JPS638947B2

JPS638947B2 -

Info

Publication number: JPS638947B2
Application number: JP15156679A
Authority: JP
Inventors: Toshio Takekoshi; Akira Eriguchi; Yasushi Fujita; Katsuhiko Tawara
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-11-22
Filing date: 1979-11-22
Publication date: 1988-02-25
Also published as: JPS5675489A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔〕（式中、Arはピリジル基、ハロゲン原子が置換
することもあるピリミジニル基、フリル基、又は
低級アルコキシ基が置換することもあるフエニル
基を、Ｑは式

【式】

【式】又は

【式】で示される基を意味し、この式中Ｘは水素原子又
は低級アルコキシ基を、ｎは１又は２の整数を意
味する。）で示される新規２，５−ジ置換−１，
３−ジオキサン化合物又はその酸付加塩に関す
る。本発明化合物は優れた脂質低下作用を示し、医
薬として有用な化合物である。とりわけ、式
（）で示される本発明化合物中、Ｑが式で示される基（式中、Ｘは前記に同じ。）であり、
且つArがピリジル基又はピリミジニル基である
２，５−トランス−ジ置換−１，３−ジオキサン
誘導体の場合には優れた効果を示すものである。式（）で示される本発明化合物は、例えば下
記に示される方法により実施しうる。（式中、Ｑ及びArは前記に同じ。Ｒは低級アル
キル基を意味する。）即ち、式（）で示される
１，３−プロパンジオール誘導体と式（）で示
されるアルデヒドあるいは式（）で示されるア
セタールを適当な溶媒中、適当量の酸触媒の存在
下、所望の温度に加熱して反応させることにより
式（）の目的化合物を製しうる。反応溶媒としては、例えばクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサンなどのエーテ
ル類、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類等が繁用
される。酸触媒としては、例えばｐ−トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸類等が繁
用されるが、場合によりピリジン・塩酸塩などの
弱塩基の鉱酸塩等を酸触媒として使用することに
よつても式（）の化合物を取得することが可能
である。なお、酸触媒の所要量は当量より遥かに
少ない量で十分であるが、式（）で示される原
料化合物においてArがピリジル基又はピリミジ
ニル基である場合、酸触媒量を当量よりやゝ過剰
使用することにより有利に式（）の化合物を製
しうる。又、式（）の化合物と式（）の化合物を反
応させるに際しては、反応中生成した水を反応系
外へ除去する操作、例えば反応溶媒としてベンゼ
ン等の水と共沸する溶媒を用いて加熱反応させつ
つ、生成した水を共沸により除く方法により反応
を有利に進行させうる。このようにして製した式（）で示される目的
化合物には２，５−トランス−ジ置換−１，３−
ジオキサン誘導体及びその２，５−シス−異性体
が存在するが、所望によりこの混合物を再結晶す
ることにより両異性体を容易に分離、精製しう
る。又、式（）の目的化合物において、Arが
ピリジル基又はピリミジニル基などの塩基性の基
である場合には、両異性体の混合物を、例えば塩
酸塩等の酸付加塩として再結晶することによつて
分離、精製することが可能であり、所望により中
和して両異性体に誘導することも可能である。本発明化合物の優れた脂質低下作用は、例えば
以下に示す脂質低下作用の動物実験等により確認
された。即ち、実験動物としてSTD−ウイスター系雄
性ラツト（6.5〜７週令、体重160〜180ｇ）に、
高コレステロール食（コレステロール１％、コー
ル酸0.5％、ラツド10％、砂糖５％を添加した飼
料）を与えて作成した高脂血症ラツトを用い、こ
れら高脂血症ラツトに本発明化合物を0.5％ナト
リウムカルボキシメチルセルロース水溶液に懸
濁して、50mg／Kg／日の投与量で毎日１回、２日
間経口投与し、一方同様に著明な市販脂質低下剤
クロフイブレートを50mg／Kg／日、２日間経口投
与し、両化合物の血清脂質低下作用を対比した。
最終薬剤投与から17時間後に採血し、血清中総コ
レステロール量をザツク・ヘンリー変法（吉川春
寿、北村元社他：医学のあゆみ、33巻、375頁、
1960年参照）により、又血清トリグリセライド量
を常法（市販測定キツドを使用）により測定し
た。その結果を表１に例示する。

【表】前記表１に示す様に、本発明化合物は、著明な
市販脂質低下剤クロフイブレートに比較して血中
の総コレステロール量及び血清トリグリセライド
量を顕著に低下させ優れた血清脂質低下作用を示
した。又、本発明化合物はラツトによる急性毒性試験
（経口）を行なつた結果、LD₅₀は1.0ｇ／Kg以上で
あり、本発明化合物が低毒性のものであることが
判明した。本剤の投与に際しては、種々の剤型、例えばカ
プセル、散剤、錠剤、注射剤、坐剤等の任意の型
に公知の製剤技術により加工して使用することが
可能である。本剤の投与量は投与方法によつても
異なるが、0.3〜15.0ｇ／Kg／日の投与量で十分
有効である。なお、本発明方法において使用する原料化合物
中、式（）で示される化合物を製する方法につ
いて、次に参考例１〜３を挙げて具体的に説明す
る。式（）の化合物はこれらの参考例の方法を
適宜選択し、実施することにより製しうる。参考例１２−（７−メトキシクロモン−３−イル）プロ
パン−１，３−ジオールの合成３−メトキシフエノール35.0ｇ、無水コハク酸
31.5ｇ、ニトロベンゼン280mlの混合液に氷冷撹
拌下、無水塩化アルミニウム85.0ｇを加え、更に
３時間、次いで室温に一夜撹拌する。反応液を冷
稀塩酸に注加し、酢酸エチルで抽出する。この酢
酸エチル溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液で抽
出し、抽出液を塩酸で中和する。析出した沈澱物
を濾取し、メタノールで再結晶すると、３−（２
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）プロピ
オン酸の淡褐色針晶（融点154.5〜156.5℃）22.1
ｇを得る。３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイ
ル）プロピオン酸12.6ｇをメタノール150mlに溶
解し、濃塩酸３mlを加え、２時間撹拌還流する。
冷後５％重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、溶媒
を留去する。残渣をベンゼンで抽出し、抽出液を
水洗、乾燥後、アルミナ50ｇのカラムクロマトグ
ラフイーで処理し、流出液よりエチル３−（２
−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）プロピ
オネートの微黄色粒状晶（融点82〜84℃）12.0ｇ
を得る。メチル３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾイル）プロピオネート18.0ｇをベンゼン
300mlに溶解し、蟻酸メチル22.7ｇおよび50％水
素化ナトリウム10.9ｇを加え、室温で20時間撹拌
する。次いで冷５％塩酸300mlに注加し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液は５％重炭酸ナトリウム
水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をアセトン−ベンゼン混液で再結晶し、
メチル３−ホルミル−３−（２−ヒドロキシ−
４−メトキシベンゾイル）プロピオネートの無色
鱗片状晶（融点148〜151℃）10.1ｇを得る。メチル３−ホルミル−３−（２−ヒドロキシ
−４−メトキシベンゾイル）プロピオネート10.9
ｇをメタノール150mlに溶解し、濃塩酸５mlを加
え、1.5時間撹拌還流する。その後溶媒を留去し、
残渣に５％重炭酸ナトリウム水溶液150mlを加え、
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
溶媒を留去する。粗結晶10.1ｇを四塩化炭素−ｎ
−ヘキサン混液で再結晶し、融点128.5〜129.5℃
のメチル２−（７−メトキシクロモン−３−イ
ル）アセテートを得る。元素分析値 C₁₃H₁₂O₅として計算値（％）Ｃ 62.90、Ｈ 4.84 実験値（％）Ｃ 63.12、Ｈ 4.96 メチル２−（７−メトキシクロモン−３−イ
ル）アセテート21.8ｇをジメチルスルホキシド
250mlに溶解し、パラホルムアルデヒド3.2ｇおよ
び40％トリメチルベンジルアンモニウムヒドロキ
シド−メタノール溶液3.7ｇを加え、窒素気流中
40℃に1.5時間撹拌する。その後、氷冷下５％塩
酸500mlに注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗
浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をベンゼン−
ｎ−ヘキサンで再結晶し、メチル３−ヒドロキ
シ−２−（７−メトキシクロモン−３−イル）プ
ロピオネートの微黄色針状晶（融点98〜99℃）
17.8ｇを得る。メチル３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ
クロモン−３−イル）プロピオネート10.0ｇをジ
グライム200mlに溶解し、窒素気流中、無水塩化
アルミニウム9.6ｇを加えて溶解後、−40〜−30℃
で撹拌下水素化ホウ素ナトリウム1.03ｇを加え、
更に２時間撹拌する。次いで氷冷下５％塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を５％重炭酸
ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去する。粗結晶5.1ｇをメタノール−ベン
ゼン混液で再結晶し、２−（７−メトキシクロモ
ン−３−イル）プロパン−１，３−ジオールの無
色針状晶（融点106〜107℃）を得る。元素分析値 C₁₃H₁₄O₅として計算値（％）Ｃ 62.39、Ｈ 5.64 実験値（％）Ｃ 62.26、Ｈ 5.48 参考例２２−（７−メトキシクロマン−３−イル）プロ
パン−１，３−ジオールの合成２−（７−メトキシクロモン−３−イル）プロ
パン−１，３−ジオール3.0ｇをエタノール150ml
に溶解し、５％パラジウム炭1.0ｇを加えて室温
で接媒還元する。触媒を濾去後、溶媒を留去し、
粗結晶2.1ｇをアセトン−ｎ−ヘキサン混液で再
結晶し、２−（７−メトキシクロマン−３−イル）
プロパン−１，３−ジオールの無色鱗片状晶（融
点131.5〜132℃）を得る。元素分析値 C₁₃H₁₈O₄として計算値（％）Ｃ 65.53、Ｈ 7.61 実験値（％）Ｃ 65.47、Ｈ 7.68 参考例３２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，３−
ジオールの合成金属ナトリウム0.25ｇをエタノール500mlに溶
解し、６−メトキシ−２−ナフトール100ｇとラ
ネーニツケル20ｇを加え、オートクレーブ中室
温、水素圧100Kg／cm²にて30分振盪後、120℃に加
温し、更に３時間振盪する。冷後、触媒を濾去
し、濾液を濃縮し、残渣をベンゼンに溶解する。
ベンゼン溶液を10％苛性ソーダ水溶液で洗浄し、
水洗、乾燥して、溶媒を留去し、６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトール
101.8ｇを油状物として得る。この油状物にピリ
ジン500mlを混じ、次いでｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド158ｇを加えて撹拌、溶解させた後、
室温に一夜放置する。その後、大量の水を加え、
ベンゼンで抽出し、抽出液を10％塩酸、５％重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥後溶媒
を留去する。残渣をエタノールで再結晶し、６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフトール・ｐ−トルエンスルホネートのプリズ
ム晶（融点93〜95.5℃）12.5ｇを得る。元素分析値 C₁₈H₂₀O₄Sとして計算値(%) Ｃ 65.03、Ｈ 6.06、Ｓ 9.65 実験値(%) Ｃ 65.27、Ｈ 6.10、Ｓ 9.45 ６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフトール・ｐ−トルエンスルホネート
125ｇ、無水ｔ−ブタノール600mlおよびジエチル
マロネート120ｇの混合液に窒素気流中、撹拌
しながら、金属カリウム29.29ｇをｔ−ブタノー
ル700mlに溶解した溶液を滴下した後、一夜加熱
還流する。冷後、酢酸50ｇで中和し、大量の水を
加えて、食塩で塩析し、ベンゼン抽出する。抽出
液を食塩を飽和した５％重炭酸ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去し、ジ
エチル２−（６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフト−２−イル）マロネート
166.1ｇを油状物として得る。この油状物と無水テトラヒドロフラン700mlの
混液を、無水テトラヒドロフラン100mlに水素化
リチウムアルミニウム30ｇを懸濁させた液に氷冷
撹拌下徐々に滴下した後、室温で２時間、次いで
一夜加熱還流する。冷後、酢酸エチル、水および
10％塩酸を加え、食塩で塩析して析出した有機層
を分取し、更に酢酸エチルで抽出する。この有機
層と酢酸エチル抽出液を合して、食塩を飽和した
５％重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥
後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル300ｇのカ
ラムクロマトグラフイー〔展開液：ベンゼン、ベ
ンゼン−酢酸エチル（９：１）混液、酢酸エチ
ル〕で処理し、酢酸エチル流出部分より２−（６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）プロパン−１，３−ジオール39.9
ｇを得る。無色プリズム晶、融点84〜85℃（ベン
ゼンより再結晶）。元素分析値 C₁₄H₂₀O₃として計算値（％）Ｃ 71.61、Ｈ 8.53 実験値（％）Ｃ 71.36、Ｈ 8.55 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例１２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフト−２−イル）プロパン−１，３−ジ
オール20ｇ、ベンゼン600ml、ピリジン−３−ア
ルデヒド11ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸・一
水晶19.8ｇの混合液を、デイーン・スタルク水分
分離器を付し、窒素気流中１時間加熱還流する。
冷後、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をアセトン−シ
クロヘキサン混液で再結晶を繰り返し、５−（６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）−トランス−２−（３−ピリジル）
−１，３−ジオキサンの無色鱗片状晶（融点
140.5〜142℃）6.18ｇを得る。元素分析値 C₂₀H₂₃O₃Nとして計算値(%) Ｃ 73.82、Ｈ 7.12、Ｎ 4.30 実験値(%) Ｃ 73.78、Ｈ 7.26、Ｎ 4.21 上記アセトン−シクロヘキサン再結晶母液を合
し、溶媒を留去し、残渣をメタノール150mlに溶
解し、濃塩酸5.6ｇを加え、徐々に濃縮すると５
−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−２−イル）−トランス−２−（３−ピリ
ジル）−１，３−ジオキサン・塩酸塩（融点222〜
224℃）8.38ｇが結晶として析出する。このトランス異性体の塩酸塩を濾去した母液を
濃縮し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で中和し
て、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後溶媒を留去する。残渣をアセトン−シクロヘキ
サン混液で繰り返し再結晶して５−（６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−
イル）−シス−２−（３−ピリジル）−１，３−ジ
オキサンの無色針状晶（融点122〜123℃）9.13ｇ
を得る。元素分析値 C₂₀H₂₃O₃Nとして計算値(%) Ｃ 73.82、Ｈ 7.12、Ｎ 4.30 実験値(%) Ｃ 73.93、Ｈ 7.11、Ｎ 4.31 実施例２２−（７−メトキシクロモン−３−イル）プロ
パンー１，３−ジオール4.0ｇ、ベンゼン200ml、
ピリジン−３−アルデヒド2.6ｇおよびｐ−トル
エンスルホン酸・一水晶5.0ｇの混合液を、デイ
ーン・スタルク水分分離器を付し、２時間撹拌還
流する。その後、実施例１の記載と同様に操作し
て、５−（７−メトキシクロモン−３−イル）−ト
ランス−２−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサ
ンの無色板状晶〔融点175〜176℃（メタノールで
再結晶）〕2.65ｇ、および５−（７−メトキシクロ
モン−３−イル）−シス−２−（３−ピリジル）−
１，３−ジオキサンの無色針晶〔融点121.5〜
122.5℃（四塩化炭素−石油エーテル混液で再結
晶）〕0.82ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₁₇NO₅として計算値(%) Ｃ 67.26、Ｈ 5.05、Ｎ 4.13 （トランス−異性体）実験値(%) Ｃ 67.55、Ｈ 4.99、Ｎ 4.21 （シス−異性体）実験値(%) Ｃ 67.47、Ｈ 5.33、Ｎ 4.13 実施例３２−（７−メトキシクロマン−３−イル）プロ
パンー１，３−ジオール2.60ｇ、ベンゼン150ml、
ピリジン−３−アルデヒド2.34ｇおよびピリジ
ン・塩酸塩1.26ｇの混合液を、デイーン・スタル
ク水分分離器を付し、２時間撹拌還流する。その
後、実施例１の記載と同様に操作して、５−（７
−メトキシクロマン−３−イル）−トランス−２
−（３−ピリジル）−１，３−ジオキサンの無色針
状晶〔融点150.5〜151.5℃（メタノールで再結
晶）〕1.06ｇおよび５−（７−メトキシクロマン−
３−イル）−シス−２−（３−ピリジル）−１，３
−ジオキサンの無色針状晶〔融点131〜133℃（メ
タノールで再結晶）〕0.78ｇを得る。元素分析値 C₁₉H₂₁NO₄として計算値(%) Ｃ 69.70、Ｈ 6.47、Ｎ 4.28 （トランス−異性体）実験値(%) Ｃ 69.60、Ｈ 6.43、Ｎ 4.31 （シス−異性体）実験値(%) Ｃ 69.76、Ｈ 6.42、Ｎ 4.35 実施例４〜14 実施例１の方法に順じて以下の化合物を製し
た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Arはピリジル基、ハロゲン原子が置換
することもあるピリミジニル基、フリル基、又は
低級アルコキシ基が置換することもあるフエニル
基を、Ｑは式【式】【式】又は【式】で示される基を意味し、Ｘは水素原子又は低級ア
ルコキシ基を、ｎは１又は２の整数を意味する。）
で示される２，５−ジ置換−１，３−ジオキサン
化合物又はその酸付加塩。２５−（６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフト−２−イル）−トランス−２−（３
−ピリジル）−１，３−ジオキサンである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。