TW202102217A - 藥物對生物體具優異吸收性且亦具有優異化學安定性之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

含有莨菪鹼的鹽及/或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼的醫藥組成物，其中藥物對生物體具優異吸收性且亦具有優異化學安定性。

Description

藥物對生物體具優異吸收性且亦具有優異化學安定性之醫藥組成物

本發明係有關於一種含有莨菪鹼的鹽及/或其水合物作為有效成分的醫藥組成物。

莨菪鹼係屬抗膽鹼劑廣泛為人所知，乃具有抑制口腔內/氣道內分泌、預防有害的副交感神經反射等效果之藥物。迄今已有人開發出含有莨菪鹼作為有效成分的醫藥品，例如在日本國內已有業者製造販售「HYSCO(註冊商標)皮下注射，杏林製藥」，其為含有屬莨菪鹼的鹽之莨菪鹼氫溴酸鹽水合物作為有效成分的注射劑；在國外則有業者製造販售「Transderm Scop(註冊商標)，Novartis」，其為含有莨菪鹼游離鹼作為有效成分的貼附劑。

眾所皆知在細胞的周圍存在脂質雙層膜，其發揮限制細胞內外之物質的穿透性之障壁作用；理所當然者，水溶性物質不易穿透脂質雙層膜，而脂溶性物質則容易穿透脂質雙層膜。因此，除了可避免具有脂質雙層膜之黏膜或表皮等生物體的障壁機能之注射劑外，一般就藥物而言，高脂溶性的藥物會比高水溶性的藥物更容易被細胞內吸收而轉移至血中。屬莨菪鹼的鹽之莨菪鹼氫溴酸鹽水合物其水溶性較高，為了使其轉移至細胞內，而需要脂溶性高的游離鹼。然而，通常就藥物而言，由取用處理或化學安定性方面來說較佳為鹽的狀態。此外，於本說明書中，所稱「化學安定性」之用詞係表示與化合物的分解有關之安定性；所稱「物理安定性」之用詞則表示與化合物的結晶析出有關之安定性。

本案發明人等嘗試製造含有屬莨菪鹼的鹽之莨菪鹼氫溴酸鹽水合物的醫藥組成物的結果發現，可獲得雖具有優異化學安定性但對生物體的吸收性較低的醫藥組成物；另一方面，在製造中或者醫藥組成物中嘗試製造以莨菪鹼氫溴酸鹽水合物作為游離鹼的醫藥組成物的結果發現，可獲得對生物體的吸收性雖優異但化學安定性較低的醫藥組成物。再者，本案發明人等累積多次研究的結果闡明，在醫藥組成物中之莨菪鹼的分解時，莨菪鹼的光學異構物及阿朴莨菪鹼為主要的分解生成物。

對於與莨菪鹼對生物體的吸收性或化學安定性有關之技術，例如專利文獻1中揭示一種方法，其中對於含有會引起以酸為觸媒之分解反應的化合物之組成物，透過使用酸以外的吸收促進劑，可不使化學安定性惡化而提升對生物體的吸收性。然而，其中卻未闡述解決酸以外的原因所引起之化學安定性的惡化之方法。

專利文獻2中雖揭示一種藉由作成不含乙酸乙烯酯及極性成分的組成物，而不使莨菪鹼的化學安定性及物理安定性惡化地提升對生物體的吸收性之方法，但其中卻未闡述解決包含極性成分之組成物中之化學安定性的惡化之方法。由取用處理或化學安定性方面而言而使用莨菪鹼的鹽時，為了獲得莨菪鹼對生物體具優異吸收性之醫藥組成物，由於以在製造中或者醫藥組成物中將莨菪鹼的鹽作為莨菪鹼游離鹼為目的而需含有極性成分之鹼，因此該專利之方法無法適用。

專利文獻3、專利文獻4及專利文獻5中雖揭示提升莨菪鹼的物理安定性來維持或改善對生物體的吸收性之方法，但卻未提出提升化學安定性之方法。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利第4081139號 [專利文獻2]日本特表2009-528357 [專利文獻3]美國專利第4832953號 [專利文獻4]日本專利第4466977號 [專利文獻5]日本專利第5695562號

[發明所欲解決之課題]

本發明係有鑑於上述課題而完成者，茲以提供一種具有莨菪鹼對生物體的高吸收性且亦具有莨菪鹼之優異化學安定性之含有莨菪鹼的鹽及/或其水合物的醫藥組成物為課題。 [解決課題之手段]

本案發明人等為解決上述課題而累積多次研究的結果闡明，藉由使在製造中或者醫藥組成物中以莨菪鹼的鹽及/或其水合物作為游離鹼的醫藥組成物中含有聚乙烯吡咯啶酮，可維持莨菪鹼對生物體的高吸收性且可提升化學安定性。如前述專利文獻5所記載，聚乙烯吡咯啶酮可提升莨菪鹼的物理安定性。一般而言，溶解狀態及非晶狀態與結晶狀態相比為化學不安定之狀態。因此，使醫藥組成物中含有聚乙烯吡咯啶酮，由莨菪鹼的化學安定性方面而言研判較為不利。實際上，就前述專利文獻5所記載之已知與聚乙烯吡咯啶酮同樣地可提升莨菪鹼的物理安定性之羥丙基纖維素，卻無使醫藥組成物中含有而產生之莨菪鹼的化學安定性的提升效果，反而會使莨菪鹼的化學安定性降低。然而，意外的是，使醫藥組成物中含有聚乙烯吡咯啶酮時可提升莨菪鹼的化學安定性，可抑制主要分解物之莨菪鹼的光學異構物及阿朴莨菪鹼此兩者的生成。再者，本案發明人等闡明，透過使用胺化合物作為在製造中或者醫藥組成物中用於以莨菪鹼的鹽及/或其水合物作為游離鹼的鹼，可進一步提升莨菪鹼的化學安定性。亦即，吾人發現藉由使含有莨菪鹼的鹽及/或其水合物的組成物中含有聚乙烯吡咯啶酮，及使用胺化合物作為用於以莨菪鹼的鹽及/或其水合物作為游離鹼的鹼，可獲得具有莨菪鹼對生物體的高吸收性，且可提升莨菪鹼的化學安定性之醫藥組成物，遂完成本發明。 [發明之效果]

本發明之醫藥組成物(下稱「本發明組成物」)由於具有莨菪鹼對生物體的高吸收性，且可有效抑制莨菪鹼的分解，而能夠有效且持續地利用莨菪鹼的藥理效果。

[實施發明之形態]

本發明組成物係含有作為有效成分之莨菪鹼((-)-(S)-3-羥基-2-苯基丙酸(1R,2R,4S,7S,9S)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環[3.3.1.0^2,4 ]壬-7-基酯)的鹽及/或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼的醫藥組成物。

本發明組成物所使用之莨菪鹼的鹽可舉出例如與無機酸或有機酸之酸加成鹽，具體而言可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、月桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、麩胺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、雙羥萘酸鹽、對甲苯磺酸鹽(tosylate)等，但不限定於此等。於本發明組成物中，較佳使用莨菪鹼氫溴酸鹽及/或莨菪鹼氫溴酸鹽水合物。

本發明組成物只要含有治療有效量的莨菪鹼的鹽及/或其水合物即可，其狀態不特別限定，而基於對生物體的吸收性之觀點較佳為溶解狀態、非晶狀態。為了對患者投予治療有效量的有效成分，重要的是使組成物中含有某一定量的有效成分。本發明組成物中之莨菪鹼的鹽及/或其水合物的含量，相對於組成物全體為0.5~10質量%，較佳為1~8質量%，更佳為3~6質量%。未達0.5質量%時，有治療效果不充分之虞；另一方面，若為超過10質量%的量則經濟上較為不利。

本發明組成物，為提升莨菪鹼的化學安定性而含有聚乙烯吡咯啶酮。一般所使用之聚乙烯吡咯啶酮存在重量平均分子量為數千至數百萬者，而本發明組成物中所使用之聚乙烯吡咯啶酮的重量平均分子量不特別限定。此等聚乙烯吡咯啶酮可使用1種以上。

本發明組成物中之聚乙烯吡咯啶酮的含量，相對於組成物全體為0.3~12質量%，較佳為0.5~10質量%，更佳為1~8質量%的範圍。未達0.3質量%時，可能無法獲得充分的化學安定性提升效果；另一方面，若為超過12質量%的量則有可能對組成物的物性造成不良影響而不佳。又，聚乙烯吡咯啶酮相對於莨菪鹼的鹽及/或其水合物的質量比若為2以上則有可能對組成物的均勻性造成不良影響，因此聚乙烯吡咯啶酮相對於莨菪鹼的鹽及/或其水合物的質量比較佳為未達2。

本發明組成物，為了以莨菪鹼的鹽及/或其水合物作為游離鹼而含有鹼。鹼的種類不特別限定，可舉出例如胺化合物、氨、鹼金屬之氫氧化物等。此等鹼當中，由化學安定性方面而言較佳為胺化合物。

胺化合物可為一級胺、二級胺、三級胺任一種，一級胺可舉出甲胺、乙胺、十二胺等；二級胺可舉出二甲胺、二乙胺、N-甲基乙胺等；三級胺可舉出N,N-二乙基甲胺、三丁胺、N,N-二甲基-p-甲苯胺、N,N-二乙基-p-甲苯胺、甲基丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸丁酯・甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物等，但不限定於此等。此等胺化合物可使用至少1種。又，此等胺化合物當中較佳為甲基丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸丁酯・甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物。又，鹼金屬之氫氧化物可舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀等，但不限定於此等。

本發明組成物中之鹼的含量，相對於組成物全體為0.3~10質量%，較佳為0.5~8.5質量%，更佳為0.9~7.5質量%的範圍。未達0.3質量%時，可能無法獲得對生物體之充分的吸收性；另一方面，若為超過10質量%的量則有可能對化學安定性造成不良影響。

本發明組成物之製造方法不特別限定，例如只要將上述必需成分攪拌而加以混合即可。又，亦可視需求添加乙酸乙酯、甲醇等溶媒。

以上所說明之本發明組成物可替代習知醫藥組成物之有效成分等而摻混。本發明組成物之劑形可舉出經口劑、注射劑、外用劑等，但不限定於此等。此等劑形當中，較佳為投予簡便的外用劑。

外用劑可舉出撒布粉劑、洗劑、軟膏劑、乳膏劑、噴劑、液劑、貼附劑、氣霧劑、肛門栓劑、耳滴劑、眼藥水、鼻噴劑、吸入劑等，但不限定於此等。此等當中，由無需進行擦拭或調節投予量等繁雜的操作，由於可穩定保持有效成分的血中濃度而效果時間長，且發現有害跡象時可藉由剝離而簡便地中止投予而言，較佳為貼附劑。

貼附劑可舉出基質型、儲存型。本發明組成物可為基質型或儲存型任一種，惟由於製劑容易設計且可降低製造時的成本，較佳為基質型。

基質型貼附劑係由支持體、含藥物黏著劑層、剝離襯墊所構成(以下將其稱為「本發明貼附劑」)。

含藥物黏著劑層只要含有本發明組成物即可，較佳為進一步含有基劑成分。此含藥物黏著劑層所使用之基劑成分不特別限定，較佳為橡膠系黏著成分、丙烯酸系黏著成分、聚矽氧系黏著成分等一般使用於貼附劑的黏著成分，尤以丙烯酸系黏著成分為佳，更佳為無極性型丙烯酸系黏著成分及含羥基型丙烯酸系黏著成分。此等基劑成分可使用至少一種。

丙烯酸系黏著成分係指含有至少一種(甲基)丙烯酸酯的聚合物或共聚物。

無極性型丙烯酸系黏著成分係單體構成單元中的側鏈不具有官能基者，可舉出例如(甲基)丙烯酸烷基酯聚合物或共聚物、(甲基)丙烯酸烷基酯・乙酸乙烯酯共聚物等，具體而言可舉出丙烯酸-2-乙基己酯・甲基丙烯酸-2-乙基己酯・甲基丙烯酸十二酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸丁酯・甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物等，但不限定於此等。

含羥基型丙烯酸系黏著成分係以單體構成單元中的側鏈含有游離羥基之(甲基)丙烯酸酯的至少一種作為構成單體的聚合物或共聚物，可舉出例如包含(甲基)丙烯酸羥基烷基酯的共聚物等，具體而言可舉出丙烯酸-2-乙基己酯・丙烯酸羥基乙酯・乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・乙烯吡咯啶酮・丙烯酸羥基乙酯・乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・丙烯酸羥基乙酯・乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・丙烯酸羥基乙酯・丙烯酸環氧丙酯・乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・乙酸乙烯酯・丙烯酸-2-羥基乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯・乙酸乙烯酯・丙烯酸-2-羥基乙酯・甲基丙烯酸環氧丙酯共聚物等，但不限定於此等。

含藥物黏著劑層中之基劑成分的含量，如考量含藥物黏著劑層的形成及充分的藥物釋出性，相對於含藥物黏著劑層全體為60~98.9質量%，較佳為63~98質量%，更佳為66~96質量%。未達60質量%時，錨定性質等作為貼附劑之物理特性會變差；又，若為超過98.9%的量，則可能會無法充分摻混有效成分及其他添加劑而不佳。

含藥物黏著劑層中亦可視需求含有吸收促進劑。作為吸收促進劑，可為向來在經皮投予中可看出吸收促進作用的化合物之任一種，可舉出例如月桂酸、油酸、異硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、甘油油酸單酯、異硬脂酸己基癸酯等脂肪酸及其酯類、油醇、丙二醇、單油酸聚乙二醇等醇及其酯類或者醚類、倍半油酸山梨醇酐、單油酸聚氧乙烯山梨醇酐、單月桂酸山梨醇酐、單油酸山梨醇酐等山梨醇酐酯類或醚類、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等酚醚類、蓖麻油或硬化蓖麻油、油醯基肌胺酸、月桂酸二甲胺基乙酸甜菜鹼、月桂基硫酸鈉等離子性界面活性劑、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯月桂基醚等非離子性界面活性劑、二甲基亞碸、癸基甲基亞碸等烷基甲基亞碸、1-十二基氮雜環庚-2-酮、1-香葉基氮雜環庚-2-酮等氮雜環烷類、聚乙烯吡咯啶酮除外之吡咯啶酮類等。

本發明貼附劑所使用之支持體不特別限定，可使用例如為藥物非穿透性且為伸縮性或非伸縮性的支持體。支持體可舉出例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯等)、尼龍、聚胺基甲酸酯等的合成樹脂薄膜或薄片或者此等之層合體、多孔質體、發泡體、紙、織布、不織布等。

本發明貼附劑所使用之剝離襯墊不特別限定，可使用例如藥物非穿透性的剝離襯墊。剝離襯墊可舉出例如由聚乙烯、聚丙烯、聚酯等高分子材料所製成之薄膜、於薄膜上蒸鍍鋁而成者、紙上塗有矽油等者等。其中，由有效成分不會穿透，且由加工性或低成本等方面而言較佳為聚酯薄膜，特佳為聚對苯二甲酸乙二酯(PET)薄膜。再者，剝離襯墊亦可使用多種材料貼合而成的層合薄膜等。

本發明貼附劑至使用前係保存於包裝材料中。本發明貼附劑所使用之包裝材料不特別限定，可舉出塑膠薄膜、金屬(鋁等)層合塑膠薄膜、金屬蒸鍍塑膠薄膜、陶瓷(氧化矽等)蒸鍍塑膠薄膜、鋁箔等金屬箔、不鏽鋼等金屬、玻璃等。其中，由製造成本等方面，較佳使用金屬層合塑膠薄膜、金屬蒸鍍塑膠薄膜等。

本發明貼附劑中，進一步視需求，為了控制有效成分的經皮吸收，且為了在含藥物黏著劑層的皮膚貼附側貼附釋出控制膜或貼附於皮膚，亦可追加黏著層。

以上所說明之本發明貼附劑係由支持體、含藥物黏著劑層及剝離襯墊所構成；支持體為1~1000μm，較佳為10~700μm，含藥物黏著劑層為10~200μm，較佳為30~150μm，剝離襯墊為1~500μm，較佳為10~200μm的厚度。

本發明貼附劑可依循週知之貼附劑之製造方法來製造。本發明貼附劑之較佳製造方法可舉出例如以下方法。 ＜方法1＞ 藉由將使有效成分之莨菪鹼的鹽及/或其水合物、鹼、聚乙烯吡咯啶酮、基劑成分、進一步視需求而定的吸收促進劑等溶解於例如乙酸乙酯、甲醇等有機溶媒或彼等之混合溶媒而成的溶解物展塗於剝離襯墊或支持體上，使溶解物中的有機溶媒蒸發而形成含藥物黏著劑層後，貼合支持體或剝離襯墊而得到貼附劑。 ＜方法2＞ 藉由使有效成分之莨菪鹼的鹽及/或其水合物、鹼、聚乙烯吡咯啶酮、基劑成分、進一步視需求而定的吸收促進劑等加熱熔解，並將此熔融物展塗於剝離襯墊或支持體上而形成含藥物黏著劑層後，貼合支持體或剝離襯墊而得到貼附劑。 [實施例]

以下示出製造例等更具體地說明本發明，惟本發明非限定於此等製造例等，在不悖離本發明技術思想的範圍內可進行種種變更。

製造例1 依循表1所記載之摻混比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、肉豆蔻酸異丙酯、十二胺溶解於乙酸乙酯/甲醇混合液，添加丙烯酸系黏著成分(商品名：DURO-TAK 87-4287，Henkel製)予以混合攪拌，而得到均勻的溶解物。其次，將此溶解物，使用刮刀塗佈機，以乾燥後的厚度成為100μm的方式展塗於剝離薄膜上並加以乾燥而形成含藥物黏著劑層後，貼合支持體。由其裁切成期望的大小而得到貼附劑。

製造例2 除依循表1所記載之摻混比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與製造例1等量的方式摻混二乙基胺來替代十二胺外，係以與製造例1同樣的方式得到貼附劑。

製造例3 除依循表1所記載之摻混比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與製造例1等量的方式摻混甲基丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸丁酯・甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物(商品名：EUDRAGIT EPO，Evonik製)來替代十二胺外，係以與製造例1同樣的方式得到貼附劑。

製造例4 除依循表1所記載之摻混比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與製造例1等量的方式摻混氫氧化鈉來替代十二胺，並進一步摻混聚乙烯吡咯啶酮(商品名：Kollidon30，BASF SE製)外，係以與製造例1同樣的方式得到貼附劑。

製造例5 除依循表1所記載之摻混比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與製造例1等量的方式摻混EUDRAGIT EPO來替代十二胺，並進一步摻混聚乙烯吡咯啶酮外，係以與製造例1同樣的方式得到貼附劑。

製造例6 依循表1所記載之摻混比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、EUDRAGIT EPO、聚乙烯吡咯啶酮溶解於乙酸乙酯/甲醇混合液，添加DURO-TAK 87-4287予以混合攪拌，而得到均勻的溶解物。其次，將此溶解物，使用刮刀塗佈機，以乾燥後的厚度成為100μm的方式展塗於剝離薄膜上並加以乾燥而形成含藥物黏著劑層後，貼合支持體。由其裁切成期望的大小而得到貼附劑。

製造例7 除依循表1所記載之摻混比，增加聚乙烯吡咯啶酮的摻混量外，係以與製造例6同樣的方式得到貼附劑。

製造例8 依循表1所記載之摻混比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、肉豆蔻酸異丙酯、EUDRAGIT EPO、聚乙烯吡咯啶酮溶解於乙酸乙酯/甲醇混合液，添加DURO-TAK 87-4287予以混合攪拌，而得到均勻的溶解物。其次，將此溶解物，使用刮刀塗佈機，以乾燥後的厚度成為100μm的方式展塗於剝離薄膜上並加以乾燥而形成含藥物黏著劑層後，貼合支持體。由其裁切成期望的大小而得到貼附劑。

製造例9 依循表1所記載之摻混比，使莨菪鹼氫溴酸鹽水合物、肉豆蔻酸異丙酯、EUDRAGIT EPO、聚乙烯吡咯啶酮溶解於乙酸乙酯/甲醇混合液，添加DURO-TAK 87-4287予以混合攪拌，而得到均勻的溶解物。其次，將此溶解物，使用刮刀塗佈機，以乾燥後的厚度成為50μm的方式展塗於剝離薄膜上並加以乾燥而形成含藥物黏著劑層後，貼合支持體。由其裁切成期望的大小而得到貼附劑。

製造例10 除依循表1所記載之摻混比，增加肉豆蔻酸異丙酯的摻混量外，係以與製造例9同樣的方式得到貼附劑。

製造例11 除依循表1所記載之摻混比，以莨菪鹼游離鹼的量成為與製造例1等量的方式摻混氫氧化鈉來替代十二胺外，係以與製造例1同樣的方式得到貼附劑。

製造例12 除依循表1所記載之摻混比，未摻混聚乙烯吡咯啶酮外，係以與製造例6同樣的方式得到貼附劑。

製造例13 除依循表1所記載之摻混比，未摻混十二胺外，係以與製造例1同樣的方式得到貼附劑。

試驗例1(化學安定性試驗1) 將製造例1~13中所得之各貼附劑填充於複合薄膜(最內層熱封PET之鋁層合薄膜，Meiwa Pax製)袋中，於恆溫恆濕器(溫度：60℃，CSH-110，TABAI ESPEC製)中保存3日或28日，測定主要分解物之光學異構物的量。針對各貼附劑3片，剝除襯墊，取至10mL離心沉澱管中，添加四氫呋喃1mL及甲醇0.5mL並搖晃10分鐘，使膏體完全溶解。對此液添加水1mL並搖晃10分鐘，使黏著基劑成分完全凝聚、沉澱。將此上澄液作為試料溶液，以高效液相層析儀(測定波長：210nm)進行定量。將藉由該方法所測得之保存後之光學異構物的量示於表2及表3。

試驗例2(化學安定性試驗2) 將製造例1~13中所得之各貼附劑填充於複合薄膜(最內層熱封PET之鋁層合薄膜，Meiwa Pax製)袋中，於恆溫恆濕器(溫度：60℃，CSH-110，TABAI ESPEC製)中保存3日或28日，測定主要分解物之阿朴莨菪鹼的量。針對各貼附劑3片，剝除襯墊，取至10mL離心沉澱管中，添加四氫呋喃1mL及甲醇0.5mL並搖晃10分鐘，使膏體完全溶解。對此液添加水1mL並搖晃10分鐘，使黏著基劑成分完全凝聚、沉澱。將此上澄液作為試料溶液，以高效液相層析儀(測定波長：220nm)進行定量。將藉由該方法所測得之保存後之阿朴莨菪鹼的量示於表2及表3。

試驗例3(釋出試驗) 針對製造例5、製造例8、製造例9、製造例10及製造例13中所得之各貼附劑，測定莨菪鹼從貼附劑的釋出率。將各貼附劑以直徑15mm的皮穿孔機裁切，黏貼於濾紙上，且於其上黏貼蓋件用膠帶，以試片為中心使用直徑23mm的皮穿孔機予以裁切，並使用經皮吸收試驗裝置(TRANS VIEW C₁₂ ，CosMED Pharmaceutical製)實施釋出試驗。經皮吸收試驗裝置的操作係將攪拌子置入擴散池內，併設試片與擴散池孔，自其上方裝接軸環及蓋件，並在擴散池的受池中注入保溫於32℃的試驗液(磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水1000mL中者)，將擴散池置入加熱塊恆溫槽(溫度：32±2℃)中，對24小時後的試料溶液進行採樣，並以高效液相層析儀(測定波長：210nm)進行定量。將藉由該方法所測得之各貼附劑中之莨菪鹼的24小時後的釋出率示於表4。

試驗例4(摻混試驗) 調製以莨菪鹼游離鹼與聚乙烯吡咯啶酮的摻混比為1：0、2：1、1：1、1：2而摻混的藥物溶液(製造例14~17)。將所得各藥物溶液取至10mL離心沉澱管中，於熱風乾燥器(溫度：70℃，LC-110，TABAI ESPEC製)中保存1日，保存後之光學異構物及阿朴莨菪鹼的量係以高效液相層析儀(測定波長：210nm及220nm)定量。將藉由該方法所測得之保存後之光學異構物及阿朴莨菪鹼的量示於表5。

與製造例11(使用氫氧化鈉游離鹼化)相比，使用胺化合物作為用於以莨菪鹼作為游離鹼的鹼之製造例1(使用十二胺游離鹼化)、製造例2(使用二乙胺游離鹼化)、製造例3(使用EUDRAGIT EPO游離鹼化)其光學異構物及阿朴莨菪鹼的量較少。由以上結果可知，使用胺化合物作為用於以莨菪鹼的鹽及/或其水合物作為游離鹼的鹼，對提升莨菪鹼的化學安定性係屬有效。

於摻混試驗中，藉由摻混聚乙烯吡咯啶酮(製造例15~17)，與未摻混聚乙烯吡咯啶酮時(製造例14)相比，光學異構物及阿朴莨菪鹼的量減少。又，隨著聚乙烯吡咯啶酮相對於莨菪鹼游離鹼的摻混比增加，光學異構物及阿朴莨菪鹼的量減少。由以上結果可知，摻混聚乙烯吡咯啶酮，對提升莨菪鹼的化學安定性係屬有效。

與製造例11相比，摻有聚乙烯吡咯啶酮之製造例4其光學異構物及阿朴莨菪鹼的量較少。又，與製造例3相比較，摻有聚乙烯吡咯啶酮之製造例5其光學異構物及阿朴莨菪鹼的量較少。再者，與製造例12相比，摻有聚乙烯吡咯啶酮之製造例6及製造例7其光學異構物及阿朴莨菪鹼的量較少。由以上結果可知，在劑形採用貼附劑時，摻混聚乙烯吡咯啶酮，對提升莨菪鹼的化學安定性亦屬有效。

製造例8係以莨菪鹼游離鹼的量成為製造例12的2倍的方式增加EUDRAGIT EPO，且對於化學安定性係比製造例12更嚴峻的條件之配方。此外，製造例9及製造例10係以莨菪鹼游離鹼的量成為製造例12的4.7倍的方式增加莨菪鹼氫溴酸鹽水合物及EUDRAGIT EPO，且對於化學安定性係比製造例12更嚴峻的條件之配方。於此條件下，與製造例12相比，摻混聚乙烯吡咯啶酮雖無法抑制光學異構物的量的增加，但阿朴莨菪鹼的量減少，分解物的量總計仍減少。由以上結果可知，摻混聚乙烯吡咯啶酮，對於化學安定性，縱為嚴峻的條件，對提升莨菪鹼的化學安定性亦屬有效。

與製造例13相比，製造例5、製造例6、製造例7、製造例8、製造例9及製造例10其24小時後的釋出率較高。由以上結果可知，鹼使用胺化合物而以莨菪鹼氫溴酸鹽作為游離鹼，對於提升對生物體的吸收性係屬有效。 [產業上可利用性]

諸如上述，本發明組成物係藉由使含有莨菪鹼的鹽及/或其水合物的組成物中含有聚乙烯吡咯啶酮及鹼所製成的醫藥組成物，乃具有對生物體的高吸收性且莨菪鹼的化學安定性亦優異的新穎醫藥組成物。本發明組成物可有效且持續地利用莨菪鹼的藥理效果。

Claims (11)

1. 一種醫藥組成物，其含有莨菪鹼(scopolamine)的鹽及/或其水合物、聚乙烯吡咯啶酮及鹼。
2. 如請求項1之醫藥組成物，其中前述莨菪鹼的鹽及/或其水合物為莨菪鹼氫溴酸鹽及/或莨菪鹼氫溴酸鹽水合物。
3. 如請求項1~2中任一項之醫藥組成物，其中前述莨菪鹼的鹽及/或其水合物的含量，相對於前述醫藥組成物全體的質量為0.5~10質量%。
4. 如請求項1~3中任一項之醫藥組成物，其中前述聚乙烯吡咯啶酮的含量，相對於前述醫藥組成物全體的質量為0.3~12質量%。
5. 如請求項1~4中任一項之醫藥組成物，其中前述鹼為選自胺化合物的至少1種。
6. 如請求項1~5中任一項之醫藥組成物，其中前述鹼的含量，相對於前述醫藥組成物全體的質量為0.3~10質量%。
7. 如請求項1~6中任一項之醫藥組成物，其中前述胺化合物為甲基丙烯酸甲酯・甲基丙烯酸丁酯・甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚物。
8. 一種貼附劑，其係由支持體、含藥物黏著劑層及剝離襯墊所構成的基質型貼附劑，其中前述含藥物黏著劑層係含有如請求項1~7中任一項之醫藥組成物。
9. 如請求項8之貼附劑，其中前述含藥物黏著劑層的基劑成分為選自丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑及聚矽氧系黏著劑的至少1種。
10. 如請求項8~9中任一項之貼附劑，其中前述含藥物黏著劑層的基劑成分為丙烯酸系黏著劑。
11. 如請求項8~10中任一項之貼附劑，其中前述丙烯酸系黏著劑為選自含羥基型及無極性型的至少1種。