DE60011060T2

DE60011060T2 - Virus behandlung

Info

Publication number: DE60011060T2
Application number: DE60011060T
Authority: DE
Inventors: Berger James CAMDEN
Original assignee: UAF Technologies and Research LLC
Current assignee: UAF Technologies and Research LLC
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-29
Publication date: 2004-10-14
Anticipated expiration: 2020-03-30
Also published as: WO2000057869A2; WO2000057869A3; US6384064B2; EP1165074B1; AU4048800A; AR018985A1; EP1165074A2; CA2368650C; PE20001608A1; ATE267598T1; CO5160293A1; DE60011060D1; US6245788B1; AU763275B2; CA2368650A1; JP2002540150A; US20010034358A1

Description

VIRUSBEHANDLUNG Fachgebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren der Verwendung einer oder mehrerer Benzimidazolverbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Derivate zur Behandlung und Verhütung von Krebs sowohl beim Menschen als auch Warmblütertieren. Insbesondere betrifft diese Erfindung Benzimidazol und seine Derivate bei der Krebsverhütung und Pflegetherapie.
Allgemeiner Stand der Technik
Krebs ist eine führende Ursache für den Tod bei Tier und Mensch. Die genaue Ursache für Krebs ist nicht bekannt. Es liegt ein Hinweis dafür vor, dass bestimmte Aktivitäten wie Rauchen oder der Kontakt mit bestimmten Karzinogenen das Risiko für bestimmte Krebs- und Tumorarten erhöhen können.
Die Behandlung von Krebs in den frühen Stadien umfasst typischerweise eine örtliche Behandlung wie Operation und/oder Radiotherapie. während Bestrahlungstherapie beim Bewältigen von Krebserkrankungen weit verbreitet eingesetzt wurde, ist sie durch den Mangel an Radiosensitivität in bestimmten Regionen von malignomen Tumoren beschränkt. Eine fortgeschrittene Erkrankung wird durch Kombinieren von örtlicher Behandlung mit Chemotherapie behandelt. Obwohl gegenwärtig die Chemotherapeutika gegen Krebs- und Tumorzellen Wirksamkeit zeigten, zeigte die Verwendung von kombinierter Behandlung mit allen drei Systemen, Operation, Radiotherapie und Chemotherapie, nicht gegen alle Krebs- und Tumorzellen Wirksamkeit.
Viele der Versuche an Therapeutika für Krebs konzentrierten sich auf Krebsarten, die metastasiert sind. Bis heute bilden Hormone, insbesondere Östrogen, Progesteron und Testosteron, und einige durch eine Reihe von Mikroben hergestellte Antibiotika, Alkylierungsmittel und Antimetabolite den Hauptteil der für Onkologen verfügbaren Therapien. Zum Beispiel stützen sich Prostatakrebsbehandlungen auf hormonelle Manipulation. Jedoch entwickeln Patienten trotz der anfänglich hohen Ansprechrate häufig Hormon-unempfindliche Tumore. Unglücklicherweise war die klinische Nützlichkeit dieser Behandlungen beschränkt. Dies beruht darauf, dass diese Therapien nur geringfügige Aktivitätsgrade oder im Allgemeinen unakzeptable Zytotoxizitätsgrade oder beides zeigen, wodurch die Nützlichkeit bei der Krebsbehandlung vermindert wird. Insgesamt waren die Ergebnisse der zytotoxischen Chemotherapie enttäuschend, wodurch sich ein lang ersehnter Bedarf nach einem neuen Zugang oder einer neuen Behandlung zeigte. Idealerweise wären zytotoxische Mittel, die eine Spezifität für Krebs- und Tumorzellen aufweisen, während sie normale Zellen nicht beeinflussen, äußerst wünschenswert. Unglücklicherweise wurden keine entdeckt und statt dessen Mittel verwendet, die insbesondere auf sich schnell teilende Zellen (sowohl Tumor- als auch normale Zellen) zielen.
WO 96/32107 , veröffentlicht am 17. Oktober 1996; WO 98/51304 veröffentlicht am 19. November 1998; und U.S. 5,900,429,4 . Mai 1999 sind als Stand der Technik genannt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Verwendung eines Benzimidazols bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung von Krebs bei einem Patienten, insbesondere von Darmkrebs ist offenbart. Die Patienten werden unter Verwendung einer Benzimidazolverbindung, ihrer pharmazeutischen Additionssalze, pharmazeutisch verträglichen Derivate oder ihrer Prodrugs behandelt, die aus der Gruppe der Formel:
wobei X Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet; n eine positive ganze Zahl von weniger als 4 darstellt; Y Wasserstoff, Chlor, Oxychlor, Nitro, Methyl oder Ethyl bedeuten; R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ NHCOOR₁ bedeutet, wobei R₁ ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Alkylgruppe mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgewählt sind. Dies ist beansprucht.
Vorzugsweise werden die Patienten mit Verbindungen der Formel:
wobei R ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NHCOOR₁, wobei R₁ Methyl, Ethyl oder Isopropyl darstellt, und den nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren behandelt. Die besonders bevorzugte Verbindung ist 2-Methoxycarbonylaminobenzimidazol und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Insbesondere stellt die Erfindung die Verwendung zur Verhütung von verschiedenen Krebsarten, die mit Neoplasma oder ma- 1ignen Tumoren verbunden sind, z. B. Leukämie, Sarkome und Lymphome, einschließlich Prostatakrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Melanome und dergleichen bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Benzimidazols bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung von Krebs bei einem Patienten bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutischen Menge von Benzimidazol oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats an Mensch oder Tier.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
A. DEFINITIONEN
Wie hier verwendet bedeutet eine „pharmazeutisch verträgliche" Komponente eine, die zur Verwendung bei Mensch und/oder Tier ohne übermäßig nachteilige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Reizung und allergische Reaktion) entsprechend eines sinnvollen Nutzen/Risikoverhältnisses geeignet ist.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die für den Erhalt einer gewünschten therapeutischen Reaktion wirksam ist, zum Beispiel zur Verhütung von Krebs oder Behandlung der Symptome von Krebs in einem Wirt oder eine Menge, die zum Behandeln von Krebs wirksam ist. Die spezifische „therapeutisch wirksame Menge" variiert offensichtlich mit solchen Faktoren wie dem besonderen zu behandelnden Zustand, dem physikalischen Zustand des Patienten, dem zu behandelnden Säugertyp, der Dauer der Behandlung, der Natur von begleitender Therapie (wenn überhaupt) und den spezifischen, eingesetzten Formulierungen und der Struktur der Verbindungen und derer Derivate.
Wie hier verwendet, ist ein "pharmazeutisches Additionssalz" ein Salz der Benzimidazolverbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure. Bei diesen bevorzugten Additionssalzen handelt es sich um Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Malate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dergleichen.
Wie hier verwendet, ist ein "pharmazeutischer Träger" ein pharmazeutisch verträgliches Lösungsmittel, Suspensionsmittel oder Vehikulum für die Abgabe des Antikrebsmittels an das Tier oder den Menschen. Der Träger kann in flüssiger oder fester Form vorliegen und wird unter Berücksichtigung der geplanten Verabreichungsweise ausgewählt.
Wie hier verwendet, bedeutet "Krebs" alle in Säugern zu findende Krebsarten oder Neoplasma oder maligne Tumore. Krebs schließt Sarkome, Lymphome und andere Krebsarten ein. Die folgenden Arten sind Beispiele, die jedoch auf diese besonderen Krebsarten nicht beschränkt sind: Prostata, Darm, Brust sowohl der MX-1- als auch der MCF-Reihe, Bauchspeicheldrüse, Neuroblastom, Rhabdomysarkom, Homöo, Lungen, Murin, Melanom, Leukämie, Pankreas, Eierstock, Gehirn, Kopf und Hals, Nieren, Mesotheliom, Sarkom, Kaposi-Sarkom, Magen und Gebärmutter.
Wie hier verwendet, schließt der Begriff "Zelle" Säugerzellen (z. B. Mäusezellen, Rattenzellen oder menschliche Zellen) ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Wie hier verwendet handelt es sich bei den "Antikrebsverbindungen" um die Benzimidazole, deren Salze und Prodrugs davon. Die genauen Benzimidazole sind nachstehend detailliert beschrieben. Als bevorzugte Materialien werden die Produkte eingesetzt, die unter dem Namen "Benomyl^®" oder "Carbendazim" von BASF und Hoechst, DuPont und MSD-Ag Vet. vertrieben werden.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "erfinderische Gruppe" Benzimidazole und deren Salze oder Prodrugs.
Wie hier verwendet, ist "ein dies benötigender Patient" ein Patient, Tier, Säuger oder Mensch, der aus dem Verfahren dieser Erfindung Nutzen trägt. Bei diesem Patienten kann es sich um eine genetisch für Krebs veranlagte Person oder einen Patient, von welchem angenommen wird, dass er ein Risiko zur Krebsentwicklung aufweist, handeln.
Wie hier verwendet, wird der Begriff "Prodrugs" als beliebige kovalent gebundene Träger betrachtet, die das aktive Grundarzneimittel gemäß der Formel der vorstehend beschriebenen Derivate in vivo, in vitro oder ex vivo abgeben. Prodrugs des Benzimidazols oder Harnstoffderivate werden durch Modifizieren von in den Verbindungen vorliegenden funktionellen Gruppen in solcher Weise hergestellt, dass die Modifikationen entweder in einer Routinemanipulation oder in vivo, in vitro oder ex vivo zu den Grundverbindungen gespaltet werden. Prodrugs schließen Verbindungen ein, in welchen freie Hydroxy-, Sulfhydryl- oder Aminogruppen an eine beliebige Gruppe gebunden sind, die sich beim Verabreichen an einen Säugerpatienten unter Bildung einer freien Hydroxy-, Amino- bzw. Sulfhydrylgruppe abspaltet. Beispiele für Prodrugs schließen Acetat, Formiat oder Benzoatderivate von Alkohol und Aminfunktionelle Gruppen in den Arylthiazolylthioharnstoffderivaten oder Arylthiazolylharnstoffderivaten; Phosphatester, Diemethylglycinester, Aminoalkylbenzylester, Aminoalkylester und Carboxylalkylester von Alkohol und Phenol-funktionelle Gruppen in den Arylthiazolylthioharnstoffderivaten oder Arylthiazolylharnstoffderivat und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
B. VERWENDUNG DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer wirksamen Menge einer Benzimidazolverbindung und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats bei der Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung oder Hemmung von infizierten Zellen oder Vermehrung von Zellen bereit, so dass (1) Krebs verhütet und (2) das Leben des Patienten verlängert wird.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind für ihre Aktivitäten gegen Pilze bekannt. Sie sind sys temische Fungizide, die zur Verhütung und Ausrottung von Pilzen verwendet werden. In der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass die Verbindungen Antikrebsaktivitäten aufweisen. Die Verbindungen stellen bei alleiniger Verwendung und/oder kombiniert mit Trägern Zusammensetzungen zur Behandlung und Verhütung der Ausbreitung von Krebs in vitro, ex vivo oder in vivo bereit. Die Verbindungen können mit verschiedenen wie nachstehend definierten pharmazeutisch verträglichen Trägern kombiniert werden.
C. Verfahren der Verabreichung der Anti-Krebs-Verbindung und Dosierungs-Freisetzungsformen
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf allen beliebigen geeigneten Wegen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf z. B. oral, rektal, nasal, topisch (einschließlich transdermal, Aerosol, buccal und sublingual), vaginal parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös und intradermal), intravesical oder Injektion in oder um den Tumor verabreicht werden.
Die Dosierungsmengen basieren auf den wirksamen Hemmkonzentrationen, die in Antitumorgenitätsstudien beobachtet wurden. Der bevorzugte Weg variiert mit (1) dem Zustand und Alter des Empfängers, (2) dem zu behandelnden Tumor, (3) der Tumornatur und (4) den gewünschten Blutgehalten. Es wird angenommen, dass es sich bei einer parenteralen Behandlung durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, formuliert mit einem geeigneten Träger, anderen Antikrebsmitteln oder Verbindungen oder Verdünnungsmittel zum Erleichtern der Anwendung, um das bevorzugte Verfahren des Verabreichens der Verbindungen an Warmblütertiere handelt.
Die Benzimidazolverbindungen, pharmazeutisch verträglichen Derivate, insbesondere 2-Methoxycarbonylaminobenzimidazol und seine pharmazeutisch verträglichen Salze oder Prodrugs werden vorzugsweise in fein verteilte Form oder Pulverform gebracht, so dass sie durch den Körper leichter dispergiert oder gelöst werden. Verfahren zum Zermahlen oder Pulverisieren von Arzneimitteln sind auf dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel kann eine Hammermühle oder eine ähnliche Mahlvorrichtung verwendet werden. Die bevorzugte Teilchengröße beträgt weniger als etwa 100 i und vorzugsweise weniger als 50 μ. Diese Verbindungen sind nicht sehr löslich und werden deshalb in Tablettenform oder als Suspension verabreicht. Geeignete Verfahren zum Verabreichen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hier nachstehend zu finden.
Die Benzimidazolverbindungen oder pharmazeutisch verträglichen Derivate dieser Erfindung können als Krebsbehandlung durch jedes beliebige geeignete Mittel verabreicht werden, das den Kontakt des Wirkstoffs mit der Wirkungsstelle des Mittels im Körper erzeugt. Sie können durch jedes beliebige geeignete Mittel verabreicht werden, das entweder als einzelnes therapeutisches Mittel oder in Kombination von therapeutischen Mitteln zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar ist. Vorzugsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutische Formulierung verabreicht, die mindestens eine wie vorstehend definierte Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern umfasst. Sie kann in Form einer Tablette oder Kapsel, als zusammengeklumptes Pulver oder in flüssiger Form oder als Liposom mitverabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von Liposomabgabesystemen wie kleine unilamellare Vesikel, große unilamellare Vesikel und multilamellare Vesikel verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl an Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholin gebildet werden.
Die Benzimidazolverbindungen oder therapeutisch verträglichen Derivate der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als zielfähige Arzneimittelträger gekoppelt werden.
Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, einschließen. Weiterhin können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biozersetzbaren Polymeren, die zum Erzielen von gesteuerter Abgabe eines Arzneimittels nützlich sind, z. B. Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere von Polymilch- und Polyglycolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen gekoppelt werden.
1. Kombinationstherapie
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Bereitstellung einer funktionellen Kombination zusätzlich mit anderen Antikrebsverbindungen kombiniert werden. Eingeschlossen sein soll jede beliebige chemisch kompatible Kombination einer Verbindung dieser erfinderischen Gruppe mit anderen Verbindungen der erfinderischen Gruppe oder anderen Verbindungen außerhalb der erfinderischen Gruppe, solange die Kombination die Antikrebsaktivität dieser Verbindung dieser erfinderischen Gruppe nicht eliminiert. Zum Beispiel können eine oder mehrere Benzimidazolverbindungen oder therapeutisch verträgliche Derivate mit anderen Antikrebsmitteln, Chemotherapeutika oder Verstärkern kombiniert werden. Verstärker sind Materialien, welche die Körperreaktion auf Antikrebsmittel beeinflussen.
Die Kombinationstherapie kann in sequentieller Weise, d. h. zuerst Behandlung mit einem Mittel und dann dem zweiten Mittel, oder als eine gleichzeitige Behandlung mit beiden Mitteln erfolgen. Die sequentielle Therapie kann innerhalb einer sinnvollen Zeit nach Beendigung der ersten Therapie vor Beginn der zweiten Therapie erfolgen. Die gleichzeitige Behandlung mit beiden Mitteln kann in derselben täglichen Dosis oder in getrennten Dosen erfolgen. Zum Beispiel wird eine Be handlung mit einem Mittel an Tag 1 und mit dem anderen an Tag 2 durchgeführt. Die genaue Verordnung hängt von der zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Infektion und der Reaktion auf die Behandlung ab. Wie hier verwendet, bedeutet "Zusatztherapie", dass dem das Arzneimittel benötigenden Patient ein anderes Arzneimittel für die Erkrankung und/oder ein Verstärker in Verbindung mit der erfinderischen Gruppe verabreicht wird oder er mit diesem behandelt wird. Bei der Zusatztherapie kann es sich um eine sequentielle Therapie, in welcher der Patient zuerst mit einer Verbindung und dann innerhalb einer vorgegebenen Zeitdauer mit der anderen behandelt wird, oder um gleichzeitige Therapie, in welcher zwei Verbindungen im Wesentlichen gleichzeitig oder in überlappenden Dosierungsverordnungen verabreicht werden, handeln.
Die Benzimidazolverbindung wird im Allgemeinen in einzelnen oder mehreren Behandlungen verwendet. Alternativ dazu wird die Benzimidazolverbindung mit anderen Therapeutika, Chemotherapeutika oder Verstärkern zur Behandlung von Störungen kombiniert. "Verstärker" sind Materialien, welche die Körperreaktion oder die Reaktion der erkrankten Zellen auf die Benzimidazolverbindung beeinflussen. Ein "Verstärker" kann ein beliebiges Material sein, das die Effizienz eines die Benzimidazolverbindung enthaltenden Arzneimittels verbessert oder erhöht oder als Immun-Modulator zur Erhöhung der Effizienz der Benzimidazolverbindung wirkt.
Bei einem beispielhaften Verstärker handelt es sich um Tripolidin oder sein cis-Isomer, das in Kombination mit Chemotherapeutika und einer Benzimidazolverbindung verwendet wird. Triprolidin ist in US 5,114,951 (1992) beschrieben. Ein anderer Verstärker ist Procodazol, 1H-Benzimidazol-2-propansäure; [â-(2-Benzimidazol)propionsäure; 2-(2-Carboxyethyl)benzimidazol; Propazol]. Procodazol ist ein nichtspezifisches immunoprotektives Mittel, das gegen virale und bakterielle Infektionen wirksam ist und mit den hier beanspruchten Zusammensetzungen verwendet wird. Es ist in den Verfahren der Erfindung mit einer Benzimidazolverbindung wirksam. Procodazol kann auch mit einer Benzimidazolverbindung und anderen Chemotherapeutika kombiniert und im Verfahren der Erfindung verwendet werden. Andere Verstärker, die mit einer Benzimidazolverbindung und gegebenenfalls einem anderen Chemotherapeutikum in den Verfahren der Erfindung verwendet werden können, schließen den Makrophagenkolonie stimulierenden Faktor (M-CSF), 7-Thia-8-oxoguanosin, 6-Mercaptopurin und Vitamin A (Retinol), Monensin, einen Antisensehemmer für das RAD51-Gen, Bromodeoxyuridin, Dipyridamol, Indomethacin, einen monoklonalen Antikörper, einen Antitransferrinrezeptor Immunotoxin, Metoclopramid, N-Solanesyl-N,N'bis(3,4-dimethoxybenzyl)ethylendiamin, Leucovorin, Heparin, N-[4-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]phenyl]acetamid, Heparinsulfat, Cimetidin, ein Radiosensibilisierungsmittel, ein Chemosensibilisierungsmittel, eine hypoxische Zelle, ein zytotoxisches Mittel, Muramyldipeptid, Vitamin A, 2'-Deoxycoformycin, ein Bisdiketopiperazinderivat und Dimethylsulfoxid ein.
Das Chemotherapeutikum, das mit einer Benzimidazol-Verbindung und einem optionalen Verstärker verwendet werden kann, wird im Allgemeinen in Gruppen von mit DNA wechselwirkenden Mitteln, Antimetaboliten, mit Tubulin wechselwirkenden Mitteln, hormonellen Mitteln und anderen Mitteln wie Asparaginase oder Hydroxyharnstoff eingeteilt. Jede der Gruppen an Chemotherapeutika kann ferner in einen Aktivitäts- oder einen Verbindungstyp unterteilt werden. Für eine detaillierte Erörterung von Chemotherapeutika und deren Verabreichungsverfahren siehe Dorr, et al, Cancer Chemotherapy Handbook, 2. Ausgabe, Seite 15–34, Appleton & Lange (Connecticut, 1994).
Mit DNA wechselwirkende Mittel schließen die Alkylierungsmittel, z. B. Cisplatin, Cyclophosphamid, Altretamin; die DNA-Strang-Spaltungsmittel, wie Bleomycin; die interkalierenden Topoisomerase-II-Hemmer, z. B. Dactinomycin und Doxorubicin); die nichtinterkalierenden Topoisomerase-II-Hemmer wie Etoposid und Teniposid und das DNA gering auskerbende Bindemittel Plcamydin ein.
Die Alkylierungsmittel bilden mit zellulären DNA-, RNA- und Protein-Molekülen und mit kleineren Aminosäuren, Glutathion und ähnlichen Chemikalien kovalente chemische Addukte. Im Allgemeinen reagieren diese Alkylierungsmittel mit einem nukleophilen Atom in einem Zellbestandteil wie einer Amino-, Carboxyl-, Phosphat-, Sulfhydrylgruppe in Nukleinsäuren, Proteinen, Aminosäuren oder Glutathion. Der Mechanismus und die Rolle dieser Alkylierungsmittel bei der Krebstherapie sind nicht klar. Typische Alkylierungsmittel schließen folgende ein:
Stickstoffsenfarten wie Chlorambucil, Cyclophosphamid, Isofamid, Mechlorethamin, Melphalan, Uracilsenf;
Aziridin wie Thiotepa;
Methansulphonester wie Busulfan;
Nitrosoharnstoffe wie Carmustin, Lomustin, Streptozocin;
Platinkomplexe wie Cisplatin, Carboplatin;
bioreduktive Alkylatoren wie Mitomycin und Procarbazin, Dacarbazin und Altretamin.
DNA-Strang-Spaltungsmittel schließen Bleomycin ein.
DNA-Topoisomerase-II-Hemmstoffe schließen Folgende ein: Interkalatoren wie Amsacrin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin, und Mitoxantron; und Nicht-Interkalatoren wie Etoposid und Teniposid.
Das DNA gering auskernende Bindemittel ist Plicamycin.
Die Antimetaboliten stören die Erzeugung von Nukleinsäuren durch einen oder mehrere der zwei Hauptmechanismen. Einige der Arzneimittel hemmen die Erzeugung der Desoxyribonukleosidtriphosphate, welche die Zwischenvorstufen für die DNA-Synthese sind, womit sie die DNA-Replikation hemmen. Einige der Verbindungen ähneln ausreichend Purinen oder Pyrimidinen, um sie in den anabolischen Nukleotid-Wegen ersetzen zu können. Diese Analoga können dann statt in ihre gewöhnliche Pendants in die DNA und RNA substituiert werden. Die hier nützlichen Anitmetabolite schließen Folgende ein:
Folatantagonisten wie Methotrexat und Trimetrexate;
Pyrimidinantagonisten, wie Fluoruracil, Fluordeoxyuridin, CB3717, Azacitidin und Floxuridin;
Purinantagonisten wie Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Pentostatin;
Zucker-modifizierte Analoga wie Cytarabin und Fludarabin; und Ribonukleotidreduktasehemmstoffe wie Hydroxyharnstoff.
Mit Tubulin wechselwirkende Mittel wirken durch Bindung an spezifische Stellen an Tubulin, einem Protein, das unter Bildung von zellulären Mikrotubuli polymerisiert. Mikrotubuli sind entscheidende Zellstruktureinheiten. Binden sich die wechselwirkenden Mittel an das Protein, kann die Zelle keine Mikrotubuli bilden. Mit Tubulin wechselwirkende Mittel schließen Colchicin, Vincristin und Vinblastine, beides Alkaloide, und Paclitaxel und Cytoxan ein.
Hormonelle Mittel sind ebenso bei der Behandlung von Krebsarten und Tumoren nützlich. Sie werden in hormonell empfindlichen Tumoren verwendet und von natürlichen Quellen abgeleitet. Diese schließen Folgende ein:
Östrogene, konjugierte Östrogene und Ethinylestradiol und Diethylstilbesterol, Chlortrianisen und Idenestrol;
Progesterine wie Hydroxyprogesteroncaproat, Medroxyprogesteron und Megestrol; und
Androgene wie Testosteron, Testosteronpropionat;
Fluoxymesteron, Methyltestosteron.
Adrenale Corticosteroide werden von natürlichem Adrenalcortison oder Hydrocortison abgeleitet. Sie werden aufgrund ihrer antientzündlichen Nutzen sowie der Fähigkeit von einigen zum Hemmen von mitotischen Teilungen und zum Stoppen von DNA-Synthese verwendet. Diese Verbindungen schließen Prednison, Dexamethason, Methylprednisolon und Prednisolon ein.
Leutinisierende Hormon abgebende Hormonmittel oder Gonadotropin-abgebende Hormonantagonisten werden primär bei der Be handlung von Prostatakrebs eingesetzt. Diese schließen Leuprolidacetat und Goserelinacetat ein. Sie verhüten die Biosynthese von Steroiden in den Tests.
Antihormonelle Antigene schließen Folgende ein:
antiöstrogene Mittel wie Tamoxifen,
antiandrogene Mittel wie Flutamid; und
antiadrenale Mittel wie Mitotan und Aminoglutethimid.
Hydroxyharnstoff, der primär durch Hemmung der Enzym-Ribonukleotid-Reduktase zu wirken scheint, kann ebenso in Kombination mit der Benzimidazolverbindung verwendet werden.
Asparaginase ist ein Enzym, das Asparagin zu nichtfunktioneller Aspartamsäure umwandelt und folglich die Proteinsynthese im Tumor blockiert. Asparaginase kann ebenso in Kombination mit der Benzimidazolverbindung zur Krebsbehandlung verwendet werden.
Andere chemotherapeutische Benzimidazole und Griseofulvin können ebenso in Kombination mit der Benzimidazolverbindung und gegebenenfalls einem Verstärker zum Behandeln oder Hemmen des Wachstums von Krebs oder Verlängern der Lebensspanne eines Säugers mit Krebs verwendet werden.
Die Menge und Identität eines Chemotherapeutikums, das mit einer Benzimidazolverbindung in einem Verfahren der Erfindung verwendet wird, variiert gemäß der Zellreaktion, der Reaktion und Physiologie des Patienten, der Art und Schwere von Nebenwirkungen, der zu behandelnden Erkrankung, der bevorzugten Dosisverordnung, der Patientenprognose oder anderer solcher Faktoren.
Die Benzimidazolverbindung kann in Kombination mit einem oder mehreren anderen Mitteln oder einer Kombination von Mitteln, von welchen bekannt ist, dass sie antileukämische Aktivität aufweisen, einschließlich beispielsweise A-Interferon; Interleukin-2; Cytarabin und Mitoxantron; Cytarabin und Daunorubi cin und 6-Thioguanin; Cyclophosphamid und 2-Chlor-2'deoxyadenosin; VP-16 und Cytarabin und Idorubicin oder Mitoxantron; Fludarabin und Cytarabin und G-CSF; Chlorambucil; Cyclophosphamid und Vincristin und (Prednisolon oder Prednison) und gegebenenfalls Doxorubicin; Tyrosinkinasehemmstoff; einem Antikörper; Glutamin, Clofibrinsäure; All-trans-Retinsäure; Ginsengdiynanalogon; KRN8602 (Anthracyclin-Arzneimittel); Temozolomid- und Poly(ADP-Ribose)-Polymerasehemmstoffen; Lysofyllin; Cytosinarabinosid; Chlythorax und elementarer enterischer Ernährung, angereichert mit mittelkettigen Triglyceriden; Amifostin; Gilvusmycin oder einem Heißwasserextrakt der Rinde von Acer nikoense verwendet werden.
Die Benzimidazolverbindung kann auch in Kombination mit anderen Nicht-Chemotherapeutika für Leukämie, einschließlich Knochenmarktransplantat, therapeutischer Apherese, Bestrahlung verwendet werden.
Wird eine Benzimidazolverbindung in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet, variiert das Verhältnis der Verbindung der Erfindung zu dem anderen Therapeutikum nach Bedarf gemäß der gewünschten therapeutischen Wirkung, den beobachteten Nebenwirkungen der Kombination oder anderer solcher Erwägungen, die dem medizinischen Durchschnittsfachmann bekannt sind. Im Allgemeinen liegt das Verhältnis der Benzimidazolverbindung zu dem anderen Therapeutikum im Bereich von etwa 0,5 zu etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 99,5 zu etwa 0,5 Gew.-%.
Wird die Benzimidazolverbindung vor oder nach anderen Therapeutika zur Behandlung von viralen Infektionen, Krebs, Tumoren oder anderen Erkrankungen verabreicht, können die entsprechenden Dosen und die Dosierungsverordnung der Benzimidazolverbindung und des anderen Therapeutikums variieren. Die Zusatztherapie kann in sequentieller Weise, d.h. als Behandlung mit einem Mittel zuerst und dann dem zweiten Mittel, oder als gleichzeitige Behandlung, in welcher zwei oder mehrere Mittel im Wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden, erfolgen. Die sequentielle Therapie kann innerhalb einer sinnvollen Zeit nach Beendigung der ersten Therapie vor Beginn der zweiten Therapie erfolgen. Die gleichzeitige Behandlung mit beiden Mitteln kann in derselben täglichen Dosis oder in getrennten Dosen erfolgen. Zum Beispiel wird eine Behandlung mit einem Mittel an Tag 1 und dem anderen an Tag 2 durchgeführt. Die genaue Verordnung hängt von der zu behandelnden Erkrankung, der Schwere der Infektion und der Reaktion auf die Behandlung ab.
Zum Beispiel kann eine vollständige Dosierungsverordnung der Benzimidazolverbindung entweder vor oder nach einer vollständigen Dosierungsverordnung des anderen Therapeutikums verabreicht werden oder können veränderte Dosen der Benzimidazolverbindung und des anderen Therapeutikums verabreicht werden. Als weiteres Beispiel kann die Benzimidazolverbindung gleichzeitig mit dem anderen Therapeutikum verabreicht werden.
Propionsäure und seine Salze und Ester können ebenso in Kombination mit den hier beanspruchten Arzneimitteln verwendet werden. Antioxidationsvitamine wie Vitamin A, C und E und Beta-Karotin können diesen Zusammensetzungen zugesetzt werden.
2. Dosierungseinheit
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer Dosierungseinheitsform verabreicht und durch beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren schließen das Kombinieren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Träger oder Verdünnungsmittel, der oder das einen oder mehrere Zusatzstoffe bildet, ein. Typischerweise werden die Formulierungen durch einheitliches Mischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem und dann gegebenenfalls Formen des Produkts hergestellt. Ein pharmazeutischer Träger wird auf der Basis des gewählten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt. Jeder Träger muss in dem Sinne "verträglich" sein, dass er mit anderen Zusätzen der Formulierung vereinbar und für den Patienten nicht schädlich ist. Dieser Träger kann in fester oder flüssiger Form vorliegen, wobei die Art im Allgemeinen auf der Basis des verwendeten Verabreichungswegs ausgewählt wird. Beispiele für geeignete feste Träger schließen Laktose, Saccharose, Gelatine, Agar und Schüttpulver ein. Beispiele für geeignete flüssige Träger schließen Wasser, pharmazeutisch verträgliche Fette und Öle, Alkohole oder andere organische Lösungsmittel, einschließlich Ester, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen hergestellt aus nichtschäumenden Granulaten und schäumende Präparate, die aus schäumenden Granulaten hergestellt sind, ein. Solche flüssigen Träger können z. B. geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßmittel, Verdickungsmittel und Schmelzmittel enthalten. Bevorzugte Träger sind essbare Öle, z. B. Mais- oder Rapsöle. Polyethylenglykole, z. B. PEG sind ebenfalls gute Träger.
Dosierungsformen (zur Verabreichung geeigneter Zusammensetzungen) umfassen etwa 10 Milligramm bis etwa 10.000 Milligramm Wirkstoff pro Kilogramm (kg) Körpergewicht. Vorzugsweise enthalten die Dosierungsformen etwa 150 mg bis etwa 5000 mg/kg Körpergewicht. Besonders bevorzugt liegen die Dosen zwischen 1500 mg bis etwa 5000 mg/kg Körpergewicht. In diesen Arzneimitteln liegt der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 95 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Dosierungseinheit, vor.
3. Pharmazeutische Kits
Die vorliegende Erfindung betrifft auch z. B. zur Behandlung von Krebs nützliche pharmazeutische Kits, die einen oder mehrere Behälter umfassen, die ein Arzneimittel enthalten, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Benzimidazolverbindung oder ein therapeutisch verträgliches Derivat umfasst. Solche Kits können, falls gewünscht, ferner einen oder mehrere der verschiedenen herkömmlichen pharmazeutischen Kit- Komponenten wie z. B. Behälter mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, zusätzliche Behälter usw., wie es für den Fachmann leicht klar ist, enthalten. Gedruckte Anleitungen, entweder als Beilage oder als Label, welche die Mengen der zu verabreichenden Komponenten angeben, Richtlinien zur Verabreichung und/oder Richtlinien zum Mischen der Komponenten, können ebenso in dem Kit eingeschlossen sein. In der vorliegenden Offenbarung sollte es klar sein, dass die spezifizierten Materialien und Bedingungen beim Durchführen der Erfindung wichtig sind, dass jedoch unspezifizierte Materialien und Bedingungen nicht ausgeschlossen sind, sofern sie die Nutzen zum Realisieren der Erfindung nicht verhindern.
4. Dosierungsformen
Spezifische Beispiele oder pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipienten, die zum Formulieren von oralen Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in der U.S.-Patentschrift No. 3,903,297 , erteilt an Robert am 2. Sept. 1975, beschrieben.
Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von in der vorliegenden Erfindung nützlichen Dosierungsformen sind hier nachstehend beschrieben.
Orale Formulierungen, die zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Kapseln, Gele, Säckchen, Tabletten, schäumende oder nichtschäumende Pulver oder Tabletten, Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in wässriger oder nichtwässriger Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser Emulsion oder Wasser-in-Öl Emulsion ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch als Bolus, Elektuarium oder Paste vorgelegt werden.
Die Formulierungen zur oralen Verabreichung können einen nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger wie Laktose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit, Cyclodextrin und Cyclodextrinderivate und dergleichen umfassen.
Kapseln oder Tabletten können leicht formuliert werden und können leicht zum Quellen oder Kauen hergestellt werden. Tabletten können geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Fluss induzierende Mittel und Schmelzmittel enthalten. Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Zusatzstoffen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in frei fließender Form (z. B. Pulver, Granulat), gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel (z. B. Gelatine, Hydroxypropylmethylcellose), Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Sprengmittel (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetzte Carboxymethylcellulose), oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel hergestellt werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder Beta-Laktose, Mais-Süßmittel, natürliche und synthetische Gummis wie Akaziengummi, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen ein. Gleitmittel, die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen ohne Beschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, xanthangummi und dergleichen ein. Geformte Tabletten können durch Formen, der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, des pulverförmigen Workstoffs in einer geeigneten Apparatur hergestellt werden.
Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet und markiert werden und so formuliert werden, dass eine langsame oder gesteuerte Abgabe des Wirkstoffs bereitgestellt wird. Tabletten können auch gegebenenfalls mit einer enterischen Beschichtung zur Bereitstellung der Freisetzung in anderen Teilen des Magen-Darm-Trakts als dem Magen bereitgestellt werden.
Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, in welchen der Wirkstoff in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert wird, schließen Pastillen, die den Wirkstoff in einem geschmacklichen Träger, gewöhnlich Saccharose und Akaziengummi oder Tragant, umfassen können; Gelatine, Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi; und den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassende Mundspülungen ein.
Topische Anwendungen zur Verabreichung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung schließen Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosol oder Öl ein. Alternativ dazu kann eine Formulierung ein transdermales Pflaster oder einen Verband wie eine Bandage, die mit einem Wirkstoff und zusätzlich einem oder mehreren Trägern oder Verdünnungsmitteln imprägniert ist, umfassen. Zur Verabreichung in Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosierungsverabreichung innerhalb der Dosierungsverordnung natürlich eher kontinuierlich als periodisch durchgeführt.
Die topischen Formulierungen können erwünschtermaßen eine Verbindung einschließen, welche die Absorption oder Durchdringung des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Flächen verbessert. Beispiele für solche dermalen Durchdringungsverbesserer schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein.
Die Ölphase der Emulsionen der Zusammensetzungen, die zum Behandeln von Patienten in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann aus bekannten Zusätzen in bekannter Weise gebildet werden. Diese Phase kann einen oder mehrere Emulgatoren umfassen. Zum Beispiel umfasst die ölige Phase mindestens einen Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett als auch einem Öl, oder ein hydrophiler Emulgator ist zusammen mit einem als Stabilisator wirkenden lipophilen Emulgator eingeschlossen. Zusammen bilden der (die) Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisatoren) ein emulgierendes Wachs und das Wachs zusammen mit dem Öl und/oder Fett den emulgierenden Salbengrundstoff, der die ölig dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet.
Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetosterylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat, Paraffin, geradkettige oder verzweigte mono- oder dibasische Alkylester, Mineralöl ein. Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf dem Erzielen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, der erforderlichen Eigenschaften und der Vereinbarkeit mit dem Wirkstoff.
Die Verbindungen können auch vaginal, z. B. als Pessare, Tampons, Cremes, Gels, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen, die den Wirkstoff enthalten, verabreicht werden. Solche Träger sind auf dem Fachgebiet bekannt.
Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorien mit einem geeigneten Grundstoff dargelegt werden, der z. B. Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst.
Formulierungen, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind, können in flüssiger Form, z. B. als Nasenspray, Nasentropfen oder durch Aerosolverabreichungen durch einen Zerstäuber, einschließend wässrigen oder öligen Lösungen des Wirkstoffs, verabreicht werden. Formulierungen zur nasalen Verabreichung, in welchen der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von z. B. weniger als 100 Mikron, vorzugsweise weniger als 50 Mikron ein, das in der Weise verabreicht wird, in welcher ein Schnupfstoß z. B. durch schnelle Inhalation durch den Nasendurchgang aus einem nahe an die Nase gehaltenen Behälter des Pulvers zu sich genommen wird.
Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, schließen wässrige und nichtwässrige, mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonische; und wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionssysteme einschließen können, die zum Zielen der Verbindung auf Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe beabsichtigt sind, ein. Die Formulierungen können in Einheitsdosis oder Mehrfachdosis, verschlossen in Behältern, z. B. Ampullen oder Phiolen, vorgelegt werden. Improvisierte Injektionen, Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.
Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und gegebenenfalls Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Auch verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, ein Standardbezugstext dieses Gebiets, beschrieben.
Intravenös können die meisten bevorzugten Dosen im Bereich von etwa 1 bis 1000 mg/kg/Minute während einer Infusion mit konstanter Geschwindigkeit liegen. Die Benzimidazolverbindungen oder therapeutisch verträglichen Derivate können in einer täglichen Einzeldosis verabreicht werden, oder die tägliche Gesamtdosis kann in zwei-, drei- oder viermal tägliche Dosen aufgeteilt werden. Die Benzimidazolverbindungen oder therapeutisch verträglichen Derivate können in einer oder mehreren Dosen auf einer täglichen Basis oder einmal bis dreimal pro Woche verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung schließt zusätzlich das Verabreichen von Verbindungen der hier beschriebenen Formel zur Verwendung in Form von Veterinär-Formulierungen ein, die z. B. durch auf dem Fachgebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden können.
Geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung sind wie folgt veranschaulicht:
Kapseln
Eine große Anzahl an Kapseleinheiten werden durch Füllen von zweiteiligen Standardhartgelatinekapseln mit jeweils 100 mg des pulverförmigen Wirkstoffs, 150 mg Laktose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat hergestellt.
Weichgelatinekapseln
Ein Gemisch aus dem Wirkstoff in einem verdaubaren Öl wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer positiven Ersatzpumpe in Gelatine injiziert, um Weichgelatinekapseln zu bilden, die 100 mg des Wirkstoffs enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Eine große Anzahl an Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren so hergestellt, dass die Dosierungseinheit 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Laktose beträgt. Geeignete Beschichtungen können zur Erhöhung der Schmackhaftigkeit oder verzögerten Absorption aufgebracht werden.
Injektion
Eine parenterale Zusammensetzung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglycol und Wasser hergestellt. Diese Lösung wird mit Natriumchlorid isotonisch gestellt und sterilisiert.
Suspension
Eine wässrige Suspension wird zur oralen Verabreichung so hergestellt, dass auf 5 ml 100 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U.S.P und 0,025 ml Vanillin kommen.
Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von in der vorliegenden Erfindung nützlichen Dosierungsformen sind in der folgenden Literatur beschrieben: 7 Modern Pharmaceutics. Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Herausgeber, 1979); Lieberman et al. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
Ein oder mehrere Benzimidazole können in einer einzelnen Behandlung verwendet werden. Die Benzimidazole können mit anderen Chemotherapeutika oder Verstärkern kombiniert werden.
D. DIE BENZIMIDAZOLVERBINDUNGEN
Die Verbindungen der Erfindung sind Benzimidazolderivate, deren Salze, pharmazeutisch verträgliche Derivate oder deren Prodrugs folgende Struktur aufweisen:
wobei x Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen darstellt, n eine positive ganze Zahl von weniger als 4 dar stellt; Y Wasserstoff, Chlor, Oxychlor, Nitro, Methyl oder Ethyl darstellt; und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und R₂ NHCOOR₁ darstellt, wobei R₁ ein aliphatischer Kohlenwasserstoff mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Alkylgruppe mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise handelt es sich bei den in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen um:
wobei R ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NHCOOR₁, wobei R₁ Methyl, Ethyl oder Isopropyl ist, und die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren.
Die besonders bevorzugten Verbindungen sind 2-Methoxycarbonylaminobenzimidazol und die Verbindungen, in welchen Y und X Wasserstoff sind. Auch bevorzugt sind diejenigen mit einem Chlor- oder Oxychlor-Substituenten in der 5- oder 7-Position.
Diese Verbindungen werden gemäß dem Verfahren hergestellt, das in U.S. 3,738,995 , erteilt an Adams et al., 12. Juni 1973, beschrieben ist. Die Thiazolylderivate werden gemäß dem Verfahren hergestellt, das in Brown et al. (J. Am. Chem. Soc. (1961), 83, 1764) und Grenda et al. (J. Org. Chem. (1965), 30, 259) beschrieben ist. Einige dieser Verbindungen sind ebenso im Handel von BASF, Hoechst, E.I. Du Pont de Nemours und MSD-AgVet. erhältlich. Ein Chemiker der Organosynthese kann leicht bestimmen, wie die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen hergestellt werden.
E. DOSIERUNG
Jede beliebige geeignete Dosierung kann in dem Verfahren der Erfindung verabreicht werden. Die Verbindungsart und der Träger und die Menge variieren stark abhängig von der Spezies des Warmblütertieres oder Menschen, des Körpergewichts und des zu behandelnden Tumors. Eine Dosierung so gering wie etwa 10 Milligramm (mg) des Wirkstoffs kann in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Im Allgemeinen ist eine Dosierung von 250 Milligramm (mg) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht und bis zu etwa 6000 mg pro kg Körpergewicht geeignet. Vorzugsweise werden 1000 mg bis etwa 5000 mg/kg Körpergewicht verwendet. Besonders bevorzugt liegen die Dosen zwischen 1500 mg bis etwa 5000 mg. Die Dosen, die in vivo Dosisreaktion gegen Krebsarten zeigten, betragen 2500 mg/kg, 3500 mg/kg, 4000 mg/kg und 5000 mg/kg. Die Dosierungen beziehen sich auf Mäuse, und im Allgemeinen betragen menschliche Dosierungen etwa die Hälfte (1/2) der Mäusedosis.
Typischerweise ist die Dosierung bei Menschen geringer als für kleine Warmblütersäuger wie Mäuse. Eine Dosierungseinheit kann eine einzelne Verbindung oder ein Gemisch davon mit anderen Verbindungen oder anderen krebshemmenden Verbindungen umfassen. Die Dosierungseinheit kann auch hier vorstehend beschriebene Zusätze umfassen. Die Einheit kann in verschiedenen Formen vorliegen und wie vorstehend beschrieben verabreicht werden. Die Dosierungseinheit kann auch in Kombination mit anderen örtlichen Behandlungsmodalitäten wie Operation und/oder Radiotherapie verwendet werden.
Das Benzimidazol kann in einer oder mehreren Dosen auf täglicher Basis oder ein bis dreimal wöchentlich verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung gedacht und sollen die Erfindung nicht beschränken.
F. TESTVERFAHREN
Das Institut für Drug Development's In Vivo Laboratory bewertete die chemopräventive Aktivität von Carbendazim gegen ein Apc^Min-Mäusemodell und das menschliche pankreatische MiaPaCa-Tumor-Xenograft-Modell. In beiden Studien wurde Carbendazim oral mit 1000 mg/kg, 1500 mg/kg und 2000 mg/kg zweimal wöchentlich zur Endeinteilung verabreicht. Zum Bereitstellen einer positiven Kontrolle für die Apc^Min-Mäusestudie wurde Sulindac ad libitum im Trinkwasser mit 85 mg/l verabreicht. Gemcitabin mit 80 mg/kg i.p., diente als Positivkontrolle in der MiaPaCa-Studie.
Apc^Min-Mäusemodell
Weibliche C57BL/6J-Apc^Min-Mäuse wurden von The Jackson Laboratory mit einem Alter von 4–5 Wochen erhalten. Am folgenden Tag (Tag 1) beginnt die Arzneimittelbehandlung. Die Min(Multiple intestinale Neoplasie)-Maus ist ein Stamm mit einem mutierten Mäuse-Apc-(adenomes Polypose-Coli)-Gen, das zur Entwicklung von multiplen Darmpolypen führt. Diese Entwicklung ist zeit- und nahrungsabhängig, wobei 100% der Mäuse, die eine hochfette Nahrung verdauten, Adenome, beginnend mit einem Alter von 45 Tagen, bilden. Diese Mäuse entwickeln über 30 Adenome durch den Darmtrakt innerhalb ihres 120-tägigen Lebens und sind deshalb ein ideales Modell zur Bewertung von potentiellen chemopräventiven Mitteln.
Die mittleren Überlebenszeiten aller Gruppen wurde berechnet und die Ergebnisse sind als mittlere Überlebenszeit von behandelten Mäusen/mittlere Überlebenszeit von Kontrollmäusen (T/C) × 100% ausgedrückt. Ein T/C-Wert von 150 bedeutet, dass die Mäuse in der behandelten Gruppe um 50% länger lebten als diejenigen der Kontrollgruppe; dies wird manchmal als die Erhöhung der Lebenszeit oder ILS-Wert bezeichnet.
Statistiken wurden über die Daten unter primärer Verwendung des Log-Rank-P-Wert-Tests durchgeführt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Carbendazim gegen ^Min-Mäusemodell Mittleres Alter – 118 Tage
Die Ergebnisse mit Carbendazim und dem Min-Mäusemodell sind in Tabelle 1 dargestellt. Die mittlere Anzahl an Darmtumoren betrug 31,7 in Erdnussöl-Kontrollen verglichen mit 24,7 13,2 10 und 19,1 in Tieren, welchen Carbendazim mit 1000, 1500 bzw. 2000 mg/kg verabreicht wurde. Tiere, die mit Sulindac behandelt wurden, wiesen eine mittlere Darmtumorzahl von 16,3 auf. Die Behandlung mit Carbendazim (1500 mg/kg) und Sulindac führte zu einer deutlichen (p < 0,05) Verminderung der Anzahl an Darmtumoren, verglichen mit den Tieren, welchen Erdnussöl verabreicht wurde. Es gab keinen deutlichen Unterschied in der Anzahl an Darmtumoren zwischen den Gruppen, welchen Carbendazim mit 1500 mg/kg verabreicht wurden und denjenigen, die mit Sulindac behandelt wurden. Diese Tiere wiesen relativ wenig Tumore nach 111 Tagen auf, was ihre normal Lebenszeit ist.
Darm-, Brust- und Lungentumorzelltest
Die folgenden Zellkulturtests wurden durchgeführt, um die Toxizität der Benzimidazolverbindungen auf menschliche Darm-, Brust- und Lungen-Tumorzellen zu testen. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde durch Betrachten der MTT-(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid)-Reduktion getestet. Der MTT-Versuch ist ein bekanntes Maß für die Zelllebensfähigkeit.
Die Darmtumorzellen (HT29 von American Type Culture Collection (ATCC) und die Brustzellen (MX1 von Zellreihen von ATCC) wurden in Eagle's Miminalessenzmedium mit 10% fötalem Rinderserum gezüchtet. Die Lungentumorzellen (A549 von ATCC Zellreihen) wurden in Ham's F12 Medium mit 10% fötalem Rinderserum gezüchtet.
Die Tumorzellen wurden in Kulturkolben überführt und dort mit den gewünschten Zelldichten angekeimt. Das Kulturmedium wurde abdekantiert und die Zelllagen zweimal mit Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Die Zellen wurden trypsiniert und vor dem Ankeimen der Kolben verrieben. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Kulturen bei 37 ± 1° C in einer feuchten Atmosphäre von 5 ± 1% Kohlendioxid in der Luft inkubiert. Die Kulturen wurden inkubiert, bis sie einen Zusammenfluss von 50–80% zeigten.
Die Zellen wurden sub-gezüchtet, als die Kolben einen Subzusammenfluss zeigten. Das Medium wurde von den Kolben abgesaugt und die Zelllagen zweimal mit PBS gespült. Als nächstes wurde die Trypsinlösung jedem Kolben zum Bedecken der Zelllagen zugesetzt. Die Trypsinlösung wurde nach 30–60 Sekunden entfernt und die Kolben bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 bis 6 Minuten inkubiert. Als 90% der Zellen vertrieben waren, wurde Wachstumsmedium zugesetzt. Die Zellen wurden durch Verreiben entfernt und in ein steriles Zentrifugenrohr überführt. Die Konzentration der Zellen in der Suspension wurde bestimmt und eine entsprechende Verdünnung wurde hergestellt, um eine Dichte von 5000 Zellen/ml zu erhalten. Die Zellen wurden in die bezeichneten Mulden der 96-Mulden-Bioassay-Platten subgezüchtet (200 Mikroliter Zellsuspension pro Mul-de). PBS wurde all den übrigen Mulden zum Beibehalten der Feuchtigkeit zugesetzt. Die Platten wurden dann über Nacht vor der Testprobebehandlung inkubiert.
Jede Dosis jeder Testprobe wurde durch Behandeln in vierfacher Ausführung der Mulden von Kulturen mit 100 Mikroliter jeder Verdünnung getestet. Diejenigen Mulden, die für Lösungsmittelkontrollen bestimmt waren, erhielten zusätzliche 100 Mikroliter Methanolkontrolle; negative Kontrollmulden erhielten zusätzliche 100 Mikroliter Behandlungsmedium. PBS wurde den übrigen Mulden, die nicht mit der Testprobe oder dem Medium behandelt waren, zugesetzt. Die Platten wurden dann für eine Dauer von etwa 5 Tagen inkubiert.
Am Ende der fünftägigen Inkubation wurde jede Dosisgruppe mikroskopisch zum Berechnen von Toxizität untersucht. Eine Verdünnung mit 0,5 mg/ml MTT wurde im Behandlungsmedium hergestellt und die Verdünnung durch einen Filter mit 0,45 Mikrometer zum Entfernen von ungelösten Kristallen filtriert. Das Medium wurde von den Mulden der Bioassay-Platten abdekantiert. Gleich anschließend wurden 2000 Mikroliter der filtrierten MTT-Lösung zu allen Testmulden außer zu den zwei unbehandelten Blindtestmulden zugesetzt. Die zwei Blindmulden erhielten 200 Mikroliter Behandlungslösung. Die Platten wurden für eine Dauer von 3 Stunden zurück in den Inkubator gegeben. Nach Inkubation wurde das MTT enthaltende Medium abdekantiert. Überschüssiges Medium wurde jeder Mulde zugesetzt und die Platten wurde bei Raumtemperatur für ei ne Dauer von etwa zwei Stunden geschüttelt.
Die Absorption bei 550 nm (OD₅₅₀) wurde mit einem VMax-Plattenleser von Molecular Devices (Menlo Park, CA) gemessen.
Der mittlere OD₅₅₀ der Lösungsmittelkontrollmulden und derjenige jeder Testprobeverdünnung und derjenige jeder Blindmulde und der Positivkontrolle wurde berechnet. Der mittlere OD₅₅₀ der Blindmulden wurde von dem Mittelwert der Lösungsmittelkontrollmulden bzw. der Testprobemulden subtrahiert, um den entsprechenden mittleren OD₅₅₀ zu erhalten.
Dosisansprechkurven wurden als Semi-Log-Plots mit %-Kontrolle auf der Ordinate (linear) und die Testprobekonzentration auf der Abszisse (logarithmisch) hergestellt. Der EC₅₀ wurde aus den Plots jeder Testprobe interpoliert.
Für die in Methanol verabreichten Testproben wurden getrennte Reaktionen zum Korrigieren für die Methanol-Daten hergestellt.
Adriamycin wurde als Positivkontrolle verwendet. In allen Fällen war es durch ein oder zwei Logs toxischer als jedes der Testmaterialien. Adriamycin ist eines der wirksameren Mittel in gegenwärtiger Verwendung und eines mit deutlichen Nebenwirkungen. Die Peak-Plasma-Konzentration von anderen, relativ wirksamen Chemotherapeutika kann um 10 bis 50 Mal höher als diejenige von Adriamycin sein.
Der EC₅₀ ist die Konzentration, bei welcher die Hälfte der Zellen getötet werden. Tabelle 2
In normalen gesunden Zellen wurden die folgenden Ergebnisse erhalten. Wie ersichtlich, waren das Benomyl und Carbendazim viel weniger toxisch für normale, gesunde Zellen als Adriamycin. Tabelle 3 Testmaterial EC₅₀

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivats oder eines (5-Aryl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivats mit der Formel:
worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffatomen steht, n für 0–4 steht und R₁ unabhängig ausgewählt ist aus Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Fluor, Oxychlor und Alkoxy mit der Formel -O(CH₂)_yCH₃, worin y für 1 bis 6 steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon oder ein Prodrug davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung, Verhinderung oder Hemmung einer Retrovirusinfektion.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Retrovirusinfektion eine HIV-Infektion ist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine Menge des Derivats enthält, die für eine Abgabe von 10 mg/kg Körpergewicht bis 10000 mg/kg Körpergewicht ausreichend ist.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin eine Zusatztherapie, ausgewählt aus 3'-Azido-3'-deoxythymidin, 3'-Thia-2',2'-dideoxycytidin, und einen Proteasehemmer umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung weiterhin einen Träger in fester Form, ausgewählt aus Lactose, Saccharose, Gelatine und Agar, umfasst.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in einer flüssigen Form vorliegt und wobei die Verabreichungsform ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer wässrigen Lösung, einer Alkohollösung, einer Emulsion, einer Suspension, einem Liposom, einer aus nicht schäumendem Granulat rekonstituierten Suspension, einem aus Brausegranulat rekonstituierten Brausepräparat und einer Suspension in einem pharmazeutisch unbedenklichen Fett oder Öl.
Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das (5-Ary1-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoffderivat oder das (5-Ary1-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Harnstoffderivat (5-Phenyl-1,2,4-thiadiazol)-3-yl-Thioharnstoff ist.