JPH07133230A - 新規な単一層形態の経皮薬物投与系 - Google Patents
新規な単一層形態の経皮薬物投与系Info
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- JPH07133230A JPH07133230A JP2419319A JP41931990A JPH07133230A JP H07133230 A JPH07133230 A JP H07133230A JP 2419319 A JP2419319 A JP 2419319A JP 41931990 A JP41931990 A JP 41931990A JP H07133230 A JPH07133230 A JP H07133230A
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Abstract
(57)【要約】
〔目的〕 医薬薬剤を経皮放出させるための単一層パツ
チ。 〔構成〕 このパツチは、活性薬剤および経皮吸収増強
剤が全体に均一に分散されているエラストマーの単一物
質を有する。このパツチは、ベーター２アドレナリン様
作用薬、アルブテロールの放出に、特に良好に適してい
る。
チ。 〔構成〕 このパツチは、活性薬剤および経皮吸収増強
剤が全体に均一に分散されているエラストマーの単一物
質を有する。このパツチは、ベーター２アドレナリン様
作用薬、アルブテロールの放出に、特に良好に適してい
る。
Description
〔０００１〕 〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物を経皮投与するた
めの、経皮パツチ（ｐａｔｃｈ）に関するものである。
特に、本発明は、中でも、その気管支拡張誘発作用によ
って、喘息の処置に有用である。薬物アルブテロール、
β２アドレナリン様作用薬の投与に有用である。 〔０００２〕 〔従来の技術〕与えられた薬物を、連続様相で経皮投与
するための実施方法は、所望の薬理学的効果を得るため
に必要な薬物の血中濃度、薬物の皮膚透過の程度および
投与に利用できる皮膚表面積の大きさに依存する。利用
できる皮膚表面積は、理論的には無制限であるが、代表
的には、約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲に限られ
る。利用できる面積をこの範囲内に定めても、所望の治
療をうるために充分の薬物がこのような大きい領域を通
過するか否かに関して、制限がある。通過する場合に
は、薬物を効果的に経皮投与することは簡単なことであ
る。しかしながら、薬物に対する皮膚の固有の透過性が
高いか、または低く、多すぎる量または少なすぎる量の
薬物が、この皮膚領域を通過する場合には、場合に応じ
て、経皮投与を実用できるものにするために、皮膚に対
する薬物の投与速度を制御しなければならず、あるいは
薬物に対する皮膚の透過性を増加させなければならな
い。本発明は、活性薬物成分の経皮投与を、皮膚吸収増
強剤（これはまた、拡散増強剤としても知られている）
の存在によって増加させる手段を包含する。 〔０００３〕全身的活性の薬物は、通常、経口により、
あるいは注射により投与され、どちらの投与形式でも、
その主目的は、循環系内に薬物の一定の望ましい血中レ
ベルを、経過時間にわたって得ることにある。しかしな
がら、これらの従来慣用の方法は、これらの目的の達成
を失敗に終らせる或る欠点を有する。たとえば、経口経
路は、薬物を充分に定められた計画に従って、定期的間
隔で投与しても、数種の理由で不適当である。 〔０００４〕胃腸器管を通る薬物の吸収速度は、胃腸器
管の内容物および薬物が小腸を通過する、経過時間の両
方によって、影響を受ける。従って、薬物が食前に投与
されるか、または食後に投与されるか、および摂食され
た食事の種類および量（たとえば脂肪成分が多いかまた
は少ないか）、あるいは腸が運動する前に投与するか、
または後に投与するかなどの変化が、小腸で生じる薬物
の吸収速度に影響する。従って、薬物が小腸を通過する
時間は、蠕動収縮の速度によって左右され、さらに不確
定要素が加わる。 〔０００５〕 小腸への血液 の循環速度はまた重要であり、およびまた、この経路に
よって投与される多くの薬物が、胃酸および胃腸器管の
消化酵素によって、あるいは薬物を、不活性生成物に代
謝することができる肝臓によって、不活性化されるとい
う事実はまた重要である。これらの因子は、所望の時間
にわたって、薬物の血中濃度を得ることを困難にする。
胃腸器管を通る薬物の経口投与における最も不可避の結
果は、循環系中の薬物のレベルが、薬物の投与時点で最
高レベルに突出し、引続いて血液および身体区分内のレ
ベルが減少していくことにある。すなわち、１日数錠の
投与の後の循環系内の薬物をグラフにすると、その薬物
の毒性閾値を越えることもある一連のピークおよび所望
の薬理学的または治療上の効果の達成に必要な臨界点以
下に落ち入ることがある各間に現われる。 〔０００６〕注射による薬物の投与はまた、同様に或る
種の欠点を有する。たとえば、血液、血管系または心臓
に対する感染を回避するために、非常に厳格な無菌状態
を維持しなければならない。下手な静脈注射技術による
薬物投与は、意図しなくても、血管周囲への注射をもた
らす；このような血液中への注射の典型的結果として、
薬物の血中濃度の突然の上昇および引続く制御不能の減
少が生じる。さらにまた、注射による薬物の投与は、不
便である。また痛みをともなう。直腸坐薬および舌下ト
ローチのような、その他の全身的投与のための投与形態
はまた、循環系内における治療剤の不均一なレベルを生
じさせる。これらの投与形態は、患者の多大の協力を必
要とし、また患者の応諾が受け難く、その結果として、
指定の薬物投与計画に従う患者を減らしてしまう。これ
は薬物治療の失敗に、最も一般的に生じることである。 〔０００７〕前記の諸問題を解消するために、新しい薬
物投与方法が開発されており、この方法では、全身的活
性の薬物を完全皮膚を経て投与する。胃腸器管を通る投
与の不確実性および注射による投与の不便さが、排除さ
れる。高濃度の薬物が身体内に入らないことから、波状
導入の問題が克服される。皮膚を通して全身的活性の薬
物を投与することによる、これらの利点にもかかわら
ず、この目的に設計された、従来技術のデバイスには、
かなりの問題が存在する。多くのこのようなデバイスは
連続投与性または連続放出速度を備えていない。また、
かなりのこのようなデバイスは、比較的狭い群の治療薬
にその適用が制限されている。従来技術の施用系とは簡
単に適合しない薬物のために、新しい施用系をデザイン
しなければならないことが、しばしば生じる。 〔０００８〕 〔課題を解決するための手段〕本発明は、一般に連続投
与および連続放出速度に関する従来の問題を解消しよう
とするものであり、本発明は、アドレナリン様作用薬、
特にアルブテロール、選択的β２アドレナリン様作用薬
に特に良好に適することが見い出された。本発明のもう
一つの目的は、アルブテロールを、完全皮膚または粘膜
を通して制御された量で連続的に投与するために、信頼
して、容易に適用できるデバイスから、アルブテロール
を投与するためのデバイスを提供することにある。本発
明のもう一つの目的は、皮膚に対する刺激が、あったと
しても僅かである、デバイスを提供することにある。本
発明のもう一つの目的は、小児科の患者および老人の患
者に特に有用であり、受容されるデバイスを提供するこ
とにある。本発明のさらにもう一つの目的は、接着剤の
使用に頼らないデバイスを提供することにある。本発明
のさらにもう一つの目的は、単一の非積層状の単一層デ
バイスを提供することにある。本発明のさらにもう一つ
の目的は、２４時間にわたり、患者に連続投与するため
のデバイスを提供することにある。
めの、経皮パツチ（ｐａｔｃｈ）に関するものである。
特に、本発明は、中でも、その気管支拡張誘発作用によ
って、喘息の処置に有用である。薬物アルブテロール、
β２アドレナリン様作用薬の投与に有用である。 〔０００２〕 〔従来の技術〕与えられた薬物を、連続様相で経皮投与
するための実施方法は、所望の薬理学的効果を得るため
に必要な薬物の血中濃度、薬物の皮膚透過の程度および
投与に利用できる皮膚表面積の大きさに依存する。利用
できる皮膚表面積は、理論的には無制限であるが、代表
的には、約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲に限られ
る。利用できる面積をこの範囲内に定めても、所望の治
療をうるために充分の薬物がこのような大きい領域を通
過するか否かに関して、制限がある。通過する場合に
は、薬物を効果的に経皮投与することは簡単なことであ
る。しかしながら、薬物に対する皮膚の固有の透過性が
高いか、または低く、多すぎる量または少なすぎる量の
薬物が、この皮膚領域を通過する場合には、場合に応じ
て、経皮投与を実用できるものにするために、皮膚に対
する薬物の投与速度を制御しなければならず、あるいは
薬物に対する皮膚の透過性を増加させなければならな
い。本発明は、活性薬物成分の経皮投与を、皮膚吸収増
強剤（これはまた、拡散増強剤としても知られている）
の存在によって増加させる手段を包含する。 〔０００３〕全身的活性の薬物は、通常、経口により、
あるいは注射により投与され、どちらの投与形式でも、
その主目的は、循環系内に薬物の一定の望ましい血中レ
ベルを、経過時間にわたって得ることにある。しかしな
がら、これらの従来慣用の方法は、これらの目的の達成
を失敗に終らせる或る欠点を有する。たとえば、経口経
路は、薬物を充分に定められた計画に従って、定期的間
隔で投与しても、数種の理由で不適当である。 〔０００４〕胃腸器管を通る薬物の吸収速度は、胃腸器
管の内容物および薬物が小腸を通過する、経過時間の両
方によって、影響を受ける。従って、薬物が食前に投与
されるか、または食後に投与されるか、および摂食され
た食事の種類および量（たとえば脂肪成分が多いかまた
は少ないか）、あるいは腸が運動する前に投与するか、
または後に投与するかなどの変化が、小腸で生じる薬物
の吸収速度に影響する。従って、薬物が小腸を通過する
時間は、蠕動収縮の速度によって左右され、さらに不確
定要素が加わる。 〔０００５〕 小腸への血液 の循環速度はまた重要であり、およびまた、この経路に
よって投与される多くの薬物が、胃酸および胃腸器管の
消化酵素によって、あるいは薬物を、不活性生成物に代
謝することができる肝臓によって、不活性化されるとい
う事実はまた重要である。これらの因子は、所望の時間
にわたって、薬物の血中濃度を得ることを困難にする。
胃腸器管を通る薬物の経口投与における最も不可避の結
果は、循環系中の薬物のレベルが、薬物の投与時点で最
高レベルに突出し、引続いて血液および身体区分内のレ
ベルが減少していくことにある。すなわち、１日数錠の
投与の後の循環系内の薬物をグラフにすると、その薬物
の毒性閾値を越えることもある一連のピークおよび所望
の薬理学的または治療上の効果の達成に必要な臨界点以
下に落ち入ることがある各間に現われる。 〔０００６〕注射による薬物の投与はまた、同様に或る
種の欠点を有する。たとえば、血液、血管系または心臓
に対する感染を回避するために、非常に厳格な無菌状態
を維持しなければならない。下手な静脈注射技術による
薬物投与は、意図しなくても、血管周囲への注射をもた
らす；このような血液中への注射の典型的結果として、
薬物の血中濃度の突然の上昇および引続く制御不能の減
少が生じる。さらにまた、注射による薬物の投与は、不
便である。また痛みをともなう。直腸坐薬および舌下ト
ローチのような、その他の全身的投与のための投与形態
はまた、循環系内における治療剤の不均一なレベルを生
じさせる。これらの投与形態は、患者の多大の協力を必
要とし、また患者の応諾が受け難く、その結果として、
指定の薬物投与計画に従う患者を減らしてしまう。これ
は薬物治療の失敗に、最も一般的に生じることである。 〔０００７〕前記の諸問題を解消するために、新しい薬
物投与方法が開発されており、この方法では、全身的活
性の薬物を完全皮膚を経て投与する。胃腸器管を通る投
与の不確実性および注射による投与の不便さが、排除さ
れる。高濃度の薬物が身体内に入らないことから、波状
導入の問題が克服される。皮膚を通して全身的活性の薬
物を投与することによる、これらの利点にもかかわら
ず、この目的に設計された、従来技術のデバイスには、
かなりの問題が存在する。多くのこのようなデバイスは
連続投与性または連続放出速度を備えていない。また、
かなりのこのようなデバイスは、比較的狭い群の治療薬
にその適用が制限されている。従来技術の施用系とは簡
単に適合しない薬物のために、新しい施用系をデザイン
しなければならないことが、しばしば生じる。 〔０００８〕 〔課題を解決するための手段〕本発明は、一般に連続投
与および連続放出速度に関する従来の問題を解消しよう
とするものであり、本発明は、アドレナリン様作用薬、
特にアルブテロール、選択的β２アドレナリン様作用薬
に特に良好に適することが見い出された。本発明のもう
一つの目的は、アルブテロールを、完全皮膚または粘膜
を通して制御された量で連続的に投与するために、信頼
して、容易に適用できるデバイスから、アルブテロール
を投与するためのデバイスを提供することにある。本発
明のもう一つの目的は、皮膚に対する刺激が、あったと
しても僅かである、デバイスを提供することにある。本
発明のもう一つの目的は、小児科の患者および老人の患
者に特に有用であり、受容されるデバイスを提供するこ
とにある。本発明のさらにもう一つの目的は、接着剤の
使用に頼らないデバイスを提供することにある。本発明
のさらにもう一つの目的は、単一の非積層状の単一層デ
バイスを提供することにある。本発明のさらにもう一つ
の目的は、２４時間にわたり、患者に連続投与するため
のデバイスを提供することにある。
〔０００９〕本発明のパツチの特徴は、１００％の生体
利用性、小児または老人の患者における良好な安全の余
裕、投与の容易性、および皮膚または粘膜刺激がほとん
どないか、あるいはないことにある。 〔００１０〕経皮投与アルブテロールは、単なる予防よ
りもむしろ実際的喘息の治療に有用である。慣用の錠剤
またはカプセルもしばしば必要としない毎日２回、３回
または４回の投与を守るために、患者の責任または記憶
に頼れない、小児年令群および老人達において、有用で
ある。 〔００１１〕経皮投与アルブテロール治療は、発作など
の再発を防止するために、急性喘息発作の後に有用であ
る。臨床的にはまた、Ｉ．Ｖ．治療に代るものとして、
あるいは経口治療の改善に、有用である。 〔００１２〕使い易いことに加えて、経皮アルブテロー
ル治療は、安全の点でも重要なゆとりを有する。継続治
療、すなわち持続放出経口製剤を用いる治療は、平均血
漿レベルが高すぎた場合には、中断することができるこ
とに意味がある。患者が低い血漿レベルで安定化された
ならば、血漿レベルをさらに望ましい低レベルに、一定
に維持するために、経皮アルブテロール パツチを使用
することができる。 〔００１３〕さらに、アルブテロールは、産科（出産）
薬剤として使用することができる。妊婦の約１０％に、
早期分娩が生じている。通常、ベーター擬装剤が早期分
娩に対して指示される。アルブテロールは、現在、早期
分娩に使用されており、子宮弛緩に要する血漿レベル
は、８〜３３ナノグラム／ｍｌである。このようなレベ
ルは、本発明によって放出される範囲内にある。本発明
のアルブテロール パツチは、Ｉ．Ｖ．経路に比較して
安全であるという強力な利点を有し、さらにまた、分娩
が生起する、敏感で、臨界的な期間にわたり、経口経路
に比較して均一に投与できるという利点を有する。本発
明のパツチは、安静、Ｉ．Ｖ．剤および経口剤とともに
使用することができる、あるいは静脈投与用ベーター擬
装剤の代替剤として、主要治療処置剤として使用するこ
ともできる。 〔００１４〕さらにまた、経皮アルブテロール パツチ
は、じんま疹（ｈｉｖｅｃ）の処置に；緊急治療手段と
しても用途を見い出すことができる。 〔００１５〕気管支拡張剤としてのアルブテロールの有
用性は、喘息の処置に制限されるものではない。アルブ
テロールはまた、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいは
その他の閉塞性肺疾患の処置における気管支拡張剤とし
て使用することもできる。 〔００１６〕図面の説明 第１図はアルブテロール移動対時間のグラフであり、種
々の助剤がアルブテロールの流動率に如何なる影響を与
えるかを示している。エタノールは 従来技術の助剤に比較して最も有効であることが判る。 〔００１７〕第２図は、同一種のグラフであるが、被験
助剤はいずれも、正炭化水素アルコールである。アルコ
ール鍍長が長くなるほど、アルブテロール流動率に対す
る効果が増大することが判る。 〔００１８〕発明の要旨 本発明の最も好ましい態様は、予め定められた厚さおよ
び面積を有するエラストマー マトリツクス；このマト
リツクス全体に分散されている活性薬物成分；およびこ
のマトリツクス全体に分散されている拡散増強剤を含有
する、薬物経皮投与用の非積層状単一層パツチにある。
さらに、このパツチには、適当な可塑剤および（また
は）活性成分用の可溶化剤を、好ましく添加することが
できる。 〔００１９〕適当なマトリツクス材料としては、下記の
ポリマーが包含される：ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン テレクタレート、ポリビニリデン
フルオライド、ポリメチルメタアクリレート、ポリウレ
タン−ポリアミド共重合体、ポリ（２−ヒドロキシエチ
ル メタアクリレート）（ＨＥＭＡ−ヒドロゲル）、ポ
リアルキルアクリレート エステル類（生体接着性ポリ
マー）、ポリイソブチレン（生体接着性ポリマー）樹脂
とポリジメチルシリコーン（生体接着性ポリマー）、あ
るいはシリコーン エラストマー類。 〔００２０〕本発明のパツチには、好ましくは、マトリ
ックスとしてシリコーン エラストマーを使用する。シ
リコーン エラストマーは、幹鎖にケイ素原子と酸素原
子とを交互を有する。幹鎖には二重結合は存在していな
いので、不飽和炭化水素ゴム類に通常、見い出される、
多数の立体具性体形は、シリコーンゴム類では、対を有
していない。特に有用なシリコーン エラストマーは、
Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．から入手できる、シ
ラストマー（ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ（ＴＭ））Ｘ７−３
０５８である。 〔００２１〕本発明の最も好ましい態様では、活性薬物
は、アルブテロールであり、最も好ましくは遊離塩基の
形態のアルブテロールである。 〔００２２〕拡散増強剤は、下記の群から適当に選択す
る：デシルメチル スルホキシド類、ヘキシルメチル
スルホキシド類、トリメチル ホスフイン オキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、テトラヒドロフル
フリル アルコール、ジメチル アセトアミド、プロピ
レン グリコール、ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−
ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ラウリルリ
ン酸ナトリウム、トリエタノールアミンラウリルリン酸
エステル、ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）２３
１、ポリオキシエチレン ４ ラウリルエーテル、ポロ
キソマー １８２、尿素、イソプロピル ミリスチン酸
エステル、イソプロピル パルミチン酸エステル、ブチ
ロラクトン、バニリン、ステアリル アルコール、ある
いは正炭化水素アルコール類。 〔００２３〕好適な拡散増強剤は、正炭化水素アルコー
ル類であり、最も好ましい拡散増強剤はｎ−ドデカノー
ルであり、これらはエラストマー マトリックス全体に
分散させる。 〔００２４〕発明の詳細な説明 本発明に従い、そこに使用されている速度制御性物質に
よって、哺乳動物の皮膚または粘膜に、予め定められた
制御量の薬物を、経過時間にわたって投与するのに適す
るパツチが提供される。本発明のパツチを使用するため
には、パツチを患者の皮膚または粘膜に施用し、堅いシ
ールが生成されるように、そこに堅固に接触させなけれ
ばならない。パツチからの薬物の流出量は、以下で説明
するように、予め定められた速度における拡散の法則に
従って、パツチの材料を通して計量される。施用時に、
薬物分子はパツチから連続的に分離され、薬物が吸収さ
れる患者の皮膚または粘膜中に浸透し、次いで毛細血管
網によって循環系に入る。 〔００２５〕パツチの材料を通る薬物の通過または透過
の速度は、速度制御性物質が、そこに薬物分子を溶解さ
せることができ、次いで化学ポテンシヤルが低い方の方
向に流動させることができる固体物性を有する場合であ
ることから、薬物分子の拡散流動率（ｄｉｆｆｕｓｉｖ
ｅ ｆｌｕｘ）によって決定される。この薬物移動メカ
ニズムでは、放出速度は拡散性の媒体中の薬物の拡散度
および溶解度などの従属する変化因子を選択することに
よる、およびまた、パツチの材料の厚さによる、特定の
デザインによって、フィツクの第一の法則（Ｆｉｃｋ′
ｓ ＦｉｒｓｔＬａｗ）に従い、制御することができ
る。本発明のパツチにおける拡散増強剤の作用のメカニ
ズムは、マトリツクスを通る活性成分の拡散度を増大さ
せることができ、あるいは皮膚を通る経皮吸収を増加さ
せることができること、あるいはまた、その両方の作用
をすることができることにあり、本明細書で使用されて
いる「拡散増強剤」の用語は、これらの活性の両方にあ
てはまるものと理解する。 〔００２６〕パツチの製造に有用な、好適エラストマー
は、シリコーンゴムとして一般に知られている、有機ポ
リシロキサンゴム類である。適当なシリコーンゴムは、
慣用の熱硬化性（加硫性）シリコーンゴム類および室温
硬化性シリコーンゴム類である。室温硬化性、シリコー
ンゴム類は硬化剤または触媒の使用を要する。最も特に
好適なシリコーンゴムは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉ
ｎｃ．から入手できるシラストマー（ＴＭ）Ｘ７−３０
５８である。その他の室温硬化性シリコーンゴム類も市
販されており、当業者に知られている。シリコーンゴム
を室温で硬化させる、代表的な触媒は、２−エチルヘキ
サン酸第一スズであり、この触媒は０．０６２５〜０．
５％の範囲で存在させることができる。シリコーンゴム
類の製造を開示している特許の例には、米国特許第２，
５４１，１３７号；同第２，２７３，９６６号；同第
２，８６３，８４６号；同第２，８９０，１８８号；同
第２，９２７，９０７号；同第３，００２，９５１号お
よび同第３，０３５，０１６号がある。エラストマー
は、約２５〜９５％（重量／重量）の範囲の量で存在さ
せることができる。さらに好ましくは、エラストマー
は、約６５〜９０％（重量／重量）で存在させることが
できる。 〔００２７〕本発明のパツチには、拡散増強剤を使用す
る。最も好適な拡散増強剤は、炭素原子１〜２０個を有
する正炭化水素アルコールである。このアルコールの鎖
長が長くなるほど、拡散増強剤としての効率は或る点ま
で増加する。最も好適な拡散増強剤は、ｎ−ドデカノー
ルである。ｎ−ドデカノールは、約３〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、ｎ−ドデカノールは、約１０〜約１５％の
範囲の量で存在させることができる。 〔００２８〕ポリマーの可塑性を増大させるためには、
可塑剤が有用である。本発明の好適態様では、適当な可
塑剤の使用が望ましい。好適可塑剤には、ジオール類、
トリオール類およびその他のポリオール類が含まれる。
最も好適な可塑剤は、グリセロールである。本発明のパ
ツチに選ばれる活性薬物がアルブテロールである場合に
は、アルブテロールはそのアミン分子によって、自己可
塑剤として作用することができる。 〔００２９〕本発明の好適態様の一つにおいて、活性成
分用の可溶化剤を使用すると望ましい。好適可溶化剤に
はまた、正炭化水素アルコールが含まれ、ｎ−ヘキサノ
ールは最も好適な可溶化剤である（ｎ−ヘキサノールは
また、有用な可塑剤としても作用することができる）。
本発明の最も好ましいパツチは、Ｄｏｗ シラストマー
（ＴＭ）Ｘ７−３０５８ ７１．９０％（ｗ／ｗ）、ア
ルブテロール １６．００％（ｗ／ｗ）、ｎ−ドデカノ
ール １０．０％（ｗ／ｗ）、グリセロール １．７５
％（ｗ／ｗ）、およびヘキサノール ０．３５％（ｗ／
ｗ）よりなり、適当な有機スズ触媒 ０．１０％（ｗ／
ｗ）（一般に、２−エチルヘキサン酸第一スズ）を含有
する。 〔００３０〕本発明のパツチに使用される物質はいずれ
も、エラストマーの使用によって生成されるマトリツク
ス全体に均一に分散させる。所望の治療効果を得るため
に、このマトリツクス内に配合される活性薬剤の有効量
は、望まれる投与量、皮膚または身体粘膜上におけるパ
ツチの滞在時間の長さ、およびパツチの面積に依存して
変わる。 〔００３１〕パツチ中のアルブテロールの濃度を変える
ことによって、あるいはパツチの大きさを変えることに
よって、血清濃度を調整することができる。本発明のパ
ツチは、延長された期間、理想的には、２４時間または
それ以上の期間にわたり、薬物投与が制御されるように
デザインされているので、パツチ中に配合する活性薬物
の量に必須の上限はない。下限は、所望の投与量を維持
するのに充分な量の活性薬物を存在させねばならないと
いう事によって決定される。 〔００３２〕人間成人において、アルブテロールによる
治療効果をうるためには、アルブテロールの血清濃度は
約２〜約３３ナノグラム／ミリリツターの範囲にあるべ
きであり、最も好ましくは、約４〜約８ナノグラム／ミ
リリツターである。気管支収縮の処置には、４〜８ナノ
グラム／ミリリツターが望ましく、そして産科剤として
アルブテロールを使用する場合には、約８〜３３ナノグ
ラム／ミリリツターが望ましい。 〔００３３〕皮膚または粘膜への、活性薬物の有効放出
速度は、約０．２〜２．０ｍｇ／ｃｍ２／日の範囲であ
ることができる。さらに好ましい範囲は、約０．３〜約
０．８５ｍｇ／ｃｍ２／日の範囲である。正確な量は、
所望の投与量および処置する症状に依存する。材料また
は選ばれる材料の組合せを通る活性薬物成分の透過速度
は、当業者が容易に決定できることである。この標準的
技術は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ、５巻および９巻、６５〜８５頁および７９５〜８０
７頁（１９６８年）に記載されており、この刊行物をこ
こで引用して、その記載をここに組入れる。 〔００３４〕アルブテロールは、約２〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、アルブテロールは、約８〜約２４％の範囲
の量で、最も好ましくは約１２〜約２０％（いずれも、
重量／重量）の範囲の量で存在させることができる。 〔００３５〕所望により、本発明のパツチには、種々の
吸蔵性または非吸蔵性で、可撓性または非可撓性の裏打
ち材を使用することができる。適当な裏打ち材には、セ
ロフアン、セルロース アセテート、エチルセルロー
ス、可塑化ビニルアセテート、ビニルクロライド共重合
体、ポリエチレン テレフタレート、ナイロン、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリビニリデンクロライド、
紙、布地またはアルミニウム ホイルが含まれる。 〔００３６〕使用前に、パツチの露出面から薬物が漏出
するのを防ぐために、表面は一般に、ワックス付き紙な
どの保護性の剥離フイルムまたはホイルでおおうことが
できる。別様には、裏打ち材の露出背面を低接着性の裏
材でおおうこともできる。活性化合物の安定性を増大さ
せるために、パツチは、密封ポリエチレン テレフタレ
ート フイルムまたはアルミニウム ホイル内に、気体
状窒素などの不活性雰囲気の下に、包装する。 〔００３７〕本発明のパツチを使用するには、パツチを
患者の皮膚に施用する。パツチは、皮膚と堅固に接触さ
せて、好ましくはそこに堅固なシールを生成させるべき
である。パツチ内の薬物は、拡散によって、パツチを通
って皮膚に浸透する。薬物が患者の皮膚と接触すると、
パツチの外側表面から連続的に放出される薬物分子が皮
膚に浸透し、皮膚によって吸収され、次いで毛細血管網
を通して循環系に移動する。パツチは、たとえば口蓋ま
たは頬の粘膜に施用することによって、口腔粘膜を含
む、患者の皮膚の領域のいずれにも施用することができ
る。さらに、本発明のパツチは、身体のその他の粘膜に
薬物を投与するために使用することができ、たとえば膣
粘膜、直腸粘膜などに施用することができる。 〔００３８〕次例は、本発明を単に例示するものであ
り、本発明の範囲をいずれの様相でも、制限するものと
解釈されるべきではなく、これらの例およびその他の同
等の例は、本明細書の記載および特許請求の範囲の記載
から、当業者にもって明白であると考える。 〔００３９〕 〔実施例〕 例１フランツ（Ｆｒａｎｚ）セル実験 ８週分の雄の無毛マウスを、断首によって犠牲にし、直
方形の腹部皮膚を注意して採取し、接着している脂肪組
織および内臓物質から分離する。 〔００４０〕この皮膚組織をフランツ セルのドナー区
室とレセプター区室との間に、ドナー区室に上皮膚を合
せて、置き、クランプで固定する。レセプターの温度は
３７℃にセットされている、外部水浴によって維持し、
レセプター溶液は磁気撹拌機で撹拌する。レセプター区
室に次いで、生理食塩溶液を導入し、皮膚組織の真皮を
浴に浸す。これによって、接着している細胞爽雑物が真
皮から洗出除去される。２時間後に、レセプター溶液を
取り除き、代りに新鮮な生理食塩溶液を入れる。これに
引続いて、パツドを１．３８ｃｍ２片に切り取り、接着
性フオーム（Ｆａｓｓｏｎ．Ｐａｉｎｖｉｌｌｅ．Ｏ
Ｈ）に付ける（３５５ Ｍｅｄｉｃａｌ接着剤、Ｄｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇ．Ｍｉｄｌａｎｄ．ＭＩ）。パツドお
よび接着フオームを含有する放出系を次いで、皮膚の上
皮側に施用する。予め定められた時間間隔で、レセプタ
ー溶液の試料３００ミクロリツターを、試料採取部から
取り出し、等量の生理食塩溶液を代りに入れる。この試
料を濾過し、ＨＰＬＣ法によって定量する。レセプター
溶液の容積（７ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、濃度
を量に換算する。この量を次いで面積（１．３８ｃ
ｍ２）に関して標準化し、皮膚透過速度（ｍｇ／ｃｍ２
／日）を計算する（表Ｉ）。 〔００４１〕パツド残留物分析試験 パツド残留物の分析は、サルにおける薬物動態学的試験
と同時に行なった。 〔００４２〕溶解試験 ８ｃｍ２のパツドを切り取り、Ｈａｎｓｅｎの溶解試験
装置のホルダーにおき、４ｃｍ２の面積を露出させる。
この試験装置を組立て、試験は、３７℃で溶解溶媒とし
て水を使用して行なった。この溶解溶媒を５０ｒｐｍで
撹拌し、次いで定期的間隔で、試料５ｍｌを試料採取部
から採取する。次いで、高速液体クロマトグラフイ法
（ＨＰＬＣ）によって分析する。このクロマトグラフイ
のピークは、ピークの高さ方法を用いて定量し、濃度を
測定する。次いで、この数値を、溶解溶媒の容積（３０
０ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、量に換算する。こ
の量を面積（４ｃｍ２）に関して標準化し、溶解速度
（ｍｇ／ｃｍ２／日）を計算する（表ＩＩ）。 〔００４３〕一夜にわたり放置した後に、サルを椅子に
すわらせ、胸部の毛を刈り取る。次いで、この皮膚の表
面をイソプロピル アルコール溶液でふいて、清浄にす
る。パツドの４ｃｍ２片を切り取り、接着性裏打ち材の
中央につける。これらの２つの部品を含有する放出系を
次いで、胸部領域に施用し、静かに押し付けて適度に接
着させる。２４時間後に、この放出系をサルから注意し
て取り除き、接着性裏打ち材からパツドを分離する。初
期アルブテロールの含有量は、パツドの重量、含有物均
一度および負荷パーセントから推定される。パツド中の
残留量は、このパツドをアセトンで抽出することによっ
て測定する。この抽出物は、ＨＰＬＣ法によって分析
し、パツド内の残留アルブテロール量を測定する。パツ
ド内の初期アルブテロール含有量および最終期アルブテ
ロール含有量から、その損失量、すなわちインビトロ放
出速度（ｍｇ／ｃｍ２／日）が計算される。これらの結
果を表ＩＩＩに示す。 〔００４４〕静脈内投与後の血清濃度、時間プロフイー
ル ４匹の雌のアカゲザル ＃３８８、＃３９１、＃４２３
および＃４３０を、Ｉ．Ｖおよびパツドの生体利用性試
験に交差方式で使用した。試験の前日に、各サルから、
血液試料７ｍｌを採取し、遠心処理により血清を分離
し、分析日まで、−２０℃で保存した。この血清試料を
使用し、ブランクおよび標準を作る。これに引続いて、
サルを一夜にわたり絶食させ、椅子に休ませておき、そ
の後静脈注射する。アルブテロールは、生理食塩溶液
（０．９％塩化ナトリウム溶液）中に１ｍｌ／ｋｇの注
射が５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量になるように溶解する。
このアルブテロール溶液を次いで、伏在静脈中に注射す
る。５０ｍｃｇ／ｋｇの注射後の、０．００、０．０
８、０．１７、０．３３、０．７５、１．００、１．
５、２．００、３．００、４．００および５．００時間
目に血液試料５ｍｌを採取する。遠心分離によって、血
液から血清を分離し、分析日まで、−２０℃で保存す
る。 〔００４５〕経皮パツド投与後の血清濃度−時間プロフ
イール 一夜にわたり絶食させた後に、試験日に、サルを椅子に
休ませ、胸部の毛を、刈り取る。皮膚に傷がつかないよ
うにする。皮膚表面をイソプロピル アルコールのスワ
ブでふき、次いでこの胸部領域に、パツド４ｃｍ２片を
２４時間施用し、次いで前記のとおりに取り除く。パツ
ドを施用した後の、０．００、０．５、１．００、１．
５０、３．００、５．００、７．００、１２．００、２
４．００、３１．００および４８．００時間目に、血液
試料を採取し、遠心分離により血清を分離し、分析日ま
で、−２０℃で保存する。 〔００４６〕血清試料の分析 血清アルブテロールおよび内部標準バメタン硫酸塩は、
クロロホルム中に抽出し、極性干渉物質を除去し、次い
で水性相に再抽出し、非極性物質を除去する。この水性
抽出液をＨＰＬＣ−螢光法によって分析する。薬物動態
学的パラメーターは、当業者に充分に知られている慣用
の薬物動態学的方法によって推定する。 〔００４７〕結果：５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量のアルブ
テロールのＩ．Ｖ．注射後に、得られた初期半減期は
６．０分であった。同様に、最終半減期は１３５．６分
であった。 〔００４８〕中央区室の量は、５０ｍｃｇ／ｋｇの投与
量で３６２．４６ｍｌ／ｋｇであった。５０ｍｃｇ／ｋ
ｇＩ．Ｖ．投与後に見い出された薬物の血清濃度を表Ｉ
Ｖに示す。 〔００４９〕経皮パツド投与後に得られた、アルブテロ
ールの血清濃度−時間データおよび薬物動態学的パラメ
ーターを表Ｖおよび表ＶＩに示す。経皮アルブテロール
の時間経過様相は、単一層パツド施用後の１２時間（ｔ
ｓｓ）まで、安定した傾斜を示した。その後、この安定
状態の濃度は、２４時間目にパツドを取り除く時点まで
維持された。しかしながら、サルの＃４２３および＃４
３０では、単一層パツドの施用後に、アルブテノール濃
度は、１２時間目よりも２４時間目の方が高かった。血
液試料は、これらの時間の間では採取していないので、
安定状態（ｔｓｓ）に達する時間を決定することは困難
であった。しかしながら、全部のサルにおいて、パツド
を取り除いた後に薬物濃度の急速な減少が生じ、４８時
間には測定可能な濃度は残留していなかった。パツド残
留分析から得られたインビトロ放出速度と薬物動態学的
パラメーターから計算された、インビボ吸収速度Ｋｏと
の比較を表ＶＩＩに示す。アルブテロールパツドのイン
ビトロパラメーター−インビボパラメーター間の比較を
表ＶＩＩＩに示す。仮定の血清濃度は、サルにおけるＫ
ｏおよびクリアランス（ｃｌ）から計算し、７０ｋｇの
人間に外挿した（表ＩＸ） 〔００５０〕アルブテロールの静脈投与および経皮投与
の後の投与量対エリア アンダーザ カーブ（ａｒｅａ
ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）の関係を表Ｘに示
す。 〔００５１〕
利用性、小児または老人の患者における良好な安全の余
裕、投与の容易性、および皮膚または粘膜刺激がほとん
どないか、あるいはないことにある。 〔００１０〕経皮投与アルブテロールは、単なる予防よ
りもむしろ実際的喘息の治療に有用である。慣用の錠剤
またはカプセルもしばしば必要としない毎日２回、３回
または４回の投与を守るために、患者の責任または記憶
に頼れない、小児年令群および老人達において、有用で
ある。 〔００１１〕経皮投与アルブテロール治療は、発作など
の再発を防止するために、急性喘息発作の後に有用であ
る。臨床的にはまた、Ｉ．Ｖ．治療に代るものとして、
あるいは経口治療の改善に、有用である。 〔００１２〕使い易いことに加えて、経皮アルブテロー
ル治療は、安全の点でも重要なゆとりを有する。継続治
療、すなわち持続放出経口製剤を用いる治療は、平均血
漿レベルが高すぎた場合には、中断することができるこ
とに意味がある。患者が低い血漿レベルで安定化された
ならば、血漿レベルをさらに望ましい低レベルに、一定
に維持するために、経皮アルブテロール パツチを使用
することができる。 〔００１３〕さらに、アルブテロールは、産科（出産）
薬剤として使用することができる。妊婦の約１０％に、
早期分娩が生じている。通常、ベーター擬装剤が早期分
娩に対して指示される。アルブテロールは、現在、早期
分娩に使用されており、子宮弛緩に要する血漿レベル
は、８〜３３ナノグラム／ｍｌである。このようなレベ
ルは、本発明によって放出される範囲内にある。本発明
のアルブテロール パツチは、Ｉ．Ｖ．経路に比較して
安全であるという強力な利点を有し、さらにまた、分娩
が生起する、敏感で、臨界的な期間にわたり、経口経路
に比較して均一に投与できるという利点を有する。本発
明のパツチは、安静、Ｉ．Ｖ．剤および経口剤とともに
使用することができる、あるいは静脈投与用ベーター擬
装剤の代替剤として、主要治療処置剤として使用するこ
ともできる。 〔００１４〕さらにまた、経皮アルブテロール パツチ
は、じんま疹（ｈｉｖｅｃ）の処置に；緊急治療手段と
しても用途を見い出すことができる。 〔００１５〕気管支拡張剤としてのアルブテロールの有
用性は、喘息の処置に制限されるものではない。アルブ
テロールはまた、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいは
その他の閉塞性肺疾患の処置における気管支拡張剤とし
て使用することもできる。 〔００１６〕図面の説明 第１図はアルブテロール移動対時間のグラフであり、種
々の助剤がアルブテロールの流動率に如何なる影響を与
えるかを示している。エタノールは 従来技術の助剤に比較して最も有効であることが判る。 〔００１７〕第２図は、同一種のグラフであるが、被験
助剤はいずれも、正炭化水素アルコールである。アルコ
ール鍍長が長くなるほど、アルブテロール流動率に対す
る効果が増大することが判る。 〔００１８〕発明の要旨 本発明の最も好ましい態様は、予め定められた厚さおよ
び面積を有するエラストマー マトリツクス；このマト
リツクス全体に分散されている活性薬物成分；およびこ
のマトリツクス全体に分散されている拡散増強剤を含有
する、薬物経皮投与用の非積層状単一層パツチにある。
さらに、このパツチには、適当な可塑剤および（また
は）活性成分用の可溶化剤を、好ましく添加することが
できる。 〔００１９〕適当なマトリツクス材料としては、下記の
ポリマーが包含される：ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン テレクタレート、ポリビニリデン
フルオライド、ポリメチルメタアクリレート、ポリウレ
タン−ポリアミド共重合体、ポリ（２−ヒドロキシエチ
ル メタアクリレート）（ＨＥＭＡ−ヒドロゲル）、ポ
リアルキルアクリレート エステル類（生体接着性ポリ
マー）、ポリイソブチレン（生体接着性ポリマー）樹脂
とポリジメチルシリコーン（生体接着性ポリマー）、あ
るいはシリコーン エラストマー類。 〔００２０〕本発明のパツチには、好ましくは、マトリ
ックスとしてシリコーン エラストマーを使用する。シ
リコーン エラストマーは、幹鎖にケイ素原子と酸素原
子とを交互を有する。幹鎖には二重結合は存在していな
いので、不飽和炭化水素ゴム類に通常、見い出される、
多数の立体具性体形は、シリコーンゴム類では、対を有
していない。特に有用なシリコーン エラストマーは、
Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．から入手できる、シ
ラストマー（ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ（ＴＭ））Ｘ７−３
０５８である。 〔００２１〕本発明の最も好ましい態様では、活性薬物
は、アルブテロールであり、最も好ましくは遊離塩基の
形態のアルブテロールである。 〔００２２〕拡散増強剤は、下記の群から適当に選択す
る：デシルメチル スルホキシド類、ヘキシルメチル
スルホキシド類、トリメチル ホスフイン オキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、テトラヒドロフル
フリル アルコール、ジメチル アセトアミド、プロピ
レン グリコール、ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−
ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ラウリルリ
ン酸ナトリウム、トリエタノールアミンラウリルリン酸
エステル、ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）２３
１、ポリオキシエチレン ４ ラウリルエーテル、ポロ
キソマー １８２、尿素、イソプロピル ミリスチン酸
エステル、イソプロピル パルミチン酸エステル、ブチ
ロラクトン、バニリン、ステアリル アルコール、ある
いは正炭化水素アルコール類。 〔００２３〕好適な拡散増強剤は、正炭化水素アルコー
ル類であり、最も好ましい拡散増強剤はｎ−ドデカノー
ルであり、これらはエラストマー マトリックス全体に
分散させる。 〔００２４〕発明の詳細な説明 本発明に従い、そこに使用されている速度制御性物質に
よって、哺乳動物の皮膚または粘膜に、予め定められた
制御量の薬物を、経過時間にわたって投与するのに適す
るパツチが提供される。本発明のパツチを使用するため
には、パツチを患者の皮膚または粘膜に施用し、堅いシ
ールが生成されるように、そこに堅固に接触させなけれ
ばならない。パツチからの薬物の流出量は、以下で説明
するように、予め定められた速度における拡散の法則に
従って、パツチの材料を通して計量される。施用時に、
薬物分子はパツチから連続的に分離され、薬物が吸収さ
れる患者の皮膚または粘膜中に浸透し、次いで毛細血管
網によって循環系に入る。 〔００２５〕パツチの材料を通る薬物の通過または透過
の速度は、速度制御性物質が、そこに薬物分子を溶解さ
せることができ、次いで化学ポテンシヤルが低い方の方
向に流動させることができる固体物性を有する場合であ
ることから、薬物分子の拡散流動率（ｄｉｆｆｕｓｉｖ
ｅ ｆｌｕｘ）によって決定される。この薬物移動メカ
ニズムでは、放出速度は拡散性の媒体中の薬物の拡散度
および溶解度などの従属する変化因子を選択することに
よる、およびまた、パツチの材料の厚さによる、特定の
デザインによって、フィツクの第一の法則（Ｆｉｃｋ′
ｓ ＦｉｒｓｔＬａｗ）に従い、制御することができ
る。本発明のパツチにおける拡散増強剤の作用のメカニ
ズムは、マトリツクスを通る活性成分の拡散度を増大さ
せることができ、あるいは皮膚を通る経皮吸収を増加さ
せることができること、あるいはまた、その両方の作用
をすることができることにあり、本明細書で使用されて
いる「拡散増強剤」の用語は、これらの活性の両方にあ
てはまるものと理解する。 〔００２６〕パツチの製造に有用な、好適エラストマー
は、シリコーンゴムとして一般に知られている、有機ポ
リシロキサンゴム類である。適当なシリコーンゴムは、
慣用の熱硬化性（加硫性）シリコーンゴム類および室温
硬化性シリコーンゴム類である。室温硬化性、シリコー
ンゴム類は硬化剤または触媒の使用を要する。最も特に
好適なシリコーンゴムは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉ
ｎｃ．から入手できるシラストマー（ＴＭ）Ｘ７−３０
５８である。その他の室温硬化性シリコーンゴム類も市
販されており、当業者に知られている。シリコーンゴム
を室温で硬化させる、代表的な触媒は、２−エチルヘキ
サン酸第一スズであり、この触媒は０．０６２５〜０．
５％の範囲で存在させることができる。シリコーンゴム
類の製造を開示している特許の例には、米国特許第２，
５４１，１３７号；同第２，２７３，９６６号；同第
２，８６３，８４６号；同第２，８９０，１８８号；同
第２，９２７，９０７号；同第３，００２，９５１号お
よび同第３，０３５，０１６号がある。エラストマー
は、約２５〜９５％（重量／重量）の範囲の量で存在さ
せることができる。さらに好ましくは、エラストマー
は、約６５〜９０％（重量／重量）で存在させることが
できる。 〔００２７〕本発明のパツチには、拡散増強剤を使用す
る。最も好適な拡散増強剤は、炭素原子１〜２０個を有
する正炭化水素アルコールである。このアルコールの鎖
長が長くなるほど、拡散増強剤としての効率は或る点ま
で増加する。最も好適な拡散増強剤は、ｎ−ドデカノー
ルである。ｎ−ドデカノールは、約３〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、ｎ−ドデカノールは、約１０〜約１５％の
範囲の量で存在させることができる。 〔００２８〕ポリマーの可塑性を増大させるためには、
可塑剤が有用である。本発明の好適態様では、適当な可
塑剤の使用が望ましい。好適可塑剤には、ジオール類、
トリオール類およびその他のポリオール類が含まれる。
最も好適な可塑剤は、グリセロールである。本発明のパ
ツチに選ばれる活性薬物がアルブテロールである場合に
は、アルブテロールはそのアミン分子によって、自己可
塑剤として作用することができる。 〔００２９〕本発明の好適態様の一つにおいて、活性成
分用の可溶化剤を使用すると望ましい。好適可溶化剤に
はまた、正炭化水素アルコールが含まれ、ｎ−ヘキサノ
ールは最も好適な可溶化剤である（ｎ−ヘキサノールは
また、有用な可塑剤としても作用することができる）。
本発明の最も好ましいパツチは、Ｄｏｗ シラストマー
（ＴＭ）Ｘ７−３０５８ ７１．９０％（ｗ／ｗ）、ア
ルブテロール １６．００％（ｗ／ｗ）、ｎ−ドデカノ
ール １０．０％（ｗ／ｗ）、グリセロール １．７５
％（ｗ／ｗ）、およびヘキサノール ０．３５％（ｗ／
ｗ）よりなり、適当な有機スズ触媒 ０．１０％（ｗ／
ｗ）（一般に、２−エチルヘキサン酸第一スズ）を含有
する。 〔００３０〕本発明のパツチに使用される物質はいずれ
も、エラストマーの使用によって生成されるマトリツク
ス全体に均一に分散させる。所望の治療効果を得るため
に、このマトリツクス内に配合される活性薬剤の有効量
は、望まれる投与量、皮膚または身体粘膜上におけるパ
ツチの滞在時間の長さ、およびパツチの面積に依存して
変わる。 〔００３１〕パツチ中のアルブテロールの濃度を変える
ことによって、あるいはパツチの大きさを変えることに
よって、血清濃度を調整することができる。本発明のパ
ツチは、延長された期間、理想的には、２４時間または
それ以上の期間にわたり、薬物投与が制御されるように
デザインされているので、パツチ中に配合する活性薬物
の量に必須の上限はない。下限は、所望の投与量を維持
するのに充分な量の活性薬物を存在させねばならないと
いう事によって決定される。 〔００３２〕人間成人において、アルブテロールによる
治療効果をうるためには、アルブテロールの血清濃度は
約２〜約３３ナノグラム／ミリリツターの範囲にあるべ
きであり、最も好ましくは、約４〜約８ナノグラム／ミ
リリツターである。気管支収縮の処置には、４〜８ナノ
グラム／ミリリツターが望ましく、そして産科剤として
アルブテロールを使用する場合には、約８〜３３ナノグ
ラム／ミリリツターが望ましい。 〔００３３〕皮膚または粘膜への、活性薬物の有効放出
速度は、約０．２〜２．０ｍｇ／ｃｍ２／日の範囲であ
ることができる。さらに好ましい範囲は、約０．３〜約
０．８５ｍｇ／ｃｍ２／日の範囲である。正確な量は、
所望の投与量および処置する症状に依存する。材料また
は選ばれる材料の組合せを通る活性薬物成分の透過速度
は、当業者が容易に決定できることである。この標準的
技術は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ、５巻および９巻、６５〜８５頁および７９５〜８０
７頁（１９６８年）に記載されており、この刊行物をこ
こで引用して、その記載をここに組入れる。 〔００３４〕アルブテロールは、約２〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、アルブテロールは、約８〜約２４％の範囲
の量で、最も好ましくは約１２〜約２０％（いずれも、
重量／重量）の範囲の量で存在させることができる。 〔００３５〕所望により、本発明のパツチには、種々の
吸蔵性または非吸蔵性で、可撓性または非可撓性の裏打
ち材を使用することができる。適当な裏打ち材には、セ
ロフアン、セルロース アセテート、エチルセルロー
ス、可塑化ビニルアセテート、ビニルクロライド共重合
体、ポリエチレン テレフタレート、ナイロン、ポリエ
チレン、ポリプロピレン、ポリビニリデンクロライド、
紙、布地またはアルミニウム ホイルが含まれる。 〔００３６〕使用前に、パツチの露出面から薬物が漏出
するのを防ぐために、表面は一般に、ワックス付き紙な
どの保護性の剥離フイルムまたはホイルでおおうことが
できる。別様には、裏打ち材の露出背面を低接着性の裏
材でおおうこともできる。活性化合物の安定性を増大さ
せるために、パツチは、密封ポリエチレン テレフタレ
ート フイルムまたはアルミニウム ホイル内に、気体
状窒素などの不活性雰囲気の下に、包装する。 〔００３７〕本発明のパツチを使用するには、パツチを
患者の皮膚に施用する。パツチは、皮膚と堅固に接触さ
せて、好ましくはそこに堅固なシールを生成させるべき
である。パツチ内の薬物は、拡散によって、パツチを通
って皮膚に浸透する。薬物が患者の皮膚と接触すると、
パツチの外側表面から連続的に放出される薬物分子が皮
膚に浸透し、皮膚によって吸収され、次いで毛細血管網
を通して循環系に移動する。パツチは、たとえば口蓋ま
たは頬の粘膜に施用することによって、口腔粘膜を含
む、患者の皮膚の領域のいずれにも施用することができ
る。さらに、本発明のパツチは、身体のその他の粘膜に
薬物を投与するために使用することができ、たとえば膣
粘膜、直腸粘膜などに施用することができる。 〔００３８〕次例は、本発明を単に例示するものであ
り、本発明の範囲をいずれの様相でも、制限するものと
解釈されるべきではなく、これらの例およびその他の同
等の例は、本明細書の記載および特許請求の範囲の記載
から、当業者にもって明白であると考える。 〔００３９〕 〔実施例〕 例１フランツ（Ｆｒａｎｚ）セル実験 ８週分の雄の無毛マウスを、断首によって犠牲にし、直
方形の腹部皮膚を注意して採取し、接着している脂肪組
織および内臓物質から分離する。 〔００４０〕この皮膚組織をフランツ セルのドナー区
室とレセプター区室との間に、ドナー区室に上皮膚を合
せて、置き、クランプで固定する。レセプターの温度は
３７℃にセットされている、外部水浴によって維持し、
レセプター溶液は磁気撹拌機で撹拌する。レセプター区
室に次いで、生理食塩溶液を導入し、皮膚組織の真皮を
浴に浸す。これによって、接着している細胞爽雑物が真
皮から洗出除去される。２時間後に、レセプター溶液を
取り除き、代りに新鮮な生理食塩溶液を入れる。これに
引続いて、パツドを１．３８ｃｍ２片に切り取り、接着
性フオーム（Ｆａｓｓｏｎ．Ｐａｉｎｖｉｌｌｅ．Ｏ
Ｈ）に付ける（３５５ Ｍｅｄｉｃａｌ接着剤、Ｄｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇ．Ｍｉｄｌａｎｄ．ＭＩ）。パツドお
よび接着フオームを含有する放出系を次いで、皮膚の上
皮側に施用する。予め定められた時間間隔で、レセプタ
ー溶液の試料３００ミクロリツターを、試料採取部から
取り出し、等量の生理食塩溶液を代りに入れる。この試
料を濾過し、ＨＰＬＣ法によって定量する。レセプター
溶液の容積（７ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、濃度
を量に換算する。この量を次いで面積（１．３８ｃ
ｍ２）に関して標準化し、皮膚透過速度（ｍｇ／ｃｍ２
／日）を計算する（表Ｉ）。 〔００４１〕パツド残留物分析試験 パツド残留物の分析は、サルにおける薬物動態学的試験
と同時に行なった。 〔００４２〕溶解試験 ８ｃｍ２のパツドを切り取り、Ｈａｎｓｅｎの溶解試験
装置のホルダーにおき、４ｃｍ２の面積を露出させる。
この試験装置を組立て、試験は、３７℃で溶解溶媒とし
て水を使用して行なった。この溶解溶媒を５０ｒｐｍで
撹拌し、次いで定期的間隔で、試料５ｍｌを試料採取部
から採取する。次いで、高速液体クロマトグラフイ法
（ＨＰＬＣ）によって分析する。このクロマトグラフイ
のピークは、ピークの高さ方法を用いて定量し、濃度を
測定する。次いで、この数値を、溶解溶媒の容積（３０
０ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、量に換算する。こ
の量を面積（４ｃｍ２）に関して標準化し、溶解速度
（ｍｇ／ｃｍ２／日）を計算する（表ＩＩ）。 〔００４３〕一夜にわたり放置した後に、サルを椅子に
すわらせ、胸部の毛を刈り取る。次いで、この皮膚の表
面をイソプロピル アルコール溶液でふいて、清浄にす
る。パツドの４ｃｍ２片を切り取り、接着性裏打ち材の
中央につける。これらの２つの部品を含有する放出系を
次いで、胸部領域に施用し、静かに押し付けて適度に接
着させる。２４時間後に、この放出系をサルから注意し
て取り除き、接着性裏打ち材からパツドを分離する。初
期アルブテロールの含有量は、パツドの重量、含有物均
一度および負荷パーセントから推定される。パツド中の
残留量は、このパツドをアセトンで抽出することによっ
て測定する。この抽出物は、ＨＰＬＣ法によって分析
し、パツド内の残留アルブテロール量を測定する。パツ
ド内の初期アルブテロール含有量および最終期アルブテ
ロール含有量から、その損失量、すなわちインビトロ放
出速度（ｍｇ／ｃｍ２／日）が計算される。これらの結
果を表ＩＩＩに示す。 〔００４４〕静脈内投与後の血清濃度、時間プロフイー
ル ４匹の雌のアカゲザル ＃３８８、＃３９１、＃４２３
および＃４３０を、Ｉ．Ｖおよびパツドの生体利用性試
験に交差方式で使用した。試験の前日に、各サルから、
血液試料７ｍｌを採取し、遠心処理により血清を分離
し、分析日まで、−２０℃で保存した。この血清試料を
使用し、ブランクおよび標準を作る。これに引続いて、
サルを一夜にわたり絶食させ、椅子に休ませておき、そ
の後静脈注射する。アルブテロールは、生理食塩溶液
（０．９％塩化ナトリウム溶液）中に１ｍｌ／ｋｇの注
射が５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量になるように溶解する。
このアルブテロール溶液を次いで、伏在静脈中に注射す
る。５０ｍｃｇ／ｋｇの注射後の、０．００、０．０
８、０．１７、０．３３、０．７５、１．００、１．
５、２．００、３．００、４．００および５．００時間
目に血液試料５ｍｌを採取する。遠心分離によって、血
液から血清を分離し、分析日まで、−２０℃で保存す
る。 〔００４５〕経皮パツド投与後の血清濃度−時間プロフ
イール 一夜にわたり絶食させた後に、試験日に、サルを椅子に
休ませ、胸部の毛を、刈り取る。皮膚に傷がつかないよ
うにする。皮膚表面をイソプロピル アルコールのスワ
ブでふき、次いでこの胸部領域に、パツド４ｃｍ２片を
２４時間施用し、次いで前記のとおりに取り除く。パツ
ドを施用した後の、０．００、０．５、１．００、１．
５０、３．００、５．００、７．００、１２．００、２
４．００、３１．００および４８．００時間目に、血液
試料を採取し、遠心分離により血清を分離し、分析日ま
で、−２０℃で保存する。 〔００４６〕血清試料の分析 血清アルブテロールおよび内部標準バメタン硫酸塩は、
クロロホルム中に抽出し、極性干渉物質を除去し、次い
で水性相に再抽出し、非極性物質を除去する。この水性
抽出液をＨＰＬＣ−螢光法によって分析する。薬物動態
学的パラメーターは、当業者に充分に知られている慣用
の薬物動態学的方法によって推定する。 〔００４７〕結果：５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量のアルブ
テロールのＩ．Ｖ．注射後に、得られた初期半減期は
６．０分であった。同様に、最終半減期は１３５．６分
であった。 〔００４８〕中央区室の量は、５０ｍｃｇ／ｋｇの投与
量で３６２．４６ｍｌ／ｋｇであった。５０ｍｃｇ／ｋ
ｇＩ．Ｖ．投与後に見い出された薬物の血清濃度を表Ｉ
Ｖに示す。 〔００４９〕経皮パツド投与後に得られた、アルブテロ
ールの血清濃度−時間データおよび薬物動態学的パラメ
ーターを表Ｖおよび表ＶＩに示す。経皮アルブテロール
の時間経過様相は、単一層パツド施用後の１２時間（ｔ
ｓｓ）まで、安定した傾斜を示した。その後、この安定
状態の濃度は、２４時間目にパツドを取り除く時点まで
維持された。しかしながら、サルの＃４２３および＃４
３０では、単一層パツドの施用後に、アルブテノール濃
度は、１２時間目よりも２４時間目の方が高かった。血
液試料は、これらの時間の間では採取していないので、
安定状態（ｔｓｓ）に達する時間を決定することは困難
であった。しかしながら、全部のサルにおいて、パツド
を取り除いた後に薬物濃度の急速な減少が生じ、４８時
間には測定可能な濃度は残留していなかった。パツド残
留分析から得られたインビトロ放出速度と薬物動態学的
パラメーターから計算された、インビボ吸収速度Ｋｏと
の比較を表ＶＩＩに示す。アルブテロールパツドのイン
ビトロパラメーター−インビボパラメーター間の比較を
表ＶＩＩＩに示す。仮定の血清濃度は、サルにおけるＫ
ｏおよびクリアランス（ｃｌ）から計算し、７０ｋｇの
人間に外挿した（表ＩＸ） 〔００５０〕アルブテロールの静脈投与および経皮投与
の後の投与量対エリア アンダーザ カーブ（ａｒｅａ
ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）の関係を表Ｘに示
す。 〔００５１〕
【表１】 〔００５２〕
【表２】 〔００５３〕
【表３】 〔００５４〕
【表４】 〔００５５〕
【表５】 〔００５６〕
【表６】 〔００５７〕
【表７】 〔００５８〕
【表８】 〔００５９〕
【表９】 〔００６０〕
【表１０】 〔００６１〕例２ アルブテロール パツド製剤１００ｇを、Ｄｏｗ Ｘ７
−３０５８ シラストマー（ＴＭ）７１．９０ｇ、アル
ブテロール１６ｇ、ｎ−ドデカノール１０ｇ、グリセロ
ール１．７５ｇ、ヘキサノール０．３５ｇおよびＤｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇから入手できるＸ７−３０７５触媒を
用いて調製した。清潔なモーターで、触媒をシラストマ
ーと、等比稀釈で混合する。 〔００６２〕清潔なモーターで、アルブテロール、ドデ
カノール、ヘキサノールおよびグリセロールのきめの細
いペーストを作る。上記シラストマー−触媒配合物の１
部を上記アルブテロール ペーストと充分に混合する。
この後で、残りの２部のシラストマー−触媒配合物をア
ルブテロール ペーストと一度に混合する。生成する塊
をトリプルモーターミルに通し、均一混合物を得る。こ
の混合物を次いで、２枚のマイラー プラステイックシ
ートの間に入れ、当業者にとって周知のフイルム成形装
置の１対のアルミニウムローラーに通す。この間隙の厚
さは、これら２個のローラー間の空隙を維持することに
よって調整することができる。生成する展延物を次い
で、オーブン中において、１００℃で１０分間、硬化さ
せる。硬化したフイルムを４ｃｍ２片に切断し、これら
の片をそれぞれ、４ｃｍ２のアルミニウムホイルのパツ
チ上に付ける。このホイルのパツドと接触していない方
の表面を、次いで接着剤付加フイルムのパツチ上に接着
させる。 〔００６３〕例３ ２枚の別々のアルブテロール層およびドデカノール層と
を有する二重層状製剤を作ることができる。Ｄｏｗ Ｘ
７−３０５８ シラストマー（ＴＭ）４０ｇ、アルブテ
ロール２０ｇ、グリセロール５．０ｇ、ヘキサノール
１．０ｇおよび触媒を使用し、アルブテロール層混合物
１００ｇを調製する。Ｄｏｗ Ｘ７−３０５８ シラス
トマー（ＴＭ）９０ｇ、ドデカノール１０ｇおよび触媒
を使用し、ドデカノール層１００ｇを調製する。各層に
おいて、それぞれ触媒を、清潔なモーターでシラストマ
ーと混合する。 〔００６４〕清潔なモーターで、アルブテロール、ヘキ
サノールおよびグリセロールのきめ細いペーストを作
る。第一のシラストマー−触媒混合物の１部をこのアル
ブテロール ペーストを充分に混合する。この後で、第
一のシラストマー−触媒混合物の残りの２部をアルブテ
ロール ペーストと一度に混合する。ドデカノール層
は、ドデカノールを第二のシラストマー−触媒混合物と
混合することによって調製する。 〔００６５〕生成するアルブテロール層用物質およびド
デカノール層用物質を、下記のとおりに別々に加工す
る。各物質をそれぞれ、トリプル ローラー ミルに通
し、均一混合物を得る。各混合物を次いで、２枚のマイ
ラー プラステイツク フイルム用に装入し、フイルム
成形装置の２個のアルミニウム ローラーに通す。展延
物はそれぞれ、オーブン中で１００℃で１０分間、硬化
させる。 〔００６６〕硬化した、アルブテロール層のフイルムお
よびドデカノール層のフイルムを、４ｃｍ２片にそれぞ
れ切断する。ドデカノール層をアルブテロール層の上に
おく。ドデカノール層の、アルブテロール層と接触して
いない方の面に４ｃｍ２のアルミニウム ホイルのパツ
チを付ける。このホイルの、ドデカノール層と接触して
いない方の表面を、次いで接着剤付加フオームのパツチ
に接着させる。 〔００６７〕全身的活性を生じ、本発明によって放出さ
れる治療活性薬剤には、たとえば、これらに制限されな
いが、抗炎症剤（たとえばペンタミジンまたはロメフロ
キサシンなど）、抗生物質（たとえばメトロニジゾー
ル）、ホルモン類、下熱剤、抗糖尿病剤、冠状系拡張
剤、グリコシド類、鎮痙剤、抗高血圧症剤（たとえばベ
ラパミルまたはそのエナンチオマー、あるいはベタキソ
ロール）、精神活性剤（たとえば、ゾルピデム、シクロ
セリンまたはミラセミド）、コルチコステロイド類、鎮
痛剤、避妊剤、非ステロイド系抗炎症剤（たとえば、オ
キサプロゼン）、抗コリン作用剤、交感神経遮断剤、交
感神経興奮剤、血管拡張剤、抗擬血剤、抗不整脈剤（た
とえば、ジリピラミドまたはジソブタミド）、あるいは
種々の薬理学的活性を有するプロスタグランジン類（た
とえば、ミソプロストールまたはエニソプロスト）があ
る。 〔００６８〕本発明を、その或る態様に関して記載し、
例示したが、種々の変更、修飾および置き換えを、本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、なしうるこ
とは、当業者にとって明白である。同様に、見い出され
た特定の薬理学的応答は、選ばれる特定の活性化合物に
依存して変化することがある。従って、本発明は、上記
特許請求の範囲の範囲によってだけ制限されるものであ
り、そしてこれらの特許請求の範囲は妥当なほど広く解
釈されるべきである。
−３０５８ シラストマー（ＴＭ）７１．９０ｇ、アル
ブテロール１６ｇ、ｎ−ドデカノール１０ｇ、グリセロ
ール１．７５ｇ、ヘキサノール０．３５ｇおよびＤｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇから入手できるＸ７−３０７５触媒を
用いて調製した。清潔なモーターで、触媒をシラストマ
ーと、等比稀釈で混合する。 〔００６２〕清潔なモーターで、アルブテロール、ドデ
カノール、ヘキサノールおよびグリセロールのきめの細
いペーストを作る。上記シラストマー−触媒配合物の１
部を上記アルブテロール ペーストと充分に混合する。
この後で、残りの２部のシラストマー−触媒配合物をア
ルブテロール ペーストと一度に混合する。生成する塊
をトリプルモーターミルに通し、均一混合物を得る。こ
の混合物を次いで、２枚のマイラー プラステイックシ
ートの間に入れ、当業者にとって周知のフイルム成形装
置の１対のアルミニウムローラーに通す。この間隙の厚
さは、これら２個のローラー間の空隙を維持することに
よって調整することができる。生成する展延物を次い
で、オーブン中において、１００℃で１０分間、硬化さ
せる。硬化したフイルムを４ｃｍ２片に切断し、これら
の片をそれぞれ、４ｃｍ２のアルミニウムホイルのパツ
チ上に付ける。このホイルのパツドと接触していない方
の表面を、次いで接着剤付加フイルムのパツチ上に接着
させる。 〔００６３〕例３ ２枚の別々のアルブテロール層およびドデカノール層と
を有する二重層状製剤を作ることができる。Ｄｏｗ Ｘ
７−３０５８ シラストマー（ＴＭ）４０ｇ、アルブテ
ロール２０ｇ、グリセロール５．０ｇ、ヘキサノール
１．０ｇおよび触媒を使用し、アルブテロール層混合物
１００ｇを調製する。Ｄｏｗ Ｘ７−３０５８ シラス
トマー（ＴＭ）９０ｇ、ドデカノール１０ｇおよび触媒
を使用し、ドデカノール層１００ｇを調製する。各層に
おいて、それぞれ触媒を、清潔なモーターでシラストマ
ーと混合する。 〔００６４〕清潔なモーターで、アルブテロール、ヘキ
サノールおよびグリセロールのきめ細いペーストを作
る。第一のシラストマー−触媒混合物の１部をこのアル
ブテロール ペーストを充分に混合する。この後で、第
一のシラストマー−触媒混合物の残りの２部をアルブテ
ロール ペーストと一度に混合する。ドデカノール層
は、ドデカノールを第二のシラストマー−触媒混合物と
混合することによって調製する。 〔００６５〕生成するアルブテロール層用物質およびド
デカノール層用物質を、下記のとおりに別々に加工す
る。各物質をそれぞれ、トリプル ローラー ミルに通
し、均一混合物を得る。各混合物を次いで、２枚のマイ
ラー プラステイツク フイルム用に装入し、フイルム
成形装置の２個のアルミニウム ローラーに通す。展延
物はそれぞれ、オーブン中で１００℃で１０分間、硬化
させる。 〔００６６〕硬化した、アルブテロール層のフイルムお
よびドデカノール層のフイルムを、４ｃｍ２片にそれぞ
れ切断する。ドデカノール層をアルブテロール層の上に
おく。ドデカノール層の、アルブテロール層と接触して
いない方の面に４ｃｍ２のアルミニウム ホイルのパツ
チを付ける。このホイルの、ドデカノール層と接触して
いない方の表面を、次いで接着剤付加フオームのパツチ
に接着させる。 〔００６７〕全身的活性を生じ、本発明によって放出さ
れる治療活性薬剤には、たとえば、これらに制限されな
いが、抗炎症剤（たとえばペンタミジンまたはロメフロ
キサシンなど）、抗生物質（たとえばメトロニジゾー
ル）、ホルモン類、下熱剤、抗糖尿病剤、冠状系拡張
剤、グリコシド類、鎮痙剤、抗高血圧症剤（たとえばベ
ラパミルまたはそのエナンチオマー、あるいはベタキソ
ロール）、精神活性剤（たとえば、ゾルピデム、シクロ
セリンまたはミラセミド）、コルチコステロイド類、鎮
痛剤、避妊剤、非ステロイド系抗炎症剤（たとえば、オ
キサプロゼン）、抗コリン作用剤、交感神経遮断剤、交
感神経興奮剤、血管拡張剤、抗擬血剤、抗不整脈剤（た
とえば、ジリピラミドまたはジソブタミド）、あるいは
種々の薬理学的活性を有するプロスタグランジン類（た
とえば、ミソプロストールまたはエニソプロスト）があ
る。 〔００６８〕本発明を、その或る態様に関して記載し、
例示したが、種々の変更、修飾および置き換えを、本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、なしうるこ
とは、当業者にとって明白である。同様に、見い出され
た特定の薬理学的応答は、選ばれる特定の活性化合物に
依存して変化することがある。従って、本発明は、上記
特許請求の範囲の範囲によってだけ制限されるものであ
り、そしてこれらの特許請求の範囲は妥当なほど広く解
釈されるべきである。
〔図１〕フランツセル及び無毛完全マウスにおいて、種
々の助剤がアルブテロールの物質移動プロフイールに与
える作用を示すグラフである。 〔図２〕フランツセル及び無毛完全マウスにおいて、種
々の助剤がアルブテノールの物質移動プロフイールに与
える作用を示すグラフである。
々の助剤がアルブテロールの物質移動プロフイールに与
える作用を示すグラフである。 〔図２〕フランツセル及び無毛完全マウスにおいて、種
々の助剤がアルブテノールの物質移動プロフイールに与
える作用を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年２月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 新規な単一層形態の経皮薬物投与系
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物を経皮投与するた
めの、経皮パッチ（Ｐａｔｃｈ）に関するものである。
特に、本発明は、中でも、その気管支拡張誘発作用によ
って、喘息の処置に有用である、薬物アルブテロール、
β２アドレナリン様作用薬の投与に有用である。
めの、経皮パッチ（Ｐａｔｃｈ）に関するものである。
特に、本発明は、中でも、その気管支拡張誘発作用によ
って、喘息の処置に有用である、薬物アルブテロール、
β２アドレナリン様作用薬の投与に有用である。
【０００２】
【従来の技術】与えられた薬物を、連続様相で径皮投与
するための実施方法は、所望の薬理学的効果を得るため
に必要な薬物の血中濃度、薬物の皮膚透過の程度および
投与に利用できる皮膚表面積の大きさに依存する。利用
できる皮膚表面積は、理論的には無制限であるが、代表
的には、約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲に限られ
る。利用できる面積をこの範囲内に定めても、所望の治
療をうるために充分の薬物がこのような大きい領域を通
過するか否かに関して、制限がある。通過する場合に
は、薬物を効果的に経皮投与することは簡単なことであ
る。しかしながら、薬物に対する皮膚の固有の透過性が
高いか，または低く、多すぎる量または少なすぎる量の
薬物が、この皮膚領域を通過する場合には，場合に応じ
て、経皮投与を実用できるものにするために、皮膚に対
する薬物の投与速度を制御しなければならず、あるいは
薬物に対する皮膚の透過性を増加させなければならな
い。本発明は、活性薬物成分の経皮投与を、皮膚吸収増
強剤（これはまた、拡散増強剤としても知られている）
の存在によって増加させる手段を包含する。
するための実施方法は、所望の薬理学的効果を得るため
に必要な薬物の血中濃度、薬物の皮膚透過の程度および
投与に利用できる皮膚表面積の大きさに依存する。利用
できる皮膚表面積は、理論的には無制限であるが、代表
的には、約５ｃｍ２〜約１００ｃｍ２の範囲に限られ
る。利用できる面積をこの範囲内に定めても、所望の治
療をうるために充分の薬物がこのような大きい領域を通
過するか否かに関して、制限がある。通過する場合に
は、薬物を効果的に経皮投与することは簡単なことであ
る。しかしながら、薬物に対する皮膚の固有の透過性が
高いか，または低く、多すぎる量または少なすぎる量の
薬物が、この皮膚領域を通過する場合には，場合に応じ
て、経皮投与を実用できるものにするために、皮膚に対
する薬物の投与速度を制御しなければならず、あるいは
薬物に対する皮膚の透過性を増加させなければならな
い。本発明は、活性薬物成分の経皮投与を、皮膚吸収増
強剤（これはまた、拡散増強剤としても知られている）
の存在によって増加させる手段を包含する。
【０００３】全身的活性の薬物は、通常、経口により、
あるいは注射により投与され、どちらの投与形式でも、
その主目的は、循環系内に薬物の一定の望ましい血中レ
ベルを、経過時間にわたって得ることにある。しかしな
がら、これらの従来慣用の方法は、これらの目的の達成
を失敗に終らせる或る欠点を有する。たとえば、経口経
路は、薬物を充分に定められた計画に従って、定期的間
隔で投与しても、数種の理由で不適当である。
あるいは注射により投与され、どちらの投与形式でも、
その主目的は、循環系内に薬物の一定の望ましい血中レ
ベルを、経過時間にわたって得ることにある。しかしな
がら、これらの従来慣用の方法は、これらの目的の達成
を失敗に終らせる或る欠点を有する。たとえば、経口経
路は、薬物を充分に定められた計画に従って、定期的間
隔で投与しても、数種の理由で不適当である。
【０００４】胃腸器管を通る薬物の吸収速度は、胃腸器
管の内容物および薬物が小腸を通過する、経過時間の両
方によって、影響を受ける。従って、薬物が食前に投与
されるか、または食後に投与されるか、および摂食され
た食事の種類および量（たとえば脂肪成分が多いかまた
は少ないか）、あるいは腸が運動する前に投与するか、
または後に投与するかなどの変化が、小腸で生じる薬物
の吸収速度に影響する。従って、薬物が小腸を通過する
時間は、蠕動収縮の速度によって左右され、さらに不確
定要素が加わる。
管の内容物および薬物が小腸を通過する、経過時間の両
方によって、影響を受ける。従って、薬物が食前に投与
されるか、または食後に投与されるか、および摂食され
た食事の種類および量（たとえば脂肪成分が多いかまた
は少ないか）、あるいは腸が運動する前に投与するか、
または後に投与するかなどの変化が、小腸で生じる薬物
の吸収速度に影響する。従って、薬物が小腸を通過する
時間は、蠕動収縮の速度によって左右され、さらに不確
定要素が加わる。
【０００５】小腸への血液の循環速度はまた重要であ
り、およびまた、この経路によって投与される多くの薬
物が、胃酸および胃腸器管の消化酵素によって、あるい
は薬物を、不活性生成物に代謝することができる肝臓に
よって、不活性されるという事実はまた重要である。こ
れらの因子は、所望の時間にわたって、薬物の血中濃度
を得ることを困難にする。胃腸器管を通る薬物の経口投
与における最も不可避の結果は、循環系中の薬物のレベ
ルが、薬物の投与時点で最高レベルに突出し、引続いて
血液および身体区分内のレベルが減少していくことにあ
る。すなわち、１日数錠の投与の後の循環系内の薬物を
グラフにすると、その薬物の毒性閾値を超えることもあ
る一連のピークおよび所望の薬理学的または治療上の効
果の達成に必要な臨界点以下に落ち入ることがある各間
が現われる。
り、およびまた、この経路によって投与される多くの薬
物が、胃酸および胃腸器管の消化酵素によって、あるい
は薬物を、不活性生成物に代謝することができる肝臓に
よって、不活性されるという事実はまた重要である。こ
れらの因子は、所望の時間にわたって、薬物の血中濃度
を得ることを困難にする。胃腸器管を通る薬物の経口投
与における最も不可避の結果は、循環系中の薬物のレベ
ルが、薬物の投与時点で最高レベルに突出し、引続いて
血液および身体区分内のレベルが減少していくことにあ
る。すなわち、１日数錠の投与の後の循環系内の薬物を
グラフにすると、その薬物の毒性閾値を超えることもあ
る一連のピークおよび所望の薬理学的または治療上の効
果の達成に必要な臨界点以下に落ち入ることがある各間
が現われる。
【０００６】注射による薬物の投与はまた、同様に或る
種の欠点を有する。たとえば、血液、血管系または心臓
に対する感染を回避するために、非常に厳格な無菌状態
を維持しなければならない。下手な静脈注射技術による
薬物投与は、意図しなくても、血管周囲への注射をもた
らす；このような血液中への注射の典型的結果として、
薬物の血中濃度が突然の上昇および引続く制御不能の減
少が生じる。さらにまた、注射による薬物の投与は、不
便であり、また痛みをともなう。直腸生薬および舌下ト
ローチのような、その他の全身的投与のための投与形態
はまた、循環系内における治療剤の不均一なレベルを生
じさせる。これらの投与形態は、患者の多大の協力を必
要とし、また患者の応諾が受け難く、その結果として、
指定の薬物投与計画に従う患者を減らしてしまう。これ
は薬物治療の失敗に、最も一般的に生じることである。
種の欠点を有する。たとえば、血液、血管系または心臓
に対する感染を回避するために、非常に厳格な無菌状態
を維持しなければならない。下手な静脈注射技術による
薬物投与は、意図しなくても、血管周囲への注射をもた
らす；このような血液中への注射の典型的結果として、
薬物の血中濃度が突然の上昇および引続く制御不能の減
少が生じる。さらにまた、注射による薬物の投与は、不
便であり、また痛みをともなう。直腸生薬および舌下ト
ローチのような、その他の全身的投与のための投与形態
はまた、循環系内における治療剤の不均一なレベルを生
じさせる。これらの投与形態は、患者の多大の協力を必
要とし、また患者の応諾が受け難く、その結果として、
指定の薬物投与計画に従う患者を減らしてしまう。これ
は薬物治療の失敗に、最も一般的に生じることである。
【０００７】前記の諸問題を解消するために、新しい薬
物投与方法が開発されており、この方法では、全身的活
性の薬物を完全皮膚を経て投与する。胃腸器管を通る投
与の不確実性および注射による投与の不便さが、排除さ
れる。高濃度の薬物が身体内に人らないことから、波状
導入の問題が克服される。皮膚を通して全身的活性の薬
物を投与することによる、これらの利点にもかかわら
ず、この目的に設計された、従来技術のデバィスには、
かなりの問題が存在する。多くのこのようなデバィスは
連続投与性または連続放出速度を備えていない。また、
かなりのこのようなデバィスは、比較的狭い群の治療薬
にその適用が制限されている。従来技術の施用系とは簡
単に適合しない薬物のために、新しい施用系をデザイン
しなければならないことが、しばしば生じる。
物投与方法が開発されており、この方法では、全身的活
性の薬物を完全皮膚を経て投与する。胃腸器管を通る投
与の不確実性および注射による投与の不便さが、排除さ
れる。高濃度の薬物が身体内に人らないことから、波状
導入の問題が克服される。皮膚を通して全身的活性の薬
物を投与することによる、これらの利点にもかかわら
ず、この目的に設計された、従来技術のデバィスには、
かなりの問題が存在する。多くのこのようなデバィスは
連続投与性または連続放出速度を備えていない。また、
かなりのこのようなデバィスは、比較的狭い群の治療薬
にその適用が制限されている。従来技術の施用系とは簡
単に適合しない薬物のために、新しい施用系をデザイン
しなければならないことが、しばしば生じる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般に連続投
与および連続放出速度に関する従来の問題を解消しよう
とするものであり、本発明は、アドレナリン様作用薬、
特にアルブテロール、選択的β２アドレナリン様作用薬
に特に良好に敵することが見い出された。本発明のもう
一つの目的は、アルブテロールを、完全皮膚または粘膜
を通して制御された量で連続的に投与するために、信頼
して、容易に適用できるデバィスから、アルブテロール
を投与するためのデバィスを提供することにある。本発
明のもう一つの目的は、皮膚に対する刺激が、あったと
しても僅かである、デバィスを提供することにある。本
発明のもう一つの目的は、小児科の患者および老人の患
者に特に有用であり、受容されるデバィスを提供するこ
とにある。本発明のさらにもう一つの目的は、接着剤の
使用に頼らないデバィスを提供することにある。本発明
のさらにもう一つの目的は、単一の非積層状の単一層デ
バィスを提供することにある。本発明のさらにもう一つ
の目的は、２４時間にわたり、患者に連続投与するため
のデバィスを提供することにある。
与および連続放出速度に関する従来の問題を解消しよう
とするものであり、本発明は、アドレナリン様作用薬、
特にアルブテロール、選択的β２アドレナリン様作用薬
に特に良好に敵することが見い出された。本発明のもう
一つの目的は、アルブテロールを、完全皮膚または粘膜
を通して制御された量で連続的に投与するために、信頼
して、容易に適用できるデバィスから、アルブテロール
を投与するためのデバィスを提供することにある。本発
明のもう一つの目的は、皮膚に対する刺激が、あったと
しても僅かである、デバィスを提供することにある。本
発明のもう一つの目的は、小児科の患者および老人の患
者に特に有用であり、受容されるデバィスを提供するこ
とにある。本発明のさらにもう一つの目的は、接着剤の
使用に頼らないデバィスを提供することにある。本発明
のさらにもう一つの目的は、単一の非積層状の単一層デ
バィスを提供することにある。本発明のさらにもう一つ
の目的は、２４時間にわたり、患者に連続投与するため
のデバィスを提供することにある。
【０００９】本発明のパッチの特徴は、１００％の生体
利用性、小児または老人の患者における良好な安全の余
裕、投与の容易性、および皮膚または粘膜刺激がほとん
どないか、あるいはないこと、にある。
利用性、小児または老人の患者における良好な安全の余
裕、投与の容易性、および皮膚または粘膜刺激がほとん
どないか、あるいはないこと、にある。
【００１０】経皮投与アルブテロールは、単なる予防よ
りもむしろ実際的喘息の治療に有用である。慣用の錠剤
またはカプセルをしばしば必要とし、毎日２回、３回ま
たは４回の投与を守るために、患者の責任または記憶に
頼れない、小児年齢群および老人達において、有用であ
る。
りもむしろ実際的喘息の治療に有用である。慣用の錠剤
またはカプセルをしばしば必要とし、毎日２回、３回ま
たは４回の投与を守るために、患者の責任または記憶に
頼れない、小児年齢群および老人達において、有用であ
る。
【００１１】経皮投与アルブテロール治療は、発作など
の再発を防止するために、急性喘息発作の後に有用であ
る。臨床的にはまた、Ｉ．Ｖ．治療に代るものとして、
あるいは経口治療の改善に、有用である。
の再発を防止するために、急性喘息発作の後に有用であ
る。臨床的にはまた、Ｉ．Ｖ．治療に代るものとして、
あるいは経口治療の改善に、有用である。
【００１２】使い易いことに加えて、経皮アルブテロー
ル治療は、安全の点でも重要なゆとりを有する。継続治
療、すなわち持続放出経口製剤を用いる治療は、平均血
漿レベルが高すぎた場合には、中断することができるこ
とに意味がある。患者が低い血漿レベルで安定化された
ならば、血漿レベルをさらに望ましい低レベルに、一定
に維持するために、経皮アルブテロールパッチを使用す
ることができる。
ル治療は、安全の点でも重要なゆとりを有する。継続治
療、すなわち持続放出経口製剤を用いる治療は、平均血
漿レベルが高すぎた場合には、中断することができるこ
とに意味がある。患者が低い血漿レベルで安定化された
ならば、血漿レベルをさらに望ましい低レベルに、一定
に維持するために、経皮アルブテロールパッチを使用す
ることができる。
【００１３】さらに、アルブテロールは、産科（出産）
薬剤として使用することができる。妊婦の約１０％に、
早期分娩が生じている。通常、べーター擬装剤が早期分
娩に対して指示される。アルブテロールは、現在、早期
分娩に使用されており、子宮弛緩に要する血漿レベル
は、８〜３３ナノグラム／ｍｌである。このようなレベ
ルは、本発明によって放出される範囲内にある。本発明
のアルブテロールパッチは、Ｉ．Ｖ．経路に比較して安
全であるという強力な利点を有し、さらにまた、分娩が
生起する、敏感で、臨界的な期間にわたり、経口経路に
比較して均一に投与できるという利点を有する。本発明
のパッチは、安静、Ｉ．Ｖ．剤および経口剤とともに使
用することができ、あるいは静脈投与用ベーター擬装剤
の代替剤として、主要治療処置剤として使用することも
できる。
薬剤として使用することができる。妊婦の約１０％に、
早期分娩が生じている。通常、べーター擬装剤が早期分
娩に対して指示される。アルブテロールは、現在、早期
分娩に使用されており、子宮弛緩に要する血漿レベル
は、８〜３３ナノグラム／ｍｌである。このようなレベ
ルは、本発明によって放出される範囲内にある。本発明
のアルブテロールパッチは、Ｉ．Ｖ．経路に比較して安
全であるという強力な利点を有し、さらにまた、分娩が
生起する、敏感で、臨界的な期間にわたり、経口経路に
比較して均一に投与できるという利点を有する。本発明
のパッチは、安静、Ｉ．Ｖ．剤および経口剤とともに使
用することができ、あるいは静脈投与用ベーター擬装剤
の代替剤として、主要治療処置剤として使用することも
できる。
【００１４】さらにまた、経皮アルブテロールパッチ
は、じんま疹（ｈｉｖｅｓ）の処置に、緊急治療手段と
しても用途を見い出すこともできる。
は、じんま疹（ｈｉｖｅｓ）の処置に、緊急治療手段と
しても用途を見い出すこともできる。
【００１５】気管支拡張剤としてのアルブテロールの有
用性は、喘息の処置に制限されるものではない。アルブ
テロールはまた、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいは
その他の閉塞性肺疾患の処置における気管支拡張剤とし
て使用することもできる。
用性は、喘息の処置に制限されるものではない。アルブ
テロールはまた、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいは
その他の閉塞性肺疾患の処置における気管支拡張剤とし
て使用することもできる。
【００１６】図面の説明 第１図はアルブテロール移動対時間のグラフであり、種
々の助剤がアルブテロールの流動率に如何なる影響を与
えるかを示している。エタノールはＡｚｏｎｅ も有効であることが判る。
々の助剤がアルブテロールの流動率に如何なる影響を与
えるかを示している。エタノールはＡｚｏｎｅ も有効であることが判る。
【００１７】第２図は、同一種のグラフであるが、被験
助剤はいずれも、正炭化水素アルコールである。アルコ
ール鎖長が長くなるほど、アルブテロール流動率に対す
る効果が増大することが判る。
助剤はいずれも、正炭化水素アルコールである。アルコ
ール鎖長が長くなるほど、アルブテロール流動率に対す
る効果が増大することが判る。
【００１８】発明の要旨 本発明の最も好ましい態様は、予め定められた厚さおよ
び面積を有するエラストマーマトリックス；このマトリ
ックス全体に分散されている活性薬物成分；およびこの
マトリックス全体に分散されている拡散増強剤を含有す
る、薬物経皮投与用の非積層状単一層パッチにある。さ
らに、このパッチには、適当な可塑剤および（または）
活性成分用の可溶化剤を、好ましく添加することができ
る。
び面積を有するエラストマーマトリックス；このマトリ
ックス全体に分散されている活性薬物成分；およびこの
マトリックス全体に分散されている拡散増強剤を含有す
る、薬物経皮投与用の非積層状単一層パッチにある。さ
らに、このパッチには、適当な可塑剤および（または）
活性成分用の可溶化剤を、好ましく添加することができ
る。
【００１９】適当なマトリックス材料としては、下記の
ポリマーが包含される：ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン テレフタレート、ポリピニリデン
フルオライド、ポリメチルメタアクリレート、ポリウレ
タン−ポリアミド共重合体、ポリ（２−ヒドロキシエチ
ル メタアクリレート） （ＨＥＭＡ−ヒドロゲル）、ポリアルキル アクリレー
ト エステル類（生体接着性ポリマー） ポリイソブチレン（生体接着性ポリマー） 樹脂とポリジメチルシリコーン（生体接着性ポリマ
ー）、あるいはシリコーン エラストマー類。
ポリマーが包含される：ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン テレフタレート、ポリピニリデン
フルオライド、ポリメチルメタアクリレート、ポリウレ
タン−ポリアミド共重合体、ポリ（２−ヒドロキシエチ
ル メタアクリレート） （ＨＥＭＡ−ヒドロゲル）、ポリアルキル アクリレー
ト エステル類（生体接着性ポリマー） ポリイソブチレン（生体接着性ポリマー） 樹脂とポリジメチルシリコーン（生体接着性ポリマ
ー）、あるいはシリコーン エラストマー類。
【００２０】本発明のパッチには、好ましくは、マトリ
ックスとしてシリコーン エラストマーを使用する。シ
リコーン エラストマーは、幹鎖にケイ素原子と酸素原
子とを交互を有する。幹鎖には二重結合は存在していな
いので、不飽和炭化水素ゴム類に通常、見い出される、
多数の立体異性体形は、シリコーンゴム類では、対を有
していない。特に有用なシリコーン エラストマーは、
Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．から人手できる、シ
ラストマー（Ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ（ＴＭ））Ｘ７−３
０５８である。
ックスとしてシリコーン エラストマーを使用する。シ
リコーン エラストマーは、幹鎖にケイ素原子と酸素原
子とを交互を有する。幹鎖には二重結合は存在していな
いので、不飽和炭化水素ゴム類に通常、見い出される、
多数の立体異性体形は、シリコーンゴム類では、対を有
していない。特に有用なシリコーン エラストマーは、
Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．から人手できる、シ
ラストマー（Ｓｉｌａｓｔｏｍｅｒ（ＴＭ））Ｘ７−３
０５８である。
【００２１】本発明の最も好ましい態様では、活性薬物
は、アルブテロールであり、最も好ましくは遊離塩基の
形態のアルブテロールである。
は、アルブテロールであり、最も好ましくは遊離塩基の
形態のアルブテロールである。
【００２２】拡散増強剤は、下記の群から適当に選択す
る：デシルメチル スルホキシド類、ヘキシルメチル
スルホキシド類、トリメチル ホスフィン オキシド Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、テトラヒドロフル
フリル アルコール、ジメチル アセトアミド、プロピ
レン グリコール、ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−
ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ラウリル
リン酸ナトリウム、トリエタノールアミン ラウリル
リン酸エステル、ポロキソマー（Ｐｏｌｏｘｏｍｅｎ）
２３１、ポリオキシエチレン ４ ラウリル エーテ
ル、ポロキソマー １８２、尿素、イソプロピル ミル
スチン酸エステル、イソプロピル パルミチン酸エステ
ルブチロラクトン、バニリン、ステアリル アルコー
ル、あるいは正炭化水素アルコール類。
る：デシルメチル スルホキシド類、ヘキシルメチル
スルホキシド類、トリメチル ホスフィン オキシド Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミド、テトラヒドロフル
フリル アルコール、ジメチル アセトアミド、プロピ
レン グリコール、ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−
ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ラウリル
リン酸ナトリウム、トリエタノールアミン ラウリル
リン酸エステル、ポロキソマー（Ｐｏｌｏｘｏｍｅｎ）
２３１、ポリオキシエチレン ４ ラウリル エーテ
ル、ポロキソマー １８２、尿素、イソプロピル ミル
スチン酸エステル、イソプロピル パルミチン酸エステ
ルブチロラクトン、バニリン、ステアリル アルコー
ル、あるいは正炭化水素アルコール類。
【００２３】好適な拡散増強剤は、正炭化水素アルコー
ル類であり、最も好ましい拡散増強剤はｎ−ドデカノー
ルであり、これらはエラストマーマトリックス全体に分
散させる。
ル類であり、最も好ましい拡散増強剤はｎ−ドデカノー
ルであり、これらはエラストマーマトリックス全体に分
散させる。
【００２４】発明の詳細な説明 本発明に従い、そこに使用されている速度制御性物質に
よって、哺乳動物の皮膚または粘膜に、予め定められた
制御量の薬物を、経過時間にわたって投与するのに適す
るパッチが提供される。本発明のパッチを使用するため
には、パッチを患者の皮膚または粘膜に施用し、堅いシ
ールが生成されるように、そこに堅固に接触させなけれ
ばならない。パッチからの薬物の流出量は、以下で説明
するように、予め定められた速度における拡散の法則に
従って、パッチの材料を通して計量される。施用時に、
薬物分子はパッチから連続的に分離され、薬物が吸収さ
れる患者の皮膚または粘膜中に浸透し、次いで毛細血管
網によって循環系に入る。
よって、哺乳動物の皮膚または粘膜に、予め定められた
制御量の薬物を、経過時間にわたって投与するのに適す
るパッチが提供される。本発明のパッチを使用するため
には、パッチを患者の皮膚または粘膜に施用し、堅いシ
ールが生成されるように、そこに堅固に接触させなけれ
ばならない。パッチからの薬物の流出量は、以下で説明
するように、予め定められた速度における拡散の法則に
従って、パッチの材料を通して計量される。施用時に、
薬物分子はパッチから連続的に分離され、薬物が吸収さ
れる患者の皮膚または粘膜中に浸透し、次いで毛細血管
網によって循環系に入る。
【００２５】パッチの材料を通る薬物の通過または透過
の速度は、速度制御性物質が、そこに薬物分子を溶解さ
せることができ、次いで化学ポテンシャルが低い方の方
向に流動させることができる固体物性を有する場合であ
ることから、薬物分子の拡散流動率（ｄｉｆｆｕｓｉｖ
ｅ ｆｌｕｘ）によって決定される。この薬物移動メカ
ニズムでは、放出速度は拡散性の媒体中の薬物の拡散度
および溶解度などの従属する変化因子を選択することに
よる、およびまた、パッチの材料の厚さによる、特定の
デザインによって、フィックの第一の法則（Ｆｉｃｋ’
ｓ ＦｉｒｓｔＬａｗ）に従い、制御することができ
る。本発明のパッチにおける拡散増強剤の作用のメカニ
ズムは、マトリックスを通る活性成分の拡散度を増大さ
せることができ、あるいは皮膚を通る経皮吸収を増加さ
せることができること、あるいはまた、その両方の作用
をすることができることにあり、本明細書で使用されて
いる「拡散増強剤」の用語は、これらの活性の両方にあ
てはまるものと理解する。
の速度は、速度制御性物質が、そこに薬物分子を溶解さ
せることができ、次いで化学ポテンシャルが低い方の方
向に流動させることができる固体物性を有する場合であ
ることから、薬物分子の拡散流動率（ｄｉｆｆｕｓｉｖ
ｅ ｆｌｕｘ）によって決定される。この薬物移動メカ
ニズムでは、放出速度は拡散性の媒体中の薬物の拡散度
および溶解度などの従属する変化因子を選択することに
よる、およびまた、パッチの材料の厚さによる、特定の
デザインによって、フィックの第一の法則（Ｆｉｃｋ’
ｓ ＦｉｒｓｔＬａｗ）に従い、制御することができ
る。本発明のパッチにおける拡散増強剤の作用のメカニ
ズムは、マトリックスを通る活性成分の拡散度を増大さ
せることができ、あるいは皮膚を通る経皮吸収を増加さ
せることができること、あるいはまた、その両方の作用
をすることができることにあり、本明細書で使用されて
いる「拡散増強剤」の用語は、これらの活性の両方にあ
てはまるものと理解する。
【００２６】パッチの製造に有用な、好適エラストマー
は、シリコーンゴムとして一般に知られている、有機ポ
リシロキサンゴム類である。適当なシリコーンゴムは、
慣用の熱硬化性（加硫性）シリコーンゴム類および室温
硬化性シリコーンゴム類である。室温硬化性シリコーン
ゴム類は硬化剤または触媒の使用を要する。最も特に好
適なシリコーンゴムは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎ
ｃ．から入手できるシラストマー（ＴＭ）Ｘ７−３０５
８である。その他の室温硬化性シリコーンゴム類も市販
されており、当業者に知られている。シリコーンゴムを
室温で硬化させる、代表的な触媒は、２−エチルヘキサ
ン酸第一スズであり、この触媒は０．０６２５〜０．５
％の範囲で存在させることができる。シリコーンゴム類
の製造を開示している特許の例には、米国特許第２，５
４１，１３７号；同第２，２７３，９６６号；同第２，
８６３，８４６；同第２，８９０，１８８号；同第２，
９２７，９０７号；同第３，００２，９５１号および同
第３，０３５，０１６号がある。エラストマーは、約２
５〜９５％（重量／重量）の範囲の量で存在させること
ができる。さらに好ましくは、エラストマーは、約６５
〜９０％（重量／重量）で存在させることができる。
は、シリコーンゴムとして一般に知られている、有機ポ
リシロキサンゴム類である。適当なシリコーンゴムは、
慣用の熱硬化性（加硫性）シリコーンゴム類および室温
硬化性シリコーンゴム類である。室温硬化性シリコーン
ゴム類は硬化剤または触媒の使用を要する。最も特に好
適なシリコーンゴムは、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎ
ｃ．から入手できるシラストマー（ＴＭ）Ｘ７−３０５
８である。その他の室温硬化性シリコーンゴム類も市販
されており、当業者に知られている。シリコーンゴムを
室温で硬化させる、代表的な触媒は、２−エチルヘキサ
ン酸第一スズであり、この触媒は０．０６２５〜０．５
％の範囲で存在させることができる。シリコーンゴム類
の製造を開示している特許の例には、米国特許第２，５
４１，１３７号；同第２，２７３，９６６号；同第２，
８６３，８４６；同第２，８９０，１８８号；同第２，
９２７，９０７号；同第３，００２，９５１号および同
第３，０３５，０１６号がある。エラストマーは、約２
５〜９５％（重量／重量）の範囲の量で存在させること
ができる。さらに好ましくは、エラストマーは、約６５
〜９０％（重量／重量）で存在させることができる。
【００２７】本発明のパッチには、拡散増強剤を使用す
る。最も好適な拡散増強剤は、炭素原子１〜２０個を有
する正炭化水素アルコールである。このアルコールの鎖
長が長くなるほど、拡散増強剤としての効率は或る点ま
で増加する。最も好適な拡散増強剤は、ｎ−ドデカノー
ルである。ｎ−ドデカノールは、約３〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、ｎ−ドデカノールは、約１０〜約１５％の
範囲の量で存在させることができる。
る。最も好適な拡散増強剤は、炭素原子１〜２０個を有
する正炭化水素アルコールである。このアルコールの鎖
長が長くなるほど、拡散増強剤としての効率は或る点ま
で増加する。最も好適な拡散増強剤は、ｎ−ドデカノー
ルである。ｎ−ドデカノールは、約３〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、ｎ−ドデカノールは、約１０〜約１５％の
範囲の量で存在させることができる。
【００２８】ポリマーの可塑性を増大させるためには、
可塑剤が有用である。本発明の好適態様では、適当な可
塑剤の使用が望ましい。好適可塑剤には、ジオール類、
トリオール類およびその他のポリオール類が含まれる。
最も好適な可塑剤は、グリセロールである。本発明のパ
ッチに選ばれる活性薬物がアルブテロールである場合に
は、アルブテロールはそのアミン分子によって、自己可
塑剤として作用することができる。
可塑剤が有用である。本発明の好適態様では、適当な可
塑剤の使用が望ましい。好適可塑剤には、ジオール類、
トリオール類およびその他のポリオール類が含まれる。
最も好適な可塑剤は、グリセロールである。本発明のパ
ッチに選ばれる活性薬物がアルブテロールである場合に
は、アルブテロールはそのアミン分子によって、自己可
塑剤として作用することができる。
【００２９】本発明の好適態様の一つにおいて、活性成
分用の可溶化剤を使用すると望ましい。好適可溶化剤に
はまた、正炭化水素アルコールが含まれ、ｎ−ヘキサノ
ールは最も好適な可溶化剤である（ｎ−ヘキサノールは
また、有用な可塑剤としても作用することができる）。
本発明の最も好ましいパッチは、Ｄｏｗ シラストマー
（ＴＭ）Ｘ７−３０５８７１．９０％（Ｗ／Ｗ）、アル
ブテロール１６．００％（Ｗ／Ｗ）、ｎ−ドデカノール
１０．０％（Ｗ／Ｗ）、グリセロール１．７５％（Ｗ／
Ｗ）、およびヘキサノール０．３５％（Ｗ／Ｗ）よりな
り、適当な有機スズ触媒０．１０％（Ｗ／Ｗ）（一般
に、２−エチルヘキサン酸第一スズ）を含有する。
分用の可溶化剤を使用すると望ましい。好適可溶化剤に
はまた、正炭化水素アルコールが含まれ、ｎ−ヘキサノ
ールは最も好適な可溶化剤である（ｎ−ヘキサノールは
また、有用な可塑剤としても作用することができる）。
本発明の最も好ましいパッチは、Ｄｏｗ シラストマー
（ＴＭ）Ｘ７−３０５８７１．９０％（Ｗ／Ｗ）、アル
ブテロール１６．００％（Ｗ／Ｗ）、ｎ−ドデカノール
１０．０％（Ｗ／Ｗ）、グリセロール１．７５％（Ｗ／
Ｗ）、およびヘキサノール０．３５％（Ｗ／Ｗ）よりな
り、適当な有機スズ触媒０．１０％（Ｗ／Ｗ）（一般
に、２−エチルヘキサン酸第一スズ）を含有する。
【００３０】本発明のパッチに使用される物質はいずれ
も、エラストマーの使用によって生成されるマトリック
ス全体に均一に分散させる。所望の治療効果を得るため
に、このマトリックス内に配合される活性薬剤の有効量
は、望まれる投与量、皮膚または身体粘膜上におけるパ
ッチの滞在時間の長さ、およびパッチの面積に依存して
変わる。
も、エラストマーの使用によって生成されるマトリック
ス全体に均一に分散させる。所望の治療効果を得るため
に、このマトリックス内に配合される活性薬剤の有効量
は、望まれる投与量、皮膚または身体粘膜上におけるパ
ッチの滞在時間の長さ、およびパッチの面積に依存して
変わる。
【００３１】パッチ中のアルブテロールの濃度を変える
ことによって、あるいはパッチの大きさを変えることに
よって、血清濃度を調整することができる。本発明のパ
ッチは、延長された期間、理想的には、２４時間または
それ以上の期間にわたり、薬物投与が制御されるように
デザインされているので、パッチ中に配合する活性薬物
の量に必須の上限はない。下限は、所望の投与量を維持
するのに充分な量の活性薬物を存在させねばならないと
いう事によって決定される。
ことによって、あるいはパッチの大きさを変えることに
よって、血清濃度を調整することができる。本発明のパ
ッチは、延長された期間、理想的には、２４時間または
それ以上の期間にわたり、薬物投与が制御されるように
デザインされているので、パッチ中に配合する活性薬物
の量に必須の上限はない。下限は、所望の投与量を維持
するのに充分な量の活性薬物を存在させねばならないと
いう事によって決定される。
【００３２】人間成人において、アルブテロールによる
治療効果をうるためには、アルブテロールの血清濃度は
約２〜約３３ナノグラム／ミリリッターの範囲にあるべ
きであり、最も好ましくは、約４〜約８ナノグラム／ミ
リリッターである。気管支収縮の処置には、４〜８ナノ
グラム／ミリリッターが望ましく、そして産科剤として
アルブテロールを使用する場合には、約８〜約３３ナノ
グラム／ミリリッターが望ましい。
治療効果をうるためには、アルブテロールの血清濃度は
約２〜約３３ナノグラム／ミリリッターの範囲にあるべ
きであり、最も好ましくは、約４〜約８ナノグラム／ミ
リリッターである。気管支収縮の処置には、４〜８ナノ
グラム／ミリリッターが望ましく、そして産科剤として
アルブテロールを使用する場合には、約８〜約３３ナノ
グラム／ミリリッターが望ましい。
【００３３】皮膚または粘膜への、活性薬物の有効放出
速度は、約０．２〜２．０ｍｇ／ｃｍ２／１日の範囲で
あることができる。さらに好ましい範囲は、約０．３〜
約０．８５ｍｇ／ｃｍ２／日の範囲である。正確な量
は、、所望の投与量および処置する症状に依存する。材
料または選ばれる材料の組合せを通る活性薬物成分の透
過速度は、当業者が容易に決定できることである。この
標準的技術は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ、５巻および９巻、６５〜８５頁および７９５〜
８０７頁（１９６８年）に記載されており、この刊行物
をここで引用して、その記載をここに組入れる。
速度は、約０．２〜２．０ｍｇ／ｃｍ２／１日の範囲で
あることができる。さらに好ましい範囲は、約０．３〜
約０．８５ｍｇ／ｃｍ２／日の範囲である。正確な量
は、、所望の投与量および処置する症状に依存する。材
料または選ばれる材料の組合せを通る活性薬物成分の透
過速度は、当業者が容易に決定できることである。この
標準的技術は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ、５巻および９巻、６５〜８５頁および７９５〜
８０７頁（１９６８年）に記載されており、この刊行物
をここで引用して、その記載をここに組入れる。
【００３４】アルブテロールは、約２〜約３０％（重量
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、アルブテロールは、約８〜約２４％の範囲
の量で、最も好ましくは約１２〜約２０％（いずれも、
重量／重量）の範囲の量で存在させることができる。
／重量）の範囲の量で存在させることができる。さらに
好ましくは、アルブテロールは、約８〜約２４％の範囲
の量で、最も好ましくは約１２〜約２０％（いずれも、
重量／重量）の範囲の量で存在させることができる。
【００３５】所望により、本発明のパッチには、種々の
吸蔵性または非吸蔵性で、可撓性または非可撓性の裏打
ち材を使用することができる。適当な裏打ち材には、セ
ロファン、セルロースアセテート、エチルセルロース、
可塑化ビニルアセテート、ビニルクロライド共重合体、
ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリビニリデンクロライド、紙、
布地またはアルミニウムホイルが含まれる。
吸蔵性または非吸蔵性で、可撓性または非可撓性の裏打
ち材を使用することができる。適当な裏打ち材には、セ
ロファン、セルロースアセテート、エチルセルロース、
可塑化ビニルアセテート、ビニルクロライド共重合体、
ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、ポリビニリデンクロライド、紙、
布地またはアルミニウムホイルが含まれる。
【００３６】使用前に、パッチの露出面から薬物が漏出
するのを防ぐために、表面は一般に、ワックス付き紙な
どの保護性の剥離フィルムまたはホイルでおおうことが
できる。剥離には、裏打ち材の露出背面を低接着性の裏
材でおおうこともできる。活性化合物の安定性を増大さ
せるために、パッチは、密封ポリエチレンテレフタレー
トフィルムまたはアルミニウムホイル内に、気体状窒素
などの不活性雰囲気の下に、包装する。
するのを防ぐために、表面は一般に、ワックス付き紙な
どの保護性の剥離フィルムまたはホイルでおおうことが
できる。剥離には、裏打ち材の露出背面を低接着性の裏
材でおおうこともできる。活性化合物の安定性を増大さ
せるために、パッチは、密封ポリエチレンテレフタレー
トフィルムまたはアルミニウムホイル内に、気体状窒素
などの不活性雰囲気の下に、包装する。
【００３７】本発明のパッチを使用するには、パッチを
患者の皮膚に施用する。パッチは、皮膚と堅固に接触さ
せて、好ましくはそこに堅固なシールを生成させるべき
である。パッチ内の薬物は、拡散によって、パッチを通
って皮膚に浸透する。薬物が患者の皮膚と接触すると、
パッチの外側表面から連続的に放出される薬物分子が皮
膚に浸透し、皮膚によって吸収され、次いで毛細血管網
を通して循環系に移動する。パッチは、たとえば口蓋ま
たは頬の粘膜に施用することによって、口腔粘膜を含
む、患者の皮膚の領域のいずれにも施用することができ
る。さらに、本発明のパッチは、身体のその他の粘膜に
薬物を投与するために使用することができ、たとえば膣
粘膜、直腸粘膜などに施用することができる。
患者の皮膚に施用する。パッチは、皮膚と堅固に接触さ
せて、好ましくはそこに堅固なシールを生成させるべき
である。パッチ内の薬物は、拡散によって、パッチを通
って皮膚に浸透する。薬物が患者の皮膚と接触すると、
パッチの外側表面から連続的に放出される薬物分子が皮
膚に浸透し、皮膚によって吸収され、次いで毛細血管網
を通して循環系に移動する。パッチは、たとえば口蓋ま
たは頬の粘膜に施用することによって、口腔粘膜を含
む、患者の皮膚の領域のいずれにも施用することができ
る。さらに、本発明のパッチは、身体のその他の粘膜に
薬物を投与するために使用することができ、たとえば膣
粘膜、直腸粘膜などに施用することができる。
【００３８】次例は、本発明を単に例示するものであ
り、本発明の範囲をいずれの様相でも、制限するものと
解釈されるべきではなく、これらの例およびその他の同
等の例は、本明細書の記載および特許請求の範囲の記載
から、当業者にとって明白であると考える。
り、本発明の範囲をいずれの様相でも、制限するものと
解釈されるべきではなく、これらの例およびその他の同
等の例は、本明細書の記載および特許請求の範囲の記載
から、当業者にとって明白であると考える。
【００３９】
【実施例】 例１フランツ（Ｆｒａｎｚ）セル実験 ８週令の雄の無毛マウスを、断首によって犠牲にし、直
方形の腹部皮膚を注意して採取し、接着している脂肪組
織および内臓物質から分離する。
方形の腹部皮膚を注意して採取し、接着している脂肪組
織および内臓物質から分離する。
【００４０】この皮膚組織をフランツセルのドナー区室
とレセプター区室との間に、ドナー区室に上皮面を合せ
て、置き、クランプで固定する。レセプターの温度は３
７℃にセットされている、外部水浴によって維持し、レ
セプター溶液は磁気攪拌機で攪拌する。レセプター区室
に次いで、生理食塩溶液を導入し、皮膚組織の真皮を浴
に浸す。これによって、接着している細胞夾雑物が真皮
から洗出除去される。２時間後に、レセプター溶液を取
り除き、代りに新鮮な生理食塩溶液を入れる。これに引
続いて、パッドを１．３８ｃｍ２片に切り取り、接着性
フォーム（Ｆａｓｓｏｎ、Ｐａｉｎｖｉｌｌｅ、ＯＨ）
に付ける（３５５Ｍｅｄｉｃａｌ接着剤、Ｄｏｗ Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）。パッドおよび接
着フォームを含有する放出系を次いで、皮膚の上皮側に
施用する。予め定められた時間間隔で、レセプター溶液
の試料３００ミクロリッターを、試料採取部から取り出
し、等量の生理食塩溶液を代りに入れる。この試料を濾
過し、ＨＰＬＣ法によって定量する。レセプター溶液の
容積（７ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、濃度を量に
換算する。この量を次いで面積（１．３８ｃｍ２）に関
して標準化し、皮膚透過速度（ｍｇ／ｃｍ２／日）を計
算する（表Ｉ）。
とレセプター区室との間に、ドナー区室に上皮面を合せ
て、置き、クランプで固定する。レセプターの温度は３
７℃にセットされている、外部水浴によって維持し、レ
セプター溶液は磁気攪拌機で攪拌する。レセプター区室
に次いで、生理食塩溶液を導入し、皮膚組織の真皮を浴
に浸す。これによって、接着している細胞夾雑物が真皮
から洗出除去される。２時間後に、レセプター溶液を取
り除き、代りに新鮮な生理食塩溶液を入れる。これに引
続いて、パッドを１．３８ｃｍ２片に切り取り、接着性
フォーム（Ｆａｓｓｏｎ、Ｐａｉｎｖｉｌｌｅ、ＯＨ）
に付ける（３５５Ｍｅｄｉｃａｌ接着剤、Ｄｏｗ Ｃｏ
ｒｎｉｎｇ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）。パッドおよび接
着フォームを含有する放出系を次いで、皮膚の上皮側に
施用する。予め定められた時間間隔で、レセプター溶液
の試料３００ミクロリッターを、試料採取部から取り出
し、等量の生理食塩溶液を代りに入れる。この試料を濾
過し、ＨＰＬＣ法によって定量する。レセプター溶液の
容積（７ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、濃度を量に
換算する。この量を次いで面積（１．３８ｃｍ２）に関
して標準化し、皮膚透過速度（ｍｇ／ｃｍ２／日）を計
算する（表Ｉ）。
【００４１】パッド残留物分析試験 パッド残留物の分析は、サルにおける薬物動態学的試験
と同時に行なった。
と同時に行なった。
【００４２】溶解試験 ８ｃｍ２のパッドを切り取り、Ｈａｎｓｅｎの溶解試験
装置のホルダーにおき、４ｃｍ２の面積を露出させる。
この試験装置を組立て、試験は、３７℃で溶解溶媒とし
て水を使用して行なった。この溶解溶媒を５０ｒｐｍで
攪拌し、次いで定期的間隔で、試料５ｍｌを試料採取部
から採取する。次いで、高速液体クロマトグラフィ法
（ＨＰＬＣ）によって分析する。このクロマトグラフィ
のピークは、ピークの高さ方法を用いて定量し、濃度を
測定する。次いで、この数値を、溶解溶媒の容積（３０
０ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、量に換算する。こ
の量を面積（４ｃｍ２）に関して標準化し、溶解速度
（ｍｇ／ｃｍ２／日）を計算する（表ＩＩ）。
装置のホルダーにおき、４ｃｍ２の面積を露出させる。
この試験装置を組立て、試験は、３７℃で溶解溶媒とし
て水を使用して行なった。この溶解溶媒を５０ｒｐｍで
攪拌し、次いで定期的間隔で、試料５ｍｌを試料採取部
から採取する。次いで、高速液体クロマトグラフィ法
（ＨＰＬＣ）によって分析する。このクロマトグラフィ
のピークは、ピークの高さ方法を用いて定量し、濃度を
測定する。次いで、この数値を、溶解溶媒の容積（３０
０ｍｌ）である稀釈係数を考慮して、量に換算する。こ
の量を面積（４ｃｍ２）に関して標準化し、溶解速度
（ｍｇ／ｃｍ２／日）を計算する（表ＩＩ）。
【００４３】一夜にわたり放置した後に、サルを椅子に
すわらせ、胸部の毛を刈り取る。次いで、この皮膚の表
面をイソプロピルアルコール溶液でふいて、清浄にす
る。パッドの４ｃｍ２片を切り取り、接着性裏打ち材の
中央につける。これらの２つの部品を含有する放出系を
次いで、胸部領域に施用し、静かに押し付けて適度に接
着させる。２４時間後に、この放出系をサルから注意し
て取り除き、接着性裏打ち材からパッドを分離する。初
期アルブテロールの含有量は、パッドの重量、含有物均
一度および負荷パーセントから推定される。パッド中の
残留量は、このパッドをアセトンで抽出することによっ
て測定する。この抽出物は、ＨＰＬＣ法によって分析
し、パッド内の残留アルブテロール量を測定する。パッ
ド内の初期アルブテロール含有量および最終期アルブテ
ロール含有量から、その損失量、すなわちインビトロ放
出速度（ｍｇ／ｃｍ２／日）が計算される。これらの結
果を表ＩＩＩに示す。
すわらせ、胸部の毛を刈り取る。次いで、この皮膚の表
面をイソプロピルアルコール溶液でふいて、清浄にす
る。パッドの４ｃｍ２片を切り取り、接着性裏打ち材の
中央につける。これらの２つの部品を含有する放出系を
次いで、胸部領域に施用し、静かに押し付けて適度に接
着させる。２４時間後に、この放出系をサルから注意し
て取り除き、接着性裏打ち材からパッドを分離する。初
期アルブテロールの含有量は、パッドの重量、含有物均
一度および負荷パーセントから推定される。パッド中の
残留量は、このパッドをアセトンで抽出することによっ
て測定する。この抽出物は、ＨＰＬＣ法によって分析
し、パッド内の残留アルブテロール量を測定する。パッ
ド内の初期アルブテロール含有量および最終期アルブテ
ロール含有量から、その損失量、すなわちインビトロ放
出速度（ｍｇ／ｃｍ２／日）が計算される。これらの結
果を表ＩＩＩに示す。
【００４４】静脈内投与後の血清濃度−時間プロフィー
ル ４匹の雌のアカゲザル＃３８８，＃３９１，＃４２３お
よび＃４３０を、Ｉ．Ｖおよびパッドの生体利用性試験
に交差方式で使用した。試験の前日に、各サルから、血
液試料７ｍｌを採取し、遠心処理により血清を分離し、
分析日まで、−２０℃で保存した。この血清試料を使用
し、ブランクおよび標準を作る。これに引続いて、サル
を一夜にわたり絶食させ、椅子に休ませておき、その後
静脈注射する。アルブテロールは、生理食塩溶液（０．
９％塩化ナトリウム溶液）中に、１ｍｌ／ｋｇの注射が
５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量になるように溶解する。この
アルブテロール溶液を次いで、伏在静脈中に注射する。
５０ｍｃｇ／ｋｇの注射後の０．００、０．０８、０．
１７、０．３３、０．７５、１．００、１．５、２．０
０、３．００、４．００および５．００時間目に血液試
料５ｍｌを採取する。遠心分離によって、血液から血清
を分離し、分析日まで、−２０℃で保存する。
ル ４匹の雌のアカゲザル＃３８８，＃３９１，＃４２３お
よび＃４３０を、Ｉ．Ｖおよびパッドの生体利用性試験
に交差方式で使用した。試験の前日に、各サルから、血
液試料７ｍｌを採取し、遠心処理により血清を分離し、
分析日まで、−２０℃で保存した。この血清試料を使用
し、ブランクおよび標準を作る。これに引続いて、サル
を一夜にわたり絶食させ、椅子に休ませておき、その後
静脈注射する。アルブテロールは、生理食塩溶液（０．
９％塩化ナトリウム溶液）中に、１ｍｌ／ｋｇの注射が
５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量になるように溶解する。この
アルブテロール溶液を次いで、伏在静脈中に注射する。
５０ｍｃｇ／ｋｇの注射後の０．００、０．０８、０．
１７、０．３３、０．７５、１．００、１．５、２．０
０、３．００、４．００および５．００時間目に血液試
料５ｍｌを採取する。遠心分離によって、血液から血清
を分離し、分析日まで、−２０℃で保存する。
【００４５】経皮パッド投与後の血清濃度−時間プロフ
ィール ー夜にわたり絶食させた後に、試験日に、サルを椅子に
休ませ、胸部の毛を、刈り取る。皮膚に傷がつかないよ
うにする。皮膚表面をイソプロピルアルコールのスワプ
でふき、次いでこの胸部領域に、パッド４ｃｍ２片を２
４時間施用し、次いで前記のとおりに取り除く。パッド
を施用した後の、０．００、０．５、１．００、１．５
０、３．００、５．００、７．００、１２・００、２
４．００、３１．００および４８．００時間目に、血液
試料を採取し、遠心分離により血清を分離し、分析日ま
で、−２０℃で保存する。
ィール ー夜にわたり絶食させた後に、試験日に、サルを椅子に
休ませ、胸部の毛を、刈り取る。皮膚に傷がつかないよ
うにする。皮膚表面をイソプロピルアルコールのスワプ
でふき、次いでこの胸部領域に、パッド４ｃｍ２片を２
４時間施用し、次いで前記のとおりに取り除く。パッド
を施用した後の、０．００、０．５、１．００、１．５
０、３．００、５．００、７．００、１２・００、２
４．００、３１．００および４８．００時間目に、血液
試料を採取し、遠心分離により血清を分離し、分析日ま
で、−２０℃で保存する。
【００４６】血清試料の分析 血清アルブテロールおよび内部標準バメタン硫酸塩は、
クロロホルム中に抽出し、極性干渉物質を除去し、次い
で水性相に再抽出し、非極性物質を除去する。この水性
抽出液をＨＰＬＣ−蛍光法によって分析する。薬物動態
学的パラメーターは、当業者に充分に知られている慣用
の薬物動態学的方法によって推定する。
クロロホルム中に抽出し、極性干渉物質を除去し、次い
で水性相に再抽出し、非極性物質を除去する。この水性
抽出液をＨＰＬＣ−蛍光法によって分析する。薬物動態
学的パラメーターは、当業者に充分に知られている慣用
の薬物動態学的方法によって推定する。
【００４７】結果：５０ｍｃｇ／ｋｇの投与量のアルブ
テロールのＩ．Ｖ．注射後に、得られた初期半減期は
６．０分であった。同様に、最終半減期は１３５．６分
であった。
テロールのＩ．Ｖ．注射後に、得られた初期半減期は
６．０分であった。同様に、最終半減期は１３５．６分
であった。
【００４８】中央区室の量は、５０ｍｃｇ／ｋｇの投与
量で３６２．４６ｍｌ／ｋｇであった。５０ｍｃｇ／ｋ
ｇＩ．Ｖ．投与後に見い出された薬物の血清濃度を表Ｉ
Ｖに示す。
量で３６２．４６ｍｌ／ｋｇであった。５０ｍｃｇ／ｋ
ｇＩ．Ｖ．投与後に見い出された薬物の血清濃度を表Ｉ
Ｖに示す。
【００４９】経皮パッド投与後に得られた、アルブテロ
ールの血清濃度−時間データおよび薬物動態学的パラメ
ーターを表Ｖおよび表ＶＩに示す。経皮アルブテロール
の時間経過様相は、単一層パッド施用後の１２時間（ｔ
ｓｓ）まで、安定した傾斜を示した。その後、この安定
状態の濃度は、２４時間目にパッドを取り除く時点まで
維持された。しかしながら、サルの＃４２３および＃４
３０では、単一層パッドの施用後に、アルブテノール濃
度は、１２時間目よりも２４時間目の方が高かった。血
液試料は、これらの時間の間では採取していないので、
安定状態（ｔｓｓ）に達する時間を決定することは困難
であった。しかしながら、全部のサルにおいて、パッド
を取り除いた後に薬物濃度の急速な減少が生じ、４８時
間には測定可能な濃度は残留していなかった。パッド残
留分析から得られたインビトロ放出速度と薬物動態学的
パラメーターから計算された、インビボ吸収速度Ｋｏと
の比較を表ＶＩＩに示す。アルブテロールパッドのイン
ビトロパラメーター−インヒボパラメーター間の比較を
表ＶＩＩＩに示す。仮定の血清濃度は、サルにおけるＫ
ｏおよびクリアランス（ｃ１）から計算し、７０ｋｇの
人間に外挿した。（表ＩＸ）
ールの血清濃度−時間データおよび薬物動態学的パラメ
ーターを表Ｖおよび表ＶＩに示す。経皮アルブテロール
の時間経過様相は、単一層パッド施用後の１２時間（ｔ
ｓｓ）まで、安定した傾斜を示した。その後、この安定
状態の濃度は、２４時間目にパッドを取り除く時点まで
維持された。しかしながら、サルの＃４２３および＃４
３０では、単一層パッドの施用後に、アルブテノール濃
度は、１２時間目よりも２４時間目の方が高かった。血
液試料は、これらの時間の間では採取していないので、
安定状態（ｔｓｓ）に達する時間を決定することは困難
であった。しかしながら、全部のサルにおいて、パッド
を取り除いた後に薬物濃度の急速な減少が生じ、４８時
間には測定可能な濃度は残留していなかった。パッド残
留分析から得られたインビトロ放出速度と薬物動態学的
パラメーターから計算された、インビボ吸収速度Ｋｏと
の比較を表ＶＩＩに示す。アルブテロールパッドのイン
ビトロパラメーター−インヒボパラメーター間の比較を
表ＶＩＩＩに示す。仮定の血清濃度は、サルにおけるＫ
ｏおよびクリアランス（ｃ１）から計算し、７０ｋｇの
人間に外挿した。（表ＩＸ）
【００５０】アルブテロールの静脈投与および経皮投与
の後の投与量対エリアアンダーザカーブ（ａｒｅａ ｕ
ｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）の関係を表Ｘに示す。
の後の投与量対エリアアンダーザカーブ（ａｒｅａ ｕ
ｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）の関係を表Ｘに示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
【表５】
【００５６】
【表６】
【００５７】
【表７】
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】例２ アルブテロールパッド製剤１００ｇを、ＤｏｗＸ７−３
０５８シラストマー（ＴＭ）７１．９０ｇ、アルブテロ
ール１６ｇ、ｎ−ドデカノール１０ｇ、グリセロール
１．７５ｇ、へキサノール０．３５ｇおよびＤｏｗ Ｃ
ｏｒｎｉｎｇから入手できるＸ７−３０５触媒を用いて
調製した。清潔なモーターで、触媒をシラストマーと、
等比稀釈で混合する。
０５８シラストマー（ＴＭ）７１．９０ｇ、アルブテロ
ール１６ｇ、ｎ−ドデカノール１０ｇ、グリセロール
１．７５ｇ、へキサノール０．３５ｇおよびＤｏｗ Ｃ
ｏｒｎｉｎｇから入手できるＸ７−３０５触媒を用いて
調製した。清潔なモーターで、触媒をシラストマーと、
等比稀釈で混合する。
【００６２】清潔なモーターで、アルブテロール、ドデ
カノール、ヘキサノールおよびグリセロールのきめの細
いペーストを作る。上記シラストマー−触媒配合物の１
部を上記アルブテロールペーストと充分に混合する。こ
の後で、残りの２部のシラストマー−触媒配合物をアル
ブテロールペーストと一度に混合する。生成する魂をト
リプルモーターミルに通し、均一混合物を得る。この混
合物を次いで、２枚のマイラープラスティックシートの
間に入れ、当業者にとって周知のフィルム成形装置の１
対のアルミニウムローラーに通す。この間隙の厚さは、
これら２個のローラー間の空隙を維持することによって
調整することができる。生成する展延物を次いで、オー
ブン中において、１００℃で１０分間、硬化させる。硬
化したフィルムを４ｃｍ２片に切断し、これらの片をそ
れぞれ、４ｃｍ２のアルミニウムホイルのパッチ上に付
ける。このホイルのパッドと接触していない方の表面
を、次いで接着剤付加フィルムのパッチ上に接着させ
る。
カノール、ヘキサノールおよびグリセロールのきめの細
いペーストを作る。上記シラストマー−触媒配合物の１
部を上記アルブテロールペーストと充分に混合する。こ
の後で、残りの２部のシラストマー−触媒配合物をアル
ブテロールペーストと一度に混合する。生成する魂をト
リプルモーターミルに通し、均一混合物を得る。この混
合物を次いで、２枚のマイラープラスティックシートの
間に入れ、当業者にとって周知のフィルム成形装置の１
対のアルミニウムローラーに通す。この間隙の厚さは、
これら２個のローラー間の空隙を維持することによって
調整することができる。生成する展延物を次いで、オー
ブン中において、１００℃で１０分間、硬化させる。硬
化したフィルムを４ｃｍ２片に切断し、これらの片をそ
れぞれ、４ｃｍ２のアルミニウムホイルのパッチ上に付
ける。このホイルのパッドと接触していない方の表面
を、次いで接着剤付加フィルムのパッチ上に接着させ
る。
【００６３】例３ ２枚の別々のアルブテロール層およびドデカノール層と
を有する二重層状製剤を作ることができる。ＤｏｗＸ７
−３０５８シラストマー（ＴＭ）４０ｇ、アルブテロー
ル２０ｇ、グリセロール５．０ｇ、へキサノール１．０
ｇおよび触媒を使用し、アルブテロール層混合物１００
ｇを調製する。ＤｏｗＸ７−３０５８シラストマー
（ＴＭ）９０ｇ、ドデカノール１０ｇおよび触媒を使用
し、ドデカノール層１００ｇを調製する。各層におい
て、それぞれ触媒を、清潔なモーターでシラストマーと
混合する。
を有する二重層状製剤を作ることができる。ＤｏｗＸ７
−３０５８シラストマー（ＴＭ）４０ｇ、アルブテロー
ル２０ｇ、グリセロール５．０ｇ、へキサノール１．０
ｇおよび触媒を使用し、アルブテロール層混合物１００
ｇを調製する。ＤｏｗＸ７−３０５８シラストマー
（ＴＭ）９０ｇ、ドデカノール１０ｇおよび触媒を使用
し、ドデカノール層１００ｇを調製する。各層におい
て、それぞれ触媒を、清潔なモーターでシラストマーと
混合する。
【００６４】清潔なモーターで、アルブテロール、へキ
サノールおよびグリセロールのきめ細いペーストを作
る。第一のシラストマー−触媒混合物の１部をこのアル
ブテロールペーストと充分に混合する。この後で、第一
のシラストマー−触媒混合物の残りの２部をアルブテロ
ールペーストと一度に混合する。ドデカノール層は、ド
デカノールを第二のシラストマー−触媒混合物と混合す
ることによって調製する。
サノールおよびグリセロールのきめ細いペーストを作
る。第一のシラストマー−触媒混合物の１部をこのアル
ブテロールペーストと充分に混合する。この後で、第一
のシラストマー−触媒混合物の残りの２部をアルブテロ
ールペーストと一度に混合する。ドデカノール層は、ド
デカノールを第二のシラストマー−触媒混合物と混合す
ることによって調製する。
【００６５】生成するアルブテロール層用物質およびド
デカノール層用物質を、下記のとおりに別々に加工す
る。各物質をそれぞれ、トリプルローラーミルに通し、
均一混合物を得る。各混合物を次いで、２枚のマイラー
プラスティックフィルム間に装入し、フィルム成形装置
の２個のアルミニウムローラーに通す。展延物はそれぞ
れ、オーブン中で１００℃で１０分間、硬化させる。
デカノール層用物質を、下記のとおりに別々に加工す
る。各物質をそれぞれ、トリプルローラーミルに通し、
均一混合物を得る。各混合物を次いで、２枚のマイラー
プラスティックフィルム間に装入し、フィルム成形装置
の２個のアルミニウムローラーに通す。展延物はそれぞ
れ、オーブン中で１００℃で１０分間、硬化させる。
【００６６】硬化した、アルブテロール層のフィルムお
よひドデカノール層のフィルムを、４ｃｍ２片にそれぞ
れ切断する。ドデカノール層をアルブテロール層の上に
おく。ドデカノール層の、アルブテロール層と接触して
いない方の面に４ｃｍ２のアルミニウムホイルのパッチ
を付ける。このホイルの、ドデカノール層と接触してい
ない方の表面を、次いで接着剤付加フォームのパッチに
接着させる。
よひドデカノール層のフィルムを、４ｃｍ２片にそれぞ
れ切断する。ドデカノール層をアルブテロール層の上に
おく。ドデカノール層の、アルブテロール層と接触して
いない方の面に４ｃｍ２のアルミニウムホイルのパッチ
を付ける。このホイルの、ドデカノール層と接触してい
ない方の表面を、次いで接着剤付加フォームのパッチに
接着させる。
【００６７】全身的活性を生じ、本発明によって放出さ
れる治療活性薬剤には、たとえば、これらに制限されな
いが、抗炎症剤（たとえばペンタミジンまたはロメフロ
キサシンなど）、抗生物質（たとえばメトロニジゾー
ル）、ホルモン類、下熱剤、抗糖尿病剤、冠状系拡張
剤、グリコシド類、鎮痙剤、抗高血圧症剤（たとえばベ
ラパミルまたはそのエナンチオマー、あるいはベタキソ
ロール）、精神活性剤（たとえば、ゾルピデム、シクロ
セリンまたはミラセミド）、コルチコステロイド類、鎮
痛剤、避妊剤、非ステロイド系抗炎症剤（たとえば、オ
キサプロゼン）、抗コリン作用剤、交感神経遮断剤、交
感神経興奮剤、血管拡張剤、抗擬血剤、抗不整脈剤（た
とえば、ジソピラミドまたはジソプタミド）、あるいは
種々の薬理学的活性を有するプロスタグランジン類（た
とえば、ミソプロストールまたはエニソプロスト）があ
る。
れる治療活性薬剤には、たとえば、これらに制限されな
いが、抗炎症剤（たとえばペンタミジンまたはロメフロ
キサシンなど）、抗生物質（たとえばメトロニジゾー
ル）、ホルモン類、下熱剤、抗糖尿病剤、冠状系拡張
剤、グリコシド類、鎮痙剤、抗高血圧症剤（たとえばベ
ラパミルまたはそのエナンチオマー、あるいはベタキソ
ロール）、精神活性剤（たとえば、ゾルピデム、シクロ
セリンまたはミラセミド）、コルチコステロイド類、鎮
痛剤、避妊剤、非ステロイド系抗炎症剤（たとえば、オ
キサプロゼン）、抗コリン作用剤、交感神経遮断剤、交
感神経興奮剤、血管拡張剤、抗擬血剤、抗不整脈剤（た
とえば、ジソピラミドまたはジソプタミド）、あるいは
種々の薬理学的活性を有するプロスタグランジン類（た
とえば、ミソプロストールまたはエニソプロスト）があ
る。
【００６８】本発明を、その或る態様に関して記載し、
例示したが、種々の変更、修飾および置き換えを、本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、なしうるこ
とは、当業者にとって明白である。同様に、見い出され
た特定の薬理学的応答は、選ばれる特定の活性化合物に
依存して変化することがある。従って、本発明は、上記
特許請求の範囲の範囲によってだけ制限されるものであ
り、そしてこれらの特許請求の範囲は妥当なほど広く解
釈されるべきである。
例示したが、種々の変更、修飾および置き換えを、本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、なしうるこ
とは、当業者にとって明白である。同様に、見い出され
た特定の薬理学的応答は、選ばれる特定の活性化合物に
依存して変化することがある。従って、本発明は、上記
特許請求の範囲の範囲によってだけ制限されるものであ
り、そしてこれらの特許請求の範囲は妥当なほど広く解
釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】フランツセル及び無毛完全マウスにおいて、種
々の助剤がアルブテロールの物質移動プロフィールに与
える作用を示すグラフである。
々の助剤がアルブテロールの物質移動プロフィールに与
える作用を示すグラフである。
【図２】フランツセル及び無毛完全マウスにおいて、種
々の助剤がアルブテロールの物質移動プロフィールに与
える作用を示すグラフである。
々の助剤がアルブテロールの物質移動プロフィールに与
える作用を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＣＦ 9454−4Ｃ ＡＣＹ ＡＤＤ 47/10 Ｇ Ｅ Ｚ 47/34 Ｂ
Claims (13)
- 〔請求項１〕薬物を経皮投与するための、非積層状単一
層パッチであって、 （イ）予め定められた厚さおよび面積を有するエラスト
マー マトリックス、 （ロ）上記マトリックス全体に分散されている活性薬物
成分、および （ハ）上記マトリックス全体に分散されている拡散増強
剤、を含有するパツチ。 - 〔請求項２〕（イ）グリセロールなどの可塑剤、 （ロ）ｎ−ヘキサノールなどの可溶化剤、および （ハ）上記エラストマー マトリックスのための硬化用
触媒、をさらに含有する、請求項１に記載のパツチ。 - 〔請求項３〕上記拡散増強剤が、ｎ−ドデカノールなど
の正炭化水素アルコールである、請求項１に記載のパツ
チ。 - 〔請求項４〕上記活性薬物成分が、β２アドレナリン性
受容体作用薬、気管支拡張剤、またはアルブテロールで
ある、請求項１に記載のパツチ。 - 〔請求項５〕薬物を経皮投与するための、非積層状単一
層パツチであって、 （イ）予め定められた厚さおよび面積のシリコーン エ
ラストマー マトリツクス、 （ロ）薬理学的に充分の量のアルブテロール、および （ハ）上記アルブテロールを上記マトリツクス全体に分
散させるための、拡散増強剤として、ｎ−ドデカノー
ル、を含有するパツチ。 - 〔請求項６〕上記エラストマー マトリックスが約４５
〜約９５％（重量／重量）の範囲の量で存在する、請求
項５に記載のパツチ。 - 〔請求項７〕上記アルブテロールが、約２〜約３０％
（重量／重量）の範囲の量で存在する、請求項５に記載
のパツチ。 - 〔請求項８〕上記ｎ−ドデカノールが、約３〜約３０％
（重量／重量）の範囲の量で存在する、請求項５に記載
のパツチ。 - 〔請求項９〕上記活性薬物成分を、約０．２〜約２ｍｇ
／パツチ面積ｃｍ２／日の範囲の放出速度で放出するこ
とができる、請求項５に記載のパツチ。 - 〔請求項１０〕交感神経様作用性薬物を、これを必要と
する哺乳動物に投与する方法であって、上記哺乳動物の
皮膚または粘膜領域に、請求項１に記載の投与パツチを
投与することを包含する方法。 - 〔請求項１１〕気管支収縮の処置を必要とする哺乳動物
の気管支収縮を処置する方法であって、上記動物の皮膚
または粘膜領域に、請求項１に記載のパツチを施用する
ことを包含する方法。 - 〔請求項１２〕妊娠している哺乳動物における早まった
子宮収縮を、必要時に遅延させる方法であって、上記哺
乳動物の皮膚または粘膜領域に、請求項１に記載のパツ
チを施用することを包含する方法。 - 〔請求項１３〕じんま疹の処置を必要とする哺乳動物の
じんま疹を処置する方法であって、上記哺乳動物の皮膚
または粘膜領域に、請求項１に記載のパツチを施用する
ことを包含する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42576689A | 1989-12-04 | 1989-12-04 | |
| US425766 | 1989-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07133230A true JPH07133230A (ja) | 1995-05-23 |
Family
ID=23687946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2419319A Pending JPH07133230A (ja) | 1989-12-04 | 1990-12-04 | 新規な単一層形態の経皮薬物投与系 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5164189A (ja) |
| EP (1) | EP0431519B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07133230A (ja) |
| KR (1) | KR910011247A (ja) |
| AT (1) | ATE107176T1 (ja) |
| CA (1) | CA2031376A1 (ja) |
| DE (1) | DE69009946T2 (ja) |
| DK (1) | DK0431519T3 (ja) |
| ES (1) | ES2055280T3 (ja) |
| IE (1) | IE66203B1 (ja) |
| PT (1) | PT96059B (ja) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5679399A (en) | 1987-07-17 | 1997-10-21 | Bio Barrier, Inc. | Method of forming a membrane, especially a latex or polymer membrane, including multiple discrete layers |
| US5549924A (en) * | 1987-07-17 | 1996-08-27 | Robin Renee Thill Shlenker | Method of forming a membrane, especially a latex or polymer membrane, including a deactivating barrier and indicating layer |
| JPH01153633A (ja) * | 1987-12-10 | 1989-06-15 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
| US5633009A (en) * | 1990-11-28 | 1997-05-27 | Sano Corporation | Transdermal administration of azapirones |
| US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
| US20050152950A1 (en) * | 1995-11-13 | 2005-07-14 | Saffran Bruce N. | Method and apparatus for macromolecular delivery using a coated membrane |
| US5708036A (en) * | 1996-01-29 | 1998-01-13 | Pesterfield, Jr.; E. Charles | Method of treating premature uterine contractions using the optically active R(-)-isomer of albuterol |
| WO1997026871A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Savor, Evelyn | Method of treating undesired uterine contractions using optically pure r- or rr-isomers of adrenergic beta-2 agonists |
| US5837289A (en) * | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
| US6248789B1 (en) | 1996-08-29 | 2001-06-19 | Stuart L. Weg | Administration of ketamine to manage pain and to reduce drug dependency |
| GB9719076D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Movevirgo Limited | A material for producing a medical dressing and a medical dressing produced using the material |
| CN100357143C (zh) * | 1998-01-20 | 2007-12-26 | 易通公司 | 起步发动机扭矩限制 |
| US5900249A (en) * | 1998-02-09 | 1999-05-04 | Smith; David J. | Multicomponent pain relief topical medication |
| SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
| KR100369779B1 (ko) * | 1999-07-12 | 2003-01-29 | 주식회사 엘지생명과학 | 교감신경 흥분성 기관지확장 약물의 경피흡수 투여용 조성물및 이를 포함하는 경피흡수 투여용 제형 |
| US7713546B1 (en) | 2001-04-03 | 2010-05-11 | Soft Gel Technologies, Inc. | Corosolic acid formulation and its application for weight-loss management and blood sugar balance |
| US20070218087A1 (en) * | 2001-12-07 | 2007-09-20 | Norbert Hoenzelaer | Method of controlled release of vanillin for nasal and/or pulmonary uptake |
| DE10200578A1 (de) * | 2002-01-09 | 2003-07-10 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1546184A4 (en) * | 2002-07-16 | 2006-08-23 | Univ South Florida | HUMAN IMMUNOSUPPRESSIVE PROTEIN |
| EP2130541A3 (en) | 2002-07-29 | 2013-12-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| US7241456B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-07-10 | Australian Importers Ltd. | Formulations for topical delivery of bioactive substances and methods for their use |
| NZ540282A (en) | 2002-11-18 | 2008-06-30 | Yaupon Therapeutics Inc | Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs |
| EP1590743A1 (en) * | 2003-01-21 | 2005-11-02 | Alza Corporation | A computational model for transdermal drug delivery |
| US20060246104A1 (en) * | 2003-04-16 | 2006-11-02 | Massia Stephen P | Stable rgd peptidomimetic composition |
| SI1663242T1 (sl) | 2003-08-07 | 2011-09-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pirimidindiaminske spojine in uporabe kot antiproliferativna sredstva |
| US20050186269A1 (en) * | 2004-02-25 | 2005-08-25 | Udell Ronald G. | Stabilized feverfew formulations |
| US8168600B2 (en) * | 2004-04-23 | 2012-05-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides |
| US20060051435A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-09 | Udell Ronald G | Nutritional supplement for body fat reduction |
| US9050393B2 (en) | 2005-02-08 | 2015-06-09 | Bruce N. Saffran | Medical devices and methods for modulation of physiology using device-based surface chemistry |
| US20070104805A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Udell Ronald G | Compositions of Hoodia Gordonii and Pinolenic Acid Derivatives |
| AT502717A1 (de) * | 2005-11-09 | 2007-05-15 | Omnica Gmbh | Pharmazeutische verwendung einer verbindung |
| GB0523031D0 (en) * | 2005-11-11 | 2005-12-21 | Yaupon Therapeutics | Enhancement of morphine analgesia by s(-)-norketamine |
| CA2642229C (en) | 2006-02-24 | 2015-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2007100870A2 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for compact aggregation of dermal cells |
| AT503329A1 (de) * | 2006-03-02 | 2007-09-15 | Omnica Gmbh | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung, welche zumindest ein xantophyll enthält |
| AT503521A1 (de) * | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Omnica Gmbh | Verwendung eines extraktes von kiwi-frucht |
| US8278358B2 (en) * | 2006-07-06 | 2012-10-02 | Omnica Gmbh | Lipoic acid derivatives |
| JP2008044926A (ja) * | 2006-08-14 | 2008-02-28 | Trustees Of Columbia Univ In The City Of New York | Ｗｎｔ信号伝達に関係した分泌タンパク質 |
| DK2089369T3 (da) | 2006-10-19 | 2011-05-09 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidindiaminderivater som hæmmere af JAK-kinaser til behandling af autoimmune sygdomme |
| US8163902B2 (en) | 2006-11-21 | 2012-04-24 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| US7820207B2 (en) * | 2007-03-15 | 2010-10-26 | Omnica Gmbh | Stabilized anthocyanin compositions |
| US8623429B2 (en) | 2007-03-15 | 2014-01-07 | Omnica Gmbh | Stabilized anthocyanin compositions |
| CA2587805C (en) * | 2007-04-25 | 2014-02-18 | The Procter & Gamble Company | Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms |
| US20080293644A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-27 | Thomas Eidenberger | Guava extract |
| US8034983B2 (en) * | 2007-06-06 | 2011-10-11 | Multi-Tech Specialty Chemicals, Co., Ltd. | Process for the preparation of xanthophyll crystals |
| EP2234608A2 (en) | 2007-12-11 | 2010-10-06 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| WO2009089380A2 (en) * | 2008-01-08 | 2009-07-16 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for p2ry5 mediated regulation of hair growth and mutants thereof |
| US20090264433A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives |
| US8207205B2 (en) * | 2008-04-21 | 2012-06-26 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives |
| US20090270398A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives |
| WO2009131951A2 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives |
| MY150599A (en) | 2008-08-22 | 2014-01-30 | Sanofi Aventis | [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethoxy-1h-indol-3-yl]-methanone as an inhibitor of mast cell tryptase |
| EP2341776A4 (en) * | 2008-09-19 | 2012-05-30 | Inst Oneworld Health | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING IMIDAZOL AND TRIAZOL DERIVATIVES |
| AR074776A1 (es) | 2008-12-18 | 2011-02-09 | Sanofi Aventis | Metodo para tratar la degeneracion macular; modulando el sistema inmunitario del paciente |
| CA2746810C (en) | 2008-12-30 | 2017-03-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidinediamine kinase inhibitors |
| US8324200B2 (en) | 2009-01-23 | 2012-12-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
| EP2393488B1 (en) | 2009-02-06 | 2019-06-19 | University Of Southern California | Therapeutic compositions comprising monoterpenes |
| US8511216B2 (en) * | 2009-03-30 | 2013-08-20 | Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. | Hydraulic actuator unit |
| US8343976B2 (en) * | 2009-04-20 | 2013-01-01 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives |
| RU2561729C2 (ru) | 2009-07-08 | 2015-09-10 | Дермира (Канада), Инк. | Аналоги tofa, применимые при лечении дерматологических расстройств или состояний |
| US20110034415A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-02-10 | Thomas Eidenberger | Walnut extracts for nutraceutical applications |
| FR2955324A1 (fr) | 2010-01-15 | 2011-07-22 | Sanofi Aventis | [4-(5-aminomethyl-phenyl)-piperidin-1-yl]-1h-indol-3-yl]-methanones disubstituees |
| EP2493468A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Sanofi | Amino-benzoic acid derivatives for use in the treatment of dihydrogenase-related disorders |
| US20110144200A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Thomas Eidenberger | Combination of carotenoids and epi-lutein |
| ES2481790T3 (es) | 2009-12-23 | 2014-07-31 | Sanofi | Profármacos de [4[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1H-pirrolo-piridin-il)-metanonas y síntesis de los mismos |
| RU2012131280A (ru) | 2009-12-23 | 2014-02-10 | Санофи | [4-(5-аминометил-2-фторфенил)пиперидин-1-ил]-(1н-пирролопиридинил)метаноны и их синтез |
| WO2011130716A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Access Pharmaceuticals, Inc. | A nanostructures containing vitamin b12 for facilitated delivery of drugs across biological barriers |
| US20110288093A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-11-24 | Institute For Oneworld Health | Compounds, Compositions, and Methods Comprising Pyridazine Sulfonamide Derivatives |
| US20110288103A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-11-24 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions, and methods comprising 1,3,4-oxadiazole derivatives |
| CA2837400C (en) | 2010-04-24 | 2017-12-12 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | 5-(optionally substituted phenyl) pyridin-2-yl compounds as metalloenzyme inhibitors |
| KR101937495B1 (ko) | 2010-07-28 | 2019-01-10 | 리겔 파마슈티칼스, 인크. | Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법 |
| US8685381B2 (en) | 2010-10-23 | 2014-04-01 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
| US8968755B2 (en) | 2010-10-23 | 2015-03-03 | Joel Schlessinger | Topical base and active agent-containing compositions, and methods for improving and treating skin |
| WO2012058529A2 (en) | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| PL2635299T3 (pl) | 2010-11-02 | 2020-03-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Sposoby leczenia zaburzeń utraty włosów |
| KR101848077B1 (ko) | 2010-11-13 | 2018-04-11 | 이노크린 파마슈티컬즈, 인크. | 금속효소 억제제 화합물 |
| JP6071897B2 (ja) | 2010-12-13 | 2017-02-01 | イノクリン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 金属酵素阻害化合物 |
| EP2678297A2 (en) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Chrysophaentin analogs that inhibit ftsz protein |
| WO2012122313A2 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Targeted nanocarrier systems for delivery of actives across biological membranes |
| UA114090C2 (uk) | 2011-06-19 | 2017-04-25 | Вайамет Фармасьютікалс, Інк. | Сполуки, що інгібують металоферменти |
| US8901121B2 (en) | 2011-06-19 | 2014-12-02 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| CN103857675A (zh) | 2011-06-23 | 2014-06-11 | 威尔金制药有限公司 | 金属酶抑制剂化合物 |
| WO2013019169A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Institute For Oneworld Health | Phosphate prodrugs |
| WO2013033657A2 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | CaMKII, IP3R, CALCINEURIN, P38 AND MK2/3 INHIBITORS TO TREAT METABOLIC DISTURBANCES OF OBESITY |
| EP3351541A1 (en) | 2011-12-11 | 2018-07-25 | Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| DK2804858T3 (da) | 2012-01-20 | 2020-03-16 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Metalloenzym-inhibitorforbindelser |
| US8877967B2 (en) | 2012-03-23 | 2014-11-04 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for inhibition of cathepsins |
| DK2830662T3 (da) | 2012-03-29 | 2019-01-02 | Univ Columbia | Fremgangsmåder til behandlng af hårtabsforstyrrelser |
| US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
| EP2872126B1 (en) * | 2012-07-16 | 2017-12-06 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical patch for transdermal administration of tapentadol |
| WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
| EP2948150A1 (en) | 2013-01-25 | 2015-12-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory bowel diseases |
| WO2014151734A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| MX2016011517A (es) | 2014-03-07 | 2017-04-13 | Univ Arizona | Peptidos de crmp2 no narcoticos que seleccionan como diana canales de sodio para el dolor cronico. |
| WO2015143184A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Antifungal compound process |
| EP3778644A3 (en) | 2014-12-23 | 2021-06-02 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Fgfr-tacc fusion proteins and methods thereof |
| HRP20221113T1 (hr) | 2015-03-19 | 2022-11-25 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc. | Antifungalni spojevi i procesi izrade |
| DK3331879T3 (da) | 2015-08-04 | 2020-08-10 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Benzazolforbindelser og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af forbindelserne |
| HUE053638T2 (hu) | 2015-09-18 | 2021-07-28 | Mycovia Pharmaceuticals Inc | Eljárás gombaellenes vegyület elõállítására |
| US10188750B1 (en) | 2015-10-23 | 2019-01-29 | University Of South Florida | Self-replicating cell selective gene delivery compositions, methods, and uses thereof |
| US10464922B2 (en) | 2015-12-30 | 2019-11-05 | Nqp 1598, Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| WO2018005356A1 (en) | 2016-06-27 | 2018-01-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | 2,4-diamino-pyrimidine compounds and method for making and using the compounds |
| EP3478091B1 (en) | 2016-06-29 | 2024-03-20 | Halo Life Science, LLC | Method of preparing a low odor dicholinium ellagate salt and other low odor organic salts of choline |
| CN110234637B (zh) | 2016-10-26 | 2022-11-01 | 里格尔药品股份有限公司 | 用作irak抑制剂的吡唑酰胺化合物 |
| JP7170634B2 (ja) | 2016-10-26 | 2022-11-14 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｉｒａｋ阻害剤としての使用のためのオキサゾール誘導体およびその調製のための方法 |
| FI3562487T3 (fi) | 2016-12-29 | 2023-12-14 | Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Ltd | Metalloentsyymi-inhibiittoriyhdisteitä |
| EP3562306A4 (en) | 2016-12-29 | 2020-06-24 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS |
| EP3645525A1 (en) | 2017-06-29 | 2020-05-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitors and methods for making and using |
| US20210292410A1 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-23 | Morphosys Ag | Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment |
| WO2019213447A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same |
| MD3788045T2 (ro) | 2018-05-03 | 2023-09-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora |
| WO2020092845A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
| US20200377518A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
| JP2022543843A (ja) | 2019-08-08 | 2022-10-14 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法 |
| WO2021030526A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome |
| CN114364674A (zh) | 2019-08-30 | 2022-04-15 | 里格尔药品股份有限公司 | 吡唑化合物，其配制品以及使用所述化合物和/或配制品的方法 |
| MX2022002717A (es) | 2019-09-06 | 2022-08-10 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Compuestos inhibidores de rip1 y metodos para prepararlos y usarlos. |
| MX2022002719A (es) | 2019-09-06 | 2022-08-10 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores heterociclicos de la quinasa rip1. |
| TW202132307A (zh) | 2019-11-07 | 2021-09-01 | 美商雷傑製藥公司 | 雜環ｒｉｐ１抑制性化合物 |
| WO2022187303A1 (en) | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | A method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof |
| TW202300490A (zh) | 2021-03-11 | 2023-01-01 | 美商雷傑製藥公司 | 雜環rip1激酶抑制劑 |
| TW202346291A (zh) | 2022-03-23 | 2023-12-01 | 美商雷傑製藥公司 | 作為ｉｒａｋ抑制劑的嘧啶—２—基—吡唑化合物 |
| WO2023192479A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic irak inhibitors |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US4136219A (en) * | 1973-02-09 | 1979-01-23 | Odam Norman E | Method of applying polyurethane paint to vulcanized rubber |
| US3935329A (en) * | 1973-05-09 | 1976-01-27 | Sheller-Globe Corporation | Method of manufacturing new paintable rubber products |
| US4562075A (en) * | 1982-05-20 | 1985-12-31 | Nelson Research & Development Co. | Penetration enhancers for transdermal drug delivery of systemic agents |
| DE2751328A1 (de) * | 1976-12-21 | 1978-06-29 | Gen Electric | Durch ultraschall verbindbare polyphenylenaether-zusammensetzungen |
| JPS55139449A (en) * | 1979-04-18 | 1980-10-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Resin composition |
| DE3010374A1 (de) * | 1980-03-18 | 1981-10-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von copolymerisaten von styrol und/oder dessen derivaten |
| JPS5812304B2 (ja) * | 1980-09-16 | 1983-03-07 | 旭化成株式会社 | 芳香族ポリエ−テル樹脂組成物 |
| DE3102253A1 (de) * | 1981-01-24 | 1982-09-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Thermoplastische formmasse |
| AU564528B2 (en) * | 1981-02-26 | 1987-08-13 | General Electric Company | Polyphenylene ether compositions and process |
| US4513120A (en) * | 1981-03-23 | 1985-04-23 | General Electric Company | Polyphenylene ether compositions |
| JPS57174344A (en) * | 1981-04-21 | 1982-10-27 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | Impact-resistant polyphenylene ether resin composition |
| US4360618A (en) * | 1981-11-19 | 1982-11-23 | Monsanto Company | Low acrylonitrile content styrene-acrylonitrile polymers blended with polyphenylene oxide |
| US4435180A (en) * | 1982-05-25 | 1984-03-06 | Alza Corporation | Elastomeric active agent delivery system and method of use |
| FR2542998B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
| DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JPS59204650A (ja) * | 1983-05-10 | 1984-11-20 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | 熱可塑性樹脂組成物 |
| KR860001431B1 (ko) * | 1983-07-01 | 1986-09-24 | 닛뽕 고오세이 고무 가부시기 가이샤 | 열가소성 수지 조성물 |
| NL8303497A (nl) * | 1983-10-12 | 1985-05-01 | Gen Electric | Voorwerp geheel of gedeeltelijk vervaardigd uit een polymeermengsel en voorzien van een polyurethaanlaklaag of een polyurethaanlijmlaag. |
| US4578423A (en) * | 1983-12-12 | 1986-03-25 | Monsanto Company | Polyblends of polyphenylene oxide and styrene-acrylonitrile polymers having broad acrylonitrile compositional distribution |
| US4933184A (en) * | 1983-12-22 | 1990-06-12 | American Home Products Corp. (Del) | Menthol enhancement of transdermal drug delivery |
| DE3347277A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgabesysteme |
| DE3347278A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgabesysteme |
| EP0150021A3 (en) * | 1984-01-20 | 1987-07-15 | General Electric Company | Polyphenylene ether resin compositions having improved melt flow and paintability |
| US4605670A (en) * | 1984-02-01 | 1986-08-12 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Method for percutaneously administering metoclopramide |
| DE3409079A1 (de) * | 1984-03-13 | 1985-09-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Medizinische pflaster |
| CA1248450A (en) * | 1984-04-05 | 1989-01-10 | Kazuo Kigasawa | Soft patch |
| EP0177329B1 (en) * | 1984-10-05 | 1992-09-30 | Hercon Laboratories Corporation | Device for transdermal drug administration |
| US4678516A (en) * | 1984-10-09 | 1987-07-07 | The Dow Chemical Company | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
| US4638043A (en) * | 1984-11-13 | 1987-01-20 | Thermedics, Inc. | Drug release system |
| DE3586713T2 (de) * | 1984-11-15 | 1993-05-13 | Hercon Lab | Vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimittelwirkstoffen. |
| CA1272445A (en) * | 1985-02-25 | 1990-08-07 | Yie W. Chien | Transdermal pharmaceutical absorption dosage unit and process of pharmaceutical administration |
| US4699777A (en) * | 1985-08-21 | 1987-10-13 | Schering Corporation | Compositions and method for enhancement of the transdermal flux of albuterol with a combination of 1-dodecyl-azacyclopheptan-2-one and urea |
| CA1288698C (en) * | 1985-08-30 | 1991-09-10 | Yie W. Chien | Transdermal anti-anginal pharmaceutical dosage |
| US4837026A (en) * | 1985-10-03 | 1989-06-06 | Rajakhyaksha Vithal J | Transdermal and systemic preparation and method |
| JPH0747535B2 (ja) * | 1985-11-26 | 1995-05-24 | 日東電工株式会社 | 消炎鎮痛用貼付剤 |
| JPS6310716A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-18 | Teijin Ltd | β−刺激薬外用剤 |
| ZA875317B (en) * | 1986-08-01 | 1988-01-25 | Warner-Lambert Company | Transdermal compositions |
| US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4814173A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Silicone elastomer transdermal matrix system |
| US4820525A (en) * | 1987-09-17 | 1989-04-11 | American Home Products Corporation (Del.) | Transdermal drug delivery system |
| US4942037A (en) * | 1988-06-02 | 1990-07-17 | Merck & Co., Inc. | Transdermal delivery systems |
-
1990
- 1990-12-03 PT PT96059A patent/PT96059B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-03 IE IE434590A patent/IE66203B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-03 DE DE69009946T patent/DE69009946T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-03 AT AT90123100T patent/ATE107176T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-03 EP EP90123100A patent/EP0431519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-03 CA CA002031376A patent/CA2031376A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-03 DK DK90123100.1T patent/DK0431519T3/da active
- 1990-12-03 ES ES90123100T patent/ES2055280T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1990-12-04 JP JP2419319A patent/JPH07133230A/ja active Pending
-
1991
- 1991-03-11 US US07/667,992 patent/US5164189A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-10 US US07/866,617 patent/US5290561A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ES2055280T3 (es) | 1994-08-16 |
| IE66203B1 (en) | 1995-12-13 |
| DK0431519T3 (da) | 1994-07-04 |
| PT96059B (pt) | 1998-07-31 |
| ATE107176T1 (de) | 1994-07-15 |
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