HRP960154A2 - Rate-controlled transdermal administration of risperidone - Google Patents
Rate-controlled transdermal administration of risperidone Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960154A2 HRP960154A2 HR95.200.867.0A HRP960154A HRP960154A2 HR P960154 A2 HRP960154 A2 HR P960154A2 HR P960154 A HRP960154 A HR P960154A HR P960154 A2 HRP960154 A2 HR P960154A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- drug
- patch
- container
- skin
- risperidone
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 60
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 108
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 98
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 16
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 claims description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 15
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 claims description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 11
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 10
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- -1 alkyl saccharides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- FOKVTVXEAKLSCS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]hex-5-enoate Chemical class C(C=C)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O FOKVTVXEAKLSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 10
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 8
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 6
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 5
- JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N debrisoquin Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=N)N)CCC2=C1 JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 4
- 229960004096 debrisoquine Drugs 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229940066974 medicated patch Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 2
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- LGRAHSFRTOITOM-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NC1=NNCC1 Chemical compound NC(=O)NC1=NNCC1 LGRAHSFRTOITOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002650 laminated plastic Substances 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na medicinski flaster za transdermalno davanje risperidona kontroliranom brzinom i metodu liječenja osobe kojoj se risperadon daje s tim medicinskim flasterom.
Generički risperidon je 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benz-izoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1,2-a]pirimidin-4-on. Njegovo pripremanje i farmakološko djelovanje opisano je u U.S. patentnom spisu br. 4, 804, 663 [u skladu sa EP 0, 196, 132 (1984)]. Tamo su dati primjeri raznih uobičajenih oblika doziranja, koji uključuju tablete, kapsule, kapljice, čepiće, oralne otopine i injekcijske otopine. U praksi, risperidon se normalno daje kao baza u tableti ili puferiranoj oralnoj ili intramuskularnoj otopini sa ciljem stvaranja antipsihotičkog efekta ili ublažavanje poremećaja ponašanja koji prate neurodegenerativne poremećaje. Iz brojnih razloga poželjno je risperidon dati s kontroliranom brzinom nenasilnim putem, naročito transdermalnim ispuštanjem.
Primjena postupka transdermalnog ispuštanja lijeka preporuča za davanje velikog mnoštva različitih lijekova i u brojnim tehničkim časopisima, priručnicima i patentima obznanjeni su različiti sistemi za njegovu provedbu. Ti sistemi mogu pacijentima isporučiti kontrolirane količine lijekova kroz dulje vremenske periode u trajanju od nekoliko sati do nekoliko dana. Za sada nema patenata, niti je negdje ranije u struci opisan sistem transdermalnog davanja namijenjen za ispuštanje risperidona. Nema niti podataka o propusnosti kože ili terapeutskih transdermalnih brzina ispuštanja risperidona, adekvatnih za tvorbu takovog sistema. Dodatno, risperidon ima značajke koje nameću kombinaciju zadržavanja u transdermalnom sistemu ispuštanja, koji do sada nije bio spomenut u drugim sistemima.
Risperidon je vrlo moćan lijek koji ima relativno uzak terapeutski indeks. On može proizvesti neželjene sporedne efekte kod predoziranja, od kojih je najistaknutiji ekstra piramidalan sindrom (EPS), i manje proširenu hipertenziju (zbog perifernog alfa-adrenergičkog djelovanja). Sa ciljem stvaranja antipsihotičkog učinka kod pacijenta, ukupna dnevna doza risperidona kreće se od pribl. 2 do 8 mg; za ublažavanje poremećaja ponašanja, koji prate neurodegenerativne poremećaje, ukupna dnevna doza je obično manja i tipično se kreće od pribl. 0,5 do pribl. 2 mg. Individualne razlike i dodatni lijekovi mogu zahtijevati titriranje doze pacijentima.
Risperidon metabolizira u 9-hidroksirisperidon, koji ima farmakološki profil i jačinu usporedivu s izvornim lijekom risperidon, ali ima dulje vrijeme izlučivanja. Risperidon se distribuira i izlučuje iz tkiva mozga mnogo brže nego njegov metabolit 9-hidroksirisperidon.
U metabolizmu risperidona izrazitu ulogu ima debrisokinski tip genetičkog polimorfizma. Posljedica toga je da se ljude, temeljem njihovog metaboličkog omjera, može biti po fenotipu podijeliti na slabe, srednje ili jake metabolizere. Taj metabolički omjer definiran je kao omjer ponovno izoliranog debrisokina iz urina prema 4-hidroksimetabolitu debrisokina tijekom perioda od 8 sati nakon oralnog unošenja 10 mg debrisokina. Istočnjaci, više od 99% populacije, kao fenotip su jaki metabolizeri, dok su slabi metabolizeri rjeđi. Međutim na Kavkazu samo pribl. 90% populacije fenotipom su jaki ili srednji metabolizeri. Pribl. 10% populacije su slabi metabolizeri i imaju deficijentne količine enzima debrisokin-hidroksilaze.
Trajanje djelovanja i vršna razina plazme aktivnog sredstva (risperidona i 9-hidroksirisperidona) vrlo je ovisna o brzini metabolizma debrisokina čovjeka liječenog s risperidonom. Potanje, kod slabih metabolizera visoke kratkotrajne vršne razine risperidona dobiju se samo kad je ukupna dnevna količina data u jednostrukoj dozi. To može dati porast do neželjenog sporednog efekta, kao ekstra piramidalnog sindroma (EPS) i hipertenzije (zbog adrenergičkog efekta).
Nadalje, smatra se, da individualne razlike medu ljudima, kao i metabolizam risperidona, nastaju zbog činjenice da u kliničkoj praksi čovjek podvrgnut liječenju s risperidonom dobiva obično i dodatne lijekove, npr. sredstva za umirenje kao fenotiazine, neuroleptike kao haloperidol, antidepresive itd., od kojih će se svi natjecati s risperidonom za enzim debrisokin-hidroksilazu. Te interakcije lijekova mogu ozbiljno djelovati na metabolizam risperidona, naročito kod jakih metabolizera, i kod pacijenata, koji dobivaju takav dodatni lijek, kao rezultat mogu uzrokovati suprotne učinke.
Općenito, brza razdioba risperidona u plazmi i u tkivu mozga, pokazuje da se lijek može bolje dati u pojedinačnim dozama u pravilnim razmacima i s neprekidno kontroliranom brzinom, tako da se izbjegnu pretjerane vršne razine (i mogući sporedni efekti), dok se istovremeno održava klinički učinkovita razina lijeka. Transdermalni sistem ispuštanja kontroliranom brzinom jasno nudi praktično rješenje ovog problema i omogućuje perkutano davanje risperidona.
Nadalje, bilo bi poželjno da sredstvo ispušta lijek uglavnom konstantnom brzinom tijekom najmanje 24 sata, dok se u isto vrijeme količinu lijeka u oba sistema, neuzetom i ispražnjenom, drži na minimumu. Također, stupanj do kojeg sistem kontrolira brzinu ispuštanja treba biti relativno visok, da se spriječi ispuštanje prekomjerne količine lijeka u slučaju oštećenja kože pacijenta, ili abnormalno visoke propusnosti kože ili ako je pacijent slab metabolizer. S druge strane, brzina ispuštanja po jedinici površine sistema ne može se odabrati na tako niskoj razini da se početak antipsihotičkog učinka odgodi ili da se ne dobije adekvatno doziranje od sistema razumne veličine. Dodatno uz te općenite kriterije konstrukcije, svojstva risperidona, kao i propusnost kože i vezanje lijeka u koži, mogu nametnuti dodatne proturječne konstrukcijske prisile.
Dati farmakološki profil risperidona onemogućuje ispuštanje risperidona u terapeutskoj količini kroz trajni period iz transdermalnog sistema, koji se oslanja na propusnost kože, za kontrolu brzine unošenja lijeka. Potrebno je ispustiti lijek iz transdermalnog sistema kontroliranom brzinom tako, da sistem sam kontrolira maksimalnu brzinu kojom se lijek ispušta kroz kožu.
Zanimljivo, sada je nađeno da se risperidon u prisutnosti prikladnog sredstva za pospješivanje kožne permeabilnosti (SPE, e. skin permeation enhancer) može dati kroz nepovrijeđenu kožu brzinom, koja je dovoljna za postizanje potpune terapeutske razine u plazmi i tkivu mozga. Prema tome, ovaj izum obuhvaća medicinski flaster za transdermalno davanje risperidon kontroliranom brzinom kroz nepovrijeđenu kožu tijekom produljenog vremenskog perioda, koji uključuje:
(a) spremnik (1) lijeka koji sadrži risperidon (I) i sredstvo za pospješivanje propusnosti kože (II) količinom dovoljnom da se ispusti (I) terapeutski učinkovitom brzinom kroz taj produljen vremenski period, i
(b) podlogu (2) koja ne propušta lijek.
Izum također obuhvaća metodu izazivanja i održavanja antipsihotičkog učinka ili ublažavanje poremećaja ponašanja koji prate neurodegenerativne poremećaje, koja uključuje davanje risperidona kroz područje nepovrijeđene kože terapeutski učinkovitom brzinom kroz produljen vremenski period s medicinskim flasterom kako je prethodno opisan.
Postoji relativno velik raspon propusnosti normalne ljudske kože za risperidon, i ta propusnost ne samo da se mijenja od osobe do osobe, i strane do strane, već također jako ovisi o kemijskom obliku lijeka. Mi smo otkrili da risperidon u puferiranoj otopini, u obliku u kojem je risperidon prisutan za oralno i intramuskularno davanje, je tako nisko propusan kroz kožu, da nije prikladan za transdermalno davanje kod svih, čak niti uz upotrebu sredstva za pospješivanje kožne propusnosti. Umjesto toga, a da se dobiju gore navedene brzine davanja, lijek se treba ugraditi transdermalni terapeutski sistem u neopterećenom obliku baze. Zbog toga pojam risperidon, kako se ovdje dalje rabi, uključuje bazičan oblik i druge neopterećene oblike, kao njihove solvate, tj. hidrate.
Propusnost normalne kože prema bazičnom risperidonu je niska pa u sistemu kontrolirane brzine treba osigurati količinu sredstva za pospješivanje propusnosti dovoljnu za povećanje dotoka lijeka kroz kožu do vrijednosti koja nije manja od dotoka lijeka iz sistema. Stoga, treba ispustiti količinu sredstva za pospješivanje propusnosti, dovoljnu za povećanje propusnosti čak i najnepropusnije kože, do vrijednosti barem jednake propusnosti flastera. To daje flaster u kojem je najmanje 50% dotoka je kontrolirano pomoću flastera. Od prednosti je da flaster kontrolira najmanje 70%, i to se objektivno može se dobiti ako se kožna propusnost lijeka poveća za najmanje 2,4 puta prema stalnom stanju dotoka iz flastera.
Prikladna sredstva za poboljšanje propusnosti kože izazivaju povremeni, reverzibilan porast propusnosti kože. Sredstva za poboljšanje propusnosti kože (II) za upotrebu u risperidonskim flasterima prema ovom izumu odabrana su između skupine koju čine masne kiseline, monogliceridni esteri takovih masnih kiselina, C8-C18 alkilsaharidi, C8-C18 acj.lkarnitini, azon (1-dodecilazacikloheptan-2-on) i C1-C14 alkil metilsulfoksidi. Masne kiseline su zasićene i nezasićene C8-C20 alkanske kiseline kao kaprilna (C8:0) , kaprinska (C10:1) , laurinska (C12:0) , miristinska (C14:0), palmitinska (C16:0) , palmitoleinska (C16:1), stearinska (C18:0)' oleinska (C18:1), linoleinska (C18:2), linolenska (C18:3) i arahidonska (C20:4) kiselina. C8:18-alkilsaharidi su, na primjer, n-oktil-beta-D-glukopiranozid i n-lauril-beta-D-glukopiranozid. C1:14 alkil metilsulfoksidi su, na primjer, dimetilsulfoksid i decil metilsulfoksid. Prednost imaju zasićene C8:14 alkanske kiseline i nezasićene C16:20 alkanske kiseline koje imaju cis dvostruke veze, naročito laurinska kiselina i oleinska kiselina. Sredstvo za pospješivanje propusnosti kože (II) mora se uzeti količinom tako da ne ošteti kožu liječene osobe; u praksi to znači da se maseni omjer (I):(II) u flasteru kreće od 10:1 do 1:10, a ponajprije je od pribl. 1:1 do pribl. 1:5 u slučaju naročito cijenjene laurinske kiseline i oleinske kiseline.
Risperidon u prisutnosti sredstva za pospješivanje propusnosti kože može se stoga unijeti u ljudsko tijelo transdermalnim putem terapeutski učinkovitom brzinom kroz produljen vremenski period: ostvariva je brzina koja se kreće od 10 do 400 μg/h za glavni dio tog produljenog vremenskog perioda. Brzine jednolikog stanja davanja, koje se mogu dobiti, kreću se od pribl. 10-300 μg/h, a ponajprije od pribl. 25-150 μg/h.
Kad se transdermalni sistemi sukladni ovom izumu apliciraju na kožu, lijek će se prenijeti iz sistema u kožu gdje se apsorbira u krvotok i proizvedi svoj sistemski antipsihotički učinak. Sadržaj risperidona na veznoj strani kože na veznoj strani mora biti zasićen prije nego dođe do bilo kakove značajne apsorpcije u krvotoku. Da se osigura brzi početak antipsihotičkog učinka početno zasićenje te strane treba provesti brzo. Budući da mnogi transdermalni terapeutski sistemi pokazuju početno prolazno, povećano ispuštanje lijeka, koje nastaje kod znatno veće brzine od kasnije dobivene ujednačene brzine, uključenje dodatne količine lijeka u flasteru na dodirnoj površini s kožom nije apsolutan zahtjev. Ovdje opisan sistem mora moći isporučiti lijek početnom brzinom koja treba izazvati početak antipsihotičkog učinka u roku od 4 do 8 sati nakon aplikacije.
Granične strane kože su značajne za utvrđivanje gornje granice veličine transdermalnog terapeutskog sistema, i obrnuto, dolnje granice korisne brzine ispuštanja. Ukupna količina lijeka koja se nalazi na graničnoj strani izravno je proporcionalna s područjem površine sistema za ispuštanja i ne ovisi o brzini s kojom se lijek ispušta. Kad se takav sistem ukloni, ukupnu količinu graničnog lijeka tijelo mora se apsorbirati prije zaustavljanja djelovanja lijeka. Da se omogući trenutni završetak terapije, a imaju u vidu veliku jačinu risperidona, korisno da se količina lijeka, solubiliziranog u koži, održi pri ili ispod razine 0,5 do 1 mg.
Prikladan flaster prema ovom izumu ispušta risperidon kroz pribl. 5-100 cm2, ponajprije pribl. 10-50 cm2, naročito pribl. 20 cm2 zahvaćene kože kroz produljen vremenski period, brzinom koja se kreće od pribl. 0,5 do 20 μg/cm2⋅h, ponajprije brzinom koja se kreće pribl. od 1 do 5 μg/cm2⋅h. S takovim ispuštanjem moguće je izborom prikladnog područja površine sredstva za ispuštanje lijeka dobiti ukupnu brzinu unošenja, koja osigurava adekvatan raspon titracije potrebne za pojedinačnog pacijenta uz održavanje sigurnog i učinkovitog oblika doziranja. Prikladan flaster prema ovom izumu uključuje dovoljno (I) i (II) za davanje do 4 dana. Od prednosti se smatra režim od 1 do 3 dana.
Kad se želi produljen antipsihotički učinak, ispražnjen flaster se ukloni i stavi se novi sistem na novo mjesto. Budući da zasićenje vezne strane kože obično daje uglavnom istu brzinu apsorpcije graničnog lijeka, razina u krvi ostat će uglavnom konstantna.
S opisanim zahtjevima prema transdermalnom terapeutskom sistemu za davanje bazičnog oblika risperidona i metodama njegovog transdermalnog davanja, u slijedećem opisu razmatraju se različite naročite izvedbe transdermalnog flastera kontrolirane brzine. Sve slike 1 do 5 prikazuju presjeke takovih flastera.
Prvi tip transdermalnog flastera kontrolirane brzine prikazan je na slici 1: flaster kontrolirane propusnosti s polimernom membranom u kojem je zaliha (1) lijeka smještena kao u sendviču između podloge (2) koja ne propušta lijek i po1imerne membrane (4) koja kontrolira brzinu na čiju vanjsku površinu se nanosi sloj (3) ljepljivog polimera. Polimerna membrana za kontrolu brzine (4) ima naročitu propusnost i može se izraditi od neporoznog (homogenog li heterogenog) polimernog materijala ili od porozne (polupropusne) membrane.
Zaliha (1) lijeka može biti u čvrstom obliku ili u obliku suspenzije ili otopine. Zaliha (1) lijeka ponajprije sadrži:
(i) suspenziju koja sadrži (I) i (II) homogeno dispergirane u čvrstoj polimernoj matrici koja je suspendirana u tekućem sredstvu, (npr. poliizobutilen u silikonskoj tekućini) ili
(ii) otopinu lijeka koja sadrži (I) i (II) u otpusnom otapalu (npr. alkilni alkoholi i dioli kao što su etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-oktanol, lauril alkohol, linolenil alkohol, i propilenglikol). Otpusna otapala mogu sama po sebi imati svojstva pospješivanja propusnosti kože za risperidon. Zbog toga otopina lijeka kao otpusno otapalo naročito uključuje propilenglikol.
Flaster u kojem spremnik (1) lijeka sadrži otopinu koja sadrži 0,1 do 10 mas. % (I), 0,1 do 10 mas. % (II) i propilenglikol do 100% smatra se zasada formulom izbora za umetanje u transdermalni sistem davanja, kako je prikazan na slici 1.
Pozadina (2) koja ne propušta lijek je ponajprije plastični laminat, tj. laminat poliesterskog filma ili poliester-poliuretanski film (koji propušta zrak i vodu). Ona je ponajprije savitljiva i može biti metalizirana. Da se dobije sistem koji sam kontrolira dotok, a ne pomoću propusnosti kože, polimerna membrana (4) koja kontrolira brzinu ograničava dotok (I) i (II) iz spremnika lijeka do razine manje od dotoka (I) i (II) kroz kožu na koju je stavljen flaster.
Da se minimizira količinu sredstva za pospješivanje propusnosti kože ispuštenu pacijentu, korisno je da flaster ima polimernu membranu (4) koja ograničava dotok (I) iz spremnika (1) lijeka uglavnom više nego dotok (II) iz spremnika (1) lijeka.
Membrana za kontrolu brzine može biti debljine pribl. od 0,5 do 5 mm, ponajprije pribl. 1 do 3 mm. Ona može biti uobičajeno proizvedena od kopolimera etilen-vinil acetata (EVA), polivinilacetata ili polipropilena. Da se osigura adekvatnu trajnost sistema punjenje je od pribl. 5 do 50 mg/cm2, iz čega proizlazi količina suhe tvari od pribl. 0,01 do 5 mg/cm2.
Ljepljiv sloj (3) sadrži s lijekom kompatibilan, ljepljiv polimer, hipoalergijske osjetljivosti prema pritisku i može doći u stazu dotoka (I) i (II) iz spremnika (1) lijeka prema koži. Naročito korisnim smatraju se silikonska, poliakrilatna i poliizobutilenska ljepila. Međutim, za držanje ovog sistema na koži mogu se upotrijebiti i druga sredstva (i slijedeće izvedbe). Takova sredstva uključuju vanjski prsten ljepila izvan staze lijeka od sistema prema koži, i u tom slučaju ljepilo ne mora biti kompatibilno s lijekom. Također se može zamisliti i upotreba ljepljivih nadslojeva ili drugih sredstava za pričvršćenje, kao što su kopče, pojasevi i elastične ručne trake.
Formulacija lijeka može se unijeti u spremnik injekcijskim prešanjem, prevlačenjem sprejem, mikrokapsulacijom i drugim u struci poznatim postupcima. Brzina ispuštanja lijeka iz sistema kontrolirane propusnosti s polimernom membranom mora biti konstantna. Ispuštanje lijeka iz ovog tipa sistema za davanje lijeka kontroliranom brzinom kontrolira se prikladnim izborom koeficijenta dijeljenja i difuzije lijeka i debljine, te naravi polimerne membrane (4) koja kontrolira brzinu.
Drugi tip flastera kontrolirane brzine prikazan je na slici 2: flaster s polimernom matricom za kontrolu difuzije u kojem spremnik (1) lijeka uključuje matricu hidrofilnog ili lipofilnog polimera u kojoj su (I) i (II) homogeno dispergirani, rečeni spremnik lijeka (1) postavljen je na zatvorenu osnovnu pločicu (5) u odjeljak izrađen od pozadine (2), koja ne propušta lijek i gdje je ljepljiv sloj (3) je stavljen po opsegu flastera u obliku trake od ljepljivog ruba koji okružuje spremnik (1) lijeka. Medicinski polimer dobiven je homogenim dispergiranjem (I) , (II) i polimera. On se zatim oblikuje tako da ima definirano područje površine i kontroliranu debljinu, i taj oblik se stavlja na zatvorenu osnovu (5). Stalno stanje ispuštanja je trajno, ali nije konstantno, jer je količina ispuštenog lijeka proporcionalna s kvadratnim korijenom vremenskog perioda. U tom tipu flastera, ispuštanje lijeka kontrolira se prikladnim izborom doze punjenja i polimera. Apsorpcijski jastučić (6) može biti smješten kao sendvič između (2) i (5).
Spremnik lijeka može se također formulirati izravnom disperzijom lijeka u ljepljiv polimer, osjetljiv na pritisak, kao što je polimer poliizobutilenske ili poliakrilatne osnove. Zatim se medicinski ljepljiv polimer stavi na podlogu koja ne propušta lijek u obliku jednog sloja ili više slojeva zalihe lijeka. Nacrt flastera tog tipa prikazana je na slici 3: flaster s polimernom matricom za kontrolu difuzije, u kojem spremnik lijeka (1) uključuje ljepljiv polimer osjetljiv na pritisak, u kojem su (I) i (II) homogeno dispergirani. Za pokrivanje spremnika lijeka prije upotrebe korisno se upotrebljava dio pozadine (7), koji se može otrgnuti, ili otpusna košuljica, ponajprije silikonizirana, prilagođena tako da se makne prije upotrebe.
Slika 4 prikazuje modifikaciju prethodne izvedbe: flaster kontroliranog gradijenta s polimernom matricom prema zahtjevu 1, u kojem spremnik lijeka (1) uključuje više laminiranih ljepljivih slojeva ljepljivog polimera osjetljivog na pritisak, u kojem su (I) i (II) dispergirani proporcionalno tako da tvore gradijent koncentracije, koji raste od dodirne površine kože prema sloju koji ne propušta lijek (2). Sloj povećanog sadržaja lijeka među slojevima kompenzira povećanje u difuzijskoj stazi i pod prikladnim okolnostima dobije se konstantan profil ispuštanja lijeka. Inačica ovog pristupa sastoji se u mijenjanju topivosti impregniranog lijeka ili mijenjanju razdiobe veličine čestica kristala lijeka u različitim slojevima ljepljive matrice.
Slika 5 pokazuje četvrti tip izvedbe: flaster kontroliranih dijelova s mikro zalihom, u kojem spremnik lijeka (1) uključuje matricu od hidrofilnog ili lipofilnog polimera u kojem je homogeno dispergirano mnogo zasebnih, neovlaživih, mikroskopskih spremnika lijeka koji uključuju (I) i (II), taj spremnik lijeka (1) postavljen je na zatvorenu podlogu (5) u odvojeno izrađenu i za lijek nepropusnu pozadine (2), i gdje se ljepljiv sloj (3) nanosi uzduž opsega flastera tako da oblikuje traku ljepljivog ruba koji okružuje spremnik lijeka (1). Spremnik lijeka izrađen je najprije suspendiranjem čvrstog lijeka u vodenoj otopini s otapalom lijeka koje se miješa s vodom, i zatim homogenim dispergiranjem suspenzije lijeka u lipofilnom polimeru pomoću visoko smične mehaničke sile tako da nastane mnoštvo nekvasivih, mikrospoksih spremnika lijeka. Termodinamička nepostojana disperzija učvrsti se neposredno umreživanjem polimernih lanaca in situ. U tom tipu flastera ispuštanje lijeka može ići ili postupkom kontrole odjeljka ili postupkom kontrole difuzije matricom, ovisno o topivosti lijeka u tekućim odjeljcima i u polimernoj matrici.
Takav sistem ima prednost jer se lako proizvodi, ali u odsutnosti membrane, koja kontrolira brzinu, ispušta lijek brzinom koja je primarno određena propusnošću kože na strani aplikacije na dotičnoj osobi. Stoga, dok se taj sistem može upotrijebiti da se osigura brzinu ispuštanja lijeka unutar ovdje opisanog raspona, stvarna brzina ispuštanja ne može se precizno kontrolirati kao sa sistemom općenito opisanim na slici 1. Prikladni materijali za proizvodnju dodirno ljepilo/sloj spremnika uključuju EVA polimere, koji imaju sve do 18% sadržaj vinilacetata, i poliizobutilen/mineralno ulje koje sadrži od 15 do 25% poliizibutilena visoke molekulske mase (npr. prosječne molekulske mase 1,200.000) i 20 do 30% poliizobutilena niske molekulske mase (t;j. prosječne molekulske mase 35.000) i lako mineralno ulje, viskoznosti pri 38°C od pribl. 10 mPa.s (centipoasa) do 100%. Dodatno, osim lijeka ljepljiv dodirni sloj spremnika lijeka također može sadržavati dodatke, sredstva za pospješivanje propusnosti i druge materijale općenito poznate u struci.
Gore opisani spremnici lijeka također mogu sadržavati daljnje sastojke. Da se spriječi rast mikroorganizama kao bakterija i gljivica u flasterima, može se dodati zaštitno sredstvo. Prikladna zaštitna sredstva mogu biti fizičko-kemijski postojana i učinkovita u ovdje spomenutim okolnostima. Ona uključuju benzojevu kiselinu, sorbinsku kiselinu, metilparaben, propilparaben, imidazolidinil ureu (= Germall 115®) i diazolinidil ureu (= Germall II®) , fenoksetol, benzilalkohol, kvaterne spojeve, tj. benzilalkonijev klorid, i slično. Koncentracija zaštitnog sredstva može se kretati od 0,05% do 1%, ponajprije od 0,1% do 0,5%, a najbolje je pribl. 0,2%.
Spremnik lijeka može se također sterilizirati postupcima poznatim u struci. Spremnici lijeka mogu se sterilizirati iradijacijom s gama zrakama. Otopine lijeka mogu se aseptički filtirati i zatim sterilizirati u autoklavu.
Flasteri mogu, po potrebi, uključiti dodatne sastojke poznate u struci za formuliranje kao što su stabilizatori (EDTA), antioksidanse (BHT, BHA) , sredstva za pospješivanje topivosti (ciklodekstrine), sredstva za regulaciju viskoznosti, površinski aktivna sredstva (naročito neionska), hidratna sredstva (urea), omekšivala (izopropil miristat) i slične sastojke.
Da se minimizira zaostali lijek u ispražnjenim sistemima, otkrili smo da početna koncentracija risperidona u matrici materijala treba biti odabrana tako, da je manja od 1 g/cm2. Zbog toga se daje prednost sistemima spremnika prema izumu koji omogućuju postizanje jedinične aktivnosti kod niskih koncentracija.
Nekoliko patenata opisuje veliko mnoštvo materijala koji se mogu upotrijebiti za proizvodnju različitih slojeva sistema za transdermalno davanje risperidona prema ovom izumu. Ovaj izum stoga razmatra upotrebu materijala drugačijih od obznanjenih, uključivo one koji nakon toga mogu postati poznati u struci za provedbu nužnih funkcija.
Slijedeći primjeri imaju za cilj pokazati svrhu ovog izuma u svim njegovim aspektima; ako drugačije nije navedeno postoci su maseni.
Eksperimentalni dio
Proučavanje transdermalnog ispuštanja risperidona in vitro
Za ovo in vitro proučavanje bila je upotrijebljena okomita, dvokomponentnu difuzijska ćelija sastavljena sa svježe izrezanom abdominalnom kožom bezdlakih štakora (Iffa credo) pune debljine. Donorska otopina volumena 1,5 ml sadržavala je risperidon, H3-risperidon (1 μCi/ml), otapalo i sredstvo za pospješivanje propusnosti. Prihvatna otopina u svim pokusima sadržavala je Hankovu ravnotežnu otopinu soli (Gibco BRL) s natrijevim azidom. Profil propusnosti kože bio je praćen 50 sati skupljanjem prihvaćene otopine i određivanjem koncentracije lijeka mjerenjem radioaktivnosti (Ready Safe, Beckmann-Wallac 1410LKB). Omjer skupljenih količina dokazan u prihvatnom odjeljku do područja kože (ng/cm2) bio je prikazan kao funkcija vremena i dotok risperidona kroz kožu, u prisutnosti različitih otapala i sredstava za pospješivanje propusnosti kože, bio je zaključen iz linearnog dijela nacrtanih rezultata.
Pokus 1:
boratni pufer pH 10,0, 0,1 M + risperodon 40 mg/ml,
dotok: 0,181 μg/cm2⋅h
period mirovanja: nije utvrđen.
Pokus 2:
boratni pufer pH 10,0, 0, 1 M (900 μl/ml) + etanol (95%; 100 μl/ml) + risperidon (100 mg/ml),
dotok: 0,869 μg/cm2⋅h,
period mirovanja: 13,9 sati.
Pokus 3:
propilenglikol + eukaliptusovo ulje (0%, 1%, 5%) + risperidon 10 mg/ml,
dotok (0%): 3,89 μg/cm2⋅h,
dotok (1%): 4,54 μg/cm2⋅h,
dotok (5%): 126, 74 μg/cm2⋅h,
period mirovanja (0%): 14,2 sati,
period mirovanja (LA %): 15,2 sati,
period mirovanja (5%): 6,2 sati.
Pokus 4:
propilenglikol + oleinska kiselina (OA) ili laurinska kiselina (LA) (0%, 5%) + risperidon 10 mg/ml,
dotok (0%): 3,89 μg/cm2⋅hm
dotok (5% OA): 18,9 μg/cm2⋅h,
dotok (5% LA): 15,39 μg/cm2⋅h,
period mirovanja (0%): 14,2 sati,
period mirovanja (5% OA): 17 sati,
period mirovanja (5% LA): 4,3 sata.
Iz ovih rezultata može se izvući nekoliko zaključaka:
1.) Propusnost risperidona iz boratnog pufera, sa ili bez etanola, je preniska da bi bila od praktične vrijednosti.
2.) Propusnost risperidona iz propilenglikola je zacijelo veća od prethodne. Vrlo visok dotok s 5% eukaliptusovog ulja kao sredstva za pospješenje propusnosti kože, nastao je zbog oštećenja kože.
3.) Oleinska kiselina i laurinska kiselina pospješuju transdermalnu propusnost riseridona iz propilenglikola tako da se može provesti potpuno ispuštanje doze risperidona (recimo od 0,5 do 8 mg/dnevno) u flasteru razumne veličine (pribl. 20 cm2) .
Primjer 1
10 g risperidona i 50 g oleinske kiseline otopi se uz miješanje u 100 ml propilenglikola. Tu otopinu doda se uz miješanje k vodenoj disperziji akrilatnog ljepila. Doda se ugušivač ljepila i dobivenu smjesu se miješa do homogenosti. Zatim smjesu se premaze na nepropusnu podlogu, kao što je laminat poliesterskog filma, i osuši. Na ljepljiv sloj stavi se otpusnu košuljicu (npr. silikonizirani plastični listić) . Dobiveni listić izreže se tako da oblikuje transdermalno sredstvo od pribl. 20 cm2 koje sadrži pribl. 20 mg risperidona, pri čemu je pakirano svako za sebe.
Claims (19)
1. Medicinski flaster za transdermalno davanje risperidona kontrolora brzine kroz nepovrijeđenu kožu, za produljen vremenski period, naznačen time, da sadrži:
(a) spremnik (1) lijeka koji sadrži risperidon (I) i sredstvo (II) za pospješivanje propusnosti kože za risperidon, količinom dovoljnom za ispuštanje terapeutski učinkovitom brzinom kroz taj produžen vremenski period, i
(b) podlogu (2) koja ne propušta lijek.
2. Flaster prema zahtjevu 1, naznačen time, da je sredstvo za pospješivanje propusnosti kože (II) odabrano iz skupine koju čine masne kiseline, raonogliceridni esteri masnih kiselina, C8-18 alkilsaharidi, C8-18 akrilkarnitini, azoni i C8-14 alkil metilsulf oksidi.
3. Flaster prema zahtjevu 2, naznačen time, da kroz neoštećenu kožu isporuči (I) brzinom od 10 do 400 μg/h u važnom dijelu tog produljenog vremenskog perioda.
4. Flaster prema zahtjevu 2, naznačen time, da je područje te neoštećene kože veličine od 5 do 100 cm2.
5. Flaster prema zahtjevu 2, naznačen time, da se kroz neoštećenu kožu isporuči (I) brzinom od 0,5 do 20 μg/h⋅cm2.
6. Flaster prema zahtjevu 2, naznačen time, da sadrži dovoljno (I) i (II) da se (I) može davati sve do 4 dana.
7. Flaster kontrolirane propusnosti s polimernom membranom prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spremnik (1) lijeka smješten kao u sendviču između podloge (2), koja ne propušta lijek, i polimerne membrane (4), koja kontrolira brzinu vanjskom površinom na koju je nanesen sloj (3) ljepljivog polimera.
8. Flaster prema zahtjevu 7, naznačen time, da spremnik (1) lijeka sadrži
(i) suspenziju koja se sastoji od (I) i (II) homogeno dispergiranih u čvrstoj polimernoj matrici, koja je suspendirana u tekućem sredstvu, ili
(ii) otopinu lijeka koja sadrži (I) i (II) u prijenosnom otapalu.
9. Flaster prema zahtjevu 8, naznačen time, da otopina lijeka kao prijenosno otapalo sadrži propilen glikol.
10. Flaster prema zahtjevu 9, naznačen time, da spremnik lijeka (1) sadrži otopinu koja se sastoji od 0,1 do 10 mas. % (I), 0,1 do 10 mas. % (II) i polipropilen glikola do 100%.
11. Flaster prema zahtjevu 7, naznačen time, da polimerna membrana (4) koja kontrolira brzinu je porozna polimerna membrana ili neporozna polimerna membrana.
12. Flaster prema zahtjevu 11, naznačen time, da polimerna membrana (4) koja kontrolira brzinu ograničava dotok (I) i (II) iz spremnika lijeka do razine manje od protoka (I) i (II) kroz kožu na koju se aplicira.
13. Flaster prema zahtjevu 11, naznačen time, da polimerna membrana (4) ograničava dotok (I) iz spremnika lijeka bitno jače nego dotok (II) iz spremnika (1) lijeka.
14. Flaster prema zahtjevu 7, naznačen time, da je ljepljiv sloj (3) postavljen u stazi dotoka (I) i (II) iz spremnika (1) lijeka prema koži.
15. Flaster s polimernom matricom za kontrolu difuzije prema zahtjevu 1, naznačen time, da spremnik (1) lijeka sadrži matricu od hidrofilnog ili lipofilnog polimera, u kojoj su (I) i (II) homogeno dispergirani, rečeni spremnik (1) lijeka je postavljen na zatvorenu osnovnu pločicu (5) , koja je izrađena zajedno s podlogom (2) koja ne propušta lijek, i na kojoj se ljepljiv sloj (3) aplicira uzduž opsega flastera u obliku trake ljepljivog ruba koji okružuje spremnik (1).
16. Flaster s polimernom matricom za kontrolu difuzije prema zahtjevu 1, naznačen time, da spremnik (1) lijeka sadrži ljepljiv polimer, osjetljiv na pritisak, u kojem su (I) i (II) homogeno dispergirani.
17. Flaster kontroliranog gradijenta s polimernom matricom prema zahtjevu 1, naznačen time, da spremnik (1) lijeka sadrži više ljepljivih slojeva od ljepljivog polimera, osjetljivog na pritisak, u kojem su (I) i (II) dispergirani proporcionalno tako, da tvore gradijent koncentracije koji ide od površine koja dodiruje kožu prema sloju (2) koji ne propušta lijek.
18. Flaster kontroliranih odjeljaka s mikro spremnikom prema zahtjevu 1, naznačen time, da spremnik (1) lijeka sadrži hidrofilni ili lipofilni polimer u kojem je homogeno dispergirano mnogo zasebnih, nemočivih mikroskopskih spremnika lijeka koji sadrže (I) i (II), rečeni spremnik (1) postavljen je na zatvorenu osnovnu podlogu (5) , zajedno izrađenu s podlogom (2) koja ne propušta lijek, i gdje se ljepljiv sloj (3) nanosi po opsegu flastera tako da tvori ljepljiv rub koji okružuje spremnik (1) lijeka.
19. Metoda izazivanja i održavanja antipsihotičkog učinka ili ublažavanja poremećaja ponašanja koji prate neurodegenerativne poremećaje, naznačena time, da uključuje davanje risperidona kroz područje neoštećene kože terapeutski učinkovitom brzinom kroz produljen vremenski period s medicinskim flasterom prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 18.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95200867 | 1995-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960154A2 true HRP960154A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=8220172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR95.200.867.0A HRP960154A2 (en) | 1995-04-06 | 1996-04-02 | Rate-controlled transdermal administration of risperidone |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0879051B9 (hr) |
| JP (1) | JPH11503138A (hr) |
| KR (1) | KR100437672B1 (hr) |
| AR (1) | AR003413A1 (hr) |
| AT (1) | ATE242631T1 (hr) |
| CA (1) | CA2214420A1 (hr) |
| CY (1) | CY2388B1 (hr) |
| DE (1) | DE69628672T2 (hr) |
| DK (1) | DK0879051T3 (hr) |
| ES (1) | ES2201176T3 (hr) |
| HK (1) | HK1015681A1 (hr) |
| HR (1) | HRP960154A2 (hr) |
| IL (1) | IL117809A (hr) |
| PT (1) | PT879051E (hr) |
| TW (1) | TW592729B (hr) |
| WO (1) | WO1996031201A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA962752B (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10042412B4 (de) * | 2000-08-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| ATE413166T1 (de) * | 2004-11-22 | 2008-11-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermales pflaster enthaltend einen schmelzpunktsenkenden hilfsstoff |
| EP1857103B1 (en) * | 2005-02-28 | 2018-10-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Transdermally absorbable preparation |
| WO2007035942A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Alza Corporation | Transdermal risperidone delivery system |
| JP5001271B2 (ja) | 2006-06-09 | 2012-08-15 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規テープ製剤 |
| DE102007006244B4 (de) | 2007-02-08 | 2012-03-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System zur Verabreichung wasserlöslicher Wirkstoffe |
| WO2009086137A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Zars Pharma, Inc. | Patches, formulations, and associated methods for transdermal delivery of alprazolam and other drugs |
| US20120052112A1 (en) * | 2009-02-24 | 2012-03-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Risperidone-containing transdermal preparation and adhesive patch using same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US4804663A (en) * | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US4710191A (en) * | 1985-12-16 | 1987-12-01 | Jonergin, Inc. | Therapeutic device for the administration of medicaments |
| US4938759A (en) * | 1986-09-02 | 1990-07-03 | Alza Corporation | Transdermal delivery device having a rate controlling adhesive |
| US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| WO1991002527A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-03-07 | Beth Israel Hospital Association | Method and composition for the treatment of cutaneous, ocular, and mucosal hypersensitivity, inflammation, and hyperproliferative conditions using topical preparations of serotonin antagonists |
-
1996
- 1996-03-22 TW TW085103448A patent/TW592729B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 EP EP96908146A patent/EP0879051B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 WO PCT/EP1996/001421 patent/WO1996031201A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-29 CA CA002214420A patent/CA2214420A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-29 JP JP8529968A patent/JPH11503138A/ja active Pending
- 1996-03-29 PT PT96908146T patent/PT879051E/pt unknown
- 1996-03-29 ES ES96908146T patent/ES2201176T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 KR KR1019970706213A patent/KR100437672B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AT AT96908146T patent/ATE242631T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 DE DE69628672T patent/DE69628672T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 DK DK96908146T patent/DK0879051T3/da active
- 1996-04-02 HR HR95.200.867.0A patent/HRP960154A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 IL IL11780996A patent/IL117809A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 AR ARP960102078A patent/AR003413A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-04 ZA ZA9602752A patent/ZA962752B/xx unknown
-
1999
- 1999-02-20 HK HK99100698A patent/HK1015681A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300076A patent/CY2388B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL117809A0 (en) | 1996-08-04 |
| ZA962752B (en) | 1997-10-06 |
| IL117809A (en) | 2000-10-31 |
| EP0879051B9 (en) | 2004-03-03 |
| TW592729B (en) | 2004-06-21 |
| CA2214420A1 (en) | 1996-10-10 |
| CY2388B1 (en) | 2004-09-10 |
| HK1015681A1 (en) | 1999-10-22 |
| KR100437672B1 (ko) | 2004-09-10 |
| ES2201176T3 (es) | 2004-03-16 |
| JPH11503138A (ja) | 1999-03-23 |
| AR003413A1 (es) | 1998-08-05 |
| DE69628672D1 (de) | 2003-07-17 |
| EP0879051B1 (en) | 2003-06-11 |
| DE69628672T2 (de) | 2004-04-29 |
| WO1996031201A1 (en) | 1996-10-10 |
| DK0879051T3 (da) | 2003-09-29 |
| ATE242631T1 (de) | 2003-06-15 |
| AU5149296A (en) | 1996-10-23 |
| PT879051E (pt) | 2003-10-31 |
| AU696789B2 (en) | 1998-09-17 |
| EP0879051A1 (en) | 1998-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5589498A (en) | Transdermal delivery of the active enantiomer of ketorolac | |
| JP5938612B2 (ja) | 経皮吸収治療システム | |
| US5271940A (en) | Transdermal delivery device having delayed onset | |
| JP3359630B2 (ja) | 長時間活性を有するニコチン膏薬 | |
| US6572879B1 (en) | Formulations for transdermal delivery of pergolide | |
| FI103478B (fi) | Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa vaikuttavan aineen virtausta on suurennettu | |
| TWI645866B (zh) | 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法 | |
| JP2010500992A (ja) | アルツハイマー病の経皮的治療法及び経皮的治療システム | |
| US4910205A (en) | Transdermal delivery of loratadine | |
| JPH09505279A (ja) | オキシブチニンのためのモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤 | |
| JPH02501039A (ja) | 経皮治療具 | |
| TW201526927A (zh) | 用於經皮輸送非鎮靜量右美托咪啶之方法及組成物 | |
| AU650851B2 (en) | Transdermal delivery device having delayed onset | |
| JP2000516633A (ja) | アルツハイマー病を治療するための経皮的プロペントフィリン組成物 | |
| HRP960154A2 (en) | Rate-controlled transdermal administration of risperidone | |
| ZA200200519B (en) | Transdermal delivery of lasofoxifene. | |
| WO1997006788A1 (en) | Transdermal administration of vorozole | |
| AU696789C (en) | Rate-controlled transdermal administration of risperidone | |
| EP0417496A2 (en) | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers | |
| JP2004529891A (ja) | 部分的ドーパミン−ｄ２作用薬の投与用の経皮治療吸収システム | |
| EP0668759B1 (en) | Transdermal delivery of ketorolac | |
| US20050031678A1 (en) | Terazosin transdermal device & methods | |
| US7323191B2 (en) | Transdermal warfarin system | |
| KR100272043B1 (ko) | 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |