochemiczne dla tych zwiazków podano ponizej w przykladach.W lecznictwie mozna stosowac produkty o wzorze ogólnym 1 w ich wlasnej postaci lub w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych, tzn. nietoksycznych w skutecznych dawkach.Jako przyklady soli farmaceutycznie dopuszczalnych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi, takie Jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub z kwasami organicznymi, takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzoesany, fumarany, maleiniany, metano sulfoniany, izotioniany, teofilino-octany, salicylany, fenoloftaliniany, metyleno- bis- (h -hydroksynaftoesany lub z produktami podstawienia tych zwiazków.Frodukty o wzorze ogólnym 1 moga wchodzic w sklad leków w postaci wolnej lub w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem lub z zasada farmaceutycznie dopuszczalna, w stanie czystym lub w formie kompozycji, w której sa polaczone z dowolnym produktem dajacym sie pogodzic z farmaceutycznego punktu widzenia, który moze byc obojetny lub fizjologicznie aktywny.Leki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane droga doustna, pozajelitowa, doodbytnicza lub miejscowo.Jako kompozycje stale do podawania doustnego mozna stosowac tabletki, pigulki, proszki (zwlaszcza w kapsulkach zelatynowych lub w torebkach) badz granulaty. W kompozycjach takich produkt aktywny wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazany Jest z Jednym lub kilkoma obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Kompozycje te moga równiez zawierac substancje inne niz rozcienczalniki, na przyklad jeden lub kilka srodków smarujacych takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, zaprawe (drazetki) lub lakier.144 351 3 Jako kompozycje ciekle do podawania doustnego mozna stosowac roztwory, zawiesiny, emulsje, syrop i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne zawierajace obojetne rozcienczalni¬ ki takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roslinne lub olej parafinowy. Kompozycje te moga zawierac substancje inne niz rozcienczalniki, na przyklad srodki zwilzajace, dosladza¬ jace, natluszczajace, zapachowe lub stabilizujace.Kompozycje sterylne do podawania pozajelitowego moga korzystnie stanowic roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje* Jako rozpuszczalnik lub nosnik mozna stosowac wode, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne, zwlaszcza oliwe z oliwek, estry organiczne do iniekcji, na przyklad oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczal¬ niki organiczne. Kompozycje takie moga równiez zawierac srodki pomocnicze, zwlaszcza srod¬ ki zwilzajace, izotonizujace, emulgujace, dyspergujace i stabilizujace. Sterylizacje mozna prowadzic róznymi sposobami, na przyklad przez aseptyczna filtracje, przez wprowadzenie do kompozycji srodków sterylizujacych, przez naswietlanie lub przez ogrzewanie. Kompozycje te moga byc równiez sporzadzone w postaci stalych sterylnych kompozycji, które moga byc roz¬ puszczone w momencie uzycia w sterylnym srodowisku iniekcji.Jako kompozycje do podawania doodbytniczego mozna stosowac czopki lub kapsulki do¬ odbytniczo, zawierajace ponadto wypelniacze takie Jak maslo kakaowe, glicerydy pólsynte- tyczne lub glikole polietylenowe.Jako kompozycje do podawania miejscowego mozna stosowac kremy, masci, plyny do przemywania, plyny do plukania oczu, plyny do plukania ust, krople do nosa lub aerozole.W leczeniu ludzi, produkty wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzy¬ teczne w leczeniu profilaktycznym i terapeutycznym chorób zakrzepowych. Dawki zaleza od oczekiwanego efektu i od okresu leczenia; zazwyczaj wynosza one dla doroslych droga doustna od 100 do 1000 mg dziennie w Jednej lub w kilku porcjach, a droga pozajelitowa od 10 do 100 mg w jednej lub kilku iniekcjach. te ogól lekarz okresli dawkowanie jakie oceni za najbardziej odpowiednie w zalez¬ nosci od wieku, ciezaru ciala i wszystkich pozostalych czynników wlasciwych obiektowi leczenia.Rmizsze przyklady, podane jako nieograniczajace, ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Zawiesine 21,5 g kwasu N-nikotynoilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H- tiazyno-1,3-karboksylowego-4 i 32 g 2-chloroakryloamidu w 250 ml bezwodnika octowego ogrzewano w temperaturze okolo 75°C w ciagu 15 minutka nastepnie w temperaturze okolo 95°C w ciagu 1 godziny. Otrzymana zawiesine oziebiano nastepnie w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 15 ml bezwodnika octowego, nastepnie 3 razy lacznie 45 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfa) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 16,1 g produktu, który rozpuszczono w 750 ml wody destylowanej o temperaturze 45°C. Uzyskany roztwór doprowadzano do pH okolo 8 przez dodanie kwasnego weglanu sodu.Zawiesine oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 70 minut, wytracone krysztaly odsaczo¬ no, przemyto 3 razy lacznie 240 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 10 ml etanolu i 3 razy lacznie 30 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w tempe¬ raturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 12,9 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 220°C. Rrodukt ten, po polaczeniu z 1 f3 g produktu pochodza¬ cego z wczesniejszej operacji, rozpuszczono w 800 ml wrzacego etanolu. Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 60 ml eta¬ nolu oziebionego do temperatury okolo 4°C, nastepnie 3 razy lacznie 60 ml eteru dietylowe- go i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 2cPc w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, otrzymano 12,6 g 6-/pirydylo-3/-1 ,2-dihydro-4H-pirolo /l,2-c/tiazyno-1,3-karboksyamidu-8 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnie¬ nia 220°C.\ U 144 351 2-Chloroakryloamid otrzymano wedlug S. S. Ivanowa i M.M. Katona, J.Oen. Chem.U.S.R«R. 28, 139 (1958); Chem. Abstr. 52, 12 757 d, (1958).Kwas N-nikotynoilo-3f4t5,6-tetrahydro-2H-tiazyno-1f3-karboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy: Roztwór 37f8 g ^nikotynoilo-3,4f5f6-tetrahydro-2H-tiazyno-1 f3-karboksylanu-4 etylu w mieszaninie 80 ml wodnego 5n roztworu wodorotlenku sodu i 80 ml etanolu mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2f7 kFa) w temperaturze okolo 50°C. Ibzostalosc rozpuszczono w 100 ml wody destylowanej i oczyszczono przez przepuszczenie otrzymanego roztworu przez 630 g zywicy Dowex 50 WX-2 (0,297-0,149 mm) umieszczonej w kolumnie o srednicy 4,5 cm.Eluowano4000 ml wody destylowanej, nastepnie 1000 ml mieszaniny wody i metanolu (50-50 objetosciowy), 2000 ml metanolu oraz 2000 ml wody destylowanej. Wszystkie otrzymane stad frakcje usunieto. Szesc dalszych frakcji po 1000 ml kazda, pochodzacych z eluowania wod¬ nym roztworem pirydyny o stezeniu 2% (obj./obj.) polaczono oraz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 50°C. Ibzostalosc rozpuszczono w 150 ml etanolu i odparowano rozpuszczajjiik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w tempera¬ turze okolo 50Pc. Operacje te powtórzono jeszcze raz. Ostatecznie otrzymano pozostalosc, która rozpuszczono w 350 ml wrzacej mieszaniny etanolu i wody (60-40 objetosciowo )• Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. R?zesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto 3 razy lacznie 60 ml mieszaniny etanolu i wody (60-40 objetosciowo), nastepnie 3 razy lacznie 60 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 24,2 g kwasu l^niko- tynoilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiazyno-1,3-terboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy bia¬ lej o temperaturze topnienia 214°C.N-nikotynoilo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiazyno-1,3-karboksylan-4 etylu otrzymano w sposób nastepujacy: Do zawiesiny 37,2 g chlorowodorku 3,4f5f6-tetrahydro-2H-tiazyno-1,3-karboksylanu-4 etylu w 350 ml chloroformu dodano w ciagu 15 minut,w temperaturze okolo 20°C, mieszanine 75 g trietyloaminy i 100 ml chloroformu. Do tak otrzymanego roztworu dodano w ciagu 10 minut, w temperaturze okolo 20°C, 50,4 g chlorowodorku nikotynoilu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa¬ no w temperaturze okolo 65°C w ciagu 1 godziny 45 minut, po czym mieszano Ja w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przemyto 3 razy lacznie 600 ml wody destylowanej, nastepnie 3 razy lacznie 600 ml wodnego nasyconego roztworu kwasnego weglanu potasu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 50 C. Otrzymano *52 g produktu, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 5,2 cm, za¬ wierajacej 520 g krzemionki (0,063-0,2 mm), zbierajac frakcje po 500 ml. Odrzucono pierwsza frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu (50-50 objetosciowo), zstepne 3 frakcje pochodzace z eluowania mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (5O50 objetosciowo), 2 dalsze frakcje pochodzace z eluowania mieszanina octanu etylu z cyklohek¬ sanem (70-30 objetosciowo) oraz kolejna frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (80-20 objetosciowo) polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kfó) w temperaturze okolo 50°C. Otrzymano 37,8 g N-nikotynoilo-3,4,5,6-tetra- hydro-2H-tiazyno-1,3-karboksylanu-4 etylu w postaci zóltego oleju /Rf=0,33; chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu. Rozpuszczalnik: octan etylu-cykloheksan (80-20 objetosciowo)/.Chlorowodorek 3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiazyno-1 ,3-karboksylanu-4 etylu otrzymano w sposób nastepujacy.Zawiesine 47,7 g kwasu 3,4,5,6-tetrahydro-2H-tiazyno-1 ,3-karboksylowego-4 w 650 ml etanolu nasycano w ciagu 4 godzin, w temperaturze okolo 20°Cf strumieniem suchego chloro¬ wodoru. Zawiesine mieszano w ciagu 3 dni w temperaturze okolo 20Pc, po czym ogrzewano przy144 351 5 mieszaniu w temperaturze okolo 90° C w ciagu 3 godzin 20 minut, R oziebieniu otrzymanego roztworu do temperatury okolo 4°C odsaczono wytracone krysztaly, przemyto Je 3 razy lacznie 30 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C, nastepnie 3 razy lacznie 120 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2f7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 37*2 g chlorowodorku 3t4,5f6-tetra- hydro-2H-tiazyno-1,3-karboksylanu-4 etylu w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 185°C.Ktfas 3,4,5f6-tetrahydro-2H-tiazyno-1,3-karboksylowy-4 otrzymano wedlug J.C. Ylristo- na Jr. i CG, ffeckenzi 'egof J. Biol. Chem., 225f 607 (1957).Przyklad II. Rstepujac tak Jak w przykladzie I, ale wychodzac z kwasu N-nikotynoilo-tiazolidynokarboksylowego-4 otrzymano 5-/pirydylo-3/-1 H,3H-pirolo^1 ,2-c7ti&- zolokarboksyamid-7 o temperaturze topnienia 215°C. fó*as N-nikotynoilo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 400 g kwasu tiazolidynokarboksylowego- i 613 g trietyloaminy w 4500, ml chloroformu dodano w ciagu 1 godziny, w temperaturze 30-52°Cf 534 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze okolo 64°C w ciagu 4 godzin. R mieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin odsaczono wytracone krysztaly, prze¬ myto Je 3 razy lacznie 1500 ml chloroformu, nastepnie 3 razy lacznie 1500 ml eteru ety¬ lowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 403 g kwasu N-nikotynoilo-tiazolidynokar- boksylowego-4 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 190°C.Przyklad III. Ibstepujac tak Jak w przykladzie I, ale wychodzac z N-niko- tynoilo-I/-proliny otrzymano 5-/pirydylo-3/-2,3-dihydro-lH-pirolizynokarbonamidu-7 o tempe¬ raturze topnienia 210°C.N-nikotynoilo-L-proline sporzadzono sposobem wedlug F.Oonston i B.6ellegarde (opis patentowy RFN nr 2 537 590).Przyklad IV. Ibstepujac tak Jak w przykladzie I, ale wychodzac z kwasu N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylowego-3 otrzymano 6-/pirydylo-3/^3f4-dihydro-1H-pirolo- /2,1-c7-tiazyno-1,4-karboksyamid-8 o temperaturze topnienia 192°C.Iforas l^-nikotynoilo^tiazyno-1,4-karboksylowy-3 otrzymano w sposób nastepujacy.Roztwór 2,8 g N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylanu-3 etylu w mieszaninie 25 ml etanolu i 10 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku sodu mieszano w temperaturze okolo 2qPc w ciagu 3 godzin, festepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 5oPc. Otrzymany produkt rozpuszczono w 50 ml wody destylowanej i oczyszczono przez przepuszczenie tego roztworu przez 30 g zywicy Dowex 50WX-2 (0f297- 0,149 mm) umieszczonej w kolumnie o srednicy 1,6 mm. Usunieto pierwsza frakcje pochodzaca z eluowania woda destylowana, druga frakcje pochodzaca z eluowania etanolem i trzecia frakcje pochodzaca z eluowania woda destylowana,a takze dalsze 22 frakcje pochodzace z eluowania wodnym roztworem pirydyny o stezeniu 2% (obj./obj.). Dwie nastepne frakcje po¬ chodzace z eluowania pirydyna o stezeniu 2% (obj./obj. ) polaczono 1 zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 50Pc. Otrzymano 2,3 g produktu surowego, który rozpuszczono w 50 ml wrzacego metanolu. Uzyskany roztwór oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny, wytracone krysztaly odsaczano, przemyto 2 razy lacznie 100 ml metanolu, nastepnie 3 razy lacznie 45 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku pota¬ su w pastylkach. Otrzymano 1,5 g kwasu N-nikotynoilo-tiazyno-1 f4-karboksylowego-3 w posta¬ ci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 212°C.N-nikotynoilo-tiazyno-1,4-karboksylan-3 etylu otrzymano w sposób nastepujacy* Do roztworu 8,3 g tiazyno-1 f4-karboksylanu-3 etylu i 10,1 g trietyloaminy w 125 «1 chloroformu dodano w ciagu 25 minut, w temperaturze 24-38°C, 8,9 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór .mieszano w ciagu 3 godzin w temperaturze okolo 20°C,po czym dodano kolejno 10,1 g trietyloaminy, a nastepnie, w ciagu 15 minut w temperaturze 24-36°Ci6 144 351 8,9 chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze okolo 2oPcf nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine reakcyjna oziebiono do temperatury okolo 20°C i dodano mieszanine 250 ml chloroformu i 100 ml wody destylowanej. Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, przemyto 100 ml wody destylowa¬ nej , nastepnie 2 razy lacznie 300 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku sodu i 2 razy lacznie 200 ml wody destylowane j9 wysuszono nad bezwodnym weglanem potasu, dodano 0,5 g wegla odbar¬ wiajacego, przesaczono i zatefcono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w tempera¬ turze okolo 6cPc. Otrzymano 17f5 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki (0,04-0,063 mm), ELuowano mieszanina octanu etylu i metanolu (98^2 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kia, zbierajac frakcje po 100 ml.Pierwszych 14 frakcji usunieto, 9 dalszych frakcji polaczono i zatefcono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 60°C. Otrzymano 9,6 g N-nikotynoilo-tiazy- no-1,4-karboksylanu-3 etylu w postaci zóltego oleju ZR*=0#35; chromatografia cienkowarstwo¬ wa na silikazelu; rozpuszczalnik: octan etylu-metanol (98-2 objetosciowo]7« TLazyno-1,4-karboksylan-3 etylu otrzymano wedlug B.Belleau, J.Med. Itoarm.Chem., 2, 553 (1960).Przyklad V. fbstepujac tak jak podano w przykladzie I, ale wychodzac z kwasu N-/3-/pirydylo-3/akryloilq7tiazolidynokarboksylowego-4 otrzymano 5-/2-/pirydylo-3/winylq7- 1H,3H-pirolo/l,2-c/tiazolokarboksyamid-7 o temperaturze topnienia 242°C.Ift*as l^/3-/pirydylo-3/akryloilq7tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób na¬ stepujacy.Do roztworu 22,5 g kwasu tiazolidynokarboksylowego-4 w mieszaninie 47 ml trietylo- aminy i 250 ml chloroformu dodano w ciagu 30 minut, w temperaturze 20-35°C, 34,1 g chloro¬ wodorku chlorku 3-/pirydylo-3/akryloilu. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia). Otrzymana pozostalosc, po dodaniu 500 ml wody destylowanej, ogrzano do wrzenia, dodano 1 g wegla odbarwiajacego, roztwór przesaczono na goraco a przesacz ozie¬ biano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 100 ml wody destylowanej, raz 30 ml etanolu, po czym wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kia) w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach, w temperaturze okolo 2o°C. Otrzymano 21,2 g produktu surowego o temperaturze topnienia 173°C. Rrodukt ten roz¬ puszczono w 400 ml wrzacego etanolu, do otrzymanego roztworu dodano 1 g wegla odbarwiajace¬ go i przesaczono na goraco* Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 40 ml etanolu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 13,5 g kwasu N-/3-pirydylo-3/akryloilo7-tiazolidynokarboksylowego-4 o temperaturze topnienia 176°C.Chlorowodorek chlorku 3-/pirydylo-3/akryloilu otrzymano w sposób nastepujacy.Do 50 mg kwasu 3-/pirydylo-3/akrylowego dodano w ciagu 15 minut 200 ml chlorku tiony- lu. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Oddestylowano nadmiar chlorku tionylu,a nastepnie mieszanine poreakcyjna zatezono do sucha po dodaniu 300 ml bezwodnego cykloheksanu. Te ostatnia operacje powtórzono jeszcze raz. Do otrzymanej pozostalosci dodano 200 ml chloroformu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Roztwór oziebiono, wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 1 raz 50 ml chloroformu, 2 razy lacznie 200 ml heksanu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 55 g chlorowodorku chlorku 3-/pirydylo-3/akryloilu o temperaturze topnienia 187°C.R*as 3-/pirydylo-3/akrylowy otrzymano wedlug Ufenizzona, Helv.Chim. Acta. 24, 24E (1941).144 351 7 Przyklad VI. Rstepujac tak jak w przykladzie I, ale wychodzac z kwasu N-nikotynoilo-2-fenylo-tiazolidyno-karboksylowego-4 otrzymano 3-fenylo-5-/pirydylo-3/-1 Hf 3H-pirolo/l ,2-c7tiazolokarboksyamid-7 o temperaturze topnienia 250°C.Kwas N-nikotynoilo-2-fenylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 94,2 g kwasu 2-fenylo-tiazolidynokarboksylowego-4 i 100 g trietyloaminy w 1120 ml chloroformu dodano w ciagu 20 minut, w temperaturze 32-54°C, 88,1 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze okolo 63°C w ciagu 5 godzin, po czym mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, wykrystalizowal produkt. Za¬ wiesine oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 300 ml chloroformu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2t7 kFa) w temperaturze okolo 2o°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 145 g produktu surowego o temperaturze topnienia 150°C. Rrodukt ten zawieszono w 750 ml wody de¬ stylowanej. Odsaczono krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 750 ml wody destylowanej i wy¬ suszono na powietrzu. Otrzymano 90,9 g produktu o temperaturze topnienia 182°C. Czesc tego produktu (15 g) rozpuszczono w 200 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Erzesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. \fytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 50 ml etanolu i 3 razy lacznie 75 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,4 g kwasu N-nikotynoilo-2-fenylo-tiazolidynokarboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy bialej o temperaturze topnienia 186°C.Kwas 2-fenylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano wedlug R.Riemschneidera i G. A.Royera, Z. Naturfors eh., 178, 765 (1962).Przyklad VII. Rstepujac tak jak w przykladzie I, ale wychodzac z kwasu N-ni kotynoilo-2-metylo-tiaziolidynokarboksylowego- otrzymano 3-metylo-5-/pirydylo-3/-1 H, 3H-pirolo/l ,2-c7tiazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 170°C# Kwas ^nikotynoilo-2-metylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano w sposób nastepujacy.Do zawiesiny 44,1 g kwasu 2-metylo-tiazolidynokarboksylowego-4 i 61,8 g trietylo- aminy w 500 ml chloroformu dodano w ciagu 25 minut, w temperaturze 20-47°C, 53f4 g chloro¬ wodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymana zawiesine ogrzewano w temperaturze okolo 65°C w cia¬ gu 1 godziny 45 minut. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 50°C. Ibzostalosc zawieszono w 300 ml acetonu. R 2 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odsaczono wytracone krysztaly, przemyto Je 2 razy lacznie 400 ml acetonu i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodo¬ rotlenku potasu w pastylkach. Otrzymany staly produkt zawieszono w 250 ml wody destylowa¬ nej. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 450 ml wody destylowanej i 3 ra¬ zy lacznie 60 ml acetonu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 36,5 g kwasu N-nikoty- noilo-2-metylo-tiazolidynokarboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy kremowej o tempera¬ turze topnienia 190°C.Kwas 2-metylo-tiazolidynokarboksylowy-4 otrzymano wg. H. T. lfegasawy, D#J. W. Ooona, R.T.Zera i D.L.Kuzona, J.Med.Chem., 25, 489 (1982).Przyklad VIII. Rstepujac tak Jak w przykladzie I, ale wychodzac z kwasu N-nikotynoilopiperydynokarboksylowego-2 otrzymano 3-/pirydylo-3/-5,6,7f8-tetrahydroindoli- zynokarboksyamid-1 o temperaturze topnienia 184°C.Maras N-*iikotynoilo-piperydynokarboksylowy-2 otrzymano w sposób nastepujacy.Roztwór 34,1 g N-nikotynoilo-piperydynokarboksylanu-2 etylu w mieszaninie 130 ml wodnego 2n roztworu wodorotlenku sodu i 325 ml etanolu mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 godzin. Wstepnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kFa) w temperaturze okolo 6o°C. Ebzo stalosc rozpuszczono w 250 ml wody destylowanej. Do otrzy-8 144 351 manego metnego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Rrzesacz, utrzy¬ mywany w temperaturze okolo 20°Cf doprowadzono do pH okolo 3 przez dodanie 80 ml wodnego 4n roztworu kwasu solnego. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 1 godziny, tyrtracone krysztaly odsaczono, przemyto 4 razy lacznie 200 ml wody destylowanej, 3 razy lacznie 150 ml acetonu i 1 raz 50 ml eteru etylowego, po czym wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2f7 kia) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach* Otrzymano 14,8 g kwasu N-nikotynoilo-piperydynokarboksylowego-2 w postaci krysz¬ talów barwy bialej o temperaturze topnienia 194°C.N-nikotynoilo-piperydynokarboksylan-2 etylu otrzymano w sposób nastepujacy.Do roztworu 72,9 g piperydynokarboksylanu-2 etylu w 1120 ml chloroformu dodano najpierw 182 g trietyloaminy w temperaturze 20-31 °C, a nastepnie w temperaturze 26-50°C, w ciagu 35 minut, 160,2 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze okolo 2o°C w ciagu 16 godzin, po czym przemyto 5 razy lacznie 1500 tal wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajace¬ go, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfe) w temperaturze okolo 60°C# Otrzymano 174 g produktu surowego, który chromatografowano na kolumnie o sred¬ nicy 8 cm, zawierajacej 1740 g krzemionki (0,063-0,2 mm), eluujac mieszaninami cykloheksa¬ nu i octanu etylu i zbierajac frakcje po 1000 ml. Odrzucono 5 frakcji poczatkowych pocho¬ dzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu (80-20 objetosciowo), 5 frakcji dalszych pochodzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu (70-30 objetoscio¬ wo), 7 kolejnych frakcji pochodzacych z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu (60-40 objetosciowo) oraz nastepna frakcje pochodzaca z eluowania mieszanina cykloheksanu i octanu etylu (50-50 objetosciowo). Osiem kolejnych frakcji pochodzacych z eluowania mie¬ szanina cykloheksanu i octanu etyluf50-50 objetosciowo) i 7 frakcji pochodzacych z eluowa¬ nia czystym octanem etylu polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kfe) w temperaturze okolo 6o°C. Otrzymano 99,3 g N-nikotynoilopiperydynokarboksylanu-2 etylu w postaci oleju o barwie pomaranczowej (R^«0,46 5 chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu; eluent: octan etylu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym m jest równe 1 lub 2fa n Jest równe 0-1, przy czym suma m-m wynosi 1-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R, oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, zas p jest równe 0 lub 1, przy czym wymienione powyzej rodniki alkilowe i czesci alkilowe maja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja 1-4 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze kondensuje sie 2-chloroakryloamid o wzorze 2 z kwasem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym A, R,, m, n i p maja znaczenie podane poprzednio, po czym wydziela sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca go w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym m Jest równe 1 lub 2, a n Jest równe 0-1, przy czym suma m+n Jest równa 1-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R- oznacza atom wodoru,zas p jest równe 0 lub 1 ewentual¬ nie w postaci soli, znamienny tym, ze kondensuje sie 2-chloroakryloamid o wzorze 2, z kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym symbole maja znaczenie podane poprzednio, po czym wydziela sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasenu144 351 (Otó CONH, i ML ¦ , /-fef /fz^r / CH2 2 xCONHa Wzór 2 /CH^COOH ^/^^P^ Wzór 3 <^(Cl+CH)p-C0Zo Wzór 4 /CH2)rrVC00Rf RrCH NH x(CHzJn IfizórS PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym m jest równe 1 lub 2fa n Jest równe 0-1, przy czym suma m-m wynosi 1-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R, oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, zas p jest równe 0 lub 1, przy czym wymienione powyzej rodniki alkilowe i czesci alkilowe maja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja 1-4 atomów wegla, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze kondensuje sie 2-chloroakryloamid o wzorze 2 z kwasem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym A, R,, m, n i p maja znaczenie podane poprzednio, po czym wydziela sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca go w sól addycyjna z kwasem.
2. Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym m Jest równe 1 lub 2, a n Jest równe 0-1, przy czym suma m+n Jest równa 1-2, A oznacza atom siarki lub rodnik metylenowy, R- oznacza atom wodoru,zas p jest równe 0 lub 1 ewentual¬ nie w postaci soli, znamienny tym, ze kondensuje sie 2-chloroakryloamid o wzorze 2, z kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym symbole maja znaczenie podane poprzednio, po czym wydziela sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasenu144 351 (Otó CONH, i ML ¦ , /-fef /fz^r / CH2 2 xCONHa Wzór 2 /CH^COOH ^/^^P^ Wzór 3 <^(Cl+CH)p-C0Zo Wzór 4 /CH2)rrVC00Rf RrCH NH x(CHzJn IfizórS PL PL PL
PL1984251479A 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining new heterocyclic compounds PL144351B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL251479A1 PL251479A1 (en) 1985-07-02
PL144351B1 true PL144351B1 (en) 1988-05-31

Family

ID=9284899

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984251479A PL144351B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining new heterocyclic compounds
PL1984251478A PL144350B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining new hererocyclic compounds
PL1984245704A PL142322B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
PL1984245702A PL144341B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining new heterocyclic compounds

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984251478A PL144350B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining new hererocyclic compounds
PL1984245704A PL142322B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
PL1984245702A PL144341B1 (en) 1983-01-13 1984-01-13 Method of obtaining new heterocyclic compounds

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4546100A (pl)
EP (1) EP0118321B1 (pl)
JP (1) JPS59134797A (pl)
KR (1) KR910001284B1 (pl)
AT (1) ATE24321T1 (pl)
AU (1) AU562832B2 (pl)
BG (4) BG40968A3 (pl)
CA (1) CA1222514A (pl)
CS (1) CS259516B2 (pl)
DD (1) DD216022A5 (pl)
DE (1) DE3461713D1 (pl)
DK (1) DK13884A (pl)
ES (3) ES8502122A1 (pl)
FI (1) FI76578C (pl)
FR (1) FR2539417A1 (pl)
GR (1) GR81680B (pl)
HU (1) HU194224B (pl)
IE (1) IE56838B1 (pl)
IL (1) IL70663A (pl)
MA (1) MA20002A1 (pl)
NO (1) NO167032C (pl)
NZ (1) NZ206809A (pl)
PL (4) PL144351B1 (pl)
PT (1) PT77951B (pl)
SU (6) SU1251805A3 (pl)
ZA (1) ZA84234B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5260451A (en) * 1989-05-11 1993-11-09 Merckle Gmbh Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
DE3915450A1 (de) * 1989-05-11 1990-11-15 Gerd Prof Dr Dannhardt Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
FR2735476B1 (fr) * 1995-06-14 1997-07-18 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application de derives du pyrrole
WO2001005792A1 (de) 1999-11-23 2001-01-25 Merckle Gmbh Antiinflammatorische oxo- und hydroxyderivate von pyrrolizinen und deren anwendung in der pharmazie
DE10004157A1 (de) 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
US8424704B2 (en) * 2004-06-02 2013-04-23 X-Pert Paint Mixing Systems, Inc. Self-cleaning lid for a paint container fluid pour spout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
BE649903A (pl) * 1963-07-03
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI840107A (fi) 1984-07-14
US4546100A (en) 1985-10-08
DE3461713D1 (en) 1987-01-29
ES531063A0 (es) 1984-12-01
SU1297730A3 (ru) 1987-03-15
DK13884D0 (da) 1984-01-12
ES8504823A1 (es) 1985-04-16
BG40968A3 (en) 1987-03-14
IL70663A0 (en) 1984-04-30
JPS59134797A (ja) 1984-08-02
SU1282818A3 (ru) 1987-01-07
DK13884A (da) 1984-07-14
EP0118321B1 (fr) 1986-12-17
BG40146A3 (en) 1986-10-15
IE56838B1 (en) 1992-01-01
PL142322B1 (en) 1987-10-31
ES528874A0 (es) 1984-12-16
SU1251805A3 (ru) 1986-08-15
PT77951A (fr) 1984-02-01
BG40148A3 (en) 1986-10-15
MA20002A1 (fr) 1984-10-01
JPH0576479B2 (pl) 1993-10-22
IL70663A (en) 1987-08-31
HUT34190A (en) 1985-02-28
CS19884A2 (en) 1988-03-15
PL245704A1 (en) 1985-05-21
FR2539417B1 (pl) 1985-03-15
PL245702A1 (en) 1985-05-21
ES8501771A1 (es) 1984-12-01
DD216022A5 (de) 1984-11-28
US4584297A (en) 1986-04-22
FI76578C (fi) 1988-11-10
NO167032C (no) 1991-09-25
ES8502122A1 (es) 1984-12-16
BG40147A3 (en) 1986-10-15
PL251479A1 (en) 1985-07-02
NO167032B (no) 1991-06-17
AU2320184A (en) 1984-07-19
CA1222514A (fr) 1987-06-02
PT77951B (fr) 1986-06-26
FI840107A0 (fi) 1984-01-12
HU194224B (en) 1988-01-28
AU562832B2 (en) 1987-06-18
ATE24321T1 (de) 1987-01-15
PL144341B1 (en) 1988-05-31
ZA84234B (en) 1984-08-29
SU1282819A3 (ru) 1987-01-07
NZ206809A (en) 1986-05-09
PL251478A1 (en) 1985-07-02
IE840063L (en) 1984-07-13
SU1251808A3 (ru) 1986-08-15
GR81680B (pl) 1984-12-12
FR2539417A1 (fr) 1984-07-20
SU1277900A3 (ru) 1986-12-15
ES531062A0 (es) 1985-04-16
KR840007418A (ko) 1984-12-07
KR910001284B1 (ko) 1991-02-28
EP0118321A1 (fr) 1984-09-12
CS259516B2 (en) 1988-10-14
PL144350B1 (en) 1988-05-31
NO840107L (no) 1984-07-16
FI76578B (fi) 1988-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4740510A (en) Derivatives of alpha-(2-oxo 2,4,5,6,7,7a-hexahydro thieno[3,2-c]5-pyridyl) phenyl acetic acid, and their use as platelet and thrombotic aggregation inhibitors
US4786645A (en) 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
PT95474A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 2-hidroxi-tiofeno e furano condensados com um ciclo azotado,, uteis em terapeutica
PL172754B1 (pl) Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL
PL144351B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
US4032534A (en) Certain 2-(2-thioethyl)thiazolidine-4-carboxylic acids
US4783472A (en) 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4684658A (en) Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor
GB2196338A (en) 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs
IL22791A (en) Tetrahydro indenopyridine compounds
SE455701B (sv) Svavelhaltiga isokinolinderivat samt farmaceutiska beredningar innehalllande dem
PL142254B1 (en) Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
US3962262A (en) 1,8-naphthyridine compounds
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
Hori et al. Novel nonnarcotic analgesics with an improved therapeutic ratio. Structure-activity relationships of 8-(methylthio)-and 8-(acylthio)-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-2, 6-methano-3-benzazocines
JPH01143859A (ja) 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤
NZ224776A (en) Tetrahydrofuran and tetrahydrothiophene derivatives and pharmaceutical compositions
EP0635508B1 (en) Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings
PL129375B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one
US4031103A (en) 1,8-Naphthyridine compounds
US4305938A (en) 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use
CA1200244A (en) 5-aroyl-6,-alkylthio-1,2-dihydro-3h-pyrrolo[1,2- 1] pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
SK97095A3 (en) Derivatives of 3-hydroxyanthranilic acid, method and intermediate products for their manufacture, pharmaceutical compositions and their use
FI80460B (fi) Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat.
CA1080223A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same