BRPI0707304A2

BRPI0707304A2 - compostos e métodos para modular tráfego de proteìnas

Info

Publication number: BRPI0707304A2
Application number: BRPI0707304-6A
Authority: BR
Inventors: Christine Bulawa; Michael Devit
Original assignee: Foldrx Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-01-26
Filing date: 2007-01-26
Publication date: 2011-05-03

Abstract

COMPOSTOS E MéTODOS PARA MODULAR TRáFEGO DE PROTEìNAS. A presente invenção refere-se à composições e métodos para modular o tráfego de proteínas e tratar ou prevenir distúrbios caracterizados por tráfego de proteínas defeituoso. A invenção também se refere a métodos para identificação de compostos que restauram defeitos de tráfego de proteínas e métodos para aumentar a produção de proteínas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS E MÉTODOS PARA MODULAR TRÁFEGO DE PROTEÍNAS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido U.S. No.Série 60/762,955, depositado em 26 de janeiro de 2006, e o Pedido U.S. No.Série 60/857,940, depositado em 9 de novembro de 2006, cujo teor está in-corporado ao presente por referência.

ÁREA TÉCNICA

A presente invenção refere-se a compostos e a métodos paramodular o tráfego de proteínas e tratar ou prevenir distúrbios caracterizadospor tráfego de proteínas defeituoso.

ANTECEDENTES

Distúrbios caracterizados por tráfego de proteína defeituoso sãonumerosos e incluem doenças genéticas, tal como mal de Huntington, malde Tai-Sacs, hipercolesterolemia familiar e fibrose cística. Mutações em ge-nes associadas a esses distúrbios freqüentemente resultam em proteínasque se duplicam inadequadamente e/ou são retidas no retículo endoplasmá-tico. Como resultado, essas proteínas freqüentemente se degradam prema-turamente.

A omissão de uma célula (por exemplo, em um tecido) de ex-pressar uma quantidade suficiente de uma proteína essencial, por exemplo,uma enzima, pode resultar em estados de doença, que variam em apresen-tação e gravidade entre distúrbios de tráfego de proteínas. Por exemplo, afibrose cística afeta o corpo inteiro, causando incapacidade progressiva emorte prematura. Dificuldade respiratória é o sintoma mais comum e resultade freqüentes infecções pulmonares, que são tratadas com antibióticos eoutros medicamentos. Uma pluralidade de outros sintomas, incluindo infec-ções do sino, crescimento deficiente, diarréia e infertilidade, resulta dos efei-tos de fibrose cística em outras partes do corpo. Fibrose cística, tal comomuitos outros distúrbios caracterizados por tráfego de proteínas defeituoso,pode ser letal se não for tratada.

SUMÁRIOA invenção está baseada, pelo menos em parte, na identificaçãode compostos que restauram defeitos de tráfego de proteínas. Esses com-postos podem ser usados para tratar uma pluralidade de distúrbios caracte-rizados por tráfego de proteínas defeituoso. A invenção também está basea-da, pelo menos em parte, na descoberta de que células com defeitos no trá-fego de proteínas podem ser usadas para detectar compostos que restau-ram os defeitos de tráfego de proteínas.

São descritos no presente métodos para tratar ou prevenir umdistúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso, sendo que o mé-todo compreende administrar a um indivíduo um composto da fórmula Ia:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na fórmula Ia, Ri eRk são selecionados, independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila; ou, Ri e Rk,junto com o carbono ao qual estão ligados, são -C(=0)-, -CH(C)R*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-, onde R* e R*' são, indepen-dentemente, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli-la, arila, heteroarila ou aralquila, Rs e Rt são selecionados, independente-mente, de hidrogênio, alquila, halo, pseudoalvo, alquenila, alquinila, cicloal-quila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila; ou, Rs e Rt, junto com a Ii-gação dupla de carbono-carbono entre os mesmos, formam um anel de 4-6membros de cicloalquenila, arila, heterociclila, ou anel de heteroarila, sendoque o anel formado por Rs e Rt está opcionalmente substituído com 0-4substituintes R2, definidos abaixo.

Também estão descritos no presente compostos representadospela fórmula Ia ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,sendo que Ri e Rk são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou a -ralquila; ou, Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados,são -C(=0)-, -CH(OFT)-, -C(=S)-, -CH(SFT)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-; Yé NRR", OR', SR1, ou CRR"; onde R" é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ou R", junto comR3 e os átomos entre os mesmos, é um anel de 4-6 membros de heterociclilaou heteroarila; desde que quando Ri e Rk, junto com o carbono ao qual am-bos estão ligados, são -C(=0)-, R", junto com R3 e os átomos entre osmesmos, forem um anel de 4-6 membros de heterociclila ou heteroarila. Emalgumas modalidades, quando Ri e Rk, junto com o carbono ao qual ambosestão ligados, são -C(=0)-, -CH(OR*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-, Y é NRR" ou CRR" e R", junto com R3 e os átomos entre osmesmos, são um anel de 4-6 membros de heterociclila ou heteroarila. Emdiversas modalidades do composto da fórmula Ia, Ri e Rk são selecionados,independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila,heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ou Ri e Rk , em conjunto, são -CH(C)R*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-. Em algumasmodalidade, os compostos são representados pela fórmula Ia ou derivadosfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que Ri e Rk são selecio-nados, independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila. Também estão descritasnò presente composições farmacêuticas que compreendem os compostos eum veículo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, o composto está representado pelafórmula estrutural I:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.Nas fórmulas Ia e I:

X é O, S ou NR1 onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila; em algumas mo-dalides, quando Rj e Rk na fórmula Ia são ambos hidrogênio, X é O;

Y é NRR1 ou OH; onde R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-Ia, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila; em algumas mo-dalidades, Y é NRR", OR', SR', ou CRR"; onde R" é hidrogênio, alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ouR", junto com R3 e os átomos entre os mesmos, é um anel de 4-6 membrosde heterociclila ou heteroarila, por exemplo, os anéis de heteroarila, repre-sentados pelos anéis A e B nos seguintes compostos:

<formula>formula see original document page 5</formula>

Z é uma ligação direta ou NR;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, heteroaralquila ou heteroaral-10 quenila; em algumas modalidades, quando Ri e Rk na fórmula Ia são amboshidrogênio, R1 é um grupo cicloalquila; em algumas modalidades, quando Rie Rk na fórmula Ia são ambos hidrogênio, R1 é uma cicloalquila e Z é umaligação direta; em algumas modalidades, quando Ri e Rk na fórmula Ia sãoambos hidrogênio, R1 é uma cicloalquila, Z é uma ligação direta , e X é O;

η é 0 a 4;

R2 é selecionado de (i) ou (ii) tal como se segue:

(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111,S(D)3R1121 NR115R116 ou N+R115R116R117; ou

(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;

A é O, S ou NR125;

R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R1261 halo, pseudoalvo, OR1251SR125, NR127R128 ou SiR122R123R124;

R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 ou SiR122R123R124;

D é O ou NR125;a é Ο, 1 ou 2;

quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR1251 SR125 e NR132R133;

quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;

R115t R116 e R117 são selecionados, independentemente, de (a) e(b) tal como se segue:

(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125 ou NR132R133; ou

(b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);

R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal co-mo se segue:

(i) R122, R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou

(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, formam, em conjunto,alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);

R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;

R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterocicliía;

R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:

(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R1391 onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou

(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroalquileno;

R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140 ou NR132R133;

R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;

R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; e

R3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;

sendo que Χ, Υ, Z, R1, R2 e R3, ou em algumas modalidades, X,Υ, Z, R, R1, R", R*, R1, R2 e R31 são, independentemente um do outro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, em uma modali-dade, com um ou mais substituintes, em uma modalidade, um, dois ou trêssubstituintes, cada um escolhido, independentemente, de Q1, onde Q1 é ha-lo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbo-nila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alquila, haloalquila, polia-loalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila, contendo 1 a 2 ligaçõesduplas, alquinila, contendo 1 ou 2 triplas ligações, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila,aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, tria-rilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroaril-carbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxicarbonilalcóxi, ariloxi-carbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila,aralcoxicarbonilalcóxi, arilacarbonilalquila, aminocarbonila, aminocarbonilal-quila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilalquila,alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonilalqui-la, dialquilaminocaròonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocarbonilalquila,arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarbonilalquila, diari-Iaminocarbonila alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonilalqul·Ia, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi,heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, al-quilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilaoxi-carbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi,dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi,guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído,Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído,Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N^arilureído, N-arila-N'-alquilureído, N1N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N.N^dialquil-N^arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-N',N,-dialquilureído, N.N^diaril-N^alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquila-minotiocarbonila, arilaminotiocarbonilai amino, aminoalquila, alquilaminoal-quila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilami-noalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino,alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonila-mino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila,ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfoni-lamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, -NR160C(=0)R163, di-alquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfosfonila, hidróxifosfonila, alquiltio, aril-tio, perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfini-lóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxis-sulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfoniló-xi, arílaminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi,alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alco-xissulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila,arilaminossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; azido,tetrazolila ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição de1,2 ou 1,3, formam, em conjunto, alquileno R8' é CN ou COOR200, onde R200é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ouheteroarila; e R9 é hidrogênio, alquila ou alquiltio; e em algumas modalida-des, R8' é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzilaou 2-feniletila; e R® é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilmetiltio. xi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-), onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo á-tomo, formam, em conjunto, alquileno; e

cada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, um, dois ou três substi-tuintes, cada qual escolhido, independentemente, de Q2;

cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrilai, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidroxicarbonilalquenila alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila,diaminoalquila, alquenila, contendo 1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo 1 a 2 triplas ligações, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila,aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquil-diarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila,ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilal-quila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilami-nocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, he-teroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alqueni-lóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi,diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, N11N'-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-Ν'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N1N11N^triaIquiIureido, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-W.W-diarilureído, N-arila-W.W-dialquilureído, Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, N1N11N1-IriariIureido1 amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilassulfoni-Iamino1 heteroariltio, azido, -N+R151R152R1531 P(R150)2l P(=O)(R150)2lOP(=O)(R150)2l -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfos-fonila, hidróxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquilti-o, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsul-fonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilami-nossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminos-sulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfini-Ia1 arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilami-nossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonilaou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q21 que substituem átomos emuma disposição de 1,2 ou 1,3 arranjo, formam, em conjunto, alquilendióxi(isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi(isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem omesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;

R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-la, ou R170 e R171, em conjunto, formam alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;

R151, R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila Ou hete-rociclilalquila;

R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; e

R163 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171.

Em algumas modalidades, R1 é substituído com um ou maissubstituintes, selecionados, independentemente, de arilóxi, arila, heteroarila,halo, pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, alcoxicarbonila, hidroxicarboni-la, alquilamino, e dialquilamino.

Tal como é entendido por alguém versado na técnica, as fórmu-las Ia e I apresentam, estruturalmente, uma forma tautomérica dos compos-tos compreendidos nas mesmas; todas essas formas tautoméricas estãocompreendidas no presente. Por exemplo, as fórmulas Ia e I incluem umfragmento representado por -NH-CH(Y)=N-, e quando Y é NH2, o fragmentoé um grupo guanidino, que inclui as três formas tautoméricas -NH-CH(NH2)=N-, -NH-CH(=NH)-NH-, e -N=CH(NH2)-NH-.

Em algumas modalidades:

X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio ou alquila;

Y é NRR' ou OH, onde R é hidrogênio ou alquila;

Z é uma ligação direta ou NR;

R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroaralqui-la ou heteroaralquenila;

R2 é halo, pseudoalvo, alcóxi ou alquila;

η é 0 ou 1;

R3 é hidrogênio ou alquila;

sendo que Χ, Υ, Z, R1, R2 e R3 são, independentemente um dooutro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, emuma modalidade, um, dois ou três substituintes, cada um escolhido indepen-dentemente, de Q1.

Em algumas modalidades, R é hidrogênio.

Em algumas modalidades, η é 0 ou 1.

Em algumas modalidades, X é S, O ou NH.

Em algumas modalidades, Y é NH2.

Em algumas modalidades, Z é uma ligação direta ou NH.

Em algumas modalidades, R1 é alquila, alquenila, cicloalquila,heterociclila, arila ou heteroarila, e é não-substituído ou substituído com ari-lóxi, arila, heteroarila, halo, pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, alcoxi-carbonila, hidróxicarbonila, alquilamino e dialquilamino.

Em algumas modalidades, R1 é etila, 2-(2-furil)etenila, fenila, me-tila, 2-naftiloximetila, benzila, 3-cloro-2-benzotienila, ciclopropila, ciclopropil-metila, isobutila, 4-terc-butilfenila, 4-bifenila, terc-butila, 3-clorofenila, 2-furila,2,4-diclorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-(4-metoxifenil)etenila, 4-metoxifenoximetila, isopentila, isopropila, 2-ciclopentiletila, ciclopentilmetila,2-fenilpropila, 2-feniletila, 1 -metil-2-feniletila, 1-metil-2-feniletenila, 2-benziletila, 2-feniletenila, 5-hexinila, 3-butinila, 4-pentinila, propila, butila,pentila, hexila, t-butoximetila, t-butilmetila, 1-etilpentila, ciclopropila, ciclopro-pilametila, ciclopentila, cicloexila, ciclobutila, 2-ciclopentiletila, ciclopentilmeti-la, 2-fluorciclopropila, 2-metilciclopropila, 2-fenilciclopropila, 2,2-dimetiletenila, 1,2-propenila, 2-(3-trifluormetilfenil)etenila, 3,4-butenila, 2-(2-furil)etila, 2-cloroetenila, 2-(2-clorofenil)etenila, 1 -metil-2,2-diclorociclopropila,2,2-difluorciclopropila, metilpropionato, ácido propiônico, metilbutirato, ácidobutírico, ácido pentanóico, metil-t-butil-éter, dimetilaminometila, 2-(2-tetraidrofuril)-etila, ou 2-(2-tetraiidrofuril)-metila.

Em algumas modalidades, R2 é halo ou alquila.

Em algumas modalidades, R2 é cloro ou metila.

Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio.

Em diversas modalidades, o composto é representado por umadas fórmulas Ib-lm:<formula>formula see original document page 13</formula>

Nas fórmulas Ib-Iml as variáveis têm os valores descritos nopresente acima para as fórmulas I e Ia.

Em diversas modalidades, R1 nas fórmulas Ib-Im éhidrogênio, alquila, arila, aralquila, aralquenila, alquinila, heteroarila, heteroa-ralquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cada um dos quais é substituídocom 0, 1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, cicloalquila, alcóxi, ha-lo, pseudoalvo, amino, alquilamino, ou dialquilamino. Em diversas modalida-des, R1 nas fórmulas Ib-Im é fenila, furila, tienila, alquinila, alquila, ciclopropi-la, ciclobutila ou ciclopentila; ou alquila ou alquenila, substituída com fenila,furila, tienila, alquinila, alquila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; em al-gumas modalidades, R1 está opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 gru-pos, selecionados de fenila, alquila, alcóxi, halo ou CN.

Em algumas modalidades, Ri e Rk nas fórmulas Ib-Im são amboshidrogênio. Em algumas modalidades, R3 nas fórmula Ib-Im é hidrogênio.

Em diversas modalidades representadas pela fórmula le, Rs' eRtl são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, alquila, halo, pseu-doalvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou a-ralquila; em algumas modalidades, Rs' e Rtl são escolhidos, independente-mente, de hidrogênio, alquila, e halo; e, em determinadas modalidades, Rs' eRt" são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, alquila, e Br, sendoque, tipicamente, Rs' e Rtl não são ambos hidrogênio.

Em algumas modalidades das fórmulas Ih-lm, η é 0, 1 ou 2 ecada R2 é selecionado, independentemente, de halogênio, alquila, alcóxi,haloalquila e haloalcóxi; em algumas modalidades, η é 0, 1 ou 2 e cada R2 éselecionado, independentemente, de hidrogênio, F, fluoralquila (por exem-plo, CF2, CF3), e fluoralcóxi (por exemplo, OCF2, OCF3).

Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos com-postos na Tabela I. Em determinadas modalidades, o composto é seleciona-do dos compostos 1.1-1.57 na Tabela I; em algumas modalidades, o compos-to é selecionado dos compostos 1.1-1.35 na Tabela 1. Em algumas modalida-des, o composto é selecionado dos compostos 1.1-1.36 e 1.36-1-57 na Tabela1. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos compostos I.7-1.35 na Tabela 1.

Também são descritos métodos para tratar ou prevenir um dis-túrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso, sendo que o méto-do compreende administrar a um indivíduo um composto da fórmula lia:

<formula>formula see original document page 14</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na fórmula ll-a, X*é selecionado do grupo que consiste em -O-, =N-, -N(R°)-, =C(R°)- e -C(R°R°')-, e Y* é selecionado de =0, -OR°, =NR0', -NR0R0', =CR0R0' e -CHR0R0'; onde X* e Y* são selecionados de tal modo que uma das ligaçõestracejadas (—) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla,ou que as duas ligações tracejadas sejam ligações simples. Cada R0' é sele-cionado, independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halogê-nio, pseudoalvo, amino, amido, carboxamido, sulfonamida, carboxila, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, al-cóxi, cicloalcóxi, heterociclóxi, arilóxi, heteroarilóxi, e aralquilóxi. Cada R0 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e aralquila. Em algumas moda-lidades, R01 é selecionado, independentemente, do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, hete-roarila ou aralquila. Em determinadas modalidades, R0 é hidrogênio ou alqui-la, tipicamente, hidrogênio.

Também estão descritos no presente compostos representados pelafórmula Ila ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendoque X* è selecionado do grupo que consiste em -O-, =N-, -N(R°)-, =C(Rc)- e-C(R0R°')-; e Y* é selecionado do grupo que consiste em =0, -OR01 =NRol1 -NR0R01, =CR0R0' e -CHR0R0'; onde X* e Y* são selecionados de tal modoque as duas ligações tracejadas sejam ligações simples, ou uma das liga-ções tracejadas (—) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligaçãodupla, desde que Y* não seja =O quando X* é -N(H)-. Em diversas modali-dades dos compostos representados pela fórmula lia, X* e Y* são selecio-nados de tal modo que as duas ligações tracejadas sejam ligações simples,ou uma das ligações tracejadas (- - -) seja uma ligação simples e a outraseja uma ligação dupla, desde que Y* não seja =O quando X* é -N(R°)-. Emalgumas modalidades dos compostos representados pela fórmula lia, X* eY* são selecionados de tal modo que as duas ligações tracejadas sejam li-gações simples, ou uma das ligações tracejadas (—) seja uma ligação sim-ples e a outra seja uma ligação dupla, desde que Y* não seja =0, =NR0', ou=CR0R0' quando X* é -N(R°)-. Também estão descritas no presente compo-sições farmacêuticas, que compreendem os compostos da fórmula Ila e umveículo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, os compostos da fórmula IIa tambémpodem ser representados pela fórmula II:<formula>formula see original document page 16</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Nas fórmulas Ila e II:

Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;

R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;

R10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;

R8 e R9 são selecionados, independentemente um do outro, de(i) ou (II), tal como se segue:

(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvò, OR111,S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; ou

(ii) R8 e R9, em conjunto, formam alquiléno, alquenileno, alquini-Ieno ou heteroalquileno; por exemplo, em algumas modalidades, R8 e R9,junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de fenila fun-dido, que é não-substituído ou substituído com halo, pseudoalvo, alquila,alcóxi, cicloalquila, cicloalquila fundida, heterociclila fundida, heteroarila fun-dida, ou arila fundida, que é não-substituída ou substituída com halo, pseu-doalvo, alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, arila fundida, heteroci-clila fundida, e cicloalquila fundida;

A é O, S ou NR125;

R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 e SiR122R123R124;

R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 e SiR122R123R124;

D é O ou NR125;a é Ο, 1 ou 2;

quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR125, SR125 e NR132R133;

R115, R116 e R117 são selcionados, independentemente um dooutro, de (a) e (b), tal como se segue:

(b) quaisquer dos dois de R1151 R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);

R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii) tal comose segue:

(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);

R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; em algumas modalidades, onde R125é alquila, alquenila, ou alquinila, R125 é opcionalmente substituído com arila,heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;

R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;

R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:

(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou

R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133 formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; e

onde Ar1, R7, R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, deQ11 onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mer-capto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alqui-Ia1 haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila, conten-do 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a 2 ligações triplas, cicloalqui-Ia1 cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralqui-la, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, al-quildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbo-nila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxicarboni-lalcóxi, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicar-bonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, ami-nocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocar-bonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocar-bonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarboni-lalquila, diarilaminocarbonila, alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilamino-carbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, he-teroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi,aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcóxicarboni-lóxi, arilóxicarbonilóxi, aralcóxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocar-bonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocar-bonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído,Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, N,N'-diarilaureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N1N^diaIquiI-N1-arilureído, N-alquila-N,,N'-diarilureído, N-arila-N,,N,-dialquilureído, N.N-diaril-Ν'-alquilureído, N1N1jN1-INariIureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonila-mino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R1531 P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilafosfonila, alquilarilafosfonila, diari-lafosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarboni-lalquiltiol tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi,arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alqui-laminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilami-nossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsul-finila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alqui-laminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossul-fonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q11 quesubstituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto,alquilenodióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)oualquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, quesubstituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; e

cada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, dois ou três substituin-tes, cada qual selecionado, independentemente, de Q2;

cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidróxicarbonilalquenil alquila, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, dia-minoalquila, alquenila contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a2 ligações triplas, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trial-quilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi-carbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aral-coxiçarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila-minocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, ci-cloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aral-coxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocar-bonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotiou-reído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, N',N'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, N,N'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, N,N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N.NT-dialquil-NT-arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-N'IN,-dialquilureído, N.NT-diaril-Isr-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonil, alquilami-notiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalqui-Ia1 alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquila-rilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino,arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxi-arilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -

N+R151R152R153> p(r150)2j p(=o)(R150)2i OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, di-alquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio,perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi,alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcóxisulfoniló-xi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arila-minossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsul-finila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxisulfonila, alcóxisulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossul-fonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilenodióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenoditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;

R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-Ia, ou R170 e R171 formam, em conjunto, alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;

Em algumas modalidades, Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila,e é não-substituído ou substituído com alquila, alquenila, alquinila, heteroari-la, halo, pseudoalvo, dialquilamino, arilóxi, aralcóxi, haloalquila, alcóxi, halo-alcóxi, cicloalquila, ou COOR, onde R é hidrogênio ou alquila;

R7 é hidrogênio ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;

R8 e R9 são, independentemente um do outro, escolhidos de (i) e(ii) tal como se segue:

(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com halo,pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquila fundida, heterociclila fun-dida, heteroarila fundida, ou arila fundida, que é não-substituída ou substituí-da com halo, pseudoalvo, alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, arilafundida, heterociclila fundida, e cicloalquila fundida; e

(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9 é hidrogê-nio, alquila ou alquiltio; e

R10 é hidrogênio;

onde Ar1, R7, R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, deQ1.

Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, naftila, piridila, furila, outienila, e é não-substituído ou substituído com alquila, alquenila, halo, pseu-doalvo, dialquilamino, arilóxi, haloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, heteroci-clila, heterociclila fundida, arila, arila fundida, heteroarila, heteroarila fundida,ou COOR, onde R é hidrogênio ou alquila.Em algumas modalidades, Ar1 é substituído com metila, flúor,bromo, cloro, iodo, dimetilamino, fenóxi, trifluormetila ou metoxicarbonila.

Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila, 5-cloro-2-tienila, 5-bromo-2-tienila, 3-metil-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 5-etil-2-tienila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-flúor-3-bromofenila, 2-fluorfenila, 3,4-difluorfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila,3,4,5,-metoxifenila, 2,4-metoxifenila, 2-flúor-5-bromofenila, 4-dimetilaminofenila, 3-trifluormetila, 3-bromofenila, 2-trifluormetil-4^fluorfenil,3-trifluormetil-4-fluorfenila, 2-flúor-3-clorofenila, 3-bromo-4-fluorfenila, perflu-orfenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 3-fenoxifenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-difluorfenila, 2-clorofenila, 2-flúor-6-clorofenila, 1 -naftila, 4-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 4-trifluormetoxifenila, ou 4-metoxicarbonilfenila.

Em algumas modalidades, R7 é hidrogênio ou dialquilamino, oué hidrogênio ou dietilamino.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são, independentemente umdo outro, selecionados de (i) e (ii), tal como se segue:

(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com metila,cloro, metóxi, ciclopentila, ciclopentila fundida, ou outro anel de fenila fundi-da, que é não-substituído ou substituído com bromo; e

(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; e R9 é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilme-tiltio.

Em diversas modalidades, o composto está representado poruma das fórmulas Ilb-I

<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>

Nas fórmulas IIb-IIb, as variáveis têm os valores descritos acimapara as formulas II e lia, sendo que

X* e Y* são selecionados de tal modo que uma das ligações tra-cejadas (—) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla. Emdiversas modalidades representadas pela fórmula lb, R8' e R9' são selecio-nados, independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R1101 halo, pseudoal-vo, OR111, S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; em algumas modalida-des, R8' é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9' é hidrogênio, alquila oualquiltio; e em algumas modalidades, R8' é CN ou COOR200, onde R200 é me-tila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; e R9' é metila, metiltio oufenilaminocarbonilmetiltio. Em diversas modalidades das formulas llh-llp,cada Q1 é selecionado, independentemente, de halogênio, alquila, alcóxi,nitro, CN, N3, arila, arilóxi, arilalquilóxi, alquinila, amino, alquilamino, hetero-ciclila, heteroarila, carboxila substituída (por exemplo, C02-alquila, CO2-benzila), haloalquila, e haloalcóxi, ou dois Q1 adjacentes, no mesmo anel defenila ou anéis de fenila adjacentes, fundidos, formam, em conjunto, um anelde cicloalquil ou heterociclila, fundido com o anel de fenila ou os anéis defenila adjacentes fundidos. Nas fórmulas llh-llp, a linha de ligação de Q1 in-dica que cada Q1 pode ser ligado, independentemente, a qualquer anel cru-zado pela linha de ligação.

Em algumas modalidades, o composto está representado poruma das fórmulas IIq, IIr e IIs:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Nas fórmulas llq, llr, e lis, Ar1, R7, e RIO podem ter os valorescitados no presente; e cada q é, independentemente, 0,1, ou 2;

η é 0, 1 ou 2;

R'1, R'2, R'3, R'4, e cada R18 são selecionados, independente-mente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarí-lio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111, S(D)aR112,NR115R116 ou N+R115R116R117, sendo que valores para A, R110, R111, D, a,R112, R115, R116 e R117 são selecionados tal como descrito acima.

Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos com-postos na Tabela II. Em determinadas modalidades, o composto é selecio-nado dos compostos 111-11.95 na Tabela II; em algumas modalidades, o com-posto é selecionado dos compostos 11.1-11.69 na Tabela II. Em algumas mo-dalidades, o composto é selecionado dos compostos 11.1-11.3 e 11.70-11-95 naTabela II. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos compos-tos 11.4-11.69 na Tabela II.

Também são descritos métodos para tratar ou prevenir um dis-túrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso, sendo que o méto-do compreende administrar a um indivíduo um composto selecionado dogrupo que consiste em doxorrubicina, cicloeximida, higromicina, novobiocina,aureobasidina, e tunicamicina.

Também são postos à disposição derivados farmaceuticamenteaceitáveis, incluindo sais, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, solva-tos, hidratos e pró-fármacos dos compostos descritos no presente. Sais far-maceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de ami-na, tais como, mas não limitados a, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaí-na, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiami-na, N-metilglucamina, procaína, N-benzilfenetilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazinae tris(hidróximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como, masnão limitados a, lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, taiscomo, mas não limitados a, bário, cálcio e magnésio, sais de metais de tran-sição, tal como, mas não limitados a, zinco, alumínio e outros sais metálicos,tais como, mas não limitados a, hidrofosfato sódico e fosfato dissódico; eincluindo também, mas não limitados a, sais de ácidos minerais, tais como,mas não limitados a, cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, taiscomo, mas não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos,ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos.

Também são postas à disposição composições farmacêuticasque contêm qualquer um dos compostos descritos no presente e um veículofarmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, as composições farma-cêuticas são formuladas para administração em dosagem única.

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteínas defeituoso é uma sinucleinopatia. Exemplos de sinucleinopatiasincluem mal de Parkinson, mal de corpo de Lewy, a variante de mal de corpode Lewy do mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, atrofia de sis-tema múltipla, ou o complexo de demência de Parkinsonismo de Guam.

Sinucleínas são uma família de proteínas pequenas, pré-sinápticas, compostas de alfa-, beta- e gama-sinucleínas, das quais apenasos agregados de alfa-sinucleína têm sido associados a diversas doençasneurológicas (lan et a!., Clinicai Neurose. Res. 7:445-455, 2001; Trojanowskie Lee, Neurotoxicology 23:457-460, 2002). O papel das sinucleínas (e, parti-cularmente, alfa-sinucleína) na etiologia dedoenas neurodegenerativas e/ouamilóides desenvolveu-se de diversas sobservações. Patologicamente, alfa-sinucleína foi identificada como um porção importante de corpos de Lewy, asinclusões sinalizadoras do mal de Parkinson, e um fragmento da mesma foiisolado de placas amilóides de uma doença neurológica diferente, o mal deAlzheimer. Bioquimicamente, alfa-sinucleína recombinante demonstrou for-mar fibrilas semelhantes a amilóide, que recapitularam os aspectos ultra-estruturais de alfa-sinucleína isolada de pacientes com demência com cor-pos de Lewy, mal de Parkinson e atrofia de sistema múltipla. Adicionalmen-te, a identificação de mutações dentro do gene de alfa-sinucleína, se bemque em casos raros de mal de Parkinson familiar, demonstrou uma ligaçãoinequívoca entre patologia de sinucleína e doenças neurodegenerativas. Oenvolvimento comum de alfa-sinucleína em um espectro de doenças, taiscomo mal de Parkinson, demência com corpos de Lewy, atrofia de sistemamúltipla e a variante de corpo de Lewy do mal de Alheimer, levou à classifi-cação dessas doenças sob o termo global de "sinonucleinopatias".

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteínas defeituoso não é uma sinonucleinopatia.

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteínas defeituoso é um armazenamento lisossomal, tal como mal deFabry, mal de Farber, mal de Gaucher, gangliosidose de GM1, mal de Tay-Sachs, mal de Sandhoff, mal de ativador de GM2, mal de Krabbe, Ieucodis-trofia metacromática, mal de Niemann-Pick (tipos A, B e C), mal de Hurler,mal de Scheie, mald e Hunter, mal de Sanfilippo, mald e Morquio, mal deMaroteaux-Lamy, deficiência de hialuronidase, aspartilglucosaminúria, fo-cossidose, manossidose, mald e Schindler, sialidose tipo 1, mald e Pompe,picnodisostose, Iipfuscinose ceróide, mald e armazenamento de éster decoloesterol, mald e Wolman, sulfatase múltipla, galactosialidose, mucolipido-se (tipos II, Il e IV), cistinose, distúrbio de armazeamento de ácido siálico,mal de retenção de quilomicron com síndrome de Marinesco-Sjõgren, sín-drome de Hermansky-Pudlak, síndrome de Chediak-Higashi, mald e Danon,ou displasia geleofísica. Distúrbios de armazenamento Iisossomal são exa-mindos, por exemplo, em Wilcox (2004), J. pediatr. 144:S3-S14.

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteína defeituoso está caracterizado por uma distribuição defeituosa decarga a um compartimento celular.

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteína defeituoso está caracterizado por uma mutação de Rab27a ouuma deficiência de Rab27a. O distúrbio pode ser, por exemplo, síndrome deGriscelli.

Em algumas modalidades, o distúrbjo caracterizado por tráfegode proteína defeituoso é fibrose cística.

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteína defeituoso é diabetes (por exemplo, diabetes melitus).

Em algumas modalidades, o distúrbio caracterizado por tráfegode proteína defeituoso é enfisema heriditário, hemocromatose hereditária,albinismo óculo-cutâneo, deficiência de proteína C, angioedema hereditáriodo tipo I, deficiência de sucrase-isomaltase congênica, Crigler-Najjar tipo II,síndrome de laron, Mieloperoxidase hereditária, hipotireoidismo primário,síndrome de QT longo congênito, deficiência de globulina que liga tiroxina,hipercolesterolomia familiar, quilomicronemia familiar, abeta-lipoproteinema,níveis de Iipoproteína a no plasma inferiores, enfisema hereditário com lesãohepática, hipotireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinoge-nemia hereditária, deficiência de alfa-lantiquimotripsina, diabetes insipidusnefrogênica, diabetes insipidus neuro-hipofiseal, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, mal de Polizaeus Merzbacher, mald e Willebrand tipo IIA, deficiênciade fatores V e Viii combinados, displasia tarda de espôndilo-epifiseal, coroi-deremia, doenças de célula I, doença de Batten, ataxia telangiectasias, leu-cemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide, do-ença renal policística dominante ADPKD-autossômica, doença de inclusãode microviíus, esclerose tuberosa, síndrome oculocerebro-renal de Lowe,esclerose lateral amiotrófica, síndrome mielodisplástica, síndrome de linfóci-to de Bare, mal de Tangier, colestase intra-hepática familiar, adreno-Ieucodistrofia de linfócito de Bare, mal de Tangier, colestase intra-hepáticafamiliar, adreno-leucodistrofia ligada a X, síndrome de Scott, síndro de Her-mansky-Pudlak tipos 1 e 2, síndrome de Zellweger, condrodisplasia punctarizomélica, hiperoxaluria primária recessiva, autossômica, síndrome de MohrTranebjaerg, atrofia muscular espinhal e bular, discinesia ciliar primária (sín-drome de Kartagener), síndrome de Miller Dieker1IisencefaIia, doença deneurônio motora, síndrome de Usher, síndrome de Wiskott-Aldrich, síndromede Optiz, mal de Huntington, pacreatite hereditária, síndrome de antifosfoli-pídio, mal de tecido conectivo sobreposto, síndrome de Sjõgren, síndromede Stiff Man, síndrome de Brugada, síndrome nefrítica congênita do tipo fin-landês, síndrome de Dubin-Johnson, hipofosfofatemia ligada a X, síndromede Pendred, hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância, esferoci-tose hereditária, aceruloplasminemia, Iipofuscinose neuronal infantil, pseu-doacondroplasia e epifiseal múltipla, distrofia macular similar a Stargardt,mal de Charcot-Marie-Tooth ligado a X, retinite pigmentosa dominante au-tossômica, síndrome de Wolcott-Rallison, mal de Cushing, distrofia muscularda cintura dos membos, mucoploi-sacaridose do tipo IV, amiloidose familiar,hereditária de Finish, mal de Anderson, sarcoma, leucemia mielomonocíticacrônica, cardiomiopatia, displasia faciogenital, mal de Torsion, ataxias deHuntington e espino-cerebelar, hiperhomositeinemia hereditária, polineuro-patia, mal de neurônio motor inferior, retinitis pigmentada, poliartrite sorone-gativa, fibrose pulmonar intersticial, fenômeno de Raynaud, granulomatosede Wegner, preoteinúria, CDG-la, CDG-lb, CDG-lc, CDG-ld, CDG-le, CDG-If, CDG-lla, CDG-llb, CDG-llc, CDG-lld, síndrome de Ehlers-Danlos, exotosemúltipla, síndrome de Griscelli (tipo 1 ou tipo 2) ou retardamento mental não-específico ligado a X. Distúrbios caracterizados por tráfego de proteínas de-feituoso são examinados em Aridor et al. (2000) Traffic 1:836-51 e Aridor etal. (2002) Traffic 3:781-90.

O indivíduo tratado de acordo com os métodos descritos no pre-sente pode ser um ser humano ou outro mamífero, tal como um camundon-go, rato, vaca, porco, cachorro, gato ou macaco.

Também são descritos métodos para identificar um compostoque restaura o transporte mediado por retículo endoplasmático defeituoso,sendo que o método compreende: (i) obter uma célula que apresenta ex-pressão ou atividade reduzida de uma proteína, necessária para o transportemediado por retículo endoplasmático; (ii) pôr a célula em contato com umagente-candidato; e (iii) determinar se o crescimento da célula é intensifica-do na presença do agente-candidato, em comparação com a ausência doagente-candidato, sendo que um composto que intensifica o crescimento éidentificado como um composto que restaura o transporte mediado por retí-culo endoplasmático defeituoso. A proteína pode ser, por exemplo, Ypt1,Rab1 a, Rab1 b, Rab2, Sar1, Sar1 a, Sar1 b, Sec23, Sec23a, ou Sec23b.

Em algumas modalidades, o método compreende, ainda, deter-minar se um composto identificado como intensificando o crescimento decélula diminui a toxicidade em uma segunda célula, que expressa uma quan-tidade tóxica ou forma de alfa-sinucleína.

Também estão descritos métodos para identificar um compostoque intensifica a secreção de proteína, sendo que o método compreende: (i)obter uma célula que apresenta expressão ou atividade reduzida de umaproteína necessária para o transporte mediado por retícula endoplasmático;(ii) pôr a célula em contato com um agente-candidato; e (iii) determinar se asecreção da proteína é intensificada na presença do agente-candidato, emcomparação com a ausência do agente-candidato, sendo que um compostoque intensifica o crescimento é identificado como um composto que intensifi-ca a secreção de proteína. A proteína pode ser, por exemplo, Ypt1, Rab1a,Rab1b, Rab2, Sar1, Sar1 a, Sar1b, Sec23, Sec23a, ou Sec23b.

Também são descritos métodos para identificar um compostoque restaura o tráfego de proteínas defeituoso, sendo que o método com-preende: (i) obter uma célula que apresente expressão ou atividade reduzidade uma proteína necessária para o tráfego de proteínas; (ii) pôr a célula emcontato com um agente-candidato; e (iii) determinar se o defeito no tráfegode proteínas é atenuado na presença do agente-candidato, em comparaçãocom a ausência do agente-candidato.

Também são descritos métodos para identificar um compostoque restaura o tráfego de proteínas defeituoso, sendo que o método com-preende: (i) obter uma célula com um defeito no tráfego de proteínas; (ii) pôra célula em contato com um agente-candidato; e (iii) determinar se o defeitono tráfego de proteínas é atenuado na presença do agente-candidato, emcomparação com a ausência do agente-candidato.

Também são descritos métodos para identificar um compostoque restaura tráfego de proteínas mediado por Rab, sendo que o métodocompreende: (i) obter uma célula com um defeito no tráfego de proteínasmediado por Rab; (ii) pôr a célula em contato com um agente-candidato; e(iii) determinar se o defeito no tráfego de proteínas mediado por Rab é ate-nuado na presença do agente-candidato, em comparação com a ausênciado agente-candidato. Em algumas modalidades, o defeito em um tráfego deproteínas mediado por Rab é excocitose defeituosa de uma substância bioa-tiva. Em algumas modalidades, o defeito no tráfego de proteínas mediadopor Rab é causado por um defeito em uma proteína reguladora de Rab. Emalgumas modalidades, o Rab é Rab27a. Em outras modalidade, o Rab é se-lecionado de Rabla, Rablb, Rab8b, Rab8a, Rab10, Rab13, Rab35, Rabl 1b,Rab30, Rab11a, Rab3a, Rab3c, Rab3d, Rab3b, Rab2, Rab43, Rab4a,Rab2b, Rab4b, Rab25, Rab14, Rab37, Rab18, Rab5b, Rab33a, Rab26,Rab5a, Rab19b, Rab5c, Rab33b, Rab39b, Rab39, Rab31, Rab15, Rab40c,Rab27b, Rab22a, Rab6b, Rab40b, Rasef, Rab21, Rab27a, Loc286526,Rab40a, Rab6a, Rab17, Rab6c, Rab7, Rab9a, Rab7l1, Rab9b, Rab34,Rab7b, Rab41, Rab23, Rab32, Rab38, Rab36, Rab28, Rab20, ou Rab12.

Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente, acélula é permeabilizada.

Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente, acélula é uma célula de lêvedo.

Também é posto à disposição um método para identificar umcomposto que restaura transporte mediado por retículo endoplasmático de-feituoso. O método pode incluir as etapas de: obter um Iisato de célula, pre-parado de uma célula que apresenta transporte mediado por retículo endo-plasmático defeituoso; pôr o Iisato de células em contato com um agente-candidato; e determinar se o agente-candidato intensifica o transporte medi-ado por retículo endoplasmático no Iisato de células, em comparação com aausência do agente-candidato, sendo que um composto que intensifica ocrescimento é identificado como um composto que restaura transporte medi-ado por retículo endoplasmático defeituoso.

Em algumas modalidades, a célula pode apresentar uma capa-cidade defeituosa para formar vesículas de COPII ou apresentar uma redu-ção defeituosa de vesículas de COPII.

Em algumas modalidades, a célula pode apresentar expressãoou atividade reduzida de uma proteína necessária para transporte mediadopor retículo endoplasmático. A proteína pode ser Sec23, Sec23a, Sec23b,Sarl, YPT1, Rabl a, Rabl b, ou Rab2.

Também é apresentado um método para identificar um compos-to que restaura transporte mediado por retículo endoplasmático defeituoso,método esse que inclui as etapas de: pôr uma célula, que apresenta trans-porte mediado por retícula endoplasmático defeituoso, em contato com umagente-candidato; preparar um Iisato de célula da célula; e determinar se otransporte mediado por retícula endoplasmático no Iisato é intensificado napresença do agente-candidato, em comparação com a ausência do agente-candidato, sendo que um composto que intensifica o transporte mediado porretícula endoplasmático é identificado como um composto que restaura otransporte mediado por retícula endoplasmático defeituoso.

Em algumas modalidades, a célula pode apresentar uma capa-cidade defeituosa para formar vesículas de COPII ou apresentar reduçãodefeituosa de vesículas de COPII.

A descrição apresenta, ainda, um método para identificar umcomposto que restaura o transporte mediado por retículo endoplasmáticodefeituoso, método esse que pode incluir as etapas de: pôr um material celu-lar, que apresenta formação defeituosa de vesículas de COPII em contatocom um agente-candidato; e determinar se a formação de vesículas de CO-Pll no material está intensificada na presença do agente-candidato, em com-paração com a ausência do agente-candidato, sendo que um composto queintensifica a formação de vesículas de COPII é identificado como um com-posto que restaura transporte mediado por retículo endoplasmático defeituo-so. O material celular pode ser uma célula ou um Iisato preparado de umacélula (isto é, um Iisato de célula).

Em algumas modalidades, o material celular pode apresentaruma capacidade defeituosa para formar vesículas de COPII ou apresentarredução defeituosa de vesículas de COPII.

Em algumas modalidades, o material celular pode apresentarexpressão ou atividade reduzida de uma proteína necessária para reduçãode vesículas de COPII. A proteína pode ser Sec23, Sec23a, Sec23b ouSarl.

Também é apresentado um método para identificar um compos-to que restaura transporte mediado por retículo endoplasmático defeituoso.O método pode incluir as etapas de: pôr um material celular que apresentauma redução de vesículas de COPII defeituosa em contato com um agente-candidato; e determinar se a redução de vesículas no material celular é in-tensificada na presença do agente-candidato, em comparação com a ausên-cia do agente-candidato, sendo que um composto que intensifica a reduçãode vesículas de COPII é identificado como um composto que restaura trans-porte mediado por retículo endoplasmático defeituoso. O material celularpode ser uma célula ou um Iisato preparado de uma célula (isto é, um Iisatode célula).

Em algumas modalidades, o material celular pode apresentaratividade ou expressão reduzida de uma proteína necessária para formarvesículas de COPII. A proteína pode ser yPT1, Rabla, Rablb ou Rab2.

Também é fornecido um método de identificação de um compos-to que recupere o transporte deficiente mediado por retículo endoplasmático,tal método pode incluir as etapas de: por em contato o material celular queapresenta transporte deficiente mediado por retículo endoplasmático comum composto candidato que iniba a tradução, transcrição, uma proteína dechoque térmico, biossíntese de esfingolipídio, glicosilação de proteína, ou oproteossomo; e determinar se o transporte mediado por retículo endoplas-mático dentro do material celular é aumentado na presença do compostocandidato, quando comparado com o transporta na sua ausência, em que ocomposto candidato, que aumenta o transporte mediado por retículo endo-plasmático é identificado como um composto que recupera o transporte me-diado por retículo endoplasmático deficiente. O método pode também incluir,antes do contato do material celular com o composto candidato, a etapa dedeterminar se o composto inibe tradução, transcrição, uma proteína de cho-que térmico, o proteossomo, biossíntese de esfingolipídio ou glicosilação deproteína. O material celular pode ser uma célula ou um Iisado preparado apartir de uma célula (isto é, um Iisado de células).

Em algumas concretizações, o material celular pode exibir umahabilidade deficiente de formação de vesículas COPII. Em algumas concreti-zações, o material celular pode exibir uma deficiência no ancoramento des-sas vesículas.

Em algumas modalidades, o material celular pode apresentarexpressão ou atividade reduzida de uma proteína necessária para transportemediado por retículo endoplasmático. A proteína pode ser Sec23, Sec23a,Sec23b, Sarl, YPT1, Rabl a, Rabl b, ou Rab2.

Em algumas modalidades, o composto pode inibir uma subuni-dade grande do ribossoma, Hsp 90, ou a sintase de fosforilceramida de ino-sitol.

A descrição também apresenta um método para identificar umcomposto que aumenta o transporte mediado por retículo endoplasmático,método esse que pode incluir as etapas de: obter uma célula, que apresentatransporte mediado por retículo endoplasmático defeituoso; pôr a célula emcontato com um agente que inibe a expressão ou atividade de Bstl, Emp24,PGAP1, TMED2, TMED10, ou TMED7; e medir o transporte mediado porretículo endoplasmático na célula na presença do agente, sendo que umaumento em transporte mediado por retículo endoplasmático na presença doagente, em comparação com transporte mediado por retículo endoplasmáti-co na ausência do agente, identifica o agente como um composto que au-menta o transporte mediado por retículo endoplasmático. O agente pode serum composto sintético, um composto de ocorrência natural, uma moléculapequena, ácido nucléico, anticorpo ou peptidomimético. A célula pode seruma célula de lêvedo ou uma célula de mamífero, tal como célula de ca-mundongo, célula de rato ou uma célula humana.

Também é apresentado um método para identificar um compos-to que inibe a expressão de uma proteína. O método pode incluir as etapasde: obter uma célula que expressa uma proteína, selecionada do grupo queconsiste em Bstl, Emp24, PGAP1, TMED2, TMED10, e TMED7;

pôr a célula em contato com um agente; e medir a expressão daproteína na presença do agente, sendo que uma redução na expressão daproteína na presença do agente, em comparação com a expressão da prote-ína na ausência do agente, identifica o agente como um composto que inibea expressão da proteína. O agente pode ser um composto sintético, umcomposto de ocorrência natural, uma molécula pequena, ácido nucléico, an-ticorpo ou peptidomimético. A célula pode ser uma célula de lêvedo ou umacélula de mamífero, tal como célula de camundongo, célula de rato ou umacélula humana.

É apresentado no presente um método para identificar um com-posto que inibe a expressão de uma proteína, método esse que inclui as e-tapas de: obter uma célula, que compreende um constructo transmissor, quecompreende (i) uma seqüência promotora de um gene que codifica uma pro-teína selecionada do grupo que consiste em Bst1, Emp24, PGAP1, TMED2,TMED10, e TMED7; e (ii) uma seqüência de nucleotídeo que codifica umaproteína transmissora; pôr a célula em contato com um agente; e medir aexpressão da proteína transmissora na presença do agente, sendo que umaredução na expressão da proteína transmissora na presença do agente, emcomparação com a expressão da proteína transmissora na ausência do a-gente, identifica o agente como um composto que inibe a expressão da pro-teína. O agente pode ser um composto sintético, um composto de ocorrêncianatural, uma molécula pequena, ácido nucléico, anticorpo ou peptidomiméti-co. A célula pode ser uma célula de lêvedo ou uma célula de mamífero, talcomo célula de camundongo, célula de rato ou uma célula humana.

Também é apresentado um método para identificar um compos-to que inibe a atividade de uma proteína. O método pode incluir as etapasde: obter uma proteína selecionada do grupo que consiste em Bst1, Emp24,PGAP1, TMED2, TMED10, e TMED7; pôr a proteína em contato com umagente; e medir a atividade da proteína na presença do agente, sendo queuma redução na atividade da proteína na presença do agente, em compara-ção com a atividade da proteína na ausência do agente, identifica o agentecomo um composto que inibe a atividade da proteína. O agente pode ser umcomposto sintético, um composto de ocorrência natural, uma molécula pe-quena, ácido nucléico, anticorpo ou peptidomimético. A célula pode ser umacélula de lêvedo ou uma célula de mamífero, tal como célula de camundon-go, célula de rato ou uma célula humana.

Também é posto à disposição um método para identificar umcomposto que aumenta o transporte mediado por retículo endoplasmático. Ométodo pode incluir as etapas de: obter uma célula, que apresenta transpor-te mediado por retículo endoplasmático defeituoso; pôr a célula em contatocom um agente que intensifica a expressão ou atividade de uma proteína,selecionada do grupo que consiste em SEC12, Secl2, SED4, SEC16,HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L, S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B,Sec24C, e Sec24D; e medir a viabilidade da célula na presença do agente,sendo que um aumento da viabilidade da célula na presença do agente, emcomparação com a viabilidade da célula na ausência do agente, identifica oagente como um composto que aumenta o transporte mediado por retículoendoplasmático. O agente pode ser um composto sintético, um composto deocorrência natural, uma molécula pequena, ácido nucléico, anticorpo ou pep-tidomimético. A célula pode ser uma célula de lêvedo ou uma célula de ma-mífero, tal como célula de camundongo, célula de rato ou uma célula huma-na.Também é apresentado um método para identificar um compos-to que aumenta o transporte mediado por retículo endoplasmático, métodoesse que pode incluir as etapas de: detecção para identificar um agente queintensifica a expressão ou atividade de uma proteína, selecionada do grupoque consiste em SEC12, Secl2, SED4, SEC16, HRD3, IRE1, STS1, SEC24,SEL1L, S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B, Sec24C, e Sec24D; obter uma cé-lula que apresenta um transporte mediado por retículo endoplasmático defei-tuoso; pôr a célula em contato com o agente, e medir o transporte mediadopor retículo endoplasmático na presença do agente, sendo que um aumentodo transporte mediado por retículo endoplasmático na presença do agente,em comparação com o transporte mediado por retículo endoplasmático naausência do agente, identifica o agente como um composto que restaura otransporte mediado por retículo endoplasmático. O agente pode ser umcomposto sintético, um composto de ocorrência natural, uma molécula pe-quena, ácido nucléico, anticorpo ou peptidomimético. A célula pode ser umacélula de lêvedo ou uma célula de mamífero, tal como célula de camundon-go, célula de rato ou uma célula humana.

Também é posto à disposição um método para identificar umcomposto que aumenta a expressão de uma proteína. O método pode incluiras etapas de: obter uma célula que expressa uma proteína, selecionada dogrupo que consiste em SEC12, Secl2, SED4, SEC16, HRD3, IRE1, STS1,SEC24, SEL1L, S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B, Sec24C, e Sec24D; pôr acélula em contato com um agente; e medir a expressão da proteína na pre-sença do agente, sendo que um aumento na expressão da proteína na pre-sença do agente, em comparação com a expressão da proteína na ausênciado agente, identifica o agente como um composto que aumenta a expressãoda proteína. O agente pode ser um composto sintético, um composto de o-corrência natural, uma molécula pequena, ácido nucléico, anticorpo ou pep-tidomimético. A célula pode ser uma célula de lêvedo ou uma célula de ma-mífero, tal como célula de camundongo, célula de rato ou uma célula humana.

Também é apresentado um método para identificar um compos-to que aumenta a expressão de uma proteína. O método pode incluir as eta-pas de: obter uma célula que compreende um constructo transmissor, quecompreende (i) uma seqüência promotora de um gene que codifica uma pro-teína, selecionada do grupo que consiste em SEC12, Sec12, SED4, SEC16,HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L, S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B,Sec24C, e Sec24D; e (ii) uma seqüência de nucleotídeo que codifica umaproteína transmissora; pôr a célula em contato com um agente; e medir aexpressão da proteína transmissora na presença do agente, sendo que um"aumento na expressão da proteína transmissora na presença do agente, emcomparação da expressão da proteína na ausência do agente, identifica oagente como um composto que aumenta a expressão da proteína. O agentepode ser um composto sintético, um composto de ocorrência natural, umamolécula pequena, ácido nucléico, anticorpo ou peptidomimético. A célulapode ser uma célula de lêvedo ou uma célula de mamífero, tal como célulade camundongo, célula de rato ou uma célula humana.

A descrição também apresenta um método para identificar umcomposto que aumenta a atividade de uma proteína, método esse que podeincluir as etapas de: obter uma proteína, selecionada do grupo que consisteem SEC12, Sec12, SED4, SEC16, HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L,S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B, Sec24C, e Sec24D; pôr a proteína em con-tato com um agente; e medir a atividade da proteína na presença do agente,sendo que um aumento na atividade da proteína na presença do agente, emcomparação da atividade da proteína na ausência do agente, identifica oagente como um composto que aumenta a atividade da proteína. Q agentepode ser um composto sintético, um composto de ocorrência natural, umamolécula pequena, ácido nucléico, anticorpo ou peptidomimético. A célulapode ser uma célula de lêvedo ou uma célula de mamífero, tal como célulade camundongo, célula de rato ou uma célula humana.

Também é descrito um método para produzir uma proteína, mé-todo esse que inclui as etapas de: cultivar uma célula na presença de umcomposto descrito no presente (por exemplo, um composto mostrado na Ta-bela I ou II); e purificar uma proteína produzida pela célula, sendo que a cul-tura da célula na presença do composto resulta em produção intensificadada proteína purificada, em comparação com a cultura da célula na ausênciado composto. A proteína pode ser uma proteína recombinante, codificadapor um ácido nucléico heterólogo. Em algumas modalidades, a proteína éuma proteína secretada e/ou uma proteína glicosilada. Por exemplo, a prote-ína pode ser uma citocina, uma linfocina, um fator de crescimento, ou umanticorpo. A célula usada nos métodos de produção de proteína pode ser,por exemplo, uma célula de inseto, uma célula de mamífero (por exemplo,uma célula de Ovário de Hamster Chinês), uma célula fúngica ou uma célulabacteriana.

A não ser quando definido de outro modo, todos os termos téc-nicos e científicos usados no presente têm o mesmo significado tal comoentendido normalmente por alguém versado na técnica à qual pertence estainvenção. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos descri-tos no presente possam ser usados na prática ou no teste da presente in-venção, os métodos e materiais preferidos são descritos abaixo. Todas aspublicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadasno presente estão incorporados por referência em seu teor integral. No casode conflito, o presente pedido, incluindo definições, tem o controle. Além dis-so, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não preten-dem ser restritivos.

Outros aspectos ou vantagens da invenção ficam evidentes dadescrição detalhada abaixo e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é um gráfico de linha que mostra a correção do fenó-tipo mutante yptte pelo inibidor de proteossoma MG132. A densidade óptica a600 nm (OD6oo) das células de lêvedo yptts (uma função do crescimento dascélulas) está representada no eixo Υ. O eixo X representa a concentração deMG132 as células que foram expostas para variar de 0 a 50 μΜ.

A Figura 2 é um gráfico de barras que mostra a correção do fe-nótipo mutante ypt,s por Cpd. I.3 e Cpd. II.3. O eixo Y representa a densida-de óptica a 600 nm (OD6oo) das células de lêvedo yplts como função do cres-cimento das células. As concentrações do Cpd.1.3 e Cpd.11.3 usadas eram,em cada caso, de 2.0 μΜ e 5.0 μΜ. Dimetilsulfóxido (DMSO), o veículo noqual os compostos foram dissolvidos, foi usado como controle.

A Figuras 3A e 3B são fotografias de western blots mostrando aestabilização da proteína AF508 CFTR èm células de CFBE por Cpd.1.3,Cpd.11.2 e VRT-325. A figura 3A mostra dados para Cpd.1.3, Cpd.11.2 e con-trole de DMSO. Células de CFBE a 37°C foram incubadas com 10 μΜ decomposto ou DMSO por 16 horas. Determinações foram feitas em duplicada.

A figura 3B mostra dados para VRT-325 e controle de DMSO. Células deCFBE a 37°C foram incubadas com 10 μΜ de composto ou DMSO por 16horas. AF508 CFTR foi detectado usando um anticorpo específico para CF-TR. "C" e "B" representam, em cada caso, a posição relativa da forma madu-ra e formas de ER de AF508 CFTR no gel de proteína.

A Figura 4A é uma fotografia de um western blot que mostra oefeito de resposta à dose de Cpd.l.3 na estabilização de AF508 CFTR emcélulas de CFBE. Células de CFBE foram cultivadas na ausência (a pista"0") ou presença de diversas concentrações do composto (1, 2.5, 5 e 10 μΜ)por 16 horas a 37°C. AF508 CFTR foi detectado usando um anticorpo espe-cífico para CFTR. "C" e "B" representam, em cada caso, as posições relati-vas da forma madura e formas de ER de AF508 CFTR no gel de proteína.

A Figura 4B é um gráfico de linha que mostra as intensidadestraçadas das bandas "B" ou "C" da figura 4-A, tal como quantificadas pordensitometria. O eixo Y representa a intensidade relativa e o eixo X repre-senta a concentração de Cpd.l.3. A linha superior (curva) ("Banda B") repre-senta a intensidade da banda "B" a cada concentração. A linha inferior (cur-va) ("Banda C") representa o traçado da intensidade da banda "C" a cadaconcentração.

A Figura 4C é uma fotografia de um western blot que mostra oefeito de resposta à dose de Cpd.ll.2 na estabilização de AF508 CFTR emcélulas de CFBE. Células de CFBE foram cultivadas na ausência (a pista"0") ou presença de diversas concentrações do composto (1, 2.5, 5 e 10 μΜ)por 16 horas a 37°C. AF508 CFTR foi detectado usando um anticorpo espe-cífico pra CFTR. "C" e "B" representam, em cada caso, as posições relativasda forma madura e formas de ER de AF508 CFTR no gel de proteína.

A Figura 4D é um gráfico de linha que mostra as intensidadestraçadas das bandas "B" ou "C" da figura 4C, tal como quantificadas pordensitometria. O eixo Y representa a intensidade relativa e o eixo X repre-senta a concentração de Cpd.11.2. A linha superior (curva) ("Banda B") repre-senta a intensidade da banda "B" a cada concentração. A linha inferior (cur-va) ("Banda C") representa o traçado da intensidade da banda "C" a cadaconcentração.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A. Definições

Tais como usados no presente, derivados farmaceuticamenteaceitáveis de um composto incluem sais, ésteres, éteres enólicos, ésteresenólicos, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, ba-ses, solvatos, hidratos e pró-fármacos dos mesmos. Esses derivados podemser preparados facilmente pelos que são versados nessa técnica, usandométodos conhecidos para essa derivação. Os compostos produzidos podemser administrados a animais ou seres humanos, sem efeitos tóxicos subs-tanciais e ou são farmaceuticamente ativos ou são pró-fármacos. Sais far-maceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ami-na, tais como, mas não limitados a, Ν,Ν'-dibenziletilendiamina, cloroprocaí-na, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilendiami-na, N-metilglucamina, procaína, N-benzilfenetilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-V-ilmetil-benzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazinae tris(hidroximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como, masnão limitados a, lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, taiscomo, mas não limitados a, bário, cálcio e magnésio; sais de metais de tran-sição, tal como, mas não limitados a zinco; e outros sais metálicos, tais co-mo, mas não limitados a, fosfato de hidrogênio sódico e fosfato dissódico; eincluindo, também, mas não limitados a, nitratos, boratos, metanossulfona-tos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, sais de ácidos minerais, taiscomo, mas não limitados a, cloridrato, bromidrato, hidroiodetos e sulfatos; esais de ácidos orgânicos, tais como, mas não limitados a, acetatos, trifluora-cetatos, maleatos, oxalatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, benzoatos,salicilatos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Esteresfarmaceticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila eheterociclila, ésteres de grupos ácidos, incluindo, mas não limitados a, áci-dos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, áci-dos sulfínicos e ácidos borônicos. Éteres enólicos farmaceuticamente acei-táveis incluem, mas não estão limitado a, derivados da fórmula C=C(OR)onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila,heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Ésteres enólicos farmaceutica-mente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, derivados da fórmulaC=C(OC(O)R) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Solvatos e hi-dratos farmaceuticamente aceitáveis são complexos de um composto comuma ou mais moléculas de solvente ou água, ou 1 a cerca de 100, ou 1 acerca de 10, ou uma a cerca de 2, 3 ou 4 moléculas de solvente ou água.

Tal como usado no presente, tratamento significa qualquer modopelo qual um ou mais dos sintomas de uma doença ou distúrbio são alíviodos ou de outro modo alterados beneficamente. Tal como usada no presen-te, alívio dos sintomas de um distúrbios específico por administração de umcomposto ou composição farmaceuticamente específico refere-se a qualquerdiminuição, quer permanente ou temporária, duradoura ou passageira, quepossa ser atribuída a ou associada à administração da composição.

Tal como usado no presente, IC5o refere-se a uma quantidade,concentração ou dosagem de um composto de teste específico que obtémuma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como modulação de trá-fego de proteína, em um teste que mede essa resposta.

Tal como usado no presente, IC50 refere-se a uma dosagem,concentração ou quantidade de um compostos de teste específico que pro-voca uma resposta dependente de dose a 50% de expressão máxima deuma resposta específica que é induzida, provocada ou potencializada pelocomposto de teste específico.

Tal como usada no presente, um pró-fármaco é um compostoque, na administração in vivo, é metabolizado por uma ou mais etapas ouprocessos ou de outro modo convertido na forma biologica, farmacêutica outerapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pró-fármaco, o com-posto farmaceuticamente ativo é modificado de modo que o composto ativoé regenerado por processos metabólicos. O pró-fármaco pode ser configura-do para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transportede um fármaco, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para aperfei-çoar o sabor de um fármaco ou para alterar outras características ou propri-edades de um fármaco. Devido ao conhecimento de processos farmacodi-nâmicos e metabolismo do fármaco in vivo, os que são versados nessa téc-nica, quando um composto farmaceuticamente ativo é conhecido, podemproduzir pró-fármacos do composto (vide, por exemplo, Nogrady (1985) Me-dicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, NewYork, páginas 388-392).

Deve ser entendido que os compostos apresentados no presen-te podem conter centros quirais. Esses centros quirais podem ser de confi-guração tanto de (R) como de (S), ou podem ser uma mistura das mesmas.Desse modo, os compostos apresentados no presente podem ser enantio-mericamente puros ou ser misturas estereioisoméricas ou diastereoméricas.No caso de radicais de aminoácido, esses radicais podem ser tanto da formaL como da forma D. A configuração para radicais de aminoácido de ocorrên-cia natural geralmente é L. Quando não especificado, o radical é a forma L.Tal como usado no presente, o termo "aminoácido" refere-se a a-aminoácidos que são racêmicos, ou da configuração D ou L. A designação"d" que prece uma designação de aminoácido (por exemplo, dAla, dSer,dVal etc.) refere-se ao isômero D do aminoácido. A designação "dl" prece-dendo uma designação de aminoácido (por exemplo, dIPip) refere-se a umamistura dos isômeros L e D do aminoácido. Deve ser entendido que os cen-tros quirais dos compostos apresentados no presente podem ser passar poruma epimerização in vivo. Como tal, alguém versado na técnica, reconheceque a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente paracompostos que passam por epimerização in vivo, à administração do com-posto em sua forma (S).

Tal como usado no presente, substancialmente puro significasuficientemente homogêneo para apresentar-se livre de impurezas facilmen-te detectáveis, tais como determinadas por métodos comuns de análise, talcomo cromatografia de camada fina (TLC), eletroforese de gel, cromatogra-fia de líquido de alto desempenho (HPLC) e espectrometria de massa (MS),usados pelos que são versados na técnica para determinar essa pureza, ousuficientemente puro, de modo que uma purificação adicional não altera demodo detectável as propriedades físicas e químicas, tais como atividadesenzimáticas e biológicas, da substância.

Métodos para a purificação de compostos para produzir compos-tos substancial e quimicamente puros são conhecidos para os técnicos noassunto. Um composto substancial e quimicamente puro pode, entretanto,ser uma mistura de estereoisômeros. Nestes casos, purificação adicionalpode aumentar a atividade específica do composto.

Tais como usadas no presente, cadeias de carbono de "alquila","alquenila" e "alquinila", quando não especificado, contêm de 1 a 20 carbo-nos, ou 1 ou 2 a 16 carbonos, e são lineares ou ramificadas. Cadeias decarbono de alquenila de 2 a 20 carbonos, em determinadas modalidades,contêm 1a 8 ligações duplas e cadeias de carbono de alquenila de 2 a 16carbonos, em determinadas modalidades, contêm 1 a 5 ligações duplas. Ca-deias de alquinila de 2 a 20 carbonos, em determinadas modalidades, con-têm 1 a 8 ligações triplas, e as cadeias de carbono de alquinila de 2 a 16carbonos, em determinadas modalidades, contêm 1 a 5 ligações triplas. E-xemplos de grupos alquila, alquenila, e alquinila incluem no presente, masnão estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, n-butila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, terc-pentila, isoexila, alila (propenila)e propargila (propinila). Tal como usado no presente, alquila inferior, alqueni-la inferior e alquinila inferior referem-se a cadeias de carbono com cerca de1 a 2 carbonos até cerca de 6 carbonos. Tal como usado no presente,"alq(uen)(uin)ila" refere-se a um grupo alquila que contém pelo menos umaligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.

Tal como usada no presente, "cicloalquila" refere-se a um siste-ma anelar mono- ou multicíclico, saturado, em determinadas modalidades,de 3 a 10 átomos de carbono, em outras modalidades, de 3 a 6 átomos decarbono; cicloalquenila e cicloalquinila referem-se a sistemas anelares mo-no· ou multicíclicos, que incluem, em cada caso, pelo menos uma ligaçãodupla e pelo menos uma ligação tripla.

Em determinadas modalidades, grupos cicloalquenila e cicloal-quinila podem conter 3 a 10 átomos de carbono, sendo que grupos cicloal-quenila, em outras modalidades, contêm 4 a 7 átomos de carbono, e gruposcicloalquinila, em outras modalidades, contêm 8 a 10 átomos de carbono. Ossistemas anelares dos grupos cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila po-dem estar compostos de um anel ou dois ou mais anéis, que podem ser uni-dos em um modo fundido, em ponte ou espiro-ligado. "Cicloalq(uen)(uin)ila"refere-se a um grupo cicloalquila que contém pelo menos uma ligação duplae pelo menos uma ligação tripla.

Tal como usada no presente, "arila" refere-se a grupos monocí-clicos ou multicíclicos aromáticos, que contêm de 6 a 19 átomos de carbono.Grupos arila incluem, mas não estão limitados a grupos, tais como fluorenila,não-substituído ou substituído, fenila, não-substituído ou substituído, e nafti-la, não-substituído ou substituído.

Tal como usada no presente, "heteroarila" refere-se a um siste-ma anelar monocíclico ou multicíclico, em determinadas modalidades, decerca de 5 a cerca de 15 membros, onde um ou mais, em uma modalidade,1 a 3, dos átomos no sistema anelar é um heteroátomo, isto é, um elementodiferente de carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio ouenxofre. O grupo heteroarila pode ser opcionalmente fundido para um anelde benzeno. Grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, furila,imidazolila, pirimidinila, tetrazolila, tienila, piridila, pirrolila, tiazolila, isotiazoli-la, oxazolila, isoxazolila, triazolila, quinolinila e isoquinolinila.

Tal como usado no presente, um grupo "heteroarílio" é um grupoheteroarila que está carregado positivamente em um ou mais dos heteroá-tomos.

Tal como usada no presente, "heterociclila" refere-se a um sis-tema anelar não aromático, monocíclico ou multicíclico, em uma modalidade,de 3 a 10 membros, em outra modalidde, de 4 a 7 membros, em uma outramodalidade, de 5 a 6 membros, onde um ou mais, em determinadas modali-dades, 1 a 3, dos átomos no sistema anelar é um heteroátomo, isto é, umelemento diferente de carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Em modalidades, onde o(s) heteroátomo(s) é(são) ni-trogênio, o nitrogênio está opcionalmente substituído com alquila, alquenila,alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicli-la, cicloalquilalquila, heterociclilalquila, acila, guanidino, ou o nitrogênio podeser quaternizado para formar um grupo amônio, onde os substituintes sãoselecionados tal como acima.

Tal como usado no presente, "aralquila" refere-se a um grupoalquila, no qual um dos átomos de hidrogênio da alquila está substituído porum grupo arila.

Tal como usado no presente, "heteroaralquila" refere- um grupoalquila, no qual um dos átomos de hidrogênio da alquila está substituído porum grupo heteroarila.

Tal como usado no presente, "halo", "halogênio" ou "haleto" refe-re-se a F, Cl, Br ou I.

Tal como usado no presente, grupos pseudo-haleto ou pseudo-alvo são grupos que funcionam de modo substancialmente similar a haletos.Esses compostos podem ser usados da mesma maneira e tratados damesma maneira como haletos. Pseudo-haletos incluem, mas não estão limi-tados a, cianeto, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluormetóxi e azida.

Tal como usado no presente, "haloalquila" refere-se a um grupoalquila, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio estão substituídos porhalogênio. Esses grupos incluem, mas não estão limitados a, clorometila,trifluormetila e 1-cloro-2-fluoretila.

Tal como usado no presente, "haloalcóxi" refere-se a RO-, noqual R é um grupo haloalquila.

Tal como usado no presente, "sulfinila" ou "tionila" refere-se a -S(O)-. Tal como usado no presente, "sulfonila" ou "sulfurila" refere-se a -S(O)2-. Tal como usado no presente, "sulfo" refere-se a -S(O)2O-.

Tal como usado no presente, "carbóxi" refere-se a um radicaldivalente, -C(O)O-.

Tal como usado no presente, "aminocarbonila" refere-se a -C(O)NH2.

Tal como usado no presente, "alquilaminocarbonila" refere-se a -C(O)NHR, no qual R é alquila, incluindo alquila inferior. Tal como usado nopresente, "dialquilaminocarbonila" refere-se a -C(O)NR1R, no qual R1 e Rsão, independentemente um do outro, alquila, incluindo alquila inferior; "car-boxamida" refere-se a grupos da fórmula -NR1COR, na qual R1 e R são, in-dependentemente um do outro, alquila, incluindo alquila inferior.

Tal como usado no presente, "diarilaminocarbonila" refere-se a-C(O)NRR', na qual R e R1 são selecionados, independentemente, de arila,incluindo arila inferior, tal como fenila.

Tal como usado no presente, "arilalquilaminocarbonila" refere-sea -C(O)NRR1 no qual um de R e R' é arila, incluindo arila inferior, tal comofenila, e o outro de R e R1 é alquila, incluindo alquila inferior.

Tal como usado no presente, "arilaminocarbonila" refere-se a-C(O)NHR, no qual R é arila, incluindo arila inferior, tal como fenila.

Tal como usado no presente, "hidroxicarbonila" refere-se a -COOH.

Tal como usado no presente, "alcoxicarbonila" refere-se a -C(O)OR, no qual R é alquila, incluindo alquila inferior.

Tal como usado no presente, "ariloxicarbonila" refere-se a -C(O)OR, no qual R é arila, incluindo arila inferior, tal como fenila.

Tal como usado no presente, "alcóxi" e "alquiltio" referem-se aRO- e RS-, no qual R é alquila, incluindo alquila inferior.

Tal como usado no presente, "arilóxi" e "ariltio" referem-se a RO-e RS-, no qual R é arila, incluindo arila inferior, tal como fenila.Tal como usado no presente, "alquileno" refere-se a um grupohidrocarboneto alifático, divalente, linear, ramificado ou cíclico, em determi-nadas modalidades, linear ou ramificado, em uma modalidade, com 1 a cer-ca de 20 átomos de carbono, em outra modalidade, de 1 a 12 átomos decarbono. Em outras modalidades, alquileno inclui alquileno inferior. Ao longodo grupo alquileno, podem estar opcionalmente inseridos um ou mais gruposoxigênio, enxofre, incluindo grupos S(=0) e S(=0)2, ou átomos de nitrigêniosubstituídos ou não-substituídos, incluindo grupos -NR- e -N+RR-, sendo queo(s) substituinte(s) de nitrogênio é(são) alquila, arila, aralquila, heteroarila,heteroaralquila ou COR', onde R1 é alquila, arila, aralquila, heteroarila, hete-roaralquila, -OY ou -NYY, onde Y é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, ci-cloalquila ou heterociclila. Grupos alquileno incluem, mas não estão limita-dos a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-(CH2)3-), metilendióxi(-O-CH2-O-) e etilendióxi (-O-(CH2)2-O-). O termo "alquileno inferior" refere-se a grupos alquileno com 1 a 6 carbonos. Em determinadas modalidades,grupos alquileno são alquileno inferior, incluindo alquileno de 1 a 3 átomosde carbono.

Tal como usado no presente, "azaalquileno" refere-se a -(CRR)n-NR-(CRR)m-, onde nem são, independentemente um do outro, um númerointeiro de O a 4. Tal como usado no presente,"oxaalquileno" refere-se a -(CRR)n-O-(CRR)m-, onde nem são, independentemente um do outro, umnúmero inteiro de O a 4. Tal como usado no presente, "tiaalquileno" refere-sea -(CRR)n-S-(CRR)m-, -(CRR)n-S(=0)-(CRR)m-, e -(CRR)n-S(=0)2-(CRR)m-,onde nem são, independentemente um do outro, um número inteiro de O a4.

Tal como usado no presente, "alquenileno" refere-se a um grupohidrocarboneto alifático, divalente, linear, ramificado ou cíclico, em determi-nadas modalidades, linear ou ramificado, em determinadas modalidades,com 2 a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla,em outras modalidades, 1 a 12 átomos carbonos. Em outras modalidades,alquenileno inclui alquenileno inferior. Ao longo do grupo alquenileno podemestar opcionalmente inseridos átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio,substituído ou não-substituído, sendo que o substituinte de nitrogênio é al-quila. Grupos alquenileno incluem, mas não estão limitados a,-CH=CH-CH=CH- e -CH=CH-CH2-. O termo "alquenileno inferior" refere-se a grupos alquenileno com 2 a 6 carbonos. Em determinadas modalida-des, grupos alquenileno são alquenileno inferior, incluindo alquenileno de 3 a4 átomos de carbono.

Tal como usado no presente, "alquinileno" refere-se a um grupohidrocarboneto alifático, divalente, linear, ramificado ou cíclico, em determi-nadas modalidades, linear ou ramificado, em uma modalidade, com 2 a cer-ca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla, em outra mo-dalidade, 1 a 12 átomos carbonos. Em uma outra modalidade, alquenilenoinclui alquenileno inferior. Ao longo do grupo alquinileno podem estar opcio-nalmente inseridos um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio,substituído ou não-substituído, sendo que o substituinte de nitrogênio é al-quila. Grupos alquinileno incluem, mas não estão limitados a, -C=C-C=C-,-C=C- e -C=C-CH2-. O termo "alquinileno inferior" refere-se a grupos alquini-leno com 2 a 6 carbonos. Em determinadas modalidades, grupos alquinilenosão alquinileno inferior, incluindo alquinileno de 3 a 4 átomos de carbono.

Tal como usado no presente, "alq(uen)(uin)ileno" refere-se a umgrupo hidrocarboneto alifático, divalente, linear, ramificado ou cíclico, emdeterminadas modalidades, linear ou ramificado, em uma modalidade, com 2a cerca de 20 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla, e pelomenos uma ligação dupla; em outra modalidade, 1 a 12 carbonos. Em outrasmodalidades, alq(uen)(uin)ileno inclui alq(uen)(uin)ileno inferior. Ao longo dogrupo alq(uen)(uin)ileno podem estar opcionalmente inseridos um ou maisátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, substituído ou não-substituído,sendo que o substituinte de nitrogênio é alquila. Grupos alq(uen)(uen)ilenoincluem, mas não estão limitados a, -C=C-(CH2)n-CsC-, onde η é 1 ou 2.

O termo "alq(quen)(quin)ileno inferior" refere-se a grupos alq(uen)(uin)ilenocom até 6 carbonos. Em determinadas modalidades, gruposalq(uen)(uin)ileno têm cerca de 4 átomos de carbono.

Tal como usado no presente, "cicloalquileno" refere-se a sistemaanelar mono- ou multicíclico, saturado, divalente, em determinadas modali-dades, com 3 a 10 átomos de carbono, em outras modalidades, 3 a 6 áto-mos de carbono; cicloalquenileno e cicloalquinileno referem-se a sistemasanelares mono- ou multicíclicos divalentes, que incluem, em cada caso, pelomenos uma ligação dupla e pelo menos uma Igiação tripla. Grupos cicloal-quenileno e cicloalquinileno podem, em determinadas modalidades, conter 3a 10 átomos de carbono, sendo que grupos cicloalquenileno contêm, emdeterminadas modalidades, 4 a 7 átomos de carbono, e grupos cicloalquini-leno contêm, em determinadas modalidades, 8 a 10 átomos de carbono. Ossistemas anelares dos grupos cicloalquileno, cicloalquenileno e cicloalquini-leno podem consistir em um anel ou dois ou mais anéis, que podem estarunidos uns aos outros em um modo fundido, em ponto ou por espiro-ligação."Cicloalq(uen)(uin)ileno" refere-se um grupo cicloalquileno que contém pelomenos uma ligação dupla e pelo menos uma ligação tripla.

Tal como usado no presente, "arileno" refere-se a um grupo a -romático, divalente, monocíclico ou policíclico, em determinadas modalida-des, monocíclico, em uma modalidade, com 5 a cerca de 20 átomos de car-bono e pelo menos um anel aromático, em outra modalidade, 5 a 12 carbo-nos. Em outras modalidades, arileno inclui arileno inferior. Grupos arilenoincluem, mas não estão limitados a, 1,2-, 1,3- e 1,4-fenileno. O termo "arile-no inferior" refere-se a grupos arilene com 6 carbonos.

Tal como usado no presente, "heteroarileno" refere-se a um sis-tema anelar aromático, divalente, monocíclico ou multicíclico, em uma moda-lidade com cerca de 5 a cerca de 15 átomos no(s) anel(anéis), onde um oumais, em determinadas modalidades, 1 a 3, dos átomos no sistema anelar éum heteroátomo, isto é, um elemento diferente de carbono, incluindo, masnão limitado a, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O termo "heteroarileno inferi-or" refere-se a grupos heteroarileno com 5 ou 6 átomos no anel.

Tal como usado no presente, "heterociclileno" refere-se a umsistema anelar não aromático, divalente, monocíclico ou multicíclico, em de-terminadas modalidades com 3 a 10 membros, em uma modalidade 4 a 7membros, e em outra modalidade, 5 a 6 membros, onde um ou mais, inclu-indo 1 a 3, dos átomos no sistema anelar são um hteroátomo, isto é, um e-Iemento diferente de carbono, incluindo, mas não limitado a, nitrogênio, oxi-gênio ou enxofre.

Tal como usado no presente, " alquila substituída" " alquenilasubstituída" "alquinila substituída," "cicloalquila substituída," "cicloalquenilasubstituída," "cicloalquinila substituída," "arila substituída," "heeroarila substi-tuída," "heterociclila substituída," "alquileno substituído," "alquenileno substi-tuída," "alquinileno substituído," "cicloalquileno substituído," "substituído ci-cloalquenileno", "cicloalquinileno substituído", "arileno substituído", "heteroa-rileno substituído" e "heterociclileno substituído" referem-se, em cada caso, agrupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila,arila, heteroarila, heterociclila, alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalqui-leno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arileno, heteroarileno e heterociclile-no, que estão substituídos com um ou mais substituintes, em determinadasmodalidades, um, dois, três ou quatro substituintes, sendo que os substituin-tes são tais como definidos no presente, em uma modalidade, seleciondosde Q1.

Tal como usado no presente, "alquilideno" refere-se a um grupodivalente, tal como =CR1R", que está ligado ao átomo de um outro grupo,formando uma ligação dupla. Grupos alquilideno incluem, mas não estãolimitados a, metilideno (=CH2) e etilideno (=CHCH3). Tal como usado no pre-sente, "arilalquilideno" refere-se a um grupo alquilideno, no qual ou R1 ou R"é um grupo arila. "Grupos cicloalquilideno" são aqueles onde R1 e R" estãoligados para formar um anel carbocíclicõ. "Grupos heterociclilid-eno" são a-queles onde pelo menos um de R1 e R" contém um heteroátomo na cadeia, eR1 e R" estão ligados para formar um anel heterocíclico.

Tal como usado no presente, "amido" refere-se ao grupo diva-lente -C(O)NH-. "Tioamido" refere-se ao grupo divalente -C(S)NH-. "Oxiami-do" refere-se ao grupo divalente -OC(O)NH-. "Tiaamido" refere-se ao grupodivalente -SC(O)NH-. "Ditiaamido" refere-se ao grupo divalente -SC(S)NH-."Ureido" refere-se ao grupo divalente -HNC(O)NH-. "Tioureído" refere-se aogrupo divalente -HNC(S)NH-.Tal como usado no presente, "semicarbazida" refere-se a -NHC(O)NHNH-. "Carbazato" refere-se ao grupo divalente -OC(O)NHNH-."Isotiocarbazato" refere-se ao grupo divalente -SC(O)NHNH-. "Tiocarbazato"refere-se ao grupo divalente -OC(S)NHNH-. "Sulfonil-hidrazida" refere-se aogrupo divalente -SO2NHNH-. "Hidrazida" refere-se ao grupo divalente -C(O)NHNH-. "Azo" refere-se ao grupo divalente -N=N-. "Hidrazinila" refere-se ao grupo divalente -NH-NH-.

Quando o número de qualquer substituinte dado não é especifi-cado (por exemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes pre-sentes. Por exemplo, "haloalquila" pode incluir um ou mais dos halogêniosiguais ou diferentes.

Tal como usado no presente, as abreviaturas para quaisquergrupos protetores, aminoácidos e outros compostos estão, a não ser quandoindicado de outro modo, de acordo com seu uso comum, abreviaturas reco-nhecidas, ou a IUPAC-IUB Comissão de Nomenclatura Bioquímica (vide(1972) Biochem. 17:942-944).

B. Compostos

Os compostos descritos no presente para uso nas composiçõese métodos apresentados no presente restauram defeitos de tráfego de prote-ínas e podem ser usados para tratar uma ampla variedade de distúrbios ca-racterizados por tráfego de proteínas defeituoso.

Em uma modalidade, os compostos para uso nas composições emétodos apresentados no presente têm a fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 52</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Na fórmula Ia, Ri e Rk são selecionados, independentemente, dehidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, hete-roarila ou aralquila; ou, Ri e Rk, junto com o carbono ao qual os dois estãoligados, são -C(=0)-, -CH(OR*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-, onde R* e R*' são, independentemente, hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, Rs e Rtsão selecionados, independentemente, de hidrogênio, alquila, halo, pseudo-alvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aral-quila; ou, Rs e Rt, junto com a ligação dupla de carbono-carbono entre osmesmos, formam um anel de 4-6 membros de cicloalquenila, arila, heteroci-clila, ou anel de heteroarila, sendo que o anel formado por Rs e Rt está op-cionalmente substituído com 0-4 substituintes R2, definidos abaixo.

Também estão descritos no presente compostos representadospela fórmula lã ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,sendo que Ri e Rk são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou a-ralquila; ou, Ri e Rk, junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados,são -C(=0)-, -CH(OFT)-, -C(=S)-, -CH(SFT)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-; Yé NRR", OR1, SR1, ou CRR"; onde R" é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-Ia, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ou R", junto comR3 e os átomos entre os mesmos, é um anel de 4-6 membros de heterociclilaou heteroarila; desde que quando Ri e Rk, junto com o carbono ao qual am-bos estão ligados, forem -C(=0)-, R", junto com R3 e os átomos entre osmesmos, forem um anel de 4-6 membros de heterociclila ou heteroarila. Emalgumas modalidades, quando Ri e Rk, junto com o carbono aõ qual ambosestão ligados, são -C(=0)-, -CH(OFT)-, -C(=S)-, -CH(SFT)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-, Y é NRR" ou CRR" e R", junto com R3 e os átomos entre osmesmos, são um anel de 4-6 membros de heterociclila ou heteroarila. Emdiversas modalidades do composto representado pela fórmula Ia, Ri e Rk sãoselecionados, independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ou Ri e Rk , emconjunto, são -CH(OFT)-, -C(=S)-, -CH(SFT)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-.Em algumas modalidades, os compostos são representados pela fórmula Iaou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que Ri e Rksão selecionados, independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila, al-quinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila. Também es-tão descritas no presente composições farmacêuticas que compreendem oscompostos e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, o composto é representado pela fór-mula estrutural I:

<formula>formula see original document page 54</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Nas fórmulas Ia e I:

X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila; em algumas mo-dalides, quando Ri e Rk na fórmula Ia são ambos hidrogênio, X é O;

Y é NRR' ou OH; onde R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila; em algumas mo-dalidades, Y é NRR", OR', SR', ou CRR"; onde R" é hidrogênio, alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ouR", junto com R3 e os átomos entre os mesmos, é um anel de 4-6 membrosde heterociclila ou heteroarila, por exemplo, os anéis de heteroarila, repre-sentados pelos anéis AeB nos seguintes compostos:

Z é uma ligação direta ou NR;

R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, heteroaralquila ou heteroaral-quenila; em algumas modalidades, quando Ri e Rk na fórmula Ia são amboshidrogênio, R1 é um grupo cicloalquila; em algumas modalidades, quando Rie Rk na fórmula Ia são ambos hidrogênio, R1 é uma cicloalquila e Z é umaligação direta; em algumas modalidades, quando Ri e Rk na fórmula Ia sãoambos hidrogênio, R1 é uma cicloalquila, Z é uma ligação direta , e X é O;

η é 0 a 4;

R2 é selecionado de (i) ou (ii) tal como se segue:

(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111,S(D)aR112, NR115R116ou N+R115R116R117; ou

A é O, S ou NR125;

R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 ou SiR122R123R124;

R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 ou SiR122R123R124;D é O ou NR125;a é O, 1 ou 2;

R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente, de (a) e

(b) tal como se segue:

(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R1241 formam, em conjunto,alquileno, alquenileno, alquinilaeno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);

R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:

R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R1331 em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; e

sendo que X, Y1 Z, R1, R2 e R3, ou em algumas modalidades, X,Υ, Z, R, R', R", R*, R1, R2 e R3, são, independentemente um do outro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, em uma modali-dade, com um ou mais substituintes, em uma modalidade, um, dois ou trêssubstituintes, cada um escolhido, independentemente, de Q1, onde Q1 é ha-lo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidroxicarbo-nila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alquila, haloalquila, polia-loalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila, contendo 1 a 2 ligaçõesduplas, alquinila, contendo 1 ou 2 triplas ligações, cicloalquila, cicloalquilal-quila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila,aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilasilila, alquiladiarilasilila,triarilasilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroa-rilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxixarbonilalcóxi, arilao-xicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila,aralcoxicarbonilalcóxi, arilacarbonilalquila, aminocarbonila, aminocarbonilal-quila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocarbonilalquila,alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonilalqui-la, dialquilaminocarbonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocarbonilalquila,arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarbonilalquila, diari-Iaminocarbonila alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonilalqui-la, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi,heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, al-quilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilaoxi-carbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi,dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi,guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído,N',N'-dÍalquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído,Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,N'-diarilureído, N1N1jNMriaIquiIureido1 N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-N',N,-dialquilureído, N.W-diaril-W-alquilureído, N1N11N1-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquila-minotiocarbonila, arilamínotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoal-quila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilami-noalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino,alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonila-mino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila,ariloxiarilcarbonilamino,, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfoni-Iamino1 heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153I P(RiSO)2i p(=o)(Ri50)2j OP(=O)(R150)2l -NR160C(=O)R163, di-alquilfosfonila, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio,perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi,alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcoxissulfoni-lóxi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, ari-laminossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquil-sulfinila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissul-fonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilami-nossulfonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazo-Iila ou dois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou1,3, formam, em conjunto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi(isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-), onde y é 1 ou 2;ou dois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto,alquileno; e

cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidroxicarbonilalquenila alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila,diaminoalquila, alquenila, contendo 1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo 1 a 2 triplas ligações, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila,aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquil-diarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila,ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilal-quila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocàrbonila, arilami-nocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, he-teroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alqueni-lóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi,diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, NljN^diaIquiIureido, W-alquila-W-arilureído, Ν',Ν'-diarilureido, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-Ν'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N1N^diaIquiI-N'-arilureído, N-alquila-W.W-diarilureído, N-arila-N,,N,-dialquilureído, Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilassulfoni-lamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfos-fonila, hidróxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquilti-o, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsul-fonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilami-nossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminos-sulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfini-La, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilami-nossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonilaou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2, que substituem átomos emuma disposição de 1,2 ou 1,3 "arrangement", formam, em conjunto, alquilen-dióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditi-óxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituemo mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;

Em algumas modalidades:

X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio ou alquila;Y é NRR1 ou OH, onde R é hidrogênio ou alquila;

Z é uma ligação direta ou NR;

R2 é halo, pseudoalvo, alcóxi òu alquila;

η é O ou 1;

R3 é hidrogênio ou alquila;

Em algumas modalidades, R é hidrogênio.

Em algumas modalidades, η é 0 ou 1.

Em algumas modalidades, X é S, O ou NH.

Em algumas modalidades, Y é NH2.

Em algumas modalidades, Z é uma ligação direta ou NH.

Em algumas modalidades, R1 é etila, 2-(2-furil)etenila, fenila, me-tila, 2-naftiloximetila, benzila, 3-cloro-2-benzotienila, ciclopropila, ciclopropil-metila, isobutila, 4-terc-butilfenila, 4-bifenila, terc-butila, 3-clorofenila, 2-furila,2,4-diclorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-(4-metoxifenil)etenila, 4-metoxifenoximetila, isopentila, isopropila, 2-ciclopentiletila, ciclopentilmetila,2-fenilpropila, 2-feniletila, 1-metil-2-feniletila, 1 -metil-2-feniletenila, 2-benziletila, 2-feniletenila, 5-hexinila, 3-butinila, 4-pentinila, propila, butila,pentila, hexila, t-butoximetila, t-butilmetila, 1-etilpentila, ciclopropila, ciclopro-pilametila, ciclopentila, cicloexila, ciclobutila, 2-ciclopentiletila, ciclopentilmeti-la, 2-fluorciclopropila, 2-metilciclopropila, 2-fenilciclopropila, 2,2-dimetiletenila, 1,2-propenila, 2-(3-trifluormetilfenil)etenila, 3,4-butenila, 2-(2-furil)etila, 2-cloroetenila, 2-(2-clorofenil)etenila, 1-metil-2,2-diclorociclopropila,2,2-difluorciclopropila, metilpropionato, ácido propiônico, metilbutirato, ácidobutírico, ácido pentanóico, metil-t-butil-éter, dimetilaminometila, 2-(2-tetraidrofuril)-etila, ou 2-(2-tetraiidrofuril)-metila.

Em algumas modalidades, R2 é halo ou alquila.

Em algumas modalidades, R2 é cloro ou metila.

Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio.

Em diversas modalidades, o composto é representado por umadas fórmulas Ib-lm:

Nas fórmulas Ib-lm, as variáveis têm os valores descritos nopresente acima para as fórmulas I e Ia.

Em diversas modalidades, R1 nas fórmulas Ib-Im éhidrogênio, alquila, arila, aralquila, aralquenila, alquinila, heteroa-rila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cada um dos quais ésubstituído com 0,1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, cicloalquila,alcóxi, halo, pseudoalvo, amino, alquilamino, ou dialquilamino. Em diversasmodalidades, R1 nas fórmulas Ib-Im é fenila, furila, tienila, alquinila, alquila,ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; ou alquila ou alquenila, substituídacom fenila, furila, tienila, alquinila, alquila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclo-pentila; em algumas modalidades, R1 está opcionalmente substituído com 0,1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, alcóxi, halo ou CN.

Em algumas modalidades, Ri e Rk nas fórmulas Ib-Im são amboshidrogênio. Em algumas modalidades, R3 nas fórmulas Ib-Im é hidrogênio.

Em diversas modalidades representadas pela fórmula le, Rs' eRtl são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, alquila, halo, pseu-doalvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou a-ralquila; em algumas modalidades, Rsi e Rtl são escolhidos, independente-mente, de hidrogênio, alquila, e alo; e, em determinadas modalidades, Rs' eRt' são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, alquila, e Br, sendoque, tipicamente, Rsi e Rtl não são ambos hidrogênio.

Em algumas modalidades das fórmulas Ih-lm, η é 0, 1 ou 2 ecada R2 é selecionado, independentemente, de halogênio, alquila, alcóxi,haloalquila e haloalcóxi; em algumas modalidades, η é 0, 1 ou 2 e cada R2 éselecionado, independentemente, de hidrogênio, F, fluoroalquila (por exem-plo, CF2, CF3), e fluoroalcóxi (por exemplo, OCF2, OCF3).

Em outra modalidade, os compostos para uso nas composiçõese métodos apresentados no presente têm a fórmula lia:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na fórmula ll-a, X*é selecionado do grupo que consiste em -O-, =N-, -N(R°)-, =C(Rc)- e -C(R0R°')-, e Y* é selecionado de =0, -OR°, =NR0', -NR0R0', =CR0R0' e -CR0R0'; onde X* e Y* são selecionados de tal modo que uma das ligaçõestracejadas (- - -) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla,ou que as duas ligações tracejadas sejam ligações simples. Cada R01 é sele*cionado, independentemente, do grupo que consiste em hidrogênio, halogê-nio, pseudoalvo, amino, amido, carboxamido, sulfonamida, carboxila, alquila,alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, al-cóxi, cicloalcóxi, heterociclóxi, arilóxi, heteroarilóxi, e aralquilóxi. Cada R0 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e aralquila. Em algumas moda-lidades, R01 é selecionado, independentemente, do grupo que consiste emhidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, hete-roarila ou aralquila. Em determinadas modalidades, R0 é hidrogênio ou alqui-la, tipicamente, hidrogênio.

Também estão descritos no presente compostos representadospela fórmula Ila ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,sendo que X* é selecionado do grupo que consiste em -O-, =N-, -N(R°)-,=C(R°)- e -C(R0R°')-; e Y* é selecionado do grupo que consiste em =0, -0R°, =NR0', -NR0R0', =CR0R0' e -CR0R0'; onde X* e Y* são selecionados detal modo que as duas ligações tracejadas sejam ligações simples, ou umadás ligações tracejadas (- - -) seja uma ligação simples e a outra seja umaligação dupla, desde que Y* não seja =O quando X* é -N(H)-. Em diversasmodalidades dos compostos representados pela fórmula lia, X* e Y* são se-lecionados de tal modo que as duas ligações tracejadas sejam ligações sim-ples, ou uma das ligações tracejadas (—) seja uma ligação simples e a ou-tra seja uma ligação dupla, desde que Y* não seja =0, quando X* é -N(R°)-Em algumas modalidades dos compostos representados pela fórmula lia,X* e Y* são selecionados de tal modo que as duas ligações tracejadas sejamligações simples, ou uma das ligações tracejadas (- - -) seja uma ligaçãosimples e a outra seja uma ligação dupla, desde que Y* não seja =0, =NR0',ou =CR0R0' quando X* é -N(R°)-. Também estão descritas no presente com-posições farmacêuticas, que compreendem os compostos da fórmula Ila eum veículo farmaceuticamente aceitável.Em algumas modalidades, os compostos da fórmula Ila tambémpodem ser representados pela fórmula II:

<formula>formula see original document page 65</formula>

ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Nas fórmulas Ila e II:

Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;

(ii) R8 e R9, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquini-leno ou heteroalquileno; por exemplo, em algumas modalidades, R8 e R9,junto corn os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de fenila fun-dido, que é não-substituído ou substituído com halo, pseudoalvo, alquila,alcóxi, cicloalquila, cicloalquila fundida, heterociclila fundida, heteroarila fun-dida, ou arila fundida, que é não-substituída ou substituída com halo, pseu-doalvo, alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, arila fundida, heteroci-clila fundida, e cicloalquila fundida;

A é O, S ou NR125;

R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 e SiR122R123R124;D é O ou NR125;a é O, 1 ou 2;

R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente um dooutro, de (a) e (b), tal como se segue:

R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii) tal comose segue:

R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroâlquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;

R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:

(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroâlquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou

(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroâlquileno;

R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroâlquileno;

R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133 formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroâlquileno; e

onde Ar1, R7, R81 R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, deQ1, onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mer-capto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alqui-la, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila, conten-do 1 a 2 ligações duplas, alquimia, contendo 1 a 2 ligações triplas, cicloalqui-la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralqui-la, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, al-quildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbo-nila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxicarboni-lalcóxi, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicar-bonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, ami-nocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocar-bonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocar-bonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarboni-lalquila, diarilaminocarbonila, alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilamino-carbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, he-teroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi,aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcóxicarboni-lóxi, arilóxicarbonilóxi, aralcóxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocar-bonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocar-bonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, IST-alquila-NT-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído,N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilaureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-N',Nl-diarilureído, N-arila-N^N^dialquilureído, Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilamínoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonila-mino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilafosfonila, alquilarilafosfonila, diari-lafosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarboni-lalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi,arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alqui-laminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfónilóxi, diarilami-nossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsul-finila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alqui-laminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossul-fonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q11 quesubstituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto,alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou al-quilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, quesubstituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; e

cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidróxicarbonilalquenil alquila, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, dia-minoalquila, alquenila contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a2 ligações triplas, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trial-quilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi-carbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aral-coxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila-minocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxí, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, ci-cloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, arai-coxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocar-bonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotiou-reído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, W-alquila-W-arilureído, N11N^diariIureido, Ν'-arilureído, N1N1-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, N,N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N.W-dialquil-W-arilureído, N-alquila-Ν',Ν1-diarilureído, N-arila-W.N-dialquilureído, N.W-diaril-W-alquilureído, N1N11N1-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonil, alquilami-notiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalqui-la, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquila-rilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino,arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxi-arilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153( p(R150)2, p(=O)(R150)2, 0P(=0)(R15°)2, -NR160C(=O)R163, di-

alquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio,perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi,alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcóxisulfoniló-xi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arila-minossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsul-finila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxisulfonila, alcóxisulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossul-fonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilenodióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenoditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;

R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-la, ou R170 e R171 formam, em conjunto, alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;

R160 é hidrogênio, alquila, arilã, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; e

R7 é hidrogênio ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;

R10 é hidrogênio;

onde Ar1, R7, R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois oü três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, de Q1.

Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, naftila, piridila, furila, outienila, e é não-substituído ou substituído com alquila, alquenila, halo, pseu-doalvo, dialquilamino, arilóxi, haloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, heteroci-clila, heterociclila fundida, arila, arila fundida, heteroarila, heteroarila fundida,ou COOR, onde R é hidrogênio ou alquila.

Em algumas modalidades, Ar1 é substituído com metila, flúor,bromo, cloro, iodo, dimetilamino, fenóxi, trifluormetila ou metoxicarbonila.

Em algumas modalidades, Ar1 é fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila, 5-cloro-2-tienila, 5-bromo-2-tienila, 3-metil-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 5-etil-2-tienila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-flúor-3-bromofenila, 2-fluorfenila, 3,4-difluorfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila,3,4,5,-metoxifenila, 2,4-metoxifenila, 2-flúor-5-bromofenila, 4-dimetilaminofenila, 3-trifluormetila, 3-bromofenila, 2-trifluormetil-4-fluorfenil,3-trifluormetil-4-fluorfenila, 2-flúor-3-clorofenila, 3-bromo-4-fluorfenila, perflu-orfenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 3-fenoxifenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-difluorfenila, 2-clorofenila, 2-flúor-6-clorofenila, 1-naftila, 4-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 4-trifluormetoxifenila, ou 4-metoxicarbonilfenila.

Em algumas modalidades, R8 e R9 são, independentemente umdo outro, selecionados de (i) e (ii), tal como se segue:(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam

um anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com metila,cloro, metóxi, ciclopentila, ciclopentila fundida, ou outro anel de fenila fundi-da, que é não-substituído ou substituído com bromo; e

(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzilã ou 2-feniletila; e R9 é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilme-tiltio.

Em diversas modalidades, o composto está representado poruma das fórmulas llb-llp:

<formula>formula see original document page 72</formula><formula>formula see original document page 73</formula>

Nas fórmulas llb-llb, as variáveis têm os valores descritos acimapara as formulas Il e lia, sendo que

X* e Y* são selecionados de tal modo que uma das ligações tra-cejadas (—) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla. Emdiversas modalidades representadas pela fórmula Ib1 R8' e R9' são selecio-nados, independentemente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila,heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoal-vo, OR111, S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; em algumas modalida-des, R8' é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9 é hidrogênio, alquila oualquiltio; e em algumas modalidades, R8' é CN ou COOR200, onde R200 é me-tila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; e R9' é metila, metiltio oufenilaminocarbonilmetiltio. Em diversas modalidades das formulas llh-llp,cada Q1 é selecionado, independentemente, de halogênio, alquila, alcóxi,nitro, CN1 N3, arila, arilóxi, arilalquilóxi, alquinila, amino, alquilamino, hetero-ciclila, heteroarila, carboxila substituída (por exemplo, CCValquila, CO2-benzila), haloalquila, e haloalcóxi, ou dois Q1 adjacentes, no mesmo anel defenila ou anéis de fenila adjacentes, fundidos, formam, em conjunto, um anelde cicloalquila ou heterociclila, fundido com o anel de fenila ou os anéis defenila adjacentes fundidos. Nas fórmulas llh-llp, a linha de ligação de Q1 in-dica que cada Q1 pode ser ligado, independentemente, a qualquer anel cru-zado pela linha de ligação.

Em algumas modalidades, o composto está representado poruma das fórmulas llq, Ilr e lis:

<formula>formula see original document page 74</formula>

Nas fórmulas llq, llr, e lis, Ar1, R7, e R10 podem ter os valorescitados no presente; e cada q é, independentemente, 0,1, ou 2;η é O, 1 ou 2;

R'1, R'2, R'3, R'4, e cada R18 são selecionados, independente-mente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarí-lio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111, S(D)aR112,NR115R116 ou N+R115R116R117, sendo que valores para A, R110, R1111 D, a,R112, R115, R116 e R117 são selecionados tal como descrito acima.

Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos com-postos na Tabela II. Em determinadas modalidades, o composto é selecio-nado dos compostos ll.1-ll.95 na Tabela II; em algumas modalidades, ocomposto é selecionado dos compostos II.1-11.69 na Tabela II. Em algumasmodalidades, o composto é selecionado dos compostos 11.1-11.3 e 11.70-11-95na Tabela II. Em algumas modalidades, o composto é selecionado dos com-postos ll.4-ll.69 na Tabela II.

C. Preparação dos Compostos

Os compostos para uso nas composições e métodos apresenta-dos no presente podem ser obtidos de fontes comerciais (por exemplo, Al-drich Chemical Co., Milwaukee, Wl) podem ser preparados por métodos bemconhecidos dos que são versados na técnica, ou podem ser preparados pe-los métodos mostrados no presente. Alguém versado na técnica é capaz depreparar todos os compostos para uso no presente por modificação rotineiradesses métodos, usando os materiais básicos apropriados.

Determinados compostos apresentados no presente podem serfeitos por via sintética, mostrada abaixo. Em resumo, arilaminas ou heteroa-rilaminas são convertidas em 1 usando a nitrila correspondente. O composto1 também pode ser sintetizado de outros modos, inclusive de arila, haletosou haletos de heteroarila, suando o sal de guanidínio correspondente. Ocomposto 1 é tratado com haletos ou anidridos de acila para fazer o compos-to acilado 2 correspondente, que pode ser convertido na amida 3 correspon-dente por reação com amônia. O composto 1 é convertido em um compostoheterocíclico 4 de cinco membros pelo reagente 10 e uma base apropriada,tal como piridina ou dimetilamino piridina em diclorometano. Compostos he-terocíclicos de cinco membros, tal como 15f, também podem ser gerados porguanidação da arilamina com o composto 15a, seguida de ciclização e acila-ção, em cada caso, com compostos 15c e 15e. O composto 1 é convertidoem um composto heterocíclico de seis membros 5 pelo reagente 11 ou rea-gente 12 em uma base apropriada. O composto 1 é convertido em um com-posto hterocíclico de seis membros 6 pelo reagente 13 e uma base. O com-posto 1 é convertido em um composto heterocíclico de seis membros 7 peloreagente 14 com uma base apropriada e solvente.

Arilamina ou uma heteroarilamina é convertida em um composto8 pelo reagente 14 com uma base apropriada e solvente. O composto 8 po-de ser tratado adicionalmente com amônia para fazer a imina corresponden-te, que é acilada para dar o composto 9.<formula>formula see original document page 76</formula>

Outros compostos apresentados no presente podem ser prepa-rados pelo esquema mostrado abaixo. Em resumo, a amina 19 é acilada portratamento com anidrido acético e base. Esse produto intermediário de acilaé depois tratado com um aldeído apropriado e um ácido de Lewis òu prático,para sintetizar Iactamo 20. O nitrogênio do Iactamo 20 pode ser protegido eo carbono adjacente à carbonila, funcionalizado por reações de substituiçãocomuns.

<formula>formula see original document page 76</formula>

(Legenda: base/solvente; ácido prático ou ácido de lewis; PG = grupo prote-tor; 4 L = grupos de saída ou eletrófilos, por exemplo, halóides, carbo-xilatos de alquila ou arila, sulfonatos etc.; desproteger)

Outros compostos apresentados no presente podem ser sinteti-zados de acordo com o seguinte esquema. Em resumo, aldeído 21 e acetatode metila passam por uma reação de condensação para dar um éster insatu-rado, que é hidrolisado para o ácido correspondente por uma base apropria-da. O ácido pode depois ser convertido diretamente em uma carbonila insa-turada 23 por tratamento com ácido prótico. O ácido também pode ser con-vertido no cloreto de ácido 22 correspondente por tratamento com cloreto detionila, depois, o cloreto de ácido 22 pode passar por uma acilação de Frie-del Crafts com 24 para formar uma carbonila insaturada 23.

<formula>formula see original document page 77</formula>

Legenda (Na/solvente; Base/solvente; SoCI2/solvente (opcional); Ácido próti-co ou ácido de lewis/solvente)

Outros compostos apresentados no presente podem ser sinteti-zados de acordo com o esquema mostrado abaixo. Em resumo, hidrazina 24é convertida em amina 25 por tratamento com amida 28 e base. A amina 25pode ser acilada com 29 para dar 26. A hidrazina 24 é convertida em pirrol27 por tatamento com um composto de dicarbonila 30.

<formula>formula see original document page 77</formula>

(Legenda: L = grupos de saída ou eletrófilos, por exemplo, haletos, carboxi-latos de alquila ou arila, sulfonatos etc.)

Outros compostos apresentados no presente podem ser sinteti-zados de acordo com os esquemas 1-5, mostrados abaixo. Em resumo, o composto 19 é ciclizado por reação com anidrido acético básico, seguido dereação catalisada com ácido com um aldeído, para dar um composto anelar20. Em outro exemplo, no Esquema 2, a amina correspondente ao composto19 pode ser reagida com um ácido ou um haleto ácido usando um agente deconjugação de base, seguido de ciclização com um ácido de Iewis ou práti-co. O Esquema 4 mostra uma ciclização usando dois alquenos e um ácidode lewis, tal como AICI3. Os esquemas 6 e 7 mostram reações de conjuga-ção de base adicionais, para dar o produto ciclizado. O Esquema 3 mostrauma reação de desproteção no nitrogênio anelar. O Esquema 5 mostra umaconversão de uma amida cíclica em uma imina de amino.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 78</formula>

(Legenda: base/solvente; ácido prótico ou ácido de lewis)

Esquema 2

<formula>formula see original document page 78</formula>

(Legenda: agente de conjugação de base; ácido de lewis ou ácido prótico)

Esquema 3

<formula>formula see original document page 78</formula>

(Legenda: L = grupos de saída ou eletrófilos, por exemplo, haletos, carboxi-Iatos de alquila ou arila, sulfonatos etc.; PG = grupo protetor; base/solvente;desproteger)

Esquema 4

<formula>formula see original document page 78</formula>Esquema 5

<formula>formula see original document page 79</formula>

D. Formulação de Composições Farmacêuticas

As composições farmacêuticas apresentadas no presente con-têm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostosapresentados no presente, que são úteis no tratamento ou alívio de um oumais dos sintomas de doenças ou distúrbios, caracterizadas por tráfego deproteínas defeituoso, e um veículo farmaceutiçamente aceitável. Veículosfarmacêuticos apropriados para administração dos compostos apresentadosno presente incluem os veículos conhecidos dos que são versados na técni-ca como sendo apropriados para o modo específico de administração.

Além disso, os compostos podem ser formulados como o únicoingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combina-dos com outros ingredientes ativos.

As composições contêm um ou mais compostos apresentadosno presente. Os compostos são, em uma modalidade, formulados em prepa-rações farmacêuticas apropriadas, tais como soluções, suspensões, com-primidos, comprimidos dispersíveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações deliberação retardada ou elixires, para administração oral ou em soluções oususpensões estéreis para administração parenteral, bem como prepação deemplastro transdérmico e inaladores de pó seco. Em uma modalidade, oscompostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticasusando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica (vide, por e-xemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourt Edition1985, 126).

Nas composições, concentrações eficientes de um ou maiscompostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos é (são)misturado(s) com um veículo farmaceuticamente apropriado. Os compostospodem ser derivados como os sais, ésteres, éteres ou ésteres enólicos, ace-tais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases, solvatos,hidratos ou pró-fármacos correspondentes, antes da formulação, tal comodescrito acima. As concentrações dos compostos nas composições são efi-cientes para fornecer uma quantidade, quando da administração, que trataou alivia um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios, caracterizadaspor tráfego de proteína defeituoso.

Em uma concretização preferencial, as composições são formu-ladas para administração em uma única dose. Para formular uma composi-ção, a fração de peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou mis-turada em um veículo selecionado, a uma concentração eficaz, tal que ascondições de tratamento sejam melhoradas ou um ou mais sintomas; sejamaliviados.

O composto ativo está incluído no veículo farmaceuticamenteaceitável em uma quantidade suficiente para proporcionar um efeito terapeu-ticamente útil, na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no pacientetratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada em-piricamente através de testes com os compostos nos sistemas aqui descritos(vide por exemplo, Exemplos 1 e 2), e então extrapolar os resultados paradosagens para humanos.

A concentração de composto ativo na composição farmacêuticadependerá da absorção, inativação e taxas de excreção do composto ativo,as características fisicoquímicas do composto, o planejamento de dosagem,e a quantidade administrada, bem como outros fatores conhecidos para umversado na técnica. Por exemplo, a quantidade que é administrada é sufici-ente para aliviar um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios caracteriza-dos pela deficiência do tráfego de proteína, como aqui descrito.

Em uma modalidade, uma dosagem terapeuticamente eficientedeve produzir uma concentração de ingrediente ativo no soro de cerca de0,1 ng/ml a cerca de 50-100 μg/ml. As composições farmacêuticas, em outramodalidade, devem fornecer uma dosagem de cerca de 0,001 mg a cerca de2000 mg de composto por quilograma de peso corporal por dia. Formas uni-tárias de dosagem farmacêuticas são preparadas para fornecer de cerca de0,01 mg, 0,1 mg ou 1 mg a cerca de 500 mg, 1000 mg ou 2000 mg, e, emuma modalidade, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de ingrediente ativoou uma combinação de ingredientes essenciais por forma unitária de dosa-gem.

O ingrediente ativo pode ser administrado de uma vez, ou podeser dividido em diversas doses menores, a ser administradas a intervalos detempo. Entende-se que a dosagem precisa e duração do tratamento é umafunção da doença que está sendo tratada e pode ser determinada empirica-mente, usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dadosde teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que as concentrações e valo-res de dosagem também podem variar com a gravidade do estado a ser ali-viado. Deve ser entendido, ainda, que para um indivíduo específico, regimesde dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordocom a necessidade individual e o critério profissional da pessoa que adminis-tra ou supervisiona a administração das composições, e que os âmbitos deconcentração apresentados no presente são apenas exemplificados e nãopretendem limitar o escopo ou prática das composições reivindicadas.

Em casos, nos quais os compostos apresentam solubilidade in-suficiente, podem ser usados métodos para solubilizar compostos. Essesmétodos são conhecidos dos que são versados nessa técnica e incluem,mas não estão limitados a, usar co-solventes, tal como dimetilsulfóxido(DMSO), usar tensoativos, tal como TWEEN®, ou dissolução em bicarbona-to.de sódio aquoso. Derivados dos compostos, tais como pró-fármacos doscompostos, também podem ser também usados na formulação de composi-ções farmacêuticas eficientes.

Ao misturar ou adicionar o(s) composto(s), a mistura resultantepode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similar. A forma da misturaresultante depende de diversos fatores, incluindo o modo de administraçãopretendido e a solubilidade do composto no carreador ou veículo seleciona-do. A concentração eficiente é suficiente para aliviar os sintomas da doença,distúrbio ou condição tratada, e pode ser determinada empiricamente.

As composições farmacêuticas são previstas para administraçãoa seres humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como com-primidos, cápsulas, pílulas, pós, granulados, soluções ou suspensões paren-terais, e soluções ou suspensões orais, e emulsões de óleo-em-água, quecontêm quantidades apropriadas dos compostos ou derivados farmaceuti-camente aceitáveis dos mesmos. Os compostos farmacêuticos, terapeuti-camente ativos, e derivados dos mesmos são, em uma modalidade, formu-lados e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosa-gem múltipla. Formas de dose unitária, tal como usadas no presente, refe-rem-se a unidades fisicamente separadas, apropriadas para seres humanose animais e embaladas individualmente, tal como é conhecido na técnica.Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do compostoterapeuticamente ativo, suficiente para produzir o efeito terapêutico deseja-do, em associação com o carreador, veículo ou diluente farmacêutico, ne-cessário. Exemplos de formas de dose unitária incluem ampolas e seringase comprimidos ou cápsulas embalados individualmente. Formas de doseunitária podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Umaforma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem uniária i-dênticas embaladas em um único recipiente, para ser administradas em for-ma de dose unitária separada. Exemplos de formas de doses múltiplas in-cluem frascos, vidros de comprimidos ou cápsulas ou garrafas graduadas ougalões. Portanto, forma de dosagem múltipla é uma multiplicidade de dosesunitárias que não estão separadas na emblaagem.

Composições líquidas, administráveis farmaceuticamente, po-dem ser preparadas, por exemplo, por dissolução, dispersão ou outro tipo demistura de um composto ativo, tal como definido acima, e adjuvantes farma-cêuticos opcionais em um veículo, por exemplo, água, solução salina, dex-trose aquosa, glicerol, glicol, etanol e similar, para, desse modo, formar umasolução ou suspensão. Caso desejado, a composição farmacêutica a seradministrada também pode conter quantidades menores de substâncias au-xiliares, não-tóxicas, tais como umectantes, emulsificantes, solubilizantes,tampões de pH e similares, por exemplo, acetato, citrato de sódio, derivadosde ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sódio,oleato de trietanolamina e outros agentes desse tipo.Métodos efetivos para preparar essas formas de dosagem sãoconhecidos, ou são evidentes para os que são versados nessa técnica; porexemplo, vide Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 15th Edition, 1975.

Formas de dosagem ou composições que contêm ingredienteativo no âmbito de 0,005% a 100%, com o saldo formado por veículo não-tóxico, podem ser preparadas. Métodos de preparação dessas composiçõessão conhecidos dos que são versados na técnica. As composições em ques-tão podem conter 0,001 %-100% de ingrediente ativo, em uma modalidade,0,1-95%, em outra modalidade, 75-85%.

1. Composições para administração oral

Formas de dosagem farmacêuticas orais podem ser sólidas, emgel ou líquidas. As formas de dosagem sólidas são comprimidos, cápsulas,granulados e pós em granel. Tipos de comprimidos orais incluem losangos ecomprimidos comprimidos, mastigáveis, que podem ser revestidos enterica-mente, revestidos com açúcar ou revestidos com filme. Cápsulas podem sercápsulas de gelatina dura ou macia, enquanto granulados e pós podem seroferecidos em forma não efervescente ou efervescente, com a combinaçãode outros ingredientes conhecidos dos que são versados na técnica.

a. Composições sólidas para administração oral

Em determinadas modalidades, as formulações são formas dedosagem sólidas, em uma modalidade, cápsulas ou comprimidos. Os com-primidos, pílulas, cápsulas, trociscos e similares podem conter um ou maisdos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um aglutinan-te; um lubrificante; um diluente; um agente de deslizamento; um agente dedesintegração; um agente corante; um adoçante; um aromatizante; um u-mectante; um revestimento emético; e um revestimento com filme. Exemplosde aglutinantes incluem celulose microcristalina, goma tragacanta, soluçãode glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, melado, polivinilpirro-lidina, povidona, crospovidonas, sacarina e pasta de amido. Lubrificantesincluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido es-teárico. Diluentes incluem, por exemplo, lactose, sacarina, amido, caulim,sal, manitol e fosfato dicálcico. Agentes de deslizamento incluem, mas nãoestão limitados a, dióxido de silício coloidal. Agentes de desintegração inclu-em sódio de carmelose cruzada, glicolato de amido de sódio, ácido algínico,amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, agar e carboxime-tilcelulose. Agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer um dos coran-tes de FD e C, solúveis em água, certificados, aprovados, misturas dosmesmos; e corantes de FD e C, insolúveis em água, suspensos em hidratode alumina. Adoçantes incluem sacarina, lactose, manitol e adoçantes artifi-ciais, tais como sacarina, e qualquer número de aromatizantes secados porpulverização. Aromatizantes incluem aromas naturais, extraídos de plantas,tais como frutas, e misturas de compostos sintéticos, que produzem umasensação agradável, tais como, mas não limitados a, hortelã e salicilato me-tílico. Umectantes incluem monoestearato de propilenoglicol, monooleato desorbitano, monolaurato de dietilenoglicol e éter laurínico de polioxietileno.Revestimentos eméticos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma-laca,goma-laca amoniacada e ftalatos de acetato de celulose. Revestimentos defilme incluem hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietolenoglicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.

O composto, ou derivado farmaceuticamente aceitável do mes-mo, pode estar previsto em uma composição que progete o mesmo contra oambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formadaem um revestimeno entérico, que mantém sua integridade no estômago elibera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formu-lada em combinação com um antiácido ou outro ingrediente desse tipo.

Quando a forma unitária de dosagem é uma cáptula, a mesmapode conter, além do material do tipo acima, um veículo líquido, tal como umóleo graxo. Além disso, formas unitárias de dosagem podem conter diversosoutros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, porexemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostostambém podem ser administrados como um porção de um elixir, suspensão,xarope, "wafer", pitada, goma de mascar ou similar. Um xarope pode conter,além dos compostos ativos, sacarina como adoçante e determinados con-servantes, corantes e colorantes e aromatizantes.

Os materiais ativos também podem ser misturados com outrosmateriais ativos, que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais quecomplementam a ação desejada, tais como antiácidos, bloqueadores de H2e diuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou derivado farmaceutica-mente aceitável do mesmo, tal como descrito no presente. Concentraçõesmais altas, de até cerca de 98% em peso do ingrediente ativo, podem serincluídas.

Em todas as modalidades, formulações em comprimidos e cáp-sulas podem ser revestidas tal como conhecidos pelos que são versados natécnica, a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.Desse modo, por exemplo, elas podem ser revestidas com um revestimentoentericamente digerível, convencional, tais como fenilsalicilato, ceras e ftala-to de acetato de celulose.

B. Composições líquidas para administração oral

Formas de dosagem orais, líquidas, incluem soluções, emul-sões, suspensões aquosas, soluções e/ou suspensões reconstituídas degranulados não efervescentes e preparações efervescentes, reconstituídasde granulados efervescentes. Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixi-res e xaropes. Emulsões são de óleo-em-água ou de água-em-óleo.

Elixires são preparações hidroalcoólicas transparentes, adoça-das. Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em elixires incluem sol-ventes. Xaropes são soluções aquosas concentradas de açúcar, por exem-plo, sacarina, e podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistemade duas fases, no qual um líquido é disperso na forma de pequenos glóbulosatravés de outro líquido. Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados ememulsões são líquidos não-aquosos, agentes de emulsificação e conservan-tes. Suspensões usam agentes de suspensão e conservantes farmaceuti-camente aceitáveis. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis usadas emgranulados não efervescentes, a ser reconstituídos para uma forma de do-sagem oral, líquida, incluem diluentes, adoçantes e umectantes. Substânciasfarmaceuticamente aceitáveis usadas em granulados efervescentes, a serreconstituídos para uma forma de dosagem oral, líquida, incluem ácidos or-gânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Agentes corantes e aromatizan-tes são usados em todas as formas de dosagem acima.

Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. E-xemplos de conservantes incluem glicerina, metil- e propilparabeno, ácidobenzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não-aquososutilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de caroço de algodão.Exemplos de emulsificantes incluem gelatina, acácia, goma tragacanta, ben-tonita, e tensoativos, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno.Agentes de suspensão incluem carboximetilceulose de sódio, pectina, gomatragacanta, Veegum e acácia. Adoçantes incluem sacarina, xaropes, gliceri-nae agentes adoçantes artificiais, tal como sacarina. Umectants incluem mo-noestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato dedietilenoglicol, e éter laurílico de polioxietileno. Ácidos orgânicos incluem á-cido cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato desódio e carbonato de sódio. Agentes corantes incluem qualquer um dos co-rantes de FD e C solúveis em água, certificados, aprovados, e misturas dosmesmos. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plan-tas, tais como frutas, e misturas sintéticas de compostos, que produzem umasensação de paladar agradável.

Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão,por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídios, emum modalidade da invenção está encapsulada em uma cápsula de gelatina.Essas soluções e a preparação e o encapsulamento das mesmas, estãodescritos nas Patentes U.S. Nos. 4.328.245; 4.409.239; e 4.410.545. Parauma forma de dosagem líquida, por exemplo, a solução, por exemplo, emum polietilenoglicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de umveículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para poderser medida facilmente para administração.

Alternativamente, formulações orais, líquidas ou semi-sólidas,podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto ou sal ativoem óleos vegetais, glicóis, triglicerídeos, ésteres de propilenoglicol (por e-xemplo, carbonato de propileno) e outros desses veículos, e encapsulamen-to dessas soluções ou suspensões em envoltórios de cápsula de gelatinadura ou macia. Outras formulações úteis incluem aquelas apresentadas nasPatentes U.S. Nos. RE28.819 e 4.358.603. Em resumo, essas formulaçõesincluem, mas não estão limitadas a, aquelas que contêm um composto pre-visto no presente, um mono- ou polialquilenoglicol dialquilado, incluindo, masnão limitado a, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tegraglima, polietileno-glicol-350-éter dimetílico, polietilenoglicol-550-éter dimetílico, polietilenogli-col-750-éter dimetílico, sendo que 350, 550 e 750 referem-se ao peso mole-cular médio, aproximado, do polietilenoglicol, e um ou mais antioxidantes,tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), gaiatopropílico, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarina, etanolamina, lecitina,cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodi-propiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

Outras formulações incluem, mas não estão limitadas a, solu-ções alcoólicas aquosas, incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável.Álcoois usados nessas formulações são quaisquer solventes, miscíveis comágua, farmaceuticamente aceitáveis, com um ou mais grupos hidroxila, inclu-indo, mas não Iiitados a, propilenoglicol e etanol. Acetais incluem, mas nãoestão limitados a, acetais de di(alquila inferior) de aldeídos de alquila inferior,tal como acetal dietílico de acetaldeído.

2. Injetáveis, soluções e emulsões

A administração parenteral, em uma modalidde caracterizadapor injeção, quer subcutânea, itnramuscular ou intravenosa, também é con-siderada no presente. Injetáveis podem ser preparados em formas conven-cionais, quer como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas, apro-priadas para solução ou suspensão em líquido, antes da injeção, quer comoemulsões. Os injetáveis, soluções e emulsões também contêm um ou maisexcipientes. Excipientes apropriados são, por exemplo, água, solução salina,dextrose, glicerol ou etanol. Além disso, caso desejado, as composiçõesfarmacêuticas a ser administradas também podem conter quantidades me-nores de substâncias auxiliares, não-tóxicas, tais como umectantes ou emul-sificantes, tampões de pH, estabilizadores, intensificadores de solubilidade eoutros desses agentes, tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolau-ratode sorbitano, oleato de trietanolamina, ciclodextrina.

A implantação de um sistema de liberação retardada ou Iibera-ção contínua, de modo que um nível de dosagem constante seja mantido(vide, por exemplo, Patente U.S. No. 3,710,795), também é considerada nopresente. Em resumo, um composto apresentado no presente é disperso emuma matriz interna sólida, por exemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacri-lato, cloreto polivinílcio plastificado ou não plasificado, náilon plastificado,polietilenotereftalato plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobuti-leno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinilaceato, borrachasde silicone, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polí-meros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrí-lico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetato polivinílico parcialmentehidrolisado, reticulado, que está circundado por uma membrana poliméricaexterna, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etile-no/propileno, copolímeros de etileno/acrilato etílico, copolímeros de etile-no/acetato vinílico, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borrachas deneoprene, polietileno clorado, cloreto polivinílico, copolímeros de cloreto viní-lico com acetato vinílico, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, polietileno-tereftalato ionomérico, borrachas de epicloridrina de borracha butílica, copo-límero de etileno /álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato vinílico/álcoolvinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel em líquidoscorporais. O composto se difunde através da membrana polimérica externaem uma etapa de controle da quantidade de liberação. A percentagem decomposto ativo contida nessas composições parenterais é altamente depen-dente da natureza específica das mesmas, bem como da atividade do com-posto e das necessidades do indivíduo.

A administração parenteral das composições inclui administra-ções intravenosas, subcutâneas e intramusculars. Preparações para admi-nistração parenteral incluem soluções estéreis, prontas para injeção, produ-tos solúveis secados, estéreis, tais como pós Ijofilizadosl prontos para sercombinados com um solvente, logo antes do uso, incluindo comprimidos hi-podérmicos, suspensões estéreis, prontas para injeção, produtos insolúveissecos, estéreis, prontos para ser combinados com um veículo, logo antes douso, e emulsões estéreis. As soluções tanto podem ser aquosas como não-aquosas.

Quando administrados intravenosamente, veículos apropriadosincluem solução salina fisiológica ou solução salina com tampão de fosfato(PBS), e soluções que contêm espessantes e solubilizantes, tais como glico-se, polietilenoglicol e polipropilenoglicol e misturas dos mesmos.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis usados em preparaçõesparenterais incluem veículos aquosos, veículos não-aquosos, agentes anti-microbianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais,agentes de suspensão e dispersão, emulsificantes, sequestrantes e agentesde quelação e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de Cloreto deSódio, Injeção de Ringer, Ineção de Dextrose Isotônica, Injeçãode Água Es-téril, Dextrose e Injeções de Ringer Lactadas. Veículos parenterais não-aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de caroço de algodão,óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentes antimicrobia-nos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas precisam ser adicio-nados a preparações parenterais embaladas em recipientes de doses múlti-plas, que incluem fenóis ou cressóis, mercurais, álcool benzílico, clorobuta-nol, ésteres de ácido p-hidroxibenzóico metílicos e propílicos, timerosal, clo-reto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem clo-reto de sódio e dextrose. Tampões incluem fosfato e citrato. Antoxidantesincluem bissulfato de sódio. Anestésicos locais incluem hidrocloreto de pro-caína. Agentes de suspensão e dispersão incluem carboximetilceulose desódio, metilcelulose de hidroxipropila e polivinilpirrolidona. Emulsificantesincluem Polysorbate 80 (TWEEN® 80). Um sequestrante ou agente de que-lação de íons metálicos inclui EDTA. Veículos farmacêuticos também inclu-em álcool etílico, polietilenoglicol e propilenoglicol para veículos miscíveiscom água; e hidróxido de sódio, ácido hidroclórico, ácido cítrico ou ácido lác-tico, para ajuste de pH.

A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajusta-da de modo que uma injeção forneça uma quantidade eficiente para produziro efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso eestado do paciente ou animal, tal como é conhecido na técnica.

As preparações parenterais de dose unitária são embaladas emuma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as prepara-ções para administração parenteral precisam ser estéreis, tal como é conhe-cido e praticado na técnica.

A título de ilustração, uma infusão intrayenosa ou intra-arterial deuma solução aquosa estéril que contém um composto ativo é um modo efici-ente de administração. Outra modalidade, é uma solução ou suspensão a-quosa ou oleosa estéril, que contém um material ativo, injetada conformenecessário, para produzir o efeito farmacológico desejado.

Injetáveis são destinados para administração local e sistêmica.Em uma modalidade, uma dosagem terapeuticamente eficiente é formuladapara conter uma concentração de pelo menos cerca de 0,1% p/p até cercade 90% p/p ou mais, em determinadas modalidades, mais de 1% p/p docomposto ativo para o(s) tecido(s) tratado(s).

O composto pode ser suspenso em forma micronizada ou emoutra forma ou pode ser derivado para produzir um produto ativo mais solú-vel ou para produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante dependede diversos fatores, inclusive o modo de adminsitração pretendido e a solubi-Iidade do composto no carreador ou veículo selecionado.

A concentração eficaz é suficiente para aliviar os sintomas doestado e pode ser determinada empiricamente.

3. Pós Iiofilizados

Também são de interesse no presente pós liofilizados, que po-dem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e ou-tras misturas. Também podem ser reconstituídos e formulados como sólidosou géis.

O pó liofilizado, estéril, é preparado dissolvendo um compostoapresentado no presente, ou um derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, em um solvente apropriado. O solvente pode conter um excipiente,que aperfeiçoa a estabilidade, ou outro porção farmacológico do pó ou dasolução reconstituída, preparada do pó. Excipientes que podem ser usadosincluem, mas não estão limitados a, dextrose, sorbital, frutose, xarope demilho, xilitol, glicerina, glicose, sacarina ou outro agente apropriado. O sol-vente também pode conter um tampão, tal como citrato, fosfato de sódio oupotásiso ou outro tampão desse tipo, conhecido dos que são versados natécnica e, em uma modalidde, em torno de pH neutro. A filtração estéril sub-seqüente da solução, seguida da liofilização sob condições comuns, conhe-cidas dos que são versados na técnica, fornece a formulação desejada. Emuma modalidade, a solução resultante é distribuída em frascos para liofiliza-ção. Cada frasco contém uma dosagem única ou dosagens múltiplas docomposto. O pó Iiofilizado pode ser apropriado sob condições apropriadas,tal como a cerca de 4°C até temperatura ambiente.

A reconstituição desse pó Iiofilizado com água para injeção for-nece uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconsti-tuição, o pó Iiofilizado é adicionado a água estéril ou outro carreador apropri-ado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Essa quanti-dade pode ser determinada empiricamente.

4. Administração tópica

Misturas tópicas são preparadas tal como descrito para a admi-nistração local e sistêmcia. A mistura resultante pode ser uma solução, sus-pensão, emulsões ou similares, e são formuladas como cremes, géis, un-güentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pasta,espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, ataduras, em-plastrosdérmicos ou quaisquer outras formulações apropriadas para admi-nistração tópica.

Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, talcomo por inalação (vide, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 4,044,126,4,414,209, e 4,364,923, que descrevem aerossóis para distribuição de umesteróide útil para tratamento de doenças inflamatórias, particularmente,asma). Essas formulações para administração ao trato respiratório podemestar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como umpó microfino para insuflação, sozinhas ou em combinação com um veículoinerte, tal como lactose. Nesse caso, as partículas da formulação têm, emuma modalidade, diâmetros de menos de 50 micronsm, em uma modalida-de, menos de 10 microns.

Os compostos podem ser formulados para aplicação local outópica, tal como para aplicação tópica à pele e membranas mucosas, tal co-mo no olho, na forma de géis, cremes e loções, e para aplicação no olho oupara aplicação intracisternal ou intraespinhal. A administração tópica é con-siderada para distribuição transdérmcia e também para administração aosolhos ou mucosas, ou para terapias de inalação. Soluções nasais do com-posto ativo, sozinho ou em combinação com outros excipientes farmaceuti-camente aceitáveis, também podem ser administradas.

Essas soluções, particularmente aquelas destinadas ao uso of-tálmico, podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01%-10%, pHde cerca de 5-7, com sais apropriados.5. Composições para outras vias de administração

Outras vias de administração, tais como emplastros transdérmi-cos, incluindo dispositivos iontoforéticos e eletroforéticos, e administraçãoretal, também são consideradas no presente.

Emplastros transdérmicos, incluindo dispositivos iontoforéticos eeletroforéticos, são bem conhecidos dos que são versados na técnica. Porexemplo, esses emplastros são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6,267,983,6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317,5,983,134, 5,948,433, e 5,860,957.

Por exemplo, formas de dosagem farmacêuticas para adminis-tração retal são supositórios, cápsulas e comprimidos retais, para efeito sis-têmico. Supositórios retais, usados no presente, significam corpos sólidospara inserção no reto, que se fundem ou amolecem à temperatura corporal,liberando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticametneativos. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em supositóriosretais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Exem-plos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-galatina, carbocera (polioxietilenoglicol) e misturas apropriadas de mono-, di-e triglicerídios de ácidos graxos. Combinações das diversas bases podemser usadas. Agentes para elevar o ponto de fusão de supositórios incluemespermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados tanto pelométodo de compressão como por moldagem. O peso de um supositório re-tal, em uma modalidade, é de cerca de 2 a 3 gramas.

Comprimidos e cápsulas para administração retal são produzi-dos usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mes-mos métodos como para formulações para administração oral.

6. Formulações selecionadas

Os compostos apresentados no presente, ou derivados farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser formulados paraestar selecionados para um tecido específico, receptor ou outra área do cor-po do indivíduo a ser tratado. Muitos desses métodos de selecionamentosão bem conhecidos dos que são versados na técnica. Todos esses méto-dos de selecionamento são considerados no presente para uso nas presen-tes composições. Para exemplos não restritivos de métodos de seleciona-mento, vide, por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 6,316,652, 6,274,552,6,271,359, 6,253,872, 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495,6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366,5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 e 5,709,874.

Em uma modalidade, suspensões lipossomais, incluindo Iipos-somas selecionados para tecidos, tais como Iipossomas selecionados paratumores, também podem ser apropriadas como veículos farmaceuticamenteaceitáveis. As mesmas podem ser preparadas de acordo com métodos co-nhecidos dos que são versados na técnica. Por exemplo, formulações deIipossoma podem ser preparadas tal como descrito na Patente U.S. No.4,522,811. Em resumo, lipossomas, tais como vesículas multilamelares(MLVs), podem ser formados por secagem de colina de fosfatidila de ovo eserina de fostidila de cérebro (relação molar de 7:3) no interior de um frasco.Uma solução de um composto apresentado no presente, em solução salinatamponada com fosfato, sem cátions divalentes (PBS), é adicionada e ofrasco é agitado até o filme lipídico estr disperso. As vesículas resultantessão lavadas para remover composto não encapsulado, peletizadas por cen-trifugação e depois ressuspensas em PBS.

7. Artigos fabricados

Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis po-dem ser embalados como artigos fabricados, contendo material de embala-gem, um composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo dis-posto no mesmo, que é eficiente para tratamento ou alívio de um ou maissintomas de doenças ou distúrbios, caracterizadas por tráfego de proteínasdefeituoso, dentro do material de embalagem, e um rótulo que indica que ocomposto ou composição, ou derivado farmaceuticamente aceitável domesmo, é usado para tratamento ou alívio de um ou mais sintomas de doen-ças ou distúrbios, caracterizadas por tráfego de proteínas defeituoso.

Os artigos fabricados apresentados no presente contêm materi-ais de emblagem. Materiais de embalagem para uso na embalagem de pro-dutos farmacêuticos são bem conhecidos dos que são versados na técnica.Vide, por exemplo, Patente U.S. Nos. 5,323,907, 5,052,558 e 5,033,252. E-xemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, mas não estãolimitados, a embalagens de bolha, frascos, tubos, inaladores, bombas, bol-sas, frascos pequenos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material deembalagem apropriado para uma formulação selecionada e modo de admi-nistração e tratamento pretendido. Uma ampla série de formulações doscompostos e composições apresentados no presente são consideradas co-mo uma pluralidade de tratamentos para qualquer doença ou distúrbio, naqual o tráfego de proteína defeituoso está implicado como um mediador oucontribuinte para esses sintomas ou causas.

8. Formulações de Liberação Contínua

Também são apresentadas formulações de liberação contínua,para distribuir os compostos ao alvo desejado (isto é, cérebro ou órgãos sis-têmicos) a altos níveis de circulação (entre 10"9 e 10'4). Em uma determinadamodalidade para o tratamento de um distúrbio caracterizado por tráfego deproteínas defeituosos, os níveis de circulação dos compostos são mantidosem até 10"7 M.

Entende-se que os níveis dos compostos são mantidos sobreum determinado período de tempo, tal como desejado e que pode ser facil-mente determinado por alguém versado na técnica. Em uma modalidade, aadministração de uma formulação de liberação contínua é efetuada de modoque seja mantido um nível constante de composto terapêutico entre 10"8 e10 6M, entre 48 e 96 horas no soro.

Essas formulações de liberação contínua e/ou programada po-dem ser feitas por meios de liberação contínua de dispositivo de distribuiçãoque são bem conhecidos dos que são versados na técnica, tais como osdescritos nas Patentes U.S. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 4,710,384; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548;5,073,543; 5,639,476; 5,354,556 e 5,733,566, cujas descrições estão incor-poradas ao presente por referência. Essas composições farmacêuticas po-dem ser usadas para fornecer uma liberação lenta ou continua de um oumais dos compostos ativos, usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose,outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóti-cos, revestimetnos de camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, mi-croesferas ou similar. Formulações de liberação contínua apropriadas, co-nhecidas dos que são versados na técnia, inclusive as descritas no presente,podem ser facilmente selecionadas para uso com as composições farmacêu-ticas apresentadas no presente. Desse modo, formas de dosagem unitáriaúnica para administração oral, tal como, mas não limitadas a, comprimidos,cápsulas, cápsulas de gel, cápsulas pequenas, pós e similares, que estãoadaptados para liberação contínua, são consideradas no presente.

Em uma modalidade, a formulação de liberação contínua contémcomposto ativo, tal como, mas não limita a, celulose microcristalina, malto-dextrina, etilcelulsoe e estearato de magnésio. Tal como descrito acima, to-dos os métodos conhecidas para encapsulamento, que são compatíveis compropriedades dos compostos descritos, são considerados no presente. Aformulação de liberação contínua é encapsulada por revestimento de partí-culas ou granulados das composições farmacêuticas apresentadas no pre-sente, com espesssura variável de polímeros de solução lenta ou por micro-encapsulamento. Em uma modalidade, a formulação de liberação contínua éencapsulada com um material de revestimento de espessura variável (porexemplo, cerca de 1 micron a 200 microns), que permite a dissolução dacomposição farmacêutica em cerca de 48 horas a cerca de 72 horas apósadministração a um mamífero. Em outra modalidade, o material de revesti-mento é um aditivo aprovado para alimentos.

Em outra modalidade, a formulação de liberação contínua é umdispositivo de dissolução de matriz, que é preparado comrpimindo o fármacocom um veículo polimérico de dissolução lenta para um comprimido. Emuma modalidade, as partículas revestidas têm uma variação de tamanhoentre cerca de 0,1 a cerca de 300 microns, tal como descrito nas PatentesU.S. Nos. 4,710,384 e 5,354,556, que estão incorporadas ao presente porreferência, em sua totalidade. Cada uma das partículas está na forma deuma micromatriz, com o ingrediente ativo distribuído uniformemente ao longodo polímero.

São descritas formulações de liberação contínua tais como asdescritas na Patente U.S. No. 4,710,384, que está incorporada ao presentepor referência em sua totalidade, com uma percentagem relativamente altade plastificante no revestimento, a fim de permitir flexibilidade suficiente paraevitar uma ruptura substancial durante a compressão. A quantidade especí-fica de plastificante depende da natureza do revestimento e do plastificanteespecífico usado. A quantidade pode ser facilmente determinada empirica-mente testanto das características de liberação dos comprimidos formados.

Se o medicamento for liberado rapidamente demais, então é usado maisplastificante. As características de liberação também são uma função da es-pessura do revestimento. Quando quantidades substanciais de plastificantesão usadas, a capacidade de liberação contínua do revestimento diminui.Desse modo, a espessura do revestimento pode ser aumentada ligeiramentepara compensar um aumento na quantidade de plastificante. em geral, oplastificante nesse tipo de modalidade está presente em uma quantidade decerca de 15 a 30% do mateiral de liberação contínua no revestimento, emuma modalidade, 20 a 25% em peso do material ativo, e, em outra modali-dade, 15 a 20% em peso de material ativo. Qualquer plastificante farmaceu-ticamente aceitável convencional pode ser incorporado no revestimento.

Os compostos apresentados no presente podem ser formuladoscomo uma formulação de liberação contínua e/ou programada. Todos osprodutos farmacêuticos de liberação contínua têm um objetivo comum deaperfeiçoar a terapia do fármaco acima da obtida pelas suas contrapartesnão contínuas. Idealmente, o uso de uma preparação de liberação contínua,projetada de modo otimizado, no tratamento médico está caracterizado pelouso de uma mínimo de substância de droga para curar ou controlar a doen-ça. Vantagens de formulações de liberação contínua podem incluir: 1) ativi-dade prolongada da composição, 2) freqüência de dosagem reduzida, e 3)consentimento maior do paciente. Além disso, formulações de liberação con-tínua podem ser usadas para afetar o início da ação ou outras característi-cas, tais como níveis de sangue da composição, e desse modo, podem afe-tar a ocorrência de efeitos colaterais.

As formulações de liberação contínua apresentadas no presentesão projetadas para liberar inicialmente uma quantidade da composição te-rapêutica que prontamente produz o efeito terapêutico desejado, e gradual-mente e continuamente liberam outras quantidades de composições paramanter esse nível de efeito terapêutico sobre um período de tempo prolon-gado. A fim de manter esse nível constante no corpo, a composição terapêu-tica precisa ser liberada da forma de dosagem a uma taxa que substitui acomposição que é metabolizada e excretada do corpo.

A liberação contínua de um ingrediente ativo pode ser estimual-da por diversos indutores, por exemplo, pH, temperatura, enzimas, água ououtras condições fisiológicas ou compostos.

Preparações para administração oral podem ser formuladas a -propriadamente para dar a liberação controlada do composto ativo. Em umamodalidade, os compostos são formulados como pós de liberação controla-da de micropartículas separadas, que podem ser facilmente formulados emforma líquida. O pó de liberação contínua compreende partículas que con-têm um ingrediente ativo e, opcionalmente, um excipiente com pelo menosum polímero não-tóxico.

O pó pode ser disperso ou suspenso em um veículo líquido emantém suas características de liberação contínua por um período de tempoútil. Essas dispersões ou suspensões têm ambos estabilidde química e es-tabilidade em termos de taxa de dissolução. O pó pode conter um excipienteque compreende um polímero, que pode ser solúvel, insolúvel, permeável,impermeável ou biodegradável. Os polímeros podem ser polímeros ou copo-límeros. O polímero pode ser um polímero natural ou sintético. Polímerosnaturais incluem polipeptídeos (por exemplo, zeína), polissacarídeos (porexemplo, celulose) e ácido algínico. Polímeros sintéticos representativos in-cluem os descritos, mas não limitados a, aqueles descritos na coluna 3, li-nhas 33-45 da Patente U.S. No. 5,354,556, que está incorproada por refe-rência em sua totalidade. Polímeros particularmente apropriados incluem osdescritos, mas não limitados a, aqueles decritos na coluna 3, linha 46-coluna4, linha 8 da Patente U.S. No. 5,354,556, que está incorporada por referên-cia em sua totalidade.

As composições de liberação contínua apresentadas no presen-te podem ser formuladas para administração parenteral, por exemplo, porinjeções intramusculares ou implantes para tecidos subcutâneos e diversascavidades corporais e dispositivos transdérmicos. Em uma modalidade, inje-ções intramusculares são formuladas como suspensões aquosas ou oleo-sas. Em uma suspénsão aquosa, o efeito de liberação contínua deve-se, emparte, a uma redução em solubilidade do composto ativo na complexação ouuma diminuição na taxa de dissolução. Um método similar é feito com sus-pensões e soluções oleosas, sendo que a taxa de liberação de um compostoativo é determinada pela distribuição do composto ativo do óleo para dentrodo meio aquoso circundante. Apenas compostos ativos que são solúveis emóleo e têm as características de distribuição desejadas são apropriados. Ó-Leos que podem ser usados para injeção intramuscular incluem, mas nãoestão limitados a, óleo de gergelim, oliva, araquidina, milho, amêndoa, soja,caroço de algodão e mamona.

Uma forma de distribuição de droga altamente desenvolvida, queconfere liberação contínua sobre períodos de tempo que variam de dias aanos, é implantar um dispositivo polimérico subcutâneo que contém drogaou em diversas cavidades corporais. O material polimérico usado em umimplante, que precisa ser biocompatível e não-tóxico, inclui, mas não estáIimtiado a, hidrogéis, silicones, polietilenos, copolímeros de etileno-acetatovinílico ou polímeros biodegradáveis.

E. Avaliação da Atividade dos Compostos

A atividade dos compostos como modulares de tráfego de prote-ínas pode ser medida nos testes descritos no presente, que avaliam a capa-cidade de um composto de restaurar um defeito no tráfego de proteínas. Porexemplo, a linha de células mutantes de lêvedo ypt1,s pode ser usada paraidentificar compostos que salvam células do fenótipo letal de um alelo deYPT1 mutante (vide, por exemplo, Examples e Schmitt et al. (1988) Cell53:635-47). A atividade pode ser medida, por exemplo, em um teste de célu-la de lêvedo integral usando protocolo de detecção de 384 caviddes e umamedição de densidade óptica.

A Tabela Ill detalha ortólogos humanos dos genes de lêvedoYPT1 e SAR1. Tal como detalhado no presente, uma célula (por exemplo,uma célula de mamífero ou uma célula de lêvedo), que apresenta uma ex-pressão ou atividade reduzida de uma proteína necessária para tráfego deproteínas (por exemplo, uma proteína da Tabela III) pode ser usada paradetectar agentes candidados por sua capacidade de salvar a célula de umdefeito de tráfego de proteínas.Tabela III: Contrapartes Humanos de Genes de Lêvedo YPT1 e SAR1

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Além disso, a eficácia de um composto pode ser avaliada antes(pela primeira vez, em tempo), concomitantemente ou subseqüentemente àsmodalidades de teste acima mencionadas por monitoramento, por exemplo,(i) modulação (por exemplo, um aperfeiçoamento) da estabilidade de umaproteína de tráfego defeituoso, (ii) modulação (por exemplo, um aperfeiçoa-mento) de tráfego fisiológico, adequado, da proteína de tráfego defeituoso,ou (iii) modulação (por exemplo, uma restauração) em uma ou mais funçõesde uma proteína de tráfego defeituoso. Por exemplo, em alguns casos, pro-teínas (por exemplo, mutantes de proteína, tal como AF508CFTR) são de-gradadas prematuramente. Desse modo, a eficácia de um determinadocomposto para modular o tráfego de proteínas pode ser determinado pormonitoramento da estabilidade de uma proteína na presença do composto,quando comparada com a ausência do composto. Por exemplo, células queexpressam uma proteína de tráfego defeituoso (por exemplo, que expresamendogenamente ou expressam um transgene exógeno, que coidfica umaproteína de tráfego defeituoso, tal como AF508CFTR) podem ser cultivadasna presença ou ausência de um composto por pelo menos 1 hora (por e-xemplo, pelo menos 2 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 6 horas, pelomenos 8 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 24 horas, pelo menos 36horas, òu pelo menos 48 horas). Lisatos de células podem ser preparadosde diferentes populações de células, suspensos em tampão de Laemmli(com ou sem agente redutor) e submetidos a eletroforesè de gel de poliacri-Iamida de sulfato de dodecila de sódio (SDS-PAGE). Usando anticorpos quereconhecem especificamente a proteína de tráfego defeituoso (por exemplo,CFTR), a quantidade de proteína na presença, em comparação com a au-sência de um composto pode ser determinada por técnicas de "western blot"ou "dot-blotting". Um aumento na quantidade de uma proteína de tráfegodefeituoso, na presença de um composto, em comparação com na ausênciado composto, indica que o composto modula (por exemplo, estabiliza) umaproteína de tráfego defeituoso (Vij et al. (2006)J. Biol.Che.rn. 281 (25): 17369-17378). Quando um estado modificado (por exemplo, glicolisação ou fosfori-lação) de uma proteína é indicativa de uma estabilidade aumentada, umamudança no estado modificado de uma proteína também pode ser usadapara determinar se um composto estabiliza a proteína de tráfego defeituoso.

Por exemplo, a quantidade de CFTR glicosilado (por exemplo, AF508CFTR)pode ser determinada na presença, com comparação com na ausência, deum composto. Um aumento na forma glicosilada da proteína é uma indica-ção de que o composto estabilizou CFTR (por exemplo, AF508CFTR).

Entende-se que a adaptação rotineira desse teste pode ser usa-da para monitorar qualquer proteína de tráfego defeituoso. Além disso, ní-veis de estado estacionário (taxa de ponto de modificação ou degradação daproteína) de uma proteína também podem ser monitorados na presença eausência de um composto (por exemplo, vide Van Goor et al. (2006) Am. J.Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130).

Outro método para determinar a modulação de uma proteína detráfego defeituoso é um método de coloração in situ. Por exemplo, quandouma proteína (por exemplo, AF508CFTR ou G601S-hERG) é prematuramen-te degradada, antes que atingir a superfície da célula, a eficácia de um com-posto para modular a proteína de tráfego defeituoso pode ser determinadacomo uma mudança (por exemplo, um aumento) na quantidade de expres-são de superfície da proteína. Desse modo, um aumento na expressão deproteína na superfície da célula, na presença de um composto, em compra-ção com a expressão de superfície na ausência de um composto indica queo composto modula (por exemplo, estabiliza) a proteína de tráfego defeituo-so. Métodos de imunocoloração são bem conhecidos dos que são versadosna técnica e incluem modalidades onde as células ainda são viáveis (porexemplo, microscopia confocal de células vivas, tais como células de mamí-fero) ou coloração de células fixas (por exemplo, imunoistoquímica). As célu-las podem ser ligadas a um suporte sólido (por exemplo, uma placa de cultu-ra de tecido ou lâmina de vidro revestida com polilisina) ou podem estar emsolução (por exemplo, para análise da classificação de células assistida porfluorescência (FACS)). Um anticorpo primário, específico para uma proteínade tráfego defeituoso, é aplicado (por exemplo, administrado, distribuído,posto em contato) a células. O anticorpo primário em si pode ser marcadocom uma marca detectável (por exemplo, um fluoróforo de cor diferente (porexemplo, rodamina, texas red, FITC, proteína fluorescente verde, Cy3, Cy5).

Alternativametne, um agente secundário, tal como um anticorpo secundário,pode ser marcado de modo detectável e o anticorpo primário é desmarcado.O anticorpo primário também pode ser conjugado a um primeiro membro deum par de ligação (por exemplo, biotina òu estreptavidina) e o segundomembro do par de ligação marcado de modo detectável. O uso de Um mi-croscópio por exemplo, um microscópio confocal) com os filtros ópticos a -propriados pode identificar a posição dos anticorpos marcados em uma célu-la determinada. Um aumento no sinal da marca detectável da superfície dacélula indica que mais proteína é expressa sobre a superfície da célula. Na-turalmente, entende-se que esse método pode ser aplicado a proteínas detráfego defeituoso que se localizam em outros compartimetnos (por exemplo,organelas, tais como núcleos, lisossoma, ER, Golgi ou mitocôndria) da célu-la. Pode ser útil usar outro anticorpo ou corante para identificar outra proteí-na de controle, da qual se sabe que está localizada no dado compartimentode interesse. Tipicamente, a segunda proteína é marcada com uma marcadetectável diferente do que a proteína de tráfego defeituoso de interesse. Aposição das duas marcas é depois determinada pelos métodos precedentes.Quando as posições das duas proteínas são determinadas (isto é, a locali-zação de sua respectiva marca detectável dentro da célula, tal como deter-minada pela ligação do anticorpo), se for verificado que ocupam o mesmoespaço, diz-se que as duas proteínas estão co-localizadas e, desse modo, aproteína de tráfego defeituoso localizou-se na posição celular adequada (istoé, quando duas proteínas se co-localizam na ausência de um composto,mas não se co-localizam na presença de um composto, isso pode indicarque o composto inibiu a interação entre as duas proteínas). Exemplos dessemétodo são descritos, por exemplo, em Morello et al. (2000) J. Clin. Invest.105(7):887-895 e Liu et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100(26): 15824-15829. Opcionalmente, as células podem ser fixadas, por exemplo, usandoparaformaldeído ou formaldeído, e permeabilizadas usando um detergente(por exemplo, Triton-X100).

A eficácia de um composto em modular uma proteína de tráfegodefeituoso também pode ser determinada por monitoramento de um aumen-to na atividade da proteína de tráfego defeituoso. Por exemplo, oAF508CFTR é um canal de cloreto regulado por PKA, e, desse modo, umaumento na estabilidade na proteína de CFTR pode ser determinada por umaumento, por exemplo, nà resposta potencial da membrana a forscolina ouindução de um efluxo de cloreto mediado por cAMP (vide, por exemplo, Vij etal. (2006) J. Biol. Chem. 281 (25): 17369-17378 e Van Goor et al. (2006) Am.J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130). Alfa-galactosidade-A,a proteína de tráfego defeituoso no mal de Fabry, é uma enzima que meta-boliza determinados lipídios. Portanto, a eficácia de um composto em modu-lar a alfa-galatosidase pode ser determinada pela avaliação da atividade ce-lular de alfa-galactosidade na presença, em comparação com na ausênciade um composto. Um aumento na atividade na presença do composto, emcomparação com na ausência do composto, indica que o composto modula(por exemplo estabilzia) a proteína de alfa-galactosidade-A. Métodos de mo-nitoramento para atividades de alfa-galactosidase em células podem ser en-contrados, por exemplo, em Ioannou et al., (1998) Biochem.J.332:789-797.Métodos para monitorar as atividades enzimáticas in vitro e in vivo de proteí-nas de tráfego defeituoso, causadoras de seu respectivo distúrbio, caracteri-zado por tráfego de proteínas defeituoso, diferente de CFTR e alfa-galactosidde-A, são conhecidos na técnica.

O tráfego de proteínas (por exemplo, tráfego de proteínas medi-do por retículo endoplasmático) também pode ser detectado e medido usan-do métodos in vitro (sem células). Desse modo, a eficácia de um compostopara modular, por exemplo, uma proteína de tráfego defeituoso, ou diversasetapas de tráfego de proteína (por exemplo, formação ou redução de vesícu-las de COPII) pode ser determinada usando esses métodos in vitro. Métodosin vitro apropriados para detectar ou medir o tráfego de proteínas mediadopor retículo endoplasmático estão descritos, por exemplo, em Rexach et al.(1991) J Cell Biol. 114(2):219-229; Segev (1991) Science 252(5012):1553-1556; Balch et al. (1984) Cell 39(2 Pt 1):405-416; Wattenberg (1991) J Elec-tron Microsc Tech 17(2):150-164; Beckers et al. (1989) J. Cell Biol.

108(4):1245-1256; e Moreau et al. (1991) J Biol. Chem 266(7):4322-4328,sendo que o teor de cada um dos quais está incorporado ao presente porreferência, em sua totalidade. Por exemplo, a transferência de uma proteínade interesse do retículo endoplasmático para Golgi pode ser detectada oumedida. Primeiramente, uma proteína transmissora é marcada em uma célu-Ia, por exemplo, marcando metabolicamente a proteína, usando 35S-metionina ou expressando uma forma marcada detectavelmente da proteínaem uma célula (uma proteína de fusão, que compreende a proteína de inte-resse e proteína fluroescente verde). Frações de membrana "doadora", quecontêm retículo endoplasmático podem ser obtidas das células que contêmproteína marcada. Frações de membrana "aceitante", que contêm um apare-lho de Golgi podem ser preparadas de células que não contêm proteínamarcada. O transporte da proteína marcada é acompanhado de modificaçãopós-translacional. Freqüentemente, a proteína transmissora é uma glicopro-teína, cujas cadeias de carboidrato são modificadas durante o transprote deER para Golgi. As frações aceitantes e doadoras são misturadas e incuba-das com co-fatores necessários. O transporte é monitorado pelo aumento naforma modificada pós-translacionalmente da proteína marcada. Métodos pa-ra detectar a proteína marcada, modificada pós transacionalmente, são des-critos no presente e podem incluir, western, "dot blotting", ligação de Iecitinae suspeita de glicosidases. Quando a marca detectável é uma marca fluo-rescente ou luminiscente, pode ser utilizado um fluorímetro ou luminômetro.Quando a marca detectável é uma marca radiativa (vide abaixo), contadorde cintilação, filme de raios X ou radiômetro. Entende-se que uma proteínanão precisa ser marcada de modo detectável. Uma proteína inicialmentepresente na fração Doadora (por exemplo, uma proteína especificamenteexpressa na população de células Doadoras), mas não presente na fraçãoAceitante, pode ser distinguida usando, por exemplo, técnicas de "westernblotting".

Métodos in vitro para detectar tráfego de proteínas (por exemplo,tráfego de proteínas mediado por retículo endoplasmático) também podemenvolver a medição da germinação, retirada de revestimento, ancoramento,ou redução ou fusão com o aparelho de Golgi (vide, por exemplo, Rexach etal., supra, e Bonifacino et al. (2004) Cell 116:153-166).

Para determinar se um composto modula a tranferência in vitrode uma proteína do retículo endoplasmático para Golgi (por exemplo, qual-quer etapa da transferência de uma proteína do retículo endoplasmático pa-ra Golgi), um composto pode ser posto em contato com a fração Aceitante,fração Doadora, ou ambas, antes ou durante a incubação. O composto podeser adicionado às populações de células tanto Doadoras como Aceitantes,antes de preparar as frações de membrana. Tal como descrito no presente(vide, por exemplo, Exemplos), compostos que inibem o proteassoma (porexemplo, expressão ou atividade do proteassoma) também podem ser de-tectados através dos testes descritos no presente (por exemplo, teste domutante yptlts), para determinar se eles restauram o transporte mediato porretículo endoplasmático. Métodos in vitro e in vivo (baseados em células)para detectar e/ou medir a atividade de proteassoma são conhecidos na téc-nica e estão descritos, por exemplo, em Chuhan et al. (2006) Br. J. Câncer95(8):961-965; Rubin et al. (1998) EMBO J. 17(17):4909-4919; Glickman etal. (1999) Mol. Biol. Rep. 26(1-2):21-8; e Grimes et al. (2005) Int. J. Oncol.27(4):1047-1052. Métodos in vitro para determinar se um composto-candidato inibe o proteassoma, por exemplo, a atividade do proteassoma,pode incluir complexos de proteassoma isolados em contado com um com-posto-candidato e medir a atividade dos proteassomas isolados postos emcontato com o composto-candidato. Uma diminuição da atividade do prote-assoma posto em contato com um composto, em comparação com atividadede proteassoma na ausência do composto, indica que o composto-candidatoinibe a atividade do proteassoma in vitro. Métodos in vivo para determinar seum composto-candidato inibe o proteassoma podem incluir, por exemplo, pôra célula em contato com um composto-candidato e medir a atividade dosproteassomas em uma célula. Por exemplo, medir o ponto de modificaçãode proteínas das quais se sabe que estão degradadas pelo proteassoma.Uma diminuição na atividade de proteassomas em uma célula posta em con-tato com um composto, em comparação com a atividade de proteassoma emuma célula na ausência do composto, indica que o composto-candidato inibea atividade do proteassoma in vivo. Exemplos de inibidores de proteasosmaincluem, por exemplo, MG132, MG15, LLnL, ALLnL, bortezomiba/PS-341/Velcade®, NPI-0052, epoxomicina, e Iactacistina (Myung et al. (2001)Med. Res. Reviews 21(4):245-273; Montagut et al. (2006) Clin Transi Oncol.8(5):313-317; e Chuhan et al. (2006) Br. J. Câncer 95(8):961 -965).

Compostos que inibem a transcrição (por exemplo, síntese demRNA) também podem ser detectados através dos testes descritos no pre-sente (por exemplo, teste do mutante yptlts) para determinar se eles restau-ram o transporte mediado por retículo endoplasmático. Métodos in vitro e invivo (baseados em células) para detectar e/ou medir a transcrição de mRNAsão conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, medir a quantidade demRNA por RT-PCR, northern blotting, análise de chip de gene e técnicas dehibridização in situ. Métodos para determinar se um composto-candidatoinibe a transcrição podem incluir, por exemplo, pôr uma célula em contatocom um composto-candidato e medir a transcrição de um gene de interessena célula. Uma diminuição na quantidade de transcrição de um gene emuma célula posta em contato com um composto, em comparação com aquantidade em uma célula na ausência do composto, indica que o compos-to-candidato inibe a transcrição. Exemplos de inibidores de transcrição inclu-em, por exemplo, rapamicina, ciclosporina, doxorubicina e actinomicina D.

Compostos que inibem a translação (por exemplo, translação demRNA para a proteína) também podem ser detectados através dos testesdescritos no presente (por exemplo, teste do mutante ypt1te) para determinarse eles restauram o transporte mediado por retículo endoplasmático. Méto-dos in vitro e in vivo (baseados em células) para detectar e/ou medir a trans-lação são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, detectar a expres-são de proteína usando técnicas de "western blotting", "dot blotting" e testeimunoabsorvente ligado a enzima (ELISA). Métodos para determinar se umcomposto-candidato inibe a translação podem incluir, por exemplo, pôr umacélula em contato com um composto-candidato e medir a quantidade de umpolipeptídeo de interesse na célula. Uma diminuição na quantidade do poli-peptídeo em uma célula posta em contato com um composto, em compara-ção com a quantidade em uma célula na ausência do composto, pode indi-car que o composto-candidato inibe a translação. Exemplos de inibidores detranslação incluem, por exemplo, cicloexemida, doxorubicina, anissomicina,cicloexemida, emetina, harringtonina, cloranfenicol e puromicina (vide, porexemplo, Sah et al. (2003) J. Biol. Chem. 278(23):20593-20602). Entende-seque compostos que podem inibir, diretamente ou indiretamente, a transla-ção, por exemplo, um composto que inibe a transcrição de um gene, tam-bém pode resultar, indiretamente, em uma diminuição na translação.

Compostos que inibem proteínas de choque térmico (por (porexemplo, inibem a atividade de proteínas de choque térmico) também po-dem ser detectados através dos testes descritos no presente (por exemplo,teste do mutante ypt1ts) para determinar se eles restauram o transporte me-diado por retículo endoplasmático. Proteínas de choque térmico incluem, porexemplo, Hsp90, Hsp 70, Hsp60, Hsp40, e Hsp27, e estão descritos, porexemplo, em Lindquist et al. (1988) 22:631-677. Métodos para detectar e/oumedir a atividade de proteínas de choque térmico são conhecidos na técnicae incluem, por exemplo, detectar ou medir a estabilidade ou atividade de pro-teínas-alvo, conhecidas como sendo reguladas por proteínas de choquetérmico, tais como quinase de pp60v-src (vide, por exemplo, Xu et al. (1993)Proc.Natl. Acd. Sei. USA 90(15):7074-7078). Métodos para determinar se umcomposto-candidato inibe uma proteína de choque térmico podem incluir,por exemplo, pôr uma célula em contato com um composto-candidato e me-dir a a estabilidade ou atividade de uma proteína de interesse na célula.

Uma diminuição na atividade (ou quantidade) de uma proteína em uma célu-Ia posta em contato com um composto, em comparação com a atividade (ouquantidade) em uma célula na ausência do composto, pode indicar que ocomposto-candidato inibe uma proteína de choque térmico. Proteínas dechoque térmico também regulam a viabilidade de células após uma exposi-ção a determinados tipos de carga, por exemplo, temperaturas elevadas.Desse modo, a inibição de proteínas de choque também pode ser determi-nada como um aumento na toxicidade celular induzida por choque térmicoem células tratadas com um composto-candidato, em comparação com célu-las não tratadas. Entende-se que compostos que reduzem a expressão deproteínas de choque térmico ou mRNA de proteínas de choque térmico tam-bém são considerados inibidores de proteínas de choque térmico. Exemplosde inibidores de proteínas de choque térmico incluem, por exemplo, novobi-ocina, anasamissina, geldanamicina, radicicol e esferdinas (Cox et al. (2003)Mol. Pharmacol. 64(6):1549-1556 e Xiao et al. (2006) Mini Rev. Med Chem.6(10):1137-1143).

Compostos que inibem a biossíntese de esfingolipídios (por e-xemplo, compostos que inibem a atividade ou expressão de sintase de fosfo-rilceramida de inositol) também podem ser detectados através dos testesdescritos no presente (por exemplo, teste do mutante ypt1ts) para determinarse eles restauram o transporte mediado por retículo endoplasmático. Esfin-golipídios incluem, por exemplo, ceremida, esfingomielina e glicoesfingolipí-dios. Métodos para detectar e/ou medir a biossíntese de esfingolipídios (porexemplo, a produção ou quantidade de um esfingolipídio) estão descritos,por exemplo, em Andreani et al. (2006) Anal Biochem. 358(2):239-46. Méto-dos para determinar se um composto-candidato inibe a biossíntese de umesfingolipídio podem incluir, por exemplo, pôr uma célula em contato comum composto-candidato e medir a quantidade de um esfingolipídio de inte-resse na célula. Uma diminuição na quantidade de um esfingolipídio em umacélula posta em contato com um composto, em comparação com a quanti-dade em uma célula na ausência do composto, pode indicar que o compos-to-candidato inibe a biossíntese de esfingolipídios. A atividade de enzimasespecíficas envolvidas na biossíntese de esfingolipídios também pode sermedida na presença e ausência de um composto. Uma diminuição na ativi-dade de uma enzima na presença de um composto-candidato, em compara-ção com a atividade na ausência de um composto, é uma indicação de que ocomposto inibe a enzima. Enzimas envolvidas no metabolismo de esfingoli-pídios incluem, mas não estão limitadas a, sintase de fosforilceramida deinositol.

Compostos que inibem glicosilação (por exemplo, compostosque inibem a atividade ou expressão de uma glicosilase de proteína) tam-bém podem ser detectados através dos testes descritos no presente (porexemplo, teste do mutante ypt1,s) para determinar se eles restauram otransporte mediado por retículo endoplasmático. Glicosilases, cuja atividadepode ser inibida por esses compostos, incluem transferase de GIcNAc, glu-cosidase I e Il e alfa-manosidase I e II. Métodos para detectar e/ou medir aglicosilação de proteínas são conhecidos na técnica e estão descritos, porexemplo, em Paulik et al. (1999) Archives of Biochem. Biophys. 367(2):265-273. Inibidores de glicosilação de proteínas incluem, por exemplo tunicami-cina, glisosamina, e swainsonina, doximanojirimicina e casanospermi-na (vide, por exemplo, Mori et al. (1992) EMBO J 11 (7):2583-93).

Uma lista de métodos apropriados, mas não completa, para de-tectar compostos que inibem, por exemplo, translação, transcrição, glicosila-ção, biossíntese de esfingolipídios ou o proteassoma, é apresentada abaixo.

F. Supressão de Fenótipos Mutantes de sec23te e Sarlts

As Tabelas 2 e 3 relacionam os Números de Inscrição Gen-Bank™ correspondentes às seqüências de nucleotídeo e proteína para cadagene humano identificado no presente. Tal como detalhado nos seções se-guintes, essas seqüências de nucleotídeo e proteína podem ser usadas paragerar compostos (incluindo, mas não limitados a, ácidos nucléicos, peptídios,anticorpos), que modulam a expressão de genes ou atividade de produtosde genes codificados. Os genes descritos no presente como moduladores dofenótipo mutante Sec23te ou Sarlts (por exemplo, um defeito do tráfego deproteínas mediado por retículo endoplasmático) são referidos em seçõessubseqüentes (por exemplo, com relação a testes de detecção) como "ge-nes-alvo" e as proteínas codificadas são referidas como "proteínas-alvo".Tabela IV. Supressores de Superexpressão de Sec23 e Sarl

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Tabela V. Perda de Função dos Supressores de Sec23ts

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Acredita-se que compostos que inibem a expressão de ou ativi-dade de Bstl (ou PGAP1 humano) ou Emp24 (ou TMED2, TMED10, eTMED7 humano) restaurem o tráfego de proteínas mediado por retículo en-doplasmático defeituoso. Acredita-se que compostos que intensificam a ex-pressão ou atividade de SEC12 (ou Sec12 humano), SED4, SEC16, HRD3(ou SEL1L ou C20 ou f50 humano), IRE1 (ou Irei humano), STS1, ouSEC24 (ou Sec24A, Sec24B, Sec24C, ou Sec24D humano) restaurem o trá-fego de proteínas mediado por retículo endoplasmático defeituoso.Tal como explicado no presente, os mutantes de lêvedo sar1ts esec23ts apresentam tráfego de proteínas mediado por retículo endoplasmáti-co defeituoso. Sabe-se que diversos genes são supressores de perda defunção de mutações de SAR1 e SEC23. Como resultado, compostos queintensificam a expressão ou atividade desses genes supressores de sar1tsou sec23te também devem restaurar tráfego de proteínas mediado por retícu-lo endoplasmático defeituoso.

Testes de Detecção

Os métodos descritos no presente incluem métodos (tambémreferidos no presente como "testes de detecção") para identificar compostosque modulam (isto é, aumentam ou diminuem) a expressão ou atividade degenes-alvo selecionados ou seus produtos de proteína. Esses compostosincluem, por exemplo, polipeptídeos, peptídeos, anticorpos, peptidomiméti-cos, peptóides, moléculas inorgânicas pequenas, moléculas orgânicas deácido não nucléico pequenas, ácidos nucléicos (por exemplo, ácidos nucléi-cos anti-sentido, siRNA, oligonucleotídeos oligonucleotídeos-sintéticos), car-boidratos ou outros agentes que se ligam nas proteínas-alvo, têm um efeitoestimulador ou inibidor, por exemplo, sobre a expressão de um gene-alvo oua atividade de uma proteína-alvo. Desse modo, compostos identificados po-dem ser usados para modular a expressão ou atividades de genes-alvo ouproteínas-alvo em um protocolo terapêutico.

Em geral, testes de detecção envolvem detectar o efeito de umagente de teste sobre a expressão ou atividade de um ácido nucléico-alvoou proteína-alvo em uma amostra de teste (isto é, uma amostra que contémo ácido nucléico-alvo ou a proteína-alvo). A expressão ou atividade na pre-sença do composto ou agente de teste pode ser comparada com a expres-são ou atividade em uma amostra de controle (isto é, uma amostra que con-tém a proteína-alvo, que é incubada sob as mesmas condições, mas sem ocomposto de teste). Uma mudança na expressão ou atividade do ácido nu-cléico-alvo ou da proteína-alvo na amostra de teste, comparada com o con-trole, indica que o agente ou composto de teste modula a expressão ou ati-vidade do ácido nucléico-alvo ou da proteína-alvo e é um agente-candidato.Os compostos podem ser testados em relação à sua capacidadede modular uma ou mais atividades mediadas por uma proteína-alvo descritano presente. Por exemplo, compostos que modulam a expressão de um ge-ne ou a atividade de uma proteína relacionados na Tabela IV ou V podemser testados em relação à sua capacidade de modular toxicidade em célulasque apresentam tráfego de proteínas mediado por retículo endoplasmáticodefeituoso. Métodos para testar um composto em relação a essas atividadessão conhecidos na técnica (e descritos no presente). Em alguns casos, umcomposto é testado em relação à sua capacidade de afetar diretamente aexpressão do gene-alvo ou ligar-se a uma proteína-alvo (por exemplo, dimi-nuindo a quantidade de RNA-alvo em uma célula ou diminuindo a quantida-de de proteína-alvo em uma célula), e testado em relação à sua capacidadede modular um efeito metabólico associado à proteína-alvo.

Em uma modalidade, são apresentados testes para detectar mo-léculas candidatas ou de teste que são substratos de uma proteína-alvo ouuma parte biologicamente ativa da mesma em uma célula. Em outra modali-dade, os estes são para identificar compostos candidatos ou de teste que seligam a uma proteína-alvo ou modulam a atividade de uma proteína-alvo ouuma parte biologicamente ativa da mesma. Esses compostos incluem aque-les que rompem a interação entre uma rpoteína de alvo e seu ligante.

Os compostos de teste usados nos métodos podem ser obtidosusando qualquer um dos numerosos procedimentos na técnica, incluindométodos de coleção combinatória, incluindo: coleções biológicas; coleçõesde peptóides (coleções de moléculas com as funcionalidades de peptídeos,mas com uma estrutura de não-peptídeo nova, que são resitentes à degra-dação enzimática, mas, não obstante, permanecem bioativas; por exemplo,Zuckermann et al. (1994) J.Med.Chem. 37:2678)); coleções de fase sólidaou fase de solução paralelas, endereçáveis espacialmente; métodos de co-leção sintéticos, que requerem desconvolução: o método de coleção de "um-glóbulo-um composto", e métodos de coleção sintéticos, usando seleção porcromatografia de afinidade. Os procedimentos de coleção biológica e cole-ção de peptóides estão limitados a coleções de peptídeos, enquanto os ou-tros quatro procedimentos são aplicáveis a coleções de peptídeos, oligôme-ros de não-peptídeos ou de moléculas pequenas de compostos (Lam (1997)Anticancer Drug Des. 12:145).

Exemplos de métodos para a síntese de coleções molecularespodem ser encontrados na literatura, por exemplo, em: DeWitt et al., Proc.Natl. Acad. Sei. USA, 90:6909, 1993; Erb et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA,91:11422, 1994; Zuckermann et al., J. Med. Chem. 37:2678, 1994; Cho etal., Science 261:1303, 1993; Carrell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.33:2059, 1994; Carell et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:2061, 1994; eGallopetal., J. Med. Chem., 37:1233, 1994.

Coleções de compostos podem ser apresentadas em solução(por exemplo, Houghten, Bio/Techniques, 13:412421,1992), ou sobre glóbu-los (Lam, Nature, 354:82-84, 1991), chips (Fodor, Nature 364:555-556,1993), bactérias (Ne de Patente US 5,223,409), esporos (U.S. Pat. Nos.5,571,698; 5,403,484; e 5,223,409), plasmídeos (Cull et al., Proc. Natl. Acad.Sei. USA, 89:1865-1869, 1992) ou fagos (Scott e Smith, Science, 249:386-390, 1990; Devlin, Science, 249:404-406, 1990; Cwirla et al., Proc. Natl. A-cad. Sei. USA, 87:6378-6382, 1990; e Felici, J. Mol. Biol., 222:301-310, 1991).

Em uma modalidade, um teste baseado em célula é usado, noqual uma célula que expressa uma proteína-alvo ou uma parte biologica-mente ativa da mesma é posta em contato com um composto de teste. Acapacidade do composto de teste para modular a expressão ou atividade daproteína-alvo é então determinada. A célula pode ser, por exemplo, uma cé-lula de lêvedo ou uma célula de origem mamífera, por exemplo, de rato, ca-mundongo ou humana.

A capacidade do composto de teste de ligar-se a uma proteína-alvo ou modular a ligação da proteína-alvo a um composto, por exemplo, umsubstrato da proteína-alvo, também pode ser avaliada. Isso pode ser obtido,por exemplo, conjugando o composto, por exemplo, o substrato, com umamarca de radioisótopo ou enzimática, de modo que a ligação do composto,por exemplo, do substrato, à proteína-alvo pode ser determinada detectandoo composto, por exemplo, substrato, marcado, em um complexo. Alternati-vamente, a proteína-alvo pode ser ligada a uma marca de radioisótopo ouenzimática para monitorar a capacidade de um composto de teste de modu-lar a ligação da proteína-alvo a um substrato da proteína-alvo em um com-plexo. Por exemplo, os compostos (por exemplo, substratos de proteína-alvo) podem ser marcados com 125I, 35S, 14C, ou 3H, quer diretamente querindiretamente, e o radioisótopo detectado por contagem direta de radioemis-são ou por contagem de cintilação. Alternativamente, os compostos podemser marcados enzimaticamente com, por exemplo, peroxidase de armorácia,fosfatase alcalina ou luciferase, e a marca enzimática detectada por deter-minação da conversão de um substrato apropriado no produto.

A capacidade de um compsoto (por exemplo, um substrato deproteína-alvo) de interagir com a proteína-alvo, com ou sem a marcação dequais dos porções de interação, pode ser avaliada. Por exemplo, um microfi-siômetro pode ser usado para detectar a interação de um composto comuma proteína-alvo, sem a marcação nem do composto nem da proteína-alvo(McConneII et al., Science 257:1906-1912, 1992). Tal como usado no pre-sente, um "microfisiômetro" (por exemplo, Cytosensor™) é um instrumentoanalítico que mede a taxa à qual uma célula acidifica seu ambiente, usandoum sensor potencionmétrico operável por luz (LAPS). Mudanças nessa taxade acidificação podem ser usadas como um indicador da interação entre umcomposto e uma proteína-alvo.

Em ainda outra modalidade, é apresentado um teste sem célula,no qual uma proteína-alvo ou parte biologicamente ativa da mesma é postaem contato com um composto de teste e a capacidade do composto de testede ligar-se à proteína-alvo ou a uma parte biologicamente ativa da mesma éavaliada. Em geral, partes biologicamente ativas de proteínas-alvo a ser u-sadas em testes descritos no presente incluem fragmentos que participamde interações com outras moléculas, por exemplo, fragmentos com altascontagens de probabilidade de superfície.

Testes sem células envolvem preparar uma mistura de reaçãoda proteína-alvo e do composto de teste sob condições e por um tempo sufi-cientes para deixar que os dois porções interajam e se liguem, desse modo,formando um complexo que pode ser removido e/ou detectado.

A interação entre duas moléculas também pode ser detectadausando transferência de energia de fluorescência (FET) (vide, por exemplo,Lacowicz et al., N9 de Patente US 5,631,169; Stavrianopoulos et al., N9 dePatente US 4,868,103). Uma marca fluorófora na primeira molécula, "doado-ra", é selecionada de tal modo que sua energia fluorescente emitida sejabsorvida por uma marca fluorescente em uma segudna molécula, "aceitan-te", que, por sua vez, é capaz de emitir fluorescência devido à energia ab-sorvida. Alternativamente a molécula de proteína "doadora" pode usar a e-nergia fluorescente natural de radicais de triptofano. São escolhidas marcasque emitem comprimentos de onda de luz diferentes, de modo que a marcada molécula "aceitante" pode ser diferenciada da da "doadora". Como a efi-ciência da transferência de enrgia entre as marcas está relacionada à dis-tância que separa as moléculas, a relação espacial entre as moléculas podeser determinada. Em uma situação na qual ocorre uma ligação etnre as mo-léculas, a emissão fluorescente da marca da molécula "aceitante" no testedeve ser máxima. Um evento de ligação de FET pode ser medido conveni-entemente através de meios de detecção fluorométrica comuns, bem conhe-cidos na técnica (por exemplo, usando um fluorímetro).

Em outra modalidade, a capacidade de uma proteína-alvo deligar-se a uma molécula-alvo pode ser determinada usando a Análise de In-teração Biomolecular (BIA) de tempo ral (por exemplo, Sjolander et al., Anal.Chem., 63:2338-2345, 1991, e Szabo et al., Curr. Opin. Struct. Biol., 5:699-705, 1995). "Ressonância de plasmódio de superfície" ou "ΒΙΑ" detecta inte-rações bioespecíficas em tempo real, sem marcação de nenhum dos por-ções de interação (por exemplo, BlAnúcleo). Mudanças na massa na super-fície de ligação (indicativa de um evento de ligação) resultam em alteraçõesdo índice de refração de luz próxima à superfície (o fenômeno óptico de res-sonância de plasmódio de superfície (SPR)), resultando em um sinal detec-tável, que pode ser usado como uma indicação de reações em tempo realentre moléculas biológicas.Em diversos desses testes, a proteína-alvo ou a substância deteste está fixada sobre uma fase sólida. Os complexos de proteína-alvo/composto de teste fixados na fase sóldia podem ser detectados ao finalda reação. Em geral, a proteína-alvo está fixada sobre uma superfície sólidae o composto de teste (que não está fixado) pode ser marcado, quer direta-mente quer indiretamente, com marcas detectáveis descritas no presente.

Pode ser desejável imobilizar ou a proteína-alvo, um anticorpoantiproteína-alvo, ou sua molécula-alvo, para facilitar a separação de formascomplexadas de formas não complexadas de uma ou das duas proteínas,bem como para possibilitar a automação do teste. A ligação de um compostode teste a uma proteína-alvo, ou a interação de uma proteína-alvo com umamolécula-alvo, na presença e ausência de um composto de teste, pode serrealizada em qualquer recipiente apropriado para conter os porções de rea-ção. Exemplos desses recipientes são placas de mcirotítulo, tubos de teste etubos de microcentrífuga. Em uma modalidade, uma proteína de fusão podeser usada, que adiciona um domínio que permtie que uma ou as duas prote-ínas sejam ligadas a uma matriz. Por exemplo, proteínas de fusão de S-transferase de glutadiona/proteína-alvo incluem a imunodetecção de com-plexos usando anticorpos reativos com a proteína-alvo ou a molécula-alvo,bem como testes ligados a enzima, que se baseiam na detecção de umaatividade enzimática associada à proteína-alvo.

Alternativamente, testes sem células podem ser realizados emuma fase líquida. Em um teste desse tipo, os produtos de reação são sepa-rados de porções não reagidos, por uma de diversas técnicas usuais, inclu-indo, mas não limitadas a: centrifugação diferencial (vide, por exemplo, Ri-vas e Minton, Trends Biochem. Sci., 18:284-7, 1993); chromatografia (cro-matografia de filtração de gel, cromatografia de troca de íons); eletroforese(por exemplo, Ausubel et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology1999, J. Wiley: New York.); e imunoprecipitação (vide, por exemplo, Ausubelet al., eds., 1999, Current Protocols in Molecular Biology, J. Wiley: NewYork). Essas resinas e técnicas cromatográficas são conhecidas de alguémversado na técnica (por exemplo, Heegaard, J. Mol. Recognit., 11: 141-148,1998; Hage et al., J. Chromatogr. B. Biomed. Sei. Appl., 699:499-525, 1997).A transferência de energia de fluorescência também pode, ainda, ser utiliza-da convenientemente, talcomo descrito no presente, para detectar ligação,sem purificação adicional do complexo da solução.

O teste pode incluir pôr a proteína-alvo ou uma aprte biologica-mente ativa da mesma em contato com um composto conhecido, que se ligaà proteína-alvo para formar uma mistura de teste, pôr a mistura de teste emcontato com um composto de teste, e determinar a capacidade do compostode teste de interagir com a proteína-alvo, sendo que determinar a capacida-de do composto de teste de interagir com a proteína-alvo inclui determinar acapacidade do composto de teste de ligar-se, de preferência, à proteína-alvoou a uma parte biologicamente ativa da mesma, ou de modular a atividadede uma molécula-alvo, em comparação com o composto conhecido.

Uma proteína-alvo pode interagir, in vivo, com uma ou mais ma-cromoléculas celulares ou extracelulares, tais como proteínas. Para os finsda presente descrição, essas macromoléculas celulares e extracelulars sãoreferidas no presente como "porções de ligação". Compostos que rompemessas interações são úteis para regualr a atividade da proteína-alvo. Essescompostos podem incluir, mas não estão limitados a, moléculas, tais comoanticorpos, peptídeos e moléculas pequenas. Em geral, proteínas-alvo parauso na identificação de agentes que rompem interações são as proteínas-alvo identificadas no presente. Em modalidades alternativas, a invenção a-presenta métodos para determinar a capacidade do composto de teste demodular a atividade da proteína-alvo através da modulação da atividade deum ativador a jusante de uma proteína-alvo. Pôr exemplo, a atividade damolécula ativadora em um alvo apropriado pode ser determinada, ou a liga-ção do ativador a um alvo apropriado pode ser determinada, tal como descri-to no presente.

Para identificar compostos que interferem na interação entre aproteína-alvo e seu(s) porção(s) de ligação, uma mistura de reação que con-tém a proteína-alvo e o porção de ligação é preparado, sob condições e porum tempo suficientes, para permitir que os dois produtos formem um com-plexo. Para testar um agente inibidor, a mistura de reação é testada na pre-sença (amostra de teste) e ausência (amostra de controle) do composto deteste. O composto de teste pode ser incluído inicialmente na mistura de rea-ção, ou pode ser adicionado em um momento subseqüente à adição do ge-ne-alvo e seu porção de ligação celular ou extracelular. Misturas de reaçãode controle são incubadas sem o composto de teste ou com um compostode controle. A formação de complexos entre a proteína-alvo e o porção deligação celular ou extracelular é então detectada. A formação de um comple-xo na reação de controle, e menos formação de complexo na mistura de re-ação que contém o composto de teste, indica que o composto interfere nainteração da proteína-alvo e o porção de ligação interativo. Esses compostossão compostos candidatos para inibir a expressão ou atividade de uma pro-teína-alvo. Adicionalmente, a formação de complexo também pode ser com-parada com a formação de complexo dentro de misturas de reação que con-têm o composto de teste e produto de gene-alvo mutante. Essa comparaçãopode ser importante nos casos em que é desejável identificar compostos querompem interações de proteína-alvo mutante, mas não normal.

Testes de ligação podem ser realizados em uma fase líquida ouem formatos heterogêneos. Em um tipo do sistema de teste hetrogêneo, oua proteína-alvo ou o porção de ligação celular ou extracelular interativo éfixado sobre uma superfície sólida (por exemplo, uma placa de microtítulo),enquanto a espécie não fixada é marcada, quer diretamente quer indireta-mente. A espécie fixada pode ser imboilizada por ligações não covalentes oucovalente. Alternativamente, um anticorpo imobilizado, específico para a es-pécie a ser fixada, pode ser usado para fixar a espécie na superfície sólida.

Para realizar o teste, o porção da espécie imobilziada é expostoà superfície revestida, com ou sem o composto de teste. Depois da reaçãoterminada, porções não reagidos são removidos (por exemplo, por lavagem)e quaisquer complexos formados permanecem imobilizados sobre a superfí-cie sólida. Quando a espécie não imobilizada é pré-marcada, a detecção damarca imobilizada na superfície indica que foram formados complexos.Quando a espécie não imobilizada não é pré-marcada, uma marca indiretapode ser usad para detectar complexos fixados na superfície, por exemplo,usando um anticorpo marcado, específico para a espécie inicialmente nãoimobilizada (o anticorpo, por sua vez, pode ser marcado diretamente oumarcado indiretamente, por exemplo, com um anticorpo anti-lg marcado).Dependendo da ordem da adição dos porções de reação, podem ser detec-tados compostos de teste que inibem a formação de complexo ou que rom-pem complexos previamente formados.

Em outra modalidade, modulares de expressão-alvo (RNA ouproteína) são identificados. Por exemplo, uma mistura de células ou semcélulas é posta em contato com um composto de teste e a expressão domRNA ou proteína-alvo é avaliada em relação ao nível de expressão domRNA ou proteína-alvo na ausência do composto de teste. Quando a ex-pressão do mRNA ou proteína-alvo é maior na presnça do composto de tes-te do que em sua ausência, o composto de teste é identificado como um es-timulador (composto-candidato) da expressão de mRNA ou proteína-alvo.Alternativamente, quando a expressão de mRNA ou proteína-alvo é menor(estatisticamente, significativamente menor) na presença do composto deteste do que em sua ausência, o composto de teste é identificado como uminibidor (composto-candidato) da expressão de mRNA ou proteína-alvo. Onível da expressão de mRNA ou proteína-alvo pode ser determinado pormétodos descritos no presente e métodos conhecidos na técnica, tais comoNorthern blot ou Western blot, para detectar mRNA ou proteína-alvo.

Em outro aspecto, os me'todos descritos no presente referem-sea uma combinação de dois ou mais dos testes descritos no presente. Porexemplo, um agente de modulação pode ser identificado suando um tetebaseado em células ou sem células, e a capacidade deo agente de modulara atividade de uma proteína-alvo pode ser confirmada in vivo, por exemplo,em um animal, tal como um modelo animal, para um distúrbio cracterizadopor tráfego de proteínas defeituoso, tal como fibrose cística ou quaisqueroutros descritos no presente.

Essa invenção refere-se, ainda, a novos agentes identificadospelos teste de detecção descritos acima. Consequentemente, está dentro doalcance da invenção usar adicionalmente um agente (composto) identficadotal como descrito no presente (por exemplo, um agente modulador da prote-ína-alvo, uma molécula de ácido nucléico anti-sentido, um siRNA, um anti-corpo específico para a proteína-alvo ou um porção de ligação da proteína-alvo) em um modelo animal apropriado, para determinar a eficácia, toxicida-de, efeitos colaterais ou mecanismo de ação, do tratamento com esse agen-te. Além disso, novos agentes identificados pelos testes de detecção descri-tos acima podem ser usados para tratamentos, tais como descritos no pre-sente.

Compostos qe modulam a expressão ou atividade de proteínas-alvo (moduladores de proteína-alvo) podem ser testados em relação à suacapacidade de afetar efeitos metabólicos associados à proteína-alvo, porexemplo, com expressão ou atividade diminuída da proteína-alvo, suandométodos conhecidos na técnica e métodos decritos no presente. Por exem-pio, a capacidade de um composto de molar toxicidade mediada por alfa-sinucleína pode ser testada usando um modelo in vitro ou in vivo para umdistúrbio caracterizado por tráfego de proteína defeituso, tal como fibrosecística ou quaisquer outros descritos no presente.

Moduladores de Proteína-alvo

Métodos para modular a expressão ou atividade de proteínas-alvo podem ser realizados usando uma pluralidade de compostos, incluindomoléculas de ácido nucléico, que estão selecionadas para uma seqüênciade ácido nucléico-alvo ou fragmento da mesma, ou para uma proteína-alvo.Compostos que podem ser úteis para inibir a expressão ou atividade da pro-teína-alvo incluem polinucleotídeos, polipeptídeos, moléculas orgânicas deácido não nucléico pequenas, moléculas inorgâncis pequenas, anticorpos oufragmentos dos mesmos, oligonucleotídeos anti-sentido, siRNAs e ribozi-mas. Métodos para identificar esses compostos estão descritos no presente.

Inibicão de RNA (RNAi)

Moléculas que estão selecionadas para um RNA-alvo são úteispara os métodos descritos no presente, por exemplo, inibição da expressãoda proteína-alvo, por exemplo, para tratar sinucleinopatias, tal como mal deParkinson. Exemplos de ácidos nucléicos incluem siRNAs. Outras dessasmoléculas, que funcionam suando os mecanismos associados a RNAi1 tam-bém podem ser usadas incluindo siRNAs quimicamente modificados e ex-pressão ativada por vetor de RNA em forma de grampo, que são depois di-vididas para siRNA. As moléculas ou constructos de ácido nucléico que sãoúteis, tal como descrito no presente, incluem moléculas de dsRNA (por e-xemplo, siRNA), compreendendo 16-30, por exemplo, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ou 30 nucleotídeos em cado espiral, sendoque uma dos espirais é substancialmente idêntica, por exemplo, pelo menos80% (ou mais, por exemplo, 85%, 90%, 95% ou 100%) idêntica, por exem-plo, com 3, 2, 1 ou 0 nucleotídeos de combinação inadequada, para umaregião de alvo no mRNA, e a outro espiral é complementar à primeiro espi-ral. As moléculas de dsRNA podem ser sintetizadas quimicamente, podemser transcritas irt vitro de um gabarito de DNA ou podem ser transcritas invivo de, por exemplo, shRNA. As moléculas de dsRNA podem ser prepara-das usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, Dharmacon.com(vide, siDESIGN CENTER) ou "Te siRNA User Guide," disponível na Internetem mpibpc.qwda.de/abteilunae- n/100/105/sirna.html.

siRNAs de controle negativo ("misturados") geralmente têm amesma composição de nucleotídeos como o siRNA selecionado, mas semcomplementaridade de seqüência significativa para o genoma aproprado.Esses cotnroles negativos podem ser preparados por mistura aleatória daseqüência de nucleotídeo do siRNA selecionado; uma pesquisa de homolo-gia pode ser realizada, para garnatir que o controle neoativo não tenha ho-mologia para quaisquer outros genes no genoma apropriado. Os controlestambém podem ser preaprados introduzindo um número apropriado de com-binações inadequadas na seqüência de siRNA selecioanda.

As composições de ácido nucléico que são úteis para os méto-dos descritos no presente incluem tanto derivdos de siRNA como de siRNAreticulados. A reticulação pode ser usada para alterar a farmacocinética dacomposição, por exemplo, para aumetnar a meia-vida no corpo. Desse mo-do, a invenção inclui derivados d siRNA que incluem siRNA com duos espi-rais complementares de ácido nucléico, de modo que as duos espirais estãoreticuladas. Por exemplo, um terminal 3ΌΗ de uma dos espirais pode sermodificado, ou as duos espirais podem ser reticulads e modificdas no termi-nal de 3ΌΗ. O derivado de siRNA pode conter uma única reticulação (porexemplo, uma reticulação de psoraleno). Em alguns casos, o derivado desiRNA tem em seu terminal 3' uma molécula de biotina (por exemplo, umabiotina fotodivisível), um peptídeo (por exemplo, um peptídeo Tat), uma na-nopartícula, um peptidomimético, compostos orgânicos (por exemplo, umcorante, tal como um corante fluorescente) ou um dendríemro. Modificar de-rivados de siRNA desse modo pode aperfeiçoar a absorção celular ou inten-sificar as atividades de selecionamento celular do derivado de siRNA resul-tante, em comparação com o siRNA correspondente, pode ser útil para ras-trear o derivado de siRNA na célula ou aperfeiçoar a estabilidade do deriva-do de siRNA, em comparação om o siRNA correspondente.

As composições de ácido nucléico descritas no presente podemser não-conjugadas ou podem estar condugadas a outro porção, tal comouma nanopartícula, para intensificar uma propriedade das composições, porexemplo, um parâmetro farmacocinético, tal como absorção, eficácia, biodis-ponibilidade e/ou meia-vida. A conjugação pode ser realizada usando méto-dos conhecidos na técnica, por exemplo, usando os métodos de Lambert etal., Drug Deliv. Rev., 47, 99-112, 2001 (descreve ácidos nucléicos carrega-dos em nanopartículas de polialuilcianoacrilato (PACA)); Fattal et al., J. Con-trai Release, 53:137-143, 1998 (descreve ácidos nucléicos ligados a nano-partículas); Schwab et al., Ann. Oncol., 5 Suppl. 4:55-8, 1994 (descreve áci-dos nucléicos ligados a agentes de intercalação, grupos hidrofóbicos, policá-tions ou nanopartículas de PACA); e Godard et al., Eur. J. Biochem.,232:404-410, 1995 (descreve ácidos nucléicos ligados a nanopartículas).

As moléculas de ácido nucléico também podem ser marcadasusando qualquer método conhecido na técnica; por exemplo, as composi-ções de ácido nucléico podem ser marcadas com um fluoróforo, por exem-plo, Cy3, fluoresceína ou rodamina. A marcação pode ser realizada usandoum kit, por exemplo, o kit de marcação de siRNA SILENCER.TM (Ambion).Adicionalmente, a molécula pode ser radiomarcada, por exemplo, usando3H1 32P ou outro isótopo apropriado.

siRNAs sintéticos podem ser distribuídos nas céluas por trans-fecção de Iipossoma catiônica e eletroproação. Seqüências que são modifi-cadas para aperfeiçoar sua estabilidade podem ser usadas. Essas modifica-ções podem ser feitas usando métodos conhecidos na técnica (por exemplo,siSTABILE®, Dharmacon). Essas moléculas estabilizadas são particularmen-te úteis para métodos in vivo, tal como para administração a um indivíduo,para diinuir a expressão da proteína-alvo. Também pode ser obtida uma ex-pressão de prazo mais longo distribuindo um vetor que expressa a moléculade siRNA (ou outro ácido nucléico) para uma célula, por exemplo, uma célu-la de gordura, fígado ou músculo). Diversos métodos para expressar dúpli-ces de siRNA dentro de células de constructos de DNA recombinantes per-mitem a supressão do gene-alvo de longo prazo em células, incluindo siste-mas promotores de Pol Ill de mamíferos (por exemplo, sistemas promotoresde Hl ou U6/snRNA (Tuschl, Nature Biotechnol., 20:440-448, 2002) capazesde expressar siRNAs de espiral dupla funcionais; (Bagella et al., J. Gell.Physiol., 177:206-1998; Lee et al., Nature Biotechnol., 20:500-505, 2002;Paul et al., Nature Biotechnol., 20:505-508, 2002; Yu et al., Proc. Natl. Acad.Sei. USA, 99(9):6047-6052, 2002; Sui et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA,99(6):5515-5520, 2002). A terminação transcricional por Pol Il de RNA ocor-re em passagens de 4 radicais de T consecutivos no gabarito de DNA, for-necendo um mecanismo para terminal o transcrito de siRNA em uma se-qüência específica. O siRNA é complementar à seqüência do gene-alvo nasorietnações 5'-3' e 3'-5', e os dois espirais do siRNA podem ser expressas nomesmo contruto ou em constructos separados. siRNAs em forma de gram-po, ativados pelo promotor de snRNA H1 ou U6 e expressos em células, po-dem inibir a expressão do gene-alvo (Bagella et al., 1998, supra·, Lee et al.,2002, supra] Paul et al., 2002, supra; Yu et al., 2002, supra; Sui et al., 2002,supra). Constructos que contêm a seqüência de siRNA, sob o controle dopromotor de T7, também fazem siRNAs funcionais, quando co-transfectadosnas células com uma polimerase de RNA de vetor de expressão T7 (Jaque,Nature, 418:435-438, 2002).

Células animais expressam uma variedade de RNAs não-codificadores de aproximadamente 22 nucleotídeos, chamados de microRNA (miRNAs) e podem regular a expressão de genes no nível pós-transcricional ou transcricional durante o desenvolvimento do animal, miR-NAs são excisados de um haste de Ioop de RNA precursor de aproximada-mente 70 nucleotídeos. Pela substituição das seqüências de base do pre-cursor de miRBA com pela seqüência de miRBA complementar ao mRNA-alvo, um contruto de vetor que expressa o novo miRNA pode ser usado paraproduzir siRNAs, para inicial RNAi contra alvos de mRNA específicos emcélulas de mamíferos (Zeng. Mol. Cell, 9:1237-1333, 2002). Quando expres-so por vetores de DNA que contêm promotores de polimerase III, hairpinsformados como micro-RNA podem silenciar a expressão de genes (McMa-nus, RNA 8:842-850,2002). Mecanismos de distribuição, mediados viralmen-te, também podem ser usados para induzir o silenciamento específico degenes selecionados através da expressão de siRNA, por exemplo, gerandoadenovírus recombinantes que alojam siRNA, sob controle de transcrição dopromotor de Pol Il de RNA (Xia et al., Nat Biotechnol., 20(10): 1006-10,2002).

A injeção de vetores de adenovírus recombinante em camun-dongos transgêncios, que expressam os genes-alvo do siRNA, resulta emuma redução in vivo da expressão do gene-alvo. Em um modelo animal, ele-troporação de embriões inteiros pode distribuir eficientemente siRNA sintéti-co em embriões de camundongo na pós-implantação (Calegari et al., Proc.Natl. Acad. Sei. USA, 99:14236-14240, 2002). Em camundongos adultos,uma distribuição eficiente de siRNA pode ser obtida pela técnica de distribui-ção de "alta pressão", uma injeção rápida (dentro de 5 segundos) de um vo-lume grande de siRNA, que contém solução, no animal por meio da veiacaudal (Liu, Gene Ther., 6:1258-1266, 1999; McCaffrey1 Nature, 418:38-39,2002; Lewis, Nature Genetics, 32:107-108, 2002). Nanopartículas e Iiposso-mas também podem ser usados para distribuir siRNA em animais. Igualmen-te, em algumas modalidades, a distribuição de genes virais, injeção direta,injeção mediada por partículas de nanopartículas, ou injeção de Iipossomapodem ser usados para expressar siRNA em seres humanos.

Em alguns casos, uma combinação de siRNAs é usada paramodular a expressão de um gene-alvo. A combinação é composta de pelomenos 2, 3, 4, 5, 8 ou 10 seqüências diferentes, selecioandas para o gene-alvo.

AiRBAs ou outras composições que inibem a expressão ou ativi-dade da proteína-alvo são eficientes para melhorar efeitos indesejáveis deum distúrbios relacionado à toxicidade de alfa-sinucleína, quando níveis deRNA-alvo são reduzidos em pelo menso 25%, 50%, 75%, 90% ou 95%. Emalguns casos, é desejável que os níveis de RNA-alvo sejam reduzidos emnão mais do que 10%, 25%, 50% ou 75%. Métodos para determinar o nívelda expressão do gene-alvo podem ser determinados usando métodos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, o nível do RNA-alvo pode ser determina-do usando detecção por Northern blot em uma amostra de uma linha de cé-lulas ou um indivíduo. Níveis da proteína-alvo também podem ser medidosusando, por exemplo, um método de imunoteste.

Ácidos Nucléicos de Anti-sentido

Ácidos nucléicos de anti-sentido são úteis para inibir uma proteí-na-alvo. Essas moléculas de ácido nucléico de anti-sentido, isto é, moléculasde ácido nucléico cuja seqüência de nucleotídeo é complementar a todo ou auma parte de um mRBA que codifica uma proteína-alvo. Uma molécula deácido nucléico de anti-sentido pode ser anti-sentido a toda ou a parte de umaregião não-codificadora do espiral codificador de uma seqüência de nucleó-dio que codifica uma proteína-alvo. As regiões não-codificadoras (por exem-plo, "regiões não transformadas 5' e 3'" são as seqüências 5' e 3' que flan-queiam a região codificadora e hão são transformadas em aminoácidos.

Com base nas seqüências de nucleotídeo descritas no presente,alguém versado na técnia pode escolher facilmente e sintetizar qualqueruma de várias moléculas de anti-sentido apropriadas para selecionar umgene descrito no presente. Por exemplo, pode ser preparado um "percursode genes", que compreende uma série de oligonucleotídeos de 15-30 nucle-otídeos que abrangem o comprimento de um ácido nucléico (por exemplo,um ácido nucléico-alvo), seguido de teste para inibição da expressão do ge-ne. Opcionalmente, intrvalos de 5-10 nucleotídeos podem ser deixados entreos oligoucleotídeos, para reduzir o número de oligonucleotídeos sintetizadose testados.

Um oligonucleotídeo de anti-sentido pode ter, por exemplo, cer-ca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50 nucleotídeos ou mais de com-primento. Um ácido nucléico de anti-sentido descrito no presente pode serconstruído usando síntese química e reações de ligação enzimática, usandoprocedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, podem ser usados umácido nucléico de anti-sentido (por exemplo, um oligonucleotídeo de anti-sentido) pode ser sintetizado quimicamente usando nucleotídeos de ocor-rência natural ou nucleotídeos modificados de vários modos, destinados aaumentr a estabilidade biológica das moléculas ou a aumentar a estabilidadefísica do dulex formado entre os ácidos nucléicos de anti-sentido e de sense,por exemplo, derivados de fosforotioato e nucleotídeos substituídos com a-cridina. Exemplos de nucleotídeos modificados que podem ser usados paragerar o ácido nucléico de anti-sentido incluem 5-fluoruracila, 5-bromouracila,5-clorouracila, 5-iodouracila, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxiidroxilmetila) uracila, 5-carboximetilaminometila-2-tiouridina, 5-carboximetilaminometilauracila, diidrouracila, beta-D-galactosilqueosina, ino-sina, N6-isopenteniladeninea, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2-dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5-metilçitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracila, 5-metpxiaminometila-2-tiouracila, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetilauracila, 5-metoxiuracila, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, uracila-5-ácido oxiacético (v), vibutoxosina, pseudouraci-la, queosina, 2-tiocitosina, 5-metila-2-tiouracila, 2-tiouracila, 4-tiouracila, 5-metilauracila, uracila-5-ácido oxiacético éster metílico, uracila-5-ácido oxia-cético (v), 5-metila-2-tiouracila, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil) uracila,(acp3)w, e 2,6-diaminopurina. Alternativamente, o ácido nucléico de anti-sentido pode ser produzido biologicamente usando um vetor de expressão,no qual um ácido nucléico foi subclonado em uma orietnação de anti-sentido(isto é, RNA transcrito do ácido nucléico inserido é de uma orietnação deanti-sentido a um ácido nucléico-alvo de interesse, descito ainda na sub-seção abaixo).

As novas moléculas de ácido nucléico de anti-sentido podem seradministradas a um mamífero, por exemplo, um paciente humano. Alternati-vamente, elas podem ser geradas in situ, de modo que se hibridizam com ouse ligam a mRNA celular e/ou DNA genômico, que codifica um polipeptídeoselecionado para, desse modo, inibir a expressão, por exemplo, inibindo atanscrição e/ou translação. A hibridização pode ser por complementaridadesde nucleotídeo convencionais, para formar um dúplex estável ou, por exem-plo, no caso de uma molécula de ácido nucléico de anti-sentido, que se ligaa dúplices de DNA, através de interações específicas na ranhura maior dahélice dupla. Um exemplo de uma via de administração de moléculas de áci-do nucléico de anti-sentido da invenção inclui injeção direta em um local dotecido. Alternativamente, moléculas de ácido nucléico de anti-sentido podemser modificadas para direcionar-se a células selecionadas e, depois, admi-nistradas sistemicamente. Por exemplo, para administração sistêmica, molé-culas de anti-sentido podem ser modificadas de modo que se liguem especi-ficamente a receptores ou antígenos expressos em uma superfície de célulaselecionada, por exemplo, ligando as moléculas de ácido nucléico de anti-sentido a peptídeos ou anticorpos que se ligam na superfície de células dereceptores ou antígenos. As moléculas de ácido nucléico de anti-sentidotambém podem ser distribuídas a células usando os vetores descritos nopresente. Por exemplo, para obter concentrações intracelulares suficientesdas moléculas de anti-sentido, constructos de vetores podem ser usados,nos quais a molécula de ácido nucléico de anti-sentido está posta sob o con-trole de um forte promotor de pol Il ou pol III.

Uma molécula de ácido nucléico de anti-sentido pode ser umamolécula de ácido nucléico alfa-anomérica. Uma molécula de ácido nucléicoalfa-anomérica forma híbridos de espiral dupla específicos, com RNA com-plementar, nos quais, contrariamente ao usual, unidades beta, os espiraisestendem-se paralelamente uma à outra (Gaultier et al., Nucleic Acids Res.,15:6625-6641, 1987). A molécula de ácido nucléico de anti-sentido tambémpode compreender um 2'-o-metil-robonucleotídep (Inoue et al., Nucleic AcidsRes., 15:6131-6148, 1987) ou a chimeric RNA-DNA analog (Inoue et al.,FEBS Lett., 215:327-330, 1987).

Moléculas de anti-sentido, que são complementares a todos ou aparte de um gene-alvo descrito no presente, também são úteis para detectara expressão desses genes usando métodos de hibridização conhecidos natécnica. Por exemplo, a molécula de anti-sentido pode ser marcada (por e-xemplo, com uma molécula radioativa) e uma quantidade em excesso damolécula de anti-sentido marcada é hibridizada em uma amostra de RNA. Amolécula de anti-sentido marcada, não hibridizada, é removida (por exemplo,por lavagem) e a quantidade de molécula de anti-sentido hibridizada é medi-da e usada para calcular a quantidade de expressão do gene-alvo. Em geral,moléculas de anti-sentido usadas para esse fim podem hibridizar-se em umaseqüência de um gene-alvo sob condições de alta escassez, tais como asdescritas no presente. Quando a amostra de RNA é usada, primeiramente,para sintetizar cDNA, pode ser usada uma molécula de sense. Também épossível usar uma molécula de espiral dupla neses testes, desde que a mo-lécula de espiral dupla esteja adequadamente desnaturada, antes da hibridi-zação.

Ribozimas

Ribozimas que têm uma especificidade para uma seqüência deácido nucléico-alvo também podem ser usadas para inibir expressão do ge-ne-alvo. Ribozimas são moléculas de RNA cataiíticas, com atividade de ri-bonuclease, que são capazes de dividir um ácido nucléico de espiral sim-ples, tal como um mRNA, ao qual eles têm uma região complementar. Dessemodo, ribozimas (por exemplo, ribozimas de cabeça de martelo (descritasem Haselhoff e Gerlach, Nature, 334:585-591, 1988) podem ser usadas pradividir cataliticamente transcritos de mRNA para, desse modo, inibir a trans-lação da proteína codificada pelo mRBA. Médodos para preparar e produzirribozimas são conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Scanlon, 1999,Therapeutic Applications of Ribozymes, Humana Press). Uma ribozima comespecificidade para uma molécula de ácido nucléico-alvo ou fragmento damesma pode ser preaprada com base na seqüência de nucleotídeo de umcDNA de alvo. Por exemplo, um derivado de um RNA de Tetraimena L-19IVS pode ser construído, no qual a seqüência de nucleotídeo do local ativo écomplementar à seqüência de nucleotídeo a ser dividida em um RNA-alvo(Cech et al. N2 de Patente US 4,987,071; e Cech et al., Ne de Patente US5,116,742). Alternativamente, um mRNA que codifica uma proteína-alvo ouum fragmento da mesma pode ser usada para selecionar um RNA catalíticocom uma atividade de ribonuclease específica de um combinação de molé-culas de RNA (vide, por exemplo, Bartel e Szostac, Science, 261:1411-1418,1993).

Moléculas de ácido nucléico que formam estruturas helicais tri-plas também podem ser usadas para modular a expressão da proteína-alvo.Por exemplo, a expressão de uma proteína-alvo pode ser inibida pelo dire-cionamento de seqüências de nucleotídeo complementares à região regu-yladora do gene que codifica o polipeptídeo (por exemplo, o promotor e/ouintensificador) para formar estruturas helicais triplas, que impedem a trans-crição do gene em células-alvo. Vide, em geral, Helene, Anticancer DrugDès., 6(6):569-84, 1991; Helene, Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 660:27-36, 1992; eMaher, Bioassays, 14(12):807-15, 1992.

Uma molécula de ácido nucléico para uso tal como descrito nopresente pode ser modificada na porção de base, porção de açúcar ou estru-tura de fosfato para aperfeiçoar, por exemplo, a estabilidade, hibridização ousolubilidade da molécula. Por exemplo, a estrutura principal de fosfato dedeoxiribose de um ácido nucléico pode ser modificada para gerar ácidos nu-cléicos de peptídeo (vide Hyrup et al., Bioorganic & Medicinal Chem., 4(1): 5-23, 1996). Ácidos nucléicos de peptídeo (PNAs) são miméticos de ácido nu-cléico, por exemplo, miméticos de DNA, nos quais a estrutura de fosfato dedeoxiribose é substtituída por uma estrutua de pseudopeptídeo e apenas asquatro nucleobases naturais são retidas. A estrutura principal neutra dePNAs permite a hibridização específica em DBA e RNA, sob condições deinferior força iônica. A síntese de oligômeros de PNA pode ser realizada u-sando protocolos de síntese de peptídeo de fase sólida padrão, por exemplo,tais como descritos em Hyrup et al., 1996, supra; Perry-O1Keefe et al., Proc.Natl. Acad. Sei. USA, 93: 14670-675, 1996.

PNAs podem ser usados em aplicações terapêuticas e de diag-nóstico. Por exemplo, PNAs podem ser usados como agetnes de anti-sentido ou antígenos para modulação específica de seqüência da exrpessãode genes, por exemplo induzindo interrupção de transcrição ou translação ouinibindo a replicação. PNAs também podem ser usados, por exemplo, naanálise de um par de mutações de base única em um gene, por exemplo,por fixação de PCR voltado para PNA; como enzimas de restrição artificiais,quando usados em combinação com outras enzimas, por exemplo, nuclea-ses de S1 (Hyrup, 1996, supra)·, ou como sondas e iniciadores para seqüên-cia e hibridização de DNA (Hyrup, 1996, supra·, Perry-O1Keefe et al., Proc.Natl. Acad. Sei. USA, 93: 14670-675, 1996).

PNAs podem ser modificados, por exemplo, para intensificar suaestabilidade ou absorção celular, ligando grupos Iipofílicos ou outros gruposauxiliares ao PNA, pela formação de quimeras de PNA-DNA, ou pelo uso deIipossomas ou outras técnicas de distribuição de fármacos conhecidos natécnica. Por exemplo, quimeras de PNA-DNA podem ser geradas, que po-dem combinar as propriedades vantajosas de PNA e DNA. Essas quimeraspermitem que enzimas de reconhecimento de DNA, por exemplo, RNAse He polimerases de DNA interajam com a prte de DNA, enquanto a parte dePNA oferece alta ainfidade e especificidade de ligação. Quimeras de PNA-DNA podem ser ligadas usando Iigantes de comprimentos apropriados, sele-cionados em termos de empilhamento de base, número de uniões entre asnucleobases e orientação (Hyrup, 1996, supra). A síntese de quimeras dePNA-DNA pode ser realizada tal como descrito em Hyrup, 1996, supra, eFinn et al., Nucleic Acids Res., 24:3357-63, 1996. Por exemplo, uma cadeiade DNA pode ser sintetizada em um suporte sólido, usando química de con-jugação de fosforamidita convencional e análogos de nucleosídeo modifica-dos. Compostos, tal como 5'-(4-metoxitritil)amino- 5'-deóxi-timidina phospho-ramidita, podem ser usados como uma ligação entre o PNA e o terminal 5'de DNA (Mag et al.f Nucleic Acids Res., 17:5973-88, 1989). Monômeros dePNA são depois conjutados de modo gradual, para produzir uma moléculaquimérica com um segmento de 5' PNA e um segmento de 3' DNA (Finn etal., Nucleic Acids Res., 24:3357-63, 1996). Alternativamente, moléculas qui-méricas podem ser sintetizadas com um segmento de 5' DNA e um segmen-to de 3' PNA (Peterser et al., Bioorganic Med. Chem. Lett., 5:1119-11124,1975).

Um ácido nucléico que seleciona uma seqüência de ácido nu-cléico-alvo pode incluir grupos anexos, tais como peptídeos (por exemplo,para selecionar receptores de células hospedeiras, in vivo), ou agentes quefacilitam o transprote sobre a membrana celular (vide, por exemplo, Letsin-ger et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 86:6553-6556, 1989; Lemaitre et al.,Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84:648-652, 1989; WO 88/09810) ou a barreirade sángue-cérebro (vide por exemplo, WO 89/10134). Além disso, oligonu-cleotídeos podem ser modificados com agentes de divisão ativados por hi-bridização (vide, por exemplo, Krol et al., Bio/Techniques, 6:958-976, 1988)ou agentes de intercalação (vide, por exemplo, Zon1Pharm. Res., 5:539-549,1988). Para esse fim, o oligonucleotídeo pode ser conjugado a outra molécu-la, por exemplo, um peptídeo, agente de reticulação ativado por hibridização,agente de transporte ou um agente de divisão, ativado por hibridização.

Polipeptídeos

Proteínas-alvo isoladas, fragmentos das mesmas e variantesdas mesmas são apresentados no presente. Esses polipeptídeos podem serusados, por exemplo, como imunogenes para criar anticorpos, em métodosde detecção, ou em métodos de tratamento de indivíduos, por exemplo, poradministração das proteínas-alvo. Um polipeptídeo "isolado" ou "purificado"ou parte biologicamente ativa do mesmo está substancialmente livre de ma-terial celular ou outras proteínas contaminantes de uma célula ou substanci-almente livre da fonte de célula ou tecido da qual a proteína é derivada, ousubstancialmente livre de precursores químicos ou outras substâncias quí-micas, quando sintetizado quimicamente. O termo "substancialmente livre dematerial celualr" inclui preparações de polipeptídeos, nas qais o polipeptídeode interesse está separado de porções celulares das células das quais ele éisolado ou produzido de modo recombinante. Desse modo, um polipeptídeoque está substancialmente livre de material celular inclui preparações deepolipeptídeos com menos de cerca de 30%, 20%, 10% ou 5% (em pesoseco) de proteína heteróloga (também designada no presente como "proteí-na contaminante"). Em geral, qundo o polipeptídeo ou parte biologicamenteativa do mesmo é produzido de modo recombinante, ele também está subs-tancialmente livre de meio de cultura, isto é, o meio de cultura representamenos de cerca de 20%, 10% ou 5% em volume da preparação de proteína.Em geral, quando o polipeptídeo é produzido por síntese química, ele estásubstancialmente livre de precursores químicos e outras substâncias quími-cas, i.e, ele está separado dos precursores químicos e outras substânciasquímicas, que estão envolvidos na síntese de polipeptídeo. Consequente-mente, essas preparações do polipeptídeo têm menos de cerca de 30%,20%, 10% ou 5% (em peso seco) de precursores químicos ou compostosdiferentes do polipeptídeo de interesse.

A expressão de proteínas-alvo pode ser testada para determinara quantidade de expressão. Métodos para testar a expressão da proteínasão conhecidos na técnica e incluem Western blot, imunoprecipitação e testeradioimuno.

Tal como usada no presente, "uma parte biologicamente ativa"de uma proteína-alvo inclui um fragmento de uma proteína-alvo que particpade uma interação etnre uma proteína-alvo e uma proteína não-alvo. Partesbiologicamente ativas de uma proteína-alvo incluem peptídeos que incluemseqüências de aminoácidos suficientemente homólogas à seqüência de a-minoácido de uma proteína-alvo, que incluir menos aminoácidos do que umaproteína-alvo de comprimento total, e apresenta pelo menos uma atividadede uma proteína-alvo. Tipciamente, partes biologicamente ativas incluem umdomínio ou motivo com pelo menos uma atividade da proteína-alvo. Um par-te biologicamente tiva de uma proteína-alvo pode ser um polipeptídeo, quetem, por exemplo, um comprimento de 10, 25, 50, 100, 200 ou mais aminoá-cidos. Partes biologicamente ativas de uma proteína-alvo podem ser usadascomo alvos para agentes de desenvolvimento, que modulam uma atividademediada por proteína-alvo, por exemplo, compostos que inibem a atividadeda proteína-alvo.

Em algumas modalidades, a proteína-alvo tem uma seqüênciaidêntica a uma seqüência descrita no presente (por exemplo, uma seqüênciade aminoácido encontrada sob o número de inscrição do GenBank® relacio-nado na tabela III). Outros polipeptídeos úteis são substancialmente idênti-cos (por exemplo, pelo menos cerca de 45%, 55%, 65%, 75%, 85%, 95%, ou99% idênticos) a uma seqüência descrita no presente (por exemplo, umaseqüência de aminoácido encontrada sob o número de inscrição do Gen-Bank™ relacionado na tabela III) e (a) mantém a atividde funcional da prote-ína-alvo, mas difere na seqüência de aminoácido, devido à variação alélicanatural ou mutagênese, ou (b) apresenta uma atividade funcional alterada(por exemplo, como um negativo dominante), quando desejado. São apre-sentados no presente variantes que têm uma seqüência de aminoácido alte-rada que podem funcionar como agonistas (miméticos) ou antagonistas. Va-riantes podem ser geradas por mutagênese, por exemplo, ponto de mutaçãoou truncação separado. Um agonsita pode manter substancialmente asmesmas atividades biológicas, ou um subconjunto das mesmas, da forma deocorrência natural do polipeptídeo. Um antagonista de um polipeptídeo podeinibir uma ou mais das atividades da forma de ocorrência natural do polipep-tídeo, por exemplo, ligando-se competitivamente a um membro a jusante oua montante de uma cascata de sinalização celular, que inclui o polipeptídeo.

Desse modo, efeitos biológicos específicos podem ser provocados por tra-tamento com uma variante de função limitada. O tratamento de um indivíduocom uma variante com um subconjunto das atividades biológicas da formade ocorrência natural do polipeptídeo podem ter menos efeitos colaterais emum indivíduo em relação ao tratamento com a forma de ocorrência natural dopolipeptídeo. Em algumas modalidades, a proteína-alvo variante é uma for-ma negativa dominante da proteína-alvo. Negativos dominantes são desejá-veis, por exemplo, em métodos nos quais é desejada a inibição da ação daproteína-alvo.

Também são apresentadas no presente proteínas quiméricas ede fusão.

A comparação de seqüência e determinação de identidade per-centual entre duas seqüências é realizada usando um algoritmo matemático.A identidade percentual entre duas seqüências de aminoácido é determina-da usando o algoritmo de Needleman e Wunsch, J. Mol. Biol., 48:444-453,1970) algoritm, que foi incorporado no programa de GAP no pacote de soft-ware (disponível na Internet em gcg.com), usando uma matriz Blossum 62ou uma matriz PAM250, e um peso de lacuna de 16 e um peso de compri-mento de 1. A identidade percentual entre duas seqüências de nucleotídeo édeterminada usando o programa de GAP no pacote de software de GCG(também disponível na Internet em gcg.com). usando uma matriz NWS-gapdna.CMP, um peso de lacuna de 40, e um peso de comprimento de 1.

Em geral, a identidade percentual entre seqüências de aminoá-cidos referida no presente é detemrinada usando o programa BLAST 2.0,que está disponível para o publico na Internet em ncbi.nlm.nih.gov/BLAST.Comparação de seqüências é realizada usando um alinhamento sem lacunae usando os parâmetros de default (matriz Blossum 62, cuso de existênciade lacuna de 11, por custo de lacuna de radical de 1 e uma relação Iambdade 0,85). O algoritmo matemático usado em programs BLAST está descritoem Altschul et al., Nucleic Acids Research 25:3389-3402,1997.

Uma "substituição de aminiácidos conservadora" é uma na qualo radical de aminoácido é substituído com um radical de aminoácido comuma cadeia lateral similar. Famílias de radicais de aminoácido com cadeiaslaterais similares foram definidas na técnica. Essas famílias incluem aminoá-cidos com cadeias laterais básicas (por exemplo, lisina, arginina, histidina),cadeias laterais ácidas (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico), ca-deias laterais polares não-carregadas (por exemplo, glicina, asparagina, glu-tamina, serina, treonina, tirosina, cisteína), cadeias laterais não polares (porexemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina,triptofano), cadeias laterais beta-ramificadas (por exemplo, treonina, valina,isoleucina) e cadeias laterais aromáticas (por exemplo, tirosina, fenilalanina,triptofano, histidina). Desse modo, um radical de aminoácido não essencialprevisto em uma proteína-alvo geralmente está substituído com outro radicalde aminoácido da mesma família de cadeia lateral. Alternativamente, muta-ções podem ser introduzidas aleatoriamente ao longo de toda ou parte deuma seqüência que codifica a proteína-alvo, tal como por mutagênese desaturação, e os mutantes resultantes podem ser detectados em relação àatividade biológica da proteína-alvo, para identificar mutantes que conser-vam atividade. A proteína codificada pode ser expressa de modo recombi-nante e a atividade da proteína pode ser determinada.

Anticorpos

Uma proteína-alvo, ou um fragmento da mesma, pode ser usadacomo um imunogen para gerar anticorpos usando técnicas comuns parapreparação de anticorpos policlonais e monoclonais. O polipeptídeo de com-primento total ou proteína pode ser usado ou, alternativamente, fragmentosde peptídeo antigênicos podem ser usados como imunogens. O peptídeoantigênico de uma proteína compreende pelo menos 8 (por exemplo, pelomenos 10, 15, 20 ou 30) radicais de aminoácido da seqüência de aminoáci-do de uma proteína-alvo, e compreende um epítopo de uma proteína-alvo,tal como um anticorpo criado contra o peptídeo forma um complexo imuneespecífico com o polipeptídeo.

Um imunogen é usado, tipicamente, para preparar anticorposimunizando um indivíduo apropriado (por exemplo, coelho, cabra, camun-dongo ou outro mamífero). Uma preparação imunogênica apropriada podeconter, por exemplo, um polipeptídeo expresso de modo recombinante ousintetizado quimicamente. A preparação pode incluir, ainda, um adjuvante,tal como adjuvante completo ou incompleto de Freund, ou agente imunoes-timulador similar.

Anticorpos policlonais podem ser preparados tal como descritoacima imunizando um indivíduo apropriado com uma proteína-alvo como umimunogen. O título de anticorpo no indivíduo imunizado pode ser monitoradoao longo do tempo por técnicas usuais, tal como com um teste imunoabsor-vente ligado a enzima (ELISA), usando polipepetídeo imobilizado. Caso de-sejado, as moléculas de anticorpo podem ser isoladas do mamífero (por e-xemplo, do sangue) e purificadas adicionalmente por técnicas bem conheci-das, tal como cromatografia de proteína A para obter a fração de IgG. A umtempo apropriado após a imunização, por exemplo, quando os títulos de an-ticorpo específicos estão os mais altos, células que produzem anticorpospodem ser obtidas do indivíduo e usadas para preparar anticorpos monoclo-nais por técnicas usuais, tal como a técnica de hibridoma, originalmentedescrita por Kohler e Milstein, Nature, 256:495-497, 1975, a técnica de hibri-doma de célula B humana (Kozbor et al., Immunol. Today, 4:72, 1983), atécnica de hibridoma de EBV (Cole et al., Monoclonal Antibodies e CâncerTerapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96, 1985) ou técnicas de trioma. A tecnolo-gia para produzir hibridomas é bem conhecida (vide, em geral, Current Pro-tocols in Immunology, 30 1994, Coligan et al. (eds.) John Wiley & Sons, Inc.,New York, N.Y.). Células de hibridoma que produzem um anticorpo mono-clonal são detectadas testando a o material sobrenadante da cultura de hi-bridoma em relação a anticorpos que ligam o polipeptídeo de itneresse, porexemplo, usando um teste de ELISA-padrão.

Como uma alternativa para preparar hibridomas que secretamanticorpos monoclonais, um anticorpo monoclonar dirigido contra um poli-peptídeo pode ser identificado e isolado por detecção de uma coleção deimunoglobulina combinatória recombinante (por exemplo, uma coleção deexibição de fagos de anticorpos) com o anticorpo de interesse. Kits para ge-rar e detectar coleções de exibição de fagos são obteníveis comercialmente(por exemplo, Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, CatálogoNo. 27-9400-01; e o Stratagene SurfZAP3 Phage Display Kit, Catálogo No.240612). Adicionalmente, exemplos e reagentes particularmente apropriadospara uso em gerar e detectar uma coleção de exibição de anticorpos podeser encontrados, por exemplo, em N2 de Patente US 5,223,409; WO92/18619; WO 91/17271; WO 92/20791; WO 92/15679; WO 93/01288; WO92/01047; WO 92/09690; WO 90/02809; Fuchs et al., Bio/Technology,9:1370-1372, 1991; Hay et al., Hum. Antibod. Hybridomas1 3:81-85, 1992;Huse et al., Science, 246:1275-1281, 1989; Griffits et al., EMBO J., 12:725-734, 1993.

Adicionalmente, são apresentados no presente anticorpos re-combinantes, tais como anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados,incluindo porções tanto humanas como não-humanas, que podem ser feitosusando técnicas de DNA recombinante comuns. Esses anticorpos monoclo-nais quiméricos e humanizados podem ser produzidos por técnicas de DNArecombinante, conhecidas na técnica, por exemplo, usando métodos descri-tos em WO 87/02671; Pedido de Patente Europeu 184,187; Pedido de Pa-tente Europeu 171,496; Pedido de Patente Europeu 173,494; WO 86/01533;Ns de Patente US 4,816,567; Pedido de Patente Europeu 125,023; Better etal., Science, 240:1041-1043, 1988; Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA84:3439-3443, 1987; Liu et al., J. Immunol., 139:3521-3526, 1987; Sun et al.,Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84:214-218, 1987; Nishimura et al., Canc. Res.,47:999-1005, 1987; Wood et al., Nature, 314:446-449, 1985; e Shaw et al., J.Natl. Câncer Inst., 80:1553-1559, 1988); Morrison, Science, 229:1202-1207,1985; Oi et al., Bio/Techniques, 4:214, 1986; Ns de Patente US 5,225,539;Jones et al., Nature, 321:552-525, 1986; Verhoeyan et al., Science,239:1534, 1988; e Beidleretal., J. Immunol., 141:4053-4060, 1988.

Anticorpos completamente humanos são particularmente dese-jáveis para tratamento terapêutico de pacientes humanos. Esses anticorpospodem ser produzidos usango camundongos transgênicos, que são incapa-zes de expressar genes de cadeias pesadas e leves de imunoglobina endó-genos, mas que podem expressar genes de cadeia pesada e leve humanos.Os camundongos transgênicos são imunizados de forma normal com umantígeno selecionado, por exemplo, toda ou uma parte de uma proteína-alvo.Anticorpos monoclonais dirigidos contra o antígeno podem ser obtidos usan-do tecnologia de hibridoma convencional. Os transgenes de imunoglobulinahumanos, abrigados pelos camundongos trangêncios, rearranjam-se durantea diferenciação de células B e, subseqüentemente, passam por uma trocade classe e mutação somática. Desse modo, usando uma técnica desse tipo,é possível produzir anticorpos de IgG, IgA e IgE terapeuticamente úteis. Pa-ra um exame dessa tecnologia para produzir anticorpos humanos e anticor-pos monoclonais humanos e protocolos para produzir esses anticorpos, vide,por exemplo, Nq de Patente US 5,625,126; N8 de Patente US 5,633,425; N2de Patente US 5,569,825; Ns de Patente US 5,661,016; e N9 de Patente US5,545,806.

Anticorpos completamente humanos, que reconhecem um epí-topo selecionado, podem ser gerados usando uma técnica referida como"seleção guiada". Nesse procedimento, um anticorpo monoclonal não-humano, selecionado, por exemplo, um anticorpo murino, é usado para guiara seleção de um anticorpo completamente humano que reconhece o mesmoepítopò (Jespers et al., Biotechnology, 12:899-903, 1994).

Um anticorpo dirigido contra uma proteína-alvo pode ser usadopara detectar o polipeptídeo (por exemplo, em um Iisato celular ou um mate-rial sobrenadante celular), para avaliar sua abundância e padrão de exprês-são. Os anticorpos também podem ser usados diagnosticametne para moni-torar níveis de proteína em tecidos, como parte de um procedimento de testeclínico, por exemplo, para determinar a eficácia de um dado regime de tra-tamento. A detecção pode ser facilitada acoplando o anticorpo a uma subs-tância detectável. Exemplos de substâncias detectáveis incluem diversasenzimas, grupos prostéticos, materiais fluorescentes, materiais Iuminescen-tes, materiais bioluminescentes, e materiais radiativos. Exemplos de enzi-mas apropriadas incluem peroxidase de armorácia, fosfatase alcalina, beta-galactosidade ou acetilcolinesterase; exemplos de complexos de gruposprostéticos apropriados incluem estrapativina/biotina e avidina/biotina; e-xemplos de materiais fluorescentes apropriados incluem umbeliferona, fluo-resceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, fluoresceína de dicloroti-razinilamina, cloreto de dansila ou ficoeritrina; um exemplo de um materialluminescente inclui luminol; exemplos de materiais bioluminiscentes incluemluciferase, Iuciferina e equorina, e exemplos de material radiativo apropriadoincluem 1251,131I1 35S ou 3H.G. Métodos para Tratar um Distúrbio Caracterizado por Tráfego de ProteínasDefeituoso

Proteínas Rab ligadas a GTP1 tal como Rab1, o homólogo deyptl de lêvedo, estão envolvidas na regulação global do transporte de vesí-cuias. Tal como detalhado ao longo da descrição e nos Exemplos, compos-tos identificados no teste de detecção de restauração do mutante yptts po-dem ser úteis para estabilizar proteínas de tráfego defeituoso, por exemplo,modulando o caminho de Rab-ypt1. Desse modo, os compostos descritos nopresente (e composições famracêuticas que compreendem os mesmos) po-dem ser úteis em métodos para tratar um ou mais sintomas de uma pluralid-de de distúrbios caracterizados por tráfego de proteínas defeituoso. Tal co-mo descrito no Exemplo 4, compostos idntificados usando a detecção derestauração do mutante ypt1te também são capazes de estabilizar AF508CFTR. Desse modo, os compostos descritos no presente podem ser particu-Iarmente úteis para tratar ou prevenir um ou mais sintomas de fibrose cística.

Tipos de distúrbios caracterizados por tráfego de proteínas defei-tuoso que podem ser tratados através da administração de um ou maiscompostos (ou composições farmacêuticas dos mesmos), descritos no pre-sente, podem incluir, por exemplo, enfisema hereditário, enfisema heriditário,hemocromatose hereditária, albinismo óculo-cutâneo, deficiência de proteínaC, angioedema hereditário do tipo I, deficiência de sucrase-isomaltase con-gênica, Crigler-Najjar tipo II, síndrome de Laron, Mieloperoxidase hereditária,hipotireoidismo primário, síndrome de QT longo congênito, deficiência deglobulina que liga tiroxina, hipercolesterolomia familiar, quilomicronemia fa-miliar, abeta-lipoproteinema, níveis de lipoproteína a no plasma inferiores,enfisema hereditário com lesão hepática, hipotireoidismo congênito, osteo-gênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de alfa-lantiquimotripsina, diabetes insipidus nefrogênica, diabetes insipidus neuro-hipofiseal, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, mal de Polizaeus Merzbacher,mal de Willebrand tipo IIA, deficiência de fatores V e Vlll combinados, dis-plasia tarda de espôndilo-epifisal, coroideremia, doenças de célula I, doençade Batten, ataxia telangiectasias, leucemia linfoblástica aguda, leucemiamielóide aguda, leucemia mielóide, doença renal policística dominanteADPKD-autossômica, doença de inclusão de microvilus, esclerose tuberosa,síndrome oculocerebro-renal de Lowe, esclerose lateral amiotrófica, síndro-me mielodisplástica, síndrome de linfócito de Bare, mal de Tangier, colesta-se intra-hepática familiar, adreno-leucodistrofia de linfócito de Bare, mal deTangier, colestase intra-hepática familiar, adreno-leucodistrofia ligada a X,síndrome de Scott, síndro de Hermansky-Pudlak tipos 1 e 2, síndrome deZellweger, condrodisplasia puncta rizomélica, hiperoxaluria primária recessi-va, autossômica, síndrome de Mohr Tranebjaerg, atrofia muscular espinhal ebular, discinesia ciliar primária (síndrome de Kartagener), síndrome de MillerDieker, lisencefalia, doença de neurônio motora, síndrome de Usher, sín-drome de Wiskott-AIdrich, síndrome de Optiz, mal de Huntington, pancreatitehereditária, síndrome de antifosfolipídio, mal de tecido conectivo sobreposto,síndrome de Sjõgren, síndrome de Stiff Man, síndrome de Brugada, síndro-me nefrítica congênita do tipo finlandês, síndrome de Dubin-Johnson, hipo-fosfofatemia ligada a X, síndrome de Pendred, hipoglicemia hiperinsulinêmi-ca persistente da infância, esferocitose hereditária, aceruloplasminemia, Iipo-fuscinose neuronal infantil, pseudoacondroplasia e epifiseal múltiplo, distrofiamacular similar a Stargardt, mal de Charcot-Marie-Tooth ligado a X, retinitepigmentose dominante autossômica, síndrome de wolcott-Rallison, mald eCushing, distrofia muscular da cintura dos membos, mucoploi-sacaridose dotipo IV, amiloidose familiar, hereditária, de Finish, mal de Anderson, sarco-ma, leucemia mielomonocítica crônica, cardiomiopatia, displasia faciogenital,mald e Torsion, ataxias de Huntington e espino-cerebelar, hiperhomositei-nemia hereditária, polineuropatia, mal de neurônio motor inferior, retinitispigmentada, poliarrtrite soronegativa, fibrose pulmonar intersticial, fenômenode Raynaud, granulomatose de Wegner, preoteinúria, CDG-la, CDG-lb,CDG-lc, CDG-ld, CDG-le, CDG-lf, CDG-lla, CDG-llb, CDG-llc, CDG-lld, sín-drome de Ehlers-Danlos, exotose múltipla, síndrome de Griscelli (tipo 1 outipo 2) ou retardamento mental não-específico ligado a X. Além disso, distúr-bios caracterizados por tráfego de proteínas defeituoso também podem in-cluir distúrbios de armazenamento lisossomal, tais como, mas não limitadosa, mal de Fabry, mal de Faber, mal de Gaucher, gangliosidose de GM-ι, malde Tay-Sachs, mal de Sandhoff, mal de ativador de GM2, mal de Krabbe,Ieucodistrofia metacromática, mal de Niemann-Pick (tipos, A, B e C), mal deHurler, mal de Scheie, mal de Hunter1 mal de Sanfilippo, mal de Morquio,mal de Maroteaux-Lamy, deficiência de hialuronidase, glucosaminúria deaspartila, fucosidose, manosidose, mal de Schindler, sialidose tipo 1, mal dePompe1 picnodisostose, Iipofuscinose ceróide, doença de armazenamentode éster de colesterol, mal de Wolman, sulfatase múltipla, galactosialidose,mucolipidose (tipos II, Il e IV), cistinose, distúrbio de armazenamento de áci-do siálieo, doença de retenção de quilomieron com síndrome de Marinesco-Sjõgren, síndrome de Hermansky-Pudlak, síndrome de Chediak-Higashi, malde Danon ou displasia geleofísica.

Sintomas de um distúrbio caracterizado por tráfego de proteínasdefeituoso são numerosos e diversos e podem incluir um ou mais de, porexemplo, anemia, fadiga, contundir-se facilmente, inferiores plaquetas desangue, aumetno do fígado, aumento do baço, enfraquecimento esqueletal,deficiência pulmonar, infecções (por exemplo, infecções no peito ou pneu-monias), deficiência renal, dano cerebral progressivo, ataques, mecônio ex-traespesso, tosse, espirros, produção excessiva de saliva ou muco, dificul-dade respiratória, dor abdominal, intestino ou colo obstruído, problemas defertilidade, pólipos no nariz, "clubbing" das unhas dos pés/mãos e da pele,dor nas mãos ou pés, angioceratoma, transpiraçãodiminuída, opacidadescomeais e lenticulares, catarata, prolapso da válvula mitral e;ou regurgita-ção, cardiomegalia, intolerância à temperatura, dificuldade para caminhar,difuldade para engolir, perda progressiva da visão, perda progressiva da au-dição, hipotonia, macroglossia, areflexia, dor na coluna inferior, apnéia dosono, ortopnéia, sonolência, Iordose ou escoliose. Entende-se que, devido ànatureza diversa das proteínas de tráfego defeituoso e dos resultantes fenó-tipos de doença (por exemplo, um distúrbio caracterizado por tráfego de pro-teínas defeituoso), uma determinada doença geralmente só apresenta sin-tomas característicos dessa doença específica. Por exemplo, um pacientecom fibrose cística pode apresentar um sub-conjunto específico dos sinto-mas mencionados acima, tais como, mas não limitados a, tosse persistente,excesso de produção de saliva e muco, espirros, tosse, dificuldade respirató-ria, aumento dofígado e/ou baço, pólipos do nariz, diabetes, problemas defertilidade, aumento de infecções (por exemplo, infecções respiratórias, taiscomo pneumonias) ou colo ou intestino obstruído.

Dependendo das natureza específica do distúrbio, um pacientepode apresentar esses sintomas em qualquer idade. Em muitos casos, sin-tomas podem apresentar-se na infância ou em adultos jovens. Por exemplo,sintomas de fibrose cística freqüentemente apresentam-se no nascimento,quando o intestino de um bebê fica bloqueado por mucônio extra-espesso.

Após a adminstração de um ou mais dos compostos descritos(ou composições farmacêuticas) a um indivíduo (por exemplo, um pacientehumano), a eficácia do tratamento em alivar um ou mais sintomas de umdistúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso pode ser determi-nado comparando o número e/ou a gravidade de um ou mais sintomas apre-sentados por um paciente, antes e depois do tratamento. Alternativamente,quando a administração dos compostos é usada para evitar a ocorrência deum distúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso, a eficácia dotratamento pode ser detemrinada como um retardamento na apresentação,ou na ausência da apresentação, de um ou mais sintomas de um sintomacaracterizado por tráfego de proteínas defeituoso. A eficácia de um trata-mento, (por exemplo, um composto ou composição descrito no presente) aolongo do tempo (por exemplo, uma melhora progressiva) em melhorar um oumais sintomas de um distúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defei-tuoso, pode ser determinada avaliando, por exemplo, o número ou gravidadede um ou mais sintomas em ocasiões múltiplas, após o tratamento. Por e-xemplo, um indivíduo (por exemplo, um paciente) pode ter uma avaliaçãoinicial da gravidade de seu distúrbio (por exemplo, o número e a gravidadede um ou mais sintomas de um distúrbio caracterizado por tráfego de proteí-nas defeituoso) tratamento administrado, e depois avaliado, subseqüente-mente ao tratamento, duas ou mais vezes (por exemplo, a uma semana e aum mês; a um mês e a dois meses; a duas semanas, um mês e seis meses;ou seis semanas, seis meses e um ano), Quando um ou mais compostos oucomposições são administrados a um indivíduo por um período de tempolimitado (por exemplo, uma duração predeterminada) ou número de adminis-trações, o efeito do tratamento em melhorar um ou mais sintomas de umdistúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso pode ser avaliadoem diversas ocasiões, após o tratamento final. Por exemplo, após a últimaadministração de uma dose de um ou mais compostos, o número ou gravi-dade de sintomas de um paciente pode ser avaliado a 1 mês (por exemplo, 2meses, a 6 meses, a um ano, a dois anos, a 5 anos ou mais) subseqüente-mente ao tratamento final.

A eficácia de um tratamento com um ou mais compostos (oucomposições) descritos no presente sobre um ou mais sintomas de um dis-túrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso podem ser avaliadoscomo uma monoterapia ou como parte de um regime multi-terapêutico. Porexemplo, os composto(s) pode(m) ser administrado(s) em conjunto com ou-tros tratamento clinciamente improtantes para o distúrbio caracterizado portráfego de proteínas defeituoso, incluindo, mas não limitados a, terapia físi-cas ou respiratória, antibióticos, terapia antiasma, corticoesteróides, suple-mentos de vitamina, tratamentos de pulmozima, Cerezyme®, Ceredase®,Myozyme®, insulina, Fabryzyme®, diálise, transplantes (por exemplo, fígadoou rim), amaciantes de fezes ou laxantes, agentes de coagulação anti-blot(anti-coagulantes), medicações contra dor, e/ou angioplastia. Entende-seque, devido às atividades diversas de proteínas de tráfego defeituoso e ma-nifestações clínicas diversas dos distúrbios associados (por exemplo, mal deFabry, fibrose cística, mal de Gaucher, mal de Pompe e similares), os "ou-tros tratamentos clinicamente importantes" também podem incluir tratamentoalém daqueles acima. Por exemplo, outros ou adicionais tratamentos clini-camente importantes para fibrose cística incluem, por exemplo, antibióticos,tratamentos de pulmozima, suplementos de vitamina, amaciantes de fezesou laxantes, insulina para diabetes relacionada a fibrose cística, terapias an-tiasma ou corticoesteróides.

Um composto ou uma composição farmacêutica do mesmo,descrito no presente, pode ser administrado a um indivíduo como uma tera-pia de combinação com outro tratamento (outros ingredientes ativos), porexemplo, um tratamento para um distúrbio caracterizado por tráfego de pro-teínas defeituoso, tal como fibrose cística ou uma doença de armazenamen-to lisossomal. Por exemplo, a terapia de combinação pode incluir adminsitrarao indivíduo (por exemplo, um paciente humano) um ou mais agentes adi-cionais, que oferecem um benefício terapêutico ao indivíduo que tem, ouestá em risco de desenvolver (ou é suspeito de ter) um distúrbio caracteriza-do por tráfego de proteínas defeituoso, tal como fibrose cística. Dese modo,o composto ou composição farmacêutica e um ou mais agentes adicionaissão administrados ao mesmo tempo. Alternativamente, o composto pode seradministrado primeiramente em tempo e o um ou mais agentes adicionaisadimistrados em segundo lugar em tempo. Um ou mais agentes adicionaispodem ser administrados primeiramente em tempo e o composto adminis-trado em segundo lugar no tempo. O compsoto pode substituir ou aumentaruma terapia administrada previametne ou correntemente (também, vide a-baixo). Por exemplo, ao tratar com um composto da invenção, a administra-ção de um ou mais agentes adicionais pode cessar ou diminuir, por exemplo,ser administrado a níveis mais inferiores. A administração a terapia préviatambém pode ser mantida. Em alguns casos, uma terapia prévia pode sermantida até que o nível do composto (por exemplo, a dosagem ou regime)atinja um nível suficiente para dar o efeito terapêutico. As duas terapias po-dem ser administradas em combinação.

Entende-se que em casos onde uma terapia prévia é particular-mente tóxica (por exemplo, um tratamento para distúrbio caracterizado portráfego de proteínas defeituoso, que apresenta perfis de efeitos colateraissignificativos) ou de inferior tolerância pelo indivíduo (por exemplo, um paci-ente), a administração do composto pode ser usada para compensar e/oudiminuir a quantidade da terapia prévia para um nível suficiente para dar obenefício terapêutico igual ou melhor, mas sem a toxicidade.

Em alguns casos, quando é administrado ao indivíduo um com-posto ou composição farmacêutica da invenção, a primeira terapia é cessa-da. O indivíduo pode ser monitorado em relação a um prieiro resultado pré-selecionado, por exemplo, uma melhora em um ou mais sintomas de umdistúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso, tal como qual-quer um dos que estãodescritos no presente (por exemplo, vide acima). Emalguns casos, quando o primeiro resultado pré-selecionado é observado, otratamento com o composto é diminuído ou cessado. O indivíduo ode depoisser monitorado em relação a um segundo resultado pré-selecionado, após otratamento com o composto ter sido cessado, por exemplo, uma piora de umsintoma de um distúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso.Quando o segundo resultado pré-selecionado é observado, a administraçãodo composto ao indivíduo pode ser retomada ou aumentada, ou a adminis-tração da primeria terapia retomada, ou ao indivíduo é administrado tanto ocomposto como a primeira terapia, ou uma quantidade maior do composto eo primeiro regime terapêutico.

Métodos para avaliar o efeito de uma terapia (por exemplo, umcompsosto ou composição da invenção) são conhecidos na técnica da medi-cina e incluem a avaliação da mudança (por exemplo, da melhora) de um oumais sintomas de um distúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defei-tuoso, tal como qualquer um dos descritos no presente (vide acima). Alémdisso, embora a invenção não esteja limitada por qualquer teoria ou meca-nismo de ação específico, como os compostos identificados no presente po-dem funcionar no nível molecualr para corrigir o distúrbio caracterizado portráfego de proteínas defeituoso, avaliar o efeito de uma terapia em um paci-ente com um distúrbio caracterizado por tráfego de proteínas defeituoso po-de ser feito avaliando, por exemplo, (i) uma melhora da estabilidade de umaproteína de tráfego defeituoso, (ii) melhora do tráfego fisiológico adequadoda proteína de tráfego defeituoso, ou (iii) uma restauração de uma ou maisfunções de uma proteína de tráfego defeituoso (vide acima, sob Έ. Avalia-ção da Atividade dos Compostos").

Em particular, a eficácia do tratamento (por exemplo, administra-ção de um ou mais compostos ou composições farmacêuticas descritas nopresente) de fibrose cística pode ser monitorada, por exemplo, realizandoum "teste de transpiração". O teste de transpiração é realizado, em geral,por um médico ou assitente médico. Um agente químico, incolor, inodoro, écolocado sobre a pele, que faz com que ela transpire, e um dispositivo coletao suor. Um teste de transpiração pode levar de 30 minutos a 1 hora, depen-dendo de quanto tempo leva para coletar a transpriação do indivíduo. Níveisde cloro na transpiração de indivíduo são medidos (por exemplo, usandoSweat-Chek™ Sweat Conductivity Analyzer, [Analisador de Condutibilidadede Suor] Discovery Diagnostics, Ontario, Canada) e, por exemplo, um índicede <40 indica normalidade, um índice de 40-59 é um âmbito itnermediário eum índice de >60 indica que o indivíduo ainda tem uma doença profudna. Aeficácia de um tratamento de fibrose cística também pode ser determinadausando um tete de diferença ptencial nasal (NPD). O teste é especialmenteútil para indivíduos (por exemplo, pacientes) que têm níveis de cloro nor-mais, tal como determinados por testes de transpiração. O teste de NPD re-quer 2 elétrodos, ligados a um voltímetro, tal como o dispositivo Tholy-Medicap®), um colocado na mucosa nsal do turbinato inferior e o outro colo-cado subcutaneamente no atebraço. Em geral, um resultado menor que -40mV é considerado anormal. Desse modo, um paciente cujos resutlados doteste de NPD melhoram para acima de -40 mV pode ser considerado comotendo melhorado (vide, por exemplo, Domingo-Ribas et al. (2006) ArchBronconeumol. 42:33-38).

H. Métodos para produzir uma proteína

Os compostos descritos no presente intensificam o transportemediado por retículo endoplasmático e, desse modo, podem ser usados emmétodos para intensificar a produção de proteínas em uma célula. A proteínaproduzida pelos métodos pode ser uma proteína de ocorrência natural ounãonatural. A proteína pode ser produzida naturalmente por uma célula (porexemplo, sem qualquer manipulação genética da célula), pode ser codificadapor um ácido nucleíco heterólogo, introduzido em uma célula, ou pode serproduzido por uma célula, após a inserção ou ativação de seqüências queregulam a expressão de um gene que codifica a proteína.

Um "ácido nucléico heterólogo" refere-se a uma seqüência denucleotídeo que foi introduzida em uma célula pelo uso de técnicas recombi-nantes. Consequentemente, um "ácido nucléico heterólogo" presente emuma determinada célula não ocorre naturalmente na célula (por exemplo,não tem seqüência idêntica correspondente no genoma da célula) e/ou estápresnete na célula em um local difertente do que onde uma seqüência idên-tica correspondente existe naturalmente (por exemplo, a seqüência de nu-cleotídeo está presente em um local diferente no genoma da célula ou estápresente na célula como um constructo não-integrado no genoma).

Qualquer proteína que é produzida por uma célula pode ser u-sada nos métodos descritos no presente. Por exemplo, proteínas tais comocitoquinas, Iinfoquinas e/ou fatores de crescimento podem ser produzidas.Exemplos dessas proteínas incluem, mas não estão limitados a, Eritropoieti-na, Interleucina 1 -Alfa, Interleucina 1-Beta, lnterleucina-2, lnterleucina-3, In-terleucina-4, lnterleucina-5, lnterleucina-6, lnterleucina-7, lnterleucina-8, In-terleucina-9, lnterleucina-10, lnterleucina-11, lnterleucina-12, lnterleucina-13,lnterleucina-14, lnterleucina-15, Linfotactina, Limfotoxina Alfa, Proteína-1 deAtraente Químico de Monócitos, Proteína-2 de Atratante Químico de Monóci-tos, Proteína-3 de Atraente Químico de Monócitos, Megapoietina, Oncostati-na M, Fator de Aço, Trombopoietina, Fator de Crescimento de Células Endo-teliais Vasculares, Proteínas Morfogenéticas de Ossos, Antagonista de Re-ceptor de lnterleucina-1, Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos, Fa-tor Inibidor de Leucemia, Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos deGranulócitos, Fator Estimulador de Colônias de Macrófagos, InterferonaGamma, Interferona Beta, Fator de Crescimento de Fibroblastos, Fator-alfade Necrose de Tumor, Fator Beta de Necrose de Tumor, Fator Alfa de Cres-cimento Transformador, Gonadotropina, Fator de Crescimento dos Nervos,Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas, Proteína 1 Alfa Inflamatória deMacrófagos, Proteína 1 Beta Inflamatória de Macrófagos, e Ligante de Fas.

Além das proteínas descritas acima, os métodos descritos nopresente também podem ser usados para produzir uma proteína de fusão,que contém toda ou uma parte de uma determinada proteína fundida emuma seqüência de aminoácido que controla a secreção da proteína de fusãode uma célula. Em alguns casos, essas proteínas de fusão podem possibili-tar a secreção de uma seqüência de polipeptídeo que não é tipicamente se-cretada por uma célula. Por exemplo, toda ou uma parte de uma proteína(por exemplo, uma proteína associada a uma membrana, tal como uma pro-teína receptora ou intracelular) pode ser fundida a uma parte de uma molé-cula de imunoglobulina (por exemplo, a domínios de CH2 e CH3 de uma re-gião de articulação e de uma região constante de uma cadeia pesada deIgGI humano).

A proteína produzida pelos métodos descritos no presente podeser um anticorpo ou um fragmento de ligação de antígeno de um anticorpo.

O anticorpo pode ser dirigido contra um antígeno, por exemplo, um antígenode proteína, tal como um polipeptídeo solúvel ou um receptor de superfíciede célula. Por exemplo, o anticorpo pode ser dirigido contra um receptor desuperfície de célula envolvido na ativação de células imunes, um antígenoassociado a doença, ou um antígeno produzido por um agente patogênico.

O termo "anticorpo" refere-se a uma molécula de imunoglobulina ou umaparte ligada a antígeno da mesma. Tal como usado no presente, o termo"anticorpo" refere-se a uma proteína que contém pelo menos uma, por e-xemplo, duas, regiões variáveis de cadeia pesada ("VH") e pelo menos uma,por exemplo, duas, regiões variáveis de cadeia leve ("VL"). As regiões de VHe VL pode ser subdivididas, ainda, em regiões de hipervariabilidade, chama-das de regiões determinantes de complementaridade" ("CDR"), entremeadaspor regiões que são mais conservadas, chamadas de "regiões de estrutura"(FR). O anticorpo pode incluir, ainda, uma região constante de cadeia pesa-da e leve, para, desse modo, formar uma cadeia de imunoglobulina, em ca-da caso, pesada e leve. Em uma modalidade, o anticorpo é um tetrâmero deduas cadeias de imunoglobulina pesadas e duas cadeias de imunoglobulinaleves, sendo que as cadeias de imunoglobulina pesadas e leves estão inter-ligadas, por exemplo, por ligações de dissufleto. A região constante de ca-deia pesada contém três domínios, CH1, CH2 e CH3. A região constante decadeia leve contém um domínio, CL. A região variável das cadeias pesadase leves contém um domínio de ligação que interage com um antígeno.A proteína pode ser um anticorpo totalmente humano (por e-xemplo, um anticorpo feito em um camundongo, manipulada geneticamentepara produzir um anticorpo de uma seqüência de imunoglobulina humana),um anticorpo humanizado, ou um anticorpo não-humano, por exemplo, umanticorpo de roedor (camundongo ou rato), cabra ou primata (por exemplo,macaco).

A seguir, estão exemplos da prática da invenção. Eles não de-vem ser interpretados como restringindo o alcance da invenção de nenhummodo.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Compostos que Restauram o Crescimento de um Mutante deVPtIts

A linha de células mutantes de lêvedo ypt1ts suprime, em ummodo dependente de temperatura, o fenótipo letal dominante de um alele deYPT1 mutante (Schmitt et al. (1988) Cell 53:635-47). A linha de células mu-tantes de lêvedo ypt1te contém um alele deYPTI, que tem duas mutações deponto: uma, que muda uma asparagina na posição 121 para uma isoleucina(N121I) e outra, que muda uma alanina na posição 161 para uma valina(A161V). A mutação de N121 V causa Ietalidade dominante por si mesma,mas a Ietalidade é suprimida pela segunda mutação, resultando em umaperda recessiva do fenótipo de função nas temperaturas restritivas. Célulasde ypt1te crescem normalmente a temperaturas de até 25°C, mas seu cres-cimento é cessado a 37°C (Id.). À temperatura não-permissiva de 37°C, osmutantes de ypt1te acumulam membranas de ER, vesículas pequenas e in-vertase não-processada e apresentam defeitos citoesqueletais e absorçãoaumentada de cálcio (ld.). As células mutantes de ypt1te podem ser salvasda parada de crescimento pelo fornecimento de cálcio extracelular (Id.).

Compostos que restauram células de toxicidade de alfa-sinucleína foram detectadas para avaliar sua capacidade de restaurar ocrescimento das células de ypt1ts. O efeito do composto foi medido em célu-las de ypt1te cultivadas à temperatura ambiente (temperatura permissiva) ,37°C (temperatura não-permissiva) e 35°C (temperatura semipermissiva).Constatou-se que determinados compostos (e análogos dos mesmos) quecorrigem a toxicidade de alfa-sinucleína também corrigem a toxicidade deyptits.

Para determinar se os compostos de teste podem corrigir o fenó-tipo de mutante de ypt1te, células de yptlts foram cultivadas durante a noiteem meio sintético completo (SC) suplementado com 2% de glicose, à tempe-ratura ambiente. Células de fase de Iog foram diluídas em meio de glicosede 2% SC para uma OD6OO de 0,003.100 μΙ_ dessa cultura foram depoisdistribuídos em cada cavidade de pias de microtítulo de fundo plano, de 96cavidades. 1 μΙ_ dos compostos de teste, dissolvido em DMSO (a um âmbitode concentração de 5 mM-0,005 mM), ou DMSO sozinho foi adicionado acada cavidade (50 μΜ-0,05 μΜ de concentração final em DMSO de 1%). Asplacas foram misturadas por vortex e incubadas a 35°C e 37°C. A correçãopelo composto do defeito de sensibilidade à temperatura de ypt1te foi avalia-da medindo a OD6oo (densidade óptica a 600 nm; crescimento da célula) dasculturas. Placas incubadas a 35°C foram medidas a 24 e 40 horas de tempode incubação, enquanto placas incubadas a 37C foram medidas após 40horas de incubação.

Testes para monitorar a correção de mutantes de ypt1,s foramrealizados usando um veículo, um controle positivo (cálcio), compostos ati-vos obtidos da detecção de alfa-sinucleína (Cpd. 1.1 e Cpd. 11.1), análogosativos de alfa-sinucleína de Cpd 1.1 (Cpd I.2 e Cpd I.3) e análogos inativosde alfa-sinucleína de Cpd 1.1 (Cpd I.4 e Cpd I.5).

Tal como esperado,cálcio (o controle positivo) corrigiu ypt1te,tanto a 35°C como a 37°C. Além disso, verificou-se que os dois compostosCpd 1.1 e Cpd 11.1 corrigiram ypt1ts a 35°C e 37°C. Análogos ativos de Cpd1.1 (Cpd 12 e Cpd 1.3) também corrigiram a perda de função de yptl*, en-quanto análogos de Cpd 1.1 inativo (Cpd I.4 e Cpd I.5) não o fizeram.

Além disso, Cpd II.3 também foi testado em relação à sua capa-cidade de corrigir o fenótipo mutante Yptts. Células de ypt1tsforam cultivadasa 37°C por40 horas na presença de 5,0 μΜ de cpd II.3, 2,0 μΜ de Cpd I.3,ou DMSO como cotnrole. Cpd II.3, bem como Cpd I.3 corrigiram o fenótipode ypt1te (figura 2).

Cpds.l.7-1-35, 1.58-1.75, ll.4-ll.69 e 11.96-11.134 também foram tes-tados no teste de correção de ypt1ts descrito acima. Cpds.l.7-I.35 e ll.4-ll.69corrigiram o fenótipo de ypt1te. Cpds. I.58-I.75 e 11.96-11.134 mostraram ativi-dade no teste de ypt1ts, a concentrações mais altas.

A descoberta de que os compostos acima podem corrigir o defei-to de tráfego de proteína de ypt1ts, indica que os compostos podem ser usa-dos para tratar ou prevenir uma multiplicidade de distúrbios caracterizadospor tráfego de proteína defeituoso.

Exemplo 2. Doxorubicina, Cicloeximida, Higromicina, Novobiocina, Aureoba-sidina e Tunicamicina Restauram o Crescimento de um Mutante de VPtIts

Além dos compostos descritos no Exemplo 1 ,diversos compos-tos adicionais também foram testados na detecção de crescimento de ypt1ts.Esses testes de detecção identificaram doxorubicina, cicloeximida, higromi-cina, novobiocina, aureobasidina e tunicamicina como eficientes para corrigira perda de função de ypt1ts e restaurar o crescimento de ypt1te a 35°C e37°C. A descoberta de que esses compostos podem corrigir o defeito de trá-fego de proteína de ypt1ts indica que os compostos podem ser usados paratratar ou prevenir uma multiplicidade de distúrbios caracterizados por tráfegode proteína defeituoso.

Exemplo 3. Inibidores de Proteassoma Corrigem Fenótipo de Mutante deYBtíÜ

Usando estados baseados em células, mostrou-se que inibido-res de proteassoma estabilizam o mutante de AF508 CFTR, evitando suadegradação prematura e restaurando o efluxo de cloro celular (Vij et al.(2006) J.Biol.Chem. 281:17369-17378). O inibidor de proteassoma MG132(Sigma-AIdrich, St. Louis, MO) foi testado em relação à sua capacidade decorrigir o fenótipo de mutante deip. Células mutantes de ypt1te foram coloca-das sobre placas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades e cultiva-das a 37°C (temperatura não-permissiva, vide acima) por 40 horas, na pre-sença de diversas concentração de MG132 (âmbito de 0,05-50 μΜ) (Figura1). Enquanto células cultivas à temperatura não-permissiva apresentaramuma grave inibição de crescimento, na ausência de MG132, concentraçõesintermediárias do composto corrigiram a perda de função de ypt1te.

Esses dados indicam que o teste de detecção do mutante deypt1ts pode ser útil em identificar compostos que podem tratar fibrose cística.

Além disso, esses resultados indicam que compostos úteis para o tratamen-to de AF508 CFTR (isto é, para tratar um tipo específico de distúrbio de trá-fego), têm uma atividade mais ampla no tratamento de um amplo âmbito dedistúrbios caracterizados por tráfego de proteína defeituoso, tal como qual-quer um dos descritos no presente.

Exemplo 4. Compostos Ativos de Mutante de VPtIts Estabilizam AF508 CFTR

Compostos selecionados, identificados no teste de yptlts, foramtestados adicionalmente em relação à sua capacidade de estabilizar AF508CFTR. Células de CFBE, uma linha de células gerada por transformação decélulas traqueo-bronquiais de fibrose cística (homózigo de AF508 CFTR)com SV40 (Bruscia et al. (2002) Gene Ter. 9(11):683-685), foram cultivadascom 10 μΜ de Cpd. 1.3, 10 μΜ de Cpd. II.2, ou 10 μΜ de VRT-325 por 16horas a 37°C (VRT-325 está descrito, por exemplo, em Van Goor et al.(2006) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 290:L1117-L1130). Uma popu-lação de células também foi cultivada com o sovlente de diemtilsulfóxido(DMSO) como controle.

Após a incubação, as células foram lisadas, solubilizadas emtampão de Laemmli e submetidas a SDS-PAGE.

A proteína de CFTR foi visualizada por "western blotting" usandoum anticorpo específico para CFTR. A cultura de células com Cpd I.3 ou CpdII.2 aumentou a quantidade de proteína de AF508 CFTR celular (vide banda"B," Figura 3A). Cpd. I.3 e Cpd. II.2 também aumentaram a quantidade daforma glicosilada de AF508 CFTR (vide banda "C," Figura 4A), indicando quehavia um tráfego aumentado dessa proteína através do aparelho de Golgi.

Os efeitos de Cpd. I.3 ou Cpd. II.2 sobre a estabilização de AF508 CFTRforam comparáveis ou melhores do que os efeitos mostrados pelo estabili-zador de CTFR conhecido, VRT-325 (Figura 3B).

A seguir, para testar o efeito de diferentes concentrações deCpd. Ι.3 e Cpd. ΙΙ.2 sobre AF508 CFTR, foi realizado um teste de resposta àdose. Células d CFBE foram cultivadas a 37°C por 16 horas na presença de1, 2.5, 5, ou 10 μΜ de Cpd. I.3 ou Cpd. II.2. Após a incubação, foram prepa-rados lisatos das diversas populações de células tratadas, os Iisatos foramsolubilizados em tampão de Laemmli, e submetidos a SDS-PAGE. As quan-tidades relativas de proteína de AF508 CFTR glicosilada (banda "C") e nãoglicosilada (banda "B") foram visualizadas por "western blotting", tal comoacima as (Figuras 4A e 4C). As intensidades de banda foram quantificadaspor escaneamento e densitometria. Em comparação com a quantidade deproteína na ausência do composto, todas as concentrações testadas (1-10μΜ) mostraram um aumento na quantidade de proteína de AF508 CFTR gli-cosilada e não glicosilada, com os dois compostos (Figuras 4A e 4C). Cur-vas de resposta à dose geradas dos dados de western blot mostraram que,nesse teste, a eficácia atingiu um máximo de, em cada caso, 1-2.5 mM e 2.5mM para Cpd. I.3 (Figura 4B) e Cpd. II.2 (Figura 4D).

Tomados em conjunto, esses dados indicam que o compostoidentificado no teste de detecção de correção de mutante de ypt1te podemestabilizar a proteína AF508 CFTR e, desse modo, são úteis para tratar fi-brose cística.

Exemplo 5. Compostos que Restauram o Crescimento de um Mutante deSarlts

A linhagem de lêvedo mutante de Sarlts leva um alele mutante,sensível à temperatura, do gene SAR1, que permite que a linhagem cresça a25°C, mas sofre uma parada de crescimento a 35° ou acima. A inativação daproteína de Sarlts a 35°C evita a formação de vesículas de transporte noER, causando um bloqueamento no tráfego de ER para golgi (Saito et al.(1998) J. Biochem. (Tóquio) 124(4):816-823).

Para identificar compostos que corrigem o fenótipo de mutante-de Sarlts, a linhagem do mutante foi cultivada, primeiramente, a 25°C emmeio rico, durante a noite. Alinhagem foi depois diluída para uma OD6oode0,004 em meio de SC com 2% de glicose, e misturada com diversas dilui-ções de compostos de teste (0,05 a 50 μΜ) em meio de SC com 2% de gli-cose. As células foram depois incubadas a 25°C ou 35°C por 72 horas. Acorreção do fenótipo de mutante de sar1tsfoi avaliada como um aumento naODeoo (concentração de células de lêvedo), cultivadas na presença de umcomposto de teste, em comparação com células cultivas na ausência docomposto de teste.

Além dos compostos de controle cicloeximida e higromicina, fo-ram determinados os seguintes compostos de teste usando o teste acima,para corrigir o fenótipo de mutante de Sarlts: Cpd. 1.1, Cpd. I.3, Cpd. I.5, eCpd. I.6. Nesse teste, não foi detectada nenhuma atividade para os Cpds

II.2, II.59, II.57, II.27,11.1,11.12, doxorubicina, e aureobasidina.

Exemplo 6. Compostos que Restauram o Crescimento de um Mutante desec23ts

A linhagem de lêvedo mutante de sec23-2ts leva um alele mutan-te, sensível à temperatura, do gene SEC23, que permite que a linhagemcresça normalmente a 25°C, mas sofre uma parada de crescimento a 30°Cou mais. A inativação da proteína do mutante sensível à temperatura deSec23, na temperatura restritiva, evita a formação de vesículas de transporteno ER, resultando em um bloqueamento no tráfego de ER para golgi (vide,por exemplo, Hicke et al. (1989) EMBO J. 8(6): 1677-1684 e Castillo-Flores etal. (2005) J. Biol. Chem. 280(40):34033-34041).

Para identificar compostos que corrigem o fenótipo do mutantede sec23ts, a linhagem mutante foi primeiramente cultivada a 25°C em meiorico, durante a noite. A linhagem foi depois diluída para uma OD6oo de 0,004em meio de SC com 2% de glicose, e misturada com diversas diluições decompostos de teste (0,05 a 50 μΜ) em meio de SC com 2% de glicose. Ascélulas foram depois incubadas a 25°C ou 30°C por 24 horas. A correção dofenótipo de mutante de sec23te foi avaliada como um aumento na OD6oo decélulas cultivadas na presença de um composto, em comparação com célu-las cultivadas na ausência do composto de teste.

Foi determinado que Cpd. 1.1 e Cpd. I.3 corrigem o fenótipo domutante de sec23te' Nesse teste, não foi detectada nenhuma atividade paraCpds I.5, II.2, I.6, II.59, II.57, II.27, 11.1, 11.12, cicloeximida, doxorubicina, eaureobasidina.

Outras Modalidades

Deve ser entendido que, embora a invenção tenha sido descritaem conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição precedentedestina-se a ilustrar e não limitar o alcance da invenção. Outros aspectos,vantagens e modificações da invenção estão dentro do alcance das reivindi-cações apresentadas abaixo.

Tabela I.

<table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table><table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table><table>table see original document page 172</column></row><table>

Claims

1. Método para tratar ou prevenir um distúrbio caracterizado porcaracterizados por tráfego de proteína defeituoso, que compreende adminis-trar a um individuo um composto da Formula I :<formula>formula see original document page 173</formula>ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:Rj e Rk são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou a-ralquila; ou, Ri e Rk, junto com o carbono ao qual estão ligados, são -C(=0)--CH(C)R*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-;R* e R*1 são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila;Rs e Rt são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, halo, pseudoalvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila,heteroarila ou aralquila; ou, Rs e Rt, junto com a ligação dupla de carbono-carbono entre os mesmos, formam um anel de 4-6 membros de cicloalqueni-la, arila, heterociclila, ou anel de heteroarila, sendo que o anel formado porRs e Rt está opcionalmente substituído com 0-4 substituintes R2;X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila;Y é NRR", OR', SR', ou CRR"; onde R" é hidrogênio, alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ouR", junto com R3 e os átomos entre os mesmos, é um anel de 4-6 membrosde heterociclila ou heteroarila;Z é uma ligação direta ou NR;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, heteroaralquila ou heteroaral-quenila;η é 0 a 4;R2 é selecionado de (i) ou (ii), tal como se segue:(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111,S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; ou(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;A é O, S ou NR125;R110 é hidrogênio, alquila^ alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 ou SiR122R123R124;R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 ou SiR122R123R124;D é O ou NR125;a é O, 1 ou 2; quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR125, SR125 e NR132R133;quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente, de (a) e(b), tal como se segue:(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125 ou NR132R133; ou (b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal co-mo se segue: (i) R122, R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, formam, em conjunto,alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R1391 onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroalquileno;R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140 ou NR132R133;R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquimia, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociciila, ou R132 e R133, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; eR3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;sendo que Χ, Υ, Z, R11 R2 e R3 são, independentemente um dooutro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, emuma modalidade, um, dois ou três substituintes, cada um escolhido, inde-pendentemente, de Q1, onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila,nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbo-nilalqueniía, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalqui-Ia1 alquenila, contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 ou 2 tri-plas ligações, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila,arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquil-silila, dialquilarilasilila, alquiladiarilasilila, triarilasilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi-carbonilalquila, alcoxixarbonilalcóxi, arilaoxicarbonila, ariloxicarbonilalquila,aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilacarboni-lalquila, aminocarbonila, aminocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquila-minocarbonila, alquilaminocarbonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialqui-laminocarbonila, dialquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi,arilaminocarbonila, arilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarila-minocarbonila, diarilaminocarbonilalquila, diarilaminocarbonila alcóxi, arilal-quilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonilalquila, arilalquilaminocarbonilal-cóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi,perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarboni-lóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilaoxicarbonilóxi, aralcoxicarboni-lóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alqui-larilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído,N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N^aIquiIa-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilurefdo, N-alquila-N1-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N1NljN1-INaIquiIureido,N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-N',N,-diarilureído, N-arila-Ν',Ν'-dialquilureído, N.W-diaril-W-alquilureído, N1N1jN1-INaNlureido, amidino, alqui-IamidiNO, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminoti-ocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilamiNoalquila, ari-laminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialqui-lamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarboni-lamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, aril-carbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino,ariloxicarbonilamiNO, alquilsulfonilamino, arilsulfoNilamino, heteroarilsulfoni-lamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153,P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila,alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio,hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi,arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfo-nilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilamiNossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi,diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfoni-la, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila,alquilaminossulfoNila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilami-Nóssulfonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q1,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-), onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; ecada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, um, dois ou três substi-tuintes, cada qual escolhido, independentemente, de Q2;cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidroxicarbonilalquenila alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila,diaminoalquila, alquenila, contendo 1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo-1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo 1 a 2 triplas ligações, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila,aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquil-diarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila,ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aràlcoxicarbonilalquila, arilcarbonilal-quila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilami-nocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, ãlcóxi, arilóxi, he-teroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alqueni-lóxi, alquinilóxiraralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi,diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, N11N^diaIquiIureido, W-alquila-W-arilureído, N11N1-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-Ν'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N1Nl1N1-IriaIquiIureido1 N1N^diaIquiI-N1-arilureído, N-alquila-N,1N'-diarilureído1 N-Qrila-NllNl-CiiaIquiIureidol' Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, N1N11N1-IriariIureido1 amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilâmino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilassulfoni-lamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R1531 P(R150)2l P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=0)R163, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfos-fonila, hidróxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquilti-o, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsul-fonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilami-nossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminos-sulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfini-la, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilami-nossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonilaou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2, que substituem átomos emuma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo á-tomo, formam, em conjunto, alquileno;R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarilá, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-Ia, ou R170 e R1711 em conjunto, formam alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;R151, R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou hete-rociclilalquila;R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; eR163 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, sendo que o corn-ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila;Y é NRR1 ou OH; onde R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-Ia, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila;Z é uma ligação direta ou NR;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, heteroaralquila ou heteroaral-quenila;η é O a 4;R2 é selecionado de (i) ou (ii) tal como se segue:(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R1101 halo, pseudoalvo, OR111,S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; oü(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;A é O, S ou NR125;R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR1251 NR127R128 ou SiR122R123R124;R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 ou SiR122R123R124;D é Oou NR125;a é O, 1 ou 2;quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR125, SR125 e NR132R133;quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente, de (a) e(b) tal como se segue:(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125 ou NR132R133; ou(b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal co-mo se segue:(i) R1221 R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou(ii) quaisquer dos dois de R1221 R123 e R124, formam, em conjunto,alquileno, aiquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, "heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, aiquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arilã, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,aiquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, aiquenileno, al-quinileno, heteroalquileno;R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140 ou NR132R133;R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-Ia, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinilenó, heteroalquileno;R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquini-lenó, heteroalquileno; eR3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;sendo que Χ, Υ, Z, R1, R2 e R3, são, cada um independentemen-te, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, em umamodalidade, um, dois ou três substituintes, cada um selecionado, indepen-dentemente, de Q1, onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, ni-tro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarboni-lalquenila, alquila, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, diaminoalquila,alquenila, contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 ou 2 triplasligações, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila,heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila,dialquilarilasilila, alquiladiarilasilila, triarilasilila, alquilideno, arilalquilideno,alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicar-bonilalquila, alcoxixarbonilalcóxi, arilaoxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aral-coxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilacarbonilal-quila, aminocarbonila, aminocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquilami-nocarbonila, alquilaminocarbonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialquila-minocarbonila, dialquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi, ari-laminocarbonila, arilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarilami-nocarbonila, diarilaminocarbonilalquila, diarilaminocarbonila alcóxi, arilalqui-laminocarbonila, arilalquilaminocarbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalcóxi,alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluo-ralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi,aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilaoxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi,aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilari-laminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, N'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N1-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído,N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-N,,N'-diarilureído, N-arila-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alqui-lamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminoti-ocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilãrriinoalquila, ari-laminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialqui-lamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarboni-lamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilaminõ, aril-carbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino,ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfoni-lamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153,P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila,alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio,hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi,arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfo-nilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi,diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfoni-la, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila,alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilami-nossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q1,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-), onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; ecada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, um, dois ou três substi-tuintes, cada qual escolhido, independentemente, de Q2;cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidroxicarbonilalquenila alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila,diaminoalqüila, alquenila, contendo 1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo-1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo 1 a 2 triplas ligações, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila,aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquil-diarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila,ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilal-quila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilami-nocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbónila, alcóxi, arilóxi, he-teroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alqueni-lóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi,diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, N1lN^diaIquiIureido, W-alquila-W-arilureído, N11N1-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-Ν'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N1N11NMnaIquiIureido, N1N^diaIquiI-N'-arilureído, N-BlquiIa-N11N^diariIureido, N-Brila-N11N^diaIquiIureido, Ν,Ν'-diaril-N'-alquilureído, N1N11N^tNariIureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilassulfoni-lamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfos-fonila, hidróxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquilti-o, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsul-fonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilami-nossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminos-sulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfini-la, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilami-nossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonilaou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q21 que substituem átomos emuma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo á-tomo, formam, em conjunto, alquileno;R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-la, ou R170 e R171, em conjunto, formam alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;R151, R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou hete-rociclilalquila;R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; eR163 é álcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171,sendo que o distúrbio não é uma sinucleinopatia.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo que:X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio ou alquila;Y é NRR1 ou OH, onde R é hidrogênio ou alquila;Z é uma ligação direta ou NR;R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroaralqui-la ou heteroaralquenila;R2 é halo, pseudoalvo, alcóxi ou alquila;η é O ou 1;R3 é hidrogênio ou alquila;sendo que Χ, Υ, Z, R1, R2 e R3 são, independentemente um dooutro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, emuma modalidade, um, dois ou três substituintes, cada um escolhido indepen-dentemente, de Q1.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3,sendo que R é hidrogênio.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4,sendo que η é 0 ou 1.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5,sendo que, X é S, O ou NH.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6,sendo que, Y é NH2.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7,sendo que, Z é uma ligação direta ou NH.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8,sendo que, R1 é alquila, alquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroa-rila, e é não-substituído ou substituído com arilóxi, arila, heteroarila, halo,pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, alcoxicarbonila, hidróxicarbonila, al-quilamino e dialquilamino.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9,sendo que, R1 é etila, 2-(2-furil)etenila, fenila, metila, 2-naftiloximetila, benzi-Ia, 3-cloro-2-benzotienila, ciclopropila, ciclopropilmetila, isobutila, 4-terc-butilfenila, 4-bifenila, terc-butila, 3-clorofenila, 2-furila, 2,4-diclorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-(4-metoxifenil)etenila, 4-metoxifenoximetila, isopentila, iso-propila, 2-ciclopentiletila, ciclopentilmetila, 2-fenilpropila, 2-feniletila, 1-metil--2-feniletila, 1 -metil-2-feniletenila, 2-benziletila, 2-feniletenila, 5-hexinila, 3-- butinila, 4-pentinila, propila, butila, pentila, hexila, t-butoximetila, t-butilmetila,-1 -etilpentila, ciclopropila, ciclopropilametila, ciclopentila, cicloexila, ciclobutila,-2-ciclopentiletila, ciclopentilmetila, 2-fluorciclopropila, 2-metilciclopropila, 2-fenilciclopropila, 2,2-dimetiletenila, 1,2-propenila, 2-(3-trifluormetilfenil)etenila, 3,4-butenila, 2-(2-furil)etila, 2-cloroetenila, 2-(2-clorofenil)etenila, 1-metil-2,2-diclorociclopropila, 2,2-difluorciclopropila, metil-propionato, ácido propiônico, metilbutirato, ácido butírico, ácido pentanóico,metil-t-butil-éter, dimetilaminometila, 2-(2-tetraidrofuril)-etila, ou 2-(2-tetraiidrofuril)-metila.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--10, sendo que, R2 é halo ou alquila.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--11, sendo que, R2 é cloro ou metila.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--12, sendo que, R3 é hidrogênio.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1--13, sendo que, o composto é:<formula>formula see original document page 187</formula><formula>formula see original document page 188</formula><formula>formula see original document page 189</formula>

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1·- 14, sendo que o composto é:<formula>formula see original document page 189</formula>

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-- 15, sendo que o composto é:<formula>formula see original document page 189</formula>

17. Método de acordo com a reivindicação 1, sendo que o com-posto é selecionado dos compostos na Tabela I.

18. Método de acordo com a reivindicação 1, sendo que o com-posto está representado por uma das fórmulas Ib-lm:<formula>formula see original document page 190</formula> sendo queR1 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, aralquenila, alquinila,heteroarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, cicloalquila, cada um dosquais é substituído com 0, 1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, ci-cloalquila, alcóxi, halo, pseudoalvo, amino, alquilamino, ou dialquilamino; eRs' e Rtl são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, al-quila, halo, pseudoalvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila,heteroarila ou aralquila.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, sendo que R1 éfenila, furila, tienila, alquinila, alquila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila;ou alquila ou alquenila, substituída com fenila, furila, tienila, alquinila, alquila,ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, sendo que R1 es-tá substituído com 0, 1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, alcóxi,halo ou CN.

21. Método de acordo com a reivindicação 18, sendo que Ri e Rksão ambos hidrogênio.

22. Método de acordo com a reivindicação 18, sendo que R3 éhidrogênio.

23. Método de acordo com a reivindicação 18, sendo que ocomposto é representado pela fórmula le: <formula>formula see original document page 191</formula> sendo que Rsi e Rtl são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, al-quila, e halo.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, sendo que Rs' e -Rt' são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, alquila, e Br.

25. Método de acordo com a reivindicação 18, sendo que ocomposto é representado por uma das fórmulas Ih-lm: <formula>formula see original document page 191</formula> sendo que η é 0, 1 ou 2; ecada R2 é selecionado, independentemente, de halogênio, alqui-la, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, sendo que cadaR2 é selecionado, independentemente, de hidrogênio, F, fluoralquila, e fluo-ralcóxi.

27. Método para tratar ou prevenir um distúrbio caracterizado portráfego de proteínas defeituoso, sendo que o método compreende adminis-trar a um indivíduo um composto da fórmula lia: <formula>formula see original document page 191</formula>ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:X* é selecionado do grupo que consiste em -O-, =N-, -N(R°)-,=C(Rc)- e -C(R0R01)SY* é selecionado de =0, -OR01 =NR0', -NR0R0', =CR0R0' e -CR0R0'; onde X* e Y* são selecionados de tal modo que uma das ligaçõestracejadas (—) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla,ou que as duas ligações tracejadas sejam ligações simples;cada R0' é selecionado, independentemente, do grupo que con-siste em hidrogênio, halogênio, pseudoalvo, amino, amido, carboxamido,sulfonamida, carboxila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, cicloalcóxi, heterociclóxi, arilóxi, heteroari-lóxi, e aralquilóxi;cada R° é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e aral-quila;Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;R10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;R8 e R9 são selecionados, independentemente um do outro, de(i) ou (II), tal como se segue:(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111,S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; ou(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;A é O, S ou NR125;R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 e SiR122R123R124;R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 e SiR122R123R124;D é Oou NR125;a é O, 1 ou 2;quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR125, SR125 e NR132R133;quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente um dooutro, de (a) e (b), tal como se segue:(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125 ou NR132R133; ou(b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii) tal comose segue:(i) R122, R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue: (i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroalquileno;R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio,.cicloalquila, heterociclila, OR140Ou NR132R133;R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133 formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; eR10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;onde Ar1, R7, R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, de-Q11 onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mer-capto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alqui-la, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila, conten-do 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a 2 ligações triplas, cicloalqui-la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralqui-Ia, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, al-quildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbo-nila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxicarboni-lalcóxi, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicar-bonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, ami-nocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocar-bonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocar-bonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarboni-lalquila, diarilaminocarbonila, alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilamino-carbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, he-teroaralcóxi, héterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi,aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcóxicarboni-lóxi,arilóxicarbonilóxi, aralcóxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquila-minocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarila-minocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, N11N^diaIquiIureido, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilaureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído,N.N^dialquil-N^arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-N.N'-dialquilureído, N.N^diaril-N^alquilureído, Ν,Ν',Ν'-triarilureído, amidino, alqui-lamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminoti-ocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ari-laminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialqui-lamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarboni-lamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, aril-carbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino,ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfoni-lamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153,P(R150)2, P(=0)(R150)2, OP(=O)(R150)2i -NR160C(=O)R163, dialquilafosfonila,alquilarilafosfonila, diarilafosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluo-ralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquil-sulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi,aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilami-nossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfini-la, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossul-fonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila oudois grupos Q1, que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3,formam, em conjunto, alquilendióxi (isto é, -O-(CHa)y-O-), tioalquilenóxi (istoé, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; oudois grupos Q1, que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, al-quileno; ecada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, dois ou três substituin-tes, cada qual selecionado, independentemente, de Q2;cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidróxicarbonilalquenil alquila, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, dia-minoalquila, alquenila contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a- 2 ligações triplas, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trial-quilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi-carbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aral-coxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila-minocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, ci-cloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aral-coxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocar-bonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotiou-reído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, N'-alquilureído, N',N'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, N,N'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, N,N'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N.W-dialquil-W-arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-N',N'-dialquilureído, N,N'-diaril-N'-alquilureído, N1N11N'-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonil, alquilami-notiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalqui-Ia1 alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquila-rilamino, alquilearbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino,arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxi-arilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R1531 P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2i -NR160C(=0)R163, di-alquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio,perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi,alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcóxisulfoniló-xi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arila-minossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsul-finila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxisulfonila, alcóxisulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossul-fonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilenodióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenoditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-Ia, ou R170 e R171 formam, em conjunto, alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;R151, R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou hete-rociclilalquila;R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; eR163 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171,sendo que o distúrbio não é uma sinucleinopatia.

28. Método de acordo com a reivindicação 27, sendo que ocomposto está representado pela fórmula II: <formula>formula see original document page 198</formula> ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;R10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;R8 e R9 são selecionados, independentemente um do outro, de(i) ou (II), tal como se segue:(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111,S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; ou(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;A é O, S ou NR125;R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 e SiR122R123R124;R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 e SiR122R123R124;D é Oou NR125;a é O, 1 ou 2;quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR125, SR125 e NR132R133;quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente um dooutro, de (a) e (b), tal como se segue:(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125 ou NR132R133; ou(b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R1171 em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);R1221 R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii) tal comose segue:(i) R122, R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila òu heterociclila;R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroalquileno;R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140 ou NR132R133;R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133 formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; eR10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;onde Ar1, R7, R81 R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, deQ1, onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mer-capto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alqui-Ia, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, diaminoalquila, alquenila, conten-do 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a 2 ligações triplas, cicloalqui-la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralqui-la, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, al-quildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbo-nila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxicarboni-lalcóxi, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicar-bonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, ami-nocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocar-bonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocar-bonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarboni-lalquila, diarilaminocarbonila, alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilamino-carbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, he-teroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi,aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcóxicarboni-lóxi,arilóxicarbonilóxi, aralcóxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquila-minocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarila-minocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído,Ν'-alquilureído, N',N'-dialquilureído, N^alquila-N^arilureído, N11N^diariIureido,Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilurefdo, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilaureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N1N^diaIquiI-N'-arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-N',N'-dialquilureído, Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, N1N11N1-IriaNlureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonila-mino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=0)R163, dialquilafosfonila, alquilarilafosfonila, diari-lafosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarboni-lalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi,arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alqui-aminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilami-nossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsul-finila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alqui-laminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossul·fonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q1, quesubstituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto,alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou al-quilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1, quesubstituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; ecada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, dois ou três substituin-tes, cada qual selecionado, independentemente, de Q2;cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidróxicarbonilalquenil alquila, haloalquila, polialoalquila, aminoalquila, dia-minoalquila, alquenila contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a-2 ligações triplas, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trial-quilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi-carbonilalquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aral-coxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila-minocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, ci-cloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi,arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aral-coxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocar-bonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotiou-reído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, W-alquila-W-arilureído, Ν',Ν'-diaNlureído, Ν'-arilureído, N,N'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N1Nl1N1-IriaIquiIureido, N.W-dialquil-N-arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N-arila-W.W-dialquilureído, N.W-diaril-W-alquilureído, N,N11N1-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonil, alquilami-notiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalqui-la, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquila-rilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino,arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxi-arilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R1531 P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2> -NR160C(=0)R163, di-alquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio,perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi,alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcóxisulfoniló-xi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arila-minossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsul-finila, alquilsulfonila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxisulfonila, alcóxisulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossul-fonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilenodióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenoditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-la, ou R170 e R171 formam, em conjunto, alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;R151, R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou hete-rociclilalquila;R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila òu heterociclilalquila; eR163 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171,sendo que o distúrbio não é uma sinucleionopatia.

29. Método de acordo com a reivindicação 27 ou 28, sendo queAr1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila, e é não-substituído ou substituído comalquila, alquenila, alquinila, heteroarila, halo, pseudoalvo, dialquilamino, ari-lóxi, aralcóxi, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, ou COOR, onde R éhidrogênio ou alquila;R7 é hidrogênio ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;R8 e R9 são, independentemente um do outro, escolhidos de (i) e(ii) tal como se segue:(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com halo,pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquila fundida, heterociclila fun-dida, heteroarila fundida, ou arila fundida, que é não-substituída ou substituí-da com halo, pseudoalvo, alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, arilafundida, heterociclila fundida, e cicloalquila fundida; e(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9 é hidrogê-nio, alquila ou alquiltio; eR10 é hidrogênio;onde Ar1, R7, R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, de Q1.

30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27--29, sendo que Ar1 é fenila, naftila, piridila, furila, ou tienila, e é não-substituído ou substituído com alquila, alquenila, halo, pseudoalvo, dialqui-lamino, arilóxi, haloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, heterociclila, heteroci-clila fundida, arila, arila fundida, heteroarila, heteroarila fundida, ou COOR,onde R é hidrogênio ou alquila.

31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27--30, Ar1 é substituído com metila, flúor, bromo, cloro, iodo, dimetilamino, fe-nóxi, trifluormetila ou metoxicarbonila.

32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27--31, Ar1 é fenila, 2-tienila, 3-tienilâ, 2-furila, 3-furila, 5-cloro-2-tienila, 5-bromo--2-tienila, 3-metil-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 5-etil-2-tienila, 2-metilfenila, 3--metilfenila, 4-flúor-3-bromofenila, 2-fluorfenila, 3,4-difluorfenila, 2-clorofenila,-3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4,5,-metoxifenila, 2,4-metoxifenila, 2-flúor-5-bromofenila, 4-dimetilaminofenila, 3-trifluormetila, 3-bromofenila, 2-trifluormetil-4-fluorfenil, 3-trifluormetil-4-fluorfenila, 2-flúor-3-clorofenila, 3-bromo-4-fluorfenila, perfluorfenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 3-fenoxifenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-difluorfenila, 2-clorofenila, 2-flúor-6-clorofenila, 1-naftila, 4-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 4-trifluormetoxifenila, ou 4-metoxicarbonilfenila.

33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27--32, sendo que R7 é hidrogênio ou dialquilamino, ou é hidrogênio ou dietilamino.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27--33, sendo que R8 e R9 são, independentemente um do outro, selecionadosde (i) e (ii), tal como se segue:(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com metila,cloro, metóxi, ciclopentila, ciclopentila fundida, ou outro anel de fenila fundi-da, que é não-substituído ou substituído com bromo; e(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; e R9 é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilme-tiltio.

35. Método de acordo com qualquer uma das das reivindicações 27-34, sendo que o composto é:<formula>formula see original document page 207</formula>

36. Metodo de acordo com qualquer uma das das reivindicacoes-27-35, sendo que o composto e:<formula>formula see original document page 207</formula>

37. Método de acordo com qualquer uma das das reivindicações-27-36, sendo que o composto é:<formula>formula see original document page 207</formula>

38. Método de acordo com a reivindicação 27, sendo que ocomposto está representado por uma das fórmulas llb-llp:<formula>formula see original document page 208</formula>sendo que X* e Y* são selecionados de tal modo que uma das ligações tra-cejadas (- - -) seja uma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla; eR8' e R9' são selecionados, independentemente, de hidrogênio, alquila, al-quenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111, S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117.

39. Método de acordo com a reivindicação 38, sendo que ocomposto está representado pela fórmula Ib, sendo que:R8' é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9' é hidrogênio,alquila ou alquiltio; eR9' é hidrogênio, alquila ou alquiltio.

40. Método de acordo com a reivindicação 39, sendo que:R8' é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; eR9' é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilmetiltio.

41. Método de acordo com a reivindicação 38, sendo que ocomposto está representado por uma das fórmulas Ilh-IIp: <formula>formula see original document page 209</formula> sendo que cada Q1 é selecionado, independentemente, de halogênio, alqui-la, alcóxi, nitro, CN, N3, arila, arilóxi, arilalquilóxi, alquinila, amino, alquilami-no, heterociclil, heteroarila, carboxila substituída, haloalquila e haloalcóxi, oudois Q1 adjacentes, no mesmo anel de fenila fundida ou em anéis de fenilafundida adjacentes, formam, em conjunto, um anel de cicloalquila ou hetero-ciclila fundido com os anéis de fenila ou anéis de fenila adjacentes.

42. Método de acordo com a reivindicação 27, sendo que ocomposto está representado por uma das fórmulas llq, Ilr ou lis: <formula>formula see original document page 209</formula> sendo quecada q é, independnetemente, O, 1 ou 2;η é 0, 1 ou 2;R'1, R'2, R'3, R'4, e cada R18 são selecionados, independente-mente, de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarí-lio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111, S(D)aR112,NR115R116 ou N+R115R116R117.

43. Método de acordo com a reivindicação 27, sendo que ocomposto é selecionado dos compostos na Tabela II.

44. Método para tratar ou prevenir um distúrbio caracterizado portráfego de proteínas defeituoso, sendo que o método compreende adminis-trar a um indivíduo um composto selecionado do grupo que consiste em do-xorubicina, cicloeximida, higromicina, novõbiocina, aureobasidina e tunica-micina.

45. Método de acordo com uma das reivindicações 1-44, sendoque o distúrbio é um distúrbio de armazenamento lisossomal.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, sendo que o dis-túrbio de armazenamento lisossomal é mal de Fabry, mal de Gaucher, gan-gliosidose de GM1, mal de Tay-Sachs, mal de Sandhòff, mal de ativador deGM2, mal de Krabbe, Ieucodistrofia metacromática, mal de Niemann-Pick(tipos A, B e C), mal de Hurler, mal de Scheie, mal de Hunter, mal de Sanfi-lippo, mal de Morquio, mal de Maroteaux-Lamy, deficiência de hialuronidase,aspartilglucosaminúria, focosidose, manosidose, mal de Schindler, sialidosetipo 1, mal de Pompe, picnodisostose, Iipofuscinose ceróide, mal de armaze-namento de éster de coloesterol, mal de Wolman, sulfatase múltipla, galac-tosialidose, mucolipidose (tipos II, Il e IV), cistinose, distúrbio de armazea-mento de ácido siálico, mal de retenção de quilomicron com síndrome deMarinesco-Sjõgren, síndrome de Hermansky-Pudlak, síndrome de Chediak-Higashi, mal de Danon, ou displasia geleofísica.

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, sendo que o distúrbio está por uma distribuição defeituosa de carga a umcompartimento celular.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-- 44, sendo que o distúrbio está caracterizado por uma mutação de Rab27 ouuma deficiência de Rab27a.

49. Método de acordo com a reivindicação 48, sendo que o dis-túrbio é uma síndrome de Griscelli.

50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, sendo que o distúrbio é fibrose cística.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, sendo que o distúrbio é diabetes.

52. Método de acordo com a reivindicação 51, sendo que diabe-tes é diabetes mellitus.

53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-44, sendo que o distúrbio é enfisema heriditário, hemocromatose hereditária,albinismo óculo-cutâneo, deficiência de proteína C, angioedema hereditáriodo tipo I, deficiência de sucrase-isomaltase congênica, Crigler-Najjar tipo II,síndrome de laron, Mieloperoxidase hereditária, hipotireoidismo primário,síndrome de QT longo congênito, deficiência de globulina que liga tiroxina,hipercolesterolomia familiar, quilomicronemia familiar, beta-lipoproteinema,níveis de lipoproteína a no plasma inferiores, enfisema hereditário com lesãohepática, hipotireoidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinoge-nemia hereditária, deficiência de alfa-lantiquimotripsina, diabetes insipidusnefrogênica, diabetes insipidus neuro-hipofiseal, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, mal de Polizaeus Merzbacher, mal de Willebrand tipo MA, deficiênciade fatores V e Viii combinados, displasia tardia de espôndilo-epifiseal, coroi-deremia, doenças de célula I, doença de Batten, ataxia telangiectasias, Ieu-cernia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide, do-ença renal policística dominante ADPKD-autossômica, doença de inclusãode microvilus, esclerose tuberosa, síndrome oculocerebro-renal de Lowe,esclerose lateral amiotrófica, síndrome mielodisplástica, síndrome de linfóci-to de Bare, mal de Tangier, colestase intra-hepática familiar, adreno-leucodistrofia de linfócito de Bare, mal de Tangier, colestase intra-hepáticafamiliar, adreno-leucodistrofia ligada a X, síndrome de Scott, síndro de Her-mansky-Pudlak tipos 1 e 2, síndrome de Zellweger, condrodisplasia punctarizomélica, hiperoxaluria primária recessiva, autossômica, síndrome de MohrTranebjaerg, atrofia muscular espinhal e bular, discinésia ciliar primária (sín-drome de Kartagener), síndrome de Miller Dieker1 Iisencefalia1 doença deneurônio motora, síndrome de Usher, síndrome de Wiskott-AIdrich, síndromede Optiz, mal de Huntington, pacreatite hereditária, síndrome de antifosfoli-pídio, mal de tecido conectivo sobreposto, síndrome de Sjógren, síndromede Stiff Man, síndrome de Brugada, síndrome nefrítica congênita do tipo fin-landês, síndrome de Dubin-Johnson, hipofosfofatemia ligada a X, síndromede Pendred, hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente da infância, esferoci-tose hereditária, aceruloplasminemia, Iipofuscinose neuronal infantil, pseu-doacondroplasia e epifiseal múltipla, distrofia macular similar a Stargardt1mal de Charcot-Marie-Tooth ligado a X, retinite pigmentosa dominante au-tossômica, síndrome de Wolcott-Rallison, mal de Cushing, distrofia muscularda cintura dos membos, mucoploi-sacaridose do tipo IV, amiloidose familiar,hereditária de Finish, mal de Anderson, sarcoma, leucemia mielomonocíticacrônica, cardiomiopatia, displasia faciogenital, mal de Torsion, ataxias deHuntington e espino-cerebelar, hiperhomositeinemia hereditária, polineuro-patia, mal de neurônio motor inferior, retinitis pigmentada, poliartrite sorone-gativa, fibrose pulmonar intersticial, fenômeno de Raynaud, granulomatosede Wegner, preoteinúria, CDG-la, CDG-lb, CDG-lc, CDG-ld, CDG-le, CDG-If, CDG-lla, CDG-llb, CDG-IIc1 CDG-IId1 síndrome de Ehlers-Danlos1 exotosemúltipla, síndrome de Griscelli (tipo 1 ou tipo 2) ou retardamento mental não-específico ligado a X.

54. Método para identificar um composto que corrige transportemediado por retículo endoplasmático defeituoso, sendo que o método com-preende:obter uma célula que apresenta expressão ou atividade reduzidade uma proteína, necessária para o transporte mediado por retículo endo-plasmático;pôr a célula em contato com um agente-candidato; edeterminar se o crescimento da célula é intensificado na presen-ça do agente-candidato, em comparação com a ausência do agente-candidato,sendo que um composto que intensifica o crescimento é identifi-cado como um composto que restaura o transporte mediado por retículo en-doplasmático defeituoso.

55. Método de acordo com a reivindicação 54, sendo que a pro-teína é Ypt1, Rabla, Rablb, Rab2, Sar1, Sarla, Sarlb, Sec23, Sec23a, ouSec23b.

56. Método de acordo com a reivindicação 54 ou 55, que com-preende, ainda, determinar se um composto identificado como capaz de in-tensificar o crescimento da célula diminui a toxicidade em uma segunda cé-lula, que expressa uma quantidade ou forma tóxica de alfa-sinucleína.

57. Método para identificar um composto que intensifica a secre-ção de proteína, sendo que o método compreende:obter uma célula que apresenta expressão ou atividade reduzidade uma proteína necessária para o transporte mediado por retícula endo-plasmático;pôr a célula em contato com um agente-candidato; e determinarse a secreção da proteína é intensificada na presença do agente-candidato,em comparação com a ausência do agente-candidato,sendo que um composto que intensifica o crescimento é identifi-cado como um composto que intensifica a secreção de proteína.

58. Método de acordo com a reivindicação 57, sendo que a pro-teína é Ypt1, Rabla, Rablb, Rab2, Sar1, Sarla, Sarlb, Sec23, Sec23a, ouSec23b.

59. Método para identificar um composto que restaura o tráfegode proteína defeituoso, sendo que o método compreende:obter uma célula que apresenta expressão ou atividade reduzidade uma proteína necessária para o tráfego de proteínas;pôr a célula em contato com um agente-candidato; e determinarse o defeito no tráfego de proteínas é atenuado na presença do agente-candidato, em comparação com a ausência do agente-candidato.

60. Método para identificar um composto que restaura o tráfegode proteínas defeituoso, sendo que o método compreende:obter uma célula com um defeito no tráfego de proteínas;pôr a célula em contato com um agente-candidato; e determinarse o defeito no tráfego de proteínas é atenuado na presença do agente-candidato, em comparação com a ausência do agente-candidato.

61. Método para identificar um composto que restaura tráfego deproteínas mediado por Rab, sendo que o método compreende:obter uma célula com um defeito no tráfego de proteínas media-do por Rab;pôr a célula em contato com um agente-candidato; e determinarse o defeito no tráfego de proteínas mediado por Rab é atenuado na presen-ça do agente-candidato, em comparação com a ausência do agente-candidato.

62. Método de acordo com a reivindicação 61, sendo que o de-feito em um tráfego de proteínas mediado por Rab é excocitose defeituosade uma substância bioativa.

63. Método de acordo com a reivindicação 61, sendo que o de-feito no tráfego de proteínas mediado por Rab é causado por um defeito emuma proteína reguladora de Rab.

64. Método de acordo com a reivindicação 61, sendo que o Rabé Rab27a.

65. Método de acordo com a reivindicação 61, sendo que o Rabé selecionado de Rabla, Rablb, Rab8b, Rab8a, Rab10, Rab13, Rab35,Rab11b, Rab30, Rab11a, Rab3a, Rab3c, Rab3d, Rab3b, Rab2, Rab43,Rab4a, Rab2b, Rab4b, Rab25, Rab14, Rab37, Rab18, Rab5b, Rab33a,Rab26, Rab5a, Rab19b, Rab5c, Rab33b, Rab39b, Rab39, Rab31, Rab15,Rab40c, Rab27b, Rab22a, Rab6b, Rab40b, Rasef, Rab21, Rab27a,Loc286526, Rab40a, Rab6a, Rab17, Rab6c, Rab7, Rab9a, Rab7l1, Rab9b,Rab34, Rab7b, Rab41, Rab23, Rab32, Rab38, Rab36, Rab28, Rab20, ouRab12.

66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 54--65, sendo que a célula é permeabilizada.

67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 54-66, sendo que a célula é uma célula de lêvedo.

68. Composto representado pela fórmula Ia:<formula>formula see original document page 215</formula>ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:Rj e Rk são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou a-ralquila; ou, Ri e Rk, junto com o carbono ao qual estão ligados, são -C(=0)-, -CH(OR*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR*)-;R* e R*' são, independentemente, hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila;Rs e Rt são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, halo, pseudoalvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila,heteroarila ou aralquila; ou, Rs e Rt1 junto com a ligação dupla de carbono-carbono entre os mesmos, formam um anel de 4-6 membros de cicloalqueni-la, arila, heterociclila, ou anel de heteroarila, sendo que o anel formado porRs e Rt está opcionalmente substituído com 0-4 substituintes R2;X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila;Y é NRR", OR', SR', ou CRR"; onde R" é hidrogênio, alquila, al-quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila ou aralquila, ouR", junto com R3 e os átomos entre os mesmos, é um anel de 4-6 membrosde heterociclila ou heteroarila;Z é uma ligação direta ou NR;R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, heteroaralquilá ou heteroaral-quenila;η é 0 a 4;R2 é selecionado de (i) ou (ii), tal como se segue:(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R1101 halo, pseudoalvo, OR111,S(D)3R1121 NR115R116 ou N+R115R116R117; ou(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, formam, em conjunto, alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;A é O, S ou NR125;R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 ou SiR122R123R124;R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 ou SiR122R123R124;D é O ou NR125;a é O, 1 ou 2;quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR1251 SR125 e NR132R133;quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente, de (a) e(b), tal como se segue:(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125 ou NR132R133; ou(b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal co-mo se segue:(i) R122, R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, formam, em conjunto,alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila; R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R1331 ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou(ii) R127 e R128, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroalquileno; R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140 ou NR132R133;R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-Ia, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R1331 em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; eR3 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;sendo que Χ, Υ, Z, R1, R2 e R3 são, independentemente um dooutro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, emuma modalidade, um, dois ou três substituintes, cada um escolhido, inde-pendentelmente, de Q1, onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tio, nitrila,nitro, formila, mercapto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbo-nilalquenila, alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila, diaminoalqui-la, alquenila, contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 ou 2 tri-plas ligações, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila,arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquil-silila, dialquilarilasilila, alquiladiarilasilila, triarilasilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi-carbonilalquila, alcoxixarbonilalcóxi, arilaoxiçarbonila, ariloxicarbonilalquila,aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilacarboni-Iatquilaf aminocarbonila, aminocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquila-minocarbonila, alquilaminocarbonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialqui-laminocarbonila, dialquilaminocarbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi,arilaminocarbonila, arilaminocarbonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarila-minocarbonila, diarilaminocarbonilalquila, diarilaminocarbonila alcóxi, arilal-quilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonilalquila, arilalquilaminocarbonilal-cóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi,perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarboni-lóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, arilaoxicarbonilóxi, aralcoxicarboni-lóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alqui-larilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído,N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, N'-alquila-N'-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, N1Nl1N1-IriaIquiIureido,N.W-dialquil-NT-arilureído, N-Slquila-N11N1-ClianIureido, N-arila-N',N'-dialquilureído, N.W-diaril-W-alquilureído, N.W.W-triarilureído, amidino, alqui-lamidino, arilamidino, aminotiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminoti-ocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, ari-laminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialqui-lamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarboni-lamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, aril-carbonilaminoalquila, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino,ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfoni-lamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153,P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila,alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio,hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi,arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfo-nilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi,diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfoni-la, arilsulfinila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila,alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilami-nossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q1,que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilénditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-), onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q1,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; ecada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, um, dois ou três substi-tuintes, cada qual escolhido, independentemente, de Q2;cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tio, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidroxicarbonilalquenila alquila, haloalquila, poli-haloalquila, aminoalquila,diaminoalquila, alquenila, contendo 1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo- 1 a 2 duplas ligações, alquinila, contendo 1 a 2 triplas ligações, cicloalquila,cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralquila,aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, alquil-diarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbonila,heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, ariloxicarbonila,ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicarbonilalquila, arilcarbonilal-quila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilami-nocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, alcóxi, arilóxi, he-teroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluorálcóxi, alqueni-lóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, araíquilcarbonilóxi,alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aralcoxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi,alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi,diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, W-alquila-W-arilureído, N11N1-diarilureído, Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-Ν'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-N'1N,-diarilureído, N-arila-N',N,-dialquilureído, Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, N1N11N1-IriariIureido^amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilassulfoni-lamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonila, alquilarilfosfonila, diarilfos-fonila, hidróxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquilti--0, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsul-fonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alquilami-nossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilaminos-sulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfini-la, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alquilami-nossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossulfonilaou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q2, que substituem átomos emuma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto, alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou alquilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2, que substituem o mesmo á-tomo, formam, em conjunto, alquileno;R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-la, ou R170 e R171, em conjunto, formam alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;R151, R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou hete-rociclilalquila;R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; eR163 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171.

69. Composto de acordo com a reivindicação 68, sendo que Rj eRk , junto com o átomo de carbono ao qual os dois estão ligados, são -C(=0)-, -CH(OR*)-, -C(=S)-, -CH(SR*)-, -CH(NR*R*')-ou -C(=NR>, Y éNRR" ou CRR", e R", junto com R3 e os átomos entre os mesmos, é um anelde 4-6 membros de heterociclila ou heteroarila.

70. Composto de acordo com a reivindicação 68 ou 69, sendoque:X é O, S ou NR, onde R é hidrogênio ou alquila;Y é NRR1 ou OH, onde R é hidrogênio ou alquila;Z é uma ligação direta ou NR;R1 é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroaralqui-la ou heteroaralquenila;R2 é halo, pseudoalvo, alcóxi ou alquila;η é O ou 1;R3 é hidrogênio ou alquila;sendo que Χ, Υ, Z, R1, R2 e R3 são, independentemente um dooutro, não-substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, emuma modalidade, um, dois ou três substituintes, cada um escolhido indepen-dentemente, de Q1.

71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-70, sendo que R é hidrogênio.

72. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-71, sendo que η é 0 ou 1.

73. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-72, sendo que, X é S, O ou NH.

74. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-73, sendo que, Y é NH2.

75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-74, sendo que, Z é uma ligação direta ou NH.

76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-75, sendo que, R1 é alquila, alquenila, cicloalquila, heterociclila, arila ouheteroarila, e é não-substituído ou substituído com arilóxi, arila, heteroarila,halo, pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, alcoxicarbonila, hidróxicarboni-la, alquilamino e dialquilamino.

77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-68-76, sendo que, R1 é etila, 2-(2-furil)etenila, fenila, metila, 2-naftiloximetila,benzila, 3-cloro-2-benzotienila, ciclopropila, ciclopropilmetila, isobutila, 4-terc-butilfeniia, 4-bifenila, terc-butila, 3-clorofenila, 2-furila, 2,4-diclorofenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-(4-metoxifenil)etenila, 4-metoxifenoximetila, isopentila, iso-propila, 2-ciclopentiletila, ciclopentilmetila, 2-fenilpropila, 2-feniletila, 1-metil--2-feniletila, 1 -metil-2-feniletenila, 2-benziletila, 2-feniletenila, 5-hexinila, 3-butinila, 4-pentinila, propila, butila, pentila, hexila, t-butoximetila, t-butilmetila,-1-etilpentila, ciclopropila, ciclopropilametila, ciclopentila, cicloexila, ciclobutila,-2-ciclopentiletila, ciclopentilmetila, 2-fluorciclopropila, 2-metilciclopropila, 2-fenilciclopropila, 2,2-dimetiletenila, 1,2-propenila, 2-(3-trifluormetilfenil)etenila, 3,4-butenila, 2-(2-furil)etila, 2-cloroetenila, 2-(2-clorofenil)etenila, 1-metil-2,2-diclorociclopropila, 2,2-difluorciclopropila, metil-propionato, ácido propiônico, metilbutirato, ácido butírico, ácido pentanóico,metil-t-butil-éter, dimetilaminometila, 2-(2-tetraidrofuril)-etila, ou 2-(2-tetraiidrofuril)-metila.

78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 68-77, sendo que, R2 é halo ou alquila.

79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 68-78, sendo que, R2 é cloro ou metila.

80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 68-79, sendo que, R3 é hidrogênio.

81. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações- 68-80, sendo que, o composto é selecionado da Tabela I.

82. Composto de acordo com a reivindicação 68, sendo que

83. Composto de acordo com a reivindicação 68, sendo que ocomposto é:<formula>formula see original document page 223</formula>

84. Composto de acordo com a reivindicação 68, sendo que ocomposto é:<formula>formula see original document page 223</formula>

85. Composto de acordo com a reivindicação 68, sendo que ocomposto está representado por uma das fórmulas Ib-le, Ig ou Ih-llm:<formula>formula see original document page 224</formula> sendo queR1 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, aralquenila, alquinila,heteroarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila ou cicloalquila, cada um dosquais é substituído com 0, 1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, ci-cloalquila, alcóxi, halo, pseudoalvo, amino, alquilamino, ou dialquilamino; eRsi e Rtl são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, al-quila, halo, pseudoalvo, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila,heteroarila ou aralquila.

86. Composto de acordo com a reivindicação 85, sendo que R1 éfenila, furila, tienila, alquinila, alquila, ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila;ou alquila ou alquenila, substituída com fenila, furila, tienila, alquinila, alquila,ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.

87. Composto de acordo com a reivindicação 86, sendo que R1está substituído com 0, 1 ou 2 grupos, selecionados de fenila, alquila, alcóxi,halo ou CN.

88. Composto de acordo com a reivindicação 85, sendo que Ri eRk são ambos hidrogênio.

89. Composto de acordo com a reivindicação 85, sendo que R3 éhidrogênio.

90. Composto de acordo com a reivindicação 85, sendo que ocomposto é representado pela fórmula le: <formula>formula see original document page 224</formula> sendo que Rs' e Rt' são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, al-quila, e halo.

91. Composto de acordo com a reivindicação 90, sendo que Rs'e Rt são escolhidos, independentemente, de hidrogênio, alquila, e Br.

92. Composto de acordo com a reivindicação 85, sendo que ocomposto é representado por uma das fórmulas Ih, li, Il ou Im:<formula>formula see original document page 225</formula>sendo que η é 0, 1 ou 2; ecada R2 é selecionado, independentemente, de halogênio, alqui-la, alcóxi, haloalquila e haloalcóxi.

93. Composto de acordo com a reivindicação 92, sendo que ca-da R2 é selecionado, independentemente, de hidrogênio, F, fluoralquila, efluoralcóxi.

94. Composto representado pela fórmula lia:<formula>formula see original document page 225</formula>ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:X* é selecionado do grupo que consiste em -O-, =N-, -N(R°)-,=C(Rc)- e -C(R°R°')-;Y* é selecionado de =0, -OR01 =NR0', -NR0R0', =CR0R0' e -CR0R0'; onde X* e Y* são selecionados de tal modo que as duas ligaçõestracejadas sejam ligações simples ou uma das ligações tracejadas (—) sejauma ligação simples e a outra seja uma ligação dupla, desde que Y* nãoseja = O quando X* é -N(H)-; cada R0' é selecionado, independentemente, do grupo que con-siste em hidrogênio, halogênio, pseudoalvo, amino, amido, carboxamido,sulfonamida, carboxila, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila,arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, cicloalcóxi, heterociclóxi, arilóxi, heteroari-lóxi, e aralquilóxi;cada R0 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila e aral-quila;Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila;R7 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila, heteroarila ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;R10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;R8 e R9 são selecionados, independentemente um do outro, de(i) ou (II), tal como se segue:(i) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111,S(D)aR112, NR115R116 ou N+R115R116R117; ou(ii) quaisquer dos dois grupos R2, que substituem átomos adja-centes no anel, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno ouheteroalquileno;A é O, S ou NR125;R110 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, 'cicloalquila, heterociclila, C(A)R126, halo, pseudoalvo, OR125,SR125, NR127R128 e SiR122R123R124;R111 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, NR130R131 e SiR122R123R124;D é O ou NR125;a é 0,1 ou 2;quando a é 1 ou 2, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila,alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila,halo, pseudoalvo, OR125, SR125 e NR132R133;quando a é O, R112 é selecionado de hidrogênio, alquila, alqueni-la, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, SR125 eC(A)R129;R115, R116 e R117 são selecionados, independentemente um dooutro, de (a) e (b), tal como se segue:(a) hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, he-teroarílio, cicloalquila, heterociclila, C(A)R129, OR125Ou NR132R133; ou(b) quaisquer dos dois de R115, R116 e R117, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, e o outro é selecionadotal como em (a);R122, R123 e R124 são selecionados tal como em (i) ou (ii) tal comose segue:(i) R122, R123 e R124 são, independentemente um do outro, hidro-gênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila,heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou(ii) quaisquer dos dois de R122, R123 e R124, em conjunto, formamalquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e o outro é selecionadotal como em (i);R125 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R126 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR134R135; onde R134 e R135são, independentemente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquini-la, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR136 ouNR132R133, ou R134 e R135, em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alqui-nileno, heteroalquileno, onde R136 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila,arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila;R127 e R128 são selecionados tal como em (i) ou (ii), tal como sesegue:(i) R127 e R128 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, OR125, NR137R138 ou C(A)R139, onde R137 e R138 são, independente-mente um do outro, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila ou heterociclila, ou, em conjunto, formam alquileno,alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; e R139 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140ou NR132R133, onde R140 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, hete-roarílio, cicloalquila, heterociclila; ou(ii) R127 e R1281 em conjunto, formam alquileno, alquenileno, al-quinileno, heteroalquileno;R129 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR140 ou NR132R133;R130 e R131 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila ou C(A)R141, onde R141 é alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroari-la, heteroarílio, cicloalquila, heterociclila, OR125 ou NR132R133; ou R130 e R131,em conjunto, formam alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;R132 e R133 são, independentemente um do outro, hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, ou R132 e R133 formam/em conjunto, alquileno, alquenileno, alquini-leno, heteroalquileno; eR10 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hetero-ciclila, arila ou heteroarila;onde Ar1, R7, R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, deQ11 onde Q1 é halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo, tia, nitrila, nitro, formila, mer-capto, hidroxicarbonila, hidroxicarbonilalquila, hidroxicarbonilalquenila, alqui-la, haloalquila, polialoalquila, aminoalquiía, diaminoalquila, alquenila, conten-do 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a 2 ligações triplas, cicloalqui-la, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, arila, heteroarila, aralqui-Ia, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, al-quildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonila, arilcarbo-nila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alcoxicarboni-lalcóxi, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aralcoxicar-bonilalquila, aralcoxicarbonilalcóxi, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, ami-nocarbonilalquila, aminocarbonilalcóxi, alquilaminocarbonila, alquilaminocar-bonilalquila, alquilaminocarbonilalcóxi, dialquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonilalquila, dialquilaminocarbonilalcóxi, arilaminocarbonila, arilaminocar-bonilalquila, arilaminocarbonilalcóxi, diarilaminocarbonila, diarilaminocarboni-lalquila, diarilaminocarbonila, alcóxi, arilalquilaminocarbonila, arilalquilamino-carbonilalquila, arilalquilaminocarbonilalcóxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, he-teroaralcóxi, heterociclilóxi, cicloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi,aralcóxi, alquilcarbonilóxi, arilacarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcóxicarboni-lóxi,arilóxicarbonilóxi, aralcóxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquila-minocarbonilóxi, dialquilaminocarbonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarila-minocarbonilóxi, guanidino, isotioureído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído,N'-alquilureído, Ν',Ν'-dialquilureído, W-alquila-W-arilureído, Ν',Ν'-diarilureído,Ν'-arilureído, Ν,Ν'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, Ν,Ν'-diarilaureído, Ν,Ν',Ν'-trialquilureído, N,N'-dialquil-N'-arilureído, N-alquila-N',Nl-diarilureído, N-arila-N,,N,-dialquilureído, Ν,Ν'-diaril-Ν'-alquilureído, N1N1jN1-IriariIureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, ami-notiocarbonila, alquilaminotiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, amino-alquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilamino-alquila, alquilarilaminoalquila, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino,arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonila-mino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquila, ari-loxicarbonilaminoalquila, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonila-mino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2,OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilafosfonila, alquilarilafosfonila, diari-lafosfonila, hidroxifosfonila, alquiltio, ariltio, perfluoralquiltio, hidroxicarboni-lalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi, alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi,arilsulfonilóxi, hidroxissulfonilóxi, alcoxissulfonilóxi, aminossulfonilóxi, alqui-laminossulfonilóxi, dialquilaminòssulfonilóxi, arilaminossulfonilóxi, diarilami-nossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsulfinila, alquilsulfonila, arilsul-finila, arilsulfonila, hidroxissulfonila, alcoxissulfonila, aminossulfonila, alqui-laminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossulfonila, diarilaminossul-fonila ou alquilarilaminossulfonila; azido, tetrazolila ou dois grupos Q1, quesubstituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em conjunto,alquilendióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-0-)ou al-quilenditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; oü dois grupos Q11 quesubstituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno; ecada Q1 é, independentemente, não-substituído ou substituídocom um ou mais substituintes, em uma modalidade, dois ou três substituin-tes, cada qual selecionado, independentemente, de Q2;cada Q2 é, independentemente, halo, pseudoalvo, hidróxi, oxo,tia, nitrila, nitro, formila, mercapto, hidróxicarbonila, hidróxicarbonilalquila,hidróxicarbonilalquenil alquila, haloaíquila, polialoalquila, aminoalquila, dia-minoalquila, alquenila contendo 1 a 2 ligações duplas, alquinila, contendo 1 a-2 ligações triplas, cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalqui-la, arila, heteroarila, aralquila, aralquenila, aralquinila, heteroarilalquila, trial-quilsilila, dialquilarilsilila, alquildiarilsilila, triarilsilila, alquilideno, arilalquilide-no, alquilcarbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, alcoxicarbonila, alcoxi--carbonilaíquila, ariloxicarbonila, ariloxicarbonilalquila, aralcoxicarbonila, aral-coxicarbonilalquila, arilcarbonilalquila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila,dialquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarbonila, arilalquila-minocarbonila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilóxi, ci-cloalcóxi, perfluoralcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, aralcóxi, alquilcarbonilóxi,- arilcarbonilóxi, aralquilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi, ariloxicarbonilóxi, aral-coxicarbonilóxi, aminocarbonilóxi, alquilaminocarbonilóxi, dialquilaminocar-bonilóxi, alquilarilaminocarbonilóxi, diarilaminocarbonilóxi, guanidino, isotiou-reído, ureído, N-alquilureído, N-arilureído, Ν'-alquilureído, N11NVdialquilureído, NValquila-NVarilureído, N^W-diarilureído, Ν'-arilureído, N1N'-dialquilureído, N-alquila-N'-arilureído, N-arila-N'-alquilureído, N1N'-diarilureído, N1Nl1N1-INaIquiIureido, N^-dialquil-W-arilureído, N-alquila-N',N'-diarilureído, N^rila-NllNVdiaIquiIureido, N.NVdiaril-NValquilureído, N,N11N1-triarilureído, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonil, alquilami-notiocarbonila, arilaminotiocarbonila, amino, aminoalquila, alquilaminoalquila,dialquilaminoalquila, arilaminoalquila, diarilaminoalquila, alquilarilaminoalqui-la, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquila-rilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino,arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil, ariloxicarbonilaminoalquila, ariloxi-arilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, di-alquilfosfonil, alquilarilfosfonil, diarilfosfonil, hidróxifosfonil, alquiltio, ariltio,perfluoralquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilóxi,alquilsulfonilóxi, arilsulfinilóxi, arilsulfonilóxi, hidróxisulfonilóxi, alcóxisulfoniló-xi, aminossulfonilóxi, alquilaminossulfonilóxi, dialquilaminossulfonilóxi, arila-minossulfonilóxi, diarilaminossulfonilóxi, alquilarilaminossulfonilóxi, alquilsul-finila, alquilsulfoníla, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxisulfonila, alcóxisulfonila,aminossulfonila, alquilaminossulfonila, dialquilaminossulfonila, arilaminossul-fonila, diarilaminossulfonila ou alquilarilaminossulfonila; ou dois grupos Q21que substituem átomos em uma disposição de 1,2 ou 1,3, formam, em con-junto, alquilenodióxi (isto é, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenóxi (isto é, -S-(CH2)y-O-)ou alquilenoditióxi (isto é, -S-(CH2)y-S-) onde y é 1 ou 2; ou dois grupos Q2,que substituem o mesmo átomo, formam, em conjunto, alquileno;R150 é hidróxi, alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila,arila ou -NR170R171, onde R170 e R171 são, independentemente um do outro,hidrogênio, alquila, aralquila, arila, heteroarila, heteroaralquila ou heterocicli-la, ou R170 e R171 formam, em conjunto, alquileno, azaalquileno, oxaalquilenoou tiaalquileno;R1511 R152 e R153 são, independentemente um do outro, hidrogê-nio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou hete-rociclilalquila;R160 é hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaral-quila, heterociclila ou heterociclilalquila; eR163 é alcóxi, aralcóxi, alquila, heteroarila, heterociclila, arila ou -NR170R171.

95. Composto de acordo com a reivindicação 94, sendo que X* eY* são selecionados de tal modo que as duas ligações tracejadas sejam li-gações simples, ou uma das ligações tracejadas (---) seja uma ligação sim-ples e a outra seja uma ligação dupla, desde que Y* não seja =O quando X*é -N(R°)-.

96. Composto de acordo com a reivindicação 94, sendo que X* eY* são selecionados de tal modo que as duas ligações tracejadas sejam li-gações simples, ou uma das ligações tracejadas (—) seja uma ligação sim-pies e a outra seja uma ligação dupla, desde que Y* não seja =O1 =NR01 ou=CR quando X* é-N(R°)-.

97. Composto de acordo com uma das reivindicações 94-96,sendo que Ar1 é arila, heteroarila, ou cicloalquila, e é não-substituído ousubstituído com alquila, alquenila, alquinila, heteroarila, halo, pseudoalvo,dialquilamino, arilóxi, aralcóxi, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, ouCOOR, onde R é hidrogênio ou alquila;R7 é hidrogênio ou NRR, onde R é hidrogênio ou alquila;R8 e R9 são, independentemente um do outro, escolhidos de (i) e(ii) tal como se segue:(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com halo,pseudoalvo, alquila, alcóxi, cicloalquila, cicloalquila fundida, heterociclila fun-dida, heteroarila fundida, ou arila fundida, que é não-substituída ou substituí-da com halo, pseudoalvo, alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclila, arilafundida, heterociclila fundida, e cicloalquila fundida; e(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alque-nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9 é hidrogê-nio, alquila ou alquiltio; eR10 é hidrogênio;onde Ar1, R71 R8, R9 e R10 são, independentemente um do outro,não-substituídos ou substituídos com um ou mais, em uma modalidade, um,dois ou três substituintes, cada qual selecionado, independentemente, de Q1.

98. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-94-97, sendo que Ar1 é fenila, naftila, piridila, furila, ou tienila, e é não-substituído ou substituído com alquila, alquenila, halo, pseudoalvo, dialqui-lamino, arilóxi, haloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, heterociclila, heteroci-clila fundida, arila, arila fundida, heteroarila, heteroarila fundida, ou COOR,onde R é hidrogênio ou alquila.

99. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-94-98, Ar1 é substituído com metila, flúor, bromo, cloro, iodo, dimetilamino,fenóxi, trifluormetila ou metoxicarbonila.

100. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-94-99, Ar1 é fenila, 2-tienila, 3-tienila, 2-furila, 3-furila, 5-cloro-2-tienila, 5-bromo-2-tienila, 3-metil-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 5-etil-2-tienila, 2-metilfenila,-3-metilfenila, 4-flúor-3-bromofenila, 2-fluorfenila, 3,4-difluorifenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4,5,-metoxifenila, 2,4-metoxifenila, 2-flúor-5-bromofenila, 4-dimetilaminofenila, 3-trifluormetila, 3-bromofenila, 2-trifluormetil-4-fluorfenil, 3-trifluormetil-4-fluorfenila, 2-flúor-3-clorofenila, 3-bromo-4-fluorfenila, perfluorfenila, 3-piridila, 4-piridila, 4-bromofenila, 4-clorofenila, 3-fenoxifenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-difluorfenila, 2-clorofenila, 2-flúor-6-clorofenila, 1-naftilà, 4-trifluormetilfenila, 2-trifluormetilfenila, 4-trifluormetoxifenila, ou 4-metoxicarbonilfenila.

101. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-94-100, sendo que R7 é hidrogênio ou dialquilamino, ou é hidrogênio ou die-tilamino.

102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-94-101, sendo que R8 e R9 são, independentemente um do outro, seleciona-dos de (i) e (ii), tal como se segue:(i) R8 e R9, junto com os átomos aos quais estão ligados, formamum anel de fenila fundido, que é não-substituído ou substituído com metila,cloro, metóxi, ciclopentila, ciclopentila fundida, ou outro anel de fenila fundi-da, que é não-substituído ou substituído com bromo; e(ii) R8 é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; e R9 é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilme-tiltio.

103. Composto de acordo com a reivindicação 94, sendo que ocomposto é selecionado dos compostos da Tabela II.

104. Composto de acordo com a reivindicação 103, sendo que ocomposto é:<formula>formula see original document page 234</formula>

105. Composto de acordo com a reivindicação 103, sendo que ocomposto é:<formula>formula see original document page 234</formula>

106. Composto de acordo com a reivindicação 103, sendo que ocomposto é:<formula>formula see original document page 234</formula>

107. Composto de acordo com a reivindicação 94, sendo que ocomposto está representado por uma das fórmulas llb-llp:<formula>formula see original document page 234</formula><formula>formula see original document page 235</formula> sendo que R8' e R9' são selecionados, independentemente, de hidrogênio,alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heteroarílio, cicloalquila, hete-rociclila, C(A)R110, halo, pseudoalvo, OR111, S(D)3R1121 NR115R116 ouN+R115R116R117.

108. Composto de acordo com a reivindicação 107, sendo que ocomposto está representado pela fórmula llb, sendo que:R8' é CN ou COOR200, onde R200 é hidrogênio, alquila, alquenila,alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila; e R9' é hidrogênio,alquila ou alquiltio; eR9' e hidrogênio, alquila ou alquiltio.

109. Composto de acordo com a reivindicação 108, sendo que:R8' é CN ou COOR200, onde R200 é metila, benzila, etila, 4-metoxibenzila ou 2-feniletila; eR9' é metila, metiltio ou fenilaminocarbonilmetiltio.

110. Composto de acordo com a reivindicação 107, sendo que ocomposto está representado por uma das fórmulas IIh-IIp: <formula>formula see original document page 235</formula><formula>formula see original document page 236</formula>sendo que cada Q1 é selecionado, independentemente, de halogênio, alqui-la, alcóxi, nitro, CN, N3, arila, arilóxi, arilalquilóxi, alquinila, amino, alquilami-no, heterociclil, heteroarila, carboxila substituída, haloalquila e haloalcóxi, oudois Q1 adjacentes, no mesmo anel de fenila fundida ou em anéis de fenilafundida adjacentes, formam, em conjunto, um anel de cicloalquila ou hetero-ciclila fundido com os anéis de fenila ou anéis de fenila adjacentes.

111. Composição farmacêutica que compreende um veículofarmaceuticamente aceitável e o composto como definido em qualquer umadas reivindicações 68-93.

112. Composição farmacêutica que compreende um veículofarmaceuticamente aceitável e o composto como definido em qualquer umadas reivindicações 94-110.

113. Método para identificar um composto que restaura o trans-porte mediado por retículo endoplasmático defeituoso, sendo que o métodocompreende:obter um lisato de célula, preparado de uma célula que apresen-ta transporte mediado por retículo endoplasmático defeituoso;pôr o lisato de célula em contato com um agente-candidato; edeterminar se o agente-candidato intensifica o transporte media-do por retículo endoplasmático no Iisato de célula, em comparação com aausência do agente-candidato,sendo que um composto que intensifica o crescimento é identifi-cado como um composto que restaura transporte mediado por retículo en-doplasmático defeituoso.

114. Método de acordo com a reivindicação 113, sendo que acélula apresenta uma capacidade defeituosa para formar vesículas de COPI-I.

115. Método de acordo com a reivindicação 113, sendo que acélula apresenta uma redução defeituosa de vesículas de COPII.

116. Método de acordo com a reivindicação 113, sendo que acélula apresenta expressão ou atividade reduzida de uma proteína necessá-ria para transporte mediado por retículo endoplasmático.

117. Método de acordo com a reivindicação 113, sendo que aproteína é Sec23, Sec23a, Sec23b, Sarl, YPT1, Rabl a, Rabl b, ou Ráb2.

118. Método para identificar um composto que restaura o trans-porte mediado por retículo endoplasmático defeituoso, sendo que o métodocompreende:pôr uma célula, que apresenta transporte mediado por retículaendoplasmático defeituoso, em contato com um agente-candidato;preparar um Iisato de célula da célula; edeterminar se o transporte mediado por retícula endoplasmáticono Iisato é intensificado na presença do agente-candidato, em comparaçãocom a ausência do agente-candidato, sendo que um composto que intensifi-ca o transporte mediado por retícula endoplasmático é identificado como umcomposto que restaura o transporte mediado por retícula endoplasmáticodefeituoso.

119. Método para identificar um composto que restaura o trans-porte mediado por retículo endoplasmático defeituoso, sendo que o métodocompreende:pôr um material celular, que apresenta formação defeituosa devesículas de COPII, em contato com um agente-candidato; edeterminar se a formação de vesículas de COPII no material es-tá intensificada na presença do agente-candidato, em comparação com aausência do agente-candidato, sendo que um composto que intensifica aformação de vesículas de COPII é identificado como um composto que res-taura transporte mediado por retículo endoplasmático defeituoso.

120. Método de acordo com a reivindicação 119, sendo que omaterial celular compreende uma célula.

121. Método de acordo com a reivindicação 119, sendo que omaterial celular compreende um Iisato de célula.

122. Método de acordo com a reivindicação 119, sendo que omaterial celular apresenta expressão ou atividade reduzida de uma proteínanecessária para a formação de vesículas de COPII.

123. Método de acordo com a reivindicação 119, sendo que aproteína é Sec23, Sec23a, Sec23b ou Sar1.

124. Método para identificar um composto que restaura o trans-porte mediado por retículo endoplasmático defeituoso, sendo que o métodocompreende:pôr um material celular, que apresenta uma redução defeituosade veículs de COPII em contato com um agente-candidato; e determinar sea redução de vesículas no material celular é intensificada na presença doagente-candidato, em comparação com a ausência do agente-candidato,sendo que um composto que intensifica a redução de vesículasde COPII é identificado como um composto que restaura transporte mediadopor retículo endoplasmático defeituoso.

125. Método de acordo com a reivindicação 124, sendo que omaterial celular compreende uma célula.

126. Método de acordo com a reivindicação 124, sendo que omaterial celular compreende um Iisato de célula.

127. Método de acordo com a reivindicação 124, sendo que omaterial celular apresenta expressão ou atividade reduzida de uma proteínanecessária para redução de vesículas de COPII.

128. Método de acordo com a reivindicação 124, sendo que aproteína é YPT1, Rabl a, Rablb, ou Rab2.

129. Método para identificar um composto que restaura o trans-porte mediado por retículo endoplasmático defeituoso, sendo que o métodocompreende:pôr material celular, que apresenta um transporte mediado porretículo endoplasmático defeituoso, em contato com um composto-candidato, que inibe a translação, transcrição, uma proteína de choque tér-mico, biossíntese de esfingolipídio, proteína de glicosilação ou o proteassoma; edeterminar se o transporte mediado por retículo endoplasmáticono material celular está intensificado na presença do composto-candidato,em comparação com a ausência do composto-candidato,sendo que um composto-candidato que intensifica o transportemediado por retícula endoplasmático é identificado como um composto querestaura o transporte mediado por retícula endoplasmático defeituoso.

130. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que omaterial celular compreende uma célula.

131. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que omaterial celular compreende um Iisato de célula.

132. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que omaterial celular apresenta uma capacidade defeituoso para formar vesículasde COPII.

133. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que omaterial celular apresenta uma redução defeituosa de vesículas de COPII.

134. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que omaterial celular apresenta expressão ou atividade reduzida de uma proteínanecessária para O transporte mediado por retículo endoplasmático.

135. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que aproteína é Sec23, Sec23a, Sec23b, Sarl, YPT1, Rabla, Rablb, ou Rab2.

136. Método de acordo com a reivindicação 129, que compreen-de ainda, antes de pôr o material celular em contato com o composto-candidato, determinar se o composto inibe tanslação, transcrição, uma prote-ína de choque térmico, o proteassoma, biossíntese de esfingolipídio, ou gli-cosilação de proteína.

137. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que ocomposto inibe a subunidade grande do ribossoma.

138. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que ocomposto inibe Hsp90.

139. Método de acordo com a reivindicação 129, sendo que ocomposto inibe sintase de fosfolilceramida de inositol.

140. Método para identificar um composto que aumenta o trans-porte mediado por retículo endoplasmático, sendo que o método compreen-de:obter uma célula que apresenta transporte mediado por retículoendoplasmático defeituoso;pôr a célula em contato com um agente que inibe a expressãoou atividade de Bstl, Emp24, PGAP1, TMED2, TMED101 ou TMED7; emedir o transporte mediado por retículo endoplasmático na célu-la na presença do agente,sendo que um aumento do transporte mediado por retículo en-doplasmático na presença do agente, em comparação com transporte medi-ado por retículo endoplasmático na ausência do agente, identifica o agentecomo um composto que aumenta o transporte mediado por retículo endo-plasmático.

141. Método para identificar um composto que inibe a expressãode uma proteína, sendo que o método compreende:obter uma célula que expressa uma proteína, selecioanda dogrupo que consiste em Bst1, Emp24, PGAP1, TMED2, TMED10, ou TMED7;pôr a célula em contato com um agente; emedir a expressão da proteína da presença do agente, sendoque uma redução da expressão da proteína na presença do agente, emcomparação com a expressão da proteína na ausência do agente, identifia oagente como um composto que inibe a expressão da proteína.

142. Método para identificar um composto que inibe a expressãode uma proteína, sendo que o método compreende:obter uma célula que compreende um constructo transmissor,que compreende (i) uma seqüência promotora de um gene que codifica umaproteína selecionada do grupo que consiste em Bst1, Emp24, PGAP1,TMED2, TMED10, ou TMED7, e (ii) uma seqüência de nucleotídeo que codi-fica uma proteína transmissora;pôr a célula em contato com um agente; emedir a expressão da proteína na presença do agente,sendo que uma redução na expressão da proteína transmissorana presença do agente, em comparação com a expressãod a proteína trans-missora na ausência do agente, identifica o agente como um composto queinibe a expressão da proteína.

143. Método para identificar um composto que inibe a atividadede uma proteína, sendo que o método compreende: obter uma proteína selecionada do grupo que consiste em Bst1,Emp24, PGAP1, TMED2, TMED10, e TMED7;pôr a proteína em contato com um agente; e medir a atividadeda proteína na presença do agente,sendo que uma redução na atividade da proteína na presençado agente, em comparação com a atividade da proteína na ausência do a-gente, identifica o agente como um composto que inibe a atividade da prote-ína.

144. Método para identificar um composto que aumenta o trans-porte mediado por retículo endoplasmático, sendo que o método compreen-de:obter uma célula, que apresenta transporte mediado por retículoendoplasmático defeituoso;pôr a célula em contato com um agente que intensifica a expres-são ou atividade de uma proteína, selecionada do grupo que consiste emSEC12, Secl2, SED4, SEC16, HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L,S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B, Sec24C, e Sec24D; emedir a viabilidade da célula na presença do agente, sendo queum aumento da viabilidade da célula na presença do agente, em compara-ção com a viabilidade da célula na ausência do agente, identifica o agentecomo um composto que aumenta o transporte mediado por retículo endo-plasmático.

145. Método para identificar um composto que aumenta o trans-porte mediado por retículo endoplasmático, sendo que o método compreen-de:detecção para identificar um agente que intensifica a expressãoou atividade de uma proteína, selecionada do grupo que consiste emSEC12, Secl2, SED4, SEC16, HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L,S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B, Sec24C, e Sec24D;obter uma célula que apresenta um transporte mediado por retí-culo endoplasmático defeituoso;pôr a célula em contato com o agente; emedir o transporte mediado por retículo endoplasmático na pre-sença do agente, sendo que um aumento do transporte mediado por retículoendoplasmático na presença do agente, em comparação com o transportemediado por retículo endoplasmático na ausência do agente, identifica o a-gente como um composto que restaura o transporte mediado por retículoendoplasmático.

146. Método de identificação de um composto que aumenta aexpressão de uma proteína, o dito método compreendendo: fornecer umacélula que expresse uma proteína selecionada do grupo que consiste emSEC12, Secl2, SED4, SEC16, HRD3, IREI, STSI, SEC24, SELIL, S20orfS0,Irei, Sec24A, Sec24B, Sec24C, e Sec24D; por em contato a célula com umagente; e medir a expressão a proteína na presença do agente, em que umaumento na expressão da proteína na presença do agente, quando compa-rado com a expressão da proteína na ausência do agente, identifica o agen-te como um composto que aumenta a expressão da proteína.

147. Método para identificar um composto que aumenta a ex-pressão de uma proteína, sendo que o método compreende:obter uma célula que compreende um constructo transmissor,que compreende (i) uma seqüência promotora de um gene que codifica umaproteína, selecionada do grupo que consiste em SEC12, Sec12, SED4,SECI6, HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L, S20orf50, Irei, Sec24A,Sec24B, Sec24C, e Sec24D e (ii) uma seqüência de nucleotídeo, que codificuma proteína transmissora;pôr a célula em contato com um agente; emedir a expressão da proteína transmissora na presença do a-gente,sendo que um aumento na expressão da proteína na presençado agente, em comparação com a expressão da proteína na ausência doagente, identifica o agente como um composto que aumenta a expressão daproteína.

148. Método para identificar um composto que aumenta a ativi-dade de uma proteína, sendo que o método compreende: obter uma proteína, selecionada do grupo que consiste emSEC12, Secl2, SED4, SEC16, HRD3, IRE1, STS1, SEC24, SEL1L,S20orf50, Irei, Sec24A, Sec24B; Sec24C, e Sec24D;pôr a proteína em contato com um agente; emedir a atividade da proteína na presença do agente, sendo que um aumento na atividade da proteína na presença doagente, em comparação com a atividade da proteína na ausência do agente,identifica o agente como um composto que aumenta a atividade da proteína.

149. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-140-148, sendo que o agente é um composto sintético.

150. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-140-148, sendo que o agente é um composto de ocorrência natural.

151. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-140-148, sendo que o agente é uma molécula pequena, ácido nucléico, pro-teína, anticorpo ou peptidomimético.

152. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-140-151, sendo que a célula é uma célula de lêvedo.

153. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-140-151, sendo que a célula é uma célula de mamífero.

154. Método para produzir uma proteína, sendo que o métodocompreende:cultivar uma célula na presença de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1-43 ou 68-110 ou na Tabela I ou II; epurificar uma proteína produzida pela célula,sendo que a cultura da célula na presença do composto resultaem produção aumentada da proteína purifiada, em comparação com a cultu-ra da célula na ausência do composto.

155. Método de acordo com a reivindicação 154, sendo que aproteína é uma proteína recombinante, codificada por um ácido nucléico he-terólogo.

156. Método de acordo com a reivindicação 154 ou 155, sendoque a proteína é uma proteína secretada.

157. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações- 154-156, sendo que a proteína é uma proteína glicosilada.

158. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações- 154-157, sendo que a proteína é uma citoquina, uma linfoquina, um fator decrescimento, ou um anticorpo.

159. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações- 154-158, sendo que a célula é uma célula de inseto, uma célula de mamífe-ro, uma célula fúngica ou uma célula bacteriana.

160. Método de acordo com a reivindicação 159, sendo que acélula é uma célula de Ovário de Hamster Chinês (CHO).