PT737052E

PT737052E - Sistema transdermico de distribuicao de farmaco

Info

Publication number: PT737052E
Application number: PT95904868T
Authority: PT
Inventors: Robert B Royds; John Lim; Joel D Rosen
Original assignee: Robert B Royds; John Lim; Joel D Rosen
Priority date: 1993-12-30
Filing date: 1994-12-09
Publication date: 2001-07-31
Also published as: AU1338495A; NZ277969A; EP0737052B1; MY114145A; EP0737052A4; AU702444B2; EP0737052A1; WO1995017866A1; JPH09507230A; DE69427038T2; DE69427038D1; ES2160153T3; US5466465A; US5667798A; DK0737052T3; CA2179894A1; ATE200210T1

Description

DESCRICÃO EPÍGRAFE: “SISTEMA TRANSDÉRMICO DE DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACO”

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a um sistema transdérmico de distribuição de fármaco, e mais particularmente, a um sistema de distribuição de fármaco no qual grânulos de fármaco estão encapsulados dentro de material que controla a libertação, ao longo do tempo, de um ingrediente actívo. De acordo com a invenção, o ingrediente actívo é libertado para dentro de uma matriz de retenção de água.

Antecedentes da Invenção Têm sido desenvolvidos dispositivos e métodos para a administração de produtos farmacêuticos, em níveis desejados contínuos, por absorção através da pele. Os sistemas transdérmicos de distribuição estão disponíveis, ou foram propostos, para vários agentes farmacêuticos. Tipicamente, os dispositivos usados em tais técnicas (frequentemente designados “emplastros”) são ligados à pele de um paciente, habitualmente por adesão. O agente activo é levado a difundir-se do dispositivo, através da pele, por absorção para dentro da corrente sanguínea. Mediante absorção para a corrente sanguínea, o agente é transportado através do corpo do paciente. Várias técnicas foram propostas para controlar a taxa de libertação dos agentes farmacêuticos em sistemas transdérmicos de distribuição. Por exemplo, nas patentes U.S. N°s 4 314 557 e 4 460 472, são apresentados sistemas que controlam a taxa de libertação de um agente, através da taxa na qual um fármaco na fase de soluto se dissolve numa fase de matriz polimérica. Na patente dos Estados Unidos N° 4 379 454, um fármaco e um incrementador de absorção são referidos como estando contidos numa fase de matriz sólida, semi-sólida, ou em gel. 1 A patente dos Estados Unidos N° 4 409 206 descreve um sistema de libertação transdérmica que usa um poliacrilato compatível com a pele, que incha com a água, e pode conter um componente hidrofílico para regular a taxa de libertação. A patente dos Estados Unidos N° 4 624 665 sugere a selagem da pele com uma camada oclusiva e o transporte de uma dosagem desejada de um agente activo através da camada, a partir de um sistema que controla a taxa. A patente dos Estados Unidos N° 4 645 502 apresenta um incrementador de permeação encapsulado e um agente activo seco dentro de um reservatório em gel aquoso. A patente dos Estados Unidos N° 4 690 683 apresenta um produto farmacêutico activo, dispersado num material polimérico, para formar uma matriz por ligação cruzada. Altemativamente, uma solução do produto farmacêutico activo pode ser dispersada na matriz antes da ligação cruzada, e nesse caso, diz a patente, formam-se micro reservatórios do fármaco na matriz. Nesta patente, também é feita uma sugestão da possibilidade de incorporação de um agente tampão na matriz. A patente dos Estados Unidos N° 5 149 538 apresenta a inclusão, num sistema transdérmico de distribuição para opiácios, de um antagonista encapsulado como controlo da taxa de distribuição do opiácio. A patente dos Estados Unidos N° 4 708 716 apresenta um aplicador transdérmico de fármaco para a migração do medicamento através da pele, o qual compreende uma bateria que fornece uma carga para o medicamento, uma cobertura que compreende um material electricamente condutor, um circuito eléctrico para ligar electricamente a bateria à cobertura, e um revestimento de material adesivo electricamente condutor, de modo que, quando o aplicador é feito aderir e é fixado à pele, se forma um circuito eléctrico completo através da pele e o medicamento no reservatório migra para fora deste e através da pele, para dentro da corrente sanguínea do paciente. 2

Breve Resumo da Invenção O sistema de distribuição de fármaco da presente invenção assume a forma de um emplastro oclusivo, que pode ser aplicado a uma secção limpa da pele. A oclusão retém o suor que, por sua vez, serve para hidratar a pele (especificamente, a camada córnea), facilitando, assim, a penetração do fármaco na pele. O suor retido pode também saturar uma matriz na qual é dispersado um fármaco específico, sob a forma microencapsulada. A matriz é formulada a partir de borrachas e agentes gelificantes, de modo que absorve várias vezes o seu próprio peso em humidade. A libertação do fármaco, a partir das microcápsulas para dentro da matriz, depende da facilidade relativa que a água do suor retido tem em penetrar no revestimento das microcápsulas, para dissolver o fármaco no núcleo interior.

Este processo pode ser controlado de perto pela selecção do material de revestimento para o fármaco, ou pela manipulação dos constituintes do material de revestimento. Por exemplo, os elementos hidrofílicos e hidrofóbicos do material de revestimento podem ser concebidos de modo a afectar a permeabilidade à água do revestimento. O fármaco dissolvido então lixívia para dentro da matriz e é distribuído através da pele, para exercer o efeito desejado. A presente invenção também inclui um indicador visível, por exemplo um indicador de mudança de côr microencapsulado, que pode ser concebido, através da sua formulação, de modo a efectuar uma mudança visível em pontos temporais significativos no tempo de vida do emplastro. Uma vez que o mecanismo que efectua a modificação visível tem uma similitude ou interligação àquele responsável pela libertação do fármaco, a manufactura do indicador pode ser configurada de modo a representar o estado de libertação do fármaco a partir das microcápsulas. Por exemplo, a libertação de uma quantidade de fármaco suficiente para exercer uma acção terapêutica, pode ser associada com uma mudança visível, e a exaustão aproximada das reservas de fármaco, a partir do núcleo microencapsulado, pode ser associada com uma segunda mudança visível. Esta segunda configuração, em particular, pode servir como um indicador para o utilizador de que deve ser aplicado um emplastro de substituição. Actualmente, apenas os fármacos que se destinam a uma duração prolongada da acção (i.e., os que requerem um perfil de libertação 3 contínua), são administrados através da via transdérmica. Isto pode dever-se, em parte, à incapacidade de definir precisamente a quantidade e extensão da distribuição transdérmica do fármaco, a curto e médio prazo. O uso de indicadores com sistemas transdérmicos de distribuição do fármaco, de acordo com a presente invenção, alarga a utilidade da distribuição de fármacos através da pele, uma vez que permite a indicação e avaliação precisas e exactas do processo de libertação do fármaco, e assim, a ligação subsquente à actividade terapêutica desejada. Esta invenção, facilita, assim, a exploração da via transdérmica, em que os fármacos se destinam a ser administrados através da pele, por períodos de tempo de acção curtos ou intermédios, ou em libertação controlada. O indicador visível, acima mencionado, compreende preferivelmente, por exemplo, uma camada de material colorido microencapsulado, visível através da parte de trás do emplastro. O indicador pode ser vantajosamente concebido como um sistema de múltiplos indicadores coloridos, para representar os pontos temporais significativos no processo de libertação do fármaco a partir das microcápsulas. Por exemplo, um indicador pode ser construído de modo a mudar de côr quando uma quantidade suficiente de fármaco, determinada como sendo necessária para iniciar a acção terapêutica, tiver sido libertada das microcápsulas. Numa modalidade diferente, o indicador pode ser construído para mudar de côr quando as reservas de fármaco nas microcápsulas estiverem esgotadas, fornecendo assim uma pista visual facilmente interpretável para a vida útil do emplastro. A concepção do indicador torna-o num modelo particularmente adequado para o processo de libertação do fármaco, uma vez que o mecanismo responsável pela libertação do fármaco, ao longo do tempo, pode ser concebido de modo a ser idêntico à taxa de libertação responsável pela mudança visível no indicador.

Actualmente, apenas os fármacos destinados a uma acção prolongada (;.e., os que requerem um perfil de libertação contínuo) são administrados pela via transdérmica. Esta limitação pode dever-se, em parte, à incapacidade de localizar e avaliar precisamente a distribuição transdérmica do fármaco, a curto e médio prazo. A concepção do indicador desta invenção fornece a capacidade de definir e indicar a 4

quantidade e extensão da libertação do fármaco para acções de duração curta e intermédia, ou na libertação controlada, alargando assim a utilidade dos sistemas terapêuticos transdérmicos. O presente sistema transdérmico de distribuição de fármaco pode ser útil e vantajoso em numerosas situações:

Numa modalidade preferida, um sistema, de acordo com esta invenção, pode ser usado para distribuir fármacos, tais como, por exemplo, derivados do quinino ou pirimetamina, na quimioprofilaxia da malária. As crianças, por exemplo podem preferir a medicação transdérmica à alternativa de medicação oral regular, e a eficácia da medicação transdérmica não é comprometida pela presença de doenças e sintomas concomitantes, tais como vómitos e diarreia. Além disso, o presente sistema pode ser concebido de forma a libertar um fármaco anti-malária, segundo um modelo de “ordem zero”, de modo a ser mantida uma concentração sanguínea estável constante, reduzindo assim a probabilidade de infecção por "ruptura das defesas” derivada de flutuações na concentração anti-malária no sangue. O tempo de vida útil do emplastro pode ser avaliado prontamente, uma vez que o indicador de côr mudará quando o fármaco tiver acabado.

Noutra modalidade preferida, o sistema desta invenção pode ser usado para distribuir fármacos analgésicos, por exemplo, na analgesia peri e pós operatória. A literatura médica tem revelado que a necessidade de alívio das dores pós-operatórias tem diminuído quando são administrados aos pacientes analgésicos, nos períodos pré e peri operatórios. Os analgésicos (por exemplo, membros da classe dos fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, tais como flurbiprofeno) podem ser formulados num emplastro transdérmico, para aplicação imediatamente antes de procedimentos cirúrgicos ou dentários simples. Estes emplastros são deixados no paciente para continuar a aliviar as dores após o procedimento. Uma tal aplicação reduz a necessidade de administração de um alívio para as dores parenteral ou oral.

Além disso, a absorção transdérmica do agente analgésico não será afectada pelo vómito pós-operatório, ou pela ausência de comida no tracto gastro-intestinal (por exemplo, se o paciente tiver de ser submetido a um jejum pré-operatório). Outras 5 utilizações podem incluir o uso a longo prazo para condições dolorosas e inflamatórias crónicas ou sub-crónicas.

Ainda noutra modalidade preferida, o sistema desta invenção pode ser usado para dispensar doses tópicas de agentes anestésicos locais, antes de procedimentos cirúrgicos menores ou antes da inserção de cânulas intravenosas. A anestesia local, deste modo, pode ser particularmente vantajosa em situações em que as injecções subcutâneas ou intradérmicas são relativamente contraindicadas (por exemplo, onde tais injecções possam distorcer a estrutura do tecido subjacente e conduzir a um aumento das cicatrizes). Numa tal situação, os emplastros podem ser aplicados pelo paciente, por um familiar ou amigo, ou por um profissional de saúde, antes do procedimento. Os indicadores múltiplas cores podem então ser concebidos para se modificarem, de acordo com pontos de referência temporais significativos. Por exemplo, um indicador pode ser usado para revelar quando são libertadas quantidades adequadas de anestésico local, para efectuar um alívio da dor, e outro indicador pode indicar que a maior parte da dose foi dispensada pelo emplastro.

Ainda noutra modalidade preferida da invenção, o sistema desta invenção é útil quando são desejáveis níveis constantes de um fármaco antibiótico, para prevenir ou tratar infecções recorrentes ou persistentes; por exemplo, para a distribuição de fármacos anti-tuberculosos quando é indicada uma terapia contínua. Um emplastro contendo um fármaco, tal como a trimetoprina, também pode ser concebido para libertar níveis eficazes do fármaco, para prevenir a recorrência de infecções do tracto urinário. Este princípio também é aplicável para proteger pacientes susceptíveis (por exemplo, com história de doença reumática cardíaca) do risco de danos nas válvulas do coração causados pelo Streptococcus spp± após a intervenção cirúrgica ou dentária. Nesta situação, um emplastro contendo um fármaco antibiótico adequado será aplicado imediatamente antes do procedimento, e depois será mantido por um período de tempo adequado, de modo a que um nível constante de fármaco esteja presente durante o período de risco. Uma concepção específica do indicador, para mudar de côr quando as reservas de fármaco se 6

esgotam, deve minimizar a probabilidade de distribuição sub-óptima do fármaco, e resultar na erradicação bem sucedida ou profilaxia dos microrganismos patogénicos.

Noutra modalidade, o sistema pode ser concebido como um meio confiável de distribuição dos fármacos para tratar pacientes com déficits no sistema nervoso central, por exemplo os fármacos ou medicações anti-psicóticas para controlar a doença de Alzheimer. A aplicação de um sistema terapêutico transdérmico é facilmente supervisionada por um familiar ou prestador de cuidados que não precisam de ter antecedentes de cuidados de saúde. O emplastro não requer que o paciente se lembre de instruções especiais ou que desenvolva procedimentos complicados para a manutenção da terapia, e os indicadores de côr serão úteis como meios de avaliar a adesão do paciente e de garantir a dispensa da dose. (Por exemplo, se o emplastro fôr removido da pele por qualquer período de tempo, a modificação no indicador da côr não será observada no momento esperado, o que deve conduzir a investigação adicional.)

Breve Descrição dos Desenhos

Estão apresentadas, nos desenhos, formas das invenções que são actualmente preferidas, embora deva compreender-se que a invenção pode ser incorporada noutras formas específicas sem afastamento dos seus atributos essenciais. A Figura 1 é uma perspectiva lateral de topo esquemática, em corte transversal, apresentando a estrutura de um sistema de distribuição de fármaco de acordo com a invenção. A Figura 2 é um gráfico que descreve a taxa da libertação do fármaco, em função do tempo, para um emplastro concebido para uma libertação lenta e contínua. A Figura 3 é um gráfico que descreve a taxa da libertação do fármaco, em função do tempo, para um emplastro concebido para uma libertação rápida do fármaco. A Figura 4 é um gráfico que descreve a taxa da libertação do fármaco, em função do tempo, para um emplastro concebido com a característica de uma 7

libertação combinada (/.e., inicialmente rápida, seguida por um perfil de libertação contínua).

Referindo agora as Figuras em detalhe, na Figura 1 vê-se um emplastro transdérmico, designado geralmente pelo numeral de referência 10. O emplastro 10 compreende um revestimento translúcido impermeável à água, ou camada de fundo 12. O revestimento 12 fornece um reservatório 14 para os outros componentes do sistema, descritos abaixo. Numa forma actualmente preferida da invenção, o revestimento 12 pode ser feito por um compósito plástico, formado por qualquer técnica adequada. Outros materiais adequados, geralmente de composição de plástico polimérico, podem ser usados para o revestimento 12, que ocorrerão aos peritos na arte. O reservatório 14 pode ser considerado como tendo uma primeira e segunda faces 14a e 14b, cujo objectivo é explicado abaixo.

Uma camada 16 de um material adesivo adequado sensível à pressão, de tipo convencional, está disposto em tomo de uma parte flangeada 18 do revestimento, e permite que a parte flangeada 18 fique presa à pele de um utilizador do emplastro 10. Deve compreender-se que quando o emplastro 10 é fornecido a um utilizador, a camada adesiva 16 será normalmente coberta por uma camada protectora descartável, não representada.

Quando preso à pele de um utilizador, o revestimento 12 fornece a cobertura oclusiva acima mencionada, que aumenta a hidratação da área de pele coberta pelo emplastro 10. A hidratação da área cutânea, como será explicado adiante, incita a libertação e absorção do fármaco associado com o emplastro 10.

Dentro do reservatório 14 está uma matriz, designada geralmente pelo numeral de referência 20. A matriz 20 é formulada de modo a absorver várias vezes o seu próprio peso em água, e pode compreender, por exemplo goma de guar, goma arábica ou de xantato, ou um agente gelificante ou polímero tal como o carboxipolimetileno, hidroxietilcelulose ou poliacrilamida. No caso da goma de guar, por exemplo, a matriz 20 pode ser feita de modo a absorver cinco a dez vezes o seu próprio peso.

Dentro da matriz 20, na forma ilustrada da invenção, encontram-se partículas microencapsuladas do fármaco. As microcápsulas de fármaco 22, na modalidade 8

ilustrada, incluem um núcleo ou grânulo 24, de ingrediente ou ingredientes activos (fármacos), microencapsulados dentro de um material de revestimento 26. A sensibilidade do material de revestimento à permeação da humidade é controlada pela escolha do material de revestimento (por exemplo, resinas de acrilato, ou co-polímeros ácidos metilmetacrilicos), ou pela sua formulação (por exemplo, incorporando diferentes proporções de derivados de etilcelulose hidrofílica e derivados de metilcelulose hidrofóbica). Os revestimentos 26 são seleccionados ou concebidos de modo a serem mais ou menos susceptíveis à penetração da humidade e subsequente dissolução do núcleo do fármaco, de acordo com as características desejadas de libertação do fármaco. Deve compreender-se que a dissolução do fármaco permite que este lixivie para dentro da matriz 20, para distribuição à pele do utilizador e subsequente passagem através desta.

Deve agora ser evidente que a selecção ou manipulação criteriosa do material de revestimento das microcápsulas 26 permite o controlo da taxa da libertação do fármaco do núcleo 24. Um revestimento 26, que é relativamente impermeável à humidade, por exemplo, um que é mais espesso ou menos permeável devido às suas propriedades fisico-químicas, ou um que contenha um conteúdo elevado de elementos hidrofóbicos na sua composição, resultará numa libertação mais gradual do fármaco durante um período de tempo contínuo. A Figura 2 representa, numa forma gráfica, um perfil de libertação do fármaco para um emplastro concebido para uma libertação lenta e contínua. Este tipo de característica de libertação pode ser desejável para a manutenção de concentrações estáveis de fármacos por um período de tempo prolongado, por exemplo na quimioprofiláxia da malária. Em contraste, um revestimento 26 que é relativamente permeável à água irá rapidamente libertar o fármaco num curto período de tempo. A Figura 3 representa, sob a forma gráfica, um perfil de libertação do fármaco para um emplastro concebido para uma tal libertação rápida. Este pode ser o objectivo quando o emplastro se destina a dispensar um fármaco anestésico local, quando se deseja um início rápido e uma rápida suspensão subsequente do efeito biológico. Uma combinação de ambas as características de libertação pode ser útil na situação adequada, por exemplo, no emplastro para dispensar um fármaco para efectuar analgesia peri e 9 pós-operatória, uma vez que o objectivo aqui é um início rápido do efeito, seguido de uma manutenção contínua do alívio da dor. A Figura 4 representa, sob a forma gráfica, um perfil de libertação do fármaco para um emplastro deste tipo. Uma combinação, quer da libertação inicialmente rápida, seguida por um perfil de libertação contínua, pode ser obtido pela incorporação de “populações” diferentes de microcápsulas no emplastro 10. (Por exemplo, podem ser incluídas na formulação microcápsulas com materiais de revestimento de composição variada e tendo uma variedade de características de permeabilidade à água, de modo a fornecer as características de libertação desejadas.)

Também fornecido dentro do reservatório 14, adjacente e funcionalmente associado à face 14b, e visível através da traseira do emplastro, está um indicador de côr, microencapsulado, geralmente designado pelo numeral de referência 28. Este indicador pode ser concebido para mudar de côr em resposta à presença de água, electrólito ou outra secreção, e pode ser produzido a partir de sais inorgânicos que irão mudar de côr com a hidratação (por exemplo, cloreto de cobalto ou sulfato de cobre anidro). Alternativamente, corantes coloridos (como o amaranto ou mercúriocromo), podem ser microencapsulados para efectuar uma mudança de côr, quando libertados. A utilidade de um tal indicador é a de explorar o mecanismo comum para activação quer da mudança de côr do indicador quer do processo de libertação do fármaco, nomeadamente, a facilidade com que a água, o electrólito ou outra secreção, penetra no material de revestimento das microcápsulas. A similitude ou interligação do mecanismo permite que o indicador de côr seja configurado de modo a reflectir precisamente o estado da libertação do fármaco a partir das microcápsulas, quer por uma escolha adequada do material de revestimento ou por manipulação dos componentes no revestimento. Esta característica é vantajosa em situações em que o cronometragem do início, do pico e do declínio do efeito terapêutico é uma consideração importante a ter conta no uso adequado do fármaco. Por exemplo, na concepção de um emplastro para a distribuição de um agente anestésico local, pode ser produzida uma série de diferentes indicadores de côr para mudar de côr em pontos temporais correspondendo ao tempo de início da anestesia local, o tempo do efeito de pico, e o 10

tempo no qual o efeito anestésico começa a desaparecer. As mudanças de côr que indicarão estes pontos de referência, importantes no tempo de vida do emplastro, reflectirão de muito perto o verdadeiro estado (/.e., a quantidade e extensão) da libertação do fármaco a partir das microcápsulas de fármaco. A similitude do mecanismo entre o indicador e a libertação do fármaco, também permite que a modificação da côr indique a ocorrência de distribuição bem sucedida do fármaco. Esta característica será útil para garantir a adesão a instruções de dosagem, uma vez que a modificação de côr não será alcançada sem o contacto continuado com a pele. Deste modo, a observação de que não ocorreu uma mudança de côr no momento esperado, pode conduzir a uma investigação adicional. Os emplastros, de acordo com esta invenção, terão, pelo menos, um indicador, concebido para mudar de côr quando as reservas de fármaco, dentro das microcápsulas, estão quase completamente esgotadas. Esta característica destina-se a levar o utilizador a retirar o emplastro velho e aplicar um emplastro de substituição, quando necessário.

Os emplastros 10, acima descritos, podem ser usados em conjunto com um desinfectante cutâneo preparatório, contendo, por exemplo, álcool e uma solução básica ou ácida ligeiramente tamponada. O solvente servirá para remover a gordura da superfície para eliminar uma barreira à absorção pela pele, e uma solução tamponada ácida ou básica pode ser seleccionada, de acordo com as propriedades físico-químicas do fármaco particular a ser administrado e a maximizar a estabilidade do fármaco e reforçar a penetração transdérmica.

Esta invenção inclui a descrição de um indicador de mudança de côr microencapsulado que pode ser concebido, através da sua formulação, de modo a efectuar uma mudança visível em pontos temporais significativos no tempo de vida do emplastro. Uma vez que a dinâmica do mecanismo que efectua a mudança de côr está relacionada com a responsável pela libertação do fármaco, a produção do indicador de côr pode ser configurada de modo a representar o estado da libertação do fármaco a partir das microcápsulas. Por exemplo, a libertação de uma quantidade de fármaco suficiente para exercer uma acção terapêutica pode estar associada com um indicador de mudança de côr. e o esgotamento aproximado das 11 reservas do fármaco a partir do núcleo microencapsulado pode estar associado com uma segunda mudança de côr. Esta segunda característica, em particular, servirá como um indicador para o utilizador de que deve ser aplicado um emplastro de substituição. Actuaimente, apenas os fármacos que se destinam a uma acção prolongada (/.e., aqueles que requerem um perfil de libertação contínuo) são administrados através da via transdérmica. Isto pode dever-se, em parte, à incapacidade de definir precisamente a quantidade e extensão da distribuição transdérmica do fármaco, a curto e médio prazo. O uso de indicadores com sistemas terapêuticos transdérmicos é um conceito inovador que deve alargar consideravelmente a utilidade da distribuição de fármacos através da pele, permitindo a indicação precisa do processo de libertação do fármapo e, assim, a ligação subsequente à actividade terapêutica desejada. Assim, esta invenção facilita a exploração da via transdérmica, quando houver intenção de administrar fármacos através da pele por períodos de acção curtos ou intermédios, ou numa libertação controlada.

Lisboa 4 ABR. 2001

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Claims

REIVINDICAÇÕES 1- Um sistema de distribuição de fármacos para a distribuição de um fármaco através da pele de um utilizador, compreendendo: um revestimento (12), o dito revestimento (12) fornecendo uma cobertura oclusiva sobre a pele do utilizador para reforçar a hidratação da pele, o dito revestimento compreendendo um reservatório (14) tendo uma primeira face (14a) e uma segunda face (14b), o dito reservatório (14) contendo uma matriz (20) adaptada para absorver a humidade da pele e hidratar a pele, pelo que o fármaco penetra na pele, o dito reservatório (14) contendo ainda uma pluralidade de microcápsulas (22), as ditas microcápsulas (22) estando dispersas na dita matriz (20) e contendo uma concentração eficaz do fármaco (24); meios (16) na dita primeira face (14a) do dito reservatório para fazer aderir o dito revestimento (12) à pele; e caracterizado pelo facto de possuir: um indicador visível (28), funcionalmente associado com a dita segunda face (14b) do dito reservatório, o dito indicador (28) compreendendo um reagente formulado para mudar visivelmente em resposta à presença de humidade, electrólitos ou outras secreções na dita matriz (20).
2- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito indicador (28) compreender um indicador de côr (28), o dito indicador (28) tendo uma pluralidade de micropartículas permeáveis à humidade, e contendo um intermediário químico adaptado para absorver a humidade na dita matriz (20) e para mudar irreversivelmente de côr, em resposta ao nível de humidade na dita matriz (20).
3- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de as ditas microcápsulas (22) estarem uniformemente dispersas dentro da dita matriz (20).
4- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo facto de as ditas microcápsulas (22), que contêm fármaco, serem construídas de modo a controlar a taxa de libertação do dito fármaco (24), para dentro da dita matriz (20). 1
5- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado n a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o dito intermediário químico que contém microparticulas (28) ser construído de modo a controlar a taxa de absorção da dita humidade.
6- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a dita mudança de côr ser visível para o utilizador do dito sistema de distribuição.
7- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a dita mudança de côr ser indicativa da libertação do dito fármaco (24), das ditas microcápsulas (22), e da deplecção do dito fármaco (24) das ditas microcápsulas (22).
8- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de a dita mudança de côr ser indicativa do tempo de vida do dito sistema.
9- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a dita matriz (20) estar adaptada para absorver a humidade, a partir da pele, em várias vezes o peso da dita matriz (20).
10- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado peio facto de a dita matriz (20) ser seleccionada do grupo composto por gomas de guar, arábica, e de xantato.
11- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de a dita matriz (20) ser seleccionada do grupo composto por um agente gelificante seleccionado do grupo composto por carboxipolimetileno, hidroxietilcelulose e poliacrilamida.
12- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o dito fármaco (24) ser adaptado para a quimioprofilaxia da malária.
13- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o dito fármaco (24) compreender um analgésico para uso no alívio da dor peri-operatória e pós-operatória. 2
14- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de estar adaptado para a distribuição tópica de agentes anestésicos.
15- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o dito fármaco (24) compreender um agente antibiótico.
16- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o dito fármaco (24) compreender medicação para tratar déficits do sistema nervoso central.
17- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito indicador visível (28) compreender um primeiro indicador e pelo menos um segundo indicador, o dito primeiro indicador fornecendo uma primeira mudança visível indicadora de um primeiro acontecimento relativo à distribuição do dito fármaco (24), e o dito segundo indicador fornecendo uma segunda mudança visível indicadora de um segundo acontecimento relativo à distribuição do dito fármaco (24).
18- Um sistema de distribuição, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o dito indicador visível (28) compreender um primeiro indicador e uma série de indicadores subsequentes, o dito primeiro indicador fornecendo uma primeira mudança visível indicadora de um primeiro acontecimento relativo à distribuição do dito fármaco (24), e cada indicador subsequente fornecendo uma mudança visível indicadora de um acontecimento subsequente, respectivo, relativo à distribuição do dito fármaco (24). Lisboa, "* ^ ABR. 2(101 © AGENTlOnOALOA PROPRIDADe fOUSTRtM

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