MD3788045T2 - Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora - Google Patents

Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora Download PDF

Info

Publication number
MD3788045T2
MD3788045T2 MDE20210214T MDE20210214T MD3788045T2 MD 3788045 T2 MD3788045 T2 MD 3788045T2 MD E20210214 T MDE20210214 T MD E20210214T MD E20210214 T MDE20210214 T MD E20210214T MD 3788045 T2 MD3788045 T2 MD 3788045T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
group
compound
ring
groups
independently
Prior art date
Application number
MDE20210214T
Other languages
English (en)
Inventor
Ihab Darwish
Jiaxin Yu
Yan Chen
Esteban Masuda
Vanessa Taylor
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rigel Pharmaceuticals Inc filed Critical Rigel Pharmaceuticals Inc
Publication of MD3788045T2 publication Critical patent/MD3788045T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

În prezentul document sunt dezvăluiţi compuşi inhibitori de kinază, cum ar fi compuşii inhibitori de kinază, care interacţionează cu receptorul proteinei-1 (RIP1), precum şi compoziţii şi combinaţii farmaceutice cu conţinut de asemenea compuşi inhibitori. Compuşii, compoziţiile şi/sau combinaţiile farmaceutice descrise pot fi utilizate pentru a inhiba o kinază RIP1 in vivo sau ex vivo, şi, de asemenea, pot trata sau preveni o boală sau o stare asociată cu o kinază, în particular o boală sau o stare asociată cu RIP1.

Description

Această cerere revendică beneficiul datei anterioare de depunere a cererii provizorii din SUA nr. 62/666,452, depusă la 3 mai 2018.
DOMENIU
Prezenta dezvăluire se referă la compuşi şi metode de producere a compuşilor, compoziţii farmaceutice conţinând compuşii, compuşii ca utilizare a unui medicament şi compuşi şi compoziţii farmaceutice pentru utilizare în tratarea anumitor boli şi/sau afecţiuni legate de RIP1.
STADIUL TEHNICII
Protein-1 kinaza care interacţionează cu receptorul (denumită aici „RIP1”) aparţine familiei de tip tirozin kinazei şi este o protein kinază serină/treonină implicată în semnalizarea imună înnăscută. RIP1 joacă un rol central în reglarea semnalizării celulare, iar rolul său în moartea celulară programată a fost legat de diferite boli inflamatorii, cum ar fi boala inflamatorie intestinală, psoriazisul şi alte boli şi/sau afecţiuni asociate cu inflamaţia şi/sau moartea celulelor necroptotice.
WO 2014/125444 se referă la clasă de amide heterociclice care inhibă RIP1 şi aceleaşi metode pentru producere şi utilizare.
WO 2017/136727 se referă de asemenea la o clasă de amide heterociclice de care s-a spus că sunt folositoare ca inhibitori de kinaza RIP1.
Harris et. al (journal of Medical Chemistry 60(4) 2017 1247-1261) se refera la un inhibitor kinază RIP1 cu formula
WO 2016/027253 se referă la metode pentru tratarea unei boli sau afecţiuni mediată de kinaza RIP1 care cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente terapeutic care inhibă kinaza RIP1 şi cle puţin un alt agent activ terapeutic unui pacient care are nevoie de acestea.
REZUMAT
Scopul invenţiei este definit de revendicările anexate. Subiectul cuprins în următorul rezumat şi descrierea detaliată, dar care nu cad sub scopul revendicărilor, nu vor face parte din invenţie.
Dezvăluite aici sunt variante de realizare a compusului având o Formulă I
Formula I,
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. O persoană cu calificare obişnuită în domeniu va aprecia că compuşii din scopul Formulei I includ, de asemenea, stereoizomeri, N-oxizi, tautomeri, hidraţi, solvaţi, izotopi şi/sau promedicamente ai acestora.
Cu referire la Formula I, ciclul B este heteroaril cu 5 atomi; L este un linker alifatic C1-10; R1 este Ra sau Rb în care cel puţin un R1 este Rb care este -NRdRd în care cele două grupuri Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare heterociclică C3-10 nearomată care este substituită opţional cu unul sau mai multe grupări de Re şi/sau Rg ,în care Rg este halogen, -C1-10alifatic-C5-10aromatic, sau =O; fiecare dintre R2 şi R3 în mod independent sunt Ra; fiecare R4 şi fiecare R5 în mod independent sunt Ra sau Rb; Ra este în mod independent pentru fiecare apariţie H, D, C1-10alifatic, sau C1-10cicloalifatic; Rb este în mod independent, pentru fiecare apariţie pentru care numitul cel puţin R1, halogen sau -NRdRd în care (i) fiecare Rd în mod independent este Ra sau Re; sau (ii) două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare C3-10heterociclică; Re este în mod independent o grupare pentru fiecare apariţie -ORa, -NRa, C1-6alchil C1-6haloalchil, C1-6heteroalchil, C3-6cicloalchil sau două grupări Re se unesc împreună pentru a furniza o grupare C3-10heterociclică cu gruparea Rb la care sunt legate cele două grupări Re; m este de la 1 la 4, cum ar fi 1, 2, 3 sau 4, cu realizări particulare fiind 1 sau 2; n este 0, 1 sau 2; şi p este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5.
Compuşii dezvăluiţi pot avea o structură care satisface formula de mai jos
În oricare sau în toate exemplele de realizare de mai sus, inelul B poate avea o structură care satisface o formulă
în care cel puţin un W este azot, şi fiecare W rămas în mod independent este selectat dintre carbon, CH, oxigen, sulf, azot sau NH, cu realizări particulare de inel B fiind un triazol sau un oxazol. Triazolii exemplificativ adecvaţi includ oricare dintre următoarele:
Exemplele de oxazoli potriviţi includ oricare dintre următoarele
Anumiţi compuşi dezvăluiţi cuprind o grupare R5 care este o grupare Ra, în care Ra este C1-C4alifatic, sau care este o grupare Rb, în care Rb este halogen, R2 este Ra in care Ra este C1-C4alifatic, şi R3 este Ra, în care Ra este hidrogen.
În unele exemple de realizare, gruparea C3-10heterociclică, care este furnizată de cele două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea în Rb care este cel puţin un R1, este substituit cu una sau mai multe grupări Re şi/sau unu sau mai mulţi heteroatomi suplimentari în plus la azotul la care cele două grupuri Rd sunt legate. În unele realizări, gruparea C3-10heterociclică este substituită cu una sau mai multe Regrupări şi/sau are unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari în plus faţă de azotul la care ambele grupări Rd sunt legate în anumite realizări. În unele exemple de realizare, gruparea C3-10heterociclică este substituită cu două grupări Re care se unesc împreună pentru a furniza o grupare C3-10heterociclică, iar această grupare C3-10heterociclică, împreună cu gruparea Rb poate furniza o grupare spirociclică sau o grupare biciclică. Anumite grupări spirociclice dezvăluite cuprind cel puţin două cicluri, fiecare inel având un număr diferit de atomi în ciclu. În unele exemple de realizare, gruparea spirociclică cuprinde cel puţin două cicluri, în care un prim inel şi un al doilea inel al grupării spirociclice au un număr diferit de atomi de carbon, un număr diferit de heteroatomi sau ambele. În alte variante de realizare suplimentare, fiecare inel al grupării spirociclice cuprinde un heteroatom în inel şi fiecare inel al grupării spirociclice poate avea un heteroatom diferit în inel sau acelaşi heteroatom în inel, cum ar fi cel puţin un atom de oxigen şi la cel puţin un atom de azot. În unele exemple de realizare, gruparea spirociclică cuprinde un prim inel care cuprinde un atom de azot şi un al doilea inel care cuprinde un atom de oxigen. Gruparea spirociclică cuprinde un prim inel cuplat la gruparea fenil a inelului A, în care primul inel are de la 3 la 7 atomi şi un al doilea inel are de la 3 la 7 atomi. De obicei, gruparea spirociclică cuprinde mai mult de 7 atomi în total în sistemul spirociclic, unele variante având o grupare spirociclică care cuprinde 9 atomi în total în sistemul spirociclic.
HeterocicliculC3-10 format din cele două grupări Re şi heterociclicul C3-10 format din cele două grupări Rd ale Rb pot furniza o grupare biciclică, cum ar fi o grupare biciclică cuprinzând doi sau mai mulţi heteroatomi în gruparea biciclică, cum ar fi azot şi/sau oxigen. Gruparea biciclică poate fi ataşată la inelul A grupării fenil printr-un atom de azot al grupării biciclice. În unele exemple de realizare, gruparea biciclică poate fi o grupare biciclică condensată sau o grupare biciclică cu punte.
De asemenea sunt dezvăluite exemple de realizare a compusului având Formula I'
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: inelul B, L, R2, R3, Re, m, n şi p sunt aşa cum sunt definite cel mai general cu referire la Formula I; fiecare R4 şi fiecare R5 în mod independent sunt Ra sau Rb, în care Ra este aşa cu este definit cel mai general cu referinţă la Formula I; Rb este în mod independent pentru fiecare apariţie halogen sau -NRdRd în care (i) fiecare Rd este în mod independent Ra sau Re; (ii) sau două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare C3-10heterociclică; şi R1 este în mod independent pentru fiecare apariţie
în care fiecare n' în mod independent este un număr întreg care variază de la 0 la 4, cum ar fi 0, 1, 2, 3 sau 4; şi R6 este selectat independent dintre hidrogen; alifatice, cum ar fi C1-10alifatic; aromatice, cum ar fi C5-10aromatic; sau heteroalifatice, cum ar fi C1-10heteroalifatic. Exemple de realizare a compuşilor sunt dezvăluite aici şi pot fi selectaţi dintre oricare sau mai mulţi dintre compuşii I-1 până la I-16 şi I-18 pînă la I-27.
De asemenea, sunt dezvăluite aici exemple de realizare a compoziţiei farmaceutice care cuprind un compus (sau compuşi) conform oricăreia dintre formulele şi/sau speciile descrise aici (sau o sare acceptabilă farmaceutic, un stereoizomer, un N-oxid, un tautomer, un hidrat, un solvat, un izotop sau un promedicament al acestuia) şi cel puţin un agent activ şi/sau inactiv suplimentar, cum ar fi un excipient, un agent terapeutic, un adjuvant sau combinaţii ale acestora.
De asemenea, aici sunt dezvăluite variante de realizare ale unei metode de utilizare a compuşilor dezvăluiţi. (cu toate că pentru evitarea îndoileii prezenta invenţie nu include o metodă de tratament medical). O astfel de realizare cuprinde punerea în contact, ex vivo, a unei proteine-1 kinaze care interacţionează cu receptorul (RIP1) cu un compus conform oricăreia dintre formulele şi/sau speciile descrise aici (sau o sare acceptabilă farmaceutic, un stereoizomer, un N-oxid, un tautomer, un hidrat, un solvat, un izotop sau un promedicament al acestuia), sau o variantă de realizare a compoziţiei farmaceutice descrisă aici.
De asemenea este dezvăluit un compus pentru utilizare ca forme de realizare a medicamentului, în care compusul este aşa cum este în exemplele de realizare ale compusului.
De asemenea, sunt dezvăluite exemple de realizare ale unui compus aşa cum este definit în exemplele de realizare ale compusului, sau o compoziţie farmaceutică definită ca în exemplele de realizare ale compoziţiei farmaceutice, pentru utilizare într-o metodă pentru tratarea unei boli la un subiect, care cuprinde administrarea subiectului (i) a unei cantităţi eficiente terapeutic de compus conform oricăreia dintre formulele şi/sau speciile descrise aici (sau o sare acceptabilă farmaceutic, un stereoizomer, un N-oxid, un tautomer, un hidrat, un solvat, un izotop sau un promedicament al acestuia); şi/sau (ii) o cantitate eficientă terapeutic dintr-o variantă de realizare a compoziţiei farmaceutice; în care subiectul are sau este suspectat că are sau dezvoltă o boală care implică o proteină-1 kinază (RIP1) care interacţionează cu receptorul şi care este selectat din grupuul constând din boli auto-imune, boli inflamatorii, boli cardiovasculare, boli de nervi, boli neurodegenerative, boli alergice, boli respiratorii, boli de rinichi, cancer, afecţiuni ischemice, deficienţe eritrocite, leziuni ale creierului sau plămânilor, şi infecţii bacteriale sau virale.
Cele de mai sus şi alte obiecte, caracteristici şi avantaje ale prezentei dezvăluiri vor deveni mai evidente din următoarea descriere detaliată.
DESCRIERE DETALIATA
I. Prezentare generală a termenilor
Următoarele explicaţii ale termenilor şi metodelor sunt furnizate pentru a descrie mai bine prezenta dezvăluire şi pentru a-i ghida pe cei cu calificare obişnuită în domeniu în practica prezentei dezvăluiri. Formele singulare „un”, „o” şi „el/ea” se referă la unul sau mai multe, cu excepţia cazului în care contextul dictează în mod clar altfel.Termenul „sau” se referă la un singur element de elemente alternative declarate sau la o combinaţie de două sau mai multe elemente, cu excepţia cazului în care contextul indică în mod clar altfel. Aşa cum este utilizat aici, „cuprinde” înseamnă „include. „Astfel, „cuprinzând A sau B”, înseamnă „incluzând A, B sau A şi B”, fără a exclude elemente suplimentare.
Dacă nu se indică altfel, toate numerele care exprimă cantităţi de componente, greutăţi moleculare, procente, temperaturi, timpi şi aşa mai departe, aşa cum sunt utilizate în descriere sau revendicări, trebuie să fie înţelese ca fiind modificate prin termenul „aproximativ”. ” În consecinţă, dacă nu se indică altfel, implicit sau explicit, parametrii numerici expuşi sunt aproximări care pot depinde de proprietăţile dorite şi/sau limitele de detecţie în condiţii/metode standard de testare. Când se disting în mod direct şi explicit exemplele de realizare de stadiul tehnicii discutate, numerele exemplelor de realizare nu sunt aproximative decât dacă cuvântul „despre” este citat în mod expres.
Dacă nu se explică altfel, toţi termenii tehnici şi ştiinţifici utilizaţi aici au aceeaşi semnificaţie pe care o înţeleg în mod obişnuit pentru o persoană cu calificare obişnuită în domeniul la care se referă această dezvăluire. Deşi metode şi materiale similare sau echivalente cu cele descrise aici pot fi utilizate în practica sau testarea prezentei dezvăluiri, metodele şi materialele adecvate sunt descrise mai jos. Materialele, metodele şi exemplele sunt doar ilustrative şi nu sunt destinate să fie limitative.
Când structurile chimice sunt reprezentate sau descrise, cu excepţia cazului în care se specifică în mod explicit altfel, se presupune că toţi carbonii includ hidrogen, astfel încât fiecare carbon se conformează cu o valenţă de patru. De exemplu, în structura din partea stângă a schemei de mai jos sunt implicaţi nouă atomi de hidrogen. Cei nouă atomi de hidrogen sunt reprezentaţi în structura din dreapta.
Uneori, un anumit atom dintr-o structură este descris în formula textuală ca având hidrogen sau atomi de hidrogen, de exemplu -CH2CH2-. O persoană cu calificare obişnuită în domeniu va înţelege că tehnicile descriptive menţionate mai sus sunt obişnuite în domeniul chimiei pentru a oferi concizie şi simplitate descrierii structurilor organice.
Dacă un grup R este prezentat ca „plutitor” pe un sistem inel, ca de exemplu cu R1 în grup:
apoi, cu excepţia cazului în care este definit altfel, un substituent R (de exemplu, R1 de mai sus) poate rezida pe orice atom al sistemului ciclic biciclic condensat, excluzând atomul care poartă legătura cu simbolul „ ”, atâta timp cât se formează o structură stabilă.
Când un grup R este prezentat ca existând pe un sistem ciclic care conţine atomi de carbon saturaţi, ca de exemplu în formula:
unde, în acest exemplu, y poate fi mai mult de unul, presupunând că fiecare înlocuieşte un hidrogen reprezentat în mod curent, implicit sau definit în mod expres pe inel; apoi, dacă nu este definit altfel, doi R pot rezida pe acelaşi carbon. Un exemplu simplu este atunci când R este o grupare metil. Structura ilustrată poate exista ca un dimetil geminal pe un carbon al inelului reprezentat (un carbon „inelar”). Într-un alt exemplu, doi R pe acelaşi carbon, inclusiv acelaşi carbon, pot fi incluse într-un inel, creând astfel o structură inel spirociclic (o grupare „spirociclil”). De exemplu, după cum se arată mai jos, doi R pot forma un oxetan sau inel tetrahidropiran într-un aranjament spirociclic cu inelul piperidină sau azetidină, ca
Aşa cum este utilizat aici, termenul „substituit” se referă la toţi modificatorii ulteriori dintr-un termen, de exemplu în termenul „arilC1-8alchil substituit”, substituţia poate apărea pe porţiunea „C1-8alchil”, porţiunea „aril” sau ambele părţi al grupării arilC1-8 alchil.
„Substituit”, atunci când este utilizat pentru a modifica o grupare sau un fragment specificat, înseamnă că cel puţin unul, şi poate doi sau mai mulţi atomi de hidrogen ai grupului sau fragmentului specificat sunt înlocuiţi în mod independent cu aceleaşi grupări substituente sau diferite, aşa cum este definit mai jos. Într-o variantă particulară, o grupare, un fragment sau un substituent poate fi substituit sau nesubstituit, dacă nu este definit în mod expres fie „nesubstituit” fie „substituit”. Prin urmare, oricare dintre grupările specificate aici poate fi nesubstituită sau substituită, cu excepţia cazului în care contextul indică altfel sau o anumită formulă structurală exclude substituţia. În exemple de realizare particulare, un substituent poate fi sau nu definit în mod expres ca fiind substituit, dar este încă considerat a fi substituit opţional. De exemplu, un fragment „alifatic” sau „ciclic” poate fi nesubstituit sau substituit, dar un „alifatic nesubstituit” sau un „ciclic nesubstituit” nu este substituit.
„Sustituenţi” sau „grupe de substituent” pentru înlocuirea unuia sau mai multor atomi de hidrogen pe atomi de carbon saturaţi din grupa sau fragmentul specificat pot fi, dacă nu se specifică altfel, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, haloalchil, perhaloalchil, - CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70,-OSO3 -M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 -M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 -M+, -OCO2R70, -OC(S)R70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 şi -NR70C(NR70)N(R80)2, unde R60 este C1-10 alifatic, heteroalifatic, sau cicloalifatic, în mod tipic, C1-6alifatic, mai tipic C1-6 alchil, unde R60 opţional poate fi substituit; fiecare R70 este independent pentru fiecare apariţie hidrogen sau R60; fiecare R80 este independent pentru fiecare apariţie R70 sau, alternativ, două grupări R80, luate împreună cu atomul de azot la care sunt legate, formează un heterocicloalifatic cu 3- până la 7- membri, care include opţional de la 1 la 4 heteroatomi suplimentari aceiaşi sau diferiţi selectaţi dintre O, N şi S, dintre care N opţional are substituţie R70, cum ar fi H sau substituţie C1-C3 alchil; şi fiecare M+ este un contraion cu o singură sarcină pozitivă netă. Fiecare M+ este în mod independent pentru fiecare apariţie, de exemplu, un ion de metal alcalin, cum ar fi K+, Na+, Li+; un ion de amoniu, cum ar fi +N(R60)4; un ion de aminoacid protonat, cum ar fi un ion de lizină sau un ion de arginină; sau un ion de metal alcalino-pământos, cum ar fi [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 sau [Ba2+]0,5 (un indice „0,5” înseamnă, de exemplu, că unul dintre contraionii pentru astfel de ioni alcalino-pământoşi divalenţi poate fi o formă ionizată a unui compus conform invenţiei şi celălalt un contraion tipic, cum ar fi clorura, sau doi compuşi ionizaţi pot servi ca contraioni pentru astfel de ioni alcalino-pământos divalenţi, sau un compus dublu ionizat poate servi ca contraion pentru astfel de alcali divalenti. ionii de pământ). Ca exemple specifice, -N(R80)2 include -NH2, -NH-alchil, -NH-pirolidin-3-il, N-pirolidinil, N-piperazinil, 4N-metil-piperazin-1-il, N-morfolinil şi altele asemenea. Oricare doi atomi de hidrogen de pe un singur carbon pot fi, de asemenea, înlocuiţi cu, de exemplu, =O, =NR70, =N-OR70, =N2 sau =S.
Grupările de substituţie pentru înlocuirea atomilor de hidrogen pe atomii de carbon nesaturaţi în grupele care conţin atomi de carbon nesaturaţi sunt, dacă nu se specifică altfel, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalchil , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3 -2(M+)2, -PO3 -2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 - M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 - M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 şi -NR70C(NR70)N(R80)2, unde R60, R70, R80 şi M+ sunt ca definite anterior. Într-o realizare independentă, substituenţii nu sunt -O-M+, -OR70, -SR70 sau -S-M+.
Grupările substituente pentru înlocuirea atomilor de hidrogen pe atomii de azot în grupările care conţin astfel de atomi de azot sunt, dacă nu se specifică altfel, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalchil, - CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3 2-(M+)2, -PO3 2-M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S) R70, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70şi -NR70C(NR70)N(R80)2, unde R60, R70, R80 şi M+ sunt definite anterior.
Într-o variantă de realizare, o grupare care este substituită are cel puţin un substituent până la numărul de substituenţi posibil pentru un anumit fragment, cum ar fi 1 substituent, 2 substituenţi, 3 substituenţi sau 4 substituenţi.
În plus, în exemplele de realizare în care o grupare sau un fragment este substituit cu un substituent substituit, imbricarea acestor substituenţi substituiţi este limitată la trei, prevenind astfel formarea polimerilor. Astfel, într-o grupare sau fragment care cuprinde o primă grupare care este un substituent pe o a doua grupă care este ea însăşi un substituent pe o a treia grupă, care este ataşată la structura părinte, prima grupă (cel mai exterioară) poate fi substituită numai cu substituenţi nesubstituiţi. De exemplu, într-o grupare care cuprinde -(aril-1)-(aril-2)-(aril-3), aril-3 poate fi substituit numai cu substituenţi care nu sunt ei înşişi substituiţi.
Orice grup sau fragment definit aici poate fi conectat la orice altă porţiune a unei structuri dezvăluite, cum ar fi o structură de bază sau de bază, aşa cum ar fi înţeles de către o persoană cu calificare obişnuită în domeniu, cum ar fi luând în considerare regulile de valenţă, în comparaţie cu exemplele specii şi/sau luând în considerare funcţionalitatea, cu excepţia cazului în care conectivitatea grupului sau a fragmentului la cealaltă porţiune a structurii este menţionată în mod expres sau este implicată de context.
„Acil” se referă la gruparea - C(O)R, unde R este H, alifatic, heteroalifatic sau aromatic (incluzând atât aril cât şi heteroaril). Exemple de fragmente acil includ, dar nu sunt limitate la, -C(O)H, -C(O)alchil, -C(O)C1-C6alchil, -C(O)C1-C6haloalchil, -C(O)cicloalchil, -C(O)alchenil, -C(O)cicloalchenil, -C(O)aril, -C(O)heteroaril sau -C(O)heterociclil. Exemplele specifice includ -C(O)H, -C(O)Me, -C(O)Et sau -C(O)ciclopropil.
„Alifatic” se referă la o grupare sau fragment substanţial pe bază de hidrocarburi. O grupare sau un fragment alifatic poate fi aciclic, incluzând grupări alchil, alchenil sau alchinil (precum şi grupări ca alchilen, alchenilen sau alchinilen), versiuni ciclice ale acestora, cum ar fi grupări cicloalifatice sau fragmente incluzând cicloalchil, cicloalchenil sau cicloalchil şi mai mult aranjamente cu lanţ drept şi ramificat, precum şi toţi izomerii stereo şi de poziţie. Dacă nu se specifică în mod expres altfel, o grupare alifatică conţine de la unu la douăzeci şi cinci de atomi de carbon (C1-25); de exemplu, de la unu la cincisprezece (C1-15), de la unu la zece (C1-10) de la unu la şase (C1-6) sau de la unu la patru atomi de carbon (C1-4) pentru o grupare alifatică aciclică sau sau de la trei la cincisprezece (C3-15) de la trei la zece (C3-10), de la trei la şase (C3-6) sau de la trei la patru (C3-4) atomi de carbon pentru o grupare cicloalifatică sau un fragment. O grupare alifatică poate fi substituită sau nesubstituită, cu excepţia cazului în care se face referire în mod expres ca „alifatic nesubstituit” sau „alifatic substituit”. O grupare alifatică poate fi substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi (până la doi substituenţi pentru fiecare carbon metilen dintr-un lanţ alifatic, sau până la un substituent pentru fiecare carbon al unei legături duble -C=C- într-un lanţ alifatic, sau până la la un substituent pentru un carbon al unei grupări metină terminale).
"Alifatic inferior" se referă la o grupare alifatică care conţine de la unu la zece atomi de carbon (C1-10), cum ar fi de la unu la şase (C1-6), sau de la unu la patru atomi de carbon (C1-4); sau de la trei până la zece (C3-10), cum ar fi de la trei până la şase atomi de carbon (C3-6) pentru o grupare cicloalifatică inferioară.
„Alcoxi” se referă la gruparea -OR, unde R este un alchil substituit sau nesubstituit sau o grupare cicloalchil substituită sau nesubstituită. în anumite exemple R este o grupare C1-6 alchil sau o grupare C3-6 cicloalchil. Metoxi (-OCH3) şi etoxi (-OCH2CH3) sunt grupări alcoxi exemplificative. Într-un alcoxi substituit, R este alchil substituit sau cicloalchil substituit, dintre care exemple în compuşii dezvăluiţi în prezent includ grupări haloalcoxi, cum ar fi -OCF2H.
„Alcoxialchil” se referă la gruparea -alchil-OR, în care R este un alchil substituit sau nesubstituit sau o grupare cicloalchil substituită sau nesubstituită; -CH2CH2-O-CH2CH3 este o grupare alcoxialchil exemplificativă.
„Alchil” se referă la o grupare hidrocarbil alifatică saturată având de la 1 până la cel puţin 25 atomi de carbon (C1-25), mai tipic 1 până la 10 atomi de carbon (C1-10), cum ar fi 1 până la 6 atomi de carbon (C1-6). Un fragment alchil poate fi substituit sau nesubstituit. Acest termen include, de exemplu, grupări hidrocarbil liniare şi ramificate, cum ar fi metil (CH3), etil (-CH2CH3), n-propil (-CH2CH2CH3), izopropil (-CH(CH3)2), n-butil (-CH2CH2CH2CH3), izobutil (-CH2CH2(CH3)2), sec-butil (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butil (-C(CH3)3), n-pentil (-CH2CH2CH2CH2CH3) şi neopentil (- CH2C(CH3)3).
„Amino” se referă la gruparea -NH2, -NHR sau -NRR, în care fiecare R este selectat în mod independent dintre H, alifatic, heteroalifatic, aromatic, incluzând atât arii cât şi heteroaril, sau heterocicloalifatic, sau două grupări R împreună cu azotul ataşat. pentru a forma un inel heterociclic. Exemple de astfel de inele heterociclice includ pe cele în care două grupări R împreună cu azotul de care sunt ataşate formează un inel - (CH2)2-5- întrerupt opţional de una sau două grupări heteroatomi, cum ar fi -O- sau -N(Rg) ) cum ar fi în grupările
şi
în care Rg este R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 sau -C(O)N(R80)2.
"Amidă" se referă la gruparea -N(R)acil, în care R este hidrogen, heteroalifatic sau alifatic, cum ar fi alchil, în special C1-6 alchil.
„Aromatic” se referă la o grupare sau fragment ciclic, conjugat, cu excepţia cazului în care se specifică altfel, de la 5 la 15 atomi în ciclu având un singur ciclu (de exemplu, fenil, piridinil sau pirazolil) sau mai multe cicluri condensate în care cel puţin un ciclu este aromatic. (de exemplu, naftil, indolil sau pirazolopiridinil), adică cel puţin un inel şi, opţional, mai multe inele condensate, au un sistem de electroni p continuu, delocalizat. De obicei, numărul de electroni p în afara planului corespunde regulii Hückel (4n + 2). Punctul de ataşare la structura de bază este în mod obişnuit printr-o porţiune aromatică a sistemului inelar condensat.
De exemplu,
.
Cu toate acestea, în anumite exemple, contextul sau dezvăluirea expresă poate indica faptul că punctul de ataşarea se face printr-o porţiune nearomatică a sistemului inelar condensat. De exemplu,
O grupare sau un fragment aromatic poate cuprinde numai atomi de carbon în inel, cum ar fi într-o grupare sau fragment arii, sau poate cuprinde unul sau mai mulţi atomi de carbon în inel şi unul sau mai mulţi heteroatomi în ciclu cuprinzând o singură pereche de electroni (de ex. S, O, N, P sau Si), cum ar fi într-o grupare sau fragment heteroaril. Dacă nu se specifică altfel, o grupare aromatică poate fi substituită sau nesubstituită.
„Aril” se referă la o grupare carbociclică aromatică, cu excepţia cazului în care se specifică altfel, de la 6 la 15 atomi de carbon având un singur ciclu (de exemplu, fenil) sau mai multe cicluri condensate în care cel puţin un ciclu este aromatic (de exemplu, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, benzodioxol şi altele asemenea). Dacă orice porţiune a inelului aromatic conţine un heteroatom, gruparea este heteroaril şi nu aril. Grupările aril pot fi, de exemplu, monociclice, biciclice, triciclice sau tetraciclice. Dacă nu se specifică altfel, o grupare aril poate fi substituită sau nesubstituită.
„Aralifatic” se referă la o grupare arii ataşată la părintele prin intermediul unui fragment alifatic. Aralifatic include grupări aralchil sau arilalchil, cum ar fi benzii şi feniletil.
„Carboxil” se referă la -CO2H.
„Carboxamidă” se referă la -C(O)amino.
„Ester carboxilic” sau „ester carboxi” se referă la gruparea - C(O)OR, unde R este alifatic, heteroalifatic sau aromatic (incluzând atât arii cât şi heteroaril).
„Carboxilat” se referă la -C(O)O- sau sărurile acestuia.
„Ciano” se referă la grupul -CN.
„Cicloalifatic” se referă la o grupare alifatică ciclică având un singur inel (de exemplu, ciclohexil) sau mai multe inele, cum ar fi într-un sistem condensat, cu punte sau spirociclic, inelul sau cel puţin unul dintre inelele din sistem este alifatic. De obicei, punctul de ataşare la structura părinte este printr-o porţiune alifatică a sistemului de inele multiple. Cicloalifatic include sisteme saturate şi nesaturate, incluzând cicloalchil, cicloalchenil şi cicloalchinil. O grupare cicloalifatică poate conţine de la trei până la douăzeci şi cinci de atomi de carbon; de exemplu, de la trei la cincisprezece, de la trei la zece sau de la trei la şase atomi de carbon. Dacă nu se specifică altfel, o grupare cicloalifatică poate fi substituită sau nesubstituită. Exemple de grupări cicloalifatice includ, dar nu sunt limitate la, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil sau ciclohexenil.
„Halo”, „halogenură” sau „halogen” se referă la fluor, clor, brom sau iod.
„Haloalchil” se referă la un fragment alchil substituit cu unul sau mai mulţi halogeni. Exemple de fragmente haloalchil includ -CH2F, -CHF2 şi -CF3.
„Heteroalifatic” se referă la un compus sau o grupare alifatică având cel puţin un heteroatom şi cel puţin un atom de carbon, adică cel puţin un atom de carbon dintr-un compus sau o grupare alifatică care cuprinde cel puţin doi atomi de carbon, a fost înlocuit cu un atom având la cel puţin o singură pereche de electroni, de obicei azot, oxigen, fosfor, siliciu sau sulf. Compuşii sau grupările heteroalifatice pot fi substituite sau nesubstituite, ramificate sau neramificate, chirali sau achirale şi/sau aciclice sau ciclice, cum ar fi o grupare heterocicloalifatică.
„Heteroaril” se referă la o grupare aromatică sau un fragment având, dacă nu se specifică altfel, de la 5 la 15 atomi în ciclu cuprinzând cel puţin un atom de carbon şi cel puţin un heteroatom, cum ar fi N, S, O, P sau Si. O grupare sau un fragment heteroaril poate cuprinde un singur ciclu (de exemplu, piridinil, pirimidinil sau pirazolil) sau inele condensate multiple (de exemplu, indolil, benzopirazolil sau pirazolopiridinil). Grupările heteroaril sau fragmentul pot fi, de exemplu, monociclice, biciclice, triciclice sau tetraciclice. Dacă nu se specifică altfel, o grupare heteroaril sau un fragment poate fi substituită sau nesubstituită.
„Heterociclil”, „heterociclo” şi „heterociclu” se referă atât la sisteme inelare aromatice, cât şi nearomatice şi, mai precis, se referă la un fragment inel stabil cu trei până la cincisprezece membri care cuprinde cel puţin un atom de carbon şi, de obicei, mai mulţi atomi de carbon, şi cel puţin unul, cum ar fi de la unu la cinci, heteroatomi. Heteroatomii pot fi atom(i) de azot, fosfor, oxigen, siliciu sau sulf. Fragmentul heterociclil poate fi un fragment monociclic sau poate cuprinde mai multe cicluri, cum ar fi într-un sistem ciclic biciclic sau triciclic, cu condiţia ca cel puţin unul dintre inele să conţină un heteroatom. Un astfel de fragment de inel multiplu poate include sisteme inelare condensate sau cu punte, precum şi sisteme spirociclice; şi orice atom de azot, fosfor, carbon, siliciu sau sulf din fragmentul heterociclil poate fi opţional oxidat la diferite stări de oxidare. Pentru comoditate, azoţii, în special, dar nu exclusiv, cei definiţi ca azoţi aromatici inelari, sunt menţionaţi să includă forma lor N-oxid corespunzătoare, deşi nu sunt definiţi în mod explicit ca atare într-un exemplu particular. Astfel, pentru un compus având, de exemplu, un inel piridinil, piridinil-N-oxidul corespunzător este inclus ca un alt compus al invenţiei, dacă nu este exclus sau exclus în mod expres de context. În plus, atomii de azot inelari pot fi opţional cuaternizaţi. Heterociclul include fragmente heteroaril şi fragmente heteroaliciclil sau heterocicloalifatice, care sunt inele heterociclil care sunt parţial sau complet saturate. Exemple de grupări heterociclil includ, dar nu se limitează la, azetidinil, oxetanil, acridinil, benzodioxolil, benzodioxanil, benzofuranil, carbazoil, cinolinil, dioxolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazenil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, chinazolinil, chinoxalinil, chinolinil, izochinolinil, tetrazoil, tetrahidroizochinolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, 2-oxoazepinil, azepinil, pirolil, 4-piperodinil, pirolidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxazolidinil, triazolil, izoxazolil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, chinuclidinil izotiazolidinil, indolinil, izoindolinil, octahidroindolil, octahidroizoindolil, chinolil, izochinolil, decahidroizochinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil, diazabicicloheptan, diazapan, diazepină, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotielil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxid, tiamorfolinil sulfonă, dioxafosfolanil şi oxadiazolil.
„Hidroxil” se referă la gruparea-OH.
„Nitro” se referă la gruparea -NO2.
„Fosfat” se referă la grupa-O-P(O)(OR')2, în care fiecare -OR' este independent -OH; -O- alifatic, cum ar fi -O-alchil sau -O-cicloalchil; -O-aromatic, incluzând atât -O-aril, cât şi -O-heteroaril;-O-aralchil; sau -OR' este -O-M+, unde M+ este un contraion cu o singură sarcină pozitivă. Fiecare M+ poate fi un ion alcalin, cum ar fi K+, Na+, Li+; un ion de amoniu, cum ar fi +N(R”)4 în care R” este H, alifatic, heteroalifatic sau aromatic (incluzând atât arii cât şi heteroaril); sau un ion alcalino-pământos, cum ar fi [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 sau [Ba2+]0,5. Fosfonooxialchil se referă la gruparea-alchil-fosfat, cum ar fi, de exemplu, -CH2OP(O)(OH)2, sau o sare a acestuia, cum ar fi -CH2OP(O)(O-Na+)2 şi (((dialcoxifosforil)oxi)alchil) se referă la esterul dialchilic al unei grupări fosfonooxialchil, cum ar fi, de exemplu, -CH2OP(O)(O-tert-butil)2.
„Fosfonat” se referă la grupa-P(O)(OR')2, în care fiecare -OR' este independent -OH; -O-alifatic cum ar fi-O-alchil sau-O-cicloalchil; -O-aromatic, incluzând atât -O-aril, cât şi -O-heteroaril; sau-O-aralchil; sau -OR' este -O-M+ şi M+ este un contraion cu o singură sarcină pozitivă. Fiecare M+ este un contraion încărcat pozitiv şi poate fi, de exemplu, un ion de metal alcalin, cum ar fi K+, Na+, Li+; un ion de amoniu, cum ar fi +N(R”)4 în care R” este H, alifatic, heteroalifatic sau aromatic (incluzând atât arii cât şi heteroaril); sau un ion de metal alcalino-pământos, cum ar fi [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 sau [Ba2+]0,5. Fosfonoalchil se referă la gruparea-alchil-fosfonat, cum ar fi, de exemplu, -CH2P(O)(OH)2 sau -CH2P(O)(O-Na+)2 şi ((dialcoxifosforil)alchil) se referă la esterul dialchilic al unei grupări fosfonoalchil, cum ar fi, de exemplu, -CH2P(O)(O-terţ-butil)2.
„Pacient” sau „Subiect” se poate referi, în general, la orice fiinţă vie, dar mai de obicei se referă la mamifere şi alte animale, în special la oameni. Astfel, metodele dezvăluite sunt aplicabile atât terapiei umane, cât şi aplicaţiilor veterinare.
„Excipient acceptabil farmaceutic” se referă la o substanţă, alta decât ingredientul activ, care este inclusă într-o formulare a ingredientului activ. Aşa cum este utilizat aici, un excipient poate fi încorporat în particule dintr-o compoziţie farmaceutică sau poate fi amestecat fizic cu particule dintr-o compoziţie farmaceutică. Un excipient poate fi utilizat, de exemplu, pentru a dilua un agent activ şi/sau pentru a modifica proprietăţile unei compoziţii farmaceutice. Excipienţii pot include, dar nu sunt limitaţi la, antiaderanţi, lianţi, acoperiri, acoperiri enterice, dezintegranţi, arome, îndulcitori, coloranţi, lubrifianţi, alunecări, adsorbanţi, conservanţi, purtători sau vehicule. Excipienţii pot fi amidonuri şi amidonuri modificate, celuloză şi derivaţi de celuloză, zaharide şi derivaţi ai acestora cum ar fi dizaharide, polizaharide şi alcooli de zahăr, proteine, polimeri sintetici, polimeri reticulaţi, antioxidanţi, aminoacizi sau conservanţi. Exemple de excipienţi includ, dar nu se limitează la, stearat de magneziu, acid stearic, stearina vegetală, zaharoză, lactoză, amidon, hidroxipropil celuloză, hidroxipropil metilceluloză, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatină, polivinilpirolidonă (PVP), polietilenglicol (PEG), tocoferil polietilen glicol 1000 succinat (cunoscut şi ca vitamina E TPGS sau TPGS), carboxi metil celuloză, dipalmitoil fosfatidil colină (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitat de retinil, seleniu, cisteină, metionină, acid citric, citrat de sodiu, metil paraben, propil paraben, zahăr, silice, talc, carbonat de magneziu, amidon glicolat de sodiu, tartrazină, aspartam, clorură de benzalconiu, ulei de susan, galat de propil, metabisulfit de sodiu sau lanolină.
Un „adjuvant” este o componentă care modifică efectul altor agenţi, de obicei ingredientul activ. Adjuvanţii sunt adesea agenţi farmacologici şi/sau imunologici. Un adjuvant poate modifica efectul unui ingredient activ prin creşterea răspunsului imun. Un adjuvant poate acţiona, de asemenea, ca agent de stabilizare pentru o formulare. Exemple de adjuvanţi includ, dar nu sunt limitaţi la, hidroxid de aluminiu, alaun, fosfat de aluminiu, bacterii ucise, squalen, detergenţi, citokine, ulei de parafină şi adjuvanţi combinaţi, cum ar fi adjuvantul complet al lui Freund sau adjuvantul incomplet al lui Freund.
„Purtător acceptabil farmaceutic” se referă la un excipient care este un purtător sau vehicul, cum ar fi un auxiliar de suspensie, un adjuvant de solubilizare sau un ajutor de aerosolizare. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Universitatea de Ştiinţe din Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005), descrie compoziţii şi formulări exemplificative adecvate pentru livrarea farmaceutică a una sau mai multe compoziţii terapeutice şi agenţi farmaceutici suplimentari.
În general, natura transportatorului va depinde de modul particular de administrare utilizat. De exemplu, formulările parenterale cuprind de obicei fluide injectabile care includ fluide acceptabile farmaceutic şi fiziologic, cum ar fi apa, soluţie salină fiziologică, soluţii echilibrate de sare, dextroză apoasă, glicerol sau altele asemenea ca vehicul. În unele exemple, purtătorul acceptabil farmaceutic poate fi steril pentru a fi adecvat pentru administrare la un subiect (de exemplu, prin injecţie parenterală, intramusculară sau subcutanată). În plus faţă de purtătorii neutri din punct de vedere biologic, compoziţiile farmaceutice care trebuie administrate pot conţine cantităţi minore de substanţe auxiliare netoxice, cum ar fi agenţi de umectare sau emulsionare, conservanţi şi agenţi de tamponare a pH-ului şi alţii asemenea, de exemplu acetat de sodiu sau monolaurat de sorbitan.
„Sare acceptabilă farmaceutic” se referă la sărurile acceptabile farmaceutic ale unui compus care sunt derivate dintr-o varietate de contraioni organici şi anorganici, aşa cum va fi cunoscut unei persoane cu calificare obişnuită în domeniu şi care includ, doar ca exemplu, sodiu, potasiu. , calciu, magneziu, amoniu, tetraalchilamoniu şi altele asemenea; şi când molecula conţine o funcţionalitate de bază, săruri ale acizilor organici sau anorganici, cum ar fi clorhidrat, bromhidrat, tartrat, mesilat, acetat, maleat, oxalat şi altele asemenea. „Sărurile de adiţie acidă acceptabile farmaceutic” sunt un subset de „săruri acceptabile farmaceutic” care păstrează eficacitatea biologică a bazelor libere în timp ce sunt formate de parteneri acizi. În special, compuşii dezvăluiţi formează săruri cu o varietate de acizi acceptabili farmaceutic, incluzând, fără limitare, acizi anorganici cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid fosforic şi alţii asemenea, precum şi acizi organici precum ca aminoacizi, acid formic, acid acetic, acid trifluoracetic, acid propionic, acid glicolic, acid piruvic, acid oxalic, acid maleic, acid malonic, acid succinic, acid fumaric, acid tartric, acid citric, acid benzoic, acid cinamic, mandelic acid, acid benzen sulfonic, acid isetionic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid p-toluensulfonic, acid salicilic, acid xinafoic şi altele asemenea. „Sărurile de adiţie de bază acceptabile farmaceutic” sunt un subset de „săruri acceptabile farmaceutic” care sunt derivate din baze anorganice precum sodiu, potasiu, litiu, amoniu, calciu, magneziu, fier, zinc, cupru, mangan, săruri de aluminiu şi altele asemenea. Sărurile exemplificative sunt sărurile de amoniu, potasiu, sodiu, calciu şi magneziu. Sărurile derivate din baze organice acceptabile farmaceutic includ, dar nu se limitează la, săruri ale aminelor primare, secundare şi terţiare, amine substituite incluzând amine substituite existente în mod natural, amine ciclice şi răşini schimbătoare de ioni bazice, cum ar fi izopropilamină, trimetilamină, dietilamină, trietilamină, tripropilamină, tris(hidroximetil)aminometan (Tris), etanolamină, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamină, lizină, arginină, histidină, cofeină, procaină, hidrabamină, colină, betaină, etilendiamină, glucozamină, metilglucamină, teobromină, purine, piperazină, piperidină, N-etilpiperidină, răşini poliaminice şi altele asemenea. Baze organice exemplificative sunt izopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometanul (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina si cafeina. (A se vedea, de exemplu, S. M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19). În exemplele de realizare dezvăluite în particular, compuşii pot fi un formiat, trifluoractat, clorhidrat sau sare de sodiu.
"Cantitate eficientă" în ceea ce priveşte un compus sau compoziţie farmaceutică se referă la o cantitate de compus sau compoziţie farmaceutică suficientă pentru a obţine un rezultat particular dorit, cum ar fi inhibarea unei proteine sau a unei enzime. În realizări particulare, o „cantitate eficientă” este o cantitate suficientă pentru a inhiba RIP1; pentru a provoca un răspuns biologic sau medical dorit într-un ţesut, sistem, subiect sau pacient; pentru a trata o anumită tulburare sau boală; pentru a ameliora sau eradica unul sau mai multe dintre simptomele acestuia; şi/sau pentru a preveni apariţia bolii sau a tulburării. Cantitatea de compus care constituie o „cantitate eficientă” poate varia în funcţie de compus, rezultatul dorit, starea bolii şi severitatea acesteia, dimensiunea, vârsta şi sexul pacientului care urmează să fie tratat şi altele asemenea, după cum va fi înţeles de o persoană cu calificare obişnuită în domeniu.
"Promedicament" se referă la compuşi care sunt transformaţi in vivo pentru a produce un compus activ biologic sau un compus mai activ din punct de vedere biologic decât compusul de bază. Transformarea in vivo poate avea loc, de exemplu, prin hidroliză sau conversie enzimatică. Exemplele obişnuite de fragmente promedicament includ, dar nu sunt limitate la, forme ester şi amidă ale unui compus având o formă activă purtând un fragment de acid carboxilic. Exemple de esteri acceptabili farmaceutic ai compuşilor acestei invenţii includ, dar nu se limitează la, esteri ai grupărilor fosfat şi acizi carboxilici, cum ar fi esteri alifatici, în special esteri alchilici (de exemplu esteri alchilici C1-6). Alte fragmente de promedicament includ esteri fosfat, cum ar fi -CH2-O-P(O)(OR')2 sau o sare a acestuia, în care R' este H sau alchil C1-6. Esterii acceptabili includ, de asemenea, esteri cicloalchilici şi esteri arilalchilici cum ar fi, dar fără a se limita la, benzii. Exemple de amide acceptabile farmaceutic ale compuşilor acestei invenţii includ, dar nu se limitează la, amide primare şi alchil amide secundare şi terţiare (de exemplu, cu între aproximativ unu şi aproximativ şase atomi de carbon). Amidele şi esterii din exemplele de realizare dezvăluite ale compuşilor conform prezentei invenţii pot fi preparaţi conform metodelor convenţionale. O discuţie amănunţită despre promedicamente este oferită în T. Higuchi şi V. Stella, „Pro-drogs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 al A.C.S. Symposium Series, şi în Bioreversibile Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Asociaţia Farmaceutică Americană şi Pergamon Press, 1987.
„Solvat” se referă la un complex format din combinaţia de molecule de solvent cu molecule sau ioni ai unei substanţe dizolvate. Solventul poate fi un solvent organic, un solvent anorganic sau un amestec al ambelor. Exemple de solvenţi includ, dar nu sunt limitaţi la, alcooli, cum ar fi metanol, etanol, propanol; amide cum ar fi amide N,N-dialifatice, cum ar fi N,N-dimetilformamida; tetrahidrofuran; alchilsulfoxizi, cum ar fi dimetilsulfoxid; apă; şi combinaţii ale acestora. Compuşii descrişi aici pot exista în forme nesolvatate precum şi în forme solvatate atunci când sunt combinaţi cu solvenţi, acceptabili farmaceutic sau nu, cum ar fi apă, etanol şi altele asemenea. Formele solvatate ale compuşilor dezvăluiţi în prezent sunt în scopul realizărilor dezvăluite aici.
„Sulfonamidă” se referă la gruparea sau fragmentul - S02amino, sau - N(R)sulfonil, unde R este H, alifatic, heteroalifatic sau aromatic (incluzând atât arii cât şi heteroaril).
„Sulfanil” se referă la grupul sau-SH,-S-alifatic,-S-heteroalifatic,-S-aromatic (inclusiv atât-S-aril cât şi-S-heteroaril).
„Sulfinil” se referă la gruparea sau fragmentul-S(O)H,-S(O)alifatic, -S(O)heteroalifatic sau-S(O)aromatic (incluzând atât -S(O)aril cât şi -S( O)heteroaril).
„Sulfonil” se referă la grupul: -SO2H, -SO2alifatic, -SO2heteroalifatic, -SO2aromatic (inclusiv atât -SO2aril, cât şi -SO2heteroaril).
„Tratarea” sau „tratamentul” aşa cum este utilizat aici se referă la tratamentul unei boli sau afecţiuni de interes la un pacient sau subiect, în special un om care are boala sau starea de interes şi include cu titlu de exemplu şi fără limitare:
(i) prevenirea apariţiei bolii sau afecţiunii la un pacient sau subiect, în special atunci când acest pacient sau subiect este predispus la afecţiune, dar nu a fost încă diagnosticat ca având aceasta;
(ii) inhibarea bolii sau stării, de exemplu, oprirea sau încetinirea dezvoltării acesteia;
(iii) ameliorarea bolii sau stării, de exemplu, provocarea diminuării unui simptom sau regresia bolii sau stării sau a unui simptom al acesteia; sau
(iv) stabilizarea bolii sau stării.
Aşa cum sunt utilizaţi aici, termenii „boală” şi „afecţiune” pot fi utilizaţi interschimbabil sau pot fi diferiţi prin aceea că boala sau condiţia particulară poate să nu aibă un agent cauzal cunoscut (astfel încât etiologia nu a fost încă determinată) şi, prin urmare, nu este totuşi recunoscută ca o boală, dar numai ca o afecţiune sau sindrom nedorit, în care un set mai mult sau mai puţin specific de simptome a fost identificat de către clinicieni.
Definiţiile de mai sus şi următoarele formule generale nu sunt destinate să includă modele de substituţie nepermise (de exemplu, metil substituit cu 5 grupări fluor). Astfel de modele de substituţie nepermise sunt uşor de recunoscut de către o persoană cu calificare obişnuită în domeniu.
O persoană cu calificare obişnuită în domeniu va aprecia că compuşii pot prezenta fenomene de tautomerie, izomerie conformaţională, izomerie geometrică şi/sau izomerie optică. De exemplu, anumiţi compuşi dezvăluiţi pot include unul sau mai mulţi centri chirali şi/sau legături duble şi, în consecinţă, pot exista ca stereoizomeri, cum ar fi izomeri cu duble legătură (adică izomeri geometrici), enantiomeri, diasteromeri şi amestecuri ale acestora, cum ar fi amestecuri racemice. Ca un alt exemplu, anumiţi compuşi dezvăluiţi pot exista în mai multe forme tautomerice, inclusiv forma enol, forma ceto şi amestecurile acestora. Deoarece diferitele nume de compuşi, formule şi desene ale compuşilor din specificaţie şi revendicări pot reprezenta doar una dintre posibilele forme tautomerice, izomerice conformaţionale, izomerice optice sau izomerice geometrice, o persoană cu calificare obişnuită în domeniu va aprecia că compuşii dezvăluiţi cuprind orice forme izomerice tautomere, izomeri conformaţionale, izomeri optice şi/sau geometrice ale compuşilor descrişi aici, precum şi amestecuri ale acestor diferite forme izomerice diferite. Amestecuri de diferite forme izomerice, inclusiv amestecuri de enantiomeri şi/sau stereoizomeri, pot fi separate pentru a furniza fiecare enantiomeri şi/sau stereoizomer separat utilizând tehnici cunoscute specialiştilor în domeniu, în special cu beneficiul prezentei dezvăluiri. În cazurile de rotaţie limitată, de ex. în jurul legăturii amidice sau între două cicluri ataşate direct, cum ar fi inele piridinil, grupări bifenil şi altele asemenea, atropizomerii sunt de asemenea posibili şi sunt de asemenea incluşi în mod specific în compuşii invenţiei.
În orice variante de realizare, oricare sau toţi hidrogenii prezenţi în compus, sau într-o anumită grupare sau fragment din compus, pot fi înlocuiţi cu un deuteriu sau un tritiu. Astfel, o citare de alchil include alchil deuterat, unde de la unul la numărul maxim de hidrogeni prezenţi poate fi înlocuit cu deuteriu. De exemplu, etilul se referă atât la C2H5, cât şi la C2H5, unde de la 1 la 5 hidrogeni sunt înlocuiţi cu deuteriu, cum ar fi în C2DxH5-x.
II. Compuşi RIP1-activi şi compoziţii farmaceutice cuprinzând compuşi RIP1-activi
A. Compuşi
Dezvăluiţi aici sunt compuşi şi compoziţii farmaceutice care cuprind astfel de compuşi care sunt utili pentru inhibarea RIP1 şi/sau pentru tratarea bolilor şi/sau afecţiunilor asociate cu RIP1. În unele realizări, compuşii sunt inhibitori selectivi ai kinazei. De exemplu, compuşii exemplificatori sunt capabili să inhibe selectiv RIP1 peste RIP2, RIP3 sau ambele RIP2 şi RIP3. În unele exemple de realizare, un compus din prezenta dezvă luire poate avea o structură care satisface Formula I
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. O persoană de specialitate în domeniu va aprecia că formulele generale dezvăluite includ în scopul lor toţi stereoizomerii, N-oxizii, tautomerii, hidraţii, solvaţii, izotopii şi/sau promedicamentele compuşilor având altfel caracteristicile structurale cerute de astfel de formule.
Referitor la Formula I:
inelul B este heteroaril cu 5 atomi;
L este un linker alifatic C1-10;
R1 este Ra sau Rb în care cel puţin un R1 este un Rb care este -NRdRd în care cele două grupări Rd împreună cu azotul legat de acesta furnizează o grupare C3-10 heterociclică nearomată care este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Re şi/sau Rg, în care Rg este halogen,
-C1-10alifatic-C5-10aromatic, sau =O;
fiecare dintre R2 şi R3 sunt independent Ra;
fiecare R4 şi fiecare R5 independent sunt Ra sau Rb;
Ra este independent pentru fiecare apariţie H sau D (cu excepţia exemplelor de realizare în care L şi/sau R1 este Ra), alifatic C1-10 sau cicloalifatic C1-10;
Rb este independent, pentru fiecare apariţie cu execepţia când numitul cel puţim un R1, halogen sau -NRdRd în care (i) fiecare Rd independent este Ra sau Re; sau (ii) două grupări Rd împreună cu azotul legat de acestea furnizează o grupare heterociclică C3-10, unele variante de realizare furnizând o grupare heterociclică C3-10 care este substituită cu una sau mai multe grupări Re şi/sau Rg şi/sau care are unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari în adăugare la azotul la care sunt legate ambele grupări Rd;
Re este independent pentru fiecare apariţie -ORa, -NRa, C1-6alchil,
C1-6haloalchil, C1-6heteroalchil, C3-6cicloalchil sau două grupări Re se unesc pentru a furniza o grupare C3-10heterociclică cu gruparea Rb la care sunt legate cele două grupări Re, şi în unele exemple de realizare, gruparea heterociclică C3-10 este substituită cu una sau mai multe grupări Rg;
Rg este halogen, C1-10alifatic-C5-10aromatic, sau =O;
m este de la 1 la 4, cum ar fi 1, 2, 3 sau 4, cu realizări particulare fiind 1 sau 2;
n este 0, 1 sau 2; şi
p este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5.
În exemple de realizare particulare ale Formulei I, gruparea heteroaril cu 5 membri poate avea o structură satisfăcătoare cu formula
în care cel puţin un W este azot, şi fiecare W rămas în mod independent este selectat dintre carbon, CH, oxigen, sulf, azot sau NH. În unele exemple de realizare, gruparea heteroaril cu 5 membri este un triazol sau un oxazol. Exemplele de triazoli includ oricare dintre următoarele:
Exemplele de oxazoli includ oricare dintre următoarele:
În realizări particulare ale Formulei I, L este un linker alifaticC1-10, cum ar fi un linker alchilenC1-C4 (de exemplu, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- sau -CH2CH2CH2CH2-). În unele exemple de realizare, L este -CH2-.
R1 poate fi poziţionat pe orice atom(i) de carbon adecvat(i) al inelului fenil A, cum ar fi în poziţia 1, 2, 3 sau 4, ilustrată în Formula I.
În Formula I, cel puţin un R1 este un Rb care este -NRdRd în care cele două grupări Rd împreună cu azotul legat de acestea furnizează o grupare heterocicilică C3-10 nearomată care este opţional substituită cu una sau mai multe grupări re şi/sau Rg, în care Rg este halogen, -C1-10alifatic-C5-10aromatic, sau =O. În unele exemple de reaizare, un R1 este Ra, în care Ra este alchil C1-C10 (de ex. , metil, etil, propil, butii, pentil, hexil, heptil, octil, nonil sau decil) şi un al doilea R1 este Rb, în care Rb is halogen (de exemplu, Br, F, I sau CI) sau -NRdRd în care două grupări Rd împreună cu azotul legat de acesta furnizează o grupare heterociclică C4-9. În unele exemple de realizare, gruparea heterociclică C4-9 este substituită cu una sau mai multe grupări Re şi/sau are unul sau mai mulţi heteroatomi suplimentari în plus faţă de azotul la care sunt legate ambele grupări Rd. Unele variante de realizare a compusului cuprind cel puţin o grupare R1 care este o grupare Rb, în care Rb este -NRdRd, în care (i) fiecare Rd este în mod independent Ra sau Re; sau (ii) două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare heterociclică C4-9. În unele exemple de realizare, Rb este -NRdRd, în care un Rd este Ra, în care Ra este H, şi celălalt Rd este Re, în care Re este C1-6 haloalchil. În unele exemple de realizare, gruparea heterociclică cuprinde 1 sau 2 heteroatomi (inclusiv atomul de azot al lui Rb). Anumite grupări heterociclice cuprind atomul de azot al grupării Rb şi fie un atom de oxigen, fie un atom de azot suplimentar. Grupările heterociclice din unele realizări ale compusului sunt legate la inelul A fenil cu Formula I prin atomul de azot al grupării Rb. În unele exemple de realizare, gruparea heterociclică este substituită cu două grupări Re, în care Re este independent pentru fiecare apariţie C1-6 haloalchil (de exemplu, -CH2CI) sau C1-6heteroalchil (de exemplu, CH2OH). Grupările heterociclice sunt grupări heterociclice cu 6 sau 7 membri. În exemple de realizare, gruparea heterociclică este
în care fiecare n' în mod independent este un număr întreg care variază de la 0 la 4, cum ar fi 0, 1, 2, 3 sau 4; şi R6 este selectat dintre hidrogen; alifatic, cum ar fi alifatic C1-10; aromatice, cum ar fi aromatice C5-10; sau heteroalifatic, cum ar fi heteroalifatic C1-10.
În unele exemple de realizare, R1 este Rb în care Rb este -NRdRd şi ambele grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare heterociclică C4-9 substituită cu cel puţin două grupări Re în care cele două grupări Re se unesc pentru a furniza o grupare heterociclică C3-10 cu gruparea Rb la care sunt ataşate. În astfel de exemple de realizare, cele două grupări Re se pot uni astfel încât să fie furnizată o grupare biciclică sau o grupare spirociclică (în care un inel al grupării biciclice sau al grupării spirociclice este furnizat de gruparea Rb şi celălalt inel al grupării biciclice sau al grupării spirociclice este furnizate de cele două grupări Re). În exemplele de realizare care cuprind o grupare spirociclică, fiecare inel al grupării spirociclice poate avea acelaşi număr de atomi sau un număr diferit de atomi. În exemple de realizare particulare, gruparea spirociclică cuprinde cel puţin două cicluri, în care un prim inel şi un al doilea inel al grupării spirociclice au un număr diferit de atomi de carbon, un număr diferit de heteroatomi sau ambele. În unele exemple de realizare, cele două inele ale grupării spirociclice cuprind acelaşi număr de atomi de carbon, acelaşi număr de heteroatomi sau ambele. În unele exemple de realizare, fiecare inel al grupării spirociclice cuprinde un heteroatom în inel şi heteroatom poate fi acelaşi în fiecare inel, sau fiecare inel al grupării spirociclice poate avea un heteroatom diferit în inel. Gruparea spirociclică poate cuprinde un prim inel cuplat la un atom de carbon al grupării fenil a inelului A, în care primul inel are de la 3 la 7 atomi, iar un al doilea inel are de la 3 la 7 atomi. În unele exemple de realizare, gruparea spirociclică cuprinde cel puţin un atom de oxigen în plus faţă de atomul de azot al grupării Rb. Gruparea spirociclică poate cuprinde mai mult de 7 atomi în total în sistemul spirociclic cu realizări particulare cuprinzând 9 atomi în total în sistemul spirociclic. În exemple de realizare, Rb împreună cu două grupări Re pot furniza următoarele spirocicluri:
în care R6 este selectat dintre hidrogen; alifatic, cum ar fi C1-10 alifatic; aromatice, cum ar fi C5-10aromatice; sau heteroalifatic, cum ar fi C1-10 heteroalifatic.
O grupare biciclică poate fi furnizată de către grupul Rb şi cele două grupări Re ataşate acestuia. Gruparea biciclică poate cuprinde doi sau mai mulţi heteroatomi în gruparea biciclică. În astfel de exemple de realizare, cei doi sau mai mulţi heteroatomi sunt azot şi/sau oxigen. În unele exemple de realizare, gruparea biciclică este ataşată la un atom de carbon al grupării fenil din inelul A ilustrată în formulele generale furnizate aici prin atomul de azot al grupării Rb când Rb este -NRdRd. Gruparea biciclică poate fi orice grup biciclic, incluzând grupări biciclice fuzionate şi grupuri biciclice cu punte, dar pentru anumite exemple de realizare gruparea biciclică este o bicicletă 2.2.1, o bicicletă 3.2.1 sau o bicicletă 3.2.2. În exemple de realizare, când Rb împreună cu două Regrupări asigură un grup biciclic, bicicleta poate fi
în care fiecare n' în mod independent este un număr întreg care variază de la 0 la 4, cum ar fi 0, 1, 2, 3 sau 4; şi R6 este selectat independent dintre hidrogen; alifatic, cum ar fi C1-10alifatic; aromatice, cum ar fi C5-10aromatic; sau heteroalifatic, cum ar fi C1-10 heteroalifatic.
În unele exemple de realizare, fiecare dintre R2 şi R3 este independent Ra, în care Ra este hidrogen, metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil. În realizări particulare, fiecare dintre R2 şi R3 este independent hidrogen sau metil. În exemple de realizare exemplificative, R2 este metil şi R3 este hidrogen.
În unele variante de realizare, fiecare R4 independent şi/sau fiecare R5 independent este Ra sau Rb, în care Ra este independent pentru fiecare apariţie alchil, alchenil sau alchinil şi în care Rb este clor, brom, iod sau fluor. În realizări particulare, fiecare R4 şi/sau fiecare R5 independent este alchil inferior sau fluor.
În unele exemple de realizare, m este 1; n este 0 sau 1; iar p este 0 sau 1. În concretizări particulare, m este 1, n este 0 şi p este 0 sau 1.
Compuşii cu Formula I pot avea, de asemenea, structuri care satisfac oricare una sau mai multe dintre Formulele II şi IIA-IIC.
Cu referire la Formulele II şi IIA-IIC, fiecare dintre R1 şi R5 sunt aşa cum s-a menţionat mai sus pentru Formula I. În exemple de realizare particulare, R1 este Rb în care Rb este -NRdRd şi în care două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare heterociclică substituită cu două grupări Re, în care grupările Re sunt independent pentru fiecare apariţie C1-6 haloalchil sau C1-6 heteroalchil sau în care cele două grupări Re se unesc împreună pentru a furniza o grupare C3-10 heterociclică cu gruparea Rb la care sunt legate cele două grupări Re. În unele exemple de realizare, şi cele două grupe Re o grupare biciclică sau o grupare spirociclică. În realizări particulare, R5 este prezent şi este fluor. În alte realizări particulare, R5 nu este prezent. Cu referire la Formulele IIA-IIC, fiecare W este independent azot sau oxigen.
În unele variante de realizare, compuşii cu Formula I pot avea, de asemenea, structuri care satisfac oricare una sau mai multe dintre Formula III în care R1 este o grupare heterociclică; Formulele IVA sau IVB în care R1 este o grupare heterociclică şi în plus este o grupare spirociclică; sau Formulele VA, VB sau VC în care R1 este o grupare heterociclică şi în plus este o grupare biciclică.
Cu referire la Formula III, fiecare Re este independent pentru fiecare apariţie C1-6 haloalchil (de exemplu, alchil-CI, alchil-Br, alchil-F sau alchil-I) sau C1-6heteroalchil (de exemplu, alchil-OH). În concretizări particulare ale formulei III, unul Re este -CH2OH şi celălalt Re este -CH2CI. Cu referire la Formulele IVA şi IVB, fiecare Y este independent azot, oxigen sau -C(Rf)2-, în care fiecare Rf este independent pentru fiecare apariţie este hidrogen sau C1-C6 alchil, cum ar fi metil, etil, propil, butil, pentil, sau hexil. În concretizările particulare ale formulei IVA, IVB, VA şi VB, cel puţin un Y este oxigen şi variabilele Y rămase sunt toate -CH2-. În concretizările particulare ale Formulelor IVA, IVB, VA şi VB, cel puţin un Y este oxigen, de exemplu cel puţin un Y este oxigen şi variabilele Y rămase sunt toate -CH2-. În concretizări particulare ale formulei VC, Y este azot sau -CRf-, în care Rf este hidrogen sau alifatic, în special C1-C6 alchil, cum ar fi metil, etil, propil, butii, pentil sau hexil. În realizări particulare ale formulei VC, X este azot şi Y este azot.
Cu referire la oricare dintre formulele III, IVA, IVB şi VA-VC, inelul B
Anumiţi compuşi exemplificaţi dezvăluiţi în scopul uneia sau mai multor formule I, II, IIA-IIC, III, IVA, IVB sau VA-VC includ:
Compuşii exemplificatori din domeniul uneia sau mai multor formule I-V, VIA, VIB sau VIIA-VIIC includ:
I-1: (S)-N-(7-(4-(clormetil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[ b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorbenzil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-2: (S)-1-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3 ,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-3: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)izoxazol-3-carboxamidă;
I-4: (S)-1-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)-2,3 ,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-5: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-6: N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilizoxazol-3-carboxamidă;
I-7: N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorbenzil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-8: (S)-1-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-9: (S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)izoxazol-3-carboxamidă;
I-10: (S)-5-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-11: (S)-5-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3 ,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-12: (S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][b][ 1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-13: N-((3S)-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilizoxazol-3-carboxamidă;
I-14: (S)-N-(7-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b ][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilizoxazol-3-carboxamidă;
I-15: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-8-(3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecan-9-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-16: (S)-N-(7-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b ][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-18: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(1-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-19: (S)-5-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(1-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-2,3 ,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-20: (S)-N-(7-(azetidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- il)-5-benzil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-21: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(2-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-22: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-23: (S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-5-metil-4-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-24: (S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-oxo-2,9-diazaspiro[5,5]undecan-9-il)-5-metil-4-oxo-2 ,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-25: (S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecan-9-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă;
I-26; (S)-5-benzil-N-(7-(3,3-difluorazetidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă; şi
I-27: (S)-5-benzil-N-(7-(3-fluoroazetidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1, 4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă.
Specii de compuşi exemplificative suplimentare avute în vedere de prezenta dezvăluire sunt ilustrate mai jos.
În unele variante de realizare, unul sau mai mulţi dintre compuşi pot fi incluşi într-o compoziţie farmaceutică sau într-un medicament, iar în unele realizări compusul sau compuşii pot fi sub formă de compus de bază sau o sare acceptabilă farmaceutic, un stereoizomer, un N-oxid, un tautomer, un hidrat, un solvat, un izotop sau un promedicament al acestuia. Compoziţia farmaceutică include de obicei cel puţin o componentă suplimentară, alta decât un compus sau compuşi dezvăluiţi, cum ar fi un excipient acceptabil farmaceutic, un adjuvant, un agent terapeutic suplimentar (descris în secţiunea următoare) sau orice combinaţie a acestora.
Excipienţii acceptabili din punct de vedere farmaceutic pot fi incluşi în compoziţiile farmaceutice pentru o varietate de scopuri, cum ar fi diluarea unei compoziţii farmaceutice pentru livrarea unui subiect, pentru a facilita procesarea formulării, pentru a oferi proprietăţi materiale avantajoase formulării, pentru a facilita dispersia dintr-o livrare. dispozitiv, pentru a stabiliza formularea (de exemplu, antioxidanţi sau tampoane), pentru a oferi un gust sau o consistenţă plăcută sau plăcută la gust formulării sau altele asemenea. Excipienţii acceptabili farmaceutic pot include un purtător(i) acceptabil(i) farmaceutic. Exemplele de excipienţi includ, dar nu se limitează la: mono-, di- şi polizaharide, alcooli de zahăr şi alţi polioli, cum ar fi, lactoză, glucoză, rafinoză, melezitoză, lactitol, maltitol, trehaloză, zaharoză, manitol, amidon sau combinaţii a acestuia; surfactanţi, cum ar fi sorbitoli, difosfatidil colină şi lecitină; agenţi de încărcare; tampoane, cum ar fi tampoane fosfat şi citrat; anti-aderenţi, cum ar fi stearat de magneziu; lianţi, cum ar fi zaharide (inclusiv dizaharide, cum ar fi zaharoza şi lactoza), polizaharide (cum ar fi amidonul, celuloza, celuloza microcristalină, eteri de celuloză (cum ar fi hidroxipropil celuloza), gelatina, polimeri sintetici (cum ar fi polivinilpirolidonă, polialchilen glicoli); acoperiri (cum ar fi eteri de celuloză, inclusiv hidroxipropilmetil celuloză, şelac, proteină de porumb zeină şi gelatină); ajutoare de eliberare (cum ar fi acoperiri enterice); agenţi de dezintegrare (cum ar fi crospovidonă, carboximetil celuloză de sodiu reticulată şi amidon glicolat de sodiu); substanţe de umplutură (cum ar fi fosfat de calciu dibazic, grăsimi şi uleiuri vegetale, lactoză, zaharoză, glucoză, manitol, sorbitol, carbonat de calciu şi stearat de magneziu); arome şi îndulcitori (cum ar fi menta, cireşe, anason, piersici, caise sau lemn dulce, zmeură şi vanilie; lubrifianţi (cum ar fi minerale, exemplificate prin talc sau silice, grăsimi, exemplificate prin stearina vegetală, stearat de magneziu sau acid stearic); conservanţi (cum ar fi antioxidanţi exemplificaţi prin vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitat de retinil şi seleniu, aminoacizi, exemplificaţi prin cisteină şi metionină, acid citric şi citrat de sodiu, parabeni, exemplificaţi prin metil paraben şi propil paraben); coloranţi; compresie adjuvanţi; agenţi de emulsionare; agenţi de încapsulare; gume; agenţi de granulare şi combinaţii ale acestora.
B. Combinaţii de agenţi terapeutici
Compuşii descrişi aici pot fi utilizaţi singuri, în combinaţie unul cu altul, în compoziţii farmaceutice separate, împreună într-o singură compoziţie farmaceutică, sau ca adjuvant la, sau în combinaţie cu, alte terapii stabilite. Compusul sau compuşii sau compoziţia care cuprinde compusul (sau compuşii) pot fi administrate o dată sau în mai multe administrări. În unele exemple de realizare, compuşii prezentei invenţii pot fi utilizaţi în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici utili pentru tulburarea sau starea care este tratată. Aceşti alţi agenţi terapeutici pot fi administraţi simultan, secvenţial în orice ordine, pe aceeaşi cale de administrare sau pe o cale diferită ca şi compuşii dezvăluiţi în prezent. Pentru administrare secvenţială, compusul(ii) şi agentul(ii) terapeutic(i) pot fi administraţi astfel încât o perioadă de timp efectivă a cel puţin unui compus şi agentul terapeutic să se suprapună cu o perioadă de timp efectivă a cel puţin unui alt compus şi/sau agent terapeutic. agent. Într-o variantă de realizare exemplificativă a unei combinaţii care cuprinde patru componente, perioada de timp efectivă a primei componente administrate se poate suprapune cu perioadele de timp efective ale celei de-a doua, a treia şi a patra componente, dar perioadele de timp efective ale celei de-a doua, a treia şi a patra componente în mod independent se pot suprapune sau nu unul cu celălalt. Într-un alt exemplu de realizare exemplificativ al unei combinaţii care cuprinde patru componente, perioada de timp efectivă a primei componente administrate se suprapune cu perioada de timp efectivă a celei de-a doua componente, dar nu cu cea a treia sau a patra; perioada de timp efectivă a celei de-a doua componente se suprapune cu cea a primei şi a treia componente; iar perioada de timp efectivă a celei de-a patra componente se suprapune numai cu cea a celei de-a treia componente. În unele exemple de realizare, perioadele de timp efective ale tuturor compuşilor şi/sau agenţilor terapeutici se suprapun între ele.
În unele exemple de realizare, compuşii sunt administraţi cu un alt agent terapeutic, cum ar fi un analgezic, un antibiotic, un anticoagulant, un anticorp, un agent antiinflamator, un imunosupresor, un agonist guanilat-ciclază-C, un secretagog intestinal, un antiviral, anticancer, antifungic sau o combinaţie a acestora. Agentul antiinflamator poate fi un steroid sau un agent antiinflamator nesteroidian. În anumite exemple de realizare, agentul antiinflamator nesteroidian este selectat dintre aminosalicilaţi, inhibitori de ciclooxigenază, diclofenac, etodolac, famotidină, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolac, ibuprofen, indometacin, meclofenamat, acid mefenamic, meloxicam, nambumetonă, naproxen, oxaprozin, piroxicam, salsalat, sulindac, tolmetină sau o combinaţie a acestora. În unele realizări, imunosupresorul este mercaptopurină, un corticosteroid, un agent de alchilare, un inhibitor de calcineurină, un inhibitor de inozin monofosfat dehidrogenază, globulină antilimfocitară, globulină antitimocitară, un anticorp anti-celulă T sau o combinaţie a acestora. Într-o variantă de realizare, anticorpul este infliximab.
În unele exemple de realizare, compuşii prezenţi pot fi utilizaţi cu agenţi anti-cancer sau citotoxici. Diverse clase de compuşi anti-cancer şi anti-neoplazici includ, dar fără a se limita la, agenţi de alchilare, antimetaboliţi, inhibitori BCL-2, alchiloizi vinca, taxani, antibiotice, enzime, citokine, complecşi de coordonare a platinei, inhibitori de proteazom, uree substituite, inhibitori de kinază, hormoni şi antagonişti hormonali şi agenţi de hipometilare, de exemplu inhibitori de DNMT, cum ar fi azacitidina şi decitabină. Exemple de agenţi de alchilare includ, fără limitare, meclorotamina, ciclofosfamidă, ifosfamidă, melfalan, clorambucil, etilenimine, metilmelamine, alchil sulfonaţi (de exemplu, busulfan) şi carmustină. Exemple de antimetaboliţi includ, cu titlu de exemplu şi fără limitare, metotrexat analog al acidului folic; analog de pirmidină fluorouracil, citozină arbinozidă; analogi de purină mercaptopurină, tioguanină şi azatioprină. Exemple de alchiloizi vinca includ, cu titlu de exemplu şi fără limitare, vinblastină, vincristină, paclitaxel şi colchicină. Exemple de antibiotice includ, cu titlu de exemplu şi fără limitare, actinomicina D, daunorubicina şi bleomicina. O enzimă exemplificativă eficientă ca agent anti-neoplazic include L-asparaginaza. Exemple de compuşi de coordonare includ, cu titlu de exemplu şi fără limitare, cisplatină şi carboplatină. Exemple de hormoni şi compuşi înrudiţi cu hormoni includ, cu titlu de exemplu şi fără limitare, adrenocorticosteroizi prednison şi dexametazonă; inhibitori de aromatază amino glutetimidă, formestan şi anastrozol; compuşi progestativi hidroxiprogesteron caproat, medroxiprogesteron; şi compus anti-estrogen tamoxifen.
Aceştia şi alţi compuşi anti-cancer utili sunt descrişi în Merck Index, Ed. a 13-a. (O'Neil M. J. şi colab., ed.) Merck Publishing Group (2001) şi Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ediţia a XII-a, Ed. Brunton L.L., Chapters 60-63, McGraw Hill, (2011).
Printre anticorpii CTLA 4 care pot fi utilizaţi în combinaţie cu inhibitorii dezvăluiţi în prezent este ipilimumab, comercializat ca YERVOY® de Bristol-Myers Squibb.
Alţi agenţi chimioterapeutici pentru combinaţie includ agenţi imunooncologici, cum ar fi inhibitori ai căii punctului de control, de exemplu, inhibitori PD-1, cum ar fi nivolumab şi lambrolizumab, şi inhibitori PD-L1, cum ar fi pembrolizumab, MEDI-4736 şi MPDL3280A/RG7446. Inhibitorii de puncte de control suplimentari pentru combinarea cu compuşii dezvăluiţi aici includ agenţi anti-LAG-3, cum ar fi BMS-986016 (MDX-1408).
Alţi agenţi chimioterapeutici pentru combinarea cu inhibitorii dezvăluiţi în prezent includ agenţi anti-SLAMF7, cum ar fi anticorpul monoclonal umanizat elotuzumab (BMS-901608), agenţi anti-KIR, cum ar fi anticorpul monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015) şi agenţi anti-CD137, cum ar fi anticorpul monoclonal complet uman urelumab (BMS-663513).
De asemenea, compuşii dezvăluiţi în prezent pot fi utilizaţi în mod avantajos cu terapii CAR-T. Exemple de terapii CAR-T disponibile în prezent sunt axicabtagene ciloleucel şi tisagenlecleucel.
Compuşi anti-proliferativi suplimentari utili în combinaţie cu compuşii prezentei invenţii includ, cu titlu de exemplu şi fără limitare, anticorpi direcţionaţi împotriva receptorilor factorului de creştere (de exemplu, anti-Her2); şi citokine cum ar fi interferon-α şi interferon-, interleukina-2 şi GM-CSF.
Agenţii chimioterapeutici suplimentari utili în combinaţie cu compuşii prezenţi includ inhibitori de proteazom, cum ar fi bortezomib, carfilzomib, marizomib şi alţii asemenea.
Exemple de inhibitori de kinază care sunt utili în combinaţie cu compuşii dezvăluiţi în prezent, în special în tratarea bolilor maligne includ: inhibitori Btk, cum ar fi ibrutinib; inhibitori CDK, cum ar fi palbociclib; inhibitori EGFR, cum ar fi afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib şi vandetinib; inhibitori Mek, cum ar fi trametinib; inhibitori Raf, cum ar fi dabrafenib, sorafenib şi vemurafenib; inhibitori VEGFR, cum ar fi axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib; inhibitori BCR-Abl, cum ar fi bosutinib, dasatinib, imatinib şi nilotinib; Inhibitori FLT-3, cum ar fi gilteritinib şi quizartinib, inhibitori ai PI3-kinazei, cum ar fi idelalisib, inhibitori Syk, cum ar fi fostamatinib; şi inhibitori JAK, cum ar fi ruxolitinib şi fedratinib.
În alte realizări, al doilea agent terapeutic poate fi selectat dintre oricare dintre următoarele:
analgezice-morfină, fentanil, hidromorfonă, oxicodonă, codeină, acetaminofen, hidrocodonă, buprenorfină, tramadol, venlafaxină, flupirtină, meperidină, pentazocină, dextromoramidă, dipipanonă; antibiotice-aminoglicozide (de exemplu, amikacină, gentamicină, kanamicină, neomicina, netilmicină, tobramicină şi paromicină), carbapeneme (de exemplu, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatină şi meropenem), cefalosporine (de exemplu, cefalosporină, cefazofalină, cefazofalin, ex. cefaclor, cefamandol, cefoxitină, cefprozil, cefuroximă, cefixim, cefdinir, cefditoren, cefoperazonă, cefotaximă, cefpodoximă, ceftazidimă, ceftibuten, ceftizoximă, ceftriaxonă, cefepimă şi cefobipeptide, telacovan, şi cefobiprolecin, telaico, şi cefobiprolecin. lincosamide ( de exemplu, clindamicină şi incomysină), lipopeptide (de exemplu, daptomicină), macrolide (azitromicină, claritromicină, diritromicină, eritromicină, roxitromicină, troleandomicină, teluromicină şi splectinomicină), monobactams (de exemplu, aztreonam), nitronam. , furazolidonă şi nitrofurantoin), peniciline (de exemplu, amoxicilină, ampicilină, azlocilină, carbenicilină, cloxacilină, dicloxacilină, flucloxacilină, mezlocilină, meticilină, nafcilină, oxacilină, penicilină G, penicilină V, piperacilină, temocilină şi combinaţie de tinicilicarcilina/abinacilină, temocilină, atomicilină, alicilină, atomicilină, atomicilină, azocilină). mpicilină /sulbactam, piperacilină/tazobactam şi ticarcilină/clavulanat), polipeptide (de exemplu, bacitracină, colistina şi polimixină B), chinolone (de exemplu, ciprofloxacină, enoxacină, gatifloxacină, levofloxacină, lomefloxacină, moxidifloxacină, trovafloxacină, acid floxacină, norvexacină , grepafloxacină, sparfloxacină şi temafloxacină), sulfonamide (de exemplu, mafenid, sulfonamidochrysoidină, sulfacetamidă, sulfadiazină, sulfadiazină de argint, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimidă, sulfasalazină, sulfizoxazol, trimetoprimxulfazol, trimetoprimxulfazol), (. , demeclociclină, doxiciclină, minociclină, oxitetraciclină şi tetraciclină), compuşi antimicobacterieni (de exemplu, clofazimină, dapsonă, capreomicină, cicloserina, etambutol, etionamidă, izoniazidă, pirazinamidă, rifampicină (rifampicină), rifabutină, rifapentină şi alţii streptomia, cum ar fi closerina, etambutol , fosfomicină, acid fusidic, linezolid, metronidazol, mupirocin, platensimicină, quinuprisin/dalfopristin, rifaximină, tiamfenicol, tigeciclină şi timidazol;
anticorpi-anticorpi anti-TNF-α, de exemplu, infliximab (RemicadeTM), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticorpi anti-celule B, de exemplu, rituximab; anticorpi anti-IL-6, de exemplu, tocilizumab; anticorpi anti-IL-1, de exemplu, anakinra; anticorpi anti PD-1 şi/sau anti-PD-L1, de ex. nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulante-warfarină (CoumadinTM), acenocumarol, fenprocumon, atromentin, fenindionă, heparină, fondaparinux, idraparinux, rivaroxaban, apixaban, hirudină, lepirudină, bivalirudină, argatrobam, dabigatran, ximelagatran, batroxobin, hementin;
agenţi antiinflamatori - steroizi, de exemplu, budesonid, agenţi antiinflamatori nesteroidieni, de exemplu, aminosalicilaţi (de exemplu, sulfasalazină, mesalamină, olsalazină şi balsalazidă), inhibitori de ciclooxigenază (inhibitori COX-2, cum ar fi rofecoxib, celecoxib), etodolac, famotidină, fenoprofen, flurbiprofen, ketoprofen, ketorolac, ibuprofen, indometacin, meclofenamat, acid mefenamic, meloxicam, nambumetonă, naproxen, oxaprozin, piroxicam, salsalat, sulindac, tolmetină;
imunosupresoare-mercaptopurina, corticosteroizi precum dexametazona, hidrocortizonul, prednisonul, metilprednisolonul si prednisolonul, agentii alchilanti cum ar fi ciclofosfamida, inhibitorii calcineurinei cum ar fi ciclosporina, sirolimusul si tacrolimusul, inhibitorii de inozin monofosfat dehidrogenază (IMPDH), cum ar fi micofenolatul, micofenolatul de mofetil şi azatioprina şi agenţii conceputi pentru a suprima imunitatea celulară, lăsând intact răspunsul imunologic umoral al primitorului, inclusiv diverşi anticorpi (de exemplu, globulină antilimfocitară (ALG), globulină antitimocitară (ATG), antimonoclonal -anticorpi de celule T (OKT3)) şi iradiere. Azatioprina este disponibilă în prezent de la Salix Pharmaceuticals, Inc. sub numele de marcă Azasan; mercaptopurina este disponibilă în prezent de la Gate Pharmaceuticals, Inc. sub numele de marcă Purinethol; prednisonul şi prednisolonul sunt disponibile în prezent de la Roxane Laboratories, Inc.; Metil prednisolon este disponibil în prezent de la Pfizer; sirolimus (rapamicina) este disponibil în prezent de la Wyeth-Ayerst sub numele de marcă Rapamune; tacrolimus este disponibil în prezent de la Fujisawa sub numele de marcă Prograf; ciclosporina este disponibilă în prezent de la Novartis sub numele de marcă Sandimmune şi Abbott sub numele de marcă Gengraf; Inhibitorii IMPDH, cum ar fi micofenolatul de mofetil şi acidul micofenolic, sunt disponibili în prezent de la Roche sub numele de marcă Cellcept şi Novartis sub numele de marcă Myfortic; azatioprina este disponibilă în prezent de la Glaxo Smith Kline sub numele de marcă Imuran; şi anticorpii sunt disponibili în prezent de la Ortho Biotech sub numele de marcă Orthoclone, Novartis sub numele de marcă Simulect (basiliximab) şi Roche sub numele de marcă Zenapax (daclizumab); şi agonişti ai receptorului guanilat-ciclază-C sau secretagogi intestinali, de exemplu linaclotida, vânduţi sub denumirea de Linzess.
Aceşti diferiţi agenţi pot fi utilizaţi în conformitate cu dozele lor standard sau obişnuite, aşa cum se specifică în informaţiile de prescriere care însoţesc formele disponibile comercial ale medicamentelor (a se vedea, de asemenea, informaţiile de prescriere din Ediţia 2006 a Referinţei The Physician's Desk).
III. Metode de obţinere a compuşilor
Compuşii dezvăluiţi pot fi preparaţi prin orice metodă sintetică acceptabilă, aşa cum va fi înţeles de către o persoană de specialitate în domeniu, cu beneficiul prezentei dezvăluiri. O metodă adecvată este exemplificată mai jos, aşa cum este ilustrat pentru compuşi specifici din exemple. Un exemplu de metodă de preparare a compuşilor poate include următoarea primă etapă de reacţie conform Schemei 1.
Schema I
Cu referire la Schema 1, compusul de pornire 100 reacţionează cu un R1 - care conţine reactiv 102 utilizând condiţii adecvate de cuplare încrucişată mediată de metal pentru a furniza R1 funcţional cu produsul 104. X este o grupare adecvată pentru cuplarea încrucişată mediată de metal, cum ar fi un halogen sau o grupare triflat şi PG este o grupare protectoare amină, care poate fi selectată dintre, dar nu se limitează la, un 9-fluorenilmetoxicarbonil ("Fmoc") o grupare t-butiloxicarbonil ("Boc"), o grupare tritil ("Tr"), o grupare aliloxicarbonil ("Alloc"), o grupare benziloxicarbonil („Cbz”) şi altele asemenea. În unele exemple de realizare, condiţiile de cuplare încrucişată mediate de metal cuprind utilizarea unui catalizator de metal tranziţional, cum ar fi un catalizator Pd(0) (de exemplu, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 şi similar) în combinaţie cu o componentă ligand, cum ar fi un ligand capabil să genereze Pd(II) din catalizatorul Pd(0) (de exemplu, un ligand BINAP, un ligand BINOL şi altele asemenea), o bază (de exemplu, t -BuONa), şi un solvent. În unele exemple de realizare, etapa de cuplare încrucişată implică încălzirea amestecului de reacţie la o temperatură adecvată (de exemplu, 60 °C sau mai mare, cum ar fi 70 °C până la 140 °C, sau 80 °C până la 120 °C sau 85 °C până la 100 °C).
Exemple reprezentative ale metodei prezentate în Schema 1 sunt furnizate mai jos în Schemele 2A-2G.
Schema 2A
Schema 2B
Schema 2B
Schema 2D
Schema 2E
Schema 2F
Schema 2G
Exemplele de realizare ale metodei de producere a compuşilor pot cuprinde în plus etape suplimentare utilizate pentru a transforma R1 - produsul funcţionalizat 104 în compuşi doriti în scopul prezentei dezvăluiri. În unele exemple de realizare, aceste etape suplimentare pot include o primă etapă de deprotejare pentru a furniza compusul aminic 300. Compusul aminic 300 este apoi transformat în compusul amidic 304 prin reacţia compusului aminic cu un partener de cuplare acid adecvat 302, aşa cum este ilustrat în Schema 3.
Schema 3
Cu referire la Schema 3, deprotejarea poate implica utilizarea oricărui reactiv adecvat capabil să îndepărteze o grupare protectoare amină („PG” aşa cum se arată în Schemele 1 şi 3). În unele exemple de realizare, un acid este utilizat în etapa de deprotejare, cum ar fi TFA. În alte variante de realizare suplimentare, o bază poate fi utilizată în etapa de deprotejare, cum ar fi piperidină. Alţi acizi şi baze adecvate pentru deprotejare sunt uşor recunoscuţi de specialiştii în domeniu, cu beneficiul prezentei dezvăluiri. Etapa de formare a amidei poate fi efectuată utilizând reactivi capabili să faciliteze formarea amidei între amina liberă a compusului aminic 300 şi gruparea funcţională acidă a partenerului de cuplare acidă 302. Partenerii de cuplare potriviţi pot fi sintetizaţi utilizând metode recunoscute de cei cu calificare obişnuită în domeniu, cu beneficiul prezentei dezvăluiri, sau pot fi achiziţionaţi din surse comerciale. În unele exemple de realizare, anhidrida propilfosfonică poate fi utilizată în combinaţie cu o bază, cum ar fi diizopropiletilamina pentru formarea amidei; cu toate acestea, pot fi utilizaţi alţi reactivi, cum ar fi 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilaminiu hexafluorofosfat, 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-hexafluorofosfat, 2-(6-clor-1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N '-tetrametilaminiu hexafluorofosfat, 1-hidroxibenzotriazol, diciclohexilcarbodiimidă, diizopropilcarbodiimidă, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidă·HCI, benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino-1-iloxamino)-fosfooroxilamino-fluoxi)-fosfometilamino-1-fluorofosfat rrolidino- hexafluorofosfat de fosfoniu, hexafluorofosfat de bromo-tripirolidino-fosfoniu şi altele asemenea, în combinaţie cu di-izopropiletil amină, izopropil amină şi altele asemenea. De asemenea, este utilizat un solvent adecvat, cum ar fi diclormetanul („DCM”).
Exemple reprezentative ale etapelor metodei prezentate în Schema 3 sunt furnizate mai jos în Schemele 4A-4N.
Schema 4A
Schema 4B
Schema 4C
Schema 4D
Schema 4E
Schema 4F
Schema 4G
Schema 4H
Schema 4I
Schema 4J
Schema 4K
Schema 4L
Schema 4M
Schema 4N
Cu referire la Schemele 4A-4N de mai sus, partenerul de cuplare acidă poate fi realizat utilizând următoarea procedură: O soluţie de 5-benzilizoxazol-3-carboxilat de etil este distribuită într-o soluţie de NaOH în MeOH şi apă. După ce a stat un timp adecvat la 20°C, solventul este îndepărtat în vid. Reziduul este acidulat cu HCI diluat şi apoi extras cu EtOAc. Faza organică este spălată cu apă şi saramură saturată şi uscată pe sulfat de sodiu, urmată de evaporare în vid. Ceilalţi parteneri de cuplare acidă descrişi în Schemele 4A-4N pot fi obţinuţi folosind o metodă similară pornind cu o materie primă adecvată (de exemplu, 5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilat de etil, 1-benzil de etil). -1H-1,2,4-triazol-3-carboxilat şi versiuni fluorurate ale acestuia).
IV. Metode de utilizare a compuşilor
Boli/Tulburări
Toate referinţele de aici la metode de tratament prin terapie sau chirurgie sau metode de diagnosticare in vivo sunt pentru a fi interpretate ca referinţe pentru compuşi, compoziţii farmaceutice şi medicamente ale prezentei invenţii pentru utilizare în acele metode.
Compuşii dezvăluiţi, precum şi combinaţiile şi/sau compoziţiile farmaceutice ale acestora, pot fi utilizaţi pentru a inhiba o kinază RIP1 prin punerea în contact a kinazei fie in vivo, fie ex vivo, cu un compus sau compuşi din prezenta dezvăluire, sau o compoziţie care cuprinde un compus. sau compuşii din prezenta dezvăluire. Compusul sau compuşii dezvăluiţi sau compoziţiile care cuprind un compus sau compuşi dezvăluiţi pot fi de asemenea utilizate pentru a ameliora, trata sau preveni o varietate de boli şi/sau tulburări. În concretizări particulare, compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utile pentru tratarea stărilor în care inhibarea RIP1 sau o cale care implică RIP1 este utilă terapeutic. În unele realizări, compuşii inhibă direct activitatea kinazei RIP1. În anumite exemple de realizare, compuşii dezvăluiţi sunt utili pentru tratarea bolilor autoimune, afecţiunilor inflamatorii, bolilor cardiovasculare, afecţiunilor nervoase, afecţiunilor neurodegenerative, afecţiunilor alergice, afecţiunilor respiratorii, bolilor renale, cancerelor, stărilor ischemice, deficienţelor eritrocitelor, leziunilor pulmonare şi cerebrale (de ex. , induse de ischemie-reperfuzie sau cisplatină şi/sau accident cerebrovascular) şi infecţii bacteriene şi virale.
În unele exemple de realizare, compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utilizate pentru a trata sau preveni bolile alergice, scleroza laterală amiotrofică (ALS), atrofia musculară spinală, lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă, diabetul zaharat de tip I. , boală inflamatorie intestinală, ciroză biliară, uveită, scleroză multiplă, boala Crohn, colită ulceroasă, pemfigoid bulos, sarcoidoză, psoriazis, miozită autoimună, granulomatoză Wegener, ihtioză, oftalmiopatie Graves sau astm.
Compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi, de asemenea, utile pentru tratarea tulburărilor de reglare imună legate de respingerea măduvei osoase sau de transplant de organe sau boala grefă contra gazdă. Exemple de tulburări inflamatorii şi de reglare imună care pot fi tratate cu compuşi (sau compoziţii farmaceutice sau combinaţii ale acestora) includ, dar nu se limitează la, transplantul de organe sau ţesuturi, boli grefă contra gazdă cauzate de transplant, sindroame autoimune inclusiv artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic, tiroidita Hashimoto, scleroza multipla, scleroza sistemica, sindromul de raspuns inflamator sistemic, miastenia gravis, diabetul de tip I, uveita, uveita posterioara, encefalomielita alergica, bolile glomerulonefrice post-infectioase si autoimune postinfectioase. ulonefrită, boli inflamatorii şi hiperproliferative ale pielii, psoriazis, dermatită atopică, dermatită de contact, dermatită eczematoasă, dermatită seboreică, lichen plan, pemfigus, pemfigoid bulos, epidermoliza buloasă, urticarie, angioedem, vasculită, eritema, eritema, alopecinofilitană, apariţie cutanată ta, keratoconjunctivită, conjunctivită primară, uveită asociată cu boala Behcet, keratită, keratită herpetică, cornee conică, distrofie epitelială cornee, leucom corneean, pemfigus ocular, ulcer Mooren, sclerită, alergie Graves, optalmopathy-syndrome, polli-haidoscorada, allergie gies, boală obstructivă reversibilă a căilor respiratorii, astm bronşic, astm alergic, astm intrinsec, astm extrinsec, astm de praf, astm cronic sau inveterat, astm bronşic tardiv şi hiperreactivitate a căilor respiratorii, bronşită, ulcere gastrice, leziuni vasculare cauzate de boli ischemice şi boli trombo-intestinale, , leziuni ischemie-reperfuzie, boli inflamatorii intestinale, enterocolită necrozantă, leziuni intestinale asociate cu arsuri termice, boli celiace, proctită, gastroenterită eozinofilă, mastocitoză, boala Crohn, colită ulcerativă, migrenă, rinită, eczemită-sindromică bună, hematită-sindromică sindrom uremic, nefropatie diabetica, miozita multipla, sindrom Guillain-Barre, boala Meniere, polinevrita, nevrita multipla, mononevrita, radiculopatie, hipertiroidism, boala Basedow, aplazia eritrocitara pura, anemie aplazica, anemie hipoplazica, trombocitopatia idiopatica, hemopuriimuna si autoimuna. agranulocitoză, anemie pernicioasă, anemie megaloblastică, aneritroplazie, osteoporoză, sarcoidoză, fibrom pulmonar, pneumonie interstiţială idiopatică, dermatomiozită, leucoderma vulgară, ihtioză vulgară, sensibilitate fotoalergică, limfom cu celule T cutanate, limfom cutanat cu celule T, limfom cutanat cu celule T, limfom cutanat cu celule T, limfom cutanat cu celule T, limfom cutanat cu celule T, leucodermie, leucodermie, leucodermie. drome, poliarterita nodoasă , miocardoză sau infarct miocardic, sclerodermie (inclusiv sclerodermia sistemică), sindrom antifosfolipidic, granulom Wegener, sindrom Sjögren, adipoză, fascită eozinofilă, leziuni ale gingiilor, parodonţiu, os alveolar, substanţă osseală a masculină a osului prin prevenirea epilarii sau asigurarea germinării părului şi/sau promovarea generării şi creşterii părului, distrofie musculară, piodermie şi sindromul Sezary, boala Addison, leziuni de reperfuzie a organelor care apar la conservare, transplant sau boală ischemică, şoc de endotoxine, colită pseudomembranoasă, colită cauzată de medicamente sau radiaţii, insuficienţă renală acută ischemică, insuficienţă renală cronică, toxinoză cauzată de oxigen pulmonar sau de medicamente, cancer pulmonar, emfizem pulmonar, cataractă, sideroză, retinită pigmentară, degenerare retiniană, dezlipire de retină, degenerare maculară senilă , cicatrici vitroase, arsuri alcaline ale corneei, dermatită eritem multiformă, dermatită liniară IgA baloasă şi dermatită de ciment, gingivita, parodontită, sepsis, pancreatită, boli cauzate de poluarea mediului, îmbătrânire, carcinogeneză, metastaze de carcinom şi hipobaropatie, boală cauzată de histamină sau eliberare de leukotrienă-C4, boala Behcet, hepatită autoimună, ciroză biliară primară, colangită sclerozantă, rezecţie hepatică parţială, necroză hepatică acută, necroză cauzată de toxină, hepatită virală, şoc sau anoxie, hepatită cu virus B, non-A/non-B hepatită, ciroză, boală hepatică alcoolică, inclusiv ciroză alcoolică, steatohepatită alcoolică, steatohepatită nealcoolică (NASH), boli hepatobiliare autoimune, toxicitate acetaminofen, hepatotoxicitate, insuficienţă hepatică, insuficienţă hepatică fulminantă, insuficienţă hepatică cu debut tardiv, insuficienţă hepatică „acută-pe-cronică“, boli renale cronice, leziuni/leziuni renale (cauzate, de exemplu, de nefrită, transplant renal, intervenţii chirurgicale, administrare de medicamente nefrotoxice, leziune renală acută), creşterea efectului chimioterapeutic, infecţie cu citomegalovirus, infecţie cu HCMV, SIDA, cancer, demenţă senilă, boala Parkinson, traumatisme sau infecţie bacteriană cronică.
În anumite variante de realizare, prezenţii compuşi sunt utili pentru tratarea durerii nervoase, incluzând durerea neuropatică şi durerea indusă de inflamaţie.
În anumite variante de realizare, compuşii sunt utili pentru tratarea sindromului febril asociat cu enzima de conversie a interleukinei-1, sindromul periodic asociat receptorului factorului de necroză tumorală, sindromul deficienţei NEMO, deficienţa HOIL-1, sindromul de deficienţă a complexului de ansamblu linear al lanţului de ubiquitină, stocarea lizozomală boli (de exemplu, boala Gaucher, gangliozidoza GM2, alfa-manozoza, aspartilglucozaminurie, boală de stocare a esterului colesteril, deficienţă cronică de hexosaminidază A, cistinoză, boala Danon, boala Fabry, boala Farber, fucozidoză, galactosialidoză, gangliozidoză GM1, mucolipidoză, boala de depozitare a acidului sialic liber infantil, boala juvenilă de hexosaminidază A, deficienţă a acidului Krabebedeza A deficienţă, leucodistrofie metacromatică, tulburări de mucopolizaharidoze, deficienţă multiplă de sulfatază, boala Niemann-Pick, lipofuscinoze ceroid neuronale, boala Pompe, picnodisostoză, boala Sandhoff, boala Schindler, boala de depozitare a acidului sialic, boala Tay-Sach şi boala Wolman).
În anumite exemple de realizare, compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora sunt utile pentru tratarea şi/sau prevenirea artritei reumatoide, artritei psoriazice, osteoartritei, lupusului eritematos sistemic, nefrita lupusului, anchilozantei, spondilozei multiplă, osteoporosis, sistemic. scleroză, psoriazis, în special psoriazis pustular, diabet de tip I, diabet de tip II, boală inflamatorie intestinală (boala Crohn şi colită ulceroasă), hiperimunoglobulinemie şi sindrom de febră periodică, sindroame periodice asociate criopirinei, sindrom Schnitzler, artropatie sistemică juvenilă, artropatie sistemică a adultului debut boala Still, gută, crize de gută, pseudogută, sindrom sapho, boala Castleman, sepsis, accident vascular cerebral, ateroscleroză, boala celiacă, DIRA (deficit de antagonist al receptorului Il-1), boala Alzheimer, boala Huntington sau boala Parkinson.
Bolile proliferative care pot fi tratate prin compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora includ tumori benigne sau maligne, tumori solide, carcinom de creier, rinichi, ficat, glandă suprarenală, vezică urinară, sân, stomac, tumori gastrice, ovare, colon, rect, prostată, pancreas, plămân, vagin, col uterin, testicul, tract genito-urinar, esofag, laringe, piele, os sau tiroida, sarcom, glioblastoame, neuroblastoame, mielom multiplu, cancer gastrointestinal, în special carcinom de colon sau adenom colorectal , o tumoare a gâtului şi a capului, o hiperproliferare epidermică, psoriazis, hiperplazie de prostată, o neoplazie, o neoplazie cu caracter epitelial, adenom, adenocarcinom, keratoacantom, carcinom epidermoid, carcinom cu celule mari, carcinom pulmonar fără celule mici, limfom. Hodgkins şi Non-Hodgkin, un carcinom mamar, carcinom folicular, carcinom nediferenţiat, carcinom papilar, seminom, melanom, tulburări determinate de IL-1, o tulburare determinată de MyD88 (cum ar fi limfomul difuz ABC cu celule B mari (DLBCL), Waldenstrom macroglobullinemia Limfom Hodgkin, limfom cutanat primar cu celule-T sau leucemie limfocitară cronică), mielom multiplu mocnit sau indolent, sau afecţiuni hematologice maligne (inclusiv leucemie, leucemie mieloidă acută (AML), DLBCL, ABC DLBCL, limfom limfocitar cronic (CLL), leucemie limfocitară cronică (LMA), limfom primar de efuziune, limfom Burkitt limfom/eucemie, leucemie limfocitară acută, leucemie prolimfocitară cu celule B, limfom limfoplasmocitic, sindroame mielodisplazice (MDS), mielofibroză, policitemie vera, sarcom Kaposi, Waldenstrom mcroglobulinemia (WM), limfom splenic zonă marginală, mieloma multiplu, plasmacitom, limfom intravascular cu celule B mari). În special, compuşii dezvăluiţi în prezent sunt utili în tratarea afecţiunilor maligne rezistente la medicamente, cum ar fi cele rezistente la inhibitorii JAK afecţiuni maligne rezistente la ibrutinib, incluzând afecţiuni maligne hematologice rezistente la ibrutinib, cum ar fi CLL rezistent la ibrutinib şi macroglobulinemia Waldenstrom rezistentă la ibrutinib.
Exemple de tulburări alergice care pot fi tratate folosind compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora includ, dar nu se limitează la, astmul (de exemplu astm bronşic atopic, astm alergic, astm bronşic atopic mediat de IgE, astm non-atopic, astm bronşic, astm non-alergic, astm esenţial, astm adevărat, astm intrinsec cauzat de tulburări fiziopatologice, astm esenţial de cauză necunoscută sau neaparentă, astm emfizematos, astm indus de efort, astm indus de emoţii, astm extrinseci cauzat de factori de mediu, astm indus de aer rece, astm profesional, astm infectios cauzat sau asociat cu infectii bacteriene, fungice, protozoare sau virale, astm incipient, sindromul sugarului sugar, bronsiolita, astm varianta tusei sau astm indus de medicamente), aspergiloza bronhopulmonara alergica (ABPA), rinită alergică, rinită alergică perenă, rinită vasomotorie, picurare postnazală, sinuzită purulentă sau nepurulentă, sinuzită acută sau cronică şi etmoidă, sinuzită frontală, maxilară sau sfenoidă.
Ca un alt exemplu, artrita reumatoidă (RA) are ca rezultat umflarea, durerea, pierderea mişcării şi sensibilitatea articulaţiilor ţintă în întregul corp. RA se caracterizează prin inflamaţie cronică a sinoviei, care este dens aglomerată cu limfocite. Membrana sinovială, care are de obicei un strat de celule grosime, devine intens celulară şi ia o formă similară cu ţesutul limfoid, incluzând celule dendritice, celule T-, B- şi NK, macrofage şi grupuri de celule plasmatice. Acest proces, precum şi o multitudine de mecanisme imunopatologice, inclusiv formarea de complexe antigen-imunoglobulină, duc în cele din urmă la distrugerea integrităţii articulaţiei, ducând la deformare, pierderea permanentă a funcţiei şi/sau eroziunea osoasă la sau în apropierea articulaţiei. Compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi utilizate pentru a trata, ameliora sau preveni oricare, mai multe sau toate aceste simptome ale RA. Astfel, în contextul RA, se consideră că compuşii oferă beneficii terapeutice atunci când se obţine o reducere sau ameliorare a oricăruia dintre simptomele asociate în mod obişnuit cu RA, indiferent dacă tratamentul are ca rezultat un tratament concomitent al RA subiacentă şi/sau o reducere a cantităţii de factor reumatoid circulant ("RF").
Colegiul American de Reumatologie (ACR) a dezvoltat criterii pentru definirea îmbunătăţirii şi remisiunii clinice în PR. Odată cu acest parametru, ACR20 (criteriile ACR pentru o îmbunătăţire clinică de 20%) necesită o îmbunătăţire cu 20% a numărului articulaţiilor sensibile şi umflate, precum şi o îmbunătăţire cu 20% a 3 din următorii 5 parametri: evaluarea globală a pacientului, evaluarea globală a medicului. evaluarea, evaluarea pacientului a durerii, gradul de dizabilitate şi nivelul reactantului de fază acută. Aceste criterii au fost extinse pentru îmbunătăţirea cu 50% şi 70% în ACR50 şi, respectiv, ACR70. Alte criterii includ criteriile lui Paulu şi progresia radiografică (de ex. Scor ascuţit).
În unele realizări, beneficiul terapeutic la pacienţii care suferă de RA este atins atunci când pacientul prezintă un ACR20. În realizări specifice, pot fi realizate îmbunătăţiri ACR ale ACRC50 sau chiar ACR70.
B. Formulări şi administrare
Compoziţiile farmaceutice cuprinzând unul sau mai mulţi compuşi activi ai invenţiei pot fi fabricate prin orice metodă adecvată, cum ar fi procedeele de amestecare, dizolvare, granulare, fabricare drajeuri, levigare, emulsionare, încapsulare, captare sau liofilizare. Compoziţiile farmaceutice pot fi formulate utilizând unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere fiziologic (de exemplu, diluanţi, purtători sau auxiliari), unul sau mai mulţi adjuvanţi sau combinaţii ale acestora pentru a furniza preparate care pot fi utilizate farmaceutic.
Compuşii activi pot fi formulaţi în compoziţiile farmaceutice în sine, sau sub formă de sare acceptabilă farmaceutic, un stereoizomer, un N-oxid, un tautomer, un hidrat, un solvat, un izotop sau un promedicament al acestuia. De obicei, astfel de săruri sunt mai solubile în soluţii apoase decât acizii şi bazele libere corespunzătoare, dar se pot forma şi săruri având o solubilitate mai mică decât acizii şi bazele libere corespunzătoare.
Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei pot lua o formă adecvată pentru aproape orice mod de administrare, incluzând, de exemplu, topică, oculară, orală, bucală, sistemică, nazală, injectare, cum ar fi i.v. sau i.p., transdermic, rectal, vaginal, etc., sau o formă adecvată pentru administrare prin inhalare sau insuflare.
Pentru administrare locală, compusul(ii) activ(i), sare acceptabilă farmaceutic, stereoizomer, N-oxid, tautomer, hidrat, solvat, izotop sau promedicament pot fi formulaţi ca soluţii, geluri, unguente, creme, suspensii etc. cunoscut în domeniu.
Formulările sistemice le includ pe cele concepute pentru administrare prin injecţie, de exemplu, injecţie subcutanată, intravenoasă, intramusculară, intratecală sau intraperitoneală, precum şi cele concepute pentru administrare transdermică, transmucoasă orală sau pulmonară.
Preparatele injectabile utile includ suspensii sterile, soluţii sau emulsii de compus(i) activ(i) în vehicule apoase sau uleioase. Compoziţiile farmaceutice pot conţine, de asemenea, agenţi de formulare, cum ar fi agent de suspendare, stabilizare şi/sau dispersare. Formulările pentru injectare pot fi prezentate în formă de dozare unitară, de exemplu, în fiole sau în recipiente cu doze multiple, şi pot conţine conservanţi adăugaţi.
Alternativ, formularea injectabilă poate fi furnizată sub formă de pulbere pentru reconstituire cu un vehicul adecvat, incluzând, dar fără a se limita la, apă sterilă, apirogenă, tampon, soluţie de dextroză, etc., înainte de utilizare. În acest scop, compuşii activi pot fi uscati prin orice tehnică cunoscută în domeniu, cum ar fi liofilizarea, şi reconstituiţi înainte de utilizare.
Pentru administrarea transmucoasă, în formulare se utilizează penetranţi adecvaţi barierei de permeat. Astfel de penetranţi sunt cunoscuţi în domeniu.
Pentru administrare orală, compoziţiile farmaceutice pot lua forma, de exemplu, pastile, tablete sau capsule preparate prin mijloace convenţionale cu excipienţi acceptabili farmaceutic, cum ar fi: agenţi de legare (de exemplu, amidon de porumb pregelatinizat, polivinilpirolidonă sau hidroxipropil metilceluloză); substanţe de umplutură (de exemplu, lactoză, celuloză microcristalină sau fosfat acid de calciu); lubrifianţi (de exemplu, stearat de magneziu, talc sau silice); dezintegranţi (de exemplu, amidon de cartofi sau amidon glicolat de sodiu); şi/sau agenţi de umectare (de exemplu, laurii sulfat de sodiu). Tabletele pot fi acoperite prin metode bine cunoscute în domeniu cu, de exemplu, zaharuri, filme sau acoperiri enterice.
Preparatele lichide pentru administrare orală pot lua forma, de exemplu, de elixiruri, soluţii, siropuri sau suspensii, sau pot fi prezentate ca un produs uscat pentru constituire cu apă sau alt vehicul adecvat înainte de utilizare. Astfel de preparate lichide pot fi preparate prin mijloace convenţionale cu excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi: agenţi de suspendare (de exemplu, sirop de sorbitol, derivaţi de celuloză sau grăsimi comestibile hidrogenate); agenţi de emulsionare (de exemplu, lecitină sau salcâm); vehicule neapoase (de exemplu, ulei de migdale, esteri uleioşi, alcool etilic, cremophoreTM sau uleiuri vegetale fracţionate); şi conservanţi (de exemplu, metil sau propil-p-hidroxibenzoaţi sau acid sorbic). Preparatele pot conţine, de asemenea, săruri tampon, conservanţi, agenţi de aromatizare, coloranţi şi îndulcitori, după caz.
Preparatele pentru administrare orală pot fi formulate adecvat pentru a da eliberarea controlată a compusului activ, după cum este bine cunoscut.
Pentru administrare bucală, compoziţiile farmaceutice pot lua forma de tablete sau pastile formulate în mod convenţional.
Pentru căile de administrare rectală şi vaginală, compusul(ii) activ(i) pot fi formulaţi ca soluţii (pentru clisme de retenţie) supozitoare sau unguente care conţin baze convenţionale pentru supozitoare, cum ar fi untul de cacao sau alte gliceride.
Pentru administrare nazală sau administrare prin inhalare sau insuflare, compusul(ii) activ(i), sare acceptabilă farmaceutic, stereoizomer, N-oxid, tautomer, hidrat, solvat, izotop sau promedicament pot fi eliberaţi în mod convenabil sub formă de spray de aerosoli de la presiune. pachete sau un nebulizator cu utilizarea unui propulsor adecvat, de exemplu) diclorodifluormetan, triclorofluormetan, diclorotetrafluoretan, fluorocarburi, dioxid de carbon sau alt gaz adecvat. În cazul unui aerosol presurizat, unitatea de dozare poate fi determinată prin furnizarea unei supape pentru a furniza o cantitate măsurată. Capsulele şi cartuşele pentru utilizare într-un inhalator sau insuflator (de exemplu capsule şi cartuşe compuse din gelatină) pot fi formulate conţinând un amestec de pulbere al compusului şi o bază de pulbere adecvată, cum ar fi lactoză sau amidon.
Un exemplu specific de formulare de suspensie apoasă adecvată pentru administrare nazală utilizând dispozitive de pulverizare nazală disponibile comercial include următoarele ingrediente: compus activ (0,520 mg/ml); clorură de benzalconiu (0,1 0,2 mg/ml); polisorbat 80 (TWEEN®80; 0,55 mg/ml); carboximetilceluloză sodică sau celuloză microcristalină (115 mg/ml); feniletanol (14 mg/ml); şi dextroză (2050 mg/ml). pH-ul suspensiei finale poate fi ajustat în intervalul de la aproximativ pH 5 până la pH 7, cu un pH de aproximativ pH 5,5 fiind tipic.
Un alt exemplu specific de suspensie apoasă adecvată pentru administrarea compuşilor prin inhalare conţine 20 mg/mL de compus(i) dezvăluiţi, 1% (v/v) polisorbat 80 (TWEEN®80), 50 mM citrat şi/sau 0,9 % clorura de sodiu.
Pentru administrare oculară, compusul(ii) activ(i) pot fi formulaţi ca o soluţie, emulsie, suspensie, etc. adecvate pentru administrare la ochi. O varietate de vehicule adecvate pentru administrarea compuşilor la ochi sunt cunoscute în domeniu. Exemple specifice nelimitative sunt descrise în brevetul U.S. nr. 6,261,547; 6,197,934; 6,056,950; 5,800,807; 5,776,445; 5,698,219; 5,521,222; 5,403,841; 5,077,033; 4,882,150; şi 4,738,851.
Pentru livrare prelungită, compusul(ii) activ(i) poate fi formulat(i) ca un preparat depozit pentru administrare prin implantare sau injectare intramusculară. Ingredientul activ poate fi formulat cu materiale polimerice sau hidrofobe adecvate (de exemplu, ca o emulsie într-un ulei acceptabil) sau răşini schimbătoare de ioni, sau ca derivaţi puţin solubili, de exemplu, ca o sare puţin solubilă. Alternativ, pot fi utilizate sisteme de administrare transdermică fabricate ca un disc adeziv sau plasture care eliberează lent compusul(ii) activ(i) pentru absorbţia percutanată. În acest scop, pot fi utilizaţi amplificatori de permeaţie pentru a facilita penetrarea transdermică a compusului(lor) activ(i). Plasturi transdermici adecvaţi sunt descrişi, de exemplu, în brevetul U.S. nr. 5,407,713; 5,352,456; 5,332,213; 5,336,168; 5,290,561; 5,254,346; 5,164,189; 5,163,899; 5,088,977; 5,087,240; 5,008,110; şi 4,921,475.
Alternativ, pot fi utilizate alte sisteme de livrare farmaceutică. Lipozomii şi emulsiile sunt exemple binecunoscute de vehicule de livrare care pot fi utilizate pentru a elibera compus(i) activ(i). Anumiţi solvenţi organici, cum ar fi dimetilsulfoxidul (DMSO), pot fi, de asemenea, folosiţi, deşi de obicei cu preţul unei toxicităţi mai mari.
Compoziţiile farmaceutice pot fi, dacă se doreşte, să fie prezentate într-un ambalaj sau un dispozitiv dozator care poate conţine una sau mai multe forme de dozare unitară care conţin compusul(ii) activ(i). Pachetul poate cuprinde, de exemplu, folie de metal sau plastic, cum ar fi un ambalaj blister. Pachetul sau dispozitivul dozator poate fi însoţit de instrucţiuni de administrare.
C. Doze
Compusul dezvăluit, compoziţiile farmaceutice sau combinaţiile de compuşi dezvăluiţi vor fi utilizate în general într-o cantitate eficientă pentru a obţine rezultatul dorit, de exemplu, într-o cantitate eficientă pentru a inhiba o kinază RIP1 şi/sau pentru a trata, preveni sau ameliora o anumită afecţiune. Compuşii dezvăluiţi, sau compoziţiile farmaceutice ale acestora, pot fi administraţi terapeutic pentru a obţine beneficii terapeutice sau profilactic pentru a obţine un beneficiu profilactic. Beneficiul terapeutic înseamnă eradicarea sau ameliorarea tulburării de bază care este tratată şi/sau eradicarea sau ameliorarea unuia sau mai multor simptome asociate cu tulburarea de bază, astfel încât pacientul raportează o îmbunătăţire a sentimentului sau stării, deşi pacientul poate fi încă afectat. cu tulburarea de bază. De exemplu, administrarea unui compus la un pacient care suferă de o alergie oferă beneficii terapeutice nu numai atunci când răspunsul alergic de bază este eradicat sau ameliorat, ci şi atunci când pacientul raportează o scădere a severităţii sau a duratei simptomelor asociate cu alergia care urmează. expunerea la alergen. Ca un alt exemplu, beneficiul terapeutic în contextul astmului include o îmbunătăţire a respiraţiei ca urmare a debutului unui atac de astm sau o reducere a frecvenţei sau severităţii episoadelor astmatice. Beneficiul terapeutic include, de asemenea, oprirea sau încetinirea progresiei bolii, indiferent dacă se realizează o îmbunătăţire.
Aşa cum este cunoscut de specialiştii în domeniu, doza preferată de compuşi dezvăluiţi poate depinde de diverşi factori, incluzând vârsta, greutatea, starea generală de sănătate şi severitatea stării pacientului sau subiectului care este tratat. De asemenea, poate fi necesar ca doza să fie adaptată sexului individului şi/sau capacităţii pulmonare a individului, atunci când este administrată prin inhalare. Doza poate fi, de asemenea, adaptată persoanelor care suferă de mai multe afecţiuni sau persoanelor care au afecţiuni suplimentare care afectează capacitatea pulmonară şi capacitatea de a respira normal, de exemplu, emfizem, bronşită, pneumonie, sindrom de detresă respiratorie, boala pulmonară obstructivă cronică şi infecţie respiratorie. Dozarea şi frecvenţa de administrare a compusului(lor) dezvăluiţi sau a compoziţiilor farmaceutice ale acestora, vor depinde, de asemenea, dacă compusul(ii) dezvăluiţi sunt formulaţi pentru tratamentul episoadelor acute ale unei afecţiuni sau pentru tratamentul profilactic al unei tulburări. O persoană cu calificare obişnuită în domeniu va fi capabilă să determine doza optimă pentru un anumit individ.
Pentru administrare profilactică, compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi administrate unui pacient sau subiect cu risc de a dezvolta una dintre afecţiunile descrise anterior. De exemplu, dacă nu se ştie dacă un pacient sau subiect este alergic la un anumit medicament, compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi administrate înainte de administrarea medicamentului pentru a evita sau ameliora un răspuns alergic la medicament. Alternativ, administrarea profilactică poate fi utilizată pentru a evita sau ameliora apariţia simptomelor la un pacient diagnosticat cu tulburarea de bază. De exemplu, un compus(i) dezvăluiţi sau o compoziţie farmaceutică a acestuia poate fi administrat unui pacient alergic înainte de expunerea aşteptată la alergen. Un compus dezvăluit, combinaţii de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora pot fi, de asemenea, administrate profilactic la indivizi sănătoşi care sunt expuşi în mod repetat la agenţi cunoscuţi la una dintre bolile descrise mai sus pentru a preveni apariţia tulburării. De exemplu, un compus dezvăluit, combinaţii de compuşi dezvăluiţi sau compoziţii farmaceutice ale acestora, pot fi administrate unui individ sănătos care este expus în mod repetat la un alergen cunoscut că induce alergii, cum ar fi latexul, într-un efort de a preveni individul să dezvolte un alergie. Alternativ, un compus dezvăluit, combinaţii de compuşi dezvăluiţi sau compoziţii farmaceutice ale acestora, pot fi administrate unui pacient care suferă de astm bronşic înainte de a participa la activităţi care declanşează atacuri de astm pentru a reduce severitatea sau a evita cu totul un episod astmatic.
Dozele eficiente pot fi estimate iniţial din teste in vitro. De exemplu, o doză iniţială pentru utilizare la subiecţi poate fi formulată pentru a obţine o concentraţie în sânge sau ser în circulaţie a compusului activ care este la sau peste un IC50 sau EC50 al compusului particular măsurat într-un test in vitro. Dozele pot fi calculate pentru a atinge astfel de concentraţii circulante în sânge sau ser ţinând cont de biodisponibilitatea compusului particular. Fingl & Woodbury, „Principii generale,” În: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Capitolul 1, paginile 1-46, Pergamon Press, şi referinţele citate aici, oferă îndrumări suplimentare cu privire la dozele eficiente.
În unele exemple de realizare, compuşii dezvăluiţi au un EC50 de la mai mare de 0 la 20 µM, cum ar fi de la mai mare de 0 la 10 µM, de la mai mare de 0 la 5 µM, de la mai mare de 0 la 1 µM, de la mai mare de 0 până la 0,5 µM , de la mai mult de 0 la 0,1 µM sau de la mai mare de 0 la 0,05 µM.
Dozele iniţiale pot fi, de asemenea, estimate din date in vivo, cum ar fi modelele animale. Modelele animale utile pentru testarea eficacităţii compuşilor pentru tratarea sau prevenirea diferitelor boli descrise mai sus sunt binecunoscute în domeniu. Modele animale adecvate de hipersensibilitate sau reacţii alergice sunt descrise în Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discuţia 34-38 şi Tumas şi colab., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6):1025-1033. Modele de animale adecvate de rinită alergică sunt descrise în Szelenyi şi colab., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi şi colab., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 şi Sugimoto şi colab., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7. Persoanele cu calificare obişnuită în domeniu pot adapta astfel de informaţii pentru a determina doze adecvate pentru administrare umană.
În unele exemple de realizare, pot fi utilizate teste adecvate pentru determinarea activităţii RIP1. Asemenea metode de testare pot fi utilizate pentru a evalua eficacitatea variantelor de compus dezvăluite aici şi/sau care pot fi utilizate pentru a determina cantităţile/dozele variantelor de compus care pot asigura eficacitatea dorită. În unele variante de realizare, testul poate fi un test ADP-GloTM care evaluează capacitatea unui exemplu de realizare a compusului de a inhiba RIP1. în alte exemple de realizare, testele de celule întregi utilizând celule de şoarece şi/sau umane, cum ar fi testele de necroptoză celulară U937 şi/sau L929, pot fi efectuate pentru a determina doze sigure şi eficiente de compuşi care pot fi utilizaţi în studiile umane in vivo. Folosind aceste teste de celule întregi, activitatea compusului împotriva RIP1 umană şi/sau murină poate fi evaluată într-un context in vitro, ceea ce permite apoi unei persoane cu calificare obişnuită în domeniu să determine doze sigure şi eficiente pentru utilizare in vivo. Încă un alt test care poate fi utilizat pentru a evalua activitatea realizărilor compusului descris aici pentru a trata o boală sau o afecţiune care implică RIP1 este un model de şoarece cu hipotermie acută, care evaluează capacitatea compusului de a inhiba hipotermia indusă de TNF-alfa. Fiecare dintre aceste teste, şi diferite rezultate din utilizarea acestor teste, sunt descrise în detaliu în secţiunea Exemple din prezenta dezvăluire.
Cantităţile de dozare ale compuşilor dezvăluiţi vor fi în mod obişnuit în intervalul de la mai mult de 0 mg/kg/zi, cum ar fi 0,0001 mg/kg/zi sau 0,001 mg/kg/zi sau 0,01 mg/kg/zi, până la cel puţin aproximativ 100 mg/kg/zi. Mai tipic, doza (sau cantitatea eficientă) poate varia de la aproximativ 0,0025 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg administrată cel puţin o dată pe zi, cum ar fi de la 0,01 mg/kg până la aproximativ 0,5 mg/kg sau de la aproximativ 0,05 mg/kg. kg până la aproximativ 0,15 mg/kg. Doza zilnică totală variază de obicei de la aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg sau până la aproximativ 20 mg/kg pe zi, cum ar fi de la 0,5 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg pe zi sau de la aproximativ 0,7 mg/kg pe zi la aproximativ 2,5 mg/kg/zi. Cantităţile de dozare pot fi mai mari sau mai mici în funcţie de, printre alţi factori, activitatea compusului dezvăluit, biodisponibilitatea acestuia, modul de administrare şi diverşi factori discutaţi mai sus.
Cantitatea de dozare şi intervalul de dozare pot fi ajustate pentru indivizi pentru a furniza niveluri plasmatice ale compusului dezvăluit care sunt suficiente pentru a menţine efectul terapeutic sau profilactic. De exemplu, compuşii pot fi administraţi o dată pe zi, de mai multe ori pe zi, o dată pe săptămână, de mai multe ori pe săptămână (de exemplu, la două zile), una pe lună, de mai multe ori pe lună sau o dată pe an, în funcţie de, printre altele, modul de administrare, indicaţia specifică care se tratează şi judecata medicului prescriptor. Persoanele cu calificare obişnuită în domeniu vor fi capabile să optimizeze dozele locale eficiente fără experimentare nejustificată.
Compoziţiile farmaceutice cuprinzând unul sau mai mulţi dintre compuşii dezvăluiţi cuprind în mod obişnuit de la mai mult de 0 până la 99% din compusul sau compuşii dezvăluiţi şi/sau alt agent terapeutic în procente în greutate totală. Mai tipic, compoziţiile farmaceutice cuprinzând unul sau mai mulţi compuşi dezvăluiţi cuprind de la aproximativ 1 până la aproximativ 20 procente în greutate totală din compusul dezvăluit şi alt agent terapeutic şi de la aproximativ 80 până la aproximativ 99 procente în greutate dintr-un excipient acceptabil farmaceutic. În unele exemple de realizare, compoziţia farmaceutică poate cuprinde suplimentar un adjuvant.
De preferinţă, compusul dezvăluit, combinaţiile de compuşi dezvăluiţi sau compoziţiile farmaceutice ale acestora vor oferi beneficii terapeutice sau profilactice fără a provoca toxicitate substanţială. Toxicitatea compusului dezvăluit poate fi determinată utilizând proceduri farmaceutice standard. Raportul dozei dintre efectul toxic şi cel terapeutic (sau profilactic) este indicele terapeutic. Sunt preferaţi compuşii dezvăluiţi care prezintă indici terapeutici mari.
V. Exemple
Exemplul 1
Etapa 1 - Un amestec de (S)-7-brom-5-metil-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxazepin-4(5H)-onă 200 (care se face folosind o metodă ilustrată mai jos: 0,25 g, 0,49 mmol), clorhidrat de 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan (0,10 g, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (0,025 g, 0,027 mmol), rac-BINAP (0,05 g, 0,08 mmol) şi NaOtBu (0,12 g, 1,3 mmol) în toluen (5 mL) au fost agitate la 85 °C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu, care a fost purificat prin cromatografie eluând cu acetat de etil/hexani (3/7) pentru a furniza (S)-5-metil-7-(7-oxa-2-azaspiro)[3,5]nonan-2-il)-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]oxazepin-4(5H)-onă 204 sub formă de solid brun (0,26 g, 96%).
Metodă exemplificativă pentru obţinerea compusului 200
Etapa 2 - La un amestec de (S)-5-metil-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-3-(tritilamino)-2,3-dihidrobenzo[b][b][ 1,4]oxazepin-4(5H)-ona 204 (0,26 g, 0,46 mmol) în diclometan (6 mL) sa adăugat acid trifluoractic (15,7 mmol, 1,2 mL). Soluţia rezultată a fost agitată la temperatura camerei timp de 0,5 ore. Soluţia a fost apoi concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în metanol şi ulterior alcalinizat cu soluţie de hidroxid de amoniu 28%. Amestecul rezultat a fost re-concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu, care a fost purificat prin cromatografie eluând cu acetat de etil la diclormetan/MeOH (10/2) pentru a furniza (S)-3-amino-5-metil-7-( 7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4] oxazepin-4(5H)-ona 205 ca un solid alb pal (0,16 g, 91% 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,38 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,32 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,30 ( m, 1 H), 3,98 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,64 (m, 8H), 3,33 (s, 3H), 1,81 (m, 4H) ppm; MS m/e: 318,2 (M+H)+.
Etapa 3 - La un amestec agitat de (S)-3-amino-5-metil-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]oxazepin-4(5H)-onă 3 (0,025 g, 0,08 mmol) 205 şi acid 5-benzil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilic (0,018 mg, 0,09 mmol) în diclormetan (1 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,05 ml, 0,3 mmol) şi T3P (soluţie de anhidridă propilfosfonică (50% în greutate în acetat de etil). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore şi stins cu apă. Stratul organic a fost separat şi concentrat sub presiune redusă pentru a da un reziduu, care a fost purificat prin cromatografie eluând cu acetat de etil/hexani (3/7 până la 9/1) pentru a furniza (S)-5-benzil-N-(5-). metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)- 1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă I-5 sub formă de solid alb (0,02 g, 61%). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,26 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,8) Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,36 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,47 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H). ), 4,13 (s, 2H), 3,64 (m, 8H), 3,35 (s, 3H), 1,82 (m, 4H) ppm; MS m/e: 503,3 (M+H)+.
Exemplul 2
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-1 de mai jos.
(S)-N-(7-(4-(clormetil)-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorbenzil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8,56 (s, 1H), 7,82 (m, 1H) ), 7,65 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,49 (m, 1H) , 4,40 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,35 (m, 6H) ppm; MS m/e: 557,3 (M+H)+.
Exemplul 3
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-2 de mai jos.
(S)-1-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 8,01 (m, 2H), 7,26 (m, 2H) , 7,05 (m, 3H), 6,26 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,33 (s, 2H), 5,08 (m, 1 H), 4,65 ( m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,65 (m, 8H), 3,38 (s, 3H), 1,85 (m, 4H) ppm; MS m/e: 521,3 (M+H)+.
Exemplul 4
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a obţine compusul I-3 de mai jos.
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b ][1,4]oxazepin-3-il)izoxazol-3-carboxamidă 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,69 (m, 1 H), 7,26 (m, 5H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,26 (m, 2H), 6,18 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,08 (s, 2H), 3,64 (m) , 8H), 3,38 (s, 3H), 1,84 (m, 4H) ppm; MS m/e: 503,3 (M+H)+.
Exemplul 5
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a obţine compusul I-4 de mai jos.
(S)-1-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8,56 (s, 1H), 7,40 (m, 2H) , 7,09 (m, 3H), 6,96 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 5,45 (s, 2H), 4,97 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 4,49 (s, 4H), 4,31 (m, 1 H), 3,38 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 2,01 (m, 4H) ppm; MS m/e: 521,3 (M+H)+.
Exemplul 6
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a obţine compusul I-6 de mai jos.
N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilizoxazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,28 (m, 5H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (m, 1 H), 6,53 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 4,14 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,07 (m, 1 H), 2,02 ( m, 1 H), 1,93 (m, 1 H) ppm; MS m/e: 475,1 (M+H)+.
Exemplul 7
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-7 de mai jos.
I-7
N-((S)-7-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1-(4-fluorbenzil)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8,54 (s, 1H) ), 7,38 (m, 2H), 7,06 (m, 3H), 6,59 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2H), 4,97 (m, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,49 (m, 2H), 4,26 (m, 1 H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 1 H), 3,36 (s, 3H), 3,07 ( m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H) ppm; MS m/e: 493,3 (M+H)+.
Exemplul 8
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-8 de mai jos.
(S)-1-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][b][ 1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 8,55 (s, 1 H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (m, 3H) ), 6,72 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,98 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,83 (m, 2H), 3,70 (m, 2H) , 3,64 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,01 (m, 2H) ppm; MS m/e: 495,3 (M+H)+.
Exemplul 9
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-9 de mai jos.
(S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidrobenzo[b] [1,4]oxazepină -3-il)izoxazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,28 (m, 5H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,65 ( dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,97 (m, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,14 (s, 2H), 3,80 (m) , 2H), 3,68 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) ppm; MS m/e: 477,3 (M+H)+.
Exemplul 10
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-10 de mai jos.
(S)-5-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,28 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,66 (m, 2H) ), 4,98 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,13 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,62 (m, 4H) 3,37 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) ppm; MS m/e: 495,3 (M+H)+.
Exemplul 11
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-11 de mai jos.
(S)-5-(4-fluorbenzil)-N-(5-metil-4-oxo-7-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-2,3,4,5 - tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,27 (m, 2H), 7,03 (m, 3H) , 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 4,96 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,13 ( s, 2H), 3,65 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 1,83 (m, 4H) ppm; MS m/e: 519,3 (M-H)-.
Exemplul 12
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-12 de mai jos.
(S)-5-benzil-N-(5-metil-7-(1,4-oxazepan-4-il)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,26 (m, 4H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,14 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 1,99 (m, 2H) ppm; MS m/e: 475,3 (M-H)-.
Exemplul 13
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-13 de mai jos.
N-((3S)-7-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][b][ 1,4]oxazepin-3-il)-5-benzilizoxazol-3-carboxamidă 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) 7,32 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 4,44 (m, 3H), 4,31 (m, 1 H), 4,14 ( s, 2H), 3,37 (m, 5H), 2,90 (m, 2H), 1,95 (m, 4H) ppm; MS m/e: 489,1 (M+H)+.
Exemplul 14
Procedura de sinteză descrisă mai sus a fost adaptată aşa cum este descris aici pentru a face compusul I-14 de mai jos.
(S)-N-(7-(1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1, 4]oxazepin-3-il)-5-benzilizoxazol-3-carboxamidă MS m/e: 502,3 (M+H)+.
Alţi compuşi exemplificatori sunt descrişi mai jos.
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-8-(3-oxa-9-azaspiro[5,5]undecan-9-il)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b ][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (1 H, d, J Hz, NH), 7,29-7,19 (5H, m, C6H5), 7,04 (1 H, d, J 9,0 Hz, oxobenzoxazapină H-6), 6,74 (1 H) , dd, J 9,0, 2,5 Hz, oxobenzoxazapină H-7), 6,68 (1 H, d, J 2,5 Hz, oxobenzoxazapină H-9), 5,06 (1 H, dt, J 11,0, 7,5 Hz, oxobenzoxazapină H-3), (14,.67) dd, J 10,0, 7,5 Hz, 1 H de oxobenzoxazapină H-2), 4,21 (1 H, dd, J 11,0, 10,0 Hz, 1 H de oxobenzoxazapină H-2), 4,13 (2H, s, CH2C6H5), 3,6d (H, 3,6d4) Sistem AB, J 5,5 Hz, piranH-2, H-6), 3,34 (3H, s, NCH3), 3,20, 3,18 (4H, sistem AB 2d, J 5,5 Hz, piperidină H-2, H-6), 1,70- 1,68 (4H, m, piperidinH-3, H-5), 1,56-1,53 (4H, m, piranH-3, H-5); m/z: 531 [M+H]+ (găsit [M+H]+, 531,2711, C29H34N6O4 necesită [M+H]+531,2714).
(S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4 ,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă
1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,03-7,93 (m, 1H), 7,34-7,23 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 5H), 6,96 (br) d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,72 (br d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,65 (br s, 1 H), 4,94 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,50-4,40 (m, 3H) ), 4,07 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,94 (br s, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,54-1,50 (m, 2H); LRMS (M+H) m/z 620,5.
(S)-5-benzil-N-(7-(2-benzil-1-oxo-2,9-diazaspiro[5,5]undecan-9-il)-5-metil-4-oxo-2,3,4 ,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamidă
1H RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 8,00-7,83 (m, 1H), 7,31-7,17 (m, 6H), 7,06-7,04 (m, 5H), 6,91 (br d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,66 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4,93-4,87 (m, 1H), 4,54 (br s, 2H), 4,38 (br s, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,86 (br s, 2H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,19 (br s, 3H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,37- 2,30 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 4H), 1,61-1,58 (m, 2H); LRMS (M+H) m/z 634,5.
Exemplul 15
În acest exemplu, compuşii din dezvăluire au fost evaluaţi utilizând un test biochimic utilizând tehnologia ADP-GloTM.
Reactivii ADP-Glo™ (Promega, Madison, WI, SUA) au fost dezgheţaţi la temperatura ambiantă. Reactivul de detectare a kinazei a fost preparat prin amestecarea tamponului de detectare a kinazei cu substratul de detectare a kinazei liofilizate.
Un volum stoc de 500 ml de 5X Reaction Kinase Buffer a fost realizat prin amestecarea a 1000 µl de 1M MgCI2, 500 ui de 1M Tris-HCL pH 7,4, 0,5 mg/ml (25 mg) de BSA şi 3475 µl de H2O distilată. S-a făcut un volum stoc de lucru de 3 ml 2X de tampon de kinază de reacţie care conţine o concentraţie finală de 100 pM DTT şi 4 mM MnCl2.
Componentele enzimei RIPK1 (Rigel Pharmaceuticals, South San Francisco, CA, SUA) au fost dezgheţate pe gheaţă. RIPK1 diluat a fost preparat în tampon de reacţie kinazei 1X (diluat din tampon de 2X) la 31 ng/godeu. A fost preparată o soluţie de testare ATP stoc de lucru 166µM în tampon de reacţie kinazei 1X (diluat din tampon de 2X).
Compuşii au fost diluaţi în serie în DMSO de la 250 uM în diluţii de 4 ori apoi diluaţi 1:5 în tampon de reacţie 2X într-o placă cu 96 de godeuri. S-au adăugat 1,0 ul de compus diluat pe o placă cu 384 de godeuri în duplicat. S-au adăugat 2 µl de RIPK1 activ diluat pe placa cu 384 de godeuri (nu se adaugă la coloana 1) se adaugă 2X tampon rxn la coloana 1. AKT (Anaspec, Fremont, CA, SUA) la 150 nM a fost combinat cu stoc de lucru ATP la volum egal şi s-au adăugat 2 ul/godeu pe placa cu 384 de godeuri. Volumul final de reacţie a fost de 5,0 µl.
Placa a fost centrifugată rapid şi reacţia a fost incubată la 30°C timp de 30 de minute. Adăugarea a 5 µl de ADP-GloTM a terminat reacţia. Placa a fost centrifugată rapid şi reacţia a fost incubată la temperatura camerei timp de 40 de minute. Reactivul de detectare a kinazei a fost apoi adăugat şi incubat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Unitatea relativă de lumină (RLU) a reacţiei kinazei a fost determinată prin luminiscentă (Luminescence 0,1s) utilizând un luminometru Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, SUA). Valorile IC50 obţinute din acest exemplu sunt furnizate de Tabelul 1.
Exemplul 16
În acest exemplu, celulele U937 şi L929 au fost expuse la compuşii din prezenta dezvăluire şi a fost efectuat un test de necroptoză celulară pentru a evalua activitatea compuşilor împotriva RIP1 uman şi RIP1 murin.
Celulele U937 şi L929 au fost obţinute din American Type Culture Collection (Manassa, VA, SUA). Ambele celule au fost menţinute în fază de creştere logaritmică în mediu RPMI 1640 complet (Sigma, ST Louis, MO, SUA) suplimentat cu 10% ser fetal bovin (Sigma, ST Louis, MO, SUA) la 37°C cu 5% CO2. Pentru testul de necroptoză, celulele L929 au fost placate timp de 18 ore în mediu 100 µL/godeu la 10K celule/godeu în plăci Costar cu 96 de godeuri negru cu fund clar (Fisher Scientific, Hampton, NH, SUA); Celulele U937 au fost placate în ziua testului în mediu 50 µL /godeu care conţine 60 uM zVAD-fmk (Lonza, Basel, Elveţia) la 50K celule/godeu. Mediul din celulele L929 a fost îndepărtat de pe plăcile cu 96 de godeuri şi a fost înlocuit cu 50 uL/godeu mediu nou care conţine 40 uM zVAD-fmk. Fiecare compus din prezenta dezvăluire evaluat în acest exemplu a fost diluat în serie în DMSO de la 2,5 mM în diluţii de 4 ori şi apoi diluat 1:125 în mediu complet. S-au adăugat apoi 50 µL /godeu 2x din compus la celulele din plăci. Celulele au fost pre-incubate cu compusul timp de 1 oră la 37°C cu 5 % CO2 şi înainte de adăugarea a 10 µL/godeu 11x TNFa (Peprotech, Rocky Hill, NJ, SUA) pentru a da o concentraţie finală de 2ng/mL pentru TNFa . Cantitatea relativă de celule de necroptoză a fost determinată prin luminiscentă folosind un luminometru Wallac Victor2 (PerkinElmer, Waltham, MA, SUA) şi un test CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Reagent Assay (Promega, Madison, WI, SUA) adăugat conform instrucţiunilor producătorului după 18 ore de stimulare cu TNFa la 37°C cu 5 % CO2. Rezultatele din acest exemplu sunt rezumate în tabelul 2. Acest exemplu stabileşte că exemplele de realizare ale compuşilor descrişi aici au activitate neaşteptat de puternică împotriva RIP1 umană şi RIP1 murină, ceea ce permite evaluarea lor în modele de boală de şoarece in vivo. Aceste rezultate sunt utile în determinarea dozelor sigure şi eficiente pentru oameni.
Exemplul 17
În acest exemplu, a fost utilizat un test de model de hipotermie acută la şoarece pentru a evalua capacitatea compuşilor dezvăluiţi aici de a inhiba hipotermia indusă de TNF-alfa.
Şoarecii femele C57BL/6 sunt grupaţi aleatoriu şi cântăriţi în Ziua 1. În ziua studiului (Ziua 0), şoarecilor li se administrează vehicul sau articol de testat prin gavaj oral. La cincisprezece minute după administrarea orală a agenţilor de testare, fiecărui şoarece i se administrează o injecţie intraperitoneală (IP) de soluţie care conţine factor uman recombinant de necroză tumorală alfa (TNF-a, 25,0 µg) şi zVAD-FMK (200 µg). Temperatura corpului este măsurată la ora zero (înainte de injecţiile IP) şi la fiecare oră cu ajutorul dispozitivului de măsurare a temperaturii sondei rectale. La trei (3) ore după injecţiile IP cu TNF-a şi zVAD/FMK, şoarecii sunt eutanasiaţi prin asfixiere cu CO2 şi sângele este colectat prin puncţie cardiacă. Serul şi plasma sunt recoltate pentru determinarea nivelurilor de citokine şi respectiv de compus. Grupuri separate de şoareci (şoareci satelit) sunt incluse pentru determinarea nivelurilor de compuşi în plasmă în momentul administrării de TNFa/zVAD-FMK.
(S)-5-benzil-N-(5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4H-1,2,4 -triazol-3-carboxamidă (WO 2014/125444), având o structură aşa cum este ilustrată mai jos, a fost utilizată ca compus comparativ şi a fost examinată folosind acelaşi protocol de analiză. Acest compus comparativ a prezentat doar 70% inhibare la 30 mg/kg. în comparaţie, compusul I-5 din prezenta dezvăluire a obţinut o inhibare de 81% la 15 mg/kg.
Compus comparativ
Având în vedere numeroasele exemple de realizare posibile la care se pot aplica principiile prezentei dezvăluiri, ar trebui să se recunoască faptul că exemplele de realizare ilustrate sunt doar exemple preferate şi nu ar trebui luate ca limitative. Mai degrabă, scopul prezentei dezvăluiri este definit de următoarele revendicări.

Claims (1)

1. Un compus, având o formulă
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care: inelul B este heteroaril cu 5 atomi; L este un linker C1-10 alifatic; R1 este Ra sau Rb în care cel puţin un R1 este un Rb care este -NRdRd în care cele două grupări Rd împreună cu azotul legat de acestea furnizează o grupare C3-10 heterociclică nearomată care este opţional substituită cu una sau mai multe grupări Re şi/sau Rg, în care Rg este halogen, -C1-10alifatic-C5-10aromatic, sau =O; fiecare dintre R2 şi R3 sunt independent Ra; fiecare R4 şi fiecare R5 sunt independent Ra sau Rb; Ra este independent pentru ficare apariţie H, D, C1-10alifatic sau C1-10cicloalifatic; Rb este independent, pentru fiecare apariţie cu excepţia acelui cel puţin un R1 menţionat, halogen sau -NRdRd în care (i) fiecare Rd în mod independent este Ra sau Re; sau (ii) două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare C3-10heterociclică; Re este independent pentru fiecare apariţie -ORa, -NRa, C1-6alchil, C1-6haloalchil, C1-6heteroalchil, C3-6cicloalchil sau două grupări Re care se unesc pentru a furniza o grupare C3-10 heterociclică cu gruparea Rb la care sunt legate cele două grupări Re; m este de la 1 la 4; n este 0, 1 sau 2; şi p este 0, 1, 2, 3, 4 sau 5.
2. Compusul conform revendicării 1, în care compusul are o structură care satisface o formulă
Compusul conform revendicării 1 sau revendicării 2, în care (a) inelul B are o structură care satisface o formulă 3. , în care cel puţin un W este azot şi fiecare W rămas în mod independent este selectat dintre carbon, CH, oxigen, sulf, azot sau NH; sau (b) inelul B este un triazol selectat dintre sau
(c) inelul B este un oxazol selectat din
4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care R5 este Ra, în care Ra este C1-C4alifatic, sau R5 este Rb, în care Rb este halogen; şi/sau în care R2 este Ra în care Ra este C1-C4alifatic şi R3 este Ra, în care Ra este hidrogen.
5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care R1 este Rb în care Rb este -NRdRd în care două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează un substituent, o grupare C3-10heterociclică nearomată, substituenţi din care cel puţin două grupări Re care se unesc împreună pentru a furniza o a doua grupare C3-10 heterociclică.
6. Compusul conform revendicării 5, în care a doua C3-10heterociclică formată din cele două grupări Re şi C3-10heterociclică formată din cele două grupări Rd ale Rb furnizează o grupare spirociclică sau o grupare biciclică.
7. Compusul conform revendicării 6, în care a doua C3-10heterociclică formată de cele două grupări Re şi C3-10heterociclică formată de cele două grupări Rd ale Rb furnizează o grupare spirociclică şi în care gruparea spirociclică are una, două, trei sau patru din caracteristicile (a), (b), (c) şi (d): (a) gruparea spirociclică cuprinde cel puţin două inele, în care un prim inel şi un al doilea inel al grupării spirociclice au un număr diferit de atomi de carbon, un număr diferit de heteroatomi sau ambele şi în care fiecare inel al grupării spirociclice cuprinde un heteroatom în inel; (b) gruparea spirociclică cuprinde cel puţin un atom de oxigen şi cel puţin un atom de azot; (c) gruparea spirociclică cuprinde un prim inel cuplat la un atom de carbon al compusului, primul inel având de la 3 la 7 atomi şi un al doilea inel având de la 3 la 7 atomi; şi (d) gruparea spirociclică cuprinde mai mult de 7 atomi în total în sistemul spirociclic.
8. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 5-7, în care C3-10heterociclul format din cele două grupări Re şi C3-10heterociclul format din cele două grupări Rd ale Rb furnizează o grupare biciclică, iar gruparea biciclică cuprinde doi sau mai mulţi heteroatomi în gruparea biciclică; şi opţional în care gruparea biciclică este o grupare biciclică condensată sau o grupare biciclică cu punte şi în care gruparea biciclică este ataşată la inelul A al grupării fenil cu Formula I printr-un atom de azot al grupării biciclice.
9. Un compus, având formula
sau o sare acceptabilă farmaceutică al acestuia, în care: inelul B, L, R2, R3, Re, m, n şi p sunt definiţi în revendicarea 1; fiecare R4 şi fiecare R5 în mod independent sunt Ra sau Rb, în care Ra este definit în revendicarea 1; Rb este în mod independent pentru fiecare apariţie halogen sau -NRdRd în care (i) fiecare Rd în mod independent este Ra sau Re; sau (ii) două grupări Rd împreună cu azotul legat la acestea furnizează o grupare C3-10heterociclică; şi R1 este în mod independent pentru fiecare apariţie
în care fiecare n' este independent un număr întreg cuprins între 0 şi 4 şi R6 independent este selectat dintre hidrogen, alifatic, aromatic sau heteroalifatic.
10. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care compusul este selectat dintre
11. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-10, în care compusul este
12. O compoziţie farmaceutică, care cuprinde: (i) un compus conform oricăreia dintre revendicările 1-11; şi un excipient, un agent terapeutic, un adjuvant sau combinaţii ale acestora.
13. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-11 pentru utilizare ca un medicament.
14. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1-11, sau o sare acceptabilă farmaceutic, un stereizomer, un N=oxie, un tautomer, un hidrat, un solvat, sau un izotop al acestuia; sau o compoziţie farmaceutică conform revendicării 12; pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul unei boli la un subiect care are, sau este suspect că are sau dezvoltă boala, în care boala este o boală care implică o protein-1 kinază care interacţionează cu receptorul (RIPI1) şi care este selectată din grupul constând din bolile auto-imune, tulburări inflamatorii, boli cardiovasculare, tulburări nervoase, tulburări neurodegenerative, tulburări alergice, boli respiratorii, boli de rinichi, cancer, afecţiuni ischemice, deficienţe eritrocitare, leziuni ale creierului sau plamânilor, şi infecţii virale şi bacteriale.
15. O metodă pentru producerea compusului conform oricăreia dintre revendicările 1-11, care cuprinde: cuplarea unei materii prime având Formula A cu un R1- care conţine reactiv având o formulă R1-H, prin combinarea materiei prime şi lui R1-care conţine reactiv cu un catalizator de metal de tranziţie, o componentă ligand, şi un solvent pentru a forma un R1- produs fucţionalizat; deprotejarea unei grupări amină a lui R1 -produsul funcţionalizat pentru a furniza un compus amină; şi formarea unei legături amidice între compusul aminic şi un partener de cuplare care conţine acid; în care Formula A este
R1 -produsul funcţionalizat are o structură care satisface Formula B
şi partenerul de cuplare care conţine acid are o structură care satisface Formula C
Formula C; si in care X este un halogen sau un triflat; PG este o grupare protectoare a aminei; şi fiecare dintre inelul B, L, R1, R2, R4, R5, m, n şi p sunt conform revendicării 1; şi opţional în care legătura amidă este formată prin cuplarea compusului aminic şi a partenerului de cuplare care conţine acid în prezenţa anhidridei propilfosfonice şi a diizopropiletilaminei.
MDE20210214T 2018-05-03 2019-05-02 Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora MD3788045T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862666452P 2018-05-03 2018-05-03
PCT/US2019/030473 WO2019213445A1 (en) 2018-05-03 2019-05-02 Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3788045T2 true MD3788045T2 (ro) 2023-09-30

Family

ID=66554488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20210214T MD3788045T2 (ro) 2018-05-03 2019-05-02 Compuși inhibitori ai RIP1 și procedee de obţinere și utilizare a acestora

Country Status (38)

Country Link
US (3) US10975064B2 (ro)
EP (1) EP3788045B1 (ro)
JP (1) JP7379467B2 (ro)
KR (1) KR102823195B1 (ro)
CN (1) CN112384510B (ro)
AU (1) AU2019262142B2 (ro)
BR (1) BR112020022423A2 (ro)
CA (1) CA3099018A1 (ro)
CL (1) CL2020002840A1 (ro)
CO (1) CO2020015153A2 (ro)
CR (1) CR20200582A (ro)
CY (1) CY1126152T1 (ro)
DK (1) DK3788045T3 (ro)
DO (1) DOP2020000197A (ro)
EA (1) EA202092581A1 (ro)
EC (1) ECSP20077518A (ro)
ES (1) ES2947446T3 (ro)
FI (1) FI3788045T3 (ro)
HR (1) HRP20230909T1 (ro)
HU (1) HUE062277T2 (ro)
IL (1) IL278416B2 (ro)
JO (1) JOP20200277A1 (ro)
LT (1) LT3788045T (ro)
MA (1) MA52492B1 (ro)
MD (1) MD3788045T2 (ro)
MX (1) MX2020011622A (ro)
MY (1) MY205388A (ro)
PE (1) PE20210414A1 (ro)
PH (1) PH12020551848A1 (ro)
PL (1) PL3788045T3 (ro)
PT (1) PT3788045T (ro)
RS (1) RS64418B1 (ro)
SG (1) SG11202010913PA (ro)
SI (1) SI3788045T1 (ro)
SM (1) SMT202300203T1 (ro)
UA (1) UA128160C2 (ro)
WO (1) WO2019213445A1 (ro)
ZA (1) ZA202007487B (ro)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3099018A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
SMT202300313T1 (it) 2018-05-03 2024-01-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Composti inibitori di rip1 e metodi per realizzare e usare gli stessi
CA3149926A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
CR20220075A (es) 2019-09-06 2022-07-14 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de rip1 y métodos para prepararlos y usarlos
IL291665B2 (en) 2019-09-27 2025-07-01 Univ Texas Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
US11578078B2 (en) * 2019-11-07 2023-02-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds
CN114981248A (zh) * 2019-11-26 2022-08-30 德州大学系统董事会 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂
AR121717A1 (es) * 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
TWI824259B (zh) 2020-07-01 2023-12-01 美商雷傑製藥公司 Rip1k抑制劑
IL300471A (en) * 2020-08-18 2023-04-01 Hutchison Medipharma Ltd Pyrimidinone compounds and their uses
AR125587A1 (es) 2021-03-11 2023-08-02 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores heterocíclicos de la quinasa de rip1
CN115867557B (zh) * 2021-05-14 2025-02-18 中国医药研究开发中心有限公司 氮杂卓类稠环化合物及其医药用途
CN115894489A (zh) * 2021-09-22 2023-04-04 中国药科大学 一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用
US20240425524A1 (en) * 2021-10-27 2024-12-26 Merck Sharp & Dohme Llc Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof
KR20230100646A (ko) * 2021-12-24 2023-07-05 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
DE69009946T2 (de) 1989-12-04 1994-11-03 Searle & Co System zur transdermalen Albuterol Applikation.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
CA2123809A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Debra L. Wilfong Multilayered barrier structures
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
WO2009023272A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 President And Fellows Of Harvard College Heterocyclic inhibitors of necroptosis
TWI648274B (zh) * 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類 （二）
US20160024098A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
KR20170042595A (ko) 2014-08-21 2017-04-19 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 의약으로서의 rip1 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 아미드
AU2016217496B2 (en) 2015-02-13 2019-03-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
TWI788830B (zh) 2015-07-02 2023-01-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環內醯胺及其使用方法
EP3362449B1 (en) 2015-10-13 2021-06-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Sibiriline derivatives for use for preventing and/or treating disorders associated with cellular necroptosis
CA3002542C (en) 2015-10-23 2023-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted azepin heterocyclic derivatives and compositions thereof useful as rip1 kinase inhibitor
US10961258B2 (en) 2015-12-21 2021-03-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
MA44007A (fr) * 2016-02-05 2018-12-19 Denali Therapeutics Inc Inhibiteurs du récepteur interagissant avec protéine kinase 1
WO2018073193A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic pyridone lactams and methods of use thereof
US11072607B2 (en) 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
CA3052767A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
SMT202300313T1 (it) 2018-05-03 2024-01-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Composti inibitori di rip1 e metodi per realizzare e usare gli stessi
CA3099018A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
JP2022511213A (ja) 2018-06-26 2022-01-31 シャンハイ インスティテュート オブ オーガニック ケミストリー，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシズ 細胞壊死阻害剤、その調製方法およびその使用
WO2020088194A1 (zh) 2018-11-02 2020-05-07 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
CA3149926A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-11 Yan Chen Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
CR20220075A (es) 2019-09-06 2022-07-14 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de rip1 y métodos para prepararlos y usarlos
US11578078B2 (en) * 2019-11-07 2023-02-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds
AR121717A1 (es) 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k

Also Published As

Publication number Publication date
CN112384510A (zh) 2021-02-19
AU2019262142B2 (en) 2024-11-21
MA52492A (fr) 2021-03-10
SMT202300203T1 (it) 2023-09-06
BR112020022423A2 (pt) 2021-02-02
IL278416B1 (en) 2023-08-01
HUE062277T2 (hu) 2023-10-28
US11919890B2 (en) 2024-03-05
US20240217958A1 (en) 2024-07-04
CY1126152T1 (el) 2023-11-15
EP3788045B1 (en) 2023-05-31
US20210214347A1 (en) 2021-07-15
MA52492B1 (fr) 2023-09-27
EA202092581A1 (ru) 2021-04-08
LT3788045T (lt) 2023-06-26
MX2020011622A (es) 2021-02-17
UA128160C2 (uk) 2024-04-24
DK3788045T3 (da) 2023-06-26
JOP20200277A1 (ar) 2020-11-03
SG11202010913PA (en) 2020-12-30
ZA202007487B (en) 2023-01-25
ECSP20077518A (es) 2021-03-31
IL278416B2 (en) 2023-12-01
US10975064B2 (en) 2021-04-13
WO2019213445A1 (en) 2019-11-07
CA3099018A1 (en) 2019-11-07
JP2021523225A (ja) 2021-09-02
CL2020002840A1 (es) 2021-04-16
AU2019262142A1 (en) 2020-11-26
US20190337934A1 (en) 2019-11-07
KR102823195B1 (ko) 2025-06-20
CR20200582A (es) 2021-04-14
EP3788045A1 (en) 2021-03-10
FI3788045T3 (fi) 2023-06-28
SI3788045T1 (sl) 2023-07-31
DOP2020000197A (es) 2021-04-30
RS64418B1 (sr) 2023-09-29
PL3788045T3 (pl) 2023-10-09
IL278416A (ro) 2020-12-31
CN112384510B (zh) 2025-06-13
PE20210414A1 (es) 2021-03-04
CO2020015153A2 (es) 2021-03-08
KR20210006407A (ko) 2021-01-18
PH12020551848A1 (en) 2021-06-28
PT3788045T (pt) 2023-06-26
JP7379467B2 (ja) 2023-11-14
HRP20230909T1 (hr) 2023-12-08
ES2947446T3 (es) 2023-08-09
MY205388A (en) 2024-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11919890B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
US12116354B2 (en) RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
US11578078B2 (en) Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds
EP4025568A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
WO2019006126A1 (en) KINASE INHIBITORS AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
EP3331879A1 (en) Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
HK40041257A (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
HK40041257B (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
EA046406B1 (ru) Соединения, ингибирующие rip1, а также способы их получения и применения