ES2201176T3 - Administracion transdermica con velocidad de difusion controlada de risperidona. - Google Patents

Administracion transdermica con velocidad de difusion controlada de risperidona.

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ES2201176T3 ES96908146T ES96908146T ES2201176T3 ES 2201176 T3 ES2201176 T3 ES 2201176T3 ES 96908146 T ES96908146 T ES 96908146T ES 96908146 T ES96908146 T ES 96908146T ES 2201176 T3 ES2201176 T3 ES 2201176T3
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A PARCHES MEDICINALES PARA ADMINISTRACION TRANSDERMICA DE RISPERIDONA, A VELOCIDAD CONTROLADA, A TRAVES DE LA PIEL INTACTA, DURANTE UN PERIODO PROLONGADO DE TIEMPO. DICHOS PARCHES COMPRENDEN: (A) UN RECIPIENTE DE MEDICAMENTO (1) QUE CONTIENE RISPERIDONA (I) Y UNA SUSTANCIA MEJORADORA DE LA PERMEACION DE LA PIEL (II) PARA RISPERIDONA, EN CANTIDADES SUFICIENTES PARA SUMINISTRAR (I), A UNA VELOCIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA, DURANTE DICHO PERIODO PROLONGADO DE TIEMPO, Y (B) UNA CAPA POSTERIOR (2) IMPERMEABLE AL MEDICAMENTO. SE PRESENTAN ASIMISMO METODOS DE TRATAMIENTO DE PACIENTES CON DICHOS PARCHES Y UN PROCEDIMIENTO DE FABRICACION DE LOS MISMOS.

Description

Administración transdérmica con velocidad de difusión controlada de risperidona.
Esta invención se refiere a un parche médico para la administración transdérmica con velocidad de difusión controlada de risperidona y a un método para el tratamiento de un sujeto administrándole risperidona con dicho parche médico.
La risperidona es genérica a 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona. La preparación y la actividad farmacológica del mismo se describen en la patente norteamericana nº 4,804,663 [correspondiente a la EP-0,196,132 (1984)]. En ella se ejemplifican varias formas de dosificación farmacéutica convencional, incluyendo pastillas, cápsulas, gotas, supositorios, soluciones orales y soluciones inyectables. En la práctica, la risperidona se administrará normalmente como la base de una pastilla o en una solución tamponada oral o intramuscular con el propósito de producir un efecto antipsicótico o mitigar perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos. Por numerosas razones, es conveniente administrar la risperidona con velocidad de difusión controlada utilizando una vía no invasiva, en concreto utilizando la administración transdérmica.
La EP-0,259,136 describe un dispositivo de administración transdérmica que tiene un adhesivo que controla la velocidad de difusión.
La GB 2,184,016 describe un dispositivo transdérmico para la administración de medicamentos.
La FR-2,143,564 se refiere a un sistema de administración transdérmica para la administración sistémica de medicamentos.
La WO 94/06383 se refiere a una administración transdérmica controlada de fármacos con varias velocidades de dosificación y procesos.
La aplicación de la tecnología de administración de medicamentos transdérmica a la administración de una amplia variedad de medicamentos ya ha sido propuesta y varios sistemas para conseguirlo se describen en numerosas publicaciones técnicas, manuales y patentes. Estos sistemas pueden administrar cantidades controladas de medicamentos a pacientes durante prolongados periodos de tiempo que varían en duración desde varias horas hasta varios días. Por ahora no hay patentes ni ninguna otra técnica anterior que describa un sistema de administración transdérmica con el que se pretenda administrar risperidona. Tampoco hay datos sobre permeabilidad cutánea ni sobre velocidades de administración transdérmica terapéuticas de risperidona adecuados para diseñar tal sistema. Además, la risperidona tiene características que imponen una combinación de limitaciones en un sistema de administración transdérmica que hasta la fecha no han sido tratadas en otros sistemas.
La risperidona es un medicamento altamente poderoso que tiene un índice terapéutico relativamente estrecho. Puede producir efectos secundarios indeseables en caso de sobredosis, muy particularmente síndrome extra piramidal (EPS) y en menor medida hipotensión (debido a la actividad alfa-adrenérgica). Con el fin de producir un efecto antipsicótico en un paciente la dosis total diaria de risperidona varía desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 mg; para mitigar perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos la dosis total diaria es habitualmente menor y típicamente varía desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2 mg. Las diferencias interindividuales y la medicación adicional pueden precisar una valoración de la dosis en los pacientes.
La risperidona es metabolizada a 9-hidroxirisperidona, que tiene un perfil farmacológico y un poder comparable con la del medicamento precursor risperidona, pero que tiene un periodo medio de eliminación más largo. La risperidona se distribuye a y se elimina desde los tejidos cerebrales más rápidamente que su metabolito 9-hidroxirisperidona.
En el metabolismo de risperidona, el polimorfismo genético de tipo debrisoquina desempeña un papel nada desdeñable. Como consecuencia, los humanos pueden ser fenotipados como metabolizadores pobres, intermedios o extensos sobre la base de su proporción metabólica. Dicha proporción metabólica se define como la razón entre la recuperación urinaria de debrisoquina y la de 4-hidroximetabolito de debrisoquina durante un periodo de 8 horas después de una ingesta vía oral de 10 mg de debrisoquina. En las personas orientales más del 99% de la población puede fenotiparse como metabolizadores extensos y en bastantes pocos casos como metabolizadores pobres. En la raza caucásica, sin embargo, sólo alrededor de un 90% de la población se puede fenotipar como metabolizadores bien extensos o intermedios. Aproximadamente un 10% de la población son metabolizadores pobres y tienen bajas cantidades de la enzima debrisoquina hidroxilasa.
La duración de la actividad y los niveles máximos de plasma de agentes activos (risperidona y 9-hidroxirisperidona) depende mucho de la velocidad metabólica de la debrisoquina del sujeto humano tratado con risperidona. Más concretamente, en metabolizadores pobres los niveles máximos altos transitorios de risperidona se conseguirán probablemente cuando la cantidad total diaria se administra en una sola dosis. Esto puede causar efectos secundarios indeseables tales como síndrome extra piramidal (EPS) e hipotensión (debido al efecto adrenérgico).
\newpage
Otras diferencias interindividuales entre los humanos, por lo que respecta al metabolismo de risperidona, se deben al hecho de que en la práctica clínica los sujetos humanos a ser tratados con risperidona recibirán habitualmente medicación adicional, por ejemplo, tranquilizantes como fenotiacinas, neurolépticos como haloperidol, antidepresivos, etc., todos los cuales competirán con la risperidona por la enzima debrisoquina hidroxilasa. Estas interacciones medicamentosas pueden afectar seriamente el metabolismo de la risperidona, especialmente en metabolizadores extensos, y puede dar lugar a la aparición de efectos adversos en pacientes que estén recibiendo esa medicación adicional.
En general, la rápida distribución de risperidona tanto en el plasma como en los tejidos cerebrales, indica que el medicamento puede administrarse mejor en dosis divididas con intervalos regulares y puede administrarse de la forma más positiva con una velocidad continua controlada para evitar excesivos niveles de pico (y la posibilidad de efectos secundarios) mientras que se mantienen al mismo tiempo clínicamente eficaces los niveles de medicamento. Un sistema de administración transdérmica con velocidad de difusión controlada ofrecería claramente una solución práctica a lo anterior, siempre que la risperidona pueda administrarse percutáneamente.
Además, sería conveniente que el dispositivo administrara el medicamento a una velocidad substancialmente constante durante al menos aproximadamente 24 horas mientras se mantiene al mismo tiempo al mínimo la cantidad de medicamento tanto en el sistema no utilizado como en el agotado. Igualmente, el grado en el que el sistema controla la velocidad de liberación debería ser relativamente alto para asegurar que las cantidades excesivas del medicamento no se administran en caso de que la piel de un paciente haya sido dañada, tenga una permeabilidad anormalmente alta, o el paciente sea un metabolizador pobre. Por otro lado, la velocidad de liberación por unidad de superficie de sistema no puede seleccionarse a un nivel tan bajo que se retrase la aparición de un efecto antipsicótico o que no se obtengan dosificaciones adecuadas de sistemas razonablemente grandes. Además de estos criterios de diseño generales, las propiedades de la risperidona como la permeabilidad cutánea y la fijación del medicamento en la piel pueden imponer limitaciones de diseño contradictorias adicionales.
Dado el perfil farmacológico de la risperidona, la administración de risperidona en cantidades terapéuticas durante periodos continuados desde sistemas transdérmicos que dependen principalmente de la permeabilidad cutánea para controlar la velocidad de aporte de medicamento, es imposible. Es necesario administrar el medicamento desde un sistema transdérmico de velocidad de difusión controlada en el que el propio sistema controle la velocidad máxima a la que se administra el medicamento a través de la piel.
Curiosamente, se ha descubierto ahora que la risperidona en presencia de un potenciador de la permeabilidad cutánea (SPE) adecuado puede administrarse a través de piel intacta a una velocidad que es suficiente para alcanzar niveles de plasma y tejido cerebral significativos en términos terapéuticos.
Consecuentemente, la presente invención se refiere a un parche médico para la administración transdérmica con velocidad de difusión controlada de risperidona a través de piel intacta durante un periodo de tiempo prolongado que comprende:
(a)
un depósito de medicamento (1) que comprende risperidona (I) sin carga, y un potenciador de la permeabilidad cutánea (II) para la risperidona en una proporción peso por peso de (I) a (II) de 10:1 a 1:10, que son cantidades suficientes para administrar (I) a una velocidad terapéuticamente eficaz durante dicho periodo de tiempo prolongado, es decir, y
(b)
un soporte impermeable al medicamento (2).
La invención también se refiere a una utilización según reivindicada en la reivindicación 19.
Hay un margen relativamente amplio de permeabilidad de la piel humana normal a la risperidona y esta permeabilidad no sólo varía de individuo a individuo y de zona, a zona sino que también depende en gran medida de la forma química del medicamento. Hemos descubierto que la risperidona en una solución tamponada, la forma en la que se presenta la risperidona para administración oral e intramuscular, tiene una permeabilidad cutánea tan baja que no es en absoluto adecuada para la administración transdérmica, incluso utilizando potenciadores de la permeabilidad cutánea. En su lugar, para conseguir las velocidades de administración señaladas más arriba, el medicamento debería incorporarse en el sistema terapéutico transdérmico en la forma sin carga de la base. Consecuentemente, el término risperidona tal y como se utilizará en adelante comprende la forma base y otras formas sin carga tales como sus solvatos, por ejemplo sus hidratos.
La permeabilidad de la piel normal a la base de risperidona es bastante baja y debería proporcionarse una cantidad de potenciador de la permeabilidad en un sistema de velocidad de difusión controlada suficiente para incrementar el flujo de medicamento a través de la piel hasta un valor no inferior al del flujo del medicamento desde el sistema. Así, debería administrarse suficiente potenciador de la permeabilidad para incrementar la permeabilidad de incluso la piel más impermeable hasta un valor al menos igual al del parche. Esto dará como resultado un parche en el que al menos un 50% del flujo está controlado por el parche. Es preferible que el parche controle al menos un 70% y este objetivo puede alcanzarse si la permeabilidad de la piel para el medicamento se incrementa hasta al menos 2,4 veces el flujo en régimen permanente desde el parche.
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Los potenciadores de la penetración cutánea adecuados provocan un incremento temporal reversible de la permeabilidad cutánea. El potenciador de la permeabilidad cutánea (II) a utilizar en los parches de risperidona de acuerdo con la presente invención se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos, ésteres de monoglicéridos de dichos ácidos grasos, alquil sacáridos C_{8}-C_{18}, acilcarnitinas C_{8}-C_{18}, azono (1-dodecil-aza-cicloheptan-2-ona) y alquil metil-sulfóxidos C_{1}-C_{14}. Los ácidos grasos son ácidos alcanoicos C_{8}-C_{20} saturados e insaturados tales como el ácido caprílico (C_{8:0}), ácido cáprico (C_{10:0}), ácido láurico (C_{12:0}), ácido mirístico (C_{14:0}), ácido palmítico (C_{16:0}), ácido palmitoleico (C_{16:1}), ácido esteárico (C_{18:0}), ácido oléico (C_{18:1}), ácido linoléico (C_{18:2}), ácido linolénico (C_{18:3}) y ácido araquidónico (C_{20:4}). Alquil sacáridos C_{8}-C_{8} son por ejemplo, n-octil-beta-D-glucopiranosida y n-lauril-beta-D-glicopiranosida. Alquil metil-sulfóxidos C_{1}-C_{14} son, por ejemplo, dimetil sulfóxido y decil metil-sulfóxido. Se prefieren los ácidos alcanoicos C_{8}-C_{14} saturados y los ácidos alcanoicos C_{16}-C_{20} insaturados con dobles enlaces cis, especialmente ácido láurico y ácido oléico. El potenciador de la permeabilidad cutánea (II) debería utilizarse en una cantidad que no dañe la piel del sujeto a tratar; en la práctica esto significa que la proporción peso por peso (I):(II) en los parches varía desde 10:1 hasta 1:10 y en particular va desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:5 en el caso del ácido láurico y del ácido oléico especialmente preferidos.
La risperidona en presencia de un potenciador de la permeabilidad cutánea puede así ser administrada al cuerpo humano por medio de la vía transdérmica a una velocidad terapéuticamente eficaz durante un periodo de tiempo prolongado: una velocidad dentro del margen de 10 a 400 \mug/h durante una porción substancial de dicho periodo de tiempo prolongado resulta viable. Las velocidades de administración obtenibles en régimen permanente varían desde aproximadamente 10-300 \mug/h y preferiblemente desde aproximadamente 25-150 \mug/h.
Cuando los sistemas transdérmicos de acuerdo con esta invención se aplican a la piel, el medicamento se transferirá desde el sistema en la piel donde se absorbe en el torrente sanguíneo para producir su efecto antipsicótico sistémico. La piel contiene sitios de unión de la risperidona que deben saturarse antes de que tenga lugar cualquier absorción significativa en el torrente sanguíneo. La saturación inicial de estos sitios debería ocurrir rápidamente para proporcionar una aparición rápida de un efecto antipsicótico. Dado que la mayoría de los sistemas terapéuticos transdérmicos muestran una liberación inicial transitoria incrementada de medicamento, lo que tiene lugar a una velocidad significativamente más alta que la velocidad de régimen permanente obtenida más tarde, la inclusión de cantidades adicionales del medicamento en la superficie del dispositivo en contacto con la piel no es un requisito indispensable. Los sistemas descritos en el presente documento deberían ser capaces de administrar el medicamento a velocidades iniciales que deberían provocar la aparición de un efecto antipsicótico dentro de las cuatro a ocho horas siguientes a la aplicación.
Los sitios de unión de la piel son importantes en el establecimiento de un límite superior en el tamaño del sistema terapéutico transdérmico y, a la inversa, el límite inferior en la velocidad de administración utilizable. La cantidad total de medicamento contenida en los sitios de unión es directamente proporcional al área de superficie del sistema de administración y es independiente de la velocidad a la que el medicamento se administra. Cuando ese sistema se elimina la cantidad total de medicamento unido debe ser absorbida por el cuerpo antes de que la acción del medicamento se detenga. Teniendo en cuenta el alto poder de la risperidona, es preferible que la cantidad de medicamento solubilizado en la piel se mantenga a o por debajo de un nivel de 0,5 a 1 mg para permitir una pronta finalización de la terapia.
Un parche apropiado de acuerdo con la presente invención administra risperidona a través de aproximadamente 5-100 cm^{2} y preferiblemente aproximadamente 10-50 cm^{2}, de forma especial aproximadamente 20 cm^{2} de piel intacta durante un periodo de tiempo prolongado, y a una velocidad dentro del margen de aproximadamente 0,5 a 20 \mug/cm^{2}.h y preferiblemente a una velocidad dentro del margen de aproximadamente 1-5 \mug/cm^{2}.h. Cuando se administra así es posible, mediante la selección adecuada del área de superficie del dispositivo de administración del medicamento, obtener velocidades totales de entrada de medicamento que proporcionan un adecuado margen de valoración para las necesidades individuales de los pacientes mientras se mantiene una forma de dosificación segura y eficaz. Un parche apropiado de acuerdo con la presente invención comprende suficiente (I) y (II) para permitir la administración durante un periodo de hasta 4 días. Un régimen de 1 a 3 días se considera preferible.
Cuando se desea un efecto antipsicótico prolongado, se quita el parche agotado y se aplica un sistema nuevo en una nueva localización. Puesto que normalmente la saturación de los sitios de unión de la piel tiene lugar a substancialmente la misma velocidad que la absorción del medicamento unido, los niveles sanguíneos se mantendrán substancialmente constantes.
Una vez descritos los requerimientos impuestos sobre sistemas terapéuticos transdérmicos para la administración de la forma base de risperidona y los métodos para su administración transdérmica, la siguiente descripción se refiere a varios diseños específicos de parches transdérmicos con velocidad de difusión controlada. Las figuras 1 a 5 son todas vistas transversales de dichos parches.
Un primer tipo de parche transdérmico con velocidad de difusión controlada se muestra en la figura 1: un parche con permeabilidad controlada con membrana de polímero en el que el depósito de medicamento (1) está encajado entre el soporte impermeable al medicamento (2) y una membrana polimérica que controla la velocidad de difusión (4) en la superficie externa de la cual se aplica una capa (3) de un polímero adhesivo. La membrana polimérica que control a la velocidad de difusión (4) tiene una permeabilidad específica y puede estar hecha de un material polimérico no poroso (homogéneo o heterogéneo) o de una membrana porosa (semipermeable).
\newpage
El depósito de medicamento (1) puede existir en forma sólida, en suspensión o en solución. Preferiblemente, el depósito de medicamento (1) contiene:
(i)
una suspensión que comprende (I) y (II) dispersados homogéneamente en una matriz de polímero sólida suspendida en un medio líquido, [por ejemplo, poliisobutileno en fluido de silicona] o
(ii)
una solución de medicamento que comprende (I) y (II) en un disolvente liberable [por ejemplo, alquil alcoholes y dioles como etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-octanol, lauril alcohol, linolenil alcohol, y propilenglicol]. Los disolventes liberables pueden tener propiedades de potenciación de la permeabilidad cutánea para la risperidona por sí mismos, por ejemplo, propilenglicol. Por lo tanto, la solución de medicamento comprende en particular propilenglicol como disolvente liberable.
Un parche en el que el depósito de medicamento (1) contiene una solución que comprende 0,1 a 10% por peso de (I), 0,1 a 10% por peso de (II), y propilenglicol al 100% se considera actualmente la fórmula idónea para la inserción en un sistema de administración transdérmica según representado en la Fig. 1.
El soporte impermeable al medicamento (2) es preferiblemente un laminado plástico, por ejemplo, un laminado con película de poliéster o una película de poliéster-poliuretano (que es permeable al aire y al agua). Preferiblemente es flexible y puede estar metalizado. Para conseguir un sistema en el que el flujo está controlado por el propio sistema y no por la mera permeabilidad de la piel, la membrana polimérica que controla la velocidad de difusión (4) limita el flujo de (I) y (II) desde el depósito de medicamento hast a un nivel inferior al del flujo de (I) y (II) a través de la piel a la que se aplica.
Para minimizar la cantidad de potenciador de la permeabilidad cutánea administrado al paciente, es ventajoso que el parche tenga una membrana polimérica (4) que limite el flujo de (I) desde el depósito de medicamento (1) substancialmente más que el flujo de (II) desde el depósito de medicamento (1).
La membrana que controla la velocidad de difusión puede tener aproximadamente 0,5-5 mm de grosor y preferiblemente aproximadamente 1-3 mm de grosor. Puede estar convenientemente hecha de acetato etileno-vinilo copolímero (EVA), un acetato de polivinilo o polipropileno. Para proporcionar una duración adecuada del sistema, la carga será aproximadamente de 5-50 mg/cm^{2} produciendo una carga seca de aproximadamente 0,01-5 mg/cm^{2}.
La capa adhesiva (3) comprende un polímero adhesivo, sensible a la presión, hipoalergénico y compatible con el medicamento y puede disponerse en el trayecto de (I) y (II) desde el depósito de medicamento (1) a la piel. El adhesivo de silicona, el poliacrilato y el poliisobutileno se consideran particularmente útiles. Sin embargo, pueden utilizarse otros medios para mantener este sistema (y los siguientes diseños) sobre la piel. Estos medios incluyen un anillo periférico de adhesivo fuera del trayecto de medicamento desde el sistema a la piel, en cuyo caso el adhesivo no necesita ser compatible con el medicamento. La utilización de revestimientos adhesivos u otros medios de fijación como grapas, correas, y cintas de brazo elásticas también está contemplada.
La formulación del medicamento dentro del depósito puede introducirse mediante moldeado por inyección, revestimiento por aspersión, microencapsulación y otras técnicas conocidas en el estado de la técnica. La velocidad de liberación de medicamento desde el sistema de permeabilidad controlada con membrana de polímero debería ser constante. La liberación de medicamento desde este tipo de sistema de administración de medicamento con velocidad de difusión controlada se controla eligiendo correctamente la separación coeficiente y difusividad del medicamento y el grosor y naturaleza de la membrana polimérica que controla la velocidad de difusión (4).
Un segundo tipo de parche con velocidad de difusión controlada se representa en la Fig. 2: un parche de difusión controlada con matriz de polímero en el que el depósito de medicamento (1) comprende una matriz de un polímero hidrófilo o lipófilo en el que (I) y (II) están dispersados homogéneamente, estando montado dicho depósito de medicamento (1) sobre una placa base oclusiva (5) en un compartimento fabricado a partir del soporte impermeable al medicamento (2), y en el que la capa adhesiva (3) se aplica a lo largo de la circunferencia del parche para formar una banda con borde adhesivo que rodea al depósito de medicamento (1). El polímero medicinal se forma dispersando homogéneamente (I), (II) y el polímero. Se le da forma entonces para tener un área de superficie definida y un grosor controlado, cuya forma se monta después sobre la placa base oclusiva (5). En régimen permanente la liberación es continua, pero no constante puesto que la cantidad de medicamento administrado es proporcional a la raíz cuadrada del periodo de tiempo. En este tipo de parche, la liberación de medicamento se controla escogiendo correctamente la dosis de carga y el polímero. Puede encajarse una almohadilla absorbente (6) entre (2) y (5).
El depósito de medicamento también puede formularse dispersando directamente el medicamento en un polímero adhesivo sensible a la presión como un polímero adhesivo con base de poli(isobutileno) o poli(acrilato). El polímero adhesivo medicinal se incopora entonces al soporte impermeable al medicamento para formar una única capa o múltiples capas de depósito de medicamento. Un diseño de parche de este tipo se representa en la Fig. 3: un parche de difusión controlada con matriz de polímero en el que el depósito de medicamento (1) comprende un polímero adhesivo sensible a la presión en el que (I) y (II) están dispersados homogéneamente. Un elemento de soporte desprendible (7) o forro de liberación, preferiblemente siliconado, adaptado para ser eliminado antes de su utilización se utiliza ventajosamente para cubrir el depósito de medicamento antes de ser utilizado.
La figura 4 representa una modificación del diseño previo: un parche con gradiente controlado con matriz de polímero de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el depósito de medicamento (1) comprende capas adhesivas multi-laminadas de un polímero adhesivo sensible a la presión en el que (I) y (II) están dispersados de forma proporcional formando así un gradiente de concentración que se eleva desde la superficie en contacto con la piel hacia la capa impermeable al medicamento (2). El nivel creciente de carga de medicamento de las capas compensa el incremento en trayecto difusional y en condiciones adecuadas puede obtenerse un perfil de liberación de medicamento constante. Las alternativas a este enfoque consisten en variar la solubilidad del polímero del medicamento impregnado o en variar la distribución por tamaño de las partículas de cristales de medicamento en los diferentes laminados de la matriz adhesiva.
La figura 5 muestra un cuarto tipo de diseño: un parche con separación controlada con microdepósito en el que el depósito de medicamento (1) comprende una matriz de un polímero hidrófilo o lipófilo en el que muchos depósitos de medicamento microscópicos, no lixiviados y diferenciados que comprenden (I) y (II) están dispersados homogéneamente, estando montado dicho depósito de medicamento (1) sobre una placa base oclusiva (5) en un compartimento fabricado a partir del soporte impermeable al medicamento (2), y en el que la capa adhesiva (3) se aplica a lo largo de la circunferencia del parche para formar una banda con borde adhesivo que rodea al depósito de medicamento (1). El depósito de medicamento se forma suspendiendo primero los sólidos de medicamento en una solución acuosa de un solubilizador de medicamento miscible en agua, y después dispersando homogéneamente la suspensión de medicamento en un polímero lipófilo por medio de un alto esfuerzo mecánico cortante para formar una multitud de depósitos de medicamento microscópicos y no lixiviados. La dispersión inestable termodinámicamente se fija entrecruzando inmediatamente las cadenas de polímero in situ. En este tipo de parche, la liberación de medicamento puede seguir bien un proceso con separación controlada o bien con difusión controlada de matriz en función de las solubilidades del medicamento en los compartimentos líquidos y en la matriz de polímero.
Este sistema tiene la ventaja de ser fabricado fácilmente, pero en ausencia de una membrana que controle la velocidad de difusión, administra el medicamento a una velocidad que se determina fundamentalmente por la permeabilidad de la piel en el sitio de aplicación en el individuo concreto. Así, mientras este sistema puede utilizarse para proporcionar velocidades de administración de medicamento dentro de los márgenes descritos en el presente documento, la velocidad real de administración no puede controlarse con precisión como ocurriría con los sistemas descritos de forma general en la Fig. 1. Los materiales adecuados para la fabricación de la capa de contacto adhesivo/depósito incluyen polímeros EVA con hasta un 18% en contenido de vinilacetato y aceite poliisobutileno/mineral con desde un 15 hasta un 25% de poliisobutileno de alto peso molecular (por ejemplo un peso molecular medio de 1.200.000), de 20 a 30% de poliisobutileno de bajo peso molecular (por ejemplo un peso molecular medio de 35.000) y balance de aceite mineral ligero con una viscosidad a 38ºC de aproximadamente 10 mPa.s (centipoise). Además del medicamento, la capa depósito de medicamento-adhesivo de contacto puede contener también aditivos, potenciadores de la permeabilidad y otros materiales tal y como se conocen de forma general en la técnica.
Los depósitos de medicamento arriba descritos pueden comprender ingredientes adicionales. Para impedir el crecimiento de microorganismos como bacterias, levaduras y hongos en los parches, puede añadirse un agente conservante. Los conservantes adecuados deberían ser psicoquímicamente estables y eficaces en las condiciones antes mencionadas. Comprenden ácido benzoico, ácido sórbico, metilparaben, propilparaben, imidazolidinil urea (=Germall 115®) y diazolidinil urea (=Germall II®), fenoxetol, bencil alcohol, compuestos cuaternarios, por ejemplo cloruro de benzalconio, y similares. La concentración de los conservantes puede variar de un 0,05% a un 1%, especialmente de un 0,1% a un 0,5%, y más especialmente se encuentra en torno a un 0,2%.
El depósito de medicamento puede también esterilizarse siguiendo procedimientos ya conocidos en el estado de la técnica. Los depósitos de medicamento pueden esterilizarse mediante irradiación con rayos gamma. Las soluciones de medicamento pueden filtrarse asépticamente y después esterilizarse mediante autoclave.
Los parches pueden incluir opcionalmente ingredientes adicionales conocidos en la técnica con formulación como estabilizantes (EDTA), antioxidantes (BHT, BHA), potenciadores de solubilidad (ciclodextrinas), agentes reguladores de la viscosidad, surfactantes (especialmente no iónicos), agentes hidratantes (urea), plastificantes (isopropilmiristato) e ingredientes similares.
Para minimizar el medicamento residual en sistemas agotados, hemos descubierto que la concentración inicial de la risperidona en el material matriz debería seleccionarse de forma tal que sea menos de 1 mg/cm^{2}. Por esta razón, los sistemas de depósito que permiten que la unidad de actividad se consiga con bajas concentraciones se consideran actualmente preferibles de acuerdo con nuestra invención.
Varias patentes describen una amplia variedad de materiales que pueden utilizarse para fabricar las diferentes capas de sistemas de administración transdérmica de risperidona de acuerdo con esta invención. Esta invención, por lo tanto, contempla la utilización de materiales diferentes a los específicamente descritos en el presente documento, incluyendo aquéllos que puedan ser conocidos en el futuro en la técnica que sean capaces de realizar las funciones necesarias.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar el alcance de la presente invención en todos sus aspectos; todos los porcentajes son por peso salvo indicación en contra.
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Parte experimental:
Análisis in vitro de la permeabilidad transdérmica de risperidona.
Se utilizó en este análisis un modelo in vitro que utiliza un conjunto de célula de difusión con doble compartimento y vertical montado con piel de grosor completo recientemente extirpada del abdomen de ratas sin pelo (Iffa credo). Las soluciones donantes tenían un volumen de 1,5 ml y comprendían risperidona, H^{3}-risperidona (1\muCi/ml), disolvente y potenciador de la permeabilidad. La solución receptora en todos los experimentos consistió en una solución salina equilibrada de Hank (Gibco BRL) con azida de sodio). El perfil de permeabilidad cutánea se siguió durante hasta 50 h. probando la solución receptora y ensayando la concentración de medicamento midiendo la radioactividad (Ready Safe, Beckmann-Wallac 1410LKB). La proporción entre las cantidades acumuladas detectadas en el compartimento receptor y el área dérmica (ng/cm^{2}) se determinó en función del tiempo y el flujo de risperidona a través de la piel en presencia de varios disolventes y potenciadores de la permeabilidad cutánea se dedujo de la parte lineal de los resultados determinados.
Experimento 1
tampón de borato pH 10, 0,1 M + risperidona a 40 mg/ml
flujo: 0,181 \mug/cm^{2}.h
periodo de latencia: no determinado
Experimento 2
tampón de borato pH 10, 0,1 M (900 \mul/ml) + etanol (95%; 100 \mul/ml) + risperidona (100 \mug/ml)
flujo: 0,869 \mug/cm^{2}.h
periodo de latencia: 13,9 h
Experimento 3
propilenglicol + aceite de eucalipto (0%, 1%, 5%) + risperidona 10 mg/ml
flujo (0%): 3,89 \mug/cm^{2}.h
flujo (1%): 4,54 \mug/cm^{2}.h
flujo (5%): 126,74 \mug/cm^{2}.h
periodo de latencia (0%): 14,2 h
periodo de latencia (LA%): 15,2 h
periodo de latencia (5%): 6,2 h
Experimento 4
propilenglicol + ácido oléico (OA) o ácido láurico (LA) (0%, 5%) + risperidona 10 mg/ml
flujo (0%): 3,89 \mug/cm^{2}.h
flujo (5% OA): 18,9 \mug/cm^{2}.h
flujo (5% LA): 15,39 \mug/cm^{2}.h
periodo de latencia (0%): 14,2 h
periodo de latencia (5% OA): 17 h
periodo de latencia (5% LA): 4,3 h
De estos resultados se pueden extraer varias conclusiones
1. La permeabilidad de risperidona desde un tampón de borato con o sin etanol es demasiado baja para tener valor práctico.
2. La permeabilidad de risperidona desde el propilenglicol es decididamente mayor que la anterior. El muy alto flujo con un 5% de aceite de eucalipto como potenciador de la permeabilidad cutánea se debe probablemente a un daño cutáneo.
3. Los ácidos oléico y láurico cada uno potencia la permeabilidad transdérmica de risperidona desde el propilenglicol de tal modo que debería ser viable administrar dosis significativas de risperidona (digamos desde 0,5 a 8 mg/día) en un parche razonablemente grande (alrededor de 20 cm^{2}).
Ejemplo 1
Se disuelven 10 g de risperidona y 50 g de ácido oléico en 100 ml de propilenglicol removiendo. Esta solución se añade a una dispersión adhesiva acuosa de acrilato mientras se mezcla. Se añade un espesante adhesivo y la mezcla resultante se remueve hasta que es homogénea. Después, la mezcla se extiende sobre un soporte impermeable como un laminado con película de poliéster y se seca. Un forro de liberación (por ejemplo una hoja plástica siliconada) se lamina hasta la capa adhesiva. La hoja definitiva se troquela para formar dispositivos transdérmicos de aproximadamente
20 cm^{2} que comprenden alrededor de 20 mg de risperidona, cada uno de los cuales se empaqueta individualmente.

Claims (19)

1. Un parche médico para la administración transdérmica con velocidad de difusión controlada de risperidona a través de piel intacta durante un periodo de tiempo prolongado que comprende:
(a) un depósito de medicamento (1) que comprende risperidona (I) sin carga, y un potenciador de la permeabilidad cutánea (II) para la risperidona en una proporción peso por peso de (I) a (II) de 10:1, a 1:10 que son cantidades suficientes para administrar (I) a una velocidad terapéuticamente eficaz durante dicho periodo de tiempo prolongado, y
(b) un soporte impermeable al medicamento (2).
2. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el potenciador de la permeabilidad cutánea (II) se selecciona del grupo que consiste en ácidos grasos, ésteres de monoglicéridos de ácidos grasos, alquil sacáridos C_{8}-C_{18}, acilcarnitinas C_{8}-C_{18}, azono y alquil metil-sulfóxidos C_{1}-C_{14}.
3. Un parche de acuerdo con la reivindicación 2 en el que (I) se administra a través de piel intacta a una velocidad dentro del margen de 10 a 400 \mug/h durante una porción substancial de dicho periodo de tiempo prolongado.
4. Un parche de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el área de dicha piel intacta está dentro del margen de 5 a 100 cm^{2}.
5. Un parche de acuerdo con la reivindicación 2 en el que (I) se administra a través de piel intacta a una velocidad dentro del margen de 0,5 a 20 \mug/h.cm^{2}.
6. Un parche de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende suficiente (I) y (II) para permitir la administración de (I) durante un periodo de hasta 4 días.
7. Un parche con permeabilidad controlada con membrana de polímero de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el depósito de medicamento (1) está encajado entre el soporte impermeable al medicamento (2) y una membrana polimérica que controla la velocidad de difusión (4) en la superficie externa de la cual se aplica una capa (3) de un polímero adhesivo.
8. Un parche de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el depósito de medicamento (1) contiene
(i) una suspensión que comprende (I) y (II) dispersados homogéneamente en una matriz de polímero sólida suspendida en un medio líquido, o
(ii) una solución de medicamento que comprende (I) y (II) en un disolvente liberable.
9. Un parche de acuerdo con la reivindicación 8 en el que la solución de medicamento comprende propilenglicol como disolvente liberable.
10. Un parche de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el depósito de medicamento (1) contiene una solución que comprende 0,1 a 10% por peso de (I), 0,1 a 10% por peso de (II) y propilenglicol al 100%.
11. Un parche de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la membrana polimérica que controla la velocidad de difusión (4) es o bien una membrana polimérica porosa o bien una membrana polimérica no porosa.
12. Un parche de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la membrana polimérica que controla la velocidad de difusión (4) limita el flujo de (I) y (II) desde el depósito de medicamento hasta un nivel inferior al del flujo de (I) y (II) a través de la piel a la que se aplica.
13. Un parche de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la membrana polimérica (4) limita el flujo de (I) desde el depósito de medicamento (1) substancialmente más que el flujo de (II) desde el depósito de medicamento (1).
14. Un parche de acuerdo con la reivindicación 7 en el que la capa adhesiva (3) se dispone en el trayecto de (I) y (II) desde el depósito de medicamento (1) hasta la piel.
15. Un parche de difusión controlada con matriz de polímero de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el depósito de medicamento (1) comprende una matriz de un polímero hidrófilo o lipófilo en el que (I) y (II) están dispersados homogéneamente, estando montado dicho depósito de medicamento (1) sobre una placa base oclusiva (5) en un compartimento fabricado a partir del soporte impermeable al medicamento (2), y en el que la capa adhesiva (3) se aplica a lo largo de la circunferencia del parche para formar una banda con borde adhesivo que rodea al depósito de medicamento (1).
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16. Un parche de difusión controlada con matriz de polímero de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el depósito de medicamento (1) comprende un polímero adhesivo sensible a la presión en el que (I) y (II) están dispersados homogéneamente.
17. Un parche con gradiente controlado con matriz de polímero de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el depósito de medicamento (1) comprende capas adhesivas multi-laminadas de un polímero adhesivo sensible a la presión en el que (I) y (II) están dispersados de forma proporcional formando así un gradiente de concentración que se eleva desde la superficie en contacto con la piel hacia la capa impermeable al medicamento (2).
18. Un parche con separación controlada con microdepósito de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el depósito de medicamento (1) comprende una matriz de un polímero hidrófilo o lipófilo en el que muchos depósitos de medicamento microscópicos, no lixiviados y diferenciados que comprenden (I) y (II) están dispersados homogéneamente, estando montado dicho depósito de medicamento (1) sobre una placa base oclusiva (5) en un compartimento fabricado a partir del soporte impermeable al medicamento (2), y en el que la capa adhesiva (3) se aplica a lo largo de la circunferencia del parche para formar una banda con borde adhesivo que rodea al depósito de medicamento (1).
19. Utilización de risperidona para la fabricación de un parche médico según reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que administra risperidona a través de un área de piel intacta a una velocidad terapéuticamente eficaz durante un periodo de tiempo prolongado para producir y mantener un efecto antipsicótico o para mitigar perturbaciones del comportamiento asociadas con trastornos neurodegenerativos.
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